Semana 1: Generalidades Antibióticos activos sobre Cocos Gram Positivos Parte 1: Trimetoprim-Sulfametoxazole    Semana 2: Parte 2: ß-Lactámicos y Glicopéptidos    Semana 3: Parte 3:, Macrólidos, Estreptograminas, Oxazolidinonas   Semana 4: Antibióticos activos sobre Bacilos Gram Negativos: Antibióticos de uso urinario: Nitrofuranos Quinolonas   Semana 5: Antivirales

Semana 6: Antibióticos activos sobre Bacilos Gram Negativos de uso Hospitalario: Oxiiminocefalosporinas, Carbapenems y Aminoglucósidos

Molécula natural, sintética o semisintética capaz de inducir la muerte o detener el crecimiento de una población bacteriana.

Clasificaciones:

Según efecto Bactericida vs Bacteriostático

Clasificación de los antibióticos

Según su estructura química

Aminoglucósidos

lactámicos

Quinolonas

Glicopéptidos

Clasificación según su mecanismo de acción

Clasificación según propiedades farmacodinámicas

Tiempo dependientes vs dosis dependientes

Con

cen

traci

Con

cen

traci

ón

ón

K= Tasa de destrucción Tiempo

Características Farmacodinámicas:

Antibióticos Tiempo dependiente:

•Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos, vancomicina)

Antibióticos dosis dependientes

K0>K1>K2

•Relación Pico/CIM

• (Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas)

Linea temporal de eventos

1900 2000

1928, Descubrimiento de la Penicillina

1932, Descubrimiento

de las Sulfonamides

1940’s:Penicilina comienza a

comercializarse, sintesis de cefalosporinas

1952, Descubrimiento

de la Erythromycin

1956,

Se introduce la Vancomicina

1962,

Surgimiento de las Quinolones

1980’s,

Disponibles las Fluoroquinolonas

Disponible el

Linezolid

Luego de la introducción de un nuevo antibiotico tarde o temprano se desarrolla resistencia al mismo

Capacidad de una cepa bacteriana dada de resistir la acción de cierto antibiótico.

TIPOS DE RESISTENCIA

NATURAL: propia del microorganismo. Por ejemplo: resistencia a la vancomicina en bacilos gram negativos

ADQUIRIDA: es aquel tipo de resistencia que determinada especie ha adquirido a lo largo del tiempo. Por ejemplo: resistencia a penicilina en S.pneumoniae

Se habla de resistencia en tres niveles:

1-Mecanismo de resistencia: codificado por la célula bacteriana

2-Resistencia poblacional

3-Resistencia de una población que esta produciendo una infección-

Mecanismo molecular utilizado por la célula bacteriana para resistir la acción de los antimicrobianos.

1. MECANISMOS DE RESISTENCIA

HIDRÓLISIS O INACTIVACION ENZIMÁTICA

TRASTORNOS DE PERMEABILIDAD

Alteración de influjo

Eflujo

ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCION

•RESISTENCIA DE UNA POBLACION

Capacidad de una cepa de resistir a la acción

de una concentración dada de un antibiótico

en un medio de cultivo.

¿Cómo predecir desde el laboratorio el éxito terapéutico?

•PRUEBAS CUANTITATIVASPRUEBAS CUANTITATIVAS

•PRUEBAS CUALITATIVASPRUEBAS CUALITATIVAS

•PRUEBAS CUANTITATIVAS

ESTANDARIZADOS: CLSI

CIM-mínima concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de una población bacteriana (inoculo estandarizado 5 10 5 UFC/ml).

CBM- mínima concentración de antibiótico capaz de matar el 99,9% de una población bacteriana (inoculo estandarizado inicial).

MACRO Y MICRODILUCION EN CALDO, DILUCION EN AGAR, GRADIENTE ANTIBIOTICO

Mismo Inóculo

Concentraciones crecientes de antibióticos

E-TEST

Sensibilidad vs. Sensibilidad vs. ResistenciaResistencia

?

Puntos de quiebre Puntos de quiebre o puntos de corte microbiológicos: Valores de CIM o de diámetro de halo que delimitan la

sensibilidad y la resistencia

Se establecen de acuerdo a:

COMPORTAMIENTO BACTERIANODistribución poblacionalPresencia de mecanismos de resistencia

FARMACOCINÉTICA. Y FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS

BiodisponibilidadEfecto post antibiótico

RESPUESTA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA.

Método estandarizado de acuerdo a CLSI

Preparación y estandarización del inoculo

Inoculación de las placasAplicación de discosIncubaciónMedida de zonas de inhibiciónControl de calidad

Cepa ATCCCepa ATCC

•RESISTENCIA DE UNA POBLACION

PRODUCIENDO UNA INFECCION

Eficacia Terapéutica

Las sulfonamidas representan el genérico de la sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacteriana.

Trimetoprim es una 2,4-diamino-5-(3′,4′,5′-trimetoxibenzil) pirimidina. A pesar de tener actividad antimicrobiana propia esta droga fue sintetizada como un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la actividad de las sulfonamidas.

Las sulfonamidas interfieren con la formación de ácido fólico en las bacterias mediante la inhibición competitiva de la enzima bacteriana dihidropteroato sintasa. Desde un punto de vista microbiológico las sulfonamidas sintéticas son un único agente que opera por homología estructural con el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la vía metabólica que lleva al ácido fólico.

El Trimetoprim es también un agente antibacteriano sintético que pertenece al grupo de compuestos diaminopiridinas. Puede verse como un antifolato, un análogo del ácido fólico, que inhibe competitivamente la reducción del dihidrofolato al tetrahidrofolato mediante la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR).

Esta reacción enzimática es crucial en todas las células, ya que es necesaria para la síntesis del nucleótido Timina (ADN).

Ambos ejercen un efecto bacteriostático.

Trimetoprim

Sulfametoxazol

El TMP-SMX es activo contra algunas cepas de Cocos gram (+), Bacilos gram(+), Bacilos gram (-), Cocobacilos gram (-) y algunos otros como Chlamydia trachomatis, Nocardia y Pneumocystis carinii.

No cubre a los anaerobios, las micobacterias ni Treponema pallidum

Vías de Administración:

Oral: Alcanza picos en suero de 1 μg/ml luego de 1-4 horas después de la ingestión

Intravenosa: Se logran concentraciones en suero de 3.4 μg/mL luego de 1 hora de administrado. Con dosis repetidas el pico de trimetoprim puede aproximarse a los 9 μg/mL. Es posible alcanzar niveles similares con la terapia oral pero solamente después de 2-4 horas de ingerido el antibiótico.

El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa (95%) a nivel del TGI (El TMP en 2 horas y el SMX en 4 horas).

Para obtener el máximo efecto sinérgico la relación en las concentraciones séricas pico debe ser de 20:1 de SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de 5:1 (Ej.: Bactrim).

El 45% del TMP y el 70% del SMX se unen a proteínas. La vida media plasmática para el TMP es de 6 a 17 horas vs. 9 horas para el SMX. El TMP al ser más lipofílico que el SMX, alcanza concentraciones más altas en varios tejidos y fluídos corporales.

Ambos compuestos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones. También atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna.

Estos compuestos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificación en un 80% por vía renal y 20% por vía hepática. Se necesita ajustar la dósis si está comprometida la función renal.

Efectos adversos gastrointestinales: Puede producir anorexia, náuseas, vómitos y diarrea en un 10% de los pacientes.

Reacciones de Hipersensibilidad: Principalmente en la forma de rash o fiebre; ocurre en el 3 al 5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilidad son más frecuentes en los pacientes con VIH.

Otros: Hipercalemia, meninigitis aséptica y meninigoencefalitis, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson, anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, hemólisis, necrosis hepática fulminante, hepatitis y nefritis Intersticial

Interacciones: Potencia efecto de Warfarina, hipoglicemiantes orales, Fenitoína y Metrotexate, por desplazarlos de las proteínas.

1. Infecciones urinarias no complicadas (por patógenos no resistentes).

2. ITU crónica o recurrente (por patógeno sensible)

3. Prostatitis, orquitis y epididimitis.

1. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.

2. Neumonía por Legionella y Pneumocystis carinii.

3. Nocardiosis, ya sea pulmonar o en otros órganos.

4. Granulomatosis de Wegener, (limitada a pulmón o sin vasculitis diseminada)

5. Neumonía Adquirida en la Comunidad (Aunque hay muchos neumococos resistentes)

1. Sinusitis aguda.

2. Otitis media aguda.

1. Diarrea del viajero causada por E. Coli productora de enterotoxinas.

2. Shigellosis, isosporiasis , ciclosporiasis, fiebre tifoidea (Salmonella) y diarrea por Vibrio cholera.

3. Profilaxis de los pacientes con alto riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana primaria.

Ap. genitourinario

Ap. respiratorio

Oido-Nariz-Laringe

T.G.I.

Cromosómica:

La resistencia a Trimetoprim está dada por mutaciones en el gen dfr que determinan una mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibiótico.

La resistencia a sulfonamidas consistiría en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada.

Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular.

Plasmídica:

La resistencia a ambos antibióticos se da por la presencia de variantes no alélicas de las enzimas blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa) resistentes a ambas drogas

Ácido dihidrofólico

Trimetoprim