MICROGNATIA  Mandíbula  pequeña  

Microgna3a  leve:  no  es  un  hallazgo  cardinal  para  el  diagnos3co  

Microgna3a  severa:  puede  ser  un  hallazgo  cardinal  para  el  diagnos3co  

Mikr(o)  à  pequeño  +  Gnath(o)  à  mandíbula  +  Ia  à  cualidad    

Se  puede  producir  por  las  siguientes  razones:  

Oligohidramnios,  por  ejemplo:  Secuencia  de  PoAer  (agenesia  renal,  

pie  equinovaro,  hipoplasia  pulmonar,  orejas  arrugadas)  

Restricción  del  crecimiento  mandibular  gené3camente  determinada  por  ejemplo:  Sindrome  de  Treacher-­‐Collins  5q32  –  33.1  (TCOF1)  TSC1      

Delecciones  22q11    

Displasia  esqueleJcas  

MicrognaJa,  glosoptosis,  paladar  hendido  o  curvo,  obstrucción  de  las  vías  respiratorios  superiores  

Secuencia  de  Robín,  anomalía  de  Robín  

Puntos  claves  à  

Según  Poswillo  et  al  (1999)  la  prevalencia  en  Usa  varia  entre  1/3000  –  1/20.000  nacidos  vivos  

Según  Bush  and  Williams  (1999)  la  prevalencia  aproximada  mundialmente  es  de  1/8500  nacidos  vivos  

El  embarazo  gemelar  es  un  factor  de  riesgo   Mortalidad  inferior  al  25%  

Se  piensa  que  la  raza  asiáJca  y  africana  Jene  un  grado  de  suscepJbilidad  pero  los  datos  no  son  estadísJcamente  significaJvos  

Recordar la diferencia entre síndrome y

secuencia

En  1891  fue  descrito  como  síndrome  craneofacial  y  síndrome  del  primer  arco,  en  por  Lannelongue  y  Menar  en  dos  pacientes  que  presentaban:  microgna3a,  paladar  hendido  y  retroglosoptosis.  

Historia  

Luego  en  1923  fue  nombrado  como  “síndrome  completo”  por  el  cirujano  y  estomatólogo  Pierre  

Robin  (1867-­‐1950).    

Finalmente  en  la  ulJmas  decadas  se  susJtuyo  la  palabra  síndrome  por  secuencia  

Van  den  elzen  (2001),  de  74  pacientes    con  SPR,  2/3  de  estos  hacían  parte  de  otros  síndromes  (Síndrome  de  SJckler  y  deleccion  22q11)  y  solo  el  1/3  restante  se  encontró  de  

forma  aislada  

Embriología  patológica  

6-­‐7  semana  la  mandíbula  de3ene  su  

crecimiento  

Lengua  de  insercion  posterior  

La  falta  de  espacio  hace  que  la  lengua  empuje  el  paladar  blando  hacia  arriba  

De  esta  manera  interponiendose  en  el  cierre  del  paladar  en  

el  sen3do  longuitudinal    

Originando  un  paladar  hendido  en  forma  de  

u  

Puntos  claves  Historia  clínica:  

ü Árbol  genealógico:  antecedentes  de  micrognaJa,  paladar  hendido,  osteoartriJs  ü Antecedentes  perinatales:  ILA  

ü Antecedentes  Neonatales:  problemas  para  la  alimentación  ü Indagar  sobre  visión  y  audición  

 

Examen  msico  ü Si  existe  un  compromiso  respiratorio,  no  alterar  la  posición  de  la  cabeza  y  el  cuello  durante  el  examen  ü Medir  los  parámetros  de  crecimiento.  Altura,  peso  y  circunferencia  occipital-­‐frontal  ü Observar  paladar  hendido    ü Corazón:  soplos  (22q)  ü Extremidades,  pie  equino  varo  ü Revisión  o_almológico  en  busca  de  las  caracterís3cas  del  síndrome  S3ckler  (miopía  vitreorre3niana  alta)  

InvesJgaciones  especificas  ü CarioJpo  (22q11)  método  fish  ü Análisis  de  ADN  para  la  mutación  especifica  ejemplo  (Sindrome  de  treacher  Collins  ü Rx  torax  en  busca  de  displasias  esqueleJcas        

DiagnósJcos  a  considerar:  

Sindrome  de  SJckler:  trastorno  autonómico  dominante,    miopía,  anomalías  en  el  vítreo,  sordera  y  

artropaoa.  Genes  COL2A1  y  COL11A1  

Deleccion  22q11:    (defecto  del  tabique    ventricular,  

anomalías  del  arco  aórJco)  estatura  baja,    insuficiencia  velofaringea,    (voz  nasal),  

inmunodeficiencia    

Síndrome  de  Treacher  Collins:  Autosómico  dominante,  anomalías  bilaterales  en  pabellón  de  la  oreja,  1/3  atresia  del  meato  audiJvo  y  anormalidad  en  los  huesecillos.  

Sordera  por  conducción,  coloboma  de  parpado  inferior,  inteligencia  normal.  

TSC1  (60  -­‐70%)  

Síndrome  de  Nager:  Autosómico  dominante,  

facies  TCS-­‐like,  defectos  en  el  eje  radial  de  las  

extremidades,  pulgares  ausentes  o  hipoplasicos,  

hipoplasia  radial    

Espectro  oculo-­‐ariculo-­‐vertebral:    también  llamado,  síndrome  de  

Goldenhar,  microsomía  hemifacial,  síndrome  de  primero  y  segundo  de  arco,  y  microsomía  craneofacial.  Condiciones  heterogeneas  que  

afectan  principalmente  el  desarrollo  de  la  oreja,  vía  oral  y  mandíbula,  

usualmente  es  unilateral,  cuando  es  bilateral  hay  una  marcada  asimetría  

en  la  hemicara  

Síndrome  Cerebrocostomandibular:  múlJples  defectos  de  cosJlla,  

presencia  de  deterior  intelectual.  Mas  de  60  casos  han  sido  reportados,  casi  la  mitad  son  familiares,  patrón  de  herencia  autosómico  recesivo  y  

dominante    

Síndrome  de  hipogenesia  oromandibular  y  de  cosJlla:  

micrognaJa  +  hipoglosia  asociada  con  defectos  en  la  extremidades  

(reducción  transversa),  algunas  veces  asociado  a  síndrome  de  Moebius.  Se  atribuye  a  una  alteración  vascular    

Secuencia  de  PoAer:  deriva  de  un  severo  oligo-­‐anhidramnios  por  lo  general  secundario  a  un  agenesia  

renal  bilateral,  micrognaJa  leve,  pie  equino  varo,  hipoplasia  pulmonar.  

DiagnósJcos  a  considerar:  

Consejería  Gené3ca  Riesgo  recurrente:  va  a  depender  del  síndrome  asociado.  Cuando  la  secuencia  de  Robín  se  encuentra  aislada  el  riesgo  de  recurrencia  es  bajo  

Detección  del  portador:  TCS  es  muy  variable,  en  ocasiones  hay  fenómenos  de  no  penetrancia.  Si  se  iden3fica  la  mutación,  esto  ofrecería  a  los  padres  determinar  el  riesgo  de  recurrencia  para  los  próximos  embarazos  

Diagnostico prenatal: las micrognatias muy severa puede Ser visualizada en ultrasonografía aproximadamente 12-14 Semanas de gestación

Síndrome  de  SJckler  Colagenosis  Jpo  II,  de  carácter  progresivo  

que  puede  incluir  hallazgos  oculares  como,  miopía,  cataratas,  

desprendimiento  de  reJna  y  sordera  que  es  a  la  vez  de  conducción  y  

neurosensorial;  subdesarrollo  del  tercio  medio  facial  y  el  paladar  hendido  (ya  sea  solo  o  como  parte  de  la  secuencia  de  

Robín),  y  leve  displasia  espondiloepifisiaria  y    artriJs  precoz    

Epidemiologia:  La  incidencia  aproximada  se  puede  determinar  entre  los  recién  nacidos  vivos  que  presentan  la  secuencia  de  Robín  (1/10000  –  1/14000)  de  los  cuales  el  35%  presentan  el  síndrome  de  SJckler  (1/7,500  –  1/9000)  (Printzlau  y  Andersen,  2004)  

Herencia  autosómica  dominante  

 Asociaciones  epidemiológicas:  mujer  y  

hombres  por  igual.  Parece  ser  que  en  la  raza  asiáJca  y  los  indigenas  americanos  hay  una  

predileccion  por  este  síndrome    

Historia  Fue  descrita  en  1965  por  el  pediatra  alemán  Gunnart  B.  S3ckler  como  una  artro_almopa3a  hereditaria  progresiva  

       

En  1960,  un  niño  de  doce  años  de  edad,  fue  examinado  en  una  clínica  de  niños  lisiados  en  Faribault,  Minnesota,  que  en  ese  momento  estaba  integrada  por  miembros  de  la  Clínica  Mayo.  El  niño  presentaba  problemas  osteomusculares  de  varias  

arCculaciones  y  era  extremadamente  miope.  Su  madre  estaba  totalmente  ciega.  El  Dr  SCckler  descubrió  que  había  otros  

miembros  de  la  familia  con  síntomas  similares.  Esto  le  llevó  a  estudiar  la  familia.  Con  los  colegas  que  colaboraron  para  

definir  la  condición,  los  resultados  fueron  publicados  en  junio  de  1965.  

               

Manifestaciones  clínicas  Al  ser  una  colagenosis,  este  síndrome  afecta  ojos,  cráneo,  cara,  oído  medio,  sistema  musculo  

esqueléJco,  arJculaciones  

Hallazgos oculares >90% ü Miopia >-3 dioptrías (85%) ü Anomalías en el humor vítreo Tipo 1: membranosa (>90%) Tipo 2: en cuentas (5-10%) ü Atrofia corretiniana posterior (20 – 35%)

Hallazgos craneofaciales >80% ü Perfil facial plano ‘’excavado’’ (80%) ü Telecanto (75%) ü Hipoplasia nasal y puntiaguda (<30%) ü Micrognatia (30-40%) ü Paladar Hendido 60%) ü Glosoptosis (30-40%) Perdida  de  la  audición  >80%  El  grado  de  deficiencia  es  variable  y  puede  ser  progresiva  De  origen  neurosensorial  (40%)  De  conducción,  por  infección  recurrentes  

Manifestaciones  clínicas  Al  ser  una  colagenosis,  este  síndrome  afecta  ojos,  cráneo,  cara,  oído  medio,  sistema  musculo  

esqueléJco,  arJculaciones  

Manifestaciones esqueléticas: ü Artritis de inicio temprano (60 – 70%) ü Baja estatura (90-95%) ü Displasia espondiloepifisaria (60%) ü Habito marfanoide (10%) ü Laxitud articular (10%) ü Escoliosis (65%) ü Cifosis (65%)

Valvulopatias: Prolapso de válvula mitral (50%)

Gené3ca  

COL2A1  •  COLLAGEN,  TYPE  II,  ALPHA-­‐1;      Tamaño:  31,538  bases  •  Locus:  12q12-­‐q13.2  •  Proteina:  Collagen  alpha-­‐1  (II)  chain  

COL2A1-­‐  FUNCIÓN  Proporciona  instrucciones  para  la  fabricación  de  un  componente  de  colágeno  de  3po  II,  llamados  la  

cadena  pro-­‐alfa1  (II).    

Colágeno  3po  II  añade  estructura  y  resistencia  a  los  tejidos  

conjun3vos  que  sos3enen  los  músculos  del  cuerpo,  

ar3culaciones,  órganos  y  piel.  

Colágeno  3po  II  se  encuentra  principalmente  en  el  carjlago,  un  

tejido  fuerte  y  flexible  que  conforma  gran  parte  del  

esqueleto  durante  el  desarrollo  temprano.    

La  mayoría  del  carjlago  más  tarde  se  convierte  en  hueso,  

excepto  por  el  carjlago  que  sigue  para  cubrir  y  proteger  los  

extremos  de  los  huesos  y  está  presente  en  la  nariz  y  las  orejas  

externas.    

Colágeno  de  3po  II  es  también  parte  de  el  gel  transparente  que  llena  el  globo  ocular  (el  vítreo),  el  oído  interno,  y  la  parte  central  de  los  discos  entre  las  vértebras  de  la  columna  vertebral  (núcleo  

pulposo).  

COL2A1  Variantes  alélicas  normales.  COL2A1  comprende  54  exones.    Variantes  alélicas  patológicas.  Más  de  17  mutaciones  diferentes  que  resultan  en  (o  predic3vo  de)  la  terminación  prematura  de  la  traducción  (sin  sen3do),  ya  sea  por  sus3tución  de  una  sola  base  o  por  inserción  o  deleción  de  un  pequeño  número  de  nucleó3dos.  

Producto  del  gen  normal.  COL2A1  codifica  las  cadenas  de  colágeno  de  3po  II,  un  componente  estructural  importante  de  los  tejidos  car3laginosos.    Producto  del  gen  anormal.  Las  mutaciones  de  COL2A1  suelen  dar  lugar  a  la  terminación  prematura  de  la  traducción  y  la  disminución  de  síntesis  de  3po  II.  

Correlación  Geno3po  -­‐  Feno3po  

Gen  involucrado  Tipo  de  mutación   FenoJpo   CaracterísJcas  

COL2A1   Nonsense  Síndrome  de  S3ckler  

3po  1  Alto  riesgo  de  desprendimiento  de  re3na,  audición  normal  o  

leve  hipoacusia,  artrosis  precoz

COL11A1   Missense  Síndrome  de  S3ckler  

3po  2  Pérdida  de  audición  más  severa  y  anomalía  congénita  de  

vítreo  3po  2  o  de  ''perlas''  

COL11A2  Nonsense/Missense  

Síndrome  de  S3ckler  3po  3  

Síndrome  de  S3ckler  sin  manifestaciones  oculares  (no  ocular)  (autosómico  dominante)  

 

COL9A1  

Nonsense/Missense    

Síndrome  de  S3ckler  3po  4  

(Autosómico  recesivo)  Pérdida  moderada  a  severa  de  audición  neurosensorial  ,  de  moderada  a  alta  miopía  con  

vitreorre3nopaja  ,  cataratas,  y  displasia  epifisaria    

COL9A2  

Nonsense/Missense    

Síndrome  de  S3ckler  3po  5  

(Autosómico  recesivo),  predilección  por  raza  asiá3ca,  pérdida  leve  a  moderada  audición  ,  alta  miopía  y  

vitreorre3nopaja  .        

Correlación  Geno3po  -­‐  Feno3po  Aunque  se  observó  variación  inter  e  intrafamiliar  entre  25  personas  de  seis  familias  con  el  mismo  diagnósJco  molecular  [  Liberfarb  et  al  2003  ],  algunas  generalidades  se  pueden  hacer  sobre  la  correlación  genoJpo  -­‐  fenoJpo.  

COL2A1 Se ha descrito [ Richards et al 2000 ] la siguiente mutación (Misssense, de lectura errónea) en una familia: p.Leu667Phe à produciendo así una novela afibrillar del gel vítreo, carente de toda estructura normal Nota: Mutaciones que afectan el exón 2 de COL2A1 se caracterizan por una variante predominantemente ocular , en la que los individuos están en alto riesgo de desprendimiento de retina .

[  Donoso  et  al  2003]  Describio  9  familias  con  mutaciones  en  el  exon  2  de  COL2A1  que  dieron  lugar  a  codones  de  parada.  El  feno3po  se  caracteriza  por  vítreo  óp3camente  vacío  ,  cambios  pigmentarios  perivasculares  jpicos  ,  y  /  o  desprendimiento  de  re3na  de  aparición  temprana  con  resultados  mínimos  o  ausentes  del  síndrome  de  S3ckle    

 

Diagnos3co  clínico  Los  criterios  diagnós3cos  clínicos  no  se  han  establecido  para  el  síndrome  de  S3ckler.  El  trastorno  se  debe  considerar  en  individuos  con  hallazgos  clínicos  en  dos  o  más  de  las  siguientes  categorías:  

Oftalmologia: ü Catarata congénita o de aparición temprana ü Anomalía congénita vítrea, desprendimiento de retina regmatógeno ü Miopía mayor que -3 dioptrías

Craneofacial ü Hipoplasia del tercio medio, puente nasal deprimido, narinas antevertidas (facies característica suele ser más pronunciada en la infancia) ü Úvula bífida, paladar hendido ü Micrognatia ü Secuencia de Robín (micrognatia, paladar hendido, glosoptosis)

Audición: Pérdida auditiva neurosensorial o conductiva Sistemas de oído medio hipomóviles (reportado en el 46% de los individuos afectados en una cohorte [Szymko-Bennett et al 2001])

Articulaciones: Hiperlaxitud articular Displasia espondiloepifisaria leve Artrosis precoz

Diagnos3co  Molecular  Las  mutaciones  en  los  genes  COL2A1,  COL11A1,  COL11A2,  COL9A1  y  COL9A2,  se  han  asociado  con  el  síndrome  de  S3ckler,  3po  I,  II,  III,  IV,  y  V,  respec3vamente  

Sequence Analysis: Analysis of exons 1-54 of COL2A1 and exons 14-67 of COL11A1 identified nonsense mutations in COL2A1 and missense, deletion, insertion, and splicing mutations in both COL2A1 and COL11A1 in approximately 90% of individuals who had clinical diagnoses consistent with both Stickler syndrome and Marshall syndrome [Annunen et al 1999]. Note: Analysis of COL11A2 was not included because of the difference in phenotype (i.e., lack of ocular findings)

Analysis of the coding region of COL9A1 showed homozygous nonsense mutations in the affected individuals in three families with autosomal recessive Stickler syndrome [Van Camp et al 2006, Nikopoulos et al 2011]. Analysis of the coding region of COL9A2 identified a homozygous 8-bp deletion in the two affected children of a family with autosomal recessive Stickler syndrome [Baker et al 2011].

Diagnos3co  Molecular  Las  mutaciones  en  los  genes  COL2A1,  COL11A1,  COL11A2,  COL9A1  y  COL9A2,  se  han  asociado  con  el  síndrome  de  S3ckler,  3po  I,  II,  III,  IV,  y  V,  respec3vamente  

Deletion/duplication analysis COL2A1. A deletion of the entire gene has been reported [van der Hout et al 2002], but such large rearrangements may be rare. COL11A1. A multiexonic deletion has been reported [Martin et al 1999]; the frequency of such deletions is unknown. COL11A2, COL9A1 and COL9A2. No exonic or whole-gene deletions or duplications of COL11A2 COL9A1, or COL9A2 have been reported to cause Stickler syndrome have been reported. Therefore, the mutation detection rate is unknown and may be very low.

Estrategia  diagnos3ca  El  orden  en  el  que  se  prueban  los  cuatro  genes  puede  estar  influenciada  por  los  

hallazgos  clínicos  

Hallazgos  Clínicos  Gen  

recomendado  

Desprendimiento  de  re3na,  audición  normal  o  leve  hipoacusia,  artrosis  precoz   COL2A1  

Pérdida  de  audición  más  severa  y  anomalía  congénita  de  vítreo  3po  2  o  de  ''perlas''   COL11A1  

Síndrome  de  S3ckler  sin  manifestaciones  oculares  (no  ocular)  (autosómico  dominante)   COL11A2  

(Autosómico  recesivo)  Pérdida  moderada  a  severa  de  audición  neurosensorial  ,  de  moderada  a  alta  miopía  con  

vitreorre3nopaja  ,  cataratas,  y  displasia  epifisaria     COL9A1  

(Autosómico  recesivo),  predilección  por  raza  asiá3ca,  pérdida  leve  a  moderada  audición  ,  alta  miopía  y  

vitreorre3nopaja  .       COL9A2  

DiagnosJco  diferencial  

Síndrome  de  Wagner:    presencia  de  hallazgos  oculares  similares  a  las  

observadas  en  el  síndrome  de  S3ckler  y  el  síndrome  de  Marshall  pero  sin  las  otras  

manifestaciones  clínicas.    

Desprendimiento  reJniano  congénito  no  sindromico  (insensibilidad  congénita  a  la  luz,  la  masa  enorme  retrolental,  cámara  anterior  poco  profunda,  micro_almia  y  nistagmo  en  individuos  por  lo  demás  

normales)  

Degeneración  vitreoreJniana  en  copo  de  nieve:  se  caracteriza  por  cataratas,  la  degeneración  fibrilar  del  vítreo,  y  anomalías  de  la  re3na  periféricos  

incluyendo  minutos,  brillantes  depósitos  cristalina-­‐como  se  asemejan  a  copos  de  

nieve.  

Sindrome  de  Binder    Esta  condición  se  caracteriza  por  hipoplasia  mediofacial  y  ausencia  de  la  espina  nasal  anterior  en  las  

radiograoas  

Secuencia  de  Robin  

Manejo  Para  determinar  la  extensión  de  la  enfermedad  en  un  individuo  diagnos3cado  con  el  síndrome  de  S3ckler  ,  se  recomiendan  las  siguientes  evaluaciones  

Examen  o_almológico  Audiometría  Control  por  cardiología  

Tratamiento  de  las  manifestaciones    Ovalmológicas  

 Los  errores  refrac3vos  deben  corregirse  con  gafas.    Los  individuos  con  síndrome  de  S3ckler  deben  ser  adver3dos  de  los  síntomas  asociados  con  desprendimiento  de  re3na  y  la  necesidad  de  una  evaluación  y  tratamiento  cuando  se  producen  estos  síntomas  inmediatos.  

Craneofacial    Los  niños  con  secuencia  de  Robin  necesitan  atención  inmediata  de  especialistas  en  otorrinolaringología  y  cuidados  intensivos  pediátricos  ,  ya  que  pueden  requerir  traqueotomía  para  asegurar  una  vía  aérea  competente.    

Manejo  ü  La  micrognaJa  Jene  a  ser  menos  evidente  con  el  Jempo,  lo  que  permite  la  

eliminación  de  la  traqueotomía    ü  Tubos  de  miringotomia  a  menudo  se  requieren  debido  a  las  oJJs  media  a  

repeJción  

ü  El  tratamiento  de  la  artropaoa  es  sintomáJca,  se  recomienda  aines  antes  y  después  de  la  acJvidad  msica  

MVP:  profilaxis  an3bio3ca  

Recomendaciones  •  Examen  anual  por  especialista  en  vitreorre3niana  

•  Audiometria  cada  6  meses  hasta  la  edad  de  5  años,  posteriormente  cada  año  

•  Ecocardiograma  

•  Se  deben  de  evitar  los  deportes  de    contacto  por  el  riesgo  de  desprendimiento  de  re3na  y  para  retrasar  la  aparicion  de  la  artropa3a  

Asesoramiento  gené3co  

COL2A1,  COL11A1  y  COL11A2  se  heredan  de  forma  autosómica  dominante.    COL9A1  y  COL9A2    se  hereda  en  un  hombre  autosómica  recesiva  

 Ojo:  No  olvidarse  de  las  mutaciones  de  novo  

 Planificación  familiar  Embarazos  de  bajo  riesgo:  Para  los  fetos  con  conocidos  sin  antecedentes  familiares  de  síndrome  de  S3ckler,  pero  en  el  que  se  detecta  prenatalmente  paladar  hendido,  es  conveniente  obtener  un  pedigrí  de  tres  generaciones  y  evaluar  los  familiares  que  3enen  hallazgos  suges3vos  de  síndrome  de  S3ckler.      Pruebas  de  gené3ca  molecular  del  feto  generalmente  no  se  ofrece  en  la  ausencia  de  una  conocida  mutación  causante  de  enfermedad  en  una  matriz.    

Embarazos  de  alto  riesgo:  Pruebas  de  gené3ca  molecular.  Si  la  mutación  causante  de  la  enfermedad    y  se  ha  iden3ficado  en  la  familia,  el  diagnós3co  prenatal  para  embarazos  de  mayor  riesgo  es  posible  mediante  el  análisis  de  ADN  extraído  a  par3r  de  células  fetales  obtenidas  por  amniocentesis  (generalmente  efectuada  a  las    15-­‐18  semanas)  o  el    muestreo  de  vellosidades  (generalmente  efectuada  a  las    10-­‐12  semanas).    La  evaluación  ecográfica.  Alterna3vamente,  o  en  combinación  con  las  pruebas  de  gené3ca  molecular,  examen  de  ultrasonido  se  puede  realizar  en  la  gestación  de  19  a  20  semanas  para  detectar  paladar  hendido.  La  ausencia  de  un  paladar  hendido,  sin  embargo,  no  excluye  el  diagnós3co  de  síndrome  de  S3ckler.    DIAGNOSITOC  GENETICO  PREIMPLANTACIONAL      

 

Bibliograoa  ü  Robin  NH,  Moran  RT,  Warman  M,  et  al.  S3ckler  Syndrome.  2000  Jun  9  [Updated  2011  Nov  3].  In:  Pagon  RA,  

Adam  MP,  Bird  TD,  et  al.,  editors.  GeneReviews™  [Internet].  Seawle  (WA):  University  of  Washington,  Seawle;  1993-­‐2013.  Available  from:  hwp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1302/  

 ü  van  den  Elzen  AP,  Semmekrot  BA,  Bongers  EM,  Huygen  PL,  Marres  HA.  Diagnosis  and  treatment  of  the  

Pierre  Robin  sequence:  results  of  a  retrospec3ve  clinical  study  and  review  of  the  literature.  Eur  J  Pediatr.  2001;160:47–53.  [PubMed]Van  Der  Hout  AH,  Verlind  E,  Beemer  FA,  Buys  CH,  Hofstra  RM,  Scheffer  H.  Occurrence  of  dele3on  of  a  COL2A1  allele  as  the  muta3on  in  S3ckler  syndrome  shows  that  a  collagen  type  II  dosage  effect  underlies  this  syndrome.  Hum  Mutat.  2002;20(3):236.  [PubMed]  

 ü  Admiraal  RJ,  Brunner  HG,  Dijkstra  TL,  Huygen  PL,  Cremers  CW.  Hearing  loss  in  the  nonocular  S3ckler  

syndrome  caused  by  a  COL11A2  muta3on.  Laryngoscope.  2000;110:457–61.  [PubMed]    ü  Ala-­‐Kokko  L,  Baldwin  CT,  Moskowitz  RW,  Prockop  DJ.  Single  base  muta3on  in  the  type  II  procollagen  gene  

(COL2A1)  as  a  cause  of  primary  osteoarthri3s  associated  with  a  mild  chondrodysplasia.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  1990;87:6565–8.  [PMC  free  ar3cle]  [PubMed]  

 ü  Annunen  S,  Korkko  J,  Czarny  M,  Warman  ML,  Brunner  HG,  Kaariainen  H,  Mulliken  JB,  Tranebjaerg  L,  Brooks  

DG,  Cox  GF,  Cruysberg  JR,  Cur3s  MA,  Davenport  SL,  Friedrich  CA,  Kai3la  I,  Krawczynski  MR,  Latos-­‐Bielenska  A,  Mukai  S,  Olsen  BR,  Shinno  N,  Somer  M,  Vikkula  M,  Zlotogora  J,  Prockop  DJ,  Ala-­‐Kokko  L.  Splicing  muta3ons  of  54-­‐bp  exons  in  the  COL11A1  gene  cause  Marshall  syndrome,  but  other  muta3ons  cause  overlapping  Marshall/S3ckler  phenotypes.  Am  J  Hum  Genet.  1999;65:974–83.  [PMC  free  ar3cle]  [PubMed]