d

PARTE II

HEPATOLOGÍAJ. Rodés Teixidor, J.M. Sánchez-Tapias, V. Arroyo Pérez, O. Beloqui, J.M. Bordas Alsina, J. Bosch Genover, C. Bru Saumell, M. Bruguera Cortada, J. Bruix Tudó, J. Caballería Rovira, R. Esteban, J.C. García-Pagán,

P. Ginés Gibert, J. Guardia, J.I. Herrero Santos, A. Mas Ordeig, X. Montañà Figuls, M.T. Muñoz Yagüe, A. Parés Darnaculleta, J. Prieto Valtueña, A. Rimola Castellá, E. Ros Rahola, J.A. Solís Herruzo y J. Terés Quiles

GeneralidadesJ. Terés Quiles, J.M. Sánchez-Tapias, J.M. Bordas Alsina, C. Bru Saumell y X. Montañà Figuls

Recuerdo anatómicoAnatomía macroscópica. El hígado es la víscera de mayortamaño del organismo y su peso en el individuo adulto es deunos 1.500 g. Ocupa una posición fisiológica fundamental,pues se halla interpuesto entre la corriente sanguínea queproviene del intestino y el resto del organismo.

La mayor parte del hígado se halla alojada debajo de lacúpula diafragmática derecha. Su cara anterior está protegi-da por las últimas costillas del hemitórax derecho, y su bordeanterior aflora por debajo del reborde costal del mismo lado.Separada por el diafragma, su cara superior está en relacióncon la pleura y el pulmón derecho; su cara inferior, en la ca-vidad abdominal, se relaciona con el colon derecho, el duo-deno y el páncreas, y su cara posterior con el riñón derecho.

El hígado humano está constituido por una masa única, di-vidida en dos lóbulos, derecho e izquierdo, delimitados porla dicotomía en el hilio hepático de las estructuras vascula-res aferentes (vena porta y arteria hepática). Visto por sucara inferior, se distinguen otros dos lóbulos de menor tama-ño, el lóbulo caudado y el lóbulo cuadrado. Toda su superfi-cie está recubierta por una doble membrana fibrosa, el peri-toneo visceral y la cápsula de Glisson. La ramificación de lasestructuras vasculares aferentes y de los conductos biliareseferentes permite subdividir cada uno de los lóbulos hepáti-cos en cuatro segmentos. El lóbulo derecho se divide en unaparte anterior y una posterior, cada una de las cuales, a suvez, se divide en segmentos superior e inferior. El ligamentofalciforme divide al lóbulo izquierdo en dos partes, una me-dial y otra lateral que, a su vez, se dividen en los segmentossuperior e inferior.

La vascularización se realiza a través de la vena porta y laarteria hepática. La vena porta proporciona entre el 65 y el85% de la sangre que llega al hígado, con una concentraciónde oxígeno algo inferior a la de la sangre arterial, pero muysuperior a la de la sangre venosa. Por ello, la oxigenación delas células hepáticas depende en un 50% del sistema portal.El 50% restante depende de la arteria hepática, que propor-ciona al hígado entre el 20 y el 35% de la sangre que llega alhígado. La sangre portal procede del bazo y del intestino, yla sangre arterial del tronco celíaco. Estos grandes troncossanguíneos penetran en el hígado por el hilio hepático, don-de cada uno de ellos se divide en dos ramas, derecha e iz-quierda, destinadas a la irrigación de ambos lóbulos, encuyo interior se realiza una dicotomización sucesiva en ra-mas cada vez más pequeñas que terminan en una red vascu-lar común, el sinusoide hepático. El drenaje venoso del híga-do se lleva a cabo a través de vénulas, las suprahepáticas

erecha e izquierda, que desembocan en un tronco suprahe-

pático común, el cual desagua en la vena cava inferior, cer-ca del punto de entrada de ésta en la aurícula derecha. Laanatomía vascular arterial y venosa permite reconocer laexistencia de ocho segmentos. El segmento I corresponde allóbulo de Spiegel, los segmentos II y III al lóbulo izquierdo, elIV al lóbulo caudado y los segmentos V-VIII al lóbulo dere-cho. Su conocimiento tiene gran interés en cirugía hepática.

En el mismo hilio hepático, punto de división de la porta yla arteria hepática, se halla la confluencia de los conductosbiliares hepáticos derecho e izquierdo, que forman el conduc-to hepático común.

Los vasos linfáticos intrahepáticos terminan en glangliosdel hilio y abocan luego al conducto torácico.

Anatomía microscópica. La unidad microscópica clásicadel hígado es el lobulillo hepático, concepto introducido porKIERNAN (1833) a partir del estudio del hígado de cerdo. Cadalobulillo tiene un aspecto piriforme, en cuyo centro se dispo-ne la vena central del lobulillo, tributaria de las venas supra-hepáticas, y en su periferia los espacios porta, que contienenlas ramas portal y arterial, y el conducto biliar. Entre ambossistemas vasculares se extienden las columnas o trabéculasde células hepáticas y los sinusoides intercelulares. Desdelos espacios porta, las ramas terminales de la vena porta y de la arteria hepática envían la sangre hacia los sinusoides, delos cuales pasa a las venas centrolobulillares debido al gra-diente tensional existente entre ambos territorios sanguíneos(fig. 2.94). La masa hepática total está formada por el conjun-to de estas unidades estructurales.

Tras los estudios de RAPPAPORT (1958) se sustituyó el ante-rior concepto de lobulillo hepático como unidad estructuralpor el de ácino, que sería en realidad una unidad estructu-ral y funcional. Cada ácino está centrado por un espacio por-ta, con una rama portal y una arterial, que aportan sangre a lossinusoides de distintos lobulillos, con las venas centrolobulilla-res dispuestas en la periferia (fig. 2.95). Esta concepción expli-ca que, en situaciones de anoxia o defectos nutricios, las célu-las hepáticas perilobulillares sean las menos afectadas y queen ellas se inicien los fenómenos de regeneración.

En el estudio histológico del hígado es preferible utilizar elconcepto de ácinos en lugar de lobulillos, porque facilita lacomprensión de los mecanismos patogénicos responsablesde las lesiones hepáticas.

Espacio porta. Es una estructura conjuntiva que está encontinuidad con la cápsula de Glisson y representa la tramade sostén de los elementos vasculares. Contiene una rama dela vena porta, la arteriola hepática, el conducto biliar, ele-mentos linfáticos, nerviosos y algunas células del sistema reti-culohistiocitario.

267

HEPATOLOGÍA

EP

VC T AH

VP

EP

CBS

EP

Fig. 2.94. Estructura del lobulillo hepático (KIERNAN). AH: rama por-tal de la arteria hepática; CB: conductillo biliar; EP: espacio porta; S: sinusoide; T: trabécula de células hepáticas; VC: vena centrolobuli-llar; VP: rama de la vena porta.

VC

VC

VC

EP

EP

EP EP

AHVP

CB

Fig. 2.95. Ácino hepático (RAPPAPORT). (Véase la explicación de las

Células endoteliales

Sinusoide Célula deKupffer

Célulasendoteliales

Espacio de Disse Célula de ItoCélulasendoteliales

Mitocondria

Núcleo

Lisosomas

Aparatode Golgi

Capilarbiliar

Retículoendoplásmico

Fig. 2.96. Esquema de la ultrastructura de la célula hepática.

Los límites del espacio porta son muy netos en condicio-nes normales y están constituidos por una capa de célulashepáticas denominada membrana limitante.

Células hepáticas. Las células hepáticas o hepatocitos tie-nen una forma poliédrica de unos 30 µm de diámetro. Su nú-cleo es central y único, con uno o más nucleólos. El citoplas-ma tiene un aspecto granular y contiene gran cantidad deglucógeno. En su interior pueden observarse pigmentos, ha-bitualmente lipofuscina, que se considera un pigmento dedesgaste sin significado patológico. Las células hepáticas sedisponen en láminas de una célula de espesor, denominadastrabéculas, entre los espacios porta y las venas centrolobu-lillares, de un modo radiado. Se hallan sostenidas por unatrama de fibras de reticulina y separadas entre sí por los sinu-soides.

Sinusoides hepáticos. Constituyen una red vascular cuyoslímites están representados por las paredes de las células he-páticas. Unen el territorio sanguíneo portal y arterial con elsuprahepático y ponen en contacto con las células hepáticasla sangre venosa procedente del intestino y del bazo y la san-gre arterial de la arteria hepática. El revestimiento sinusoidal

abreviaturas en la fig. 2.94.)

está constituido por cuatro tipos de células: endoteliales, de

268

Kupffer, de Ito y las denominadas células con hoyos o pitcells.

Células de Kupffer. Son células fagocitarias pertenecientesal sistema reticulohistiocitario que bordean los sinusoideshepáticos, sin constituir en realidad una pared. Entre ellas ylas células hepáticas se hallaría el espacio de Disse, espaciovirtual, que para algunos autores correspondería al inicio delos linfáticos hepáticos.

Células de Ito. En realidad se localizan en el espacio deDisse. Estas células, denominadas también lipocitos, almace-nan en circunstancias fisiológicas la vitamina A. En determi-nadas situaciones adquieren capacidad fibroblástica.

Células con hoyos o pit cells. Se han descrito recientemen-te en el hígado de rata y, por sus características morfológicas(presencia de gránulos intracitoplasmáticos), se les atribuyeuna posible función endocrina.

Venas centrolobulillares. Situadas en el centro de los lobu-lillos hepáticos, representan la raíz de las venas suprahepáti-cas. Están rodeadas por una capa de células hepáticas y abo-can en ellas los sinusoides de cada lobulillo.

Vías biliares intrahepáticas. Se inician en los capilares bilia-res, cuyas paredes están constituidas por las mismas célulashepáticas. Se continúan con los colangiolos, cuya pared estáformada por células ductales, que son células epiteliales deforma cúbica y gran núcleo. Los colangiolos se continúanpor los conductos biliares de los espacios porta, que conec-tan con conductos interlobulillares cada vez mayores hastaconstituir los conductos hepáticos derecho e izquierdo.

Ultrastructura hepática. Las células endoteliales de los si-nusoides se hallan fenestradas, por lo que el plasma sanguí-neo, a través del espacio de Disse, se encuentra en contactocon la superficie de los hepatocitos. El espacio de Disse estáocupado por fibrillas de colágeno que corresponden a las fi-bras de reticulina visibles con el microscopio óptico. En esteespacio se sitúan las células de Ito.

Los hepatocitos son células poliédricas de unas 25 µm dediámetro medio. Dos o más de sus caras están dotadas de mi-crovellosidades y se hallan en contacto con el espacio deDisse (polo sinuisoidal de los hepatocitos) (fig. 2.96). Las

caras restantes se hallan en estrecho contacto con las de los

hepatocitos vecinos. Estas caras tienen labrados en su super-ficie unos surcos dotados de microvellosidades que, al yux-taponerse a surcos similares labrados en los hepatocitos ad-yacentes, delimitan unos canalículos que constituyen loscapilares biliares (polo biliar de los hepatocitos). La estan-queidad de los capilares biliares está asegurada por la pre-sencia de complejos de unión en los puntos de contacto en-tre los dos hepatocitos que delimitan cada capilar.

El núcleo ostenta una doble membrana con poros que per-miten intercambios con el citoplasma.

El retículo endoplásmico corresponde a los microsomas ce-lulares. Aparece como un sistema de túbulos y vesículas limi-tado por membranas. En la superficie externa del retículoendoplásmico rugoso se encuentran unos gránulos, denomi-nados ribosomas, que contienen ácido ribonucleico y seconsideran la base morfológica de la síntesis proteica. El re-tículo endoplásmico carente de ribosomas se denomina retículo endoplásmico liso y es el lugar donde se realiza ladestoxicación de ciertos fármacos, la síntesis de algunos es-teroides y enzimas y la conjugación de la bilirrubina y deotras sustancias.

En el retículo endoplásmico es, pues, donde se cumplenla mayoría de las funciones específicas del hígado.

Las mitocondrias son formaciones redondeadas o alarga-das rodeadas de una doble membrana. La membrana inte-rior se repliega hacia dentro, formando las crestas mitocon-driales. Su misión es la producción de la energía necesariapara el metabolismo celular, siendo aquí donde se realizanlos procesos de fosforilación y parte del ciclo de Krebs.

Los lisosomas son cuerpos densos pericanaliculares quecontienen enzimas hidrolíticas y, probablemente, intervie-nen en los mecanismos de transporte de sustancias intracelu-lares.

El aparato de Golgi está formado por una serie de vesícu-las aplanadas y apiladas situadas en las proximidades de loscapilares biliares, a las que se les ha atribuido funcionesexcretoras. Cabe considerar a los lisosomas y al aparato deGolgi como organoides celulares responsables del almacena-miento de sustancias que deben ser secretadas, intervinien-do quizás en el proceso activo de la excreción celular.

El resto del citoplasma contiene gránulos de glucógeno, lí-pidos y pigmentos.

Funcionalismo hepático

Metabolismo de la bilirrubinaOrigen y formación de la bilirrubina. La bilirrubina es un te-

trapirrol lineal liposoluble que procede del metabolismo delhem de varias proteínas. El 85% proviene de los hematíes cir-culantes maduros, destruidos en el sistema reticulohistioci-tario por conversión y posterior reducción de ésta a bilirru-bina.

Los mecanismos que determinan la conversión del hemde la hemoglobina en bilirrubina son poco conocidos. Secree que la rotura de los enlaces alfa-metilo del anillo de laprotoporfirina del hem da lugar a la pérdida de un átomo decarbono y a la formación de una molécula de bilirrubina. Laglobina y el hierro de la hemoglobina se eliminan cuando laprimera pasa a la circulación sanguínea, y el segundo al hí-gado en forma de depósito.

El 15% de la bilirrubina restante tiene un origen distinto,procede del catabolismo de hemoproteínas tisulares, comomioglobina, catalasas y citocromos, en particular el citocro-mo P450, y de la destrucción en la médula ósea de hematíesinmaduros. Este proceso, denominado eritropoyesis inefi-caz, es mucho más intenso en determinadas enfermedades,como la anemia perniciosa, porfiria eritropoyética, protopor-firia, talasemia, anemia sideroblástica e intoxicación por plo-mo y en un trastorno de causa no determinada, denominado

hiperbilirrubinemia por cortocircuito.

Transporte plasmático y captación celular de la bilirrubina.Una vez formada, la bilirrubina pasa a la circulación sanguí-nea y se une a la albúmina para ser transportada hasta elpolo sinusoidal de la célula hepática, evitándose de esta for-ma su entrada en los tejidos. En la célula hepática, la bilirru-bina se desprende de la albúmina y pasa a su interior por laacción de dos proteínas citoplasmáticas, Y (ligandina) y Z.Aunque ambas proteínas captan la bilirrubina, la proteína Yactúa preferentemente cuando la concentración plasmáticaes normal, y la Z cuando existe hiperbilirrubinemia. La capta-ción hepática de la bilirrubina es independiente de su conju-gación.

Conjugación intrahepática de la bilirrubina. La bilirrubinase conjuga en el retículo endoplásmico, transformándose englucurónido de bilirrubina. Esta conjugación se realiza gra-cias a la transferencia de glucurónido procedente del ácidouridindifosfato-glucurónido (UDPGA), a la bilirrubina, en pre-sencia de una enzima, la glucuroniltransferasa, que actúacomo catalizador. Probablemente existe un segundo sistemaenzimático que interviene en la conjugación de la bilirrubi-na, ya que el principal pigmento biliar que se encuentra enla bilis es el diglucurónido de bilirrubina.

De esta forma, la bilirrubina libre o no conjugada, sustan-cia tóxica para el organismo y liposoluble, se transforma, alconjugarse, en un producto atóxico y soluble en agua, capazde ser eliminado por la bilis.

Transporte intrahepatocitario y excreción de la bilirrubina.Una vez convertida en un pigmento hidrosoluble, la bilirrubi-na es excretada de la célula hepática al canalículo biliar porun mecanismo de transporte activo, en el que seguramenteinterviene alguna enzima de origen desconocido.

Circulación enterohepática de la bilirrubina. La bilirrubinaexcretada por la bilis llega al intestino después de atravesarlas vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. En su inte-rior, la bilirrubina conjugada se transforma de novo en bili-rrubina libre, la cual es absorbida por la mucosa enteral y,por un mecanismo de difusión pasiva, alcanza el sistema ve-noso portal, llega al hígado y es reexcretada por la bilis. Deesta forma se establece la circulación enterohepática de labilirrubina. Parte de la fracción conjugada se transforma porla acción de las bacterias intestinales en estercobilinógeno,el cual es, en parte, reabsorbido por el colon, pasa a la circu-lación general y es reexcretado por el hígado a la bilis. La cir-culación enterohepática de la bilirrubina y la del estercobili-nógeno son muy escasas. Diariamente se eliminan por lasheces 100-200 mg del último. Una cantidad muy pequeña de él no puede ser reexcretada por el hígado normal y es eli-minada por la orina en forma de urobilinógeno (menos de 4 mg/día). Estas dos sustancias son oxidadas rápidamentehasta formar productos químicamente iguales, la urobilina yla estercobilina (fig. 2.97).

Metabolismo de los aminoácidos y de las proteínasEn condiciones normales el hígado cataboliza más de la

mitad de los aminoácidos exógenos, procedentes de la hi-drólisis de las proteínas y de los péptidos alimentarios, trans-formándolos en urea. Otra fracción de aminoácidos exóge-nos es utilizada por el hígado para sintetizar proteínas, y elresto pasa a la circulación general para difundir rápidamenteen el espacio extracelular y facilitar de este modo su capta-ción por las células de los diferentes tejidos y sistemas de laeconomía.

La mayoría de las proteínas del organismo son continua-mente destruidas y resintetizadas. Este proceso metabólicodetermina la producción endógena de aminoácidos que seunen a los de origen exógeno para formar un pool metabóli-co común. El hígado constituye precisamente uno de los re-servorios más importantes de aminoácidos libres; de estemodo se asegura la síntesis de las proteínas que emplea parasu propia estructura y función secretora, de las enzimas demembrana, cuya continua renovación permite regular nu-

GENERALIDADES

merosas reacciones metabólicas, y de todas las proteínas

269

ti-ji-eld

ore

Elji-c-o

nn

ri-ti-a- ytelae-esn-

no-o-o-a

elti-e-

o-i-a-s

li-fi-orell-

i-o-nó-ti-o-lauo-

u-í-e

ella ady,a-tirsi-o-lan-e-al

HEPATOLOGÍA

Sistema mononuclear fagocítico Hígado

Catabolismode los hematies

Eritropoyesisineficaz

85% 15%

Bilirrubina-albúminaSinusoide

ProteínasY y Z

Célula hepáticaCirculación

enterohepáticade bilirrubina y

estercobilinógeno

Conjugación conglucurónido

Intestino

Glucurónidode bilirrubina

Desconjugación

Formación deestercobilinógeno

Estercobilinógeno fecal

plasmáticas (albúmina sérica, fibrinógeno, protrombina, haptoglobina, glucoproteínas, transferrina, ceruloplasmina), excepto las inmunoglobulinas, que son sintetizadas por lacélulas plasmáticas.

La proteína plasmática más abundante y mejor conocides la albúmina. Su síntesis se produce en los polirribosomaunidos al retículo endoplásmico. Inicialmente, el RNA mensajero produce una proteína de un peso molecular superioal de la albúmina sérica, pero con las mismas propiedadeantigénicas de la proteína finalmente secretada. Este precursor de la albúmina sérica (proalbúmina) es transportado aretículo endoplásmico liso y al aparato de Golgi, perdiendoantes de abandonar la célula hepática el fragmento supletorio. La secreción de la albúmina al plasma se efectúa por lacción contráctil del aparato microtubular de la célula, qudirige hacia la membrana sinusoidal las vesículas derivadadel aparato de Golgi que contienen albúmina. La producción diaria normal de albúmina sérica es de 11-14 g y su vidmedia de 20-26 días.

Metabolismo de los hidratos de carbonoEl hígado interviene de una forma directa en el metabolis

mo de los hidratos de carbono: retiene los azúcares procedentes de la alimentación, transforma la glucosa en glucógeno para poder almacenarla en el interior de la célulhepática (glucogenogénesis), en ausencia de glucosa es capaz de transformar los aminoácidos y los lípidos en glucógeno (glucogenogénesis) y, finalmente, puede despolimerizael glucógeno en glucosa (glucogenólisis) y luego transformaésta en ácido pirúvico (glucólisis).

El papel que desempeña el hígado en el metabolismo dlos hidratos de carbono en el período de ayuno es diferentdel de la fase posprandial. El ayuno determina una disminución de la secreción de insulina, por lo que la captación insulinodependiente de glucosa en el músculo, el tejido ad

Fig. 2.97. Metabolismo de la bilirrubina.

poso y el hígado cesa por completo. Sin embargo, la de

270

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as-rs-l

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i-

cerebro, las células sanguíneas y la médula renal debe connuar para satisfacer las necesidades energéticas de estos tedos. Esta homeostasia de la glucosa se mantiene durante período de ayuno gracias a que el hígado tiene la capacidade ir produciendo glucosa a medida que ésta es utilizada plos tejidos. En la fase posprandial la glucosa procedente dla dieta se metaboliza y distribuye por diferentes tejidos. 15% del total de la glucosa ingerida es utilizada por los tedos adiposo y muscular, una cuarta parte de ella pasa diretamente al cerebro y a la médula renal, y el resto es captadpor el hígado, donde se acumula en forma de glucógeno.

Otros monosacáridos, como la fructosa y la galactosa, soconvertidos por el hígado en glucosa y, posteriormente, eglucógeno.

Metabolismo de los lípidosLa grasa ingerida, formada en su mayor parte por triglicé

dos, es hidrolizada en la luz intestinal por la lipasa pancreáca, proceso que es facilitado por la presencia de sales bilires. A continuación, los productos lipolíticos (ácidos grasosmonoglicéridos) y el colesterol, tanto exógeno (procedende la dieta) como endógeno (procedente de la bilis y de descamación epitelial intestinal), son solubilizados en el mdio acuoso intestinal por las micelas formadas por las salbiliares, facilitándose así su absorción por la mucosa del itestino.

En la mucosa intestinal los ácidos grasos absorbidos sotransformados de nuevo en triglicéridos, y una parte del clesterol es esterificado. Estos lípidos insolubles son emulsinados en partículas estables, gracias a una envoltura monmolecular formada por fosfolípidos, apoproteínas y unpequeña parte de colesterol libre. Estas partículas reciben nombre de quilomicrones y son segregadas en la linfa intesnal para su transporte a la circulación general durante los príodos postabsortivos.

Los triglicéridos exógenos transportados en los quilomicrnes están destinados a los tejidos periféricos, sobre todo adposo y muscular, corazón y grandes vasos, y glándula mamria en períodos de lactancia. El endotelio capilar de estotejidos sintetiza una enzima, la lipoproteinlipasa, que hidroza los triglicéridos de los quilomicrones en la misma supercie capilar. Los ácidos grasos formados son incorporados plas células tisulares como fuente de energía o, en el caso dtejido adiposo, para regenerar nuevamente triglicéridos y amacenarlos.

Síntesis hepática de ácidos grasos. El hígado sintetiza ácdos grasos a partir de precursores hidrocarbonados. La lipgénesis en los hepatocitos depende de la autorregulacióejercida por la llegada al hígado de ácidos grasos, tanto exgenos como endógenos. Los ácidos grasos hepáticos se desnan a la oxidación como fuente de energía para el metablismo celular, la esterificación del colesterol hepático, síntesis de fosfolípidos y la resíntesis de triglicéridos para sdepósito y para su secreción al plasma en las prebetalipoprteínas o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

Metabolismo hepático del colesterol. Si bien todas las céllas del organismo son capaces de sintetizar colesterol, el hgado y, en menor cuantía, el intestino son los órganos quproducen la mayor parte. El colesterol se forma a partir dacetato, siendo la enzima limitante en la cadena sintética hidroximetilglutaril-CoA-reductasa; esta enzima está sujetaun servocontrol que depende, por una parte, de la cantidade colesterol que llega al hígado procedente del intestino por otra parte, del colesterol endógeno captado por los heptocitos. Asimismo, el colesterol es el único sustrato a pardel cual se forman los ácidos biliares, por lo que las necedades de sales biliares modularán en parte la síntesis del clesterol. Además, puesto que la absorción del colesterol de dieta depende de la presencia de sales biliares en la luz itestinal, éstas controlan también de forma indirecta la síntsis de aquél al determinar la cantidad de colesterol intestin

l que se absorbe y alcanza finalmente el hígado. El colesterol

hepático se destina a la incorporación en la estructura de lasmembranas celulares hepáticas, al catabolismo de las salesbiliares, a la excreción por la bilis y a la esterificación parasu almacenamiento como colesterol esterificado.

Metabolismo de las sales biliaresEl precursor obligado de los ácidos biliares es el coleste-

rol, y el hígado es el único órgano capaz de llevar a cabo latransformación del colesterol en derivados hidroxilados delácido colanoico. Los ácidos biliares formados a partir del co-lesterol en el hígado se denominan ácidos biliares primarios;éstos son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. En supaso por el intestino, los ácidos biliares primarios experimen-tan ciertas transformaciones del núcleo por efecto de lasbacterias intestinales, produciendo los ácidos biliares secun-darios. Así, la hidroxilación del ácido cólico da lugar al áci-do desoxicólico, y la del ácido quenodesoxicólico origina elácido litocólico. El primero es absorbido en el intestino, vuel-ve al hígado y es excretado por la bilis junto con los ácidosbiliares primarios, mientras que el segundo, insoluble, preci-pita y se pierde con las heces. Por otra parte, el hígado segre-ga ácidos biliares conjugados con glicina o taurina, pero lasbacterias intestinales son capaces de desconjugarlos, origi-nándose así ácidos biliares libres; una parte de éstos son re-absorbidos y vuelven al hígado, que los conjuga de nuevo ylos excreta por la bilis.

El control de la síntesis hepática de los ácidos biliares seejerce a través de un mecanismo de retroalimentación, me-diado por el flujo transhepático de las sales biliares transpor-tadas por la vena porta y que actúa sobre la enzima limitantecolesterol-7α-hidroxilasa. Los niveles intrahepáticos elevadosde las sales biliares inhiben su propia síntesis y, viceversa, ladisminución del flujo transhepático de aquéllas la estimula;este es el mecanismo más importante en la regulación de lacirculación enterohepática de sales biliares.

Los procesos implicados en dicha circulación, en su se-cuencia ordenada, son: almacenamiento en la vesícula biliary paso al intestino al iniciarse la digestión, tránsito por el in-testino, absorción intestinal, transporte por la vena porta,captación hepática y secreción de nuevo en la bilis.

El almacenamiento en la vesícula biliar en los períodos in-terdigestivos modifica la bilis gracias al poder absorbente dela mucosa vesicular. La bilis resulta concentrada por reabsor-ción activa de electrólitos y agua, de modo que se modificanpoco las concentraciones absolutas de solutos orgánicos (lí-pidos biliares, pigmentos), pero su concentración relativapasa del 2% en la bilis hepática al 20% en la bilis de la vesícu-la biliar. La llegada de alimentos y ácido clorhídrico al duo-deno estimula el vaciamiento de la vesícula biliar a través dela liberación de colecistocinina, a la vez que las hormonasglucagón y secretina, por su efecto colerético sobre los cana-lículos y conductos biliares, respectivamente, aceleran elpaso de la bilis al intestino.

En su tránsito intestinal las sales biliares ejercen su funcióndetergente en la solubilización micelar de la grasa ingerida,lo cual facilita enormemente su absorción. En el intestinodistal y, en ciertos estados patológicos, en el intestino proxi-mal, las sales biliares quedan expuestas a la acción bacteria-na, produciéndose sales biliares secundarias y/o libres.

La absorción intestinal de las sales biliares se lleva a caboen el íleon terminal por un mecanismo de transporte activo.Aunque de menor importancia cuantitativa, existe tambiénun mecanismo de absorción pasiva en el yeyuno-íleon y enel colon, que se produce por difusión no iónica.

Después de su absorción intestinal, las sales biliares sontransportadas por la vena porta, unidas a la albúmina. Lacaptación hepática de sales biliares se produce por un meca-nismo de transporte activo.

Esta circulación enterohepática permite mantener concen-traciones adecuadas de sales biliares en las vías biliares y enel intestino, donde deben cumplir su función de solubiliza-

ción de otros lípidos. La integridad del circuito impide que

su efecto detergente se ejerza en otros sitios donde podría sernocivo, para lo cual son esenciales los dos potentes sistemasde extracción localizados en el íleon (evita que las sales bi-liares se viertan al colon) y en el hígado (impide que pasen ala circulación sistémica). Entre ambas “bombas”, un servo-mecanismo preciso, que actúa en el control de la síntesis,mantiene la constancia del circuito enterohepático.

Metabolismo de los fármacosEl tiempo de actividad de muchos fármacos introducidos

en el organismo está limitado por su conversión en metaboli-tos inactivos. Sin la presencia de determinados sistemas enzi-máticos localizados en el hígado, que convierten los fármacoliposolubles (no polares) en sustancias hidrosolubles (pola-res), ciertos agentes farmacológicos actuarían en el organis-mo durante mucho tiempo, ya que la hidroinsolubilidad de-termina que no puedan eliminarse por la orina. Por otraparte, la acumulación excesiva de sustancias no polares pro-duce lesiones, de gravedad variable, en la mayoría de los ór-ganos y sistemas de la economía.

Los sistemas enzimáticos responsables del metabolismode los medicamentos y de otras sustancias químicas se en-cuentran en las membranas del retículo endoplásmico lisode las células hepáticas. La biotransformación de un com-puesto liposoluble comprende dos fases. En la fase I las enzi-mas microsómicas producen los cambios necesarios paraque cualquier sustancia no polar se transforme en una sus-tancia más polar (metabolito) y pueda ser conjugada (faseII) con el ácido glucurónico, el sulfúrico o la glicina. En estafase se pueden producir metabolitos activos con potencialhepatotóxico.

Las reacciones bioquímicas de la fase I son de tipo oxida-ción, reducción e hidrólisis. La más importante es la oxi-dación, que se realiza mediante la acción de un sistema enzi-mático denominado monoaminoxidasa, conocido con lassiglas MFO (mixed-function oxidase system). El MFO está inte-grado por tres elementos: una hemoproteína (citocromoP450), una flavoproteína (citocromo-NADPH c reductasa) y unlípido (fosfatidilcolina). El componente más importante es elcitocromo P450, que actúa como aceptor de electrones deuna gran variedad de reacciones de oxidación.

La fase II del metabolismo de los fármacos consiste en laconjugación de moléculas orgánicas que ya contienen gru-pos polares. La mayoría de las sustancias liposolubles no po-seen estos grupos y deben ser transformadas por el MFO. Lassustancias que ya los poseen pueden ser conjugadas directa-mente sin sufrir una metabolización previa por el sistema en-zimático microsómico. Esta segunda fase es fundamentalpara evitar la toxicidad de los metabolitos activos produci-dos por la acción del MFO, aunque en ocasiones los com-puestos conjugados pueden ser más tóxicos que el metaboli-to activo o que el propio producto orgánico inicial.

En el hombre sano hay muchos factores que influyen en elmetabolismo hepático de los fármacos, como edad, sexo, ex-creción biliar, circulación enterohepática, flora intestinal,estado nutricional y ciertas hormonas. Algunas sustanciascomo el PAS son capaces de inhibir la acción del MFO alcompetir con el citocromo P450. Las enfermedades agudas o crónicas del hígado producen un descenso acusado de laactividad del MFO por la destrucción de sus componentes,en particular del citocromo P450. Probablemente, los factoresgenéticos son los que desempeñan un papel más importanteen las variaciones individuales observadas en el hombre enrelación con el metabolismo de algunos fármacos.

Composición y formación de la bilisLa bilis es casi siempre isotónica respecto al plasma y su

osmolaridad refleja la osmolaridad plasmática. Los principa-les solutos orgánicos de la bilis son los lípidos biliares, queconsisten en ácidos biliares conjugados (o sales biliares

GENERALIDADES

que constituyen el soluto más importante cualitativa y cuanti-

271

tativamente de la bilis), fosfolípidos (sobre todo lecitina) ycolesterol no esterificado. En menor cantidad existen bilirru-bina conjugada y también concentraciones muy bajas deproteínas, en particular albúmina, aparte de los eventualesmetabolitos de hormonas, fármacos y colorantes. La concen-tración total de solutos orgánicos varía mucho según se tratede la bilis hepática o de la bilis concentrada de la vesículabiliar y oscila entre 1 y 30 g/dL; la composición porcentual,sin embargo, es relativamente constante. La concentraciónde cationes inorgánicos en la bilis es más o menos propor-cional a la del líquido intersticial, siendo el sodio el catióndominante.

La bilis se forma en la membrana canalicular como pro-ducto de secreción de las células hepáticas. Como todoproceso de secreción, la formación de bilis requiere unafuente de energía y mecanismos para transformar esta ener-gía en el trabajo mecánico de hacer fluir el líquido secretadoy en el trabajo químico que implica la constitución de unasolución cuya composición difiere de la del compartimientode origen. Como en todos los sistemas biológicos, el movi-miento de agua en la membrana canalicular puede debersea pinocitosis, ósmosis o respuesta a un gradiente hidrostáti-co. El motor del flujo biliar es el transporte activo de solutos,al crear un gradiente osmótico que favorece el movimientopasivo de agua y otros solutos.

Secreción biliarEl flujo biliar está especialmente condicionado por la se-

creción de sales biliares y electrólitos (flujo biliar dependien-te de las sales biliares). Las sales biliares que se encuentranen la bilis en forma de micelas tienen propiedades osmó-ticas, por lo que son capaces de influir en mayor o menorgrado sobre la excreción biliar de agua. Asimismo, se hacomprobado que el flujo biliar puede estar regulado parcial-mente (flujo biliar independiente de la secreción de sales bi-liares) por la “bomba de sodio” situada en el polo biliar de lacélula hepática. Las sustancias que aumentan el flujo biliaractuando en la “bomba de sodio” son fundamentalmente losesteroides y el fenobarbital. Los coleréticos, al ser eliminadospor la bilis, originan un aumento del flujo biliar a través deun mecanismo de acción osmótica.

En el dúctulo, el flujo biliar se modifica por la adición deuna secreción activa de cloruro sódico y bicarbonato, con elconsiguiente aumento del aporte de agua (flujo ductular).Pero no sólo existe una secreción activa, sino que tambiénse producen fenómenos de absorción debidos al comporta-miento peculiar de los dúctulos biliares en los que, al igualque en otras membranas orgánicas, el transporte de sustan-cias se produce en ambos sentidos. Esta secreción ductularestá regulada por la secretina.

Función fagocitaria del hígadoLa función más importante y conocida de las células de

Kupffer es la fagocitosis. Estas células constituyen el 80-90%de un sistema de macrófagos diseminados por todo el orga-nismo y agrupados bajo el nombre de sistema reticuloen-dotelial, también denominado actualmente sistema mo-nonuclear fagocítico. Los elementos susceptibles de serfagocitados por las células de Kupffer son bacterias, virus ypartículas y macromoléculas extrañas al organismo. La fago-citosis tiene dos fases. La primera, muy rápida, consiste en laadherencia de las partículas fagocitables a la superficie delas células de Kupffer. Este proceso resulta potenciado por lapresencia de anticuerpos específicos o de sustancias inespe-cíficas (opsoninas) previamente unidas a las partículas. Lasegunda fase, más lenta, es la fagocitosis propiamente dicha,en la que las partículas penetran en el interior de la célulapara, luego, ser digeridas. El mecanismo íntimo de la diges-tión y la destrucción o transformación del material fagocita-

HEPATOLOGÍA

do no es bien conocido.

272

Además de la función fagocitaria, las células de Kupfferposeen otras. Así, tienen la capacidad de eliminar antígenossolubles circulantes, inmunocomplejos de gran tamaño ypoco solubles y endotoxina, intervienen en el metabolismode los esteroides y de diversos fármacos, pueden sintetizarurea y aclarar del plasma quilomicrones y colesterol. Asimis-mo, son capaces de secretar diversas sustancias, como cola-genasa, pirógenos, factores estimulantes de la leucopoyesis,el componente C4 del complemento sérico y eritropoyetinaen los individuos anéfricos.

Bibliografía especial

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Exploración física en hepatología

La inspección puede proporcionar numerosos datos de in-terés. En algunos casos revela la existencia de una ictericiaque el propio paciente ignoraba. Muchos pacientes con ci-rrosis hepática presentan alguno o varios de los denomina-dos estigmas cutáneos de hepatopatía crónica, como uñasblancas o sin lúnula, eritema palmar, telangiectasias y arañasvasculares, así como hipertrofia parotídea, contractura pal-mar de Dupuytren o signos de hipogonadismo, como dismi-nución del vello axilar y pubiano, atrofia testicular o gineco-mastia. La inspección de la piel puede sugerir el diagnósticode hemocromatosis primaria (hiperpigmentación pardusca)o de porfiria cutánea tarda (comedones, hipertricosis, fragili-dad cutánea). El aspecto de la facies puede poner en la pistade alguno de los síndromes de colestasis crónica infantil, y elexamen de los ojos puede mostrar ya a simple vista un anillocorneal de Kayser-Fleischer. La inspección del abdomenpuede revelar una elevación del hipocondrio derecho en ca-sos de gran hepatomegalia, así como la presencia de ascitis,hernias o circulación colateral abdominal.

La mayoría de las enfermedades del hígado cursan, o pue-den cursar, con hepatomegalia, pero se debe tener presenteque la existencia de un hígado palpable no es sinónimo dehepatomegalia. Existen individuos en los que, cuando reali-zan una inspiración muy profunda, el hígado es palpable.Hay además hígados ptósicos que se palpan fácilmente, sinque ello posea significado clínico.

La palpación abdominal permite reconocer el tamaño, laconsistencia, la sensibilidad y las características de la superfi-cie o del borde hepático. Ante un hígado muy agrandado,palpable hasta el ombligo, cabe sospechar un tumor, un lin-foma, una amiloidosis, un hígado cardíaco o la presencia decirrosis, aunque ésta es menos probable. La comprobaciónde un hígado de superficie nodular sugiere cirrosis o neopla-sia. En este último caso los nódulos suelen tener consistencia

pétrea. La pulsación del hígado obedece siempre a insufi-

ciencia tricúspide. El hallazgo de una hepatomegalia requie-re siempre un examen clínico, biológico e instrumental ex-haustivo que, en la mayoría de las ocasiones, incluirá unaecografía y una biopsia hepática.

Es posible comprobar la disminución del tamaño de unahepatomegalia cuando mejora la insuficiencia cardíaca res-ponsable, se desobstruye una ictericia colestásica extrahepá-tica, se soluciona una hepatitis tóxica o vírica o se logra queretrograde una esteatosis hepática. En la forma fulminante osubaguda de la hepatitis vírica, el hígado puede reducirse detamaño, con desaparición, incluso, de su matidez.

En algunos casos de ictericia obstructiva extrahepáticapuede palparse una vesícula biliar distendida (signo de Cour-voisier-Terrier), que es sospechosa de neoplasia de cabezade páncreas o de tumor de la ampolla de Vater.

La percusión del hígado aporta pocos datos. Su utilizaciónestá justificada para descartar falsas hepatomegalias, midien-do la zona de matidez en la línea medioclavicular, que en elindividuo normal no supera los 15 cm.

En ocasiones puede auscultarse un soplo en el hipocon-drio derecho, que en general se debe a una biopsia hepáticareciente, a un tumor o a una hepatitis alcohólica aguda. Laexistencia de un soplo es sospechosa sobre todo de un car-cinoma hepático y depende de la hipervascularización tu-moral.

Bibliografía especial

RODÉS J, BRUGUERA M, ARROYO V, BORDAS JM, BOSCH J, BRU C et al. Atlassemiológico de las enfermedades del hígado y de las vías biliares.

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Exploraciones complementarias

Pruebas hepáticasEl hígado se halla implicado en la mayoría de los procesos

metabólicos del organismo, lo que justifica que las denomi-nadas “pruebas de función hepática” no tengan una especifi-cidad suficiente y exclusiva. Por otra parte, muchas de lasdeterminaciones biológicas (transaminasas, fosfatasa alcali-na, gammaglutamiltranspeptidasa) no pueden considerarserealmente como pruebas funcionales, ya que su alteraciónsólo indica la existencia de una lesión hepatobiliar. En cam-bio, otras pruebas, como la bilirrubina, la excreción de colo-rantes, galactosa y ácidos biliares, analizan el estado de unao varias funciones casi exclusivas del parénquima hepáticoy, por lo tanto, merecen el calificativo de funcionales. Su uti-lización pretende: a) establecer si existe o no alteración en elhígado; b) definir la naturaleza y, en ocasiones, la etiologíade la enfermedad hepática, y c) establecer su gravedad ypronóstico.

BilirrubinaEn los individuos sanos la bilirrubinemia es inferior a

1 mg/dL y las cifras de bilirrubina conjugada son inferiores a 0,4 mg/dL. La hiperbilirrubinemia por aumento de la frac-ción no conjugada se debe a la sobreproducción de bilirru-bina por hemólisis o por eritropoyesis ineficaz o depende deun defecto de la conjugación de la bilirrubina en las célulashepáticas, como ocurre en la ictericia fisiológica del reciénnacido, y en los síndromes de Gilbert y de Crigler-Najjar. De-terminadas circunstancias, como el ejercicio físico violento oel aporte calórico insuficiente, pueden producir un aumentode la bilirrubina no conjugada sin que exista una enferme-dad hepática subyacente. Por el contrario, una hiperbilirrubi-nemia de la fracción conjugada indica un trastorno de la fun-ción excretora hepática, hecho que ocurre en algunostrastornos congénitos, como los síndromes de Dubin-John-son y de Rotor, y en las colestasis, tanto intrahepáticas comoextrahepáticas. La hiperbilirrubinemia mixta se observa en

ciertos procesos (hepatitis, cirrosis) en los que se alteran si-

multáneamente varios de los mecanismos del metabolismode la bilirrubina en el interior del hepatocito.

Enzimas hepáticasLas enzimas son catalizadores específicos que aceleran y

determinan las reacciones quimicobiológicas del organismo.Cada enzima está constituida por una apoenzima de natura-leza proteica, a la cual corresponde la especificidad del sus-trato, y por una coenzima que determina la acción.

El hígado contiene un gran número de enzimas, pero lasque tienen mayor interés clínico son las transaminasas, lafosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT).

Transaminasas. Son enzimas que transfieren un aminoáci-do a un cetoácido aceptor dando lugar a aminoácidos distin-tos de los originales. En el hígado se han detectado no me-nos de 60 reacciones distintas de transaminación, pero lasúnicas transaminasas a las que se ha encontrado valor clíni-co son la transaminasa glutámico-oxalacética (ASAT o GOT)y la transaminasa glutámico-pirúvica (ALAT o GPT). Estas en-zimas no son específicas del hígado y se hallan también enmúsculo, corazón, páncreas y cerebro. La ASAT está consti-tuida por dos isoenzimas, una citoplasmática y otra mito-condrial, mientras que la ALAT es exclusivamente citoplas-mática.

Los niveles normales de estas enzimas en plasma traducenla normal destrucción de las células que las contienen, y susvalores séricos dependen de la técnica empleada para su de-terminación [9-35 U Karmen; 13-40 U Reitmann-Frankel; 0-28Wroblewski; 0-22 U (25 °C); 0-30 U (30 °C), y 0-40 U (37 °C)con el denominado método optimizado]. El cociente normalASAT/ALAT es de aproximadamente 1,3.

Desde el punto de vista clínico, la determinación de lastransaminasas se emplea fundamentalmente para la confir-mación diagnóstica de un infarto de miocardio y para el estu-dio de enfermedades hepáticas y de afecciones musculares.

En todas las enfermedades hepáticas que cursan con ne-crosis celular existe hipertransaminasemia, tanto más intensacuanto más aguda sea la lesión. Las hepatitis víricas y tóxi-cas, y más raramente la insuficiencia cardíaca de instaura-ción súbita y el hígado de shock, suelen producir nivelesmás de 10 veces superiores a los normales y un cocienteASAT/ALAT inferior a la unidad. El hallazgo de una eleva-ción moderada de las transaminasas (menos de 10 veces losvalores normales) es más difícil de interpretar y puede co-rresponder a una hepatitis crónica, a una hepatitis aguda depoca intensidad, a la fase de regresión de una hepatitis agu-da, pero también a una cirrosis, a una enfermedad biliar o amuchos otros procesos. Un cociente ASAT/ALAT superior a la unidad con hipertransaminasemia moderada sugiereuna hepatopatía alcohólica.

Fosfatasa alcalina. Corresponde a un grupo de enzimascuya función se centra en la hidrólisis de las uniones ésterdel ácido ortofosfórico a pH alcalino. Su situación en lamembrana celular sugiere que intervienen en el transportede sustancias a través de ellas. La fosfatasa alcalina sérica tie-ne varios orígenes (hígado, riñón, placenta, intestino, hue-sos, leucocitos), aunque las fuentes más importantes son elhígado, los huesos y el intestino. Durante el crecimiento, losniveles séricos son más altos debido al aumento de la frac-ción ósea, que traduce la actividad osteoblástica en el hue-so. Lo mismo ocurre durante el embarazo, sobre todo en eltercer trimestre, en el que las elevaciones se deben a fosfata-sa alcalina de origen placentario. Los valores séricos depen-den del método empleado para su determinación [1,5-14,5King-Amstrong; 1,0-7,1 Bodansky; 0,7-4,0 Klein, Read, Babson;0,9-4,1 Bessey; 15-69 U/L; 40-190 U/L (optimizado)].

Para establecer el origen del aumento de la fosfatasa alca-lina se recurre a la separación electroforética de sus isoenzi-mas. Otro método consiste en la determinación de las frac-ciones termostable (hepática) y termolábil. La modificación

GENERALIDADES

de la proporción de ambas fracciones permite conocer cuál

273

es la responsable de la elevación de los niveles séricos. Sinembargo, en la práctica es suficiente efectuar una valoraciónindirecta mucho más sencilla, consistente en la determina-ción de otras enzimas que se elevan en caso de colestasis,como la GGT o la 5-nucleotidasa. El aumento de cualquierade éstas indicará una causa hepatobiliar de la hiperfosfatase-mia, y los valores normales su origen extrahepático.

El aumento de fosfatasa alcalina de origen hepático revelaobstrucción biliar intrahepática o extrahepática, con icteri-cia o sin ella, o la existencia de un proceso hepático infiltra-tivo o de naturaleza granulomatosa.

Gammaglutamiltranspeptidasa. La GGT, conocida tam-bién como gammaglutamiltransferasa, cataliza la transferen-cia de grupos gammaglutamil de un péptido a otro o de unpéptido a un aminoácido. El tejido más rico en esta enzimaes el riñón, seguido del páncreas, el hígado, el bazo y el pul-món. En las células se localiza en las membranas, fundamen-talmente del retículo endoplásmico liso, en los microsomas,en la fracción soluble del citoplasma y en los conductillos bi-liares. Los valores séricos normales de GGT difieren notable-mente en ambos sexos, siendo más elevados en los varones(28 U/dL), que en las mujeres (18 U/dL).

La GGT aumenta en la mayoría de las enfermedades delhígado, por lo que su especificidad es escasa. Los aumentosmás importantes se observan en procesos tumorales, en lacolestasis intrahepática o extrahepática y en situaciones de“inducción enzimática”, dado que existen ciertas sustanciasquímicas como algunos insecticidas, tóxicos como el alco-hol y fármacos como el fenobarbital que pueden inducir alos hepatocitos a sintetizar mayor cantidad de esta enzima,lo que se traduce por elevaciones anormales en plasma.

La GGT es un parámetro de gran utilidad para el controlde los pacientes alcohólicos. Sus elevaciones indican ingestareciente de alcohol, si bien debe tenerse en cuenta que tam-bién pueden traducir la exposición a tóxicos industriales o adeterminados fármacos. La interrupción del consumo de al-cohol, en ausencia de otras causas de “inducción enzimáti-ca”, es seguida de una reducción inmediata de los nivelesplasmáticos de GGT hasta normalizarse completamente alcabo de 6-8 semanas.

Proteínas plasmáticas

Proteinograma. El hígado ocupa un papel central en el me-tabolismo proteico, por lo que sus enfermedades modifi-carán el espectro seroproteico. Los principales cambios sedeben al descenso de la síntesis o al aumento de la concen-tración sérica de alguna de las inmunoglobulinas. La cifra to-tal de proteínas séricas no suele alterarse, excepto en estadosavanzados de la cirrosis hepática cuando la síntesis proteicaestá muy comprometida.

Las alteraciones del espectro electroforético en las hepato-patías agudas no suelen diferir de las que aparecen en otrosprocesos infecciosos agudos que asientan en otro órgano. Es-tas alteraciones suelen deberse al aumento plasmático deproteínas reactivas de la fase aguda. El descenso de albúmi-na sérica traduce insuficiencia hepatocelular. Sin embargo,dado que su vida media es de unos 20 días, su determina-ción no es útil para el diagnóstico de insuficiencia hepáticaaguda grave.

En las enfermedades crónicas del hígado es frecuente ha-llar un aumento policlonal de la gammaglobulina; ello tra-duce un estímulo antigénico constante, debido al paso deantígenos no depurados por el hígado que llegan a la circula-ción sistémica a través de las anastomosis portosistémicas es-pontáneas o quirúrgicas. En la cirrosis hepática descompen-sada, la concentración plasmática de albúmina sérica sueleestar constantemente disminuida.

Inmunoglobulinas. Suelen estar elevadas en las enfermeda-des crónicas del hígado, pero su interés diagnóstico es esca-

HEPATOLOGÍA

so. La IgM aumenta en la cirrosis biliar primaria, la IgG en la

274

hepatitis crónica activa y la IgA en las hepatopatías alcohóli-cas.

LípidosEl colesterol sanguíneo aumenta en las colestasis por un

mecanismo poco conocido. Probablemente, este aumentose debe no sólo a la imposibilidad de su excreción biliar,sino también a un mayor estímulo de su síntesis hepática. Enla cirrosis hepática avanzada, el colesterol, en especial en suporción esterificada, disminuye. En estos casos, la hipocoles-terolemia puede depender, en cierto grado, de la malnutri-ción.

Los triglicéridos plasmáticos aumentan en la colestasis, enla diabetes y en el alcoholismo crónico con afectación hepá-tica o sin ella.

Pruebas de coagulaciónEl hígado es el responsable de la síntesis de la mayoría de

los factores de la coagulación, elimina los factores de la coa-gulación activados (tromboplastina) y, como órgano inte-grante en el sistema reticuloendotelial (SRE), regula el meta-bolismo del factor VIII (globulina antihemofílica). Por todoello, es frecuente que en ciertas enfermedades hepáticas seproduzca un descenso de los factores de la coagulación, unaumento del factor VII y, en ocasiones, hiperfibrinólisis. Ade-más, es frecuente la trombocitopenia, probablemente porsecuestro esplénico, y estudios recientes han demostrado laexistencia de trombopatía con defectos de adherencia yagregación plaquetarias en hepatopatías avanzadas.

El estudio de las pruebas de coagulación es particular-mente útil en las enfermedades agudas del hígado, ya que lavida media de las proteínas que intervienen en el proceso dela coagulación sanguínea es muy corta, por lo que reflejanmás fielmente que otras pruebas de función hepática el gra-do de insuficiencia hepatocelular.

La determinación de la tasa de protrombina (tiempo deQuick) constituye un índice sensible de la función de síntesishepática, aunque su disminución puede deberse también ala reducción del aporte de vitamina K al hígado por malab-sorción intestinal.

El alargamiento del tiempo de Quick (o reducción de latasa de protrombina) puede indicar un déficit de síntesis he-pática o un consumo periférico aumentado, en caso de coa-gulación intravascular diseminada o de fibrinólisis primaria.Estas circunstancias pueden distinguirse por la presencia dealgunas características clínicas evocadoras o por el aumentode la tasa sérica de los productos de degradación del fibrinó-geno. Para determinar si el alargamiento del tiempo deQuick se debe a la malabsorción de la vitamina K, se admi-nistra una dosis única de 10 mg por vía intramuscular de estavitamina y se repite la determinación de la tasa de protrombi-na al día siguiente. Si se comprueba un aumento superior al30% se puede considerar que la malabsorción es la causa dela alteración del tiempo de Quick.

En las hepatopatías agudas graves la tasa de protrombinapuede ser muy baja, inferior al 20%. En la hepatitis aguda víri-ca o tóxica, los descensos pueden ser intensos al inicio de laenfermedad, aunque a los pocos días retornan a la normali-dad. La persistencia de una tasa de protrombina baja permitesospechar que la lesión aguda evoluciona hacia la cronici-dad. Asimismo, en las hepatopatías crónicas con insuficien-cia hepatocelular es frecuente detectar grados variables de hi-poprotrombinemia que se traducen por un alargamiento deltiempo de Quick. En la colestasis, la tasa de protrombina pue-de estar disminuida por déficit de absorción de vitamina K.

Excreción de colorantesEl análisis de la eliminación plasmática de ciertos coloran-

tes, como la bromosulftaleína (BSF), el verde de indocianinay el rosa de Bengala, se ha empleado extensamente en el es-tudio de las enfermedades hepáticas, pero su interés, sobretodo en el diagnóstico diferencial de las ictericias, ha dismi-

nuido con la introducción de otros métodos de exploración

como la ecografía y la tomografía computarizada (TC) o lacolangiografía retrógrada endoscópica.

El aclaramiento plasmático de la BSF, que consiste en ladeterminación de su concentración plasmática a los 5, 15,30, 75 y 120 min de la inyección de 5 mg/kg de BSF, es muyútil para el diagnóstico de la enfermedad de Dubin-Johnson,en la que se comprueba un ascenso de la concentraciónplasmática del colorante a partir de los 30 min.

La determinación de la captación y el almacenamiento in-trahepatocitarios y de transporte máximo de BSF, mediante laperfusión continua de colorante, son técnicas cuya compleji-dad no permite utilizarlas en la práctica clínica habitual ysólo están indicadas en el diagnóstico de las ictericias meta-bólicas constitucionales.

Otras pruebas de función global del hígado

Prueba de la galactosa. La galactosa es una hexosa que setransforma en glucosa y posteriormente en glucógeno en elhígado. La inyección intravenosa de esa hexosa a dosis de350 mg/kg de peso, con extracciones de sangre periódicasdurante una hora, permite conocer su aclaramiento plasmáti-co. En condiciones normales el tiempo medio de galactosaes de 15-20 min. Esta prueba es normal aun en la colestasis,mientras que está alterada en cualquier afección que cursecon insuficiencia hepatocelular.

Prueba del aliento con aminopirina-14C. Consiste en la de-terminación en el aire espirado del CO2 marcado con 14C,después de la administración oral o intravenosa de aminopi-rina marcada con este isótopo. La aminopirina es un produc-to que se absorbe con facilidad por el tubo digestivo y que se metaboliza casi exclusivamente en el retículo endoplásmi-co de los hepatocitos, con formación de CO2. Después de laadministración oral se mide el contenido de 14C en el aire es-pirado cada 30 min durante 2 h. Si la aminopirina se ha ad-ministrado por vía intravenosa, se mide la eliminación respi-ratoria a la hora. Los resultados se expresan en forma deporcentaje de la dosis administrada. La reducción del por-centaje indica un déficit funcional hepático que se correla-ciona con el grado de insuficiencia hepatocelular.

Ácidos biliares séricos. Los ácidos biliares séricos estánconfinados casi por completo en la circulación enterohepáti-ca, por lo que en condiciones normales sólo pequeñas canti-dades escapan al mecanismo de captación hepática y pasana la circulación general. En ayunas, cuando la circulación en-terohepática es inactiva, se hallan los niveles plasmáticos, de-terminados por radioinmunoanálisis, más bajos (0,50 µmol deácido cólico), y esta cifra aumenta después de las comidas(2,0 µmol de ácido cólico, 2 h después de la ingesta).

Los ácidos biliares séricos están elevados en todas las he-patopatías difusas, y dicho aumento es más intenso en los pe-ríodos posprandiales, en especial si existen anastomosis por-tosistémicas espontáneas o quirúrgicas. Las concentracionesmás elevadas se alcanzan en los síndromes colestásicos.

La determinación de los ácidos biliares o de sus sales trihi-droxiladas y dihidroxiladas tiene interés en el diagnóstico yseguimiento de las enfermedades hepáticas que cursan conlesión hepatocelular.

Otras pruebas hepáticas. En el estudio de algunas enfer-medades del hígado se emplean otras pruebas de gran uti-lidad: amoniemia, determinación del hierro sérico, cerulo-plasmina, cupremia y cupruria, anticuerpos antihísticos noorganospecíficos (antinucleares, antimitocondriales, anti-músculo liso) marcadores de los virus de la hepatitis, α1-feto-proteína y α1-antitripsina.

Aplicación clínica de las pruebas hepáticasLas pruebas hepáticas son útiles para establecer el diag-

nóstico, determinar el pronóstico y, en ocasiones, evaluar el

tratamiento de las enfermedades hepáticas. En la actualidad

no existe una prueba que sea capaz de cubrir todos los as-pectos clínicos antes mencionados, por lo que es imprescin-dible la aplicación conjunta de algunas de ellas. Sin embar-go, tampoco es necesario emplear, en la práctica diaria,todas las pruebas hepáticas conocidas. Para la evaluacióninicial de un paciente sospechoso de ser portador de una en-fermedad hepática es suficiente la determinación de bilirru-bina, ASAT, ALAT, GGT, fosfatasa alcalina, protrombina, pro-teinograma y algunos marcadores de los virus de la hepatitis.Con estas pruebas se identifica casi con toda seguridad lapresencia de enfermedad hepática.

La mejor prueba para establecer el diagnóstico de necro-sis hepática es la determinación de las transaminasas. La fos-fatasa alcalina es, en ausencia de enfermedad ósea o intesti-nal, la prueba más sensible, junto con la GGT, para detectaruna colestasis o una afección hepática de tipo tumoral oquístico. Cabe señalar, no obstante, que no existe pruebabiológica alguna que permita establecer el diagnóstico dife-rencial de las ictericias colestásicas. En el diagnóstico del al-coholismo crónico, con lesión hepática o sin ésta, la GGT esde extraordinario valor. La determinación de la bilirrubina esimprescindible para el estudio de las ictericias metabólicas,la colestasis y la insuficiencia hepatocelular. De todas for-mas, las pruebas más específicas para indicar el grado de in-suficiencia hepática son la de la protrombina, para la formaaguda, y la de la albúmina sérica, el colesterol y la gamma-globulina para la crónica. La retención de BSF a los 45 mintiene utilidad para el estudio de la función global del hígado,en particular cuando existe ictericia, y sirve para detectar lapresencia incluso de una lesión hepática mínima. La positivi-dad de los anticuerpos antimitocondriales en un pacientecon colestasis permite establecer con seguridad el diagnósti-co de cirrosis biliar primaria, y la presencia en el suero deHBsAg o de anticuerpos contra el virus C, el de enfermedadhepática asociada al virus de la hepatitis B o al virus de la he-patitis C, respectivamente. El aumento de la sideremia conun índice de saturación muy elevado es sugestivo de hemo-cromatosis, y el descenso de la ceruloplasmina y de la cupre-mia, junto con una elevación de la cupruria, de enfermedadde Wilson.

Las pruebas hepáticas no son muy sensibles para estable-cer el pronóstico de las enfermedades del hígado. Un des-censo acusado de la albúmina sérica y de la protrombinajunto con un aumento de la bilirrubina en la cirrosis hepáti-ca y en la hepatitis alcohólica constituyen un signo de malpronóstico. Asimismo, un descenso brusco y sostenido de laprotrombina en la insuficiencia hepática aguda grave hacetemer una evolución mortal del paciente. La hipoprotrom-binemia en la hepatitis aguda vírica o tóxica es sospechosade una progresión crónica o grave en un plazo más o menos

GENERALIDADES

largo.

Estudios morfológicos del hígado y de las vías biliares

EcografíaLa utilización de los ultrasonidos en la obtención de imá-

genes del hígado y de la vía biliar ha alcanzado una gran di-fusión en los últimos años. La técnica tiene un coste bajo, serealiza en pocos minutos, no produce efectos secundarios nirequiere una preparación especial, excepto el ayuno cuandose desea realizar un estudio de la vesícula biliar.

La ecografía es la técnica instrumental más adecuada parael estudio inicial de todos los pacientes en quienes se sospe-che una afección hepatobiliar por la presencia de hepatome-galia, ascitis, ictericia, alteraciones de la analítica hepática,dolor en el hipocondrio derecho, etc.

Constituye además, la técnica de elección para la detec-ción precoz del carcinoma hepatocelular en la cirrosis hepá-tica o el seguimiento de pacientes neoplásicos, así como en

los casos en que deba repetirse el estudio de forma secuen-

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cial (respuesta al tratamiento disolutivo de la litiasis biliar,trasplante hepático), ya que la repetición periódica del exa-men ecográfico es muy bien tolerada y no entraña riesgo al-guno para el paciente.

La sensibilidad para el diagnóstico de tumores es superioral 90%, similar a la TC. La ecografía practicada en el curso deuna laparotomía (ecografía peroperatoria) permite identifi-car lesiones inferiores a 1 cm y, por tanto, es imprescindibledurante la cirugía de los tumores hepáticos, tanto para la de-tección de otros nódulos no descubiertos en las exploracio-nes previas como para conseguir resecciones limitadas.

Su sensibilidad en el diagnóstico de lesiones difusas esmenor (aproximadamente del 70%), identificando correcta-mente las esteatosis y las cirrosis bien establecidas así comolos signos de hipertensión portal avanzada.

En el diagnóstico diferencial de las ictericias distingue lapresencia de dilatación de la vía biliar intrahepática en el98% de los casos, si bien el diagnóstico etiológico de la obs-trucción sólo se consigue entre el 62 y el 80% de los casos,según las series, debido fundamentalmente a la dificultadpara valorar la porción distal del colédoco y la cabeza delpáncreas.

En el diagnóstico de la litiasis biliar, su precisión es de al-rededor del 97%, con algún falso negativo si los cálculos sonde pequeño tamaño o están situados en el infundíbulo. Rarasveces se producen falsos positivos. También permite detectarfácilmente las complicaciones de la colelitiasis: colecistitis ohidropesía. Las neoplasias vesiculares no suelen diagnosti-carse en una fase precoz, sino por lo general cuando hay in-filtración hepática de la proximidad.

La ecografía permite el control continuo de la progresiónde las agujas de punción, por lo que es el método óptimopara dirigir tanto las punciones diagnósticas (punción conaguja fina de tumores, quistes o abscesos y punción biopsiapara el diagnóstico de hepatopatías difusas) como las pun-ciones terapéuticas (tratamiento esclerosante de los tumoresy quistes hepáticos, drenajes de abscesos, colecistostomías yderivaciones biliares en combinación con radiografías).

El uso de la ecografía para la obtención de imagen y parala medición del efecto Doppler permite estudiar el flujo delas estructuras vasculares. Este sistema, denominado tam-bién dúplex-Doppler, identifica las estructuras vasculares,determina si el flujo es arterial o venoso, precisa la permea-bilidad de los vasos, la dirección del flujo y, en estructurasvasculares grandes, como la vena porta, permite la cuantifi-cación del mismo. Esta técnica está indicada para valorarlas estructuras vasculares hepáticas en los pacientes en losque se sospeche afectación de las venas suprahepáticas(síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venoclusiva) o de lacirculación portal (trombosis portal, hipertensión portal, va-loración de las anastomosis portosistémicas) así como en elestudio de la arteria hepática (fístulas arteriovenosas, tras-plante hepático).

Las limitaciones principales se deben a la incapacidad delos ultrasonidos para progresar a través del gas, por lo que laporción distal del colédoco puede ser difícil de evaluar, asícomo a la limitación en la penetración de los ultrasonidosque impide la correcta evaluación de pacientes muy obesos.Para obtener un máximo rendimiento de la técnica es im-prescindible el uso de equipos de alta resolución y que el ex-plorador tenga una formación específica en ecografía.

Tomografía computarizadaLa obtención de imágenes en la TC, técnica introducida

en la práctica clínica en 1972, está basada en la reconstruc-ción matemática de las imágenes obtenidas en relación a laabsorción de los rayos X por los diferentes tejidos.

El procedimiento se lleva a cabo con el paciente en ayu-nas y se utiliza contraste yodado por vía oral para opacificarel tubo digestivo y contraste intravenoso que facilita la dife-renciación de los tejidos normales y patológicos, así comode los diferentes órganos y estructuras vasculares. Sólo en

HEPATOLOGÍA

ocasiones se emplea contraste biliar.

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La TC permite el estudio sistematizado del hígado y de losórganos vecinos y hace posible diferenciar las lesiones sóli-das y líquidas, detectar dilataciones de la vía biliar o valorarla permeabilidad vascular, por lo que sus indicaciones sonmuy amplias y superponibles a las de la ecografía. Sin em-bargo, en razón de su mayor coste, la irradiación que produ-ce y la necesidad de colaboración por parte del enfermo,sólo debe realizarse en pacientes seleccionados, en quienesla ecografía no haya permitido asegurar o completar el diag-nóstico.

En el diagnóstico de lesiones focales hepáticas tiene unasensibilidad superior al 90%. El diagnóstico diferencial entrequistes simples y quistes hidatídicos se basa en la observa-ción de la pared engrosada y con pequeños depósitos de cal-cio en los últimos.

La TC está especialmente indicada para la determinacióndel estadio de los tumores, ya que permite identificar un ma-yor número de lesiones que la ecografía, así como determi-nar la presencia de lesiones en órganos vecinos.

En las lesiones sólidas, la TC revela la existencia de áreasde densidad diferente, y la administración de contraste intra-venoso facilita su caracterización. Las metástasis hepáticassuelen presentar escasa captación de contraste, mientras quelos tumores primarios hepáticos muestran una intensa capta-ción en la fase de inyección rápida. Los angiomas presentanuna captación de contraste retardada característica que per-mite el diagnóstico.

Para mejorar el rendimiento de la TC en la identificaciónde metástasis hepáticas se combina la técnica con arterio-grafía, lo que permite obtener cortes en las fases arterial yportal.

En el curso de una TC pueden efectuarse punciones o dre-najes de lesiones tumorales o quísticas, pero este procedi-miento es técnicamente más difícil que si se realiza por eco-grafía, por lo que debe reservarse para las lesiones que no selocalizan correctamente por ultrasonidos, como las lesioneshepáticas muy posteriores o subdiafragmáticas o del retrope-ritoneo.

En relación con las enfermedades hepáticas difusas, la TCpuede identificar la esteatosis por la disminución de la densi-dad del parénquima o la hemocromatosis por su aumento.En el caso de la cirrosis hepática, ésta sólo se identifica co-rrectamente cuando las lesiones están bien establecidas.

La TC identifica la dilatación de la vía biliar intrahepáticacomo estructuras tubulares que no captan contraste. En lossucesivos cortes tomográficos puede seguirse el colédocohasta la ampolla de Vater, lo que permite, en los procesosobstructivos, establecer su nivel y el diagnóstico etiológicoentre el 85 y el 97% de los casos, según las series. Para con-trastar la vía biliar debe administrarse contraste específico,pero esta exploración sólo tiene interés si se sospecha la en-fermedad de Caroli.

En el estudio de la vesícula biliar se identifican el grosorde la pared, su grado de captación y la presencia de litiasis ytumores. Permite el diagnóstico de neoplasia de vesícula aldetectar engrosamientos parciales o difusos de la pared, sibien es frecuente que el diagnóstico sólo se establezca cuan-do la lesión infiltra toda la vesícula y el lecho hepático.

La administración de contraste intravenoso permite valo-rar la permeabilidad de las estructuras vasculares y la identi-ficación de circulación colateral.

Las lesiones focales de menos de 1 cm pueden pasar inad-vertidas. Los movimientos respiratorios, cardíacos, la presen-cia de clips metálicos quirúrgicos o de restos de bario en elintestino pueden producir artefactos importantes.

Resonancia magnéticaLa resonancia magnética (RM) ha experimentado avances

tecnológicos muy importantes y su aplicación en el estudiohepatobiliar se halla en plena expansión.

Si bien las imágenes de TC y RM parecen inicialmente si-milares, su obtención se basa en características físicas muy

diferentes: la TC refleja la capacidad de los tejidos para ab-

sorber los fotones de rayos X transmitidos a través del tejido,mientras que la señal de RM refleja los tiempos de relajaciónde los protones nucleares sometidos al estímulo de un cam-po magnético y, por tanto, depende no sólo de la densidadnuclear de los tejidos sino, lo que es más importante, de sunaturaleza bioquímica.

La existencia de flujo en los vasos permite su perfecta deli-mitación, y el uso de contraste paramagnético (en particulargadolinio, el más empleado) permite una mejor diferencia-ción de los tejidos en un tiempo de estudio menor.

La RM tiene un rendimiento ligeramente superior a la TCdinámica en el diagnóstico de metástasis hepáticas, sin al-canzar la sensibilidad de la combinación de arteriografía yTC. Los angiomas presentan un patrón característico que per-mite diferenciarlos de otras lesiones sólidas hepáticas. Losrestantes tumores hepáticos no tienen un patrón específico,por lo que su sensibilidad es similar a la de la TC. Excepto encasos de hemocromatosis, en los que la existencia de hierroproduce un patrón característico, la RM no tiene indicaciónen el diagnóstico de las afecciones difusas del hígado.

Tampoco presenta hasta el momento ventajas en el diag-nóstico de los trastornos biliares con respecto a la ecografíao a la TC.

Los principales inconvenientes de la RM son su coste ele-vado, la lentitud en el estudio y la contraindicación absolutaen pacientes con cualquier tipo de prótesis y clips metálicoso marcapasos.

Gammagrafía hepatobiliarIncluye las técnicas de obtención de imágenes de hígado

y vía biliar mediante la captación de las radiaciones gammaproducidas por un radiofármaco inyectado previamente alpaciente.

Los radiofármacos son sustancias marcadas con un isóto-po radiactivo, que son captadas por el hígado y que, segúnsu naturaleza, se depositan en el sistema retículo endotelial,en los hepatocitos o en las estructuras vasculares o son elimi-nados por vía biliar. Según su comportamiento fisiológico es-tán indicados para el estudio de determinadas afecciones.

Es una técnica desprovista de riesgo que se ha utilizadoprofusamente en el diagnóstico de las enfermedades hepáti-cas, si bien en la actualidad tiene indicaciones precisas en lavaloración de hepatopatía crónica, diagnóstico de lesionesfocales o afección biliar.

Gammagrafía hepática coloidal. Se basa en la administra-ción de partículas de coloide marcadas con 99mTc, que se de-posita en las células del sistema reticuloendotelial. Permitedeterminar el tamaño del hígado, si la captación es homogé-nea y la presencia de captación esplénica normal o aumen-tada.

En las hepatopatías crónicas demuestra la presencia decaptación irregular con aumento de captación esplénica,mientras que las lesiones focales se identifican como áreasfrías (ausencia de captación). La sensibilidad es elevadapara lesiones de 2 cm o más, mientras que la especificidades baja ya que no permite diferenciar las lesiones sólidas delas líquidas. Tiene especial interés en el diagnóstico de la hi-perplasia nodular focal, en la que suele existir captación deltrazador.

Gammagrafía vascular. La marcación de los hematíes con99mTc mediante la administración previa de pirofosfato de es-taño permite identificar las estructuras vasculares. Está espe-cialmente indicada en el diagnóstico de los hemangiomashepáticos, en los que se demuestra la acumulación de hema-tíes en la lesión.

Estudio de la vía biliar. Se basa en el marcaje con 99mTc dederivados del ácido iminodiacético (IDA), los cuales soncaptados por las células hepáticas y eliminados por la bilis.

Según la distribución en el parénquima hepático, el tiem-po que tarda en llegar a la vía biliar, la opacificación de los

diferentes tramos de la vía biliar y la permanencia en los con-ductos biliares se establece el diagnóstico de obstrucción ysu nivel.

Normalmente la vía biliar se contrasta a partir de los 15 min,se observa el paso al intestino a los 20 min y se opacifica lavesícula a los 30-40 min de la inyección del radiofármaco.

El diagnóstico de colecistitis se establece ante la ausenciade contraste en la vesícula biliar (obstrucción del cístico) enlas 4 h siguientes. La sensibilidad para este diagnóstico es del97% y la especificidad del 99,2%.

Otra indicación específica es la detección de fugas biliaresposquirúrgicas, la atresia congénita de vía biliar y la enferme-dad de Caroli.

Se trata de técnicas de bajo coste, que producen una irra-diación mínima y no requieren preparación, pero precisanun equipo costoso, lo que determina que no estén disponi-bles en todos los centros de asistencia médica. Tienen unagran sensibilidad, si bien lesiones menores de 2 cm puedenpasar inadvertidas. La presencia de función hepática muy al-terada con intensa ictericia también limita la captación delos fármacos, por lo que puede inducir a errores de interpre-tación.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópicaLa colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)

es un método endoscopicorradiológico que tiene interés enel estudio de las enfermedades de las vías biliares intrahepá-ticas y extrahepáticas y puede ofrecer información comple-mentaria de la presencia de masas en el seno del hígado.También ofrece información en las enfermedades pancreáti-cas.

La exploración consiste en la canulación de la papila deVater bajo control endoscópico, con un catéter dirigido a tra-vés de un endoscopio especialmente diseñado, con posteriorinyección directa de contraste radiológico hidrosoluble enlas vías biliares y en los conductos excretores del páncreas.

Para su realización el paciente debe estar en ayunas por lomenos durante las 8 h previas. Unas 2 h antes de la explora-ción es útil administrar fármacos que reducen la actividadperistáltica de la segunda porción duodenal, como el octilo-nio, y antibióticos de amplio espectro para evitar fenómenosde bacteriemia en el curso de la exploración o en las horassiguientes. Unos 20 min antes se administran por vía intra-muscular meperidina, prometazina y atropina para conseguiruna sedación intensa durante la exploración. Los sedantestambién pueden administrarse por vía intravenosa; los másutilizados son los derivados del diazepam (midazolam).

La exploración se realiza en un gabinete de radiología, enun aparato telecomandado con intensificador de imagen yfluoroscopia. El paciente se coloca en decúbito lateral iz-quierdo o, mejor, en decúbito prono. El endoscopio se intro-duce a ciegas en el esófago, pero bajo control hasta la segun-da porción del duodeno. Una vez identificada la papila deVater se introduce el catéter y se inyecta contraste hidrosolu-ble bajo control fluoroscópico. Con frecuencia se rellenan si-multáneamente las vías biliares y los conductos pancreáti-cos. La canulación electiva se obtiene variando la incidenciadel catéter respecto al orificio papilar. La inyección de lasvías biliares no entraña complicaciones, pero la del páncreasdebe ser cuidadosa para evitar una sobrepresión que puedeser causa de pancreatitis. La experiencia del explorador esesencial para el éxito del procedimiento.

El método está indicado cuando interesa conocer el esta-do anatómico global de las vías biliares y del páncreas exo-crino, cuando la ecografía o la TC no han permitido estable-cer el diagnóstico, cuando existe disparidad entre éstas y losdatos clinicobiológicos o cuando, a pesar de disponer deldiagnóstico sindrómico de obstrucción biliar, el riesgo indivi-dual del paciente aconseje obtener, con la mayor objetivi-dad, más datos respecto a la situación exacta del nivel deobstáculo al flujo biliar y sobre su naturaleza. También estájustificada su indicación cuando el cirujano desee conocerestos datos en fase preoperatoria. Es indispensable cuando

GENERALIDADES

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no se ha podido determinar con seguridad si la colestasis esextrahepática o intrahepática, en caso de sospecha de colan-gitis esclerosante, quiste de colédoco y coledococele. Tam-bién debe efectuarse en los pacientes con colestasis extrahe-pática que presentan contraindicación para la cirugía (edadextrema, alteraciones cardíacas, trastornos graves de la coa-gulación) en los que se considere posible ensayar un tra-tamiento endoscópico, como papilotomía y extracción decálculos o colocación de drenaje interno o nasobiliar.

Las únicas contraindicaciones para la exploración son lasestenosis insalvables de esófago o estómago, la cirugía deri-vativa intestinal que impida acceder a la región de la desem-bocadura de las vías biliares en el intestino y la sospecha deenfermedad de Caroli (dilatación congénita de las vías bilia-res intrahepáticas) o de seudoquiste pancreático, por riesgode infección de las cavidades biliares en el primer caso y delcontenido del seudoquiste en el segundo. Si por CPRE sediagnostica un seudoquiste pancreático, es conveniente indi-car su drenaje quirúrgico en el curso de las 48 h siguientes.

Las complicaciones se limitan a la elevación muy frecuen-te, pero asintomática y transitoria, de las enzimas pancreáti-cas (amilasa y lipasa) en plasma y orina. Con una frecuenciadel 0,5-3% se producen pancreatitis agudas y, cuando apare-cen, en general tienen un curso benigno. Por ello, es conve-niente mantener ingresados durante unas 24 h a los pacien-tes sometidos a esta exploración. La clínica de la pancreatitisaguda post-CPRE se caracteriza por la aparición de dolor ab-dominal, náuseas y vómitos. El tratamiento consiste en la ad-ministración de antiálgicos (pentazocina) y la colocación deuna sonda nasogástrica con aspiración continua. Raras vecesaparecen complicaciones infecciosas si se realizan unacorrecta desinfección del endoscopio (solución de glutaral-dehído al 2% entre 15 y 20 min), la esterilización de los caté-teres y una adecuada profilaxis antibiótica (clindamicina-gentamicina). La colangitis o la bacteriemia después de lacanulación de las vías biliares suelen producirse en pacien-tes con obstrucción del árbol biliar o del conducto de Wir-sung, cuando el contraste supera el obstáculo. En estos pa-cientes, si la cirugía está indicada, es conveniente llevarla acabo dentro de las 48 h que siguen a la exploración.

Las complicaciones de la papilotomía son las mismas quepara la CPRE con carácter diagnóstico, a las que se debeañadir la posibilidad de perforar la ventana duodenal y de in-ducir una infección retroperitoneal. Otra complicación espe-cífica de la papilotomía es la hemorragia por lesión de laarteria papilar. La perforación de la ventana duodenal sueleresolverse mediante antibioticoterapia de amplio espectro y aspiración gástrica continua. Esta complicación tiene uncurso imprevisible y puede ser necesario el drenaje de flemo-nes o abscesos del retroperitoneo. En estos casos, la valora-ción clínica y la TC pueden ser de gran ayuda para decidir el momento adecuado para la intervención quirúrgica. Lahemorragia arterial en la superficie de corte de la papiloto-mía suele requerir cirugía de urgencia para conseguir la he-mostasia.

Colangiografía transparietohepáticaLa colangiografía transparietohepática (CTPH) consiste en

la inyección directa de contraste yodado hidrosoluble en lasvías biliares intrahepáticas, a través de una aguja introducidapor punción percutánea y que atraviesa el parénquima hepá-tico hasta la zona próxima al hilio. Se trata de una técnicacuya capacidad diagnóstica se basa en la interpretación ra-diológica de las imágenes obtenidas después de rellenar lavía biliar con contraste en caso de que existan alteracionesen la morfología, el calibre y la disposición del árbol biliar oque se detecten alteraciones en el interior de los conductos(cálculos, masas tumorales, fenómenos de compresión, pará-sitos). La exploración radiológica puede asociarse a manio-bras terapéuticas como la colocación de drenajes externostemporales, útiles para la descompresión preoperatoria delas vías biliares dilatadas, o la colocación de drenajes inter-

HEPATOLOGÍA

nos.

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Si se dispone de ultrasonidos y de la posibilidad de reali-zar CPRE, las indicaciones de la CTPH son muy limitadas y sereducen a los pacientes en los que se requiere conocer laanatomía de la vía biliar y está contraindicada la práctica deuna CPRE por circunstancias anatómicas de la situación de la papila o de la anastomosis biliodigestiva o ha fracasadola colangiografía retrógrada. Si no se dispone de CPRE, todaslas ictericias obstructivas pueden beneficiarse de esta técni-ca, en especial si se sospecha la dilatación de la vía biliar in-trahepática.

La posibilidad de canular la vía biliar es próxima al 100%cuando existe dilatación del árbol biliar intrahepático. Encaso contrario, la posibilidad de introducir contraste en lavía biliar es mucho menor y oscila entre el 50 y el 70% de loscasos. La interpretación de las imágenes radiológicas, unavez obtenida la colangiografía, ofrece una precisión diagnós-tica del orden del 95%.

Son contraindicaciones de la exploración una tasa de pro-trombina inferior al 40-50% y unas concentraciones de pla-quetas inferiores a 70 × 109/L, ya que aumenta el riesgo dehemorragia intraperitoneal. También son contraindicacionesabsolutas la hipersensibilidad al contraste yodado, la colan-gitis aguda y la sospecha de quistes o abscesos hepáticos. Lapresencia de ascitis, que puede sobreinfectarse, y la insufi-ciencia renal grave, que puede empeorar por la inyeccióndel contraste, constituyen contraindicaciones relativas.

Las complicaciones de la técnica diagnóstica se elevan al 5-12% de los casos con ictericia y dilatación biliar. El riesgo debacteriemia se reduce si se recurre a la antibioticoterapia pro-filáctica. La administración de antibióticos se prolongará hastael momento de la intervención quirúrgica, que no debe demo-rarse más de 48 h. Otras complicaciones menos frecuentes sonlas comunicaciones arteriovenosas y la hemobilia.

LaparoscopiaLa laparoscopia consiste en el examen visual de la cavi-

dad peritoneal mediante un instrumento óptico denominadolaparoscopio, de calibre reducido y provisto de un sistemade iluminación, que se introduce a través de una pequeña in-cisión en la pared abdominal. Para permitir el movimientodel laparoscopio es necesario producir un neumoperitoneoque convierta la cavidad peritoneal en un espacio real me-diante la insuflación de gas, que puede ser aire, a través de lapared del abdomen. La laparoscopia puede completarse conla obtención de fotografías o con la toma de biopsias de dis-tintos órganos o de la serosa utilizando pinzas o agujas apro-piadas. Puede asociarse a otras exploraciones como la CTPHy a técnicas operatorias como colecistectomía o apendicec-tomía.

La laparoscopia está indicada en cualquier proceso intrab-dominal que pueda tener expresión macroscópica y en elcual las demás técnicas de exploración disponibles no per-mitan obtener el diagnóstico con suficiente seguridad. Lasindicaciones electivas más importantes se refieren a las afec-ciones hepáticas, en especial hepatosplenomegalias, sospe-cha de hígado tumoral e ictericias colestásicas cuando no sedispone de ecografía o CPRE. También está indicada cuandose sospecha una afectación hepática por distintas parasitosis,sobre todo para dirigir la biopsia hepática. Otra indicación esla evaluación de las afecciones hepática y esplénica en pro-cesos sistémicos y tumorales, como linfomas o tumores delaparato digestivo, en los que la exploración puede cambiarel tratamiento de elección. Por último, la laparoscopia es in-sustituible en el diagnóstico de la ascitis y los síndromes dehipertensión portal de naturaleza no aclarada.

Entre las contraindicaciones de la laparoscopia se inclu-yen las pruebas de coagulación alteradas (tasa de protrombi-na inferior a 50% y concentración de plaquetas inferior a 70 × 109/L), los bloqueos auriculoventriculares de tercer gra-do y la insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensa-das. Entre las contraindicaciones locales es importante evitarla exploración en los íleos constituidos con distensión de

asas y en las infecciones locales de la pared abdominal.

Las complicaciones son poco frecuentes y en general serelacionan con las técnicas asociadas. De todas formas, la in-troducción de la aguja de neumoperitoneo y del trocar a tra-vés de la pared puede producir hemorragias o perforaciónde vísceras huecas. Por lo general esta complicación requie-re reparación quirúrgica.

El número total de complicaciones es escaso, del 0,42% yla mortalidad del 0,1% de los casos. La morbimortalidad pue-de aumentar si entre los pacientes a los que se practica laexploración laparoscópica se incluyen aquellos que presen-tan un riesgo excesivo para la realización de la biopsia hepá-tica a ciegas.

Biopsia hepáticaLa biopsia hepática consiste en la obtención de un frag-

mento de tejido hepático para examen histopatológico, culti-vo bacteriológico u otro tipo de estudios. Puede realizarse enel curso de una laparotomía o mediante cateterización trans-yugular de una de las venas suprahepáticas, pero el procedi-miento más habitual consiste en la obtención de tejido hepá-tico por punción directa del hígado a través de la piel(biopsia percutánea). Ésta puede realizarse por “aspiración”a través de una aguja de Menghini o por “escisión” utilizandouna aguja-pinza de Vim-Silverman o agujas tipo Tru-Cut. Labiopsia por el método de escisión asegura la obtención detejido íntegro con mayor fiabilidad que la biopsia por aspira-ción, que puede ocasionar la fragmentación del espécimen,sobre todo si existe fibrosis.

Para la práctica de una biopsia hepática es convenienteque el paciente esté en ayunas desde 4-6 h antes del procedi-miento y que se disponga de pruebas de coagulación (tasade protrombina, plaquetas y tiempo de coagulación) y de unestudio de la función hepatocelular recientes. Una gamma-grafía, una radiografía simple del hipocondrio derecho o unaecografía recientes pueden ofrecer datos de utilidad para fa-cilitar la exploración y reducir el riesgo. Aunque se ha consi-derado que una biopsia hepática podría realizarse con estan-cias mínimas en el hospital, de aproximadamente 4 h, laposibilidad de que las complicaciones se manifiesten de for-ma más tardía hace aconsejable prolongar el ingreso y elcontrol 18-24 h.

En las afecciones del hígado la indicación de biopsia sue-le establecerse para confirmar una presunción diagnóstica opara determinar el diagnóstico en pacientes cuya anamnesis,exploración física y datos de laboratorio permitan suponer laexistencia de una enfermedad hepática. Así, está indicadaen las hipertransaminasemias prolongadas, en el estudio delas hepatomegalias, para conocer la repercusión del consu-mo excesivo de alcohol, y en el diagnóstico y control tera-péutico de las enfermedades por depósito de metales y delos pacientes sometidos a trasplante de órganos. La obten-ción de biopsia hepática bajo control laparoscópico está in-dicada cuando se sospechan afecciones focales, en particu-lar tumores, que no han podido diagnosticarse por técnicasmenos invasivas. También constituye indicación de biopsiahepática bajo control visual (laparoscopia) el estudio de lascolestasis no diagnosticadas después de ecografía o TC, enlas que se desee minimizar el riesgo y evitar un error demuestra.

Otra indicación de biopsia hepática es el estudio de laafectación del hígado en enfermedades sistémicas y en loslinfomas, así como en el seguimiento de algunos pacientescon enfermedades que pueden producir efectos tóxicos so-bre el parénquima hepático (hepatitis crónica, hemocroma-tosis, psoriasis).

La realización de biopsia hepática bajo control laparoscó-pico minimiza el riesgo y permite detectar de forma precozla aparición de alguna complicación, pero insume más tiem-po y es más molesta para el paciente. En general, se consi-dera que la laparoscopia y la biopsia deben indicarse en lashepatopatías focales y cuando se desee obtener datos y frag-mentos de tejido de otros órganos de la cavidad peritoneal,

mientras que en las lesiones hepáticas, presumiblemente di-

fusas, es suficiente la biopsia aislada. En la actualidad esaconsejable realizar la biopsia hepática bajo control ecográ-fico.

Tanto los trastornos de la hemostasia (tasa de protrombinainferior a 50% y plaquetas inferiores a 70 × 109/L) como la fal-ta de cooperación del paciente impiden la realización de labiopsia hepática percutánea. También son contraindicacio-nes la existencia de procesos infecciosos en la zona de pun-ción, la ictericia obstructiva con presumible dilatación de lasvías biliares intrahepáticas y algunas afecciones generales,como la insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensa-das. Otra contraindicación formal de biopsia hepática a cie-gas es su realización en el curso de una anestesia generalpara otras exploraciones o terapéuticas o bien cuando el hí-gado no se puede delimitar por palpación ni percusión. Tam-poco debe realizarse la biopsia a ciegas sobre el lóbulo iz-quierdo del hígado.

Las complicaciones más graves son la peritonitis biliar y elhemoperitoneo. Otras mucho más raras son la punción devísceras huecas, sobre todo el colon, y la biopsia de tejidosno hepáticos (riñón). La punción del colon puede producirperitonitis, mientras que la punción renal no suele tener tras-cendencia. Estas complicaciones son infrecuentes si se res-petan las contraindicaciones y se conoce bien la técnica. Lamorbilidad de la biopsia hepática es aproximadamente de0,25% y la mortalidad del 0,015-0,16%.

Cuando se considera indicada la biopsia hepática y el pa-ciente presenta una alteración de las pruebas de coagula-ción que contraindican su realización, se puede recurrir a lavía transyugular, que permite obtener tejido hepático por elmétodo de aspiración. La biopsia hepática transyugular sóloestá contraindicada cuando existe una colangitis.

Angiografía hepáticaLa exploración angiográfica del hígado incluye la práctica

de arteriografías selectivas del tronco celíaco y de la arteriamesentérica superior y la obtención de imágenes de sus re-tornos venosos correspondientes. De este modo es posibleestudiar la vascularización hepática, con todas sus variantesanatómicas, y la circulación venosa portal.

La introducción de la angiografía digitalizada ha determi-nado una disminución de las complicaciones en relacióncon la arteriografía y la esplenoportografía clásicas. Por otraparte, en los últimos años han adquirido preponderancia lastécnicas de terapéutica percutánea, que aprovechan la colo-cación intrarterial del catéter para la práctica de emboliza-ciones, perfusión de fármacos o procedimientos desobstruc-tivos.

En el contexto de las afecciones vasculares hepáticas esfundamental recordar que el hígado recibe un aporte sanguí-neo doble, a través de la vena porta, que suministra el 70%del débito, y de la arteria hepática, que aporta el 30% restan-te. Merced a esta circunstancia, el hígado puede resistir im-portantes embolizaciones o ligaduras arteriales con escasarepercusión clínica. También es importante el conocimientode la existencia de las redes anastomóticas entre el troncocelíaco y la arteria mesentérica superior, la principal de lascuales es la que se establece entre dichas arterias a través dela arteria gastroduodenal y las arcadas pancreaticoduodena-les. Estas anastomosis determinan que las estenosis u obs-trucciones del tronco celíaco puedan pasar clínicamenteinadvertidas.

La angiografía del hígado tiene especial interés en el estu-dio de la hipertensión portal, de los tumores y de los trauma-tismos hepáticos.

En la hipertensión portal, el estudio angiográfico incluyelas arteriografías con retorno venoso del tronco celíaco y dela arteria mesentérica superior así como la angiografía y lamanometría de las venas suprahepáticas. De este modo esposible conocer en cada caso la anatomía vascular, la per-meabilidad portal y las vías derivativas, para establecer unmapa angiográfico que ayuda a adoptar decisiones terapéu-

GENERALIDADES

ticas.

279

En los pacientes con tumoraciones hepáticas, habitual-mente identificadas por ecografía o por TC, la angiografíapermite confirmar el diagnóstico, conocer los límites de la le-sión y descartar la existencia de tumor en otras localizacio-nes. Además, la información que aporta la angiografía sobrela vascularización del tumor puede ser muy importante parael tratamiento quirúrgico o mediante embolización.

La embolización de ramas arteriales se utiliza a menudoen el tratamiento de malformaciones y lesiones traumáticasvasculares y en el del carcinoma hepatocelular que no pue-de tratarse con otros procedimientos terapéuticos. Consisteen la oclusión de la arteria aferente a la lesión mediante ca-téteres colocados muy selectivamente, a través de los cualesse introducen diversos materiales embolizantes, como es-ponja de gelatina, plásticos o espirales metálicas de diversasmedidas y configuraciones. En el caso de los tumores, es po-sible asimismo administrar quimioterápicos de forma muy se-lectiva para aumentar el efecto antitumoral (quimioemboli-zación).

La angiografía terapéutica de las enfermedades del hígadotambién incluye la embolización de las varices esofágicas,que puede hacerse por vía transyugular o transhepática, encasos muy seleccionados. Recientemente se ha introducido

HEPATOLOGÍA

280

J.I. Herrero Santos y

cefalopatía por depósito de aquélla en el SNC, debido proba-

una técnica angiográfica muy prometedora para el trata-miento de las complicaciones de la hipertensión portal, con-sistente en la colocación percutánea transyugular de unaprótesis vascular que establece una anastomosis entre unavena suprahepática y una rama de la vena porta en el senodel parénquima hepático (TIPS o transjugular intrahepaticportosystemic shunt).

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Ictericias

J. Prieto Valtueña

TABLA 2.90. Clasificación de las ictericias

Alteración aislada del metabolismo de la bilirrubinaAumento de la producción

HemólisisEritropoyesis ineficaz

Disminución de la eliminación hepáticaDéficit en la captaciónAlteración en la conjugación de la bilirrubinaDéficit de excreción canalicular

Enfermedad hepáticaAlteración de la función hepatocelular

Daño hepatocelular agudo o subagudoEnfermedad hepatocelular crónica

Enfermedades hepáticas de predominio colestásicoSin obstrucción mecánica demostrableObstructivas

Obstrucción de la vía biliar extrahepática (colestasis extrahepática)

Ictericia es la coloración amarillenta de piel, mucosas yfluidos corporales debida al exceso de bilirrubina. Clíni-camente es detectable si la bilirrubinemia es superior a 2-3 mg/dL (34-51 µmol/L). Cuando es incipiente se detecta me-jor en el paladar o la esclerótica. Debe distinguirse de lacoloración cutánea amarillenta que se produce por la inges-ta abundante de carotenos (naranjas, zanahorias o tomates),en la uremia, en pacientes tratados con atebrina, acriflavinao quinacrina o por la exposición a dinitrofenol o ácido pícri-co; en ninguna de estas situaciones se encuentra pigmenta-ción amarillenta escleral.

La bilirrubina es un compuesto tetrapirrólico procedenteprincipalmente de la lisis de hematíes viejos en el sistema re-ticuloendotelial. El 10-20% viene de otras hemoproteínas, dela hemólisis intravascular y de eritropoyesis inefectiva. En elsistema reticuloendotelial (o en el hígado en caso de hemóli-sis intravascular) la hem-oxigenasa transforma el hem en bili-verdina, que después se convierte en bilirrubina por acciónde la biliverdina-reductasa. La bilirrubina no conjugada cir-cula en suero unida no covalentemente a la albúmina. Unaproteína específica capta la bilirrubina y la transporta al inte-rior del hepatocito, en cuyo retículo endoplásmico es trans-formada por la uridindifosfato-glucuroniltransferasa (UDP-GT) en bilirrubina monoglucurónido (20%) y diglucurónido(80%), que son excretadas a la bilis.

La bilirrubina conjugada es hidrosoluble, se filtra por el ri-ñón y su aumento produce una coloración oscura de la ori-na (coluria). La bilirrubina no conjugada es liposoluble, porlo que su aumento no ocasiona coluria. La excreción urina-ria permite que, salvo que se produzcan hemólisis o insufi-ciencia renal concomitantes, incluso en obstrucciones bilia-res completas, el nivel sérico de bilirrubina no supere los 30 mg/dL (510 µmol/L). En la obstrucción biliar, la falta depigmentos biliares provoca la depigmentación completa(acolia) o incompleta (hipocolia) de las heces. El exceso deeliminación fecal de bilirrubina conjugada ocasiona hiper-pigmentación fecal (pleiocromía).

En el recién nacido, el aumento acusado de la bilirrubinano conjugada, mayor de 20 mg/dL (340 µmol/L), provoca en-

blemente a la inmadurez de la barrera hematoencefálica,que permite el paso de la bilirrubina a su través. Clínicamen-te puede ocasionar pequeñas alteraciones o encefalopatía

grave (querníctero).

Clasificación de las ictericias

Las ictericias pueden clasificarse atendiendo a su causa enictericia por: a) una alteración aislada del metabolismo de la bilirrubina; b) enfermedad hepática, y c) obstrucción de lavía biliar extrahepática (tabla 2.90).

Alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubinaAumento de la producción de bilirrubina

Hemólisis. La hemólisis de cualquier causa se acompañade un incremento en la producción de bilirrubina que, cuan-do supera la capacidad hepática de captación y conjuga-ción, determina una hiperbilirrubinemia en la que predomi-

na la fracción no conjugada. Salvo en casos de hemólisis

ICTERICIAS

TABLA 2.91. Diferencias entre ictericia hepatocelular e ictericia colestásica

Ictericia hepatocelular Ictericia colestásica

Clínica Mal estado general. Anorexia PruritoFactores epidemiológicos XantelasmasSignos de fallo hepatocelular (edemas, ascitis, encefalopatía) Esteatorrea con frecuencia asintomática

Laboratorio ↑ Transaminasas > fosfatasa alcalina ↑ Fosfatasa alcalina > transaminasas↑ Gamma-glutamiltranspeptidasa

↑ Tiempo de protrombina que no mejora con vitamina K ↑ Tiempo de protrombina que mejoracon vitamina K parenteral

↑ Bilirrubina no conjugada y conjugada Bilirrubina conjugada > bilirrubinano conjugada

Histología Infiltrado inflamatorio lobulillar o portal Necrosis hepatocitaria aislada, con escasoNecrosis en sacabocados infiltrado inflamatorio portal

Dilatación canalicular. Trombos biliaresHialina de Mallory Tumefacción hepatocitaria con pigmento

biliar. ↑ Cobre hepático

aguda intensa, la ictericia por hemólisis raras veces cursacon niveles de bilirrubina superiores a 5 mg/dL (85 µmol/L).De forma característica se acompaña de anemia (excepto sila hemólisis está compensada), reticulocitosis, hipersidere-mia, disminución de los niveles plasmáticos de haptoglobinay de la vida media eritrocitaria (medida con 51Cr). En casosde hemólisis de larga evolución, aumenta la incidencia de li-tiasis biliar de bilirrubinato cálcico, con riesgo de ictericiaobstructiva.

Las transfusiones de grandes volúmenes de concentrados dehematíes almacenados, cuya vida media está reducida, o la re-absorción de grandes hematomas, pueden causar ictericia.

Eritropoyesis ineficaz. La destrucción intramedular de pre-cursores eritrocitarios provoca un incremento de la produc-ción de bilirrubina. Se comprueba una hiperbilirrubinemiano conjugada con anemia e hipersideremia, pero sin dismi-nución de la vida media eritrocitaria.

Disminución de la eliminación hepáticaDéficit en la captación hepática. La administración de ri-

fampicina, algunos contrastes radiológicos, probenecid oácido flavispídico puede ocasionar una leve hiperbilirrubine-mia indirecta, aparentemente por competición en la capta-ción de bilirrubina por proteínas de la membrana hepatocita-ria o del citosol.

Alteración en la conjugación de la bilirrubina. El síndrome deCrigler-Najjar se debe a un déficit de UDP-GT (uridindifosfato-glucuronidotransaminosa) enzima responsable de la conju-gación de la bilirrubina. En el síndrome de Gilbert existe un dé-ficit parcial de UDP-GT, aunque probablemente otros factores,como una disminución de la captación hepática de bilirrubi-na, puedan contribuir a la hiperbilirrubinemia en esta entidad.

La ictericia neonatal, presente en el 65% de los recién na-cidos sanos, es la variedad más frecuente de hiperbilirrubine-mia no conjugada. Su causa principal es la inmadurez de laUDP-GT, y por ello es más frecuente en prematuros. Tambiéncontribuyen el aumento de la producción (mucho mayor encaso de enfermedad hemolítica del recién nacido) y la dis-minución de la captación hepática de bilirrubina. La lactan-cia materna parece favorecerla, posiblemente porque la betaglucuronidasa de la leche materna desconjugue la bili-rrubina en el tracto digestivo, incrementando el círculo ente-rohepático de la bilirrubina indirecta.

Déficit de excreción canalicular. Los síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor son dos trastornos aislados en el meca-nismo excretor de la bilirrubina y de otros aniones orgáni-cos, no acompañados de otros signos de hepatopatía.

Enfermedad hepáticaPara clasificar las enfermedades hepatobiliares que produ-

cen hiperbilirrubinemia conjugada, se puede distinguir entreictericia hepatocelular, por fracaso global de la función he-

pática, e ictericia colestásica, por incapacidad para la forma-

ción de bilis o para la excreción biliar, si bien existen formasintermedias. Así, por ejemplo, en enfermedades colestásicas,como la cirrosis biliar primaria, al empeorar la evoluciónsuele existir un componente de insuficiencia hepatocelular.En afectaciones hepatocelulares más puras existe tambiénun componente colestásico funcional, como en algunas he-patitis agudas, o anatómico, como en la cirrosis hepática,por compresión de los conductos biliares intrahepáticos porlos nódulos de regeneración.

Ciertos rasgos clínicos, analíticos e histológicos diferen-cian la forma hepatocelular de la colestásica (tabla 2.91). Clí-nicamente, el síndrome colestásico se caracteriza sobre todopor el prurito, a diferencia de la ictericia hepatocelular, quepuede acompañarse de signos de insuficiencia hepática. Enlas ictericias de origen hepatocelular, la hipertransaminase-mia traduce la necrosis hepatocitaria, frente a las ictericiascolestásicas, que suelen presentar una hipertransaminasemialigera y una elevación mayor de la fosfatasa alcalina, de lagammaglutamiltranspeptidasa (GGT), de la 5-nucleotidasa(5-NT) y del colesterol. En la colestasis, la falta de sales bilia-res en el intestino provoca una malabsorción de grasas (amenudo subclínica) y de vitamina K, cuyo déficit provocaun aumento del tiempo de protrombina que se corrige con laadministración parenteral de vitamina K; en las ictericias decausa hepatocelular el aumento del tiempo de protrombina,debido a insuficiencia hepatocitaria, no se corrige tras la ad-ministración de vitamina K. En la ictericia hepatocelular exis-ten alteraciones en la captación, conjugación y excreción debilirrubina, por lo que se produce un aumento de bilirrubinaconjugada y no conjugada. Sin embargo, en la colestasis puraúnicamente existen alteraciones de la excreción, por lo que seacompaña sólo de hiperbilirrubinemia conjugada y de unadiscreta elevación de la bilirrubina no conjugada por competi-ción en la captación.

La biopsia hepática en pacientes con ictericia hepatocelu-lar muestra más bien inflamación y necrosis hepatocelular.En pacientes con ictericia colestásica existen lesiones de lospequeños conductos biliares, pigmento biliar en los hepato-citos, trombos biliares y degeneración plumosa de los hepa-tocitos. En las colestasis de larga evolución se deposita cobreen los hepatocitos.

Alteración de la función hepatocelularLesión hepatocelular aguda o subaguda. Las hepatitis agu-

das, sean de origen vírico, farmacológico o alcohólico, pro-ducen ictericia con cierta frecuencia.

Enfermedad hepatocelular crónica. La hepatitis crónica ac-tiva y la cirrosis, de cualquier origen, pueden cursar con icte-ricia. En la cirrosis, la ictericia tiene mal pronóstico.

Enfermedades hepáticas de predominio colestásicoSin obstrucción mecánica demostrable. Existen ciertas si-

tuaciones en las que, sin que haya un obstáculo mecánico,

se produce un cuadro “funcional” de colestasis.

281

Obstructivas. La cirrosis biliar primaria, la colangitis escle-rosante y algunas otras enfermedades ocasionan lesiones enlos conductos biliares, intrahepáticos y colestasis.

Obstrucción de la vía biliar extrahepáticaEsta situación condiciona un obstáculo mecánico al flujo

HEPATOLOGÍA

biliar.

Alteraciones hereditarias del metabolismo y de la excreción de bilirrubina

Síndrome de Crigler-NajjarEs una forma de ictericia familiar, por déficit congénito de

UDP-GT. Según su gravedad, existen dos tipos, con diferentepronóstico.

Tipo I. En esta variedad, autosómica recesiva, la actividadde UDP-GT hepática es nula. Cursa con ictericia importante,por lo general con bilirrubinemia superior a 20 mg/dL (340µmol/L), a expensas de bilirrubina indirecta, desde el naci-miento y causa la muerte por querníctero en el primer añode vida. La biopsia hepática es normal. El tratamiento con fe-nobarbital u otros inductores enzimáticos es ineficaz. Su tra-tamiento es el trasplante hepático; entre tanto, la fototerapiao la plasmaféresis pueden evitar la afectación neurológica.

Tipo II (síndrome de Arias). La actividad UDP-GT hepáticaestá muy disminuida. Es rara y su forma de herencia es in-cierta, probablemente autosómica dominante con penetran-cia variable. Los pacientes presentan hiperbilirrubinemia noconjugada oscilante entre 6 y 20 mg/dL (100-340 µmol/L),que puede aumentar en los procesos infecciosos o el ayuno.Raras veces se produce querníctero, pero se han descrito epi-sodios de encefalopatía reversible en relación con las reagu-dizaciones. La biopsia hepática es normal. Debe diferenciar-se del tipo I mediante el estudio de bilis obtenida poraspirado duodenal: en el tipo I la bilirrubina es fundamental-mente no conjugada y en el tipo II predomina la forma mo-noglucuronizada. El tratamiento con fenobarbital u otrosinductores enzimáticos consigue disminuir la hiperbilirrubi-nemia. La fototerapia también es efectiva.

Enfermedad de GilbertAfecta al 2-7% de la población. Tiene carácter hereditario,

probablemente autosómico dominante con penetrancia va-riable. Es más frecuente en familiares de personas con sín-drome de Crigler-Najjar tipo II. Se caracteriza por una ligerahiperbilirrubinemia no conjugada, habitualmente 2-4 mg/dL(34-68 µmol/L), que aumenta con el ayuno y las infeccionesvíricas. La mayoría de los casos son asintomáticos, pero noson infrecuentes la astenia o las molestias abdominales va-gas. Se asocia a déficit parcial de la actividad UDP-GT (insufi-ciente para justificar la hiperbilirrubinemia), con aumentode la proporción de bilirrubina monoglucuronizada en bilis.El 30% de los pacientes tienen anomalías en el transporte deotros aniones orgánicos. Además, la mitad presenta eviden-cia de hemólisis, detectable sólo cuando se realiza un estu-dio de supervivencia eritrocitaria con 51Cr. La hemólisis mani-fiesta excluye este diagnóstico. El fenobarbital, el clofibratoo la glutetimida disminuyen los niveles de bilirrubina, mien-tras que el ácido nicotínico los eleva. El diagnóstico norequiere pruebas invasivas o de provocación, pero sí la ex-clusión de hemólisis o de hepatopatía. Los individuos consíndrome de Gilbert tienen una esperanza de vida normal.No requiere tratamiento.

Síndrome de Dubin-JohnsonEs un trastorno hereditario autosómico recesivo. Se carac-

teriza por una ligera ictericia fluctuante, a expensas de la bili-

rrubina directa. Los niveles de bilirrubina suelen ser de 2-5

282

mg/dL (34-85 µmol/L), y pueden aumentar con el estrés, lasinfecciones, el embarazo o los contraceptivos orales. En oca-siones los pacientes refieren astenia o molestias abdominalesvagas. La eliminación urinaria de coproporfirinas es cuantita-tivamente normal, pero existe una eliminación anormal delisómero I, superior al 80% del total. En la prueba de bromo-sulftaleína (BSF), 45 min después de la administración deésta, la concentración plasmática de BSF es normal o míni-mamente elevada; a los 90 min se comprueba un aumentode su concentración por reflujo en el 90% de los pacientes.En la colecistografía oral no se observa la vesícula biliar,pero la vía biliar puede verse con ácido dimetiliminodiacéti-co (HIDA) marcado con 99mTc. El hígado es de color negrodebido a la acumulación de un pigmento, posiblemente polí-meros de metabolitos de la adrenalina, en los hepatocitoscentrolobulillares. Este pigmento desaparece tras una hepati-tis vírica aguda, aunque la alteración en el transporte deaniones orgánicos no se modifica. El diagnóstico en un pa-ciente con hiperbilirrubinemia conjugada crónica y funciónhepática normal se confirma por los hallazgos característicosde la prueba de BSF, de la biopsia hepática y del estudio decoproporfirinas urinarias. El pronóstico es bueno y la enfer-medad no requiere tratamiento.

Síndrome de RotorEs un trastorno de herencia autosómica recesiva, caracte-

rizado por un defecto en el almacenamiento hepático de bili-rrubina, probablemente por déficit de alguna proteína detransporte intracelular. Clínicamente cursa con hiperbilirru-binemia fluctuante, a expensas de la bilirrubina conjugada.La administración de BSF se sigue de una retención superioral 25% a los 45 min, sin aumento secundario a los 90 min. Lacolecistografía oral permite la visualización de la vesícula bi-liar, pero no se observa el hígado ni la vía biliar en estudiosrealizados con HIDA-99mTc. Existe un incremento en la elimi-nación urinaria de coproporfirinas, con un ligero aumentode la proporción del isómero I frente al isómero III. La biop-sia hepática es normal o muestra alteraciones inespecíficas.

Su pronóstico es excelente y no requiere tratamiento.

Colestasis

Es un impedimento total o parcial para la llegada de bilisal duodeno, ya sea por incapacidad para su formación opara su flujo, causado por una gran variedad de enfermeda-des cuyas manifestaciones clínicas, analíticas y anatomopa-tológicas pueden ser parecidas. Aunque habitualmente lacolestasis se acompaña de ictericia, algunos pacientes pre-sentan retención biliar pero no hiperbilirrubinemia.

Etiología. En función de la localización de la alteración alflujo biliar, las colestasis pueden clasificarse en intrahepáti-cas (con evidencia de obstrucción de pequeñas vías biliareso sin ella) o extrahepáticas.

1. Colestasis intrahepática (tabla 2.92). Sin obstrucción dela vía biliar. Está causada por una alteración de los mecanis-mos fisiológicos que intervienen en la formación de bilis porlos hepatocitos. La toxicidad farmacológica es una causa fre-cuente. Entre los fármacos responsables destacan por sufrecuencia: clorpromazina y otras fenotiazinas, eritromicina(con mayor frecuencia el estolato), sulfamidas, sulfonilureas,antiinflamatorios no esteroides, esteroides anabolizantes 17-alfalquilados y anovulatorios.

Algunas hepatitis víricas agudas, especialmente por virus Ay E, presentan, tras la fase aguda, un síndrome colestásicoque en general no empeora el pronóstico y puede durar va-rios meses. En algunos casos de hepatitis alcohólica puedehaber colestasis importante.

Las infecciones, sobre todo por bacilos gramnegativos,

pueden ocasionar colestasis y ligera hipertransaminasemia.

TABLA 2.92. Etiología de la colestasis intrahepática

Sin obstrucción mecánica demostrableColestasis inducida por fármacos (clorpromacina y otras

fenotiazinas, eritromicina, fenilbutazona y otrosantiinflamatorios, anovulatorios, sulfonilureas, andrógenos

Hepatitis (vírica, alcohólica)Crisis hemolíticas

Anemia de células falciformesSepsis bacterianaColestasis benigna postoperatoriaColestasis benigna recurrente del embarazoColestasis benigna recurrente idiopáticaNutrición parenteralEnfermedad de HodgkinHipernefroma no metastásicoInsuficiencia cardíaca congestiva y otras causasde congestión hepáticaAmiloidosisProtoporfiriaDéficit de alfa-1-antitripsinaHipertiroidismoFallo de preservación del injerto hepáticoSíndrome de AagenaeSíndrome de ZellwegerSíndrome de BylerTóxicos

Metilendianilina (ictericia de Epping)

Colestasis obstructiva intrahepáticaCirrosis biliar primariaEnfermedad del injerto contra el huéspedRechazo del injerto hepáticoSarcoidosisGranulomatosisColangitis esclerosante primariaColangitis esclerosante secundariaTumores intrahepáticos

ColangiocarcinomaHepatocarcinomaOtros tumores hepáticos primitivosMetástasis

Lesiones ocupacionales hepáticas no tumoralesEnfermedad poliquística hepáticaFibrosis quísticaEnfermedd de CaroliEnfermedad de AlagillePobreza no sindrómica de conductos biliares intrahepáticosColestasis benigna recurrente familiarSíndrome del aceite tóxico

La biopsia hepática revela sólo colestasis. Esta complicaciónes más frecuente en neonatos y hepatópatas, tiene cierto pa-ralelismo con la gravedad de la infección pero no empeorael pronóstico y se resuelve rápida y completamente al mejo-rar la infección.

La colestasis benigna postoperatoria se caracteriza por laaparición, 1-10 días después de una intervención quirúrgicamayor, de ictericia, en ocasiones muy importante con incre-mento de fosfatasa alcalina y ligera hipertrasaminasemia. Labiopsia hepática muestra colestasis, sin inflamación ni necro-sis. Es autolimitada y no empeora el pronóstico. Su diagnósti-co requiere la exclusión de otras causas de disfunción hepá-tica postoperatoria, como hipoxia, hipotensión o sepsis.

La colestasis benigna recurrente del embarazo cursa conprurito y, en ocasiones, ictericia ligera. Sucede típicamenteen el tercer trimestre y se resuelve tras el parto. El pronósticoes bueno, aunque se asocia a un mayor riesgo de distrés fe-tal, parto prematuro y muerte neonatal. Puede recurrir enembarazos posteriores.

La colestasis benigna recurrente idiopática de Summerskilly Walshe es un trastorno familiar raro, autosómico recesivocon penetrancia incompleta, que cursa en brotes; el primerode ellos sucede en la adolescencia. La biopsia hepática mues-tra un infiltrado inflamatorio alrededor de los conductos bilia-res interolobulares. Entre los brotes los estudios bioquímicos

e histológicos son normales. El pronóstico es bueno.

La nutrición parenteral puede causar esteatosis hepática,colestasis e inflamación portal y favorece la formación de li-tiasis biliar. En adultos y también en niños puede aparecer ic-tericia tras su administración durante 3-4 semanas, cuandolos lípidos representan más del 60% del aporte calórico dia-rio.

El 3-10% de los pacientes con linfoma presenta ictericiapor infiltración hepática, por obstrucción biliar extrahepáticao por toxicidad del tratamiento quimioterápico. Hasta el 10%de los pacientes con hipernefroma no metastásico sufren unsíndrome paraneoplásico, con colestasis, con hallazgos histo-patológicos inespecíficos, que cede por completo tras la ne-frectomía.

El 25-75% de los pacientes con insuficiencia cardíaca con-gestiva tienen hiperbilirrubinemia, con ictericia en el 10-20%de los casos.

La amiloidosis hepática produce generalmente un cuadrode hepatomegalia anictérica, aunque en ocasiones puedecausar ictericia colestásica por infiltración. Con cierta fre-cuencia, el déficit de α1-antitripsina ocasiona hepatitis coles-tásica neonatal. En la protoporfiria eritrocítica se produce co-lestasis aparentemente funcional, aunque también puededeberse a la precipitación intracanalicular de cristales deprotoporfirina.

En el hipertiroidismo puede producirse colestasis, en oca-siones relacionada con el desarrollo de insuficiencia cardía-ca congestiva.

El síndrome de Aagenae (linfedema hereditario con coles-tasis recurrente) es una rara enfermedad caracterizada porlinfedema crónico en extremidades inferiores y colestasis apartir del primer mes de vida, que se prolonga hasta la edadde 1-6 años. En el síndrome de Zellweger (síndrome cerebro-hepatorrenal) existe una alteración en los peroxisomas hepá-ticos que impide la oxidación de los ácidos biliares. Los pa-cientes mueren poco después del nacimiento. La colestasisintrahepática progresiva o enfermedad de Byler se acompa-ña de una colestasis grave con hepatomegalia y/o espleno-megalia, sin hipercolesterolemia y sin el desarrollo de xanto-mas. Su curso clínico, habitualmente hacia la cirrosis biliarsecundaria, se caracteriza por remisiones espontáneas yrecurrencias, en general desencadenadas por infeccionesrespiratorias. La evolución tras el trasplante hepático es favo-rable.

Colestasis obstructiva intrahepática. En la cirrosis biliar pri-maria se produce un infiltrado inflamatorio crónico, a vecesgranulomatoso, de los espacios porta, alrededor de los con-ductos biliares interlobulares, que provoca su destrucción.Otras enfermedades en las que también se produce una reac-ción inflamatoria y destrucción de los pequeños conductosbiliares son el rechazo del injerto hepático y la reacción cró-nica injerto contra huésped, que ocurre tras el trasplante dela médula ósea y, con menor frecuencia, tras el trasplante de órganos sólidos distintos del hígado. Aproximadamente el10% de los casos de afectación hepática por sarcoidosis pre-sentan una colangitis destructiva no supurativa similar a lade la cirrosis biliar primaria.

Las enfermedades granulomatosas hepáticas suelen cau-sar colestasis anictérica. El diagnóstico diferencial de las gra-nulomatosis hepáticas incluye múltiples enfermedades.

La colangitis esclerosante primaria se caracteriza por lapresencia en todo el árbol biliar de pequeñas estenosis quealternan con dilataciones. En el 50% de los casos se asocia aenfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo a colitis ulce-rosa. Los hallazgos histopatológicos son variables entre unahepatitis crónica activa y los más característicos de perico-langitis (inflamación y/o fibrosis periductular). Puede ocasio-nar colestasis anictérica durante años, pero suele evolucio-nar hacia la colestasis grave, con cirrosis e insuficienciahepática. Puede complicarse con el desarrollo de colangitisbacteriana y colangiocarcinoma (15%). Existen formas se-cundarias de colangitis esclerosante, tras el desarrollo de co-langitis infecciosa recurrente y tras quimioterapia intrarterialcon 5-fluorodesoxiuridina. En el SIDA pueden producirse ha-

ICTERICIAS

283

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.93. Etiología de la colestasis extrahepática

BenignaLitiasis biliarPancreatitis aguda y crónicaSeudoquiste pancreáticoEstenosis biliar posquirúrgicaMalformaciones congénitas

Atresia biliarQuistes coledocianosPerforación espontánea de la vía biliarTapón mucoso de bilis

ParasitosisHidatidosisFasciolasisAscaridiasisAbsceso amebiano

Tumores benignos de la vía biliar principalHemobiliaUlcus duodenalDivertículo duodenal infectado

MalignaCáncer de cabeza de páncreasColangiocarcinomaAmpulomaCáncer de vesícula biliar

llazgos similares a los de la colangitis esclerosante, sobretodo en relación con infecciones por citomegalovirus y Cryp-tosporidium.

La infiltración hepática por tumores primitivos o metastási-cos provoca un síndrome colestásico por compresión de lasvías biliares intrahepáticas. La ictericia franca es menos fre-cuente, puesto que requiere una infiltración tumoral impor-tante. La afectación hepática por otras lesiones no neoplási-cas, como abscesos múltiples, causa colestasis por el mismomecanismo.

La poliquistosis hepática puede ocasionar colestasis porcompresión intrahepática de la vía biliar. La enfermedad deCaroli (dilatación congénita de la vía biliar intrahepática)puede cursar con colangitis de repetición y con formaciónde cálculos biliares pigmentarios intrahepáticos.

En la fibrosis quística puede producirse obstrucción de lasvías biliares intrahepáticas por un depósito de material eosi-nófilo, pero es más frecuente la estenosis biliar secundaria ala enfermedad pancreática. Este síndrome colestásico puedecausar una cirrosis biliar, aunque el pronóstico está más con-dicionado por la afección pulmonar.

En la enfermedad de Alagille (displasia arteriohepática)hay escasa cantidad de conductos biliares interlobulillares,lo que causa colestasis clínicamente evidente en los prime-ros meses de vida. A menudo se asocia a dismorfia facial yotras manifestaciones congénitas, sobre todo cardiovascula-res. Parece heredarse con carácter autosómico dominante,con penetrancia variable. Existe una forma de la enfermedadno asociada a otras anomalías del desarrollo intrauterino.

El síndrome del aceite tóxico ocurrido en España en 1981provocó alteraciones multisistémicas con afectación hepáti-ca en el 25% de los casos. Los estudios histopatológicos mos-traron flebitis de la vena porta, eosinofilia sinusoidal y coles-tasis en relación con una lesión inflamatoria crónica ydestructiva de los conductos biliares intrahepáticos.

2. Colestasis extrahepática (tabla 2.93). Benignas. La cau-sa más frecuente de ictericia en relación con litiasis biliar esla coledocolitiasis. También la colecistitis aguda puede cau-sar ictericia hasta en el 20% de los casos, por edema del con-ducto hepático común debido a litiasis en el cístico (síndro-me de Mirizzi). La ictericia por litiasis biliar generalmente esmenor que la causada por neoplasias, debido a que la obs-trucción de la vía biliar es incompleta.

En la pancreatitis aguda, el edema de la cabeza del pán-creas puede comprimir la vía biliar. En la pancreatitis cró-

Compresión o infiltración por tumor o adenopatías

nica, la fibrosis puede ocasionar estenosis de la vía biliar

284

intrapancreática. La compresión de la vía biliar por un seu-doquiste pancreático es también causa de colestasis.

La estenosis posquirúrgica de la vía biliar y la afectaciónextrahepática de la vía biliar por colangitis esclerosante soncausas infrecuentes de colestasis.

La atresia biliar extrahepática es la obstrucción completaal flujo biliar por destrucción o ausencia total o parcial de la vía biliar extrahepática. Esta malformación congénita es la causa de la tercera parte de las ictericias colestásicas neo-natales. Tras un parto y un período perinatal normales, lacolestasis se hace evidente en el primer mes de vida. El diag-nóstico de certeza se obtiene por medio de laparotomía ex-ploradora y colangiografía intraoperatoria. El examen histo-lógico del segmento de vía biliar atrésico muestra una lesióninflamatoria crónica y fibrosante. Sin tratamiento, la evolu-ción hacia la insuficiencia hepática y la muerte antes de los2 años es la regla. El tratamiento es quirúrgico (hepatoporto-enterostomía y/o trasplante hepático).

Los quistes coledocales congénitos ocasionan ictericia enla infancia, a veces con masa palpable y a menudo evolucio-nan hacia la cirrosis biliar con hipertensión portal. El diag-nóstico se realiza por medio de ecografía o tomografía com-putarizada. El tratamiento de elección es la resección qui-rúrgica.

La perforación espontánea de la vía biliar, entidad pediá-trica de causa desconocida, suele producirse en la unión en-tre los conductos cístico y colédoco. Habitualmente se haceevidente dentro del primer mes de vida, en forma de ictericialigera, acolia y ascitis biliosa. El tratamiento es quirúrgico.

La hidatidosis hepática puede causar obstrucción de la víabiliar extrahepática por compresión o por la rotura de unquiste de la vía biliar. Las larvas de la fasciola hepatica mi-gran hasta alcanzar la vía biliar, donde maduran producien-do obstrucción biliar; además, pueden provocar colestasiscrónica por fibrosis periductular. Ascaris lumbricoides es unparásito que generalmente reside en el duodeno, desde don-de puede migrar a través de la ampolla de Vater, provocandoobstrucción biliar y, en ocasiones, colangitis. En pacientes in-munodeprimidos con infecciones por Candida pueden pro-ducirse conglomerados fúngicos responsables de obstruc-ción biliar.

Los tumores benignos de la vía biliar extrahepática (papi-loma, adenomioma, cistadenoma, fibroma y tumor de célu-las granulares) son infrecuentes y generalmente asintomáti-cos salvo que produzcan obstrucción biliar o colangitis. Porlo común su diagnóstico se establece en el curso de la ci-rugía.

La hemobilia, que generalmente se debe a un traumatis-mo hepático, ocasiona dolor, cólico biliar, ictericia obstructi-va y sangrado digestivo (rectorragia o melena).

Algunas enfermedades localizadas en el duodeno (úlcerapéptica, infección de un divertículo, enfermedad de Crohn oenteritis eosinofílica) pueden afectar la ampolla de Vater ycausar obstrucción biliar.

Malignas. El adenocarcinoma de cabeza de páncreas es lacausa más frecuente de colestasis extrahepática obstructivatumoral. Por lo general provoca una ictericia insidiosa y pro-gresiva, a menudo con un importante síndrome general yuna vesícula biliar palpable (signo de Curvoisier-Terrier).Este signo es más raro en la obstrucción de causa litiásica.

El colangiocarcinoma de la vía biliar generalmente se de-tecta tarde, porque la ictericia no aparece hasta que la obs-trucción del hepático común es completa. Los ampulomas(tumores de la ampolla de Vater) en ocasiones causan unaictericia intermitente, cuya resolución se asocia a un episo-dio de melena. Los tumores de la vesícula biliar son una cau-sa rara de ictericia obstructiva.

Los tumores metastásicos o los linfomas pueden provocarobstrucción de la vía biliar extrahepática por compresión oinfiltración.

Anatomía patológica. Desde un punto de vista morfológi-

co, la colestasis puede definirse como la presencia de pig-

mentos biliares en una biopsia hepática. Sus principales ras-gos morfológicos son comunes e independientes de la causa.Se observan moldes biliares canaliculares centrolobulillaresy pigmento biliar inicialmente en los hepatocitos y más tardeen las células de Kupffer. Algunos hepatocitos aparecen tu-mefactos, con degeneración plumosa. En colestasis prolon-gadas se produce acumulación de cobre intrahepatocitario,sobre todo en áreas periportales, evidente en la tinción conorceína, que tiñe la proteína ligada al cobre. En colestasisprolongadas se producen necrosis de hepatocitos aislados ypuede desarrollarse una respuesta inflamatoria, fibrosis cen-trolobulillar y proliferación de conductos biliares. En las co-lestasis extrahepáticas pueden apreciarse extravasación debilis de los conductos biliares e infartos biliares. La cirrosisbiliar que se produce tras colestasis prolongadas se caracte-riza por coalescencia de las bandas de tejido fibroso y rege-neración de hepatocitos formando nódulos de contornos polilobulados que confieren a la biopsia un aspecto de rom-pecabezas.

Cuadro clínico. Los síntomas más característicos del síndro-me colestásico son ictericia, coluria, acolia y prurito. La in-tensidad de la ictericia es variable y en algunos casos puedefaltar, sobre todo en el inicio de ciertas colestasis crónicas.La coluria generalmente precede a la ictericia y, en casos decolestasis crónica, puede desaparecer al producirse unaunión covalente entre la albúmina y la bilirrubina que impi-de el filtrado glomerular de esta última. La acolia se producesi la obstrucción biliar es completa, pero si es incompletahay hipocolia. El prurito suele ser más intenso por la noche ydificulta el sueño. A menudo es más intenso en las palmasde las manos y las plantas de los pies. Se atribuye a la reten-ción de sales biliares y, en general, es paralelo al grado decolestasis, aunque desaparece en fases terminales. La inspec-ción de la piel puede revelar lesiones por rascado.

Los pacientes con colestasis prolongada suelen tener unahiperpigmentación melánica, probablemente secundaria alrascado, xantelasmas y xantomas, en relación con el incre-mento de los niveles de colesterol.

La ausencia de sales biliares en el tubo intestinal dificultala absorción de grasas y ocasiona esteatorrea. La malabsor-ción de vitaminas liposolubles puede ocasionar problemas.Así, la hipovitaminosis A se acompaña de hemeralopía y desequedad cutaneomucosa, la hipovitaminosis D, de osteopo-rosis y osteomalacia, con el consiguiente riesgo de aplasta-mientos vertebrales y otras fracturas. La hipovitaminosis K seasocia a coagulopatía, con alargamiento del tiempo de pro-trombina (que se corrige con la administración parenteral devitamina K). La hipovitaminosis E puede causar afectaciónneurológica en niños (ataxia cerebelosa, neuropatía periféri-ca y degeneración retiniana), pero no en adultos.

La acumulación de cobre debida a su deficiente elimina-ción biliar no provoca lesión hepática ni neurológica, aun-que puede verse un anillo de Kayser-Fleischer.

En la colestasis se produce una situación hemodinámicasimilar a la de la cirrosis hepática, con circulación hiperdiná-mica, disminución de las resistencias periféricas, menor reac-tividad cardiovascular, bradicardia relativa e hipotensión.Estos trastornos son más notorios cuando el paciente es inter-venido quirúrgicamente.

También existe vasoconstricción renal, al menos cortical,así como disfunción tubular, que ocasiona un incremento enla natriuresis y una incapacidad para concentrar la orina.Estas alteraciones funcionales del riñón en la colestasis expli-can su sensibilidad a la hipotensión y la hipoxia y la frecuen-cia con que se produce insuficiencia renal en el postoperato-rio de las colestasis obstructivas.

Las anomalías bioquímicas más características de la coles-tasis son la elevación en suero de las sustancias que habitual-mente son excretadas en la bilis: bilirrubina conjugada, salesbiliares (incluso en pacientes que aún no presentan hiperbi-lirrubinemia) y colesterol. También se encuentran elevadas

la fosfatasa alcalina, la GGT, la 5-NT y la leucina-aminopepti-

dasa (LAP). A menudo existe hipertransaminasemia leve omoderada, más acentuada si la colestasis es de origen víricoo tóxico y en las fases iniciales de una obstrucción biliar agu-da. En la orina se encuentra bilirrubina directa y, en casos deobstrucción biliar incompleta, un incremento de la excre-ción urinaria de urobilinógeno.

Tratamiento. Comprende medidas generales y medidas es-pecíficas, aplicables según la causa (véase Colestasis cróni-

ICTERICIAS

cas).

Diagnóstico diferencial

El enfoque inicial en el diagnóstico diferencial de las icte-ricias debe incluir una anamnesis y una exploración físicacuidadosas. Esta evaluación clínica, apoyada en las pruebasanalíticas básicas, tiene una sensibilidad diagnóstica de has-ta el 90% en la obstrucción extrahepática.

Anamnesis. La forma de presentación de la ictericia puedeofrecer información diagnóstica. En la hepatitis aguda, aqué-lla suele ser brusca y progresiva; en la coledocolitiasis, brus-ca y oscilante; en las colestasis crónicas, como la cirrosis bi-liar primaria o la colangitis esclerosante, de progresión muylenta, y en las neoplasias de cabeza de páncreas, relativa-mente rápida. La coluria indica la existencia de hiperbilirru-binemia conjugada. En la ictericia de causa hepatocelularno suele aparecer acolia, salvo en la primera semana de unahepatitis aguda. En la coledocolitiasis la acolia suele ser in-termitente, mientras que en las neoplasias habitualmente escontinua. El prurito es frecuente en las enfermedades coles-tásicas, aunque también puede estar presente en las hepato-patías con afectación predominantemente hepatocelular.

Los pródromos y la sintomatología acompañante tambiéntienen interés. Las hepatitis víricas van precedidas con fre-cuencia de malestar general, anorexia, náuseas o molestiasabdominales. La pérdida de peso orienta hacia una etiologíaneoplásica, una elevada ingesta etílica o una hepatopatía ter-minal. La asociación de fiebre y escalofríos sugiere colangi-tis, hepatitis vírica, origen farmacológico o etílico o leptospi-rosis icterohemorrágica. El dolor en el hipocondrio derechosugiere litiasis biliar. La hepatitis vírica y etílica también cur-sa en ocasiones con dolor en el hipocondrio derecho. El do-lor del cáncer de páncreas suele ser sordo e irradiado a la es-palda, aumenta en decúbito supino y mejora con la flexióndel tronco. La asociación de una reacción de urticaria debehacer sospechar la posibilidad de una hidatidosis hepáticacomplicada.

Es importante investigar la ingesta de alcohol y de fárma-cos potencialmente hepatotóxicos, así como los anteceden-tes epidemiológicos de posibles fuentes de contagio de he-patitis víricas (transfusiones, drogadicción, hábito sexual,profesión sanitaria, contacto con personas con retraso men-tal). El antecedente de otros fenómenos supuestamente au-toinmunes debe hacer pensar en una hepatitis crónica au-toinmune o en una cirrosis biliar primaria.

Una historia familiar de ictericia leve puede sugerir síndro-me de Gilbert, anemia hemolítica congénita, síndrome deDubin-Johnson, síndrome de Rotor o colestasis recurrente in-trahepática.

Exploración física. En la inspección del paciente ictérico,es importante buscar intencionadamente signos que puedanorientar el diagnóstico etiológico, por ejemplo, la presenciade ascitis, circulación colateral abdominal, eritema palmar oarañas vasculares, que la mayoría de las veces indican laexistencia de cirrosis hepática. En ocasiones se encuentranlesiones de punciones venosas o tatuajes, que pueden suge-rir una hepatitis vírica por inoculación parenteral.

La palpación del abdomen puede revelar la existencia dehepatomegalia, cuyas características a veces orientan hacia

la existencia de una hepatitis aguda, de una hepatopatía cró-

285

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.98. Imágenes de ecografía abdominal que muestran una im-portante dilatación de la vesícula biliar y de la vía biliar principal porneoplasia de la cabeza del páncreas. En la imagen de la derecha, en-tre las cruces se observa una importante dilatación del colédoco. (Cor-

nica o de un hígado tumoral. La palpación de una vesículabiliar distendida e indolora (signo de Curvoisier-Terrier) esmuy característica de las lesiones neoplásicas localizadaspor debajo de la unión del cístico y el hepático común,como cáncer de páncreas y, más raras veces, ampulomas.

Estudios de laboratorio. La hiperbilirrubinemia aislada, sinalteración de las demás pruebas de función hepática (transa-minasas, fosfatasa alcalina, GGT), es típica de la enfermedadhemolítica, eritropoyesis inefectiva o alteraciones aisladasdel metabolismo de la bilirrubina. Elevaciones extremas de los niveles séricos de transaminasas (más de 1.000 U/L o 60 nKat/L) son típicas de hepatitis aguda tóxica o vírica. No son infrecuentes los niveles séricos de transaminasas su-periores a 500 U/L (30 nKat/L) en la obstrucción biliar agudapor litiasis. Sin embargo, en la litiasis las transaminasas des-cienden en pocos días, mientras que en la hepatitis vírica eldescenso dura varias semanas. En las hepatopatías de origenetílico el cociente ASAT/ALAT suele ser superior a 2.

La afectación hepatocelular aguda puede presentarse conuna elevación de la fosfatasa alcalina y de la GGT, general-mente inferior al doble del límite normal superior, salvo encasos de hepatopatía etílica y en pacientes que consumenfármacos inductores del metabolismo hepático, como barbi-túricos o fenitoína, en los que es frecuente una elevación ais-lada de la GGT. En los pacientes con colestasis se produceuna elevación del nivel sérico de fosfatasa alcalina, GGT, co-lesterol y lípidos totales, sin que ningún patrón bioquímicopermita orientar acerca del nivel de obstrucción. Elevacio-nes importantes de fosfatasa alcalina (más de 10 veces el lí-mite normal superior) se comprueban en las colestasis porlesión de conductos intrahepáticos (cirrosis biliar primaria,colangitis esclerosante primaria), enfermedades granuloma-tosas y colangiocarcinoma. En el embarazo o en pacientescon enfermedad ósea se eleva la fosfatasa alcalina, pero nose producen ascensos de GGT, 5-NT o LAP.

En las hepatopatías colestásicas es frecuente el alarga-miento del tiempo de protrombina, que se corrige con laadministración de vitamina K por vía parenteral, lo cual noocurre en casos de disfunción hepatocelular grave, aguda ocrónica.

El hallazgo de anemia es frecuente en casos de hemólisis,eritropoyesis ineficaz, neoplasia, infecciones crónicas o ci-rrosis. La elevación de la láctico-deshidrogenasa (LDH), eldescenso de la haptoglobina y la presencia de hemosiderinu-ria sugieren hemólisis. Una anemia asociada a una disminu-ción del recuento reticulocitario debe hacer pensar en unaeritropoyesis ineficaz.

El hiperesplenismo que acompaña a la cirrosis a menudo

tesía del Dr. J. LONGO.)

cursa con trombocitopenia o pancitopenia leve. La leucoci-

286

tosis con aumento del recuento de polimorfonucleares debehacer pensar en hepatitis alcohólica, colangitis, hepatitis tó-xica, leptospirosis y, en ocasiones, en enfermedades neoplá-sicas. Puede encontrarse eosinofilia en las enfermedades pa-rasitarias o de origen farmacológico y en los linfomas.

La realización de otros estudios de laboratorio debe orien-tarse por la evaluación inicial, en función de la sospechadiagnóstica. El diagnóstico de hepatitis aguda por virus B re-quiere la positividad del HBsAg y/o de IgM anti-HBc. Laspruebas serológicas utilizadas en el diagnóstico de la hepati-tis C se positivizan a los 2-6 meses de la infección aguda. Enla hepatitis A se positiviza la IgM frente al virus A. La sospe-cha de déficit de α1-antitripsina se confirma mediante sucuantificación en suero. La enfermedad de Wilson se acom-paña de un descenso de los niveles de ceruloplasmina y deun aumento de la cupruria (además de un incremento delcobre en tejido hepático).

Más del 90% de los pacientes con cirrosis biliar primariamuestran positividad frente a anticuerpos antimitocondrialesen suero; además, con frecuencia presentan una elevaciónde la concentración de IgM. Los pacientes con hepatitis cró-nica autoinmune muestran a menudo positividad para anti-cuerpos antinucleares, antimúsculo liso o antimicrosomas dehígado y riñón, así como elevación de la IgG.

La elevación de α1-fetoproteína es prácticamente exclusi-va del hepatocarcinoma. En los tumores de origen pancreá-tico o digestivo y en los colangiocarcinomas es común laelevación de otros marcadores como el antígeno carcinoem-brionario (CEA) o el CA-19.9.

Exploraciones instrumentales. Ecografía abdominal. Laecografía es una exploración rápida, segura, efectiva, baratay fácilmente transportable, que permite apreciar la dilataciónde la vía biliar en más del 95% de los casos de colestasis obs-tructiva extrahepática (fig. 2.98) y, además, detectar el nivelde obstrucción en el 80% de los casos y su causa en el 40%;asimismo, permite descubrir cálculos biliares, sean radiopa-cos o radiotransparentes. Sin embargo, la ecografía es inca-paz de detectar dilatación de la vía biliar en la tercera partede los casos de obstrucción biliar litiásica si ésta es incom-pleta o si la exploración se realiza muy precozmente, asícomo en pacientes con colangitis esclerosante o cirróticos.En pacientes colecistectomizados puede apreciarse una dila-tación de la vía biliar en ausencia de enfermedad. Es la técni-ca de elección para el estudio de mujeres que puedan estarembarazadas, porque no emite radiaciones ionizantes. En in-dividuos obesos o en casos de íleo, la ecografía ofrece unasimágenes de peor calidad. Por otra parte, permite sugerir,por el patrón ecográfico del hígado, la presencia de hepatitiscrónica o cirrosis o detectar metástasis u otras lesiones.

Tomografía computarizada. La TC permite descubrir la di-latación biliar en más del 95% de los casos. Es superior a laecografía para localizar el nivel de la obstrucción y su causa,sobre todo en caso de lesiones pancreáticas, puesto que elgas intestinal dificulta con frecuencia la visualización ecográ-fica del páncreas. La TC es la exploración de elección en lospacientes en los que la ecografía puede ser inadecuada téc-nicamente y cuando se sospecha una neoplasia. Si la clínicaes muy sugestiva de afección obstructiva de la vía biliar, pue-de ser preferible la TC a la ecografía, ya que ofrece mayorinformación acerca de la localización y la causa de la obs-trucción. La TC, sin embargo, es menos sensible para la de-tección de enfermedad litiásica, porque sólo demuestra laslitiasis cálcicas. Sus principales desventajas son que no estransportable, que emite radiaciones ionizantes y la posibili-dad de nefrotoxicidad e hipersensibilidad asociadas al usode contraste intravenoso.

Gammagrafía [ácido hidroxiiminodiacético (HIDA) o ácidodisopropiliminodiacético (DISIDA)]. La exploración gamma-gráfica de la vía biliar tiene un escaso papel en el estudio dela ictericia pues es más cara que la ecografía, ofrece peor re-solución anatómica y tiene poca sensibilidad si la bilirrubi-

nemia es superior a 10 mg/dL (170 µmol/L). Su principal utili-

ICTERICIAS

Fig. 2.99. Colangiografía transparietohepática que muestra una im-portante dilatación de los conductos biliares derechos y una menordilatación de la vía biliar izquierda, por una acusada estenosis infil-trante secundaria a un colangiocarcinoma, que afecta el conducto he-pático común (flecha). (Cortesía del Dr. J.I. BILBAO.)

dad se encuentra en las colecistitis agudas, ya que puedemostrar la obstrucción del conducto cístico, en la detecciónde fugas biliares postoperatorias o postraumáticas, en la eva-luación de la ictericia neonatal, a fin de descartar atresia bi-liar, y en el diagnóstico de la ictericia obstructiva extrahepá-tica no asociada a dilatación de la vía biliar.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE).Esta técnica invasiva tiene un 95% de sensibilidad y especifi-cidad en el diagnóstico de la obstrucción biliar. Permite de-tectar el lugar y la naturaleza de la obstrucción en el 90% delos casos. Además, puede ser terapéutica (papilotomía, ex-tracción de cálculos, colocación de drenajes biliares). El éxi-to de la CPRE depende en buena parte del examinador y sesitúa en torno al 80-90%.

Colangiografía transparietohepática (CTPH) (fig. 2.99). LaCTPH es equiparable a la CPRE en cuanto a eficacia diagnós-tica, pero ofrece además la posibilidad de realizar drenaje biliar, por lo que es preferible a ésta en las lesiones obstructi-vas altas. Depende menos que la CPRE del examinador, aun-que sí de la presencia o la ausencia de dilatación de la vía bi-liar (se realiza con éxito en más del 90% de los pacientes condilatación de la vía biliar y en el 70% de aquéllos sin ella).Está contraindicada en presencia de gran ascitis, coagulo-patía importante o hidatidosis hepática. Existen complicacio-nes en el 5% de las exploraciones (peritonitis biliar, hemo-rragia, colangitis, sepsis, neumotórax), con una mortalidadcomparable a la de la CPRE.

Otras exploraciones. La biopsia hepática debe realizarsesólo cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular ifusa o colestasis intrahepática de etiología no clara; su uti-lidad es máxima en la hepatitis alcohólica, la hepatitis cró-nica, la cirrosis biliar primaria y en las enfermedades sistémi-cas que afectan el hígado (amiloidosis, sarcoidosis, etc.).También puede ser útil en las hepatopatías por fármacos. An-tes de realizar una biopsia hepática debe descartarse la obs-trucción extrahepática, porque entraña el riesgo de peritoni-tis biliar. Si se detecta una masa hepática o pancreática,puede estar indicado su estudio citológico por medio depunción con aguja fina realizada con control ecográfico o de TC. En la actualidad, raras veces está indicada laparoto-mía que no sea para realizar un tratamiento previamentediseñado. La laparoscopia ha sido casi completamente susti-tuida por las técnicas de imagen.

Esquema diagnóstico de la ictericia. La evaluación inicialdebe incluir una anamnesis, una exploración física completay estudios de laboratorio generales. Dada la amplia difusiónde la ecografía abdominal, esta técnica se incluye en la ma-yoría de los casos en la evaluación inicial. A partir de estosdatos se estudiarán de forma distinta los pacientes en fun-ción de si presentan hiperbilirrubinemia aislada o asociada aotros datos sugestivos de hepatopatía.

Una hiperbilirrubinemia conjugada aislada se encuentraen los síndromes de Rotor o de Dubin-Johnson. En los pa-cientes con hiperbilirrubinemia no conjugada debe valorarsela posibilidad de una hemólisis. Apoyan este diagnóstico elincremento en el recuento de reticulocitos, la anemia (nosiempre presente), el descenso de la haptoglobina, el au-mento de la LDH y la disminución de la vida media eritroci-taria. Si no hay hemólisis, debe descartarse una diseritropo-yesis, en la que la vida media eritrocitaria y el recuento dereticulocitos son normales, pero existe cierto grado de ane-mia y, en ocasiones, un descenso de la haptoglobina. Si estosestudios son normales y el paciente no consume fármacosque pueden ser responsables, el diagnóstico se restringe alsíndrome de Gilbert y al mucho más raro síndrome de Cri-gler-Najjar.

Los pacientes con hiperbilirrubinemia mixta, elevación delas transaminasas superior a la de fosfatasa alcalina, alarga-miento del tiempo de protrombina que no se corrige con vi-tamina K parenteral y hallazgos clínicos sugestivos, probable-mente sufren una enfermedad hepatocelular. En estos casos

a menudo se requieren otros datos de laboratorio (marcado-

res víricos, autoanticuerpos, datos bioquímicos complemen-tarios, marcadores tumorales) para esclarecer la naturalezade la hepatopatía. Si la clínica o el hallazgo de una lesión fo-cal en la ecografía abdominal hacen sospechar una enferme-dad neoplásica, debe realizarse una TC abdominal y toma dematerial para estudio anatomopatológico, orientada por eco-grafía o TC. Si no se objetiva una lesión focal, una vez retira-da la medicación potencialmente hepatotóxica, se ha deefectuar una biopsia hepática en los casos con evolucióncrónica o atípica. En general, no es necesario realizar biopsiahepática a los pacientes con ictericia secundaria a enferme-dad hepatocelular aguda que evoluciona favorablemente.

Ante un cuadro de colestasis (clínica característica, hiper-bilirrubinemia a expensas muy predominantemente de lafracción conjugada, elevación de fosfatasa alcalina mayorque de transaminasas, hipercolesterolemia, alargamiento deltiempo de protrombina corregible con vitamina K), debe va-lorarse la presencia o la ausencia de dilatación de la vía bi-liar por medio de ecografía o TC.

Si no existe dilatación de la vía biliar y la clínica, los ha-llazgos complementarios de laboratorio y la ecografía y/o laTC abdominal sugieren una causa neoplásica, debe tomarseuna muestra del tejido supuestamente tumoral para su estu-dio anatomopatológico. Si no se sospecha enfermedad tumo-ral, debe realizarse una biopsia hepática o adoptar una acti-tud expectante en función de la situación clínica y de losresultados de los estudios de laboratorio.

Si se comprueba una dilatación de la vía biliar, en caso deque no se disponga de datos suficientes para planear unaactitud quirúrgica, se realizará una TC y, si ésta tampoco per-mite elaborar un tratamiento quirúrgico, una CPRE o unaCTPH. La elección de una técnica u otra depende de la posi-bilidad de adoptar una actitud terapéutica y de la experien-cia con cada una de ellas. Estas técnicas invasivas se utiliza-

rán también cuando, a pesar de no objetivarse dilatación de

287

la vía biliar, exista una fuerte sospecha de afección obstructi-va de la vía biliar. Los pacientes colecistectomizados, en con-diciones normales, presentan a menudo una vía biliar dilata-da, hecho que se ha de tener presente en el caso de que

HEPATOLOGÍA

sufran ictericia.

Ictericia en situaciones especiales

Ictericia en el SIDALa ictericia es relativamente infrecuente en el SIDA, pero

su diagnóstico es difícil e incluye su diferenciación con ungran número de entidades. En razón de sus circunstanciasepidemiológicas, los pacientes con SIDA conforman un gru-po de riesgo de presentar infección por los virus de la hepati-tis, pueden presentar granulomas por micobacterias y hon-gos y están expuestos a diversos fármacos hepatotóxicos.Puede desarrollarse infiltración hepática tumoral por sarco-ma de Kaposi o linfoma. Las infecciones por Campylobacterfetus, citomegalovirus y Cryptosporidium se han implicado enla génesis de colecistitis alitiásica. Puede producirse una obs-trucción de la vía biliar intrahepática y extrahepática, consignos clínicos y radiológicos similares a los de la colangitisesclerosante primaria y/o la estenosis papilar, en las infeccio-nes por citomegalovirus, Cryptosporidium o micobacterias yen casos de infiltración por sarcoma de Kaposi o linfoma.

Ictericia en el embarazoLa hiperemesis gravidarum del primer trimestre puede

acompañarse de ictericia en el 10% de los casos. La colesta-sis del embarazo que se produce en el tercer trimestre cursacon prurito y, en ocasiones, ictericia. La esteatosis hepáticaaguda del embarazo, también característica del tercer trimes-tre, consiste en una infiltración grasa microvesicular de loshepatocitos y cursa con ictericia, náuseas, dolor abdominal yencefalopatía hepática. Si no se recurre al parto o a la cesá-rea a tiempo, el cuadro puede ser mortal. La preeclampsia,propia también del tercer trimestre de embarazo, se acompa-

288

J. Bosch

ña de afectación hepática en el 10% de los casos, con icteri-cia en algunos de ellos.

Ictericia postoperatoriaHasta el 17% de los pacientes sometidos a cirugía mayor

presentan ictericia en el postoperatorio. Entre sus múltiplescausas destacan el aumento de la bilirrubina no conjugadapor transfusión de concentrados de hematíes, la reabsorciónde hematomas o la hemólisis por prótesis valvulares cardía-cas. El síndrome de Gilbert puede exacerbarse tras la cirugía.

Aparece hiperbilirrubinemia mixta en casos de disfunciónhepática no propiamente colestásica por hepatopatía previa,hipotensión arterial, isquemia e hipoxia y en relación con in-fecciones víricas o hepatotoxicidad farmacológica.

Las causas de hiperbilirrubinemia conjugada colestásicaen el postoperatorio incluyen colestasis benigna postoperato-ria, obstrucciones biliares (ligadura de la vía biliar, coledoco-litiasis, síndrome de Mirizzi, pancreatitis postoperatoria, com-presión por masa), colecistitis aguda (a menudo alitiásica),toxicidad farmacológica, nutrición parenteral, sepsis, tiroto-xicosis y fallo multiorgánico.

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Hipertensión portal

Genover

tra la vena porta. La arteria hepática se ramifica en el interior

GeneralidadesLa hipertensión portal se define como el incremento de la

presión hidrostática en el interior del sistema venoso portal.Este incremento determina que el gradiente de presión entrela vena porta y la vena cava se eleve por encima del rangonormal (2-5 mmHg). El aumento sostenido de la presión por-tal ocasiona el desarrollo de circulación colateral, que derivauna parte del flujo sanguíneo portal a la circulación sistémi-ca sin pasar por el hígado (cortocircuito o shunt portosistémi-co), y que incluye las varices esofágicas.

La trascendencia de este síndrome, muy frecuente en elcurso de las enfermedades crónicas del hígado, está determi-nada por sus graves consecuencias: hemorragia digestiva porrotura de varices esofagogástricas, ascitis, encefalopatía he-pática, trastornos en el metabolismo de los fármacos y sus-tancias endógenas normalmente depuradas por el hígado,esplenomegalia e hiperesplenismo.

Para comprender el mecanismo y las consecuencias fisio-patológicas y clínicas de la hipertensión portal es necesario

conocer la anatomía y la fisiología de la circulación esplácni-ca, las cuales se compendian a continuación.

Circulación hepática y sistema venoso portalEl hígado es el único órgano de la cavidad abdominal que

tiene un doble sistema de aporte en sangre, la vena porta y laarteria hepática. La sangre procedente de ambos sistemas semezcla en los sinusoides hepáticos. El efluyente venoso delhígado es recogido por las venas suprahepáticas, que desem-bocan en la vena cava inferior, cerca del diafragma.

Esta peculiar configuración anatómica tiene importantesimplicaciones fisiológicas y condiciona las técnicas utiliza-das en la exploración de la hipertensión portal.

El flujo sanguíneo hepático, en condiciones normales, esde alrededor de 1.500 mL/min (o el 25% del gasto cardíaco).

La arteria hepática, procedente del tronco celíaco, aportaaproximadamente el 30% del flujo sanguíneo hepático y el50% del oxígeno utilizable por el hígado; el resto lo suminis-

Plexo gastroesofágico

Pedículo posteriorvena renal

Plexo hemorroidal

Venas umbilicales

Fig. 2.100. Esquema de la circulación portal y de los principales sis-temas anastomóticos portosistémicos. Las colaterales ascendentesdrenan por la vena ácigos en la vena cava superior, y en la hiperten-sión portal forman las varices gastroesofágicas. Las colaterales poste-

del hígado. Las ramificaciones terciarias de la arteria hepáti-ca transcurren por los tractos portales, desde los cuales da lu-gar a un plexo capilar peribiliar, que irriga los dúctulos bilia-res, y a pequeñas ramas que conducen la sangre arterialhepática a los sinusoides.

La vena porta es el tronco final formado por la unión delas venas esplénica y mesentérica, y conduce al hígado todala sangre procedente del bazo, el páncreas, el estómago, elduodeno, el intestino y el mesenterio.

Formación de colaterales portosistémicasCuando existe hipertensión portal, una proporción sustan-

cial del flujo portal no llega al hígado, puesto que es deriva-do a la circulación sistémica a través de una extensa red decolaterales. El aumento de la presión portal promueve la for-mación de esta circulación colateral portosistémica, por ladilatación de las comunicaciones preexistentes pero funcio-nalmente cerradas. No se sabe si otros factores, como unaangiogénesis activa, pueden contribuir al desarrollo de estacirculación colateral. Existen varios sistemas anastomóticosentre el territorio portal y el de la vena cava (fig. 2.100). Losmás importantes son los radiculares, constituidos por: a) elpedículo portocava superior, colaterales ascendentes que apartir de la vena coronaria estomáquica y venas gástricascortas originan, cuando hay hipertensión portal, las varicesesofágicas y drenan en su mayoría en la vena ácigos; b) elpedículo portocava inferior, colaterales descendentes que, através de la vena mesentérica inferior y el plexo hemorroidal,drenan en la vena cava inferior, y c) el pedículo posterior osistema de Retzius, colaterales posteriores que, a través devenas retroperitoneales, drenan en las venas renales y cavainferior. Otro sistema colateral importante es el derivado delos remanentes de la circulación fetal (venas umbilicales yparaumbilicales, canal de Arancio) que comunican la ramaizquierda de la porta con el sistema de la vena cava inferior.Estas colaterales sólo se dilatan cuando la hipertensión por-tal es de origen intrahepático. Por último, las venas portas ac-

riores y descendentes drenan en la vena cava inferior.

cesorias o venas de Sappey pueden conducir sangre portal al

hígado cuando existe un bloqueo mecánico en el tronco dela vena porta (colaterales hepatópetas). Estas últimas seacompañan con frecuencia del desarrollo de varices gás-

HIPERTENSIÓN PORTAL

tricas.

Fisiopatología de la hipertensión portal

Los principios que determinan el flujo de fluidos en cual-quier sistema hidrodinámico, en líneas generales, son aplica-bles al estudio de la circulación portal. En cualquier sistemahemodinámico, el gradiente de presión (P) entre los dos ex-tremos de un vaso es directamente proporcional al flujo san-guíneo (Q) que circula a través de él y a la resistencia (R)que se opone a este flujo. Está definido por la ecuación:

P = Q × R

Si se aplican estos datos a la circulación hepática, P repre-senta el gradiente de presión entre la vena porta y las venassuprahepáticas, Q es el flujo sanguíneo portal y R la resisten-cia vascular al flujo portal ejercida por la vena porta, las vé-nulas portales intrahepáticas, los sinusoides, las vénulas he-páticas terminales y las venas suprahepáticas (fig. 2.101). Unaumento del flujo portal o de la resistencia vascular –en cual-quiera de estos distintos niveles– provocará un incrementode la presión de perfusión efectiva en el sistema portal (elgradiente de presión entre la vena porta y la vena cava) y po-drá dar lugar a hipertensión portal.

La resistencia vascular en un sistema hemodinámico no esmensurable en forma directa, pero puede calcularse a partirde la medición simultánea del flujo sanguíneo y del gradien-te de presión (R = P/Q). Diversos factores influyen en la resis-tencia vascular. Éstos se expresan matemáticamente de la si-guiente forma:

R = 8 µ l

πr4

en la que µ es el coeficiente de viscosidad de la sangre, l lalongitud del vaso y r su radio. Dado que la longitud de los va-sos y la viscosidad de la sangre se mantienen relativamenteconstantes, el factor que más influye en la resistencia vascu-lar es el radio del vaso. Una pequeña disminución del calibrede los vasos puede provocar un aumento acusado de la resis-tencia vascular y del gradiente de presión si no se acompañade una reducción simultánea del flujo sanguíneo.

En condiciones normales, la circulación hepática tieneuna elevada distensibilidad, por lo que amplios cambios enel flujo sanguíneo sólo ocasionan pequeñas variaciones en lapresión de perfusión. Por ello, un aumento de la resistenciavascular es el factor inicial que provoca la aparición de hi-pertensión portal en la inmensa mayoría de las situacionesclínicas.

Una vez que se ha producido la elevación de la presiónportal y el desarrollo de circulación colateral, se desarrollaun importante incremento del flujo sanguíneo por el sistemavenoso portal, que impide que la presión portal disminuya, apesar de la formación de colaterales. Así, en fases avanzadas,cuando la circulación colateral es muy extensa, el aumentodel flujo sanguíneo es un factor de gran importancia en elmantenimiento de la hipertensión portal. Esto constituye labase racional para el uso de fármacos que reducen el flujosanguíneo esplácnico en el tratamiento de la hipertensiónportal.

La elevación del flujo sanguíneo portal se debe a una va-sodilatación esplácnica, probablemente promovida por fac-tores endógenos, de origen endotelial y humorales. Entre losprimeros, se piensa que una excesiva producción de óxidonítrico puede desempeñar un papel importante ocasionandovasodilatación esplácnica (que eleva el flujo sanguíneo y lapresión portal) y sistémica (que disminuye la presión arterial

y promueve retención de sodio). También contribuyen a esta

289

HEPATOLOGÍA

Posthepática

Intrahepática

Prehepática

Sinusoidal

Presinusoidal

Postsinusoidal

Vena cava inferior

Vena suprahepática

Vena hepática terminal(centrolobulillar)

Sinusoides

Espacio portal

Ramas intrahepáticasde la vena portaVena porta

Vena esplénica

Vena mesentérica

Ramade la arteria hepática

Fig. 2.101. Esquema que ilustra los distintos lugares donde puede producirse un aumento de la resistencia vascular al flujo sanguíneo portal. És-tos pueden clasificarse en función de si el aumento de resistencia ocurre antes, en el interior o después del hígado (izquierda) o de acuerdo conlos resultados del estudio hemodinámico (derecha). Cuando el aumento de resistencia es anterior al lecho sinusoidal, la presión suprahepáticaenclavada (que refleja la presión sinusoidal) es normal, en tanto que ésta se eleva muy por encima de la presión suprahepática libre cuando el au-mento de resistencia vascular asienta en los sinusoides. En las lesiones postsinusoidales aumentan tanto la presión suprahepática libre como la

vasodilatación un exceso en la producción de prostaciclina,glucagón y factor natriurético auricular.

La excesiva producción de vasodilatadores endógenos ex-plica la reducción de la sensibilidad vascular a vasoconstric-tores endógenos observada en la hipertensión portal.

Un concepto importante que se ha confirmado en estu-dios recientes es que el aumento de la resistencia vascular he-pática, responsable de la aparición de hipertensión portal enla cirrosis, no es una consecuencia fija e irreversible del tras-torno de la estructura vascular hepática causado por la enfer-medad, sino que tiene un componente activo, susceptible deser modificado por sustancias endógenas y fármacos vasoac-tivos. Un aumento del tono adrenérgico y una posible dismi-nución de la producción hepática de óxido nítrico puedenaumentar considerablemente la resistencia vascular hepáticaen la cirrosis. Asimismo, la resistencia ofrecida por la circula-ción portocolateral también es sensible a factores y fármacosvasoactivos. Este concepto constituye la base para el uso devasodilatadores en el tratamiento de la hipertensión portal.

En la hipertensión portal se asocia constantemente la pre-sencia de hipervolemia, establecida por la retención de sodioy agua ocasionada por la vasodilatación periférica. Esta hi-pervolemia contribuye a elevar la presión portal, que dismi-nuye en forma significativa con dieta hiposódica y adminis-tración de espironolactona.

enclavada.

Consecuencias de la hipertensión portal

La existencia de hipertensión portal determina la apari-ción de alteraciones anatómicas, fisiológicas y hemodinámi-cas que condicionan las manifestaciones clínicas de aquélla.Dichas manifestaciones dependen en parte del nivel del terri-torio portal en el que se localice la lesión que ocasiona la hi-pertensión portal. En general, son más numerosas cuanto

290

más alta sea la lesión (en el sentido de la corriente sanguí-nea). Así, las alteraciones que acompañan a la hipertensiónportal ocasionada por una enfermedad hepática son más nu-merosas que las de una trombosis de la vena esplénica.

Varices esofágicas y hemorragia digestivaLa existencia de hipertensión portal promueve la apertura

de vasos que comunican el sistema porta con las venas cavassuperior e inferior (fig. 2.100). Esta circulación colateral sepuede dividir en dos grupos, ascendente –colaterales gastro-esofágicas que dan lugar a varices esofágicas– y descendentey posterior. El hecho de que aparezca un tipo u otro de pa-trón de circulación colateral depende básicamente de facto-res constitucionales.

Las varices esofágicas son las colaterales más relevantes,puesto que la hemorragia digestiva por rotura de varices eso-fágicas es la principal complicación de la hipertensión portaly causa frecuente de muerte en estos pacientes. A pesar derecientes avances terapéuticos, la mortalidad de cada episo-dio hemorrágico es del 37%. La clínica, el diagnóstico y eltratamiento de esta importante complicación de la hiperten-sión portal se analizan con detalle más adelante.

AscitisLa hipertensión portal es un factor sine qua non para la for-

mación de ascitis. Sin embargo, sólo aparece cuando la hi-pertensión portal es de origen intrahepático o posthepático.

Derivación portosistémicaLa derivación de la sangre portal a la circulación sistémi-

ca (cortocircuito portosistémico) tiene importantes conse-cuencias fisiológicas y hemodinámicas. La disminución

La presión esplénica refleja estrechamente la presión portal (a

3

4

5

2

1

Fig. 2.102. Métodos para medir la presión portal. 1: cateterismo delas venas suprahepáticas mediante un catéter-balón; 2: cateterismoportal por punción percutánea transhepática de la vena porta; 3: cate-terismo portal por punción transyugular transhepática de la vena por-ta; 4: punción esplénica; 5: cateterismo de una vena mesentérica en el transcurso de intervenciones quirúrgicas. No está representado en elesquema el cateterismo portal a través de la permeabilización de lavena umbilical. (Reproducida de J. BOSCH et al, 1986.)

de la cantidad de sangre portal que perfunde el hígado pue-de ocasionar atrofia hepática. Por otra parte, mediante lasangre portal pasan a la circulación sistémica numerosassustancias normalmente metabolizadas por el hígado. Elloreviste gran importancia en la fisiopatología de la encefa-lopatía hepática, en la aparición de bacteriemias y en el au-mento de las concentraciones en sangre periférica de algu-nas hormonas, como la insulina, y de fármacos administra-dos por vía oral.

Es probable que el cortocircuito portosistémico interven-ga, directa o indirectamente, en la patogenia del aumentodel flujo sanguíneo esplácnico que se observa en la hiperten-sión portal avanzada.

Alteraciones de la hemodinámica sistémicaLa hipertensión portal avanzada se asocia a un trastorno

característico de la hemodinámica sistémica. Éste consisteen un aumento del gasto cardíaco y una disminución de lapresión arterial, con una reducción muy acentuada de la re-sistencia vascular sistémica e hipervolemia. Estos pacientespresentan, por lo tanto, una circulación hiperdinámica, conuna intensa vasodilatación arteriolar, responsables de algu-nas manifestaciones clínicas frecuentes en la hipertensiónportal avanzada, como el pulso saltón, la piel caliente y la ta-quicardia.

Estas alteraciones desencadenan una serie de respuestas

humorales dirigidas a mantener la presión arterial en nivelesnormales, como la activación del sistema nervioso simpáticoy del sistema renina-angiotensina, que, como se ha señalado,están implicados en la fisiopatología de la ascitis y de lostrastornos de la función renal en la cirrosis hepática.

Esplenomegalia e hiperesplenismoEl aumento de la presión portal determina que con mucha

frecuencia el bazo aumente de tamaño. La esplenomegaliase asocia a menudo a trastornos hematológicos, como trom-bocitopenia y leucopenia. Algunos pacientes con hiperten-sión portal presentan una pancitopenia para la que no se ha-lla otra causa que la esplenomegalia. Rara vez la gravedadde las alteraciones requiere practicar una esplenectomía ouna embolización de la arteria esplénica.

Circulación colateral abdominalEn ocasiones, la formación de colaterales se efectúa tam-

bién por la pared anterior del abdomen, dando lugar a venassubcutáneas dilatadas, que constituyen la denominada circu-lación colateral abdominal. En la mayoría de los casos, la cir-culación colateral es de tipo portocava superior, es decirque, partiendo de la zona paraumbilical, se extiende en di-rección ascendente por el hemiabdomen superior y la basedel tórax. En las obstrucciones prehepáticas, la circulaciónabdominal subcutánea puede limitarse al flanco izquierdo,en dirección ascendente hacia la axila. En el tipo portoca-va inferior, las dilataciones venosas ocupan el hemiabdomeninferior, desde donde, partiendo también de la zona paraum-bilical, se dirigen de arriba abajo, hacia el territorio de las sa-fenas. Ambos tipos de circulación coexisten con bastante fre-cuencia.

Cuando la circulación colateral se efectúa a través degruesos troncos umbilicales o paraumbilicales, se desarro-llan voluminosas varices periumbilicales y, en ocasiones,una gruesa ampolla varicosa umbilical, limitada en su basepor un auténtico anillo herniario. La circulación subcutáneaabdominal adquiere entonces el aspecto de “cabeza de me-dusa”, en ocasiones con frémito y soplo, configurando elsíndrome de Cruveilhier-Baumgarten. Estas venas pueden ul-

HIPERTENSIÓN PORTAL

cerarse y causar hemorragias importantes.

Métodos de exploración de la hipertensiónportal

En la exploración de la hipertensión portal se usan diver-sas técnicas. Algunas están dirigidas a medir la presión por-tal, otro grupo de técnicas permite la visualización del siste-ma venoso portocolateral y, por último, diversos métodos seutilizan para la valoración del flujo sanguíneo portal y colate-ral, el grado de cortocircuito portosistémico y la repercusiónsobre la hemodinámica sistémica. En general, la exploraciónde la hipertensión portal exige utilizar una combinación devarias de estas técnicas. A continuación se describen las queson más útiles en el diagnóstico y la valoración de los pa-cientes con hipertensión portal.

Medición de la presión portalExisten técnicas que permiten medir la presión en cual-

quier punto del territorio portal (fig. 2.102). Todas ellas entra-ñan un grado variable de agresividad, por lo que, al elegir latécnica que se ha de emplear en cada paciente, se debe va-lorar la utilidad de la información que se obtendrá junto conel riesgo de la exploración.

Presión esplénica. Consiste en medir la presión en los sinu-soides esplénicos, mediante la punción percutánea del bazo.

291

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.103. Mediciones repetidas de las presiones suprahepáticas enclavada y libre mediante catéter-balón. Al insuflar el balón (flecha) se regis-tra la presión enclavada, y al deshincharlo, la presión libre. El trazado corresponde a un paciente con cirrosis alcohólica e hipertensión portal sinu-

la que sobrepasa en 0,5-1 mmHg) y está elevada en todas lasformas de hipertensión portal. El método es simple pero tienedos inconvenientes mayores: a) riesgo de rotura del bazo y b) no permite expresar los resultados en forma de gradientede presión. Esta técnica apenas se usa en la actualidad.

Cateterismo de la vena porta. En el transcurso de una la-parotomía es posible cateterizar la vena porta a partir de unade las ramas de la vena mesentérica superior. Esta técnicatiene obviamente una aplicación muy limitada. Se utiliza mu-cho más el cateterismo percutáneo de la vena porta. Existentres variantes de este método. La repermeabilización de lavena umbilical o paraumbilical requiere una pequeña inter-vención quirúrgica. Actualmente se utiliza más la puncióntranshepática de la vena porta, cuya ejecución con agujas depequeño diámetro y bajo control ecográfico entraña escasoriesgo en pacientes con una coagulación adecuada. Por últi-mo, se puede cateterizar la vena porta mediante abordajetranshepático por vía yugular. En este caso, tras la punciónpercutánea de la vena yugular interna se avanza bajo controlfluoroscópico una aguja de punción-biopsia hepática trans-yugular por las venas cava y suprahepáticas, para puncionarel parénquima hepático en dirección al hilio hasta alcanzarla vena porta. Esta técnica es más difícil que la anterior, perotiene la ventaja de que permite obtener portografías y practi-car derivaciones portosistémicas percutáneas intrahepáticas(DPPI) muy útiles en el tratamiento de hemorragias refracta-rias a otras terapéuticas.

Cateterismo de las venas suprahepáticas. Es la técnicamás simple y con menor riesgo en la evaluación hemodiná-mica de la hipertensión portal. Consiste en la cateterizaciónbajo control fluoroscópico de una vena suprahepática. La víade abordaje más utilizada es la punción de la vena femoral o de la vena yugular interna. Con la punta del catéter en elinterior de la vena suprahepática –sin ocluirla– se registra lapresión suprahepática libre (PSL). A continuación se avanzael catéter a fondo en la vena suprahepática hasta “enclavar-lo”, es decir, hasta ocluir con el catéter la luz de la vena su-prahepática, y se registra la presión suprahepática enclavada(PSE). Generalmente, la PSE se mide por medio de catéteresprovistos de un balón en su extremo distal, lo que permiteocluir la vena suprahepática y medir la PSE al insuflar el ba-lón (fig. 2.103). Al deshincharlo, se registra la PSL; la diferen-cia entre ambas representa el gradiente de presión en lasvenas suprahepáticas. La PSE refleja la presión en los sinusoi-des hepáticos. Ello se debe a que, al ocluir con el catéter lavena suprahepática, se detiene el flujo sanguíneo en este seg-mento y la columna de sangre inmovilizada recoge la pre-sión existente en el territorio vascular inmediatamente ante-rior, los sinusoides hepáticos. Por este motivo, a la PSE se ladenomina también presión sinusoidal. En condiciones nor-males, la presión sinusoidal es ligeramente inferior (alrede-dor de 1 mmHg) a la presión portal. Cuando existen proce-

soidal.

292

sos que distorsionan la microcirculación hepática, aumen-tando la resistencia vascular en los sinusoides y en las vénu-las hepáticas, la presión sinusoidal se eleva y, como conse-cuencia, aumenta la presión portal. Cuando el incrementode la resistencia vascular se limita a los sinusoides, como su-cede en algunas hepatopatías alcohólicas, la PSE es idénticaa la presión portal (hipertensión portal intrahepática sinusoi-dal). Sin embargo, si la alteración de la arquitectura hepáti-ca afecta de forma predominante las pequeñas ramas de lavena porta, como ocurre en la esquistosomiasis, la presiónsinuosoidal no se eleva, a pesar de que la presión portal estéaumentada (hipertensión portal intrahepática presinusoidal).

Por su simplicidad, ausencia de riesgo y por la riquezade información que proporciona, el cateterismo de las ve-nas suprahepáticas debe ser siempre la primera técnicaempleada en el estudio hemodinámico de un paciente conhipertensión portal, hasta el punto de que la hipertensiónportal se clasifica de acuerdo con los resultados obtenidosen esta exploración. Aparte de lo expuesto, la determina-ción de la PSE y la PSL permite expresar los resultados enforma de gradiente de presión en las venas suprahepáticas,lo que evita los inconvenientes de las otras técnicas ex-puestas.

En los individuos sanos, dicho gradiente es de 2-5 mmHg. Va-lores superiores a 5 mmHg indican la existencia de hiperten-sión portal sinusoidal. Un gradiente superior a 12 mmHg indi-ca una hipertensión portal acusada (asociada a la formaciónde colaterales y a hemorragia por rotura de varices esofági-cas). Un gradiente inferior a 12 mmHg en un paciente que hasangrado supuestamente por varices esofágicas debe hacerdudar siempre de este diagnóstico y obliga a efectuar otrasexploraciones para descartar que la hemorragia sea de otroorigen o que el paciente tenga una hipertensión portal presi-nusoidal.

Medición de la presión de las varices esofágicas. La pre-sión de las varices esofágicas se puede medir por la puncióndirecta de la variz (lo que sólo está justificado en el transcur-so de la escleroterapia endoscópica) y por métodos incruen-tos, utilizando un sensor de presión adosado al extremo dis-tal de un fibroscopio que permite medir la presión de lasvarices esofágicas simplemente por contacto. Es importantedestacar que la medición de la presión de las varices esofági-cas no equivale a la medición de la presión portal y no pue-de sustituirla. Las varices esofágicas están conectadas al siste-ma portal por una red de colaterales a menudo tortuosas ydesigualmente dilatadas. La resistencia que ofrecen estos va-sos al flujo sanguíneo portal implica que la presión de las va-rices esofágicas sea inferior a la presión portal, y la variaciónindividual en la arquitectura de las colaterales determinaque sea impredecible en qué magnitud la medición de lapresión de las varices infravalora la presión portal en cadacaso individual. El dato más importante que ha aportado estatécnica es que la presión de las varices esofágicas es más alta

en los pacientes sangrantes que en los que no han presenta-do hemorragia por varices, sugiriendo que esta determina-ción puede tener valor pronóstico.

Visualización del sistema portocolateralAngiografía. En ocasiones es necesario definir la anatomíaportocolateral por métodos angiográficos. La mayor utilidadde estas técnicas estriba en la valoración prequirúrgica y enla evaluación del resultado de intervenciones quirúrgicas so-bre el eje esplenoportal. La esplenoportografía obtenida trasla inyección intraesplénica de contraste radiológico se hasustituido, debido a su elevado riesgo, por las portografías deretorno; en éstas la visualización de la vena porta se efectúaen la fase de retorno venoso de arteriografías de las arteriasesplénica y mesentérica superior. La angiografía digital per-mite una mejor definición de la anatomía vascular en estasportografías de retorno. También se pueden efectuar porto-grafías por cateterización directa de la vena porta, ya sea porvía percutánea o transyugular. Esta técnica suele reservarsepara los casos en que es necesario además actuar terapéuti-camente, mediante la obliteración de las colaterales respon-sables de las varices esofágicas o creando una derivaciónportosistémica percutánea intravenosas (DPPI).

Endoscopia. La visualización de las varices y la evaluaciónde su número y tamaño son aspectos que a menudo se sub-estiman. Debe recordarse que la existencia de cirrosis hepáti-ca, incluso con signos de hipertensión portal acusada (esple-nomegalia, ascitis), no es sinónimo de varices esofágicas.Por ello, es esencial la práctica de una esofagogastroscopiaen todo paciente en quien se sospecha hipertensión portal.Permite además efectuar una valoración cuantitativa de laextensión y el volumen de las varices esofagogástricas, datode valor clínico, pues se ha demostrado que la mayoría delas hemorragias son provocadas por varices grandes. Asimis-mo, se ha demostrado que la presencia de los denominados“signos rojos”, sobre todo estrías rojas (RWM, del inglés redwale marking), es indicativa de una especial fragilidad de lapared varicosa y, por lo tanto, de alto riesgo de sangrado.

Ecografía. La ecografía es la primera técnica que se ha deutilizar para el estudio de la hipertensión portal, pues permi-te observar con un alto grado de precisión si existen o nomalformaciones o trombosis en el eje esplenoportal, lo quedescarta o confirma la presencia de un obstáculo prehepáti-co; al mismo tiempo permite obtener una valiosa informa-ción sobre el tamaño del bazo, la presencia de ascitis y decolaterales y, lo que es más importante, si existe o no una he-patopatía asociada. Asimismo, está bien establecido que undiámetro portal superior a 13 mm y la ausencia de variacio-nes respiratorias son signos ecográficos que sugieren con fir-meza una hipertensión portal.

La ecografía, sobre todo asociada a técnicas de Doppler,es muy útil en la valoración de la hipertensión portal. Permi-te detectar con tanta precisión como la angiografía la exis-tencia de trombosis portal. La ecografía es también muy útilpara verificar la permeabilidad de la DPPI o de una deriva-ción quirúrgica. Por último, la ecografía permite dirigir el ca-teterismo percutáneo de la vena porta con menor riesgo quecuando se usa un control exclusivamente radiológico.

Determinación del flujo sanguíneo hepático, portal y colateral

Flujo sanguíneo hepático

La medición del flujo sanguíneo hepático (FSH) represen-ta la suma del flujo sanguíneo portal y de la arteria hepática.Cuando existe hipertensión portal, el desarrollo de la circula-ción colateral determina que gran parte del flujo portal no al-

cance el hígado (flujo colateral). Por este motivo, en pacien-

tes con hipertensión portal la determinación del FSH tieneuna utilidad limitada, puesto que no permite diferenciar lacantidad de sangre que aporta la arteria hepática de la quesuministra la vena porta y no ofrece información alguna so-bre la magnitud del flujo sanguíneo colateral. Su determina-ción permite, sin embargo, valorar el grado de alteración dela perfusión hepática y correlacionarlo con alteraciones me-tabólicas.

El FSH se puede medir en el hombre por varios métodos.El más usado es el basado en el aclaramiento plasmático y laextracción hepática del verde de indocianina, un coloranteque sólo se elimina por el hígado. El método requiere la cate-terización de las venas suprahepáticas.

El FSH se puede determinar de forma incruenta en indivi-duos normales estudiando la biodisponibilidad de fármacos.Este método no es aplicable cuando existe hipertensión por-tal. Recientemente se ha demostrado que la medición delaclaramiento extrarrenal del sorbitol permite medir el FSHfuncional en forma no invasiva, incluso en pacientes con ci-rrosis.

Flujo sanguíneo portalEl flujo sanguíneo de la vena porta puede medirse por va-

rios métodos: a) con medidores de flujo electromagnéticos,en el curso de una laparotomía, y b) por técnicas de diluciónde indicadores (curvas de dilución), durante un cateterismocombinado de la arteria mesentérica superior, la vena portay las venas suprahepáticas. Estas técnicas tienen una utiliza-ción muy limitada.

Recientemente se han desarrollado técnicas incruentaspara la medición del flujo sanguíneo portal, combinando laecografía de tiempo real con medidores de velocidad de flu-jo basados en el efecto Doppler. Esta técnica permite valorarla dirección del flujo portal y detectar los cambios de ésteprovocados por estímulos fisiológicos o farmacológicos.Cada vez es mayor su empleo en la evaluación de la hiper-tensión portal.

Flujo sanguíneo de la vena ácigosEl método se basa en el hecho bien conocido de que la

mayoría de las colaterales gastroesofágicas –que incluyen lasvarices esofágicas– drenan en la vena ácigos. El flujo sanguí-neo de la vena ácigos representa, por tanto, un índice del flu-jo sanguíneo a través de las colaterales gastroesofágicas enpacientes con hipertensión portal. El flujo sanguíneo de lavena ácigos se halla muy aumentado en la hipertensión por-tal y vuelve a valores muy próximos a los normales tras lapráctica de una derivación portocava o esplenorrenal, asícomo por el taponamiento esofágico con balón de Sengsta-ken-Blakemore. Este es un método simple, que puede reali-zarse fácilmente en el transcurso de un estudio hemodinámi-co sistemático. Su principal aplicación es la evaluación de larespuesta al tratamiento farmacológico.

Medición del grado de cortocircuito portosistémicoExisten diversas técnicas que permiten cuantificar el grado

de cortocircuito portosistémico en el hombre. Las más em-pleadas son las que se basan en la inyección de microsferasradiactivas en el sistema portal y en el recuento posterior dela radiactividad en el hígado y el pulmón. En condicionesnormales, todas estas microsferas se impactan en el hígado,por lo que no se detecta radiactividad en el pulmón. Sin em-bargo, cuando existen hipertensión portal y cortocircuitoportosistémico, una parte de las microsferas escapan por lacirculación colateral y se impactan en el pulmón. El gradode corticircuito portosistémico está definido por la ecuación

Cortocircuito portosistémico (%) = cpm pulmón

cpm hígado + cpm pulmón

cpm = cuentas por minuto

Recientemente se han introducido técnicas radioisotópi-

HIPERTENSIÓN PORTAL

cas para la determinación no invasiva del grado de cortocir-

293

esta lesión lo constituye la esquistosomiasis hepática, en la

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.94. Causas de hipertensión portal

PrehepáticasTrombosis de la vena esplénicaTrombosis portalCavernomatosis de la vena porta

IntrahepáticasTransformación nodular parcialHiperplasia nodular regenerativaFibrosis hepática congénitaPeliosis hepáticaPoliquistosis hepáticaHipertensión portal idiopáticaHipervitaminosis AIntoxicación por arsénico, sulfato de cobre y monómero

de cloruro de viniloSarcoidosisTuberculosisCirrosis biliar primariaEsquistosomiasisAmiloidosisMastocitosisEnfermedad de Rendu-Osler-WeberEnfermedades hematológicasEsteatosis hepática del embarazoHepatitis vírica graveHepatitis crónica activaCirrosis no alcohólicasCirrosis hepática alcohólicaHepatitis alcohólicaEnfermedad venoclusivaHepatocarcinomaTumores metastásicos

PosthepáticasSíndrome de Budd-ChiariMalformaciones congénitas y trombosis de la vena cava

inferiorPericarditis constrictivaEstenosis e insuficiencia tricúspides

Otras causasFístulas arteriovenosas esplénicas, aortoportales y de la arteria

cuito. Éstas se basan en la administración rectal de anfetami-na marcada con yodo y en el recuento posterior de la radiac-tividad, en el hígado y el pulmón. Asimismo, la medición dela concentración sérica de ácidos biliares se correlaciona es-trechamente con el grado de cortocircuito portosistémico.

hepática

294

TABLA 2.95. Clasificación

Tipo de hipertensión portal Causas más frecuentes D

PresinusoidalPrehepática Trombosis y malformaciones PSE y P

esplenoportales PP y P

Intrahepática Granulomatosis hepáticas PSE y PHipertensión portal idiopática PP y P

Mixta (sinusoidal 40% cirrosis macronodulares PSL noy presinusoidal) Fases avanzadas de Aumen(siempre intrahepática) presinusoidales intrahepáticas PSE < P

Sinusoidal (siempre Cirrosis alcohólica PSL nointrahepática) Hepatitis alcohólica PSE

Otras cirrosis

Postsinusoidal Trombosis de las venas PVCI nIntrahepática suprahepáticas Aumen

Posthepática Trombosis y malformaciones Elevacde la vena cava PP y

HDA: hemorragia digestiva alta; PE: presión esplénica; PP: presión portal; PSE: pvena cava inferior; VE: varices esofágicas.

Se ha sugerido que la determinación del grado de cortocir-cuito espontáneo permitiría predecir la tolerancia frente a in-tervenciones quirúrgicas derivativas, en el sentido de que és-tas serían mucho mejor toleradas (menos encefalopatía einsuficiencia hepatocelular) en los pacientes con elevado

a

E

E

=

i

r

cortocircuito portosistémico espontáneo.

Etiología y clasificación de la hipertensión portal

Numerosas enfermedades pueden causar hipertensiónportal (tabla 2.94). Ésta se clasifica de acuerdo con la lo-calización de la lesión que la origina y con los resultados del cateterismo de las venas suprahepáticas (tabla 2.95 y fig. 2.101). Se denomina hipertensión portal presinusoidal ala que cursa con una PSE normal. En este caso se distinguendos subgrupos, prehepática cuando la lesión asienta en el ejeesplenoportal, antes del hígado, y hepática (o intrahepática)cuando la origina una enfermedad del hígado.

Las causas más frecuentes de hipertensión portal prehepáti-ca son las malformaciones portales (cavernomatosis de lavena porta, hipoplasia portal) y la trombosis esplenoportal(secundaria en la mayoría de los casos a pancreatitis, neo-plasias pancreáticas y de otros órganos intrabdominales y pi-leflebitis). En la hipertensión portal prehepática, la presiónestá aumentada en el bazo y en el segmento de la vena portaanterior a la lesión. Cuando sólo se halla afecta la vena esplé-nica se origina una hipertensión portal segmentaria, cuyoreconocimiento es importante pues en estos casos la esple-nectomía es curativa. Clínicamente deben sospecharse enpacientes con varices gástricas prominentes que represen-tan colaterales hepatopetales gástricas que “puentean” elobstáculo al flujo esplenoportal.

El otro tipo de hipertensión portal con PSE normal es la hi-pertensión portal presinusoidal intrahepática, originada porenfermedades hepáticas que afectan las ramificaciones intra-hepáticas de la vena porta (en el interior del espacio porta),sin distorsionar la circulación por los sinusoides. La sospe-cha de la hipertensión portal presinusoidal intrahepática esla principal indicación para la práctica de una punción trans-parietal de la vena porta, con el fin de medir la presión por-tal. Este tipo de hipertensión portal se produce en algunasenfermedades difusas del hígado en las que la lesión afectacasi exclusivamente los espacios portales. El paradigma de

de la hipertensión portal

tos hemodinámicosDiagnóstico Principal manifestación etiológico clínica

SL normales Ecografía HDA (varices gástricas) elevadas Angiografía

SL normales Biopsia hepática HDA (VE) elevada

rmal Biopsia hepática HDA (VE), ascitisto de PSE, PP y PEP

rmal, PSE elevada Biopsia hepática HDA (VE), ascitis, PP encefalopatía

ormal Cateterismo Ascitisto de PSL, PSE, PP, PE

ón de PVCI, PSL, PSE, Cateterismo AscitisPE

esión suprahepática enclavada; PSL: presión suprahepática libre; PVCI: presión

arteriovenosa en el territorio esplenoportal. En la mayoría de

que el huevo del parásito emboliza en las ramas portales in-trahepáticas, formándose un granuloma con intensa fibrosisportal. La esquistosomiasis es una enfermedad prácticamen-te desconocida en Europa, pero muy frecuente en el nortede África y en Sudamérica. También pueden ocasionar estetipo de hipertensión portal otras granulomatosis hepáticas,como la sarcoidosis, la tuberculosis y la cirrosis biliar prima-ria en estadios iniciales.

La hipertensión portal idiopática o esencial es probable-mente la causa más frecuente de este tipo de hipertensiónportal en Europa. Esta enfermedad, descrita por primera vezen la India y Japón, consiste en la existencia de hipertensiónportal sin obstáculo aparente en la circulación portal y conhistología hepática prácticamente normal, exceptuando pe-queños cambios en los espacios porta, los cuales muestrancon frecuencia una ligera fibrosis que justifica el nombre deesclerosis hepatoportal con que también se designa a esta en-fermedad. Esta lesión y la oclusión de pequeñas ramas de lavena porta intrahepática explican que, en fases iniciales, la en-fermedad se ajuste a un patrón hemodinámico puramentepresinusoidal. Sin embargo, el cateterismo de las venas su-prahepáticas puede revelar una alteración muy característicaconsistente en la existencia de múltiples comunicaciones en-tre las venas suprahepáticas a través del parénquima. Clínica-mente, estos pacientes cursan con esplenomegalia acusada(constituyen el denominado síndrome de Banti) y episodiosrepetidos de hemorragia por rotura de varices esofágicas,que son relativamente bien tolerados y permiten una supervi-vencia prolongada. Con el paso de los años, la lesión desborda el ámbito del espacio portal y aparece una colagenizacióndifusa de los sinusoides. En este momento, la PSE se eleva–aunque menos que la presión normal– y no es infrecuentela aparición de ascitis y de signos de insuficiencia hepatoce-lular. La etiología del proceso es desconocida y, probable-mente, multifactorial. Diversos tóxicos (arsénico, sulfato decobre, cloruro de vinilo) provocan cuadros muy similares,cuando no indistinguibles, de este tipo de “hipertensión por-tal no cirrótica”. Asimismo, se ha sugerido que algunos fár-macos, como la azatioprina, también pueden ocasionarlos.La reciente comprobación de que la enfermedad se puedereproducir experimentalmente en roedores por la inyecciónintraportal de varios microrganismos sugiere que en algunoscasos podría estar involucrada una etiología infecciosa y ex-plicar quizá la elevada incidencia de esta enfermedad en al-gunas áreas geográficas, como el Japón. En ocasiones, la en-fermedad coexiste con trombosis portal, y se ha sugeridoque esta asociación no es casual, sino que ambas enfer-medades pueden representar los dos extremos de una al-teración trombótica, que daría lugar a hipertensión portalidiopática cuando se afectan sólo las pequeñas ramas intra-hepáticas de la vena porta o a trombosis portal cuando seafecta el tronco principal.

La transformación nodular parcial del hígado es una enfer-medad muy poco frecuente, que consiste en la presencia degrandes nódulos de situación perihiliar, siendo normal el res-to del parénquima hepático en cuanto a estructura y fun-ción. Cursa con hipertensión portal presinusoidal debida a lacompresión de la vena porta intrahepática por dichos nódu-los, lo que le confiere un aspecto “afilado” en la portografía.Más frecuente es la fibrosis hepática congénita, en la que laexistencia de amplias bandas de tejido fibroso que englobanlos espacios porta puede ocasionar la aparición de este tipode hipertensión portal. La hiperplasia nodular regenerativaes una enfermedad en la que el hígado adquiere un aspectonodular macroscópicamente indistinguible de la cirrosis,pero en el que la biopsia muestra que los nódulos no se ha-llan separados por tejido fibroso y que también cursa coneste patrón hemodinámico.

Es importante destacar que rara vez estas enfermedadesoriginan un patrón hemodinámico puramente presinusoidal.En la mayoría de los casos, sobre todo en fases avanzadas, laPSE se halla algo elevada, aunque menos que la presión por-tal, traduciendo una alteración histológica que rebasa el es-

pacio porta y altera la circulación sinusoidal. Estos casos re-presentan ejemplos de hipertensión portal intrahepática mixta(presinusoidal y sinusoidal). Además de las fases avanzadasde enfermedades hepáticas que originariamente cursan conun patrón hemodinámico presinusoidal, también causan hi-pertensión portal intrahepática mixta algunos tipos de cirro-sis. Se estima que alrededor del 40% de las cirrosis macrono-dulares, no alcohólicas, con hipertensión portal tienen uncomponente presinusoidal significativo (la presión portal ex-cede a la PSE en más de 5 mmHg).

El siguiente tipo de hipertensión portal es la hipertensiónportal sinusoidal. Ésta es siempre de origen intrahepático ycursa con una PSE elevada y una PSL normal, de formaque existe un gradiente de presión en las venas suprahepá-ticas superior a 6 mmHg (fig. 2.103). La presión portal esidéntica o sólo ligeramente superior (1 mmHg) a la PSE.Este tipo de hipertensión portal es el más frecuente, puestoque es el que se observa en la cirrosis hepática, sobre todoen la de etiología alcohólica. Otras enfermedades del híga-do –sin cirrosis– también la originan, como la hepatitis al-cohólica y algunas hepatopatías por fármacos. Habitual-mente, la lesión afecta no sólo los sinusoides, que estándistorsionados por depósito de colágeno, sino también lasvenas eferentes, que pueden estar englobadas en la fibrosisy comprimidas por los nódulos de regeneración. Por lo tan-to, en la cirrosis, la lesión no es sólo sinusoidal, sino tam-bién postsinusoidal. Asimismo, un factor que puede contri-buir a incrementar la resistencia vascular hepática es lacontracción activa del tejido fibroso que contiene abun-dantes miofibroblastos, así como de las células perisinusoi-dales y endoteliales.

Las enfermedades que causan obliteración por fibrosissubendotelial de las vénulas hepáticas terminales (venascentrolobulillares), como la enfermedad venoclusiva y la he-patotoxicidad por irradiación, cursan con un patrón hemodi-námico de hipertensión portal sinusoidal, aunque la lesiónsea primariamente postsinusoidal (tabla 2.95). Estas enferme-dades se observan con creciente frecuencia como resultadodel uso de irradiación corporal total y agentes alquilantes enel trasplante de médula ósea. En estos pacientes, el cateteris-mo de las venas suprahepáticas combinado con la toma debiopsia hepática transyugular reviste gran importancia en eldiagnóstico precoz.

La designación hipertensión portal postsinusoidal se reservapara los casos en que el aumento de la presión portal se debea una obstrucción a la salida de sangre del hígado. En estoscasos, la PSL está elevada, al igual que la PSE y la presión por-tal, y todos ellos cursan con un cuadro histológico de conges-tión pasiva del hígado. Según la localización del obstáculopuede ser intrahepática, cuyo paradigma es la trombosis delas venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), o posthe-pática, cuyo paradigma lo constituyen la pericarditis constric-tiva y los casos de malformaciones congénitas y de trombosisde la vena cava inferior en su segmento torácico. Estos dos ti-pos de hipertensión portal postsinusoidal (intrahepática oposthepática) cursan con una presión sinusoidal elevada, yproducen una ascitis importante. El síndrome de Budd-Chiari,o trombosis de venas suprahepáticas, es una complicación in-frecuente del consumo de anovulatorios orales y tambiénpuede ser secundario a policitemia vera, a hemoglobinuriaparoxística nocturna y a algunos tumores, como el hiperne-froma y el hepatocarcinoma. Según que la trombosis sea ma-siva y brusca o lentamente progresiva, se origina un cuadroclínico agudo, con dolor abdominal, colapso circulatorio yascitis, o un curso tórpido que simula una cirrosis hepática. Eldiagnóstico se establece por ecografía y por cateterismo delas venas suprahepáticas, que muestra la presencia y exten-sión del obstáculo. En algunos casos, el cateterismo, ademásde proporcionar el diagnóstico, permite el tratamiento, me-diante la colocación de una DPPI.

Otras causas de hipertensión portal. En contadas ocasionesla hipertensión portal se debe a la existencia de una fístula

HIPERTENSIÓN PORTAL

295

TABLA 2.96. Evaluación clínica del grado de insuficiencia hepática (clasificación y puntuación de CHILD-PUGH*)

los casos descritos se trata de fístulas arteriovenosas espontá-neas o postraumáticas o de comunicaciones arteriovenosas

HEPATOLOGÍA

Parámetro Rango Puntos

Encefalopatía (grado) Ausente 1I y II 2

III y IV 3

Ascitis Ausente 1Ligera 2

A tensión 3

Bilirrubina (mg/dL)** 2 12-3 23 3

Albúmina (g/dL) 3,5 12,8-3,5 2

2,8 3

Tasa de protrombina (%) 50 130-50 2

30 3

Grupo A: 5-6 puntosGrupo B: 7-9 puntosGrupo C: 10-15 puntos

*La clasificación original de CHILD incluía la valoración del estado nutricional,como excelente, bueno o malo, en vez de la tasa de protrombina.**Corrección de la bilirrubina en pacientes con cirrosis biliar primaria: 4 mg/dL (1 punto); 4-10 mg/dL (2 puntos); 10 mg/dL (3 puntos).Tomada de R.N.H. PUGH et al, 1973.

intrahepáticas por biopsia hepática.

Hemorragia digestiva en pacientes con hipertensión portal

Importancia del problema. La hemorragia digestiva por ro-tura de varices esofágicas representa la complicación másgrave de la hipertensión portal y constituye una de las causasde muerte más comunes en los pacientes cirróticos.

Las varices esofágicas son frecuentes en la cirrosis hepáti-ca; los estudios endoscópicos revelan su presencia en el 60%de los casos. Los pacientes sin varices en el examen inicial sehallan expuestos a desarrollarlas más adelante en el 85% delos casos.

Entre los pacientes con varices, una media del 20% anualexperimenta el primer episodio hemorrágico, que se acom-paña de una elevada mortalidad; ésta es del 37% en los pa-cientes hospitalizados en las series más recientes. La mortali-dad es especialmente elevada (superior al 60%) en lospacientes con insuficiencia hepática acusada, cuya valora-ción clínica suele efectuarse por la clasificación de CHILD-PUGH (tabla 2.96).

Entre los supervivientes al primer episodio hemorrágico, larecidiva es la regla: ésta ocurre en el 72% de los casos, y en la mayoría de ellos en los primeros 6 meses tras la hemorra-gia inicial. La mortalidad media de cada episodio de recidivahemorrágica es del 31%. Globalmente, alrededor del 40% delos cirróticos fallecen como consecuencia de la hemorragiapor varices esofágicas.

La cirrosis hepática es una de las enfermedades crónicasdel adulto más frecuentes en España: se estima que existenmás de 250.000 cirróticos, sobre todo de etiología alcohólica(70%). La mortalidad por cirrosis en España es de 23 por100.000 habitantes/año. A partir de esta cifra, probablementeinfravalorada, se estima que el número de muertes por he-morragia a causa de rotura de varices es de unas 3.700 poraño, con más de 10.000 ingresos hospitalarios anuales debi-dos a episodios de hemorragia por varices.

Historia natural de las varices esofágicas. Formación devarices esofágicas. El incremento de la presión portal es elfactor responsable del desarrollo de las varices gastroesofági-cas. Éstas suelen formarse en la unión gastroesofágica, puntoen el que la circulación venosa del esófago confluye y sigueun trayecto submucoso. Las varices representan dilatacionespatológicas de estas venas submucosas. La formación de va-rices en esta zona es favorecida por varios factores: la ausen-cia de tejido de sostén, la presión negativa intratorácica, elefecto de succión durante la inspiración y la existencia devenas perforantes que comunican las varices con las colate-rales periesofágicas y que actúan en forma similar a las venascomunicantes en la formación de varices en las extremida-des. Para que se formen varices esofágicas la presión portaldebe elevarse por encima de un umbral comprendido entre10 y 12 mmHg, valores que definen el momento en que la hi-pertensión portal se hace clínicamente significativa. No to-dos los pacientes con un gradiente de presión portal superiora 12 mmHg tienen varices; sin embargo, los que no las pre-sentan tienen un elevado riesgo de desarrollarlas en el fu-turo.

Dilatación de las varices esofágicas. Una vez formadas, lasvarices crecen por dos factores: por el aumento de la presiónen su interior y por el mantenimiento de un elevado flujosanguíneo portocolateral. Se ha comprobado una relacióndirecta del tamaño y la presión de las varices con el aumentodel flujo de la vena ácigos.

Multitud de estudios han puesto en evidencia la importan-cia de la dilatación de las varices en el aumento del riesgo

de hemorragia. Es bien conocido que la mayoría de los pa-

296

cientes en quienes la endoscopia demuestra varices grandes(grados 3 y 4) han presentado ya algún episodio hemorrági-co, mientras que son escasos los pacientes con varices pe-queñas (grados 1 y 2) que sangran. Asimismo, en diversos es-tudios prospectivos se ha comprobado que el riesgo dehemorragia aumenta directamente con el tamaño de las vari-ces: del 10-20% anual en los pacientes con varices pequeñaspasa al 30-40% en los que presentan varices voluminosas.

Mecanismo de rotura de las varices: tensión de la pared dela variz. Se han propuesto dos teorías para explicar el meca-nismo de la hemorragia. La primera, o teoría de la erosión,sostiene que las varices se rompen por la erosión de su frágilpared promovida por la existencia de reflujo gastroesofágicoy por el traumatismo mecánico que acompaña la degluciónde alimentos sólidos, pero ningún estudio ha aportado prue-bas que sustenten esta explicación. La hipótesis alternativa, oteoría de la explosión, plantea que la rotura de las varices seproduce como consecuencia de una excesiva presión hi-drostática en su interior.

Múltiples estudios han demostrado que el gradiente depresión en las venas suprahepáticas debe elevarse por enci-ma de 12 mmHg para que se produzca la hemorragia. Por de-bajo de este gradiente umbral de presión portal las varicesno sangran. Este concepto es importante porque identificaun objetivo claro en la terapéutica farmacológica: en efec-to, si se logra disminuir la presión portal por debajo de 12mmHg, se elimina el riesgo de hemorragia por varices. Es po-sible que una reducción de la presión portal de esta magni-tud pueda prevenir también otras consecuencias de la hiper-tensión portal, como la aparición de ascitis y la mismaformación de varices esofágicas. Por otra parte, la presión delas varices se halla más elevada en los pacientes sangrantesque en los no sangrantes.

Es conveniente destacar que el factor más importante enla teoría de la explosión no es el aumento de la presión de lavariz per se, sino la tensión excesiva a la que se halla someti-da su pared. En efecto, la mayoría de los investigadores coin-cide en que las varices se rompen cuando la tensión queejercen sus paredes sobrepasa un punto crítico, o punto derotura. De acuerdo con la ley de Laplace, la tensión de la pa-

red de las varices se expresa por la ecuación:

HIPERTENSIÓN PORTAL

↑ Presión portal

↑ Presión en el interior de las varices

↑ Tensión de la pared de las varices

↑ Tamañode las varices

↓ Grosor de la pared de las varices

Fig. 2.104. Interacción de los distintos factores que determinan la

Tensión = Gradiente de presión transmural × Radio

Grosor de la pared

Esta ecuación destaca un hecho importante: el aumentode tamaño (y el adelgazamiento de la pared) multiplica elefecto deletéreo del incremento de la presión de la varizacercando la tensión de la pared al punto de rotura. Ello ex-plica el hecho repetidamente comprobado de que las vari-ces grandes sangran con mayor frecuencia que las pequeñasy de que la presencia en la pared de las varices de signos en-doscópicos que traducen un menor grosor de la pared,como son los “signos rojos”, se acompaña de un mayor ries-go de hemorragia. Como se esquematiza en la figura 2.104 es-tos distintos factores se hallan íntimamente interrelacio-nados.

El grado de insuficiencia hepatocelular, valorado por laclasificación de CHILD-PUGH, se correlaciona también en for-ma independiente con el riesgo de hemorragia. Es probableque esto se deba a que los pacientes con mayor grado de in-suficiencia hepática suelen presentar una elevación superiorde la presión portal y del flujo sanguíneo de la vena ácigos,junto con un mayor déficit de la hemostasia.

Diagnóstico. El mejor método de diagnóstico en la hemorra-gia digestiva es la práctica de una fibrogastroscopia de ur-gencia. Es particularmente importante su realización pues lahemorragia puede obedecer a diferentes causas (rotura devarices, ulceraciones, gastritis), a menudo coexistentes. Seconsidera que la pérdida sanguínea ha sido provocada porvarices si se observa una hemorragia activa (en chorro o ba-beante) por las varices o un coágulo de sangre o de fibrinasobre ellas como evidencia de una hemostasia reciente. Silas varices están limpias, en ausencia de otras lesiones, no esposible asegurar que el origen de la hemorragia haya sido surotura. El conocimiento exacto del punto sangrante a menu-do determina el tratamiento. Como se explicará más adelan-te, no se adopta la misma actitud terapéutica en las varicesesofágicas sangrantes que cuando la hemorragia la originauna variz gástrica.

Tratamiento de la hipertensión portal. En el tratamientode la hipertensión portal deben distinguirse varias fases: eltratamiento de la hemorragia activa por rotura de varicesesofágicas, la prevención de las recidivas y la profilaxis de lahemorragia en pacientes que nunca han sangrado.

1. Tratamiento de la hemorragia activa. El tratamientodebe efectuarse en condiciones adecuadas a la gravedad deesta complicación. Ello sólo es posible en unidades de vi-gilancia intensiva. El cuidado del paciente se facilita si esllevado a cabo por un equipo que comprenda hepatólogoclínico, endoscopista, cirujano y reanimador, integrados enunidades de sangrantes.

El tratamiento debe perseguir simultáneamente la reposi-ción de la volemia, la profilaxis de las complicaciones secun-darias a la hemorragia y la hemostasia de la lesión sangrante.

La reposición de la volemia requiere colocar un catéterpara medir la presión venosa central y una cánula intraveno-sa de grueso calibre, que permita la transfusión rápida si éstaes necesaria. Se debe contactar con el banco de sangre quedisponga de 4 unidades de sangre o concentrado de hema-tíes con pruebas cruzadas ya determinadas, preparadas paraser transfundidas en cualquier momento. La reposición de lavolemia se efectúa con transfusiones, hasta que el hematócri-to esté entre el 25 y el 30% y la perfusión simultánea de ex-pansores plasmáticos para mantener una presión arterial sis-tólica superior a 90 mmHg, una frecuencia cardíaca inferiora 100 lat/min y una presión venosa central por encima de 5 cmH2O. Una reposición excesiva de la volemia puede agra-var la hipertensión portal y reanudar el sangrado si éste sehabía detenido. Las complicaciones habituales de la hemo-rragia digestiva en estos pacientes son las relacionadas con

el shock hipovolémico (insuficiencia renal, respiratoria)

–cuya profilaxis consiste en el tratamiento adecuado deaquél– y la encefalopatía hepática en los pacientes cirróti-cos. La profilaxis de esta última complicación requiere la ad-ministración de lactulosa lactitol por vía oral y la eliminaciónde la sangre contenida en el tubo digestivo (aspirado delcontenido gástrico, enemas de limpieza). Una complicaciónfrecuente de la hemorragia es la aparición de infeccionespor gérmenes entéricos, que pueden prevenirse mediante laadministración de antibióticos no absorbibles (norfloxacinoen dosis de 400 mg/día) por vía oral o a través de la sondanasogástrica.

Para detener la hemorragia causada por varices esofágicaso gástricas se dispone de los siguientes procedimientos he-mostáticos:

Tratamiento farmacológico. La sustancia que más se ha uti-lizado es la vasopresina o sus derivados sintéticos. La vaso-presina es un potente vasoconstrictor, sobre todo en el terri-torio vascular esplácnico, por lo que ocasiona una notablereducción del flujo sanguíneo y de la presión portal, asícomo un descenso del flujo sanguíneo de las colaterales gas-troesofágicas, puesto en evidencia por la medición del flujosanguíneo de la vena ácigos. Asimismo, la vasopresina dismi-nuye significativamente la presión de las varices esofágicas.

El efecto vasoconstrictor de la vasopresina no se limita alterritorio esplácnico, sino que se manifiesta también en lacirculación sistémica, ocasionando un aumento de la pre-sión arterial y un descenso del gasto cardíaco, del flujo san-guíneo coronario y de la frecuencia cardíaca. Estos efectossistémicos son causa de numerosas complicaciones cardio-vasculares, lo que constituye el principal inconveniente de lavasopresina. El tratamiento está contraindicado en pacientescardíacos o hipertensos.

La vasopresina se administra en forma de perfusión intra-venosa continua. La dosis inicial es de 0,4 U/min, que se au-menta hasta 0,6-0,8 U/min si es necesario. El tratamiento semantiene hasta 24 h después de conseguir la hemostasia. Sise han empleado dosis elevadas, se aconseja disminuirlas deforma gradual. El éxito de la terapéutica se evalúa por la au-sencia de hematemesis, la estabilidad hemodinámica sin ne-cesidad de transfusión y la ausencia de sangre fresca en elaspirado gástrico. Con este esquema terapéutico se consiguedetener la hemorragia en alrededor del 50-60% de los enfer-mos. Muchos pacientes presentan complicaciones menores(bradicardia, extrasistolia), pero en el 25% de los casos lascomplicaciones obligan a suspender el tratamiento (dolorabdominal intenso, edema pulmonar, isquemia arterial envarios territorios). Recientemente se ha demostrado que laadministración simultánea de nitroglicerina, fármaco con ac-ción vasodilatadora sobre todo venosa, permite reducir los

tensión a que está sometida la pared de las varices esofágicas.

efectos adversos de la vasopresina y aumentar su efecto be-

297

neficioso. La nitroglicerina se administra habitualmente me-diante sistemas transdérmicos de liberación continua (“par-ches” de nitroglicerina).

La glipresina (triglicilvasopresina) es un derivado sintéticode la vasopresina con acción prolongada, lo que permite ad-ministrarla en inyecciones de 2 mg/4 h. Varios estudios handemostrado su elevada eficacia (alrededor del 80%) y quetiene menos efectos secundarios que la asociación de vaso-presina y nitroglicerina, lo que la hace claramente preferible.De hecho, la glipresina es el único fármaco con el que se hademostrado una disminución de la mortalidad asociada a lahemorragia por varices.

La somatostatina, sustancia que inhibe la secreción de hor-mona de crecimiento y de la mayoría de las hormonas gas-trointestinales, tiene la propiedad de disminuir el flujo san-guíneo y la presión portal sin presentar los efectos adversosde la vasopresina. Provoca también un notable descenso delflujo sanguíneo de la vena ácigos. La somatostatina se em-plea en forma de perfusión intravenosa continua, a razón de250-500 µg/h, en períodos de 24-48 h. La perfusión debe estarprecedida por la inyección de un bolo intravenoso de 250 µg,que es aconsejable repetir hasta conseguir la hemostasia, loque se logra en alrededor del 80% de los casos. La mayorventaja de la somatostatina reside en la virtual ausencia decomplicaciones, lo cual permite administrarla muy precoz-mente, incluso antes de la endoscopia de urgencia, y man-tener el tratamiento durante períodos más prolongados (5 días), a fin de prevenir la recidiva precoz de la hemorragiapor varices. Estudios recientes muestran que la somatostatinaes tan eficaz como la escleroterapia de urgencia y entrañamenos complicaciones, además de presentar la ventaja adi-cional de que no requiere personal especializado para su ad-ministración.

Taponamiento esofágico. Fue el procedimiento hemostáti-co no quirúrgico más utilizado en el pasado. La sonda deSengstaken-Blakemore está provista de dos balones (gástricoy esofágico), el primero para ser impactado en el cardias y elsegundo para comprimir directamente las varices. La sondade Linton-Nachlas, variedad de la anterior, está provista deun solo balón de gran capacidad (600 mL), el cual, una vezinsuflado, se impacta en el cardias mediante una traccióncontinua, con lo que la circulación submucosa queda inte-rrumpida, dejando exangües las varices sangrantes. Ambostipos de balón poseen una gran eficacia (del 70-90%) en laobtención de la hemostasia primaria, aunque aproximada-mente en la mitad de los casos se produce una recidiva trasdesinsuflar el balón. Entre las numerosas complicacionesdescritas por esta técnica las más graves son la neumoníapor aspiración y la rotura del esófago. Por ello, el tapona-miento esofágico debe emplearse sólo como medida tempo-ral si no se consigue la hemostasia con tratamiento farmaco-lógico o endoscópico. El taponamiento esofágico sólo debeser llevado a cabo por personal experto y en condicionesque permitan una estricta vigilancia.

Escleroterapia endoscópica de urgencia. Esta medida es efi-caz en un elevado porcentaje de pacientes. La primera se-sión se efectúa tan pronto como es posible tras el ingreso delpaciente. A menudo, se administra previamente un tra-tamiento farmacológico para cohibir la hemorragia. La se-gunda sesión suele efectuarse una semana después de la pri-mera, con el objeto de prevenir la recidiva precoz, cuyaaparición, como se ha señalado, es frecuente y acarrea unmal pronóstico. El uso de escleroterapia de urgencia, asocia-da o no a otros procedimientos hemostáticos, permite redu-cir los episodios de recidiva y la necesidad de cirugía deurgencia. Este procedimiento requiere personal muy cualifi-cado. La escleroterapia puede ocasionar numerosas compli-caciones, algunas graves, y no se ha demostrado superior altratamiento farmacológico, por lo que suele reservarse paralos casos en los que éste falla.

La ligadura endoscópica de las varices mediante bandaselásticas se ha introducido recientemente con la idea de re-ducir el riesgo asociado a la escleroterapia.

HEPATOLOGÍA

298

Derivación portosistémica. El tratamiento que permite unmayor descenso de la presión portal y que es más eficaz paradetener la hemorragia y para prevenir nuevos episodios desangrado es la anastomosis portocava. Este sería el tratamien-to ideal si no fuera por la mortalidad quirúrgica asociada yporque entraña un elevado índice de encefalopatía y, ade-más, empeora la evolución de la cirrosis al disminuir no-tablemente el flujo sanguíneo hepático. Las anastomosisesplenorrenales selectivas y las centrales con injerto de Gore-Tex® de pequeño diámetro se han usado en forma alternati-va pues se asocian a un menor riesgo de encefalopatía. Noobstante, todas estas intervenciones tienen un riesgo elevadoen los pacientes con insuficiencia hepática avanzada, en loscuales la mortalidad de la cirugía de urgencia puede llegar al50%, por lo que sólo pueden practicarse con seguridad enpacientes grado A de CHILD-PUGH. Todo ello, junto con el he-cho de que los tratamientos farmacológicos y endoscópicosofrezcan cada vez mayor eficacia, ha llevado a que las anas-tomosis portosistémicas se utilicen hoy en día mucho menosque en la década pasada.

Esta situación ha cambiado notablemente desde la intro-ducción de las derivaciones portosistémicas percutáneas in-trahepáticas (DPPI), generalmente conocidas por la abrevia-tura TIPS, acrónimo de las iniciales de su denominaciónanglosajona (transjugular intrahepatic portosystemic shunt).La DPPI consiste en la creación de una derivación portosisté-mica intrahepática de diámetro prefijado (“calibrada”) pormétodos de radiología intervencionista. Dado que este pro-cedimiento no requiere una laparotomía, como ocurre en lacirugía derivativa convencional, permite extender el trata-miento con derivación portosistémica a pacientes con insufi-ciencia hepática avanzada.

En la DPPI se crea una comunicación entre el sistema por-tal y la circulación venosa sistémica a través del parénquimahepático, utilizando exclusivamente técnicas percutáneas deacceso vascular. El procedimiento, que puede realizarse conanestesia local, comienza con la cateterización de una venaperiférica, habitualmente la vena yugular interna derecha, yla colocación de un introductor vascular. Tras cateterizar lavena suprahepática más adecuada, y por medio de un equi-po de punción transvenosa, se perfora luego el parénquimahepático hasta alcanzar la rama portal previamente seleccio-nada. Una vez cateterizada la vena porta y tras la mediciónde presiones y determinación de gradientes, se procede a di-latar el tracto parenquimatoso así como las paredes vascula-res mediante un balón de angioplastia. Finalmente, se colo-ca una prótesis metálica de 8-12 mm de diámetro, la cualconstituye un soporte mecánico que evita que se colapse lacomunicación portosistémica a través del parénquima hepá-tico.

Las indicaciones aceptadas de la DPPI son, por el momen-to, las siguientes: a) hemorragia por varices esofagogástricasque no ha cesado con tratamiento médico y endoscópico, es-pecialmente en pacientes pertenecientes a los grupos B y Cde la clasificación de CHILD-PUGH; b) pacientes en los que hafracasado el tratamiento para prevenir la recidiva hemorrágicay presentan dos o más recidivas significativas a pesar del tra-tamiento farmacológico o endoscópico (sobre todo si el pa-ciente está incluido en un programa de trasplante hepático),y c) recidiva hemorrágica por varices esofagogástricas enpacientes portadores de una derivación portosistémica (ex-ceptuando la anastomosis portocava terminolateral). Otrasindicaciones posibles, sujetas a evaluación futura en el marcode estudios controlados aleatorios comparativos, incluyen:d) prevención de la recidiva hemorrágica por varices esofago-gástricas, especialmente en pacientes con riesgo elevado, ye) ascitis refractaria o recidivante. Por el momento, no estájustificado el uso profiláctico de la DPPI.

Como toda derivación portosistémica, la DPPI puede favo-recer el desarrollo de encefalopatía hepática; del mismomodo, la disminución del aporte sanguíneo portal al hígadopuede contribuir a un posterior deterioro de la función hepá-tica. El procedimiento per se entraña una serie de riesgos; en

ocasiones provoca complicaciones inmediatas graves (he-moperitoneos, hemobilia, rotura cardíaca, lesiones vascula-res, etc.). Con el fin de minimizar estas complicaciones esnecesario contar con equipos adecuados y personal espe-cialmente cualificado. El principal inconveniente de la DPPIa medio plazo, junto con su elevado coste, es su tendencia ala estenosis y la obstrucción (incluso superior al 40%), quepueden producirse tanto en el trayecto transhepático comoen la vena hepática o porta, y se deben a diversas causas(trombosis, hiperplasia de la neoíntima o, raras veces, migra-ción de la prótesis). Estas estenosis y/u obstrucciones ocasio-nan un mal funcionamiento de la DPPI, lo que obliga a efec-tuar un estrecho seguimiento ecográfico, angiográfico y hemo-dinámico para detectarlas y tratarlas correctamente.

Transección esofágica. La transección esofágica medianteaparatos de autosutura (stappler) es una intervención quirúr-gica relativamente sencilla y rápida, que aunque entrañamayor riesgo de recidivas tardías que las derivaciones porto-sistémicas, puede ser la única opción en pacientes con trom-bosis esplenoportal que padezcan hemorragias incoerciblescon el tratamiento farmacológico o endoscópico.

No se han efectuado suficientes estudios comparativospara preferir un determinado tratamiento ni para desecharotros, de forma que la elección final del esquema terapéuti-co debe hacerse de acuerdo con la disponibilidad y la expe-riencia de cada centro.

2. Prevención de la recidiva hemorrágica. El objetivo deltratamiento electivo es evitar la aparición de recidivas hemo-rrágicas en el paciente que acaba de superar un episodio desangrado. Las posibilidades, en orden creciente de agresivi-dad, son las siguientes:

Tratamiento farmacológico con propranolol. La administra-ción oral de propranolol permite reducir el riesgo de recidivahemorrágica. Se administra por vía oral a dosis que provo-quen un bloqueo betadrenérgico efectivo, el cual se pone demanifiesto por una reducción del 20-25% de la frecuenciacardíaca y/o por el descenso de la presión portal. La dosisdebe ajustarse cuidadosamente en cada paciente. El efectobeneficioso del propranolol consiste en un descenso mode-rado de la presión portal (15%) y una disminución acentua-da del flujo sanguíneo de la vena ácigos (30-40%). Sin embar-go, en alrededor de un tercio de los casos, el tratamiento noconsigue disminuir significativamente la presión portal. Lospacientes grado A de CHILD-PUGH sin alcoholismo activo, enlos que se excluye la existencia de trombosis portal y hepato-carcinoma, son los que muestran mejor respuesta al trata-miento. La respuesta óptima requiere reducir la presión por-tal en más de un 25% del valor basal, preferiblemente hastaun valor inferior a 12 mmHg. El nadolol tiene efectos simila-res a los del propranolol. La eficacia del tratamiento farma-cológico ha sido bien establecida. La asociación de otros fár-macos como el 5-mononitrato de isosorbide (terapéuticacombinada) permite potenciar el efecto beneficioso del pro-pranolol disminuyendo la presión portal y el riesgo de hemo-rragia por rotura de varices esofágicas.

Esclerosis endoscópica de las varices esofágicas. Este méto-do se ha utilizado ampliamente. Consiste en la inyección in-travariceal o paravariceal de sustancias irritantes (etanolami-na al 5%, polidocanol al 1%) que provocan una reaccióninflamatoria intensa, que conduce a la esclerosis, la oblitera-ción y, por último, la desaparición de las varices. La esclero-terapia se efectúa en forma de sesiones repetidas, con inter-valos variables (1-4 semanas), hasta conseguir erradicar odisminuir el número y el tamaño de las varices. Por lo gene-ral se realizan 4-5 sesiones iniciales, que se repiten si los con-troles endoscópicos sucesivos demuestran la reaparición delas varices.

Es una técnica de indudable eficacia, cuyas limitacionesprincipales estriban en el carácter transitorio de su efecto (lareaparición de las varices es la regla y obliga a reesclerosisperiódicas) y en las molestias y complicaciones que ocasio-

na. Por fortuna, las complicaciones mayores (hemorragia,

perforación o estenosis esofágica, ulceraciones) son relativa-mente poco frecuentes (10%). La escleroterapia endoscópicatiene una eficacia ligeramente superior a la terapéutica far-macológica, si bien esta ventaja se halla compensada por unnúmero muy superior de complicaciones y un coste muchomás elevado. En conjunto, la escleroterapia no prolonga lasupervivencia ni disminuye el número de hospitalizacionesen relación con el tratamiento mediante propranolol. Otrosestudios han demostrado que la escleroterapia, si bien me-nos eficaz que la cirugía derivativa en la prevención de la re-cidiva hemorrágica, no se asocia a una menor supervivencia.

Recientemente, la escleroterapia se ha ido sustituyendopor la ligadura endoscópica de las varices de bandas elás-ticas, procedimiento que se asocia a menos complicacionesy mayor eficacia.

Cirugía electiva. Varios tipos de intervención quirúrgicapermiten corregir la hipertensión portal a través de la prácti-ca de anastomosis entre el sistema portal y el de la venacava. Estos procedimientos comprenden las anastomosisportocava y las más recientes derivaciones selectivas (opera-ciones de Warren) y calibradas.

La complicación más frecuente de la cirugía derivativaportal es la encefalopatía hepática, que se presenta por lomenos en el 20% de las anastomosis portocava. Este porcen-taje aumenta a medida que se prolonga la supervivencia. Es-tas derivaciones determinan un descenso del flujo hepáticototal, con empeoramiento progresivo de la función hepática.La anastomosis esplenorrenal descrita por WARREN produceuna descompresión selectiva del territorio varicoso, mante-niendo relativamente el flujo hepático, por lo que ocasionamenos encefalopatía. Recientemente se han introducido lasanastomosis portocava o mesocava laterolaterales “calibra-das”, con injerto de Gore-Tex®. Estas derivaciones de peque-ño diámetro (8-12 mm) permiten que siga llegando algo desangre portal al hígado. La DPPI consiste en una derivacióncalibrada, establecida por métodos de radiología interven-cionista, sin operar. Una ventaja adicional de la cirugía deri-vativa es que permite prevenir la aparición de ascitis.

La cirugía debe reservarse para los pacientes con buenafunción hepática, pues, en caso contrario, la mortalidad ope-ratoria y el índice de encefalopatía posterior son excesiva-mente elevados.

En caso de trombosis portal extensa se debe escoger entrela escleroterapia endoscópica y la denominada “cirugía dedesconexión ácigos-portal”. La más utilizada es la transec-ción esofágica con instrumentos que permiten la autosuturaautomática (stappler), asociada en ocasiones (intervenciónde Sugiura) a la sección de colaterales periesofágicas y gás-tricas, y a esplenectomía.

Es conveniente recordar que el paciente menor de 60 añosque ha presentado varios episodios de descompensación(hemorragia por varices y/o ascitis) es un buen candidatopara el trasplante hepático, que constituye el único tratamien-to curativo posible.

3. Tratamiento profiláctico. El objetivo del tratamientoprofiláctico es el de prolongar la supervivencia de los pacien-tes eliminando la mortalidad asociada al primer episodio he-morrágico.

La profilaxis de la hemorragia por varices mediante anas-tomosis portocava se abandonó al comprobarse que los efec-tos colaterales (encefalopatía hepática crónica, insuficienciahepatocelular) superaban los beneficios de la operación.

En la actualidad, la disponibilidad de terapéuticas muchomenos agresivas, junto con la posibilidad de reconocer a lospacientes con elevado riesgo de hemorragia, han llevado areplantear la necesidad del tratamiento profiláctico. De he-cho, es en este campo donde se han producido los adelantosmás notables en el tratamiento de la hipertensión portal.

Selección de los pacientes. Los mejores resultados del trata-miento se obtienen en los pacientes con elevado riesgo desangrado, que se correlaciona con el tamaño de las varices,la presencia de “signos rojos”, el grado de insuficiencia hepá-

HIPERTENSIÓN PORTAL

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tica y, probablemente, la presión y el índice de tensión de la pared de las varices esofágicas. A efectos prácticos, los pacientes con varices relativamente grandes (mayores de 5 mm) deben considerarse candidatos para el tratamientoprofiláctico.

Escleroterapia profiláctica. Se han publicado, total o par-cialmente, los resultados de 17 estudios clínicos con distribu-ción aleatoria en los que se evaluó el uso de la esclerotera-pia profiláctica en pacientes con varices que nunca habíansangrado en relación con un grupo control no tratado. Losresultados han sido muy divergentes. Los primeros estudiosmostraron diferencias altamente significativas favorables algrupo tratado con escleroterapia, pero estos brillantes resul-tados no fueron confirmados por estudios clínicos aleatoriosposteriores, realizados con mayor rigor científico. Además, el10% de los pacientes presentaron complicaciones graves(con una mortalidad del 5%). Ello ha llevado a que se hayaabandonado la escleroterapia profiláctica.

Está por determinar si la ligadura endoscópica de las vari-ces puede ofrecer ventajas suficientes para utilizarla en estaindicación.

Tratamiento farmacológico. Se han publicado los resulta-dos de numerosos estudios clínicos con distribución aleato-ria que evaluaron el uso de bloqueadores beta (propranololo nadolol) para prevenir el primer episodio de hemorragiapor rotura de varices esofágicas. Todos ellos demostraronuna disminución significativa del riesgo de sangrado. Cabedestacar que en ninguno de estos estudios se registraronmuertes debidas al tratamiento. Éste fue seguido correcta-mente por alrededor del 75% de los pacientes. Los efectos se-cundarios fueron poco relevantes (cansancio, bradicardia,disnea, broncospasmo) y condujeron al abandono del trata-miento en el 10-15% de los casos. Se ha sugerido que la inte-rrupción brusca del tratamiento puede favorecer la apariciónde hemorragia por un fenómeno de “rebote”. Aunque estono se ha demostrado con certeza, es importante que el pa-ciente comprenda la necesidad de tomar regularmente la medicación y de disminuir en forma gradual la dosis (o lafrecuencia de administración) en caso de que sea necesariointerrumpir el tratamiento. La eficacia del tratamiento conbloqueadores beta se ha demostrado además, en varios me-taanálisis, que han puesto de manifiesto que el tratamientoreduce el riesgo de sangrado y de fallecer por hemorragia encualquier subgrupo de pacientes: alcohólicos y no alcohóli-cos, con ascitis o sin ésta, etc. El único dato que permite pre-decir la eficacia del tratamiento es la medida del gradien-te de presión en las venas suprahepáticas: ninguno de los pacientes cuyo gradiente se había reducido a menos de 12 mmHg sangraron; asimismo, se comprobó una disminu-ción significativa del tamaño de las varices esofágicas y unaprolongación de la supervivencia en dichos pacientes. Estosdatos sugieren que es conveniente efectuar controles hemo-dinámicos para valorar la respuesta de la presión portal altratamiento con bloqueadores beta; cuanto más se reduce lapresión portal, más eficaz es el tratamiento, por lo que si seconsigue potenciar la reducción de la presión portal, porejemplo, mediante la terapéutica combinada, es posible quese pueda mejorar aún más la eficacia del tratamiento.

Conducta frente a pacientes sin varices o con varices degrado I. Estos pacientes no tienen un riesgo significativo depresentar complicaciones por su hipertensión portal y, por lotanto, no requieren un tratamiento inmediato. Sin embargo,ello no significa que estén libres de desarrollar varices volu-minosas y de sangrar en el futuro, lo cual obliga a instaurarun seguimiento. Es importante destacar que si el gradientede presión portal es inferior a 10 mmHg, el paciente no desa-rrollará varices a corto plazo, por lo que es posible diferiruna nueva evaluación hemodinámica-endoscópica hasta 2 años. El riesgo de desarrollar varices voluminosas es del25% a los 2 años. En caso de que existan varices pequeñas yaen el examen inicial, el riesgo de que se desarrollen y sangren es mucho más alto: alrededor del 40% tiene varices grandes(grados 2 o 3) al año, y el 70% a los 2 años. Por consiguiente,

HEPATOLOGÍA

300

en estos pacientes es prudente efectuar endoscopias (y estu-dios hemodinámicos) de seguimiento con intervalos máscortos. Por lo general, los enfermos aceptan bien un controlanual. La tendencia actual es tratar más precozmente a lospacientes. Así, la observación en modelos experimentales deque la administración continuada de bloqueadores beta per-mite prevenir la formación de circulación colateral ha pro-porcionado la base racional para iniciar tratamiento con blo-queadores beta en pacientes totalmente compensados, conel fin de prevenir la aparición de varices esofágicas y de otras

complicaciones de la hipertensión portal.

Otras causas de hemorragia digestiva en pacientes con hipertensión portal

Los pacientes con hipertensión portal sangran a menudo acausa de otras lesiones distintas a las varices esofagogástri-cas, lo que hace necesaria la endoscopia de urgencia parasu diagnóstico.

Gastropatía de la hipertensión portalEsta entidad se caracteriza por una ectasia difusa de los

vasos de la mucosa gástrica que no presenta signos inflama-torios. Endoscópicamente, la lesión aparece como múltiplesmanchas rojas de pequeño tamaño, planas, localizadas en elcuerpo y en antro gástricos, algunas de las cuales rezumansangre (gastropatía grave). En etapas precoces la mucosamuestra el patrón “en mosaico”, con zonas lineales más páli-das que rodean mucosa de aspecto hiperémico. Estudios ex-perimentales han revelado un aumento del flujo de la muco-sa gástrica, hallazgo que también se ha demostrado enpacientes cirróticos.

Clínicamente puede manifestarse como episodios hemorrá-gicos francos, en general en forma de melenas, u ocasionarpérdidas ocultas y anemia ferropénica intensa, que requieretransfusiones repetidas y terapéutica marcial continuada.

En la patogenia de esta lesión se hallan implicados lostrastornos humorales y de la hemodinámica esplácnica pro-vocados por la hipertensión portal. El hecho de que raras ve-ces se observe tras el cortocircuito portocava sugiere quepuede tratarse de la misma manera que las varices esofági-cas. El propranolol puede ser útil en estos pacientes. El únicotratamiento de eficacia comprobada es la administración depropranolol. Es posible que casos refractarios puedan mejo-rar con la administración de estrógenos y progestágenos. Losantiácidos, los inhibidores de los receptores H2 y el sucralfa-to carecen de utilidad en estos enfermos.

Una variante del síndrome lo constituye el hallazgo de le-siones similares en el colon (“colopatía hipertensiva”).

Erosiones agudas de la mucosa gástricaLos pacientes cirróticos descompensados, en particular los

que presentan ascitis e insuficiencia renal, peritonitis bacte-riana espontánea e insuficiencia respiratoria aguda, padecencon frecuencia hemorragias por erosiones agudas de la mu-cosa gástrica (gastritis erosiva hemorrágica). Éstas se produ-cen también en pacientes que ingieren ácido acetilsalicílico.La administración de fármacos antisecretores puede prevenirla aparición de estas lesiones en situaciones de alto riesgocomo las indicadas.

La hemorragia producida por las erosiones gástricas agu-das raras veces es masiva. Debe tratarse en forma conserva-dora, siendo el aspecto más importante la corrección ade-cuada de la complicación subyacente.

Varices ectópicasAunque en la mayoría de los enfermos la hipertensión por-

tal determina la aparición de varices esofagogástricas, algu-

nos pacientes las desarrollan en lugares inusuales, constitu-yendo las denominadas varices ectópicas. En general se aso-cian a varices esofágicas, pero en ocasiones representan laúnica manifestación de la hipertensión portal.

Se han descrito la aparición y la rotura de varices ectópi-cas de localizaciones muy diversas. Hay descripciones anec-dóticas de casos de varices bronquiales, vaginales, vesicales,coledocales y vesiculares.

Sin embargo, la localización más frecuente de la varicesectópicas es en bocas anastomóticas de enteroanastomosis(27%), duodeno (18%), yeyuno e íleon (18%), colon (15%),recto (9%) y peritoneo (10%). La hemorragia por rotura devarices ectópicas puede ocasionar, pues, manifestaciones atí-picas (hemobilia, hematuria, hemoperitoneo, rectorragias).

Se ha sugerido que la prevalencia global de varices ectópi-cas es del 1-3% en los cirróticos, pero mucho más alta en lospacientes con hipertensión portal prehepática (20-30%). Pro-bablemente, el desarrollo de varices ectópicas se favorecepor intervenciones abdominales previas, pues este antece-dente está presente en muchos enfermos.

A menudo, estos enfermos se han tratado con procedi-mientos quirúrgicos, ya sea por resección del paquete varico-so, ligadura de las varices o mediante anastomosis portosisté-micas. Sin embargo, es posible que estos pacientes puedanbeneficiarse de tratamientos más conservadores, como la te-rapéutica farmacológica o la escleroterapia, cuando ésta estécnicamente posible.

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ASCITIS

AscitisV. Arroyo Pérez y P. Ginés Gibert

Se denomina ascitis a la acumulación de líquido en la ca-vidad peritoneal. La etiología más común la constituyen lasenfermedades hepáticas, como cirrosis, hepatitis alcohólica,cáncer primitivo de hígado, síndrome de Budd-Chiari y enfer-medad venoclusiva. La segunda causa más frecuente incluyelas enfermedades que afectan al peritoneo, en especial lacarcinomatosis peritoneal y la peritonitis tuberculosa. Por úl-timo, otros procesos patológicos, como pancreatitis aguda,pericarditis constrictiva, insuficiencia cardíaca congestiva,hipotiroidismo, tumores benignos de ovario, síndrome nefró-tico, enteropatías perdedoras de proteínas y linfoma, entreotras causas, pueden en ocasiones producir ascitis. A conti-nuación se considera fundamentalmente la ascitis de origencirrótico, que es con mucho la más importante. La descrip-ción general del síndrome ascítico se incluye entre las enfer-medades del peritoneo.

Factores implicados en la formación de ascitis en lacirrosis. En la patogenia de la ascitis que se desarrolla en la cirrosis intervienen trastornos de la función renal, funda-mentalmente retención de sodio y agua, alteraciones de lahemodinámica sistémica, caracterizadas por un estado circu-latorio hiperdinámico, y factores locales en la circulación he-pática y esplácnica relacionados con la existencia de hiper-tensión portal.

Trastornos de la función renal. El trastorno de la función re-nal más característico de los pacientes cirróticos con ascitises la retención de sodio. La importancia de esta alteraciónen la patogenia de la ascitis queda demostrada por el hecho

simplemente reduciendo la cantidad de sodio en la dieta obien, en otros, aumentando la excreción renal de sodio me-diante la administración de diuréticos. Por el contrario, unexcesivo aporte de sodio en la dieta o la supresión del trata-miento diurético pueden ocasionar la reaparición de la asci-tis. Además, en animales de experimentación se ha demos-trado que la retención de sodio precede de forma constantea la aparición de ascitis, hecho que confirma la importanciapatogénica de este trastorno.

La intensidad de la retención de sodio en la cirrosis conascitis varía de unos pacientes a otros. Algunos enfermos tie-nen una excreción urinaria de sodio relativamente elevada(superior a 10 mEq/día en condiciones de reposo en cama,dieta hiposódica y sin tratamiento diurético), mientras queen otros dicha excreción es muy baja y puede llegar a ser in-cluso nula. Estas diferencias en la retención de sodio tienentrascendencia terapéutica y pronóstica. Los pacientes con in-tensa retención de sodio requieren en general dosis elevadasde diuréticos, presentan con relativa frecuencia una ascitisresistente al tratamiento diurético y tienen una supervivenciacorta. Por el contrario, los pacientes con retención modera-da de sodio suelen responder muy fácilmente al tratamientodiurético y tienen una supervivencia prolongada.

En la mayoría de los casos la retención renal de sodio enla cirrosis se debe a un aumento de la reabsorción tubular deeste ion, puesto que ocurre en presencia de un filtrado glo-merular normal. Es probable que tanto el túbulo proximalcomo el túbulo distal participen en la hiperreabsorción desodio. En los pacientes cirróticos con insuficiencia renal, la

301

intensidad de la retención de sodio suele ser mayor que en

los enfermos sin insuficiencia renal puesto que, además deestar aumentada la reabsorción tubular, existe una disminu-ción de la cantidad de sodio filtrada.

En la cirrosis hepática con ascitis suele existir también unaalteración de la capacidad renal de excretar agua. Las conse-cuencias clínicas de esta anomalía son un aumento de lacantidad total de agua corporal y, en casos extremos, hipo-natremia dilucional. En las personas sanas, el contenido deagua corporal se mantiene estable a pesar de las variacionesdiarias en la ingesta de líquidos, de forma que cualquier au-mento en la ingesta de agua se sigue rápidamente de un au-mento de la excreción de agua libre, evitando así la dilucióndel medio interno y el desarrollo de hiponatremia. La intensi-dad del trastorno de excreción de agua en la cirrosis es varia-ble de unos pacientes a otros. Algunos tienen una capacidadde excretar agua normal. Otros, presentan una disminuciónmoderada de la capacidad renal de excretar agua que sólose pone de manifiesto cuando se administra una sobrecargade agua. Estos enfermos tienen una concentración plasmáti-ca de sodio normal en condiciones basales, pero pueden de-sarrollar hiponatremia cuando aumentan la ingesta de agua.Por tanto, una concentración plasmática de sodio normal enun paciente con cirrosis y ascitis no es sinónimo de capaci-dad normal de excretar agua. Por último, en algunos pacien-tes el trastorno es tan intenso que son incapaces de eliminarel agua que ingieren de forma normal con la dieta y presen-tan hiponatremia e hiposmolaridad espontáneas. La hipona-tremia se denomina dilucional puesto que ocurre en el con-texto de un aumento de la cantidad de agua corporal. Lahiponatremia también es paradójica, dado que se asocia aretención de sodio y aumento de la cantidad total de sodioexistente en el organismo. Por estos motivos, la hiponatremiadilucional de la cirrosis debe tratarse mediante restricciónacuosa. La administración de sodio no sólo no mejora la hi-ponatremia sino que aumenta la formación de ascitis.

El trastorno de la función renal más grave de la cirrosiscon ascitis es la insuficiencia renal funcional, también deno-minada síndrome hepatorrenal. Este síndrome aparece engeneral en pacientes con enfermedad hepática avanzada yse caracteriza por el desarrollo de azoemia (aumento de laconcentración sérica de BUN y creatinina) y oliguria en au-sencia de causas conocidas que justifiquen el desarrollo deinsuficiencia renal. El examen histológico del tejido renal enestos pacientes no revela alteraciones significativas. La causainmediata de este síndrome es una vasoconstricción renalque determina un descenso del flujo sanguíneo renal y delfiltrado glomerular. En algunos pacientes la insuficiencia re-nal sigue un curso rápidamente progresivo. Estos enfermossuelen presentar signos de insuficiencia hepática avanzada(ictericia, encefalopatía, alteración intensa de las pruebas decoagulación) y fallecen pocas semanas después del iniciodel síndrome. Este tipo de insuficiencia renal es espontáneoen algunos casos, mientras que en otros aparece en relacióncronológica estrecha con un hecho que podría haber actua-do como factor desencadenante (infección grave, hemorra-gia digestiva, intervención quirúrgica). En otros pacientes,sin embargo, la insuficiencia renal no es progresiva sino quepermanece estable durante meses. La mayoría de estos pa-cientes presentan una ascitis resistente al tratamiento diuré-tico.

Hipertensión portal y alteraciones hemodinámicas. La hiper-tensión portal es un factor indispensable para el desarrollode ascitis en las enfermedades hepáticas. La hipertensiónportal no sólo ocasiona un aumento de la resistencia al flujosanguíneo en el territorio portal sino que también producecambios notables en la circulación arterial esplácnica. Inves-tigaciones en animales de experimentación han demostradoque la hipertensión portal se asocia a una intensa vasodilata-ción arterial esplácnica que ocasiona un aumento del flujosanguíneo que entra en el sistema portal. Esta vasodilataciónarterial esplácnica ocurre también en la cirrosis humana. Elaumento del flujo portal puede explicar, al menos en parte,por qué la presión portal se mantiene elevada a pesar del de-

HEPATOLOGÍA

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sarrollo de circulación colateral. El mecanismo o los meca-nismos responsables de esta vasodilatación arterial no se co-nocen, pero es posible que se relacionen con un aumento delos niveles de sustancias con acción vasodilatadora.

La existencia de hipertensión portal también determinacambios importantes en la microcirculación hepática y es-plácnica que desempeñan un papel determinante en laformación de ascitis. La microcirculación hepática se carac-teriza por la existencia de sinusoides, que son capilares espe-cializados, con gran número de fenestraciones y sin membra-na basal, lo que determina su permeabilidad a sustancias deelevado peso molecular. Como consecuencia, el intercam-bio de fluidos entre el sinusoide y el espacio intersticial he-pático depende prácticamente sólo de cambios en la presiónhidrostática, sin contribución alguna de la presión oncótica.Cualquier pequeño aumento de la presión sinusoidal se tra-duce en el paso del líquido rico en proteínas desde la luz delsinusoide al espacio intersticial. Existen dos mecanismospara regular el volumen de líquido intersticial hepático y evi-tar así un excesivo aumento de volumen y presión en el in-terior del hígado. En primer lugar, el exceso de líquido inters-ticial es drenado de forma muy eficaz por medio de loslinfáticos hacia la circulación sistémica a través del conduc-to torácico. En esta situación, el flujo del conducto torácicopuede llegar a ser incluso 20 veces superior al flujo normal,que es de aproximadamente 1 L/día. En segundo lugar, el ex-ceso de líquido intersticial puede escapar directamente a lacavidad peritoneal a través de la superficie hepática y oca-sionar la formación de ascitis. Este parece ser el origen de laascitis en la hipertensión portal de origen postsinusoidal, tan-to en modelos experimentales de bloqueo parcial de la venacava inferior o de las venas suprahepáticas como en lospacientes con pericarditis constrictiva o síndrome de Budd-Chiari, enfermedades que cursan con aumento del flujo san-guíneo del conducto torácico y ascitis con elevada concen-tración de proteínas.

Los capilares esplácnicos, a diferencia de los sinusoideshepáticos, son muy poco permeables a las proteínas plasmá-ticas. Además, en condiciones normales, los capilares esplác-nicos parecen disponer de un mecanismo de autorregula-ción de la presión capilar, de forma que variaciones de lapresión portal son amortiguadas por cambios en el tono mus-cular de la vasculatura precapilar y poscapilar. Ambas cir-cunstancias limitan la extravasación de líquido.

La cirrosis determina cambios importantes en la microcir-culación hepática y esplácnica que modifican el efecto de lahipertensión portal sobre la extravasación de líquido en am-bos territorios. En primer lugar, en la cirrosis existe una capi-larización de los sinusoides hepáticos que se caracteriza poruna notable disminución del número de fenestraciones y undepósito de colágeno entre las células endoteliales y los he-patocitos. Esta transformación de los sinusoides hepáticos,además de dificultar el contacto entre la sangre y los hepato-citos, disminuye la importancia de la presión sinusoidalcomo factor clave de la dinámica de fluidos en el sinusoide yreduce la concentración de proteínas en la linfa hepática. Eneste sentido, es importante destacar que la concentración deproteínas en la ascitis que se desarrolla en la cirrosis sueleser inferior a la que se observa en enfermedades con hiper-tensión portal postsinusoidal. En segundo lugar, la vasodila-tación arterial esplácnica presente en la cirrosis altera la ca-pacidad de autorregulación de los capilares esplácnicos yfavorece la trasudación de líquido del capilar al espacio in-tersticial y, presumiblemente, a la cavidad peritoneal. Elloexplica el frecuente edema intersticial de las capas mucosas,muscular y serosa del intestino de los pacientes cirróticos. Enresumen, pues, la ascitis en la cirrosis hepática procede pro-bablemente tanto de la circulación hepática como de la es-plácnica. No obstante, se desconoce la importancia relativade cada uno de los territorios en la formación de la ascitis.

Además de producir cambios en la circulación hepática yesplácnica, la hipertensión portal de la cirrosis determinacambios importantes en la circulación sistémica. Estudios clí-

ASCITIS

I II III I II III

60

40

30

20

10

0

AR

P (

ng/m

L/h)

NA

(pg

/mL)

3.000

2.000

1.500

1.000

500

0

Fig. 2.105. Actividad renina plasmática (ARP) y concentración plas-mática de noradrenalina (NA) en individuos sanos (I), pacientes cirró-ticos con ascitis sin insuficiencia renal (II) y pacientes cirróticos conascitis e insuficiencia renal funcional (III). La ARP y la NA reflejan elgrado de estimulación del sistema renina-angiotensina y del sistema

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Hor

mon

a an

tidiu

rétic

a (p

g/m

L)

Grupo I Grupo II Grupo III

A B A B A B

Fig. 2.106. Concentración plasmática de hormona antidiurética tras restricción acuosa (A) y después de una sobrecarga acuosa de 20 mL/kg de peso (B) en individuos sanos (grupo I), pacientes cirróti-cos con ascitis que eran capaces de excretar agua aunque en menorproporción que los individuos sanos (grupo II) y pacientes cirróticoscon ascitis que eran totalmente incapaces de excretar agua (grupoIII). La mayoría de los pacientes del grupo III tenían hiponatremia.

nicos y experimentales han demostrado que la presencia dehipertensión portal se asocia de forma constante a un estadocirculatorio hiperdinámico caracterizado por un aumentodel volumen plasmático y del gasto cardíaco y una reduc-ción de las resistencias vasculares periféricas. Se consideraque este trastorno hemodinámico desempeña un papel claveen la patogenia de la retención renal de sodio y agua en lacirrosis.

Fisiopatología de la ascitis y de los trastornos de la fun-ción renal en la cirrosis. Los trastornos de la función renalcitados son probablemente secundarios a alteraciones de sis-temas neurohormonales endógenos. El sistema renina-angio-tensina-aldosterona, que estimula la reabsorción de sodio enel túbulo distal y colector, y el sistema nervioso simpático,que activa la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, elasa de Henle y los túbulos distal y colector, están estimula-dos en la cirrosis con ascitis y, en particular, en la insufi-ciencia renal funcional (fig. 2.105). Recientemente se ha de-mostrado que los sistemas natriuréticos endógenos (factornatriurético auricular y hormona natriurética hipotalámica)se hallan también activados en los enfermos cirróticos conascitis. La aparente paradoja de existencia de retención renalde sodio en presencia de un aumento de la actividad de lashormonas natriuréticas podría explicarse por el predominiodel efecto tubular renal de los sistemas antinatriuréticos(sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nerviososimpático) sobre el de los sistemas natriuréticos. La concen-tración plasmática de hormona antidiurética (ADH) se en-cuentra también elevada y no desciende de una forma ade-cuada tras la administración de una sobrecarga acuosa (fig. 2.106). Existen evidencias clínicas y experimentales queindican que esta hipersecreción no osmótica de ADH desem-peña un papel muy importante en la disminución de la capa-cidad renal para excretar agua en la cirrosis. Finalmente, losenfermos cirróticos con ascitis presentan alteraciones en laproducción renal de prostaglandinas vasodilatadoras. La sín-tesis renal de prostaglandina E2 y de prostaciclina (PGI2) estáelevada en la mayoría de los pacientes cirróticos con ascitissin insuficiencia renal y es muy baja cuando existe una insu-ficiencia renal funcional. Si se tiene en cuenta que estas sus-tancias son potentes antagonistas del efecto vasoconstrictorde la angiotensina II y del sistema nervioso simpático y tam-bién del efecto tubular de la ADH, es lógico suponer que elaumento de la producción renal de prostaglandinas en lospacientes sin insuficiencia renal es un mecanismo homeostá-tico dirigido a mantener el flujo sanguíneo renal, el filtradoglomerular y la excreción acuosa en sus límites normales. Dehecho, la administración de antiinflamatorios no esteroides(AINE) –que son potentes inhibidores de la síntesis de pros-

nervioso simpático, respectivamente.

taglandinas– a pacientes cirróticos con ascitis produce un

descenso acusado de estos parámetros. La insuficiencia re-nal funcional de la cirrosis hepática podría ser consecuenciade un desequilibrio entre la producción renal de prostaglan-dinas vasodilatadoras y el grado de estimulación de los siste-mas renina-angiotensina y nervioso simpático, que son po-tentes vasoconstrictores renales.

La activación del sistema renina-angiotensina-aldosteronay del sistema nervioso simpático y la hipersecreción de ADHen la cirrosis con ascitis son secundarias a un trastorno he-modinámico caracterizado por un árbol arterial excesiva-mente dilatado en relación con el volumen sanguíneo circu-lante (hipovolemia efectiva). Esta vasodilatación se producecon preferencia en el área esplácnica. La activación de estossistemas vasoactivos endógenos constituye un mecanismohomeostático para mantener la presión arterial. La teoría fi-siopatológica que mejor explica la secuencia de hechos queocurren en los pacientes cirróticos con ascitis es la deno-minada “teoría de la vasodilatación arteriolar periférica” (fig. 2.107). Según esta teoría, la hipertensión portal, por me-canismos no bien conocidos, produce una vasodilataciónesplácnica, que produciría hipotensión arterial. Automática-mente, se estimulan los sistemas renina-angiotensina-aldoste-rona y nerviso simpático y la secreción de ADH, los cualesretorna-rían la presión arterial a sus límites normales o casinormales. Estos sistemas mantienen la presión arterial me-diante su acción vasoconstrictora y también aumentando lareabsorción tubular renal de sodio y agua, lo cual conduce auna expansión del volumen circulante. En los pacientes conhipertensión portal moderada, el mantenimiento de la pre-sión arterial se produciría sobre todo a expensas de la expan-sión del volumen circulante, el cual, al rellenar el árbol vas-cular dilatado, suprimiría los estímulos que activan a lossistemas vasoactivos endógenos y normalizaría el metabolis-mo renal de sodio y agua. Esto sería lo que ocurriría en lospacientes cirróticos sin ascitis, en los que existen hiperten-sión portal moderada, volumen plasmático e índice cardíacoaltos, resistencias periféricas disminuidas, concentracionesplasmáticas de renina, noradrenalina y ADH normales y ca-pacidad renal de excretar sodio y agua libre también norma-les. Sin embargo, a medida que la enfermedad hepáticaavanza y la hipertensión portal se hace más acusada, la re-tención renal de sodio y agua no es capaz de corregir el tras-torno hemodinámico sistémico, probablemente porque lavasodilatación esplácnica es más importante, pero, sobretodo, porque casi todo el líquido retenido por el riñón se ex-

travasa desde los sinusoides hepáticos hasta la cavidad peri-

303

HEPATOLOGÍA

Hipertensión portal

Vasodilataciónarteriolar esplácnica

Hipotensión arterial

Estimulación de:    Sistema renina-aldosterona    Sistema nervioso simpático    Hormona antidiurética

Aumento de:    Presión arterial    Volemia

Retención de sodioRetención de aguaVasoconstricción renal

Fig. 2.107. Fisiopatología de la ascitis según la teoría de la vasodi-

toneal produciendo ascitis. En estos pacientes, por lo tanto,la actividad nerviosa simpática y la secreción de renina yADH permanecerán elevadas para mantener la presión arte-rial, perpetuando así la retención renal de sodio y agua, y laformación de ascitis.

Cuadro clínico y diagnóstico. La aparición de ascitis semanifiesta clínicamente por distensión abdominal. Si la can-tidad de líquido ascítico es pequeña, inferior a 2-3 L, su pre-sencia puede pasar inadvertida. En estos casos, la ecografíaes de gran valor diagnóstico. Sin embargo, cuando el volu-men de la ascitis es muy elevado, ésta es fácilmente detecta-ble por percusión abdominal, apreciándose una matidez enlos flancos y el hipogastrio que se desplaza al ladear al pa-ciente a la derecha o a la izquierda. Cuando la distensión ab-dominal es muy intensa, es difícil detectar el hígado y elbazo por palpación; en estas circunstancias es interesantebuscar el signo del témpano, que consiste en deprimir brus-camente la pared abdominal del epigastrio, el hipocondrioderecho o el izquierdo y percibir, en caso de hepatomegaliao esplenomegalia, el choque de retorno del hígado o delbazo. Con gran frecuencia, la enorme cantidad de líquido as-cítico acumulado en el peritoneo provoca una excesiva ele-vación diafragmática, con aparición de disnea por disminu-ción de la capacidad ventilatoria. El aumento de la presiónintrabdominal es asimismo responsable de la aparición dehernias crurales, inguinales y umbilicales, hecho relativa-mente frecuente en la ascitis refractaria al tratamiento diuré-tico. En ocasiones las hernias umbilicales se perforan, con laconsiguiente salida de líquido ascítico al exterior. Un eleva-do porcentaje de pacientes cirróticos con ascitis presentanedemas en las extremidades inferiores, que en ocasiones pre-ceden en semanas o meses a la aparición de ascitis. Aproxi-madamente el 10% de los cirróticos con ascitis presentan de-rrame pleural, en el 70% de ellos localizado en el ladoderecho. El hidrotórax puede aparecer también en pacientessin ascitis. Su presencia se ha relacionado con la existenciade comunicaciones directas entre las cavidades peritoneal ypleural por defectos congénitos del diafragma o con la pre-sencia de conductos linfáticos hepáticos que drenan directa-mente en la pleura.

Aunque el diagnóstico etiológico de la ascitis es relativa-mente simple en la mayoría de las ocasiones por los datosclínicos, el análisis del líquido ascítico obtenido por para-

latación arteriolar periférica.

centesis constituye una maniobra obligada, porque suminis-

304

tra una información importante, tanto desde el punto de vis-ta diagnóstico como pronóstico. La ascitis de origen cirróticoes un líquido de color cetrino con una concentración de pro-teínas por lo general inferior a 20 g/L. El contenido celulardel líquido ascítico oscila entre 20 y 100 células/µL, la mayo-ría de ellas de origen endotelial. En los pacientes con carci-nomatosis peritoneal, así como en las ascitis secundarias ainsuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de Budd-Chiari yperitonitis tuberculosa, el contenido de proteínas del líquidoascítico suele ser superior a 25 g/L. En la carcinomatosis peri-toneal el líquido ascítico contiene muchos hematíes y , enocasiones, es francamente hemático. Este hecho tambiénpuede observarse en la cirrosis con carcinoma hepatocelu-lar. En las peritonitis tuberculosas existe un aumento acusa-do del contenido celular, con preferencia a expensas de loslinfocitos. La determinación de la concentración de adeno-sindesaminasa (ADA) en el líquido ascítico es de gran utili-dad en el diagnóstico de la ascitis tuberculosa, puesto que sehalla elevada en la gran mayoría de los casos, en compara-ción con la ascitis de otras etiologías. La ascitis pancreáticaes en general rica en proteínas y puede contener cantidadesvariables de leucocitos y hematíes. Sin embargo, el hallazgomás característico es una alta concentración de amilasa enel líquido ascítico.

El diagnóstico de insuficiencia renal funcional es en oca-siones difícil de realizar, debido a que los pacientes cirróti-cos con ascitis están predispuestos a desarrollar otros tiposde insuficiencia renal. La administración de AINE puede de-sencadenar un descenso acusado del flujo sanguíneo renal ydel filtrado glomerular por inhibición de la síntesis renal deprostaglandinas. Este fenómeno no ocurre en la cirrosis sinascitis. Por lo tanto, en todo paciente cirrótico con insuficien-cia renal debe investigarse cuidadosamente si ha recibidoeste tipo de fármacos. La insuficiencia renal inducida porAINE en la cirrosis suele ser reversible después de suprimir elmedicamento.

Los pacientes cirróticos presentan a menudo infeccionespor gérmenes gramnegativos. Los antibióticos aminoglucósi-dos son, por lo tanto, ampliamente utilizados. Los enfermoscon insuficiencia hepática avanzada y ascitis están predis-puestos a desarrollar nefrotoxicidad por aminoglucósidos. Eldiagnóstico diferencial entre la insuficiencia renal funcionaly la aguda (nefrotóxica o de otra etiología) en pacientes ci-rróticos con ascitis es difícil. Clásicamente se ha consideradoque la insuficiencia renal funcional suele cursar con unabaja concentración urinaria de sodio (inferior a 10 mEq/L) yuna relación osmolaridad urinaria/osmolaridad plasmáticasuperior a la unidad, mientras que la insuficiencia renal agu-da se caracteriza por una concentración urinaria de sodio re-lativamente alta (superior a 20 mEq/L) y una osmolaridadurinaria igual o inferior a la osmolaridad plasmática. Sin em-bargo, estos parámetros son de dudosa utilidad en los pa-cientes cirróticos con ascitis, en los que la necrosis tubularaguda puede cursar con una excreción urinaria de sodiobaja. La determinación de marcadores de necrosis tubularaguda, como la concentración urinaria de β

2-microglobulinao N-acetil-β-glucosaminidasa, puede ser de gran utilidad enel establecimiento de este diagnóstico diferencial, el cual,por otra parte, es importante realizar, ya que la hemodiálisisno es eficaz en la insuficiencia renal funcional, en tanto quepuede ser de utilidad en la necrosis tubular aguda.

La glomerulonefritis mesangial con depósitos de IgA ycomplemento en los glomérulos es una enfermedad que seobserva con una frecuencia relativamente alta en la cirrosis.Estos pacientes presentan por lo común insuficiencia renal,hematuria, proteinuria e hipertensión arterial, por lo que eldiagnóstico diferencial con la insuficiencia renal funcionales bastante simple. La patogenia de esta nefropatía no es bienconocida, aunque se ha especulado que podría ser secunda-ria al depósito de inmunocomplejos producidos por la reac-ción de anticuerpos contra antígenos de origen intestinal.

Aproximadamente el 25% de los cirróticos con ascitis trata-dos con diuréticos desarrollan insuficiencia renal debido a la

ASCITIS

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Pro

babi

lidad

0 10 20 30 40 50 60

Meses

Ausencia de IRF (n = 112)

p < 0,001

IRF (n = 24)

Fig. 2.108. Probabilidad de supervivencia de una serie de pacientescirróticos con ascitis según la presencia o la ausencia de insuficienciarenal funcional (IRF) en el momento de ingreso en el hospital.

disminución del volumen intravascular. Esta insuficiencia re-nal inducida por diuréticos es moderada y revierte siempretras la supresión de aquéllos. Se produce como consecuen-cia de un desequilibrio entre la disminución del volumen in-travascular ocasionado por el tratamiento diurético y el pasode ascitis desde el compartimiento intraperitoneal a la circu-lación general. La reabsorción de la ascitis es un proceso li-mitado que puede oscilar entre 100 mL/día y más de 1.000mL/día. Si el tratamiento diurético ocasiona una pérdida delvolumen intravascular superior a estos niveles, se produciráuna disminución de la volemia y un descenso del flujo san-guíneo renal y del filtrado glomerular. La incidencia de insu-ficiencia renal inducida por diuréticos es inferior en los pa-cientes con edemas periféricos que en aquéllos sin edema,debido a que la reabsorción del líquido acumulado en el es-pacio intersticial no es un proceso tan limitado.

Pronóstico. La aparición de ascitis indica la existencia deun trastorno importante de la función hepática y de la hemo-dinámica sistémica y portal y es, por lo tanto, un signo degrave pronóstico. Una observación interesante es que en lospacientes cirróticos con ascitis, el valor pronóstico de deter-minados parámetros de la hemodinámica sistémica (presiónarterial, concentración plasmática de la noradrenalina, acti-vidad renina plasmática) y de la función renal (filtrado glo-merular, capacidad renal para eliminar una sobrecarga acuo-sa y excreción urinaria de sodio) es considerablementesuperior al que poseen los parámetros que suelen utilizarsepara evaluar la función hepática (bilirrubina, tasa de pro-trombina, albúmina, colesterol). La supervivencia de los pa-cientes con hipotensión arterial, niveles plasmáticos eleva-dos de renina y noradrenalina, insuficiencia renal funcional(fig. 2.108) o escasa excreción urinaria de sodio (inferior a10 mEq/día) es muy corta, con independencia del estado delas pruebas de función hepática. La mayoría de los pacientescirróticos con ascitis fallecen por insuficiencia hepática (conictericia, ascitis, encefalopatía hepática e insuficiencia re-nal). Otras causas frecuentes de muerte son las infeccionesbacterianas (bacteriemia y peritonitis bacteriana espontá-nea), hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas yhepatocarcinoma.

Tratamiento. Reposo en cama y dieta hiposódica. Se ha de-mostrado que cuando un paciente cirrótico con ascitis pasade una posición clinostática a la bipedestación se produceuna estimulación desproporcionadamente intensa de los sis-temas renina-angiotensina y nervioso simpático, un descensodel flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular y un au-mento de la reabsorción tubular renal de sodio. Por lo tanto,en teoría, el reposo en cama puede ser útil en el tratamientode estos pacientes, en especial en los casos que no respon-den satisfactoriamente a los diuréticos.

La administración de una dieta hiposódica (40-60 mEq/día)es otra medida útil. Alrededor del 20% de estos pacientespuede eliminar la ascitis con esta sola medida dietética. Enlos restantes pacientes, la disminución de la ingesta de sodioreduce la dosis de diuréticos necesaria para eliminar la asci-tis. Una causa frecuente de ascitis refractaria al tratamientodiurético es el incumplimiento de la dieta hiposódica. Estacircunstancia debe sospecharse en todo paciente cuya asci-tis no disminuye a pesar de presentar una respuesta natriuré-tica adecuada a los diuréticos.

Una vez desaparecida la ascitis, muchos pacientes debencontinuar la dieta hiposódica y diuréticos para evitar la rea-cumulación de líquido en la cavidad peritoneal. Otros casos,sin embargo, pueden mantenerse sin ascitis con una dieta hi-posódica moderada y dosis bajas de diuréticos. Por último,algunos pacientes recuperan de manera espontánea la capa-cidad renal de excretar sodio normalmente y, por lo tanto,no desarrollan ascitis a pesar de ingerir una dieta normosódi-ca y no recibir diuréticos. Por lo tanto, el tratamiento a largoplazo de la cirrosis con ascitis varía considerablemente de

un paciente a otro, y es importante ajustar el contenido

de sodio de la dieta y la dosis de diuréticos a las necesidadesindividuales de cada enfermo.

Diuréticos. Los diuréticos más comúnmente usados en eltratamiento de la ascitis son los del asa, en especial la furose-mida, y los distales, en particular la espironolactona. Los diu-réticos del asa inhiben la reabsorción de sodio en la rama as-cendente del asa de Henle. Son los más potentes que seconocen. A dosis elevadas, en el individuo sano, puedeincrementar la excreción de sodio hasta un 30% del sodiofiltrado. La espironolactona tiene una potencia natriuréticamucho menor. A dosis elevadas, en el individuo sano, puedeincrementar la excreción de sodio sólo hasta un 2% del so-dio filtrado. La espironolactona es un antagonista del efectotubular renal de la aldosterona e inhibe la reabsorción de so-dio en el túbulo colector. La dosis terapéutica de la espirono-lactona depende, por lo tanto, de los niveles plasmáticos dealdosterona. Los pacientes con hiperaldosteronismo poco in-tenso, que son los que presentan una retención moderada desodio (natriuresis espontánea superior a 10 mEq/día), requie-ren dosis moderadas (100-150 mg/día), en tanto que aquélloscon hiperaldosteronismo acusado, con intensa retención desodio (natriuresis espontánea inferior a 10 mEq/día) puedenprecisar hasta 500 mg/día para bloquear el efecto tubular dela aldosterona endógena.

En la cirrosis con ascitis, contrariamente a lo que cabríaesperar, la espironolactona es más eficaz que los diuréticosde asa. Es probable que este fenómeno se relacione con elhecho de que la furosemida no inhibe la reabsorción distalde sodio y que en la mayoría de estos pacientes existe un hi-peraldosteronismo acusado. Ello determinaría que todo elsodio no reabsorbido en el asa de Henle por la acción deldiurético de asa se reabsorbiera luego a su paso por el túbu-lo colector por la acción de la aldosterona. El tratamientomás racional de los cirróticos con ascitis es la administraciónde espironolactona sola o asociada a un diurético de asa. Unesquema terapéutico utilizado en muchos centros es comen-zar con 100 mg/día de espironolactona y 40 mg/día de furo-semida en los pacientes con retención moderada de sodio, ycon 200 mg/día de espironolactona y 40 mg/día de furosemi-da en los que presentan intensa retención de sodio. Si no seobtiene respuesta, las dosis se aumentan progresivamentecada 4-5 días hasta llegar a los 400 mg/día de espironolacto-na y 160 mg/día de furosemida. Los pacientes que no respon-den a este esquema pueden considerarse portadores de unaascitis refractaria al tratamiento diurético, la mayoría de loscuales tiene insuficiencia renal estable. Es probable que estafalta de respuesta al tratamiento diurético se deba a que laretención de sodio es secundaria a un descenso de la canti-dad de sodio filtrada y a un aumento de la reabsorción pro-

305

ximal de este ion; ambos procesos no son influidos por losdiuréticos existentes en la actualidad. Por otra parte, la insufi-ciencia renal determina una disminución de la secreción tu-bular renal de los diuréticos. El componente farmacológica-mente activo de los diuréticos de asa es aquel que alcanza laluz tubular.

Además de la insuficiencia renal inducida por diuréticosya mencionada, estos fármacos pueden ocasionar otros tiposde complicaciones. Los diuréticos distales inhiben la excre-ción de hidrogeniones y potasio por la nefrona distal y, a do-sis elevadas, pueden ocasionar acidosis metabólica e hiper-potasemia. La administración aislada de diuréticos del asa,por el contrario, al aumentar el aporte de sodio a este seg-mento, estimula la secreción de potasio y puede producir hi-popotasemias intensas. Los diuréticos del asa disminuyen lacapacidad renal de excretar agua libre y pueden producir re-tención acuosa e hiponatremia dilucional, en particular enlos pacientes con un metabolismo renal de agua previamen-te comprometido. Por último, el tratamiento diurético es unfactor desencadenante de encefalopatía hepática. Los diuré-ticos estimulan la producción renal de amonio y su paso a lacirculación sistémica. Por otra parte, en los pacientes con in-suficiencia renal inducida por diuréticos, existe un alto apor-te proteico, en forma de urea, a la luz intestinal por las secre-ciones digestivas. Esta urea es transformada en amonio porla flora intestinal productora de ureasa. Por último, es proba-ble que los diuréticos estimulen la transformación renal deaminoácidos ramificados en glucosa, facilitando de esta for-ma la entrada de aminoácidos aromáticos en el cerebro.Otras complicaciones en los pacientes tratados de forma pro-longada con diuréticos son los calambres musculares y laaparición de ginecomastia, en ocasiones dolorosa, en enfer-mos que reciben espironolactona.

Paracentesis evacuadora. La paracentesis evacuadora es eltratamiento más antiguo de la ascitis. Dejó de utilizarse du-rante la década de los sesenta, coincidiendo con la introduc-ción de los diuréticos modernos, porque se pensaba que lareducción brusca de la presión intrabdominal podía produ-cir una rápida reacumulación de ascitis que determinaría hi-povolemia y, secundariamente, insuficiencia renal, hipona-tremia y encefalopatía. No obstante, varias investigacionesllevadas a cabo durante los últimos años han demostradoque la paracentesis evacuadora es un tratamiento más rápi-do y eficaz y produce un menor número de complicacionesque el tratamiento diurético convencional. La extracción dellíquido ascítico puede ser parcial (4-6 L/día hasta la elimina-ción de la ascitis) o total (extracción de todo el líquido ascí-tico en una sola sesión). Es esencial administrar seroalbúmi-na, durante la paracentesis o inmediatamente después deésta, a razón de 8 g/L de ascitis extraída, para expandir el vo-lumen plasmático. Si no se administra seroalbúmina con laparacentesis se produce un empeoramiento constante de la hipovolemia efectiva que presentan estos pacientes, que sibien en un 80% de los casos es asintomática, en el 20% res-tante se asocia a insuficiencia renal funcional y/o hiponatre-mia. Los expansores plasmáticos sintéticos como las polige-latinas (Hemoce®) o el dextrano 70 también parecen sereficaces en la prevención de la insuficiencia renal y la hipo-natremia secundarias a la paracentesis. Hoy en día se consi-dera que la paracentesis evacuadora es el método de elec-ción para el tratamiento de los pacientes hospitalizados porascitis de gran volumen.

Las paracentesis evacuadoras deben realizarse bajo anes-tesia local en el cuadrante inferior izquierdo, en condicionesde máxima esterilidad. La utilización de una aguja con orifi-cios laterales, de unos 8 cm de longitud y 17 G de diámetro,con el extremo distal romo, facilita la extracción rápida dellíquido ascítico y disminuye la posible aparición de compli-caciones locales. La conexión de la aguja a un aspirador per-mite eliminar la ascitis a razón de 150-200 mL/min, con loque la mayoría de las ascitis voluminosas pueden vaciarse enmenos de una hora. Una vez finalizada la paracentesis, lospacientes deben permanecer en decúbito lateral derecho

HEPATOLOGÍA

306

durante un mínimo de 2 h para evitar la salida de parte de laascitis residual por el punto de punción. Las contraindicacio-nes relativas de la paracentesis son la alteración intensa delas pruebas de coagulación (tasa de protrombina inferior al40% y/o recuento de plaquetas menor de 40 × 109/L), puestoque puede originar hemorragias o hematomas de pared, y lapresencia de un gran edema de pared abdominal, que pue-de favorecer la salida de ascitis por el punto de punción.

Anastomosis peritoneovenosa. La anastomosis peritoneo-venosa consiste en una prótesis permanente de silicona quecomunica la cavidad peritoneal con la circulación sistémica.Consta de un tubo multiperforado intraperitoneal, una válvu-la unidireccional y otro tubo que, por vía subcutánea, alcan-za el cuello, desde donde se introduce en la vena cava supe-rior a través de la yugular interna. El objetivo de la prótesis esproducir una expansión continua del volumen intravascularmediante el paso constante de ascitis a la circulación sistémi-ca. Este procedimiento terapéutico consigue una disminu-ción notable de los niveles plasmáticos de renina, aldostero-na, noradrenalina y ADH; aumenta el volumen urinario, laexcreción urinaria de sodio y la excreción acuosa y, en pa-cientes con insuficiencia renal funcional, puede llegar a nor-malizar el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Porotra parte, un porcentaje significativo de pacientes se mantie-nen sin ascitis ingiriendo una dieta normosódica y con míni-mas dosis de diuréticos durante períodos de tiempo bastantelargos. La colocación de la prótesis, no obstante, puede oca-sionar diversas complicaciones, algunas de ellas graves. En-tre las complicaciones postoperatorias destacan la coagula-ción intravascular diseminada, el edema pulmonar, la he-morragia digestiva por varices esofágicas y la septicemia porcontaminación de la prótesis. Las primeras se deben al pasomasivo de líquido ascítico a la circulación sistémica y pue-den prevenirse con relativa facilidad reduciendo el volumende la ascitis a 3-4 L antes de la colocación de la anastomosis.La contaminación de la prótesis puede evitarse mediante laadministración profiláctica de antibióticos. Las complicacio-nes de la anastomosis peritoneovenosa a largo plazo son laobstrucción, que en la mayoría de los casos determina la rea-parición de la ascitis y, en raras ocasiones, el desarrollo deperitonitis plástica. La obstrucción puede localizarse tanto enla válvula como en el extremo venoso. En este último casopuede ser consecuencia de una trombosis de la vena cavasuperior. La obstrucción es en la actualidad el problema másfrecuente de la anastomosis peritoneovenosa y lo que limitasu utilización en el tratamiento de la ascitis. Además, se hademostrado que la anastomosis peritoneovenosa no prolon-ga la supervivencia de los pacientes cirróticos con ascitis. Enla actualidad, este procedimiento sólo se considera indicadoen los escasos pacientes con función hepá-tica relativamenteconservada y que presentan una ascitis recidivante que re-quiere la realización muy frecuente de paracentesis terapéu-ticas.

Otras medidas terapéuticas. Aunque existen algunos estu-dios que muestran que la expansión de la volemia con solu-ciones de albúmina pobre en sal mejora la hemodinámicarenal y aumenta la excreción urinaria de sodio y la respuestaa los diuréticos, este procedimiento terapéutico es de pocovalor en el tratamiento de la ascitis. El precio de las solucio-nes de albúmina es muy elevado y su efecto beneficioso estransitorio. La paracentesis con reinfusión posterior del líqui-do ascítico en el torrente circulatorio es otro método tera-péutico utilizado en estos enfermos. Puede realizarse ma-nualmente o utilizando una máquina (Rhodioascit®) queextrae el líquido ascítico, lo concentra eliminando agua yelectrólitos y lo reinfunde a través de un catéter cuyo extre-mo se sitúa en la vena cava superior. Este procedimientoconsigue una rápida desaparición de la ascitis. Sin embargo,como ocurre con la anastomosis peritoneovenosa, la perfu-sión de ascitis a la circulación sistémica puede producir nu-merosas complicaciones, sobre todo edema pulmonar, coa-gulación intravascular y hemorragia digestiva por rotura devarices esofágicas.

La corrección quirúrgica de la hipertensión portal, en par-ticular mediante anastomosis portocava laterolateral, se hautilizado con éxito en los pacientes con ascitis refractaria altratamiento diurético y función hepática relativamente con-servada. No obstante, la mayoría de los pacientes con ascitisrefractaria tienen una insuficiencia hepática grave que impi-de la aplicación de esta terapéutica.

Recientemente se ha introducido un tratamiento no qui-rúrgico de la hipertensión portal, la denominada derivaciónportosistémica percutánea intrahepática, que consiste en lacolocación por vía transyugular a través del parénquima he-pático de una prótesis entre la vena porta y una vena supra-hepática. Estudios preliminares sugieren que puede ser unmétodo eficaz en el tratamiento de la ascitis refractaria. Noobstante, su posible utilidad en esta indicación no se ha eva-luado todavía de forma adecuada.

Debido a que la insuficiencia renal funcional de la cirrosises secundaria a una vasoconstricción arterial renal produci-da por sustancias vasoactivas endógenas, se han realizadonumerosos intentos de corregir este trastorno mediante laperfusión intravenosa o intrarterial de sustancias vasodilata-doras (prostaglandinas, dopamina, hidralazina). Sin embar-go, ninguna de éstas ha logrado aumentar de forma signifi-cativa el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Lahemodiálisis no prolonga la supervivencia de estos pacientesy puede inducir complicaciones importantes, sobre todohipotensiones graves y hemorragia digestiva. Teniendo encuenta la corta supervivencia de los pacientes cirróticos a partir de la aparición de la ascitis, todo enfermo menor de60 años con ascitis debe considerarse como un candidatopotencial al trasplante hepático. Éste se hallaría especial-mente indicado en los pacientes que presentan algún signode mal pronóstico, como presión arterial media inferior a 80 mmHg (con dieta hiposódica y sin tratamiento diurético),excreción urinaria de sodio inferior a 10 mEq/día (tambiéncon dieta hiposódica y sin diuréticos), hiponatremia (inferior

a 130 mEq/L) e insuficiencia renal.

Infecciones bacterianas en la cirrosis hepática.Peritonitis bacteriana espontánea

Las infecciones bacterianas, junto con la insuficiencia he-pática, la hemorragia digestiva y el cáncer primitivo de híga-do constituyen las causas más frecuentes de muerte en lospacientes con cirrosis hepática. Aproximadamente el 50% delos individuos cirróticos que ingresan en un hospital generalpresentan una infección bacteriana o la desarrollan durantela hospitalización. La infección más común es la urinaria. Sinembargo, las más características y graves de estos enfermosson la bacteriemia espontánea y la peritonitis bacteriana es-pontánea.

La bacteriemia espontánea constituye el 10-20% de las in-fecciones bacterianas agudas de los pacientes cirróticos. Eltérmino espontánea se utiliza para destacar que no existe unfoco primario de sepsis. En la mitad de los pacientes, labacteriemia espontánea se manifiesta sólo por fiebre y esca-lofríos. En otros casos, estos síntomas se asocian a un empeo-ramiento de la función hepática y a la aparición de encefalo-patía hepática e insuficiencia renal. En ocasiones, incluso, laclínica fundamental es el deterioro de la función hepática,siendo los signos de infección mínimos (febrícula) o inexis-tentes. Por último, sólo en el 10% de los pacientes la bacterie-mia espontánea comienza en forma de shock séptico. Eldato analítico más constante es una neutrofilia con desvia-ción a la izquierda. Muchos pacientes presentan leucocitosis,aunque tampoco es infrecuente la existencia de leucopenia.

La peritonitis bacteriana espontánea es una complicaciónespecífica de los pacientes cirróticos con ascitis. Se caracteri-za por una infección del líquido ascítico sin que existan fo-cos intraperitoneales o circunstancias exógenas (paracen-tesis, laparoscopia) que la justifiquen. La mayoría de los

pacientes presentan signos y síntomas que sugieren firme-mente el diagnóstico de peritonitis, como fiebre, escalofríos,dolor abdominal espontáneo que se exacerba al palpar elabdomen, diarrea y descompresión abdominal dolorosa. Enotras ocasiones, este cuadro clínico se asocia a un deteriorode la función hepática y a la aparición de encefalopatía e in-suficiencia renal funcional progresiva. En ocasiones la infec-ción del líquido ascítico se inicia en forma de shock séptico.Por último, en alrededor del 20% de los casos no existe clíni-ca abdominal alguna, de forma que ha de sospecharse estetipo de infección ante todo paciente cirrótico con ascitis quepresenta fiebre, leucocitosis y/o neutrofilia o un deterioroinexplicado de las funciones hepática y renal. El diagnósticode seguridad se basa en la demostración de más de 250 poli-morfonucleares/µL en el líquido ascítico. La positividad delcultivo del líquido ascítico no es una condición indispensa-ble para el diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea,puesto que el 30-50% de los casos presentan un cultivo nega-tivo cuando éste se realiza con métodos convencionales. Noobstante, se ha demostrado que el porcentaje de positividadde los cultivos de líquido ascítico es superior al 90% si se cul-tivan 10 mL de líquido ascítico directamente en frascos dehemocultivo en la misma cabecera del enfermo.

En el individuo sano, alrededor del 90% de las células delsistema reticuloendotelial están localizadas en el hígado (cé-lulas de Kupffer). Este sistema fagocita las bacterias que al-canzan la circulación sistémica, desempeñando de esta for-ma un papel muy importante en los mecanismos defensivoscontra la infección. Los pacientes con cirrosis hepática, so-bre todo los que desarrollan infecciones bacterianas, presen-tan una alteración acusada de la función de las células deKupffer. Este hecho, junto con la observación de que la ma-yoría de los gérmenes aislados en cirróticos con bacteriemiay peritonitis bacteriana espontáneas son gramnegativos deorigen entérico (Escherichia coli, Proteus, Klebsiella), sugiereque la patogenia de estas infecciones estaría en relación conel paso de gérmenes desde la luz intestinal a la circulaciónsistémica (translocación bacteriana) y al líquido ascítico.

La bacteriemia espontánea y la peritonitis bacteriana sue-len incidir en pacientes con enfermedad hepática avanzadae insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no es extrañoque tenga una elevada mortalidad. En las series iniciales pu-blicadas en los años setenta, la mortalidad era del 90%. Sinembargo, en la actualidad más del 70% de estos pacientes so-breviven. Esta mejoría en el pronóstico se debe a un diagnós-tico más precoz y a la utilización de cefalosporinas de am-plio espectro (cefotaxima), que son muy eficaces en estosenfermos. La bacteriemia y la peritonitis espontáneas de lacirrosis son infecciones recidivantes. La probabilidad de queun paciente cirrótico que ha superado una peritonitis bacte-riana espontánea desarrolle un nuevo episodio de infecciónes del 70% al cabo de un año. Los enfermos con una concen-tración de proteínas en líquido ascítico inferior a 10 g/L estánespecialmente predispuestos a desarrollar episodios repeti-dos de peritonitis. Esto se debe a que dichos pacientes pre-sentan una actividad bactericida y opsonizante del líquidoascítico reducida. Recientemente se ha demostrado que laadministración prolongada de norfloxacino, a dosis de 400mg/día, reduce en forma notable la probabilidad de recidivade peritonitis bacteriana espontánea en los pacientes quehan superado un primer episodio de esta infección y enaquéllos con baja concentración de proteínas en el líquidoascítico. La eficacia del norfloxacino se debe a que produceuna eliminación selectiva de las bacterias gramnegativas dela flora intestinal.

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Insuficiencia hepática aguda grave y encefalopatíahepática

J. Terés Quiles y

Insuficiencia hepática aguda graveLa insuficiencia hepática aguda grave es un síndrome que

se produce como consecuencia de una necrosis masiva delas células hepáticas y que se manifiesta por una claudica-ción brusca de todas las funciones del hígado. El síndrome,en el pasado conocido con el nombre de “atrofia agudaamarilla del hígado” y, más recientemente, con las denomi-naciones de hepatitis fulminante y fallo hepático fulminante,se reconoce por la aparición de encefalopatía hepática, conun descenso de la tasa de protrombina por debajo del 40%durante las primeras 8 semanas de enfermedad, en un pa-ciente con hígado previamente sano.

Etiología. Las principales causas de la necrosis hepática ma-siva son las siguientes:

Hepatitis vírica. Es, con diferencia, la causa más frecuenteen España. Todos los virus de las hepatitis son capaces deprovocar un cuadro de insuficiencia hepática aguda grave.La frecuencia con que una hepatitis aguda vírica evolucionahacia este cuadro es muy baja (probablemente inferior al 1-2%) y depende del tipo de virus; así, sería más elevada en loscasos de infección por virus D, menor en el caso del virus B ymuy infrecuente en el caso del virus A. El virus de la hepatitisE, inexistente en España es causa de insuficiencia hepáticaaguda grave en forma epidémica, sobre todo en mujeres em-barazadas. Los datos actuales sugieren que el recientementedescubierto virus de la hepatitis C no es el causante de loscasos de insuficiencia hepática aguda grave atribuidos antesdel conocimiento de este agente a virus no-A no-B. En nues-tra experiencia, hasta un tercio de los casos de insuficienciahepática aguda grave de presunta etiología vírica carece demarcadores de infección por los virus de las hepatitis conoci-dos hasta el momento presente (se habla ya de virus no-A,no-B, no-C). Otros virus (citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, herpesvirus) son causa excepcional de insuficiencia he-pática aguda grave, y algunos autores dudan de su papeletiológico en esta situación, al menos en individuos inmuno-competentes.

Hepatitis tóxica. Algunas sustancias químicas ampliamenteutilizadas en la industria son potentes tóxicos hepáticos quepueden producir insuficiencia hepática aguda grave a travésde su ingesta o inhalación; tal es el caso de tetracloruro decarbono, utilizado como disolvente, y de ciertos hidrocarbu-ros volátiles que se usan en la fabricación de colas y que soninhalados por adolescentes en busca de efectos psicolépti-

A. Mas Ordeig

venenosa muy extendida en España, contiene toxinas (ama-nitinas) de elevado poder hepatotóxico, responsables de va-rios casos anuales de insuficiencia hepática aguda grave en-tre los recolectores de setas inexpertos. Otro tóxico enérgicoes el fósforo blanco, utilizado en productos de pirotecnia,responsable, antes de su prohibición, de numerosos casos denecrosis hepática masiva, sobre todo en niños.

Hepatitis medicamentosa. Gran cantidad de fármacos he-patotóxicos, ya sea a través de un mecanismo de toxicidaddirecta, de hipersensibilidad o idiosincrasia, pueden causarinsuficiencia hepática aguda grave. No obstante, el paraceta-mol (a partir de una ingesta de 10 g en una sola dosis), el ha-lotano y las isoniazidas son los implicados con mayor fre-cuencia.

Esteatosis aguda masiva del embarazo. Enfermedad de pa-togenia desconocida y rara en España que causa insuficien-cia hepática aguda grave en el tercer trimestre de la gesta-ción.

Alteraciones vasculares del hígado. Comprenden el síndro-me de Budd-Chiari agudo y el denominado hígado de shocko hepatitis isquémica.

Otras causas. Algunas enfermedades infecciosas generali-zadas con afectación hepática (brucelosis, tuberculosis), lainvasión tumoral masiva (primitiva o metastásica) y la enfer-medad de Wilson pueden causar, en casos excepcionales, elsíndrome de la insuficiencia hepática aguda grave.

Anatomía patológica. La necrosis hepática masiva se carac-teriza por la desaparición casi total de los hepatocitos por ne-crosis, los cuales se hallan sustituidos por infiltrado inflama-torio, macrófagos cargados de pigmento y células de Kupfferrepletas de detritos celulares; la estructura reticulínica se ha-lla colapsada y en la periferia del lobulillo cabe observar pro-liferación seudocanalicular. Es prácticamente imposible dife-renciar la necrosis hepática masiva producida por virus de ladebida a tóxicos. En ocasiones, y en especial en los pacien-tes que han sobrevivido algunos días, se observan en el híga-do signos de regeneración, como figuras de mitosis y nódu-los regenerativos. En el síndrome de Budd-Chiari y en lahepatitis isquémica, la necrosis celular se halla circunscritaal área centrolobulillar, acompañada en la primera de estascircunstancias de dilatación sinusoidal y hemorragia. En laesteatosis aguda del embarazo, el síndrome de Reye y la he-patotoxicidad por tetraciclinas, la lesión es distinta, consis-tiendo en una microvesiculación grasa que invade práctica-mente todo el citoplasma celular y afecta la gran mayoría de

los hepatocitos.

Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas y biológicas dela insuficiencia hepática aguda grave son comunes a todaslas etiologías, aunque pueden existir matices diferenciales,como los pródromos específicos de la hepatitis vírica y losantecedentes de ingesta o inhalación de tóxicos y fármacos.

Encefalopatía hepática. Su aparición puede ser muy pre-coz, en ocasiones antes de cualquier otro signo de enferme-dad hepática o en el curso de una hepatopatía aguda de cur-so aparentemente banal. Recientemente se han deslindadodos formas clínicas; cuando los signos de encefalopatía apa-recen antes de las primeras 2 semanas del inicio de la enfer-medad hepática se considera que la enfermedad sigue uncurso “fulminante”, mientras que se considera “subfulminan-te” si aparecen después de 2 semanas y antes de 8. Esta dis-tinción tiene no sólo interés etiológico (en el primer tipo pre-dominan los virus A y B y los casos de toxicidad directa,mientras que en la forma subfulminante son frecuentes el vi-rus no-A, no-B y algunos tóxicos por idiosincrasia), sino tam-bién interés pronóstico (claramente peor en los casos subful-minantes). Los primeros signos suelen consistir en trastornosdel comportamiento, astenia extrema, períodos de somno-lencia alternados con otros de gran excitación y agitaciónmotriz, desorientación temporospacial, confusión, bradipsi-quia e insomnio nocturno. Pronto el enfermo cae en unasomnolencia profunda con respuesta estridente (agitación,imprecaciones) a los estímulos. El coma se establece rápida-mente, entre las 24 h y los 4-6 días de haberse iniciado lossignos neurológicos. En este momento puede ser difícil ladistinción clínica entre la encefalopatía hepática genuina yel coma por edema cerebral, complicación, como se verá,muy frecuente en la insuficiencia hepática aguda grave.

Ictericia. Es un signo precoz y rápidamente progresivo, al-canzándose cifras de hiperbilirrubinemia superiores a los 25 mg/dL. Aumentan ambas fracciones de la bilirrubina, aun-que con mayor intensidad la conjugada. Esta ictericia seacompaña de una gran elevación de las transaminasas, quea menudo exceden incialmente en 50 veces los valores nor-males, pero que con frecuencia descienden en el curso delos primeros 5 o 6 días, debido a que la mayoría de las célu-las hepáticas se han necrosado simultáneamente. La fosfata-sa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa suelen hallarsepoco alteradas. Es frecuente que a lo largo del cuadro se ob-serve una reducción progresiva del tamaño del hígado, hastallegar a la desaparición de la matidez hepática habitual, sig-no que implica habitualmente un mal pronóstico. El hallaz-go, por el contrario, de una hepatomegalia franca y dolorosaes un dato muy sugestivo de síndrome de Budd-Chiari.

Diátesis hemorrágica. Las hemorragias son frecuentes yaparecen cuando el déficit de los factores de la coagulaciónes intenso (tasa de protrombina inferior al 20%). Su localiza-ción es muy variada (encías, mucosa nasal, punto de implan-tación de agujas y catéteres, piel), aunque las más importan-tes por su frecuencia y gravedad son las hemorragiasdigestiva y cerebral. El déficit de los factores de la coagula-ción se debe al fallo de su síntesis hepática y, en los casos enque la necrosis hepática masiva se asocia a una coagulaciónintravascular diseminada, a su hiperconsumo; en esta cir-cunstancia aparece también trombocitopenia.

Hipoglucemia. Es una complicación muy frecuente cuyoorigen radica en las escasas reservas de glucógeno que el hí-gado es capaz de almacenar, en la casi nula capacidad degluconeogénesis y, probablemente, en un déficit de degrada-ción hepática de la insulina circulante. Esta complicación,que tiene un tratamiento fácil y eficaz, puede pasar fácilmen-te inadvertida en un paciente en coma si no se establece uncontrol frecuente de la glucemia.

Insuficiencia renal. Aparece en el 50-75% de los pacientes yconstituye un signo de mal pronóstico. Un hecho que sedebe considerar en su diagnóstico es que en la insuficienciahepática grave las cifras de urea plasmática suelen ser bajas,por defecto hepático de síntesis; la insuficiencia renal debe,por lo tanto, valorarse a través de la creatinina plasmática y

urinaria y de las cifras de filtrado glomerular. En algunos ca-

sos, los datos analíticos muestran un patrón típico de insufi-ciencia renal funcional, mientras que en otros se trata de unanecrosis tubular aguda. Aunque se desconoce el mecanismode la insuficiencia renal, se atribuye a una hipoperfusión re-nal secundaria a la intensa vasoconstricción de la arteria renal, mecanismo similar al postulado para la insuficienciarenal funcional de la cirrosis hepática. Otros factores, comohipotensión, sepsis, endotoxina circulante y fármacos nefro-tóxicos, pueden contribuir al desarrollo de una necrosis tu-bular aguda.

Complicaciones infecciosas. Más de la mitad de los pacien-tes con insuficiencia hepática aguda grave presentan compli-caciones infecciosas, en general por gérmenes gramnega-tivos (sepsis, infecciones respiratorias y urinarias, etc.) y hon-gos (Candida). Contribuyen a ellas la disfunción de las célu-las de Kupffer en su papel de fagocitar los gérmenes de ori-gen intestinal que llegan por vía portal, los defectos en lafunción quimiotáctica y bactericida de los neutrófilos, proba-blemente por un factor inhibidor presente en la sangre de es-tos pacientes, así como la disminución del complemento sé-rico.

Edema cerebral. Alrededor de la mitad de los pacientesmuestran signos clínicos de edema cerebral consistentes enconvulsiones tónicas o clónicas, rigidez muscular generaliza-da, reactividad pupilar anormal, posturas de descerebración,hipertensión arterial, hiperventilación e hipertermia. El con-trol sistemático de la presión intracraneal o el hallazgo designos de edema cerebral en la necropsia revelan que la inci-dencia real de esta complicación es muy superior (más del75% de los casos). Su patogenia es desconocida y aparececon mayor frecuencia en los pacientes jóvenes y en los quepresentan hipoxemia. En ocasiones, el edema cerebral se de-sarrolla muy precozmente en el curso de la enfermedad yconduce a la muerte del paciente por enclavamiento amig-daliano antes de que la intensidad de los signos de insufi-ciencia hepática pueda justificar el desenlace letal.

Hipotensión arterial. En la mayoría de los pacientes existehipotensión de grado variable. Aparte de causas evidentes,como las hemorragias y las infecciones, se ha comprobadouna importante disminución de las resistencias periféricaspor vasodilatación arterial.

Trastornos electrolíticos y del equilibrio ácido-básico. Sonfrecuentes la hipopotasemia y la alcalosis respiratoria por hi-perventilación de origen central, aunque en los casos másgraves, sobre todo cuando se asocian infecciones e insufi-ciencia renal, aparece acidosis metabólica.

Insuficiencia respiratoria. Aparte de la hipocapnia y de laalcalosis respiratoria ya mencionadas, en la insuficiencia he-pática aguda grave puede observarse también hipoxemia.Las dos causas más frecuentes son las infecciones respirato-rias graves y el distrés respiratorio del adulto, que es favoreci-do por las infecciones y la excesiva perfusión de líquidos di-rigida a combatir la hipotensión.

Diagnóstico. La determinación de la tasa de protrombina esimprescindible, tanto para el diagnóstico inicial del síndro-me como para el seguimiento de su evolución. Las determi-naciones seriadas de glucemia, ionograma, equilibrio ácido-básico, gasometría y función renal, así como la práctica decultivos, son útiles para detectar y seguir las complicaciones.

El diagnóstico etiológico requiere una historia clínica de-tallada en busca de antecedentes que pueden orientar haciaalguna de las etiologías conocidas. La determinación de losmarcadores de infección aguda de los virus A, B, C y D deberealizarse sistemáticamente. Las determinaciones de cupre-mia, cupruria y ceruloplasmina son útiles para descartar laenfermedad de Wilson.

El diagnóstico diferencial de la insuficiencia hepática agu-da grave debe hacerse con la descompensación brusca deuna hepatopatía crónica no conocida previamente y con al-gunas infecciones agudas capaces de cursar con ictericia,trastornos de conciencia, signos neurológicos y descenso de

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

la tasa de protrombina, como la sepsis por gérmenes gramne-

309

gativos, la leptospirosis icterohemorrágica y el paludismomaligno (Plasmodium falciparum). En estas ocasiones, el des-censo de la tasa de protrombina se debe a hiperconsumo yse acompaña de trombocitopenia. Aparte de la clínica espe-cífica de cada una de estas enfermedades, un dato diferen-cial importante es la ausencia de citólisis acusada. En últimotérmino, la biopsia hepática transyugular permite aclarar eldiagnóstico.

Evolución y pronóstico. La mortalidad global de la insufi-ciencia hepática aguda grave oscila entre el 70 y el 90% se-gún las distintas series. Entre los factores pronósticos cabedestacar la edad (mejor entre los 10 y los 40 años y peor fue-ra de estos límites), el nivel máximo de encefalopatía alcan-zado, la presencia de complicaciones (edema cerebral, in-fecciones bacterianas, insuficiencia renal), la forma clínica(fulminante o subfulminante), ya comentada, y otros más cir-cunscritos a etiologías concretas como el inicio precoz deltratamiento específico en los raros casos en que éste exista.En los pacientes que sobreviven a un episodio de insuficien-cia hepática aguda grave puede alcanzarse la restitución adintegrum del hígado o producirse una evolución hacia la ci-rrosis en un corto período del tiempo.

Tratamiento. Medidas generales. El paciente debe ser hospi-talizado en una unidad de cuidados intensivos. La determi-nación del estado hemodinámico, así como del ionograma ydel equilibrio ácido-básico, dictarán el tipo y la cantidad defluidos que se han de administrar por vía parenteral. Debeevitarse en todos los casos la hiperhidratación, dada la facili-dad de estos pacientes para crear terceros espacios, en parti-cular en el pulmón y en el cerebro, sobre todo en presenciade insuficiencia renal oligúrica. La encefalopatía hepática setrata por los procedimientos habituales (neomicina, lactulo-sa o lactitol, enemas). El plasma fresco y los preparados co-merciales de crioprecipitados aportan los factores de la coa-gulación deficitarios en caso de diátesis hemorrágica o aliniciar maniobras invasivas (no deben usarse como profilaxisde hemorragias), mientras que los inhibidores H2 y los anti-ácidos proporcionan una prevención eficaz de la hemorragiadigestiva. La hipoglucemia debe evitarse mediante la admi-nistración sistemática de, por lo menos, 200 g de glucosacada 24 h, cantidad que puede aumentarse en función de loscontroles periódicos de glucemia. Debe vigilarse rigurosa-mente la aparición de infecciones mediante cultivo de san-gre, orina y secreciones bronquiales realizados con cierta pe-riodicidad y siempre que se produzca un pico febril o sedetecten signos generales o locales de infección. En estos ca-sos, la cefotaxima, a una dosis inicial de 2 g por vía intrave-nosa cada 6 h, parece la pauta antibiótica más recomenda-ble, en espera de los resultados de los cultivos. Es útil laadministración oral profiláctica de antibióticos no absorbi-bles, para disminuir la incidencia de infecciones de origenintestinal.

La mejor forma de detectar precozmente el edema cere-bral y de evaluar el efecto de las medidas terapéuticas es elcontrol constante de la presión intracraneal mediante la colo-cación de un sensor epidural o subdural si el paciente alcan-za un grado III o IV de encefalopatía. Las medidas más efica-ces para luchar contra el edema cerebral de esta etiologíaconsisten en colocar al paciente en posición semiincorpora-da a 45°, manteniendo la cabeza en semiflexión para facilitarun correcto drenaje de ambas yugulares, asegurar una correc-ta ventilación (manteniendo un pO2 superior a 90 mmHg yuna pCO2 inferior a 36 mmHg), mediante intubación traquealy ventilación mecánica si fuera preciso, proporcionarle unaadecuada sedación en caso necesario y administrar manitolen forma de bolo (250 mL de una solución al 20% administra-da en un tiempo máximo de 10 min) si la presión intracranealse halla entre 30 y 60 mmHg (por encima de estas cifras elmanitol puede tener efectos adversos). En casos refractarios aestas medidas pueden ser útiles los barbitúricos. La insuficien-cia renal requerirá hemodiálisis ante la presencia de oligo-

HEPATOLOGÍA

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anuria que no responda a dosis altas de furosemida, en es-pecial si existe hiperpotasemia o acidosis metabólica o seannecesarios balances hídricos negativos.

Medidas especiales. Con la finalidad de suplir las funcio-nes del hígado, a la espera de que se produzca la regenera-ción hepática espontánea, se ha ensayado una serie de medi-das que, desafortunadamente, no han ofrecido resultadosproporcionales al esfuerzo y la imaginación empleados en supuesta a punto, ni a las esperanzas en ellas depositadas. Des-de la circulación cruzada entre el paciente y un donante hu-mano o animal (simio), hasta distintas modalidades de he-modiálisis y hemoperfusión, pasando por la perfusión através de un hígado aislado (de cerdo, mandril o humano),los resultados no han conseguido superar a los de la reani-mación convencional, y ninguno de estos procedimientoscumple las mínimas exigencias de lo que podría ser el desea-do “hígado artificial”. Actualmente se está ensayando la per-fusión a través de células hepáticas cultivadas.

Medidas específicas. En la intoxicación por Amanita pha-lloides hay que aplicar medidas destinadas a: a) restablecerel equilibrio hidroelectrolítico, puesto que esta intoxicaciónproduce un cuadro inicial coleriforme con vómitos y diarre-as profusos, causantes de deshidratación grave e insuficien-cia renal; b) procurar una rápida eliminación de la toxina,para lo cual hay que abstenerse de inhibir los vómitos y dia-rreas, colocar una aspiración duodenal continua para evitarla reabsorción de la amanitina excretada por la bilis y provo-car una diuresis forzada mediante hiperhidratación y furose-mida, o bien, en los casos con insuficiencia renal, aplicartécnicas de depuración extrarrenal de forma precoz, y c) in-hibir la acción del tóxico con otras medidas cuya eficacia esmás dudosa, como la administración de penicilina a altas do-sis, silimarina o ácido tióctico, fármacos que de alguna ma-nera parecen inhibir la acción de las amanitinas. En la intoxi-cación por paracetamol debe administrarse N-acetilcisteínaen forma muy precoz, ya que esta sustancia se combina conel metabolito tóxico del paracetamol e inhibe su toxicidadsobre la célula hepática.

Trasplante hepático. El trasplante hepático ortotópico harepresentado un cambio notable en el pronóstico de los pa-cientes con insuficiencia hepática aguda grave, al conseguirsupervivencias superiores al 60-70% en pacientes que con lasmedidas terapéuticas convencionales hubieran tenido unamortalidad superior al 80-90%. El momento idóneo de su in-dicación, la necesidad de disponer de un órgano con urgen-cia (en ocasiones los pacientes fallecen en pocas horas,mientras se espera un donante de órganos) y la frecuenteaparición de contraindicaciones para el trasplante (funda-mentalmente infecciones bacterianas no controladas) consti-tuyen en el presente los problemas más importantes que pue-den limitar la aplicación del trasplante hepático en casos deinsuficiencia hepática aguda grave. Como es evidente, eltrasplante no debe hacer abandonar las medidas terapéuti-cas generales y específicas descritas, sino que éstas debenproseguirse e intensificarse, si cabe, antes de la intervencióny después de ésta.

La complejidad y la gravedad extremas del síndrome de lainsuficiencia hepática aguda grave y la posibilidad actual deun tratamiento altamente eficaz como es el trasplante hepáti-co hacen aconsejable la remisión sin dilaciones a un centroque disponga de un programa activo de trasplante hepáticode aquellos pacientes en los que existan sospechas de unamala evolución de la hepatopatía aguda (fundamentalmentetasa de protrombina baja o alteraciones en el nivel de con-

ciencia).

Encefalopatía hepática

El término encefalopatía hepática engloba todos los síndro-mes neuropsiquiátricos que pueden presentarse en el cursode una hepatopatía con insuficiencia hepatocelular y cuyaaparición depende de esta última como factor patogénico

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

3 SedantesDiuréticosTrastornos electrolíticosTrastornos del equilibrio   ácido-básicoInsuficiencia renal

Infecciones3

3 Hemorragia digestivaEstreñimientoProteínas

2 NH3Aminoácidos   aromáticosNeurotransmisores   falsos

AP

C1

1 IHC

Fig. 2.109. Patogenia de la encefalopatía hepática. 1: factores pre-disponentes; 2: factores determinantes; 3: factores desencadenantes.APC: anastomosis portocava; IHC: insuficiencia hepatocelular.

imprescindible. Ello no excluye, como enseguida se compro-bará, la participación de muchos otros factores desencade-nantes o coadyuvantes, tal vez distintos en cada caso particu-lar, y que hacen de la encefalopatía hepática un síndromemuy complejo. No se incluyen en este concepto los síndro-mes neurosiquiátricos que coinciden con una hepatopatíapero cuya presentación no depende de ésta, aunque ambasenfermedades respondan a una misma etiología (enferme-dad de Wilson, encefalopatía alcohólica). El concepto de en-cefalopatía hepática abarca desde los más leves síntomas ini-ciales hasta las situaciones conocidas como precoma ocoma hepáticos, representando este último el grado extremode encefalopatía.

Anatomía patológica. Dado que la encefalopatía hepáticaes inicialmente un trastorno funcional, en los casos agudosno suelen existir lesiones orgánicas cerebrales. En los casoscrónicos o agudos recidivantes se comprueban en generalproliferación difusa y agrandamiento de los astrocitos proto-plasmáticos, en la sustancia gris del cerebro y del cerebelo,así como en el putamen y el núcleo pálido, sin grandes alte-raciones visibles en las neuronas. La extensión del proceso yla combinación de lesiones elementales configuran un cua-dro histopatológico prácticamente específico de la encefalo-patía hepática, no observado en ningún otro tipo de afeccióncerebral metabólica. En las formas crónicas pueden hallarsereblandecimientos cerebrales, atrofia con aumento de la pro-fundidad de los surcos y sufrimiento neuronal. Las lesionespueden extenderse también a la médula (encefalomielopa-tía), con desmielinización de los cordones laterales y des-trucción axonal.

Patogenia. Existen muchas lagunas en el conocimiento dela patogenia de la encefalopatía hepática. Parece eviden-te que la aparición del cuadro depende de la interacción devarios factores. Con fines didácticos pueden considerarsefactores predisponentes, determinantes y desencadenantes(fig. 2.109).

Factores predisponentes. La existencia de un grado más omenos avanzado de insuficiencia hepatocelular es un factorprácticamente imprescindible para que se produzca una en-cefalopatía hepática. El hígado insuficiente puede no depu-rar sustancias con potencial tóxico para el cerebro o dejar desintetizar otras necesarias para el metabolismo normal delSNC. En la encefalopatía hepática de la insuficiencia hepáti-ca aguda grave, la patogenia se debería de modo práctica-mente exclusivo a este factor.

Los pacientes con hipertensión portal tienen anastomosisportosistémicas que derivan la sangre portal hacia el sistemacava, evitando su paso por el hígado. En tales circunstancias,numerosas sustancias procedentes del intestino que en con-diciones normales deben ser metabolizadas y transformadaspor el hígado llegan directamente a la circulación general,pudiendo ejercer su acción tóxica sobre el sistema nervioso.Este fenómeno de “escape” se incrementa si, además, el hí-gado es insuficiente para “desintoxicar” estas sustancias quele llegan por vía portal o sistémica. Cuando la función hepáti-ca es normal, aun existiendo hipertensión portal y anastomo-sis portosistémicas (p. ej., en la hipertensión portal por trom-bosis de la porta), la encefalopatía hepática es excepcional.

Factores determinantes. Varias son las sustancias nitrogena-das potencialmente tóxicas para el SNC incriminadas en lapatogenia de la encefalopatía hepática. Muchas de ellas tie-nen su origen principal en el colon por acción de la floraproteolítica sobre las proteínas de la alimentación y, en con-diciones normales, son metabolizadas por el hígado. En pre-sencia de los factores predisponentes antes citados, se las ha-lla en concentraciones elevadas en el suero y en el SNC. Elamoníaco, que se produce además en el estómago por hidró-lisis de la urea gracias a las ureasas gástricas y en el riñón(amoniogénesis renal), es normalmente utilizado por el híga-do para la síntesis de urea (la amoniemia normal es de 20-80µg/dL). La toxicidad cerebral del amoníaco es bien conoci-

da, aunque su mecanismo permanece oscuro. En los pacien-tes con encefalopatía hepática y en la necrosis hepáticamasiva se hallan elevados en plasma los aminoácidos aromá-ticos (en particular fenilalanina y tirosina), a expensas deuna disminución de los aminoácidos de cadena ramificada(valina, leucina, isoleucina). Este desequilibrio alteraría elmetabolismo intracerebral de la tirosina (por hiperconsumode tirosina-hidroxilasa), desviándolo de su vía normal (tirosi-na-dopa-dopamina-noradrenalina), para la cual aquella enzi-ma es imprescindible, hacia la síntesis de tiramina y octopa-mina. Esta última sustancia, cuya elevación sérica se corre-laciona bien con el grado de encefalopatía, se comportacomo un “falso neurotransmisor”, bloqueando las sinapsis einterfiriendo así en la acción de los neurotransmisores fisioló-gicos (dopamina y noradrenalina).

Otros elementos, como el mercaptano, ácidos grasos libresy sustancias de peso molecular medio aún no identificadas,podrían asimismo contribuir a la génesis de la encefalopatía.Recientemente se especula con la importancia del ácidogammaminobutírico (GABA), conocido inhibidor de la neu-rotrasmisión, que procede del intestino y del metabolismo in-tracerebral de la glutamina. El mecanismo íntimo de la neu-rotoxicidad de estas sustancias y la relación existente entreellas son objeto de intensas investigaciones cuyos resultadosno permiten, por el momento, pasar del terreno de la especu-lación. Cualquiera que sea el tóxico, las consecuencias fina-les son las alteraciones del metabolismo energético cerebral,de la neurotransmisión normal y de la membrana neuronalprobablemente a través de una inhibición de la actividadNa+K+ATPasa.

Factores desencadenantes. En una gran proporción de ca-sos de encefalopatía hepática es posible identificar una situa-ción clínica previa que ha actuado como factor desencade-nante. Su conocimiento reviste una importancia capital en eltratamiento de estos pacientes, ya que a menudo la correc-ción de este factor, a veces con medidas muy simples, es su-ficiente para revertir la encefalopatía. Pueden actuar comofactor desencadenante todas aquellas circunstancias que, dealguna manera, aumentan la producción intestinal de sustan-cias nitrogenadas. La causa más frecuente es la hemorragiadigestiva. El aumento de sustancias tóxicas procedentes dela proteólisis de la sangre, por una parte, y el empeoramiento

311

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.110. En el flapping, los movimientos de flexión y extensión

de la función hepatocelular por la hipovolemia y la anemiaposthemorrágica, por otra, son suficientes para explicar lagran frecuencia con que aparece encefalopatía en un cirróti-co tras la hemorragia digestiva.

El estreñimiento por la prolongada permanencia de las he-ces en el colon y la ingesta abundante de proteínas animalesprovocan también un aumento en la producción intestinalde sustancias nitrogenadas y actúan como factor desencade-nante de encefalopatía. Este hecho fue puesto de relieve porShakespeare, cuando pone en boca de su personaje Sir An-drew Aguecheek, alcohólico inveterado, la siguiente frase:“Soy un gran comedor de carne, pero creo que daña mi jui-cio.” La medicación oral con ciertos aminoácidos (metioni-na) produce los mismos efectos.

La mayoría de los sedantes empleados en clínica requie-ren ser transformados por el hígado en sustancias polaresfácilmente excretables. El hígado realiza esta función me-diante reacciones de oxidación, hidroxilación, hidrólisis yconjugación, que se llevan a cabo en el retículo endoplásmi-co liso celular gracias a la presencia de las enzimas micro-sómicas. La importante disminución de la masa celularfuncionante en las hepatopatías crónicas condiciona un alar-gamiento del tiempo medio de permanencia en la sangre detodas las sustancias metabolizadas por el hígado. De esta for-ma, los sedantes llegan con mayor concentración y persis-tencia al encéfalo, donde ejercen su acción tóxica. Por otraparte, debido a la acción continuada de una elevada con-centración de sustancias neurotóxicas endógenas, el cerebrode estos pacientes es especialmente sensible a los sedantes.Las benzodiazepinas, a través de su relación con los recepto-res GABA son fármacos que a menudo inducen encefalopa-tía hepática en pacientes hepatópatas. Con frecuencia, laprescripción extemporánea de un sedante desencadena unbrote de encefalopatía en un cirrótico.

La administración de diuréticos potentes a pacientes cirró-ticos con ascitis, sin los debidos controles, puede producirtrastornos electrolíticos y del equilibrio ácido-básico e insufi-ciencia renal funcional. La hipopotasemia con agotamientodel potasio intracelular determina un paso de hidrogenionesal interior de la célula, con descenso del pH intracelular ymayor permeabilidad a la penetración del amoníaco. Otracausa de hipopotasemia es la acidosis tubular renal que apa-rece espontáneamente en algunas hepatopatías de base in-munológica (cirrosis hepática criptogenética, hepatitis cróni-ca activa) y en la cirrosis biliar primaria o en el curso detratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica. Losdiuréticos de acción proximal producen asimismo importan-tes reducciones de cloro, con alcalosis hipoclorémica y au-mento de gradiente de pH entre el espacio intersticial y el ce-lular, favoreciendo el paso intracelular del amonio.

La insuficiencia renal es una complicación muy frecuente

son más amplios, lentos e irregulares que en el temblor.

de la cirrosis hepática con ascitis, que aparece unas veces de

312

forma espontánea y otras desencadenada por una hemorra-gia, una infección o un tratamiento diurético no controlado.Probablemente, a través de un aumento en la producción deamoníaco procedente de la hidrólisis de la urea, la insufi-ciencia renal actúa como factor desencadenante de la ence-falopatía en numerosas ocasiones.

Por último, y debido quizás a un aumento en los requeri-mientos de oxígeno, a una acción directa de la hipertermiasobre el cerebro o a un aumento del catabolismo proteico,es muy frecuente que una infección intercurrente –hecho,por otra parte muy común en los cirróticos– sea el factor queprecede y condiciona la aparición de una encefalopatía.

Cuadro clínico. La clínica de la encefalopatía hepática espolimorfa. El síndrome es complejo y cada uno de sus com-ponentes, psiquiátricos y neurológicos, no sería de por sí su-gestivo, si no coincidiera con los demás signos y síntomasque configuran el síndrome característico. La sistematizaciónde las manifestaciones clínicas de la encefalopatía hepáticaes posible a través de sus variedades clínicas de presenta-ción.

Encefalopatía aguda. Puede aparecer en el curso de unanecrosis hepática masiva (véase Insuficiencia hepática agu-da grave) o, con mayor frecuencia, en forma de brotes agu-dos en la cirrosis hepática.

El cuadro suele iniciarse con cambios de la personalidad,a los que siguen trastornos y cambios bruscos en el humor,con iras repentinas y euforias injustificadas; con frecuenciase asocian trastornos del sueño, con somnolencia diurna einsomnio nocturno. La disminución de la capacidad intelec-tual (pérdida de memoria y de capacidad de concentración)y la desorientación temporospacial son circunstancias fre-cuentes que presagian una desintegración, en la que no fal-tan trastornos del comportamiento con actitudes en ocasio-nes grotescas (lavarse las manos en la sopa, orinar en lugaresinapropiados). En otras ocasiones, el cuadro psiquiátricotoma un cariz esquizoide, con síndrome paranoico, hipoma-níaco, alucinatorio o megalomaníaco, quizá de comienzobrusco, pero con evolución crónica. A menudo se observaque un episodio transitorio de agravación está claramentedesencadenado por un aumento en el aporte proteico de ladieta.

Entre los signos neurológicos, el flapping tremor o tembloraleteante es el más frecuente (89%) y característico. Para suexploración se indica al paciente que coloque las manos enhiperflexión dorsal, con los dedos abiertos, posición en laque se observan movimientos irregulares y desordenados deflexión y extensión en las articulaciones de la muñeca y me-tacarpofalángicas (fig. 2.110). Estos movimientos respondena pérdidas momentáneas del tono postural, con incapacidadde mantener la actitud (asterixis) y no deben confundirsecon un temblor de cualquier otra naturaleza. El flapping pue-de también observarse en los pies, en la lengua y, en casosextremos, en cualquier otro músculo sometido a tensión.Este signo, aunque muy característico, no es patognomónicode encefalopatía hepática, ya que puede observarse tambiénen las encefalopatías anóxica (cor pulmonale, policitemia) yurémica. El 40% de los casos presentan, además, el signo dela rueda dentada y otras manifestaciones extrapiramidales.La hiperreflexia y el signo de Babinski unilateral o bilateralson también frecuentes, sobre todo este último, en la fase decoma.

Signos muy característicos son la disgrafía y la apraxia deconstrucción, que se exploran haciendo escribir y dibujar oconstruir figuras geométricas con palillos (estrellas de 5 pun-tas) al paciente. Las pruebas semicuantitativas de rastreo yconexión de números o de números y letras alternados sehan mostrado útiles en el estudio seriado de los pacientescon encefalopatía hepática (fig. 2.111). Otros signos neuroló-gicos, como parkinsonismos, síndromes focales, crisis con-vulsivas y paraplejía espástica (encefalomielopatía) son más

propios de la encefalopatía crónica.

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Fig. 2.111. Prueba de conexión de números. El paciente debe unirlos números correlativamente. Se valora el tiempo medio empleado

A pesar de la complejidad del síndrome y de que cursa ha-bitualmente con fluctuaciones, puede establecerse una gra-dación de los síntomas, desde los iniciales hasta el coma, degran utilidad para valorar la evolución, sobre todo en los epi-sodios agudos. La clasificación de TREY es la más aceptada:

Grado I. Euforia-depresión. Desorientación temporospa-cial. Dificultad en el habla. Insomnio nocturno-somnolenciadiurna.

Grado II. Acentuación de los signos del grado I. Trastornosdel comportamiento. Somnolencia intensa.

Grado III. Pérdida de conciencia (somnolencia constantey profunda, respondiendo sólo a estímulos intensos). Len-guaje incomprensible.

Grado IV. Coma profundo.El coma hepático es el grado extremo de la encefalopatía

hepática. El nivel de conciencia disminuye hasta que se anu-la y el paciente entra en un sueño profundo, con respuestadébil o ausente ante los estímulos; los reflejos tendinosos dis-minuyen hasta aparecer una flaccidez, con persistencia, noobstante, de los signos de la rueda dentada y de Babinski; elflapping desaparece y se instauran midriasis y, a menudo,movimientos anormales automáticos; la posible presencia decrisis convulsivas es favorecida por la alcalosis. En otras oca-siones el coma hepático es tranquilo, simulando un sueño fi-siológico. Puede haber respiración de Kussmaul o de Chey-ne-Stokes y, por último, apnea. Ninguno de estos elementoses específico del coma hepático, cuyo diagnóstico se esta-blece por la historia clínica y por los signos que delatan lahepatopatía causal. El denominado foetor hepático sólo seadvierte en el 50% de pacientes hepatópatas con encefalopa-tía, pero su demostración constituye un signo clínico de in-dudable valor orientativo.

Encefalopatía crónica. Los síntomas neuropsiquiátricos dela encefalopatía se instauran de manera lenta y progresiva,con posibles exacerbaciones a menudo puramente psiquiá-tricas, y su curso es crónico y rebelde. Algunos de estos en-fermos son tratados durante tiempo en instituciones nosoco-miales, como casos puramente psiquiátricos, hasta que sedescubre su hepatopatía. En la encefalopatía crónica pue-den desarrollarse cuadros neurológicos orgánicos irreversi-bles: paraplejía espástica sin afección sensitiva (cuadro se-mejante al latirismo) por desmielinización de los cordones

para completar la prueba correctamente en tres intentos consecutivos.

laterales de la médula, síndrome de Parkinson sintomático

por afectación de los ganglios basales, síndromes de focali-dad cerebral y ataques epilépticos.

Este tipo de encefalopatía se presenta en enfermos con fun-ción hepatocelular relativamente conservada, pero con impor-tantes comunicaciones portosistémicas espontáneas o quirúr-gicas, las cuales constituyen el factor predominante en supatogenia (“encefalopatía portosistémica”).

Exploraciones complementarias. Análisis de laboratorio.Proporcionan datos poco específicos. La amoniemia, arterialo venosa, es un parámetro poco fidedigno, ya que sus varia-ciones no siempre son paralelas al grado de encefalopatía. ElLCR puede mostrar un aumento de las proteínas, del ácidoglutámico y de la glutamina. Naturalmente, las pruebasfuncionales hepáticas estarán alteradas en relación con lahepatopatía de base. La incalculable ayuda que presta el la-boratorio en el tratamiento de la encefalopatía y el comahepáticos reside, en realidad, en el reconocimiento de losfactores coadyuvantes (alteraciones del equilibrio hidroelec-trolítico, que cabe corregir) y en el control de la terapéuticade reanimación.

EEG. Entre las exploraciones complementarias, constituyeel parámetro más fiel para detectar una encefalopatía hepáti-ca y valorar su curso. Sus alteraciones, aunque inespecíficaspor ser comunes a otros sufrimientos cerebrales metabólicos,son constantes y precoces. Se produce un enlentecimien-to de la frecuencia, que pasa de ritmo alfa normal (8-13ciclos/seg) a un ritmo delta de alrededor de 4 ciclos/seg nomodificable por los estímulos. Estos trastornos son difusos,aunque con predominio inicial en las regiones frontal y cen-tral. En las fases avanzadas aparecen unas ondas trifásicascaracterísticas y no es infrecuente la presencia de una focali-zación delta polimorfa. En la fase de coma, el trazado tienelas mismas características, con un mayor enlentecimiento(fig. 2.112).

La cuantificación de estas alteraciones mediante la medi-ción de la frecuencia dominante media se ha mostrado útilpara desenmascarar encefalopatías latentes y para evaluar larespuesta a la terapéutica. Una sensibilidad similar se ha atri-buido recientemente al estudio de los potenciales evocadosauditivos o visuales.

Índice de encefalopatía. Combinando datos clínicos, bioló-gicos y electroencefalográficos se ha confeccionado el deno-minado índice de encefalopatía, parámetro especialmenteútil para cuantificar la encefalopatía con fines de investiga-ción clínica. Para ello (tabla 2.97) se puntúan de 0 a 4 losresultados de las pruebas de conexión numérica, las diferen-tes intensidades de flapping tremor, la frecuencia de las alte-raciones del EEG, la cifra de amoniemia plasmática y, por úl-timo, el estado mental según la clasificación de TREY yamencionada, con la peculiaridad de que los valores corres-pondientes a este último dato se multiplican por tres. La pun-tuación máxima es de 28 puntos, siendo la cifra de índice deencefalopatía de cada paciente la obtenida de dividir supuntuación por 28.

Pronóstico. La encefalopatía hepática es siempre un índicede insuficiencia hepatocelular grave. Su presencia ensom-brece, en principio, el pronóstico de una hepatopatía. El sig-nificado pronóstico a corto plazo no es, sin embargo, el mis-mo en todos los casos, dependiendo del factor patogénicopredominante. En la encefalopatía de la insuficiencia hepáti-ca aguda grave y en la encefalopatía aguda espontánea delcirrótico, el pronóstico es malo; no obstante, para la primerade ellas, el número de remisiones espontáneas se cifra en el20% aproximadamente. En la encefalopatía aguda del cirróti-co con un factor desencadenante evidenciable, el pronósti-co inmediato está en relación con la naturaleza de aquél. Laencefalopatía crónica es la de mejor pronóstico a corto pla-zo, aunque altamente invalidante.

Tratamiento. Son innumerables los tratamientos propuestos

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

para la encefalopatía hepática, como claro exponente de la

313

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.112. EEG de un paciente conencefalopatía hepática grado III. Ob-sérvense el enlentecimiento genera-lizado del trazado y la presencia deondas trifásicas (entre flechas), alte-raciones características de este pro-

multiplicidad de los factores patogénicos que hoy se tienenen cuenta, por una parte, y del desconocimiento de los me-canismos íntimos de la lesión cerebral, por otra. La existen-cia, como ya se ha indicado, de un elevado número de remi-siones espontáneas dificulta la valoración de cada una de lasterapéuticas ensayadas y da pie a subjetivismos en la inter-pretación de los resultados.

De todas las terapéuticas propuestas, las que han sido ver-daderamente sancionadas por la experiencia son las enca-minadas a disminuir la producción intestinal de sustanciasnitrogenadas. A continuación se enumerarán las medidas te-rapéuticas que se hallan vigentes y aquéllas sobre las que secentran las investigaciones actuales.

Identificación y tratamiento del factor desencadenante (he-morragia digestiva, infecciones, transgresiones dietéticas, es-treñimiento, trastornos hidroelectrolíticos, tratamiento sedan-te intempestivo). La corrección del factor desencadenante

314

TABLA. 2.97. Índice de encefalopatía

Puntos

Pruebas de conexión numérica < 30 seg 031-50 seg 151-80 seg 281-120 seg 3> 120 seg 4

Flapping tremor Ausente 0Aislado 1Irregular 2Frecuente 3Continuo 4

Electroencefalograma Normal 08,5-12 ciclos/seg 1

7-8 ciclos/seg 23-5 ciclos/seg 3

< 3 ciclos/seg 4

Amoniemia < 150 µg/dL 0151-200 µg/dL 1201-250 µg/dL 2251-300 µg/dL 3

> 300 µg/dL 4

Estado mental: de 0 a 4 (× 3) según grados de TREY.Índice de encefalopatía: suma/puntuación máxima (28).

puede recuperar al paciente, sin que este episodio encefalo-pático tenga excesivo valor pronóstico en cuanto a la evolu-ción natural de la enfermedad. Si el paciente recibía diuréti-cos, es aconsejable suprimirlos temporalmente, mientras seinvestiga la posible existencia de un trastorno electrolítico.

Enemas de limpieza. Tienen la finalidad de evacuar el co-lon de restos fecales retenidos o de restos de sangre en elcaso de hemorragia digestiva. Los enemas deben ser de 1 o 2 L de agua, pueden vehiculizar lactulosa y deben repetirsecada 8-12 h si es necesario.

Dieta hipoproteica. Debe ser extrema en el episodio agudode encefalopatía (restricción total de proteínas animales),aumentando el aporte alimentario proteico paralelamente ala mejoría del paciente, hasta los límites tolerados (por lo ge-neral, en las formas crónicas, entre 40 y 50 g/día). Las proteí-nas cárnicas son las que deben restringirse más enérgica-mente, mientras que las lácteas parecen ser mejor toleradas.

Antibióticos no absorbibles. Como la neomicina, con la fi-nalidad de erradicar la flora proteolítica intestinal. La dosisdebe ser de 4-6 g/día, para reducirla progresivamente. Losprincipales inconvenientes de los tratamientos prolongadosson la toxicidad ótica y renal de la neomicina (que se absor-be parcialmente), la atrofia de las vellosidades intestinalescon malabsorción consiguiente y la posible infección secun-daria por gérmenes resistentes.

Lactulosa o lactitol. Son disacáridos sintéticos para los cua-les el intestino humano carece de disacaridasa. Llegan intac-tos al colon, donde, por acción de la flora sacarolítica, sedesdoblan produciéndose ácido láctico con el consiguientedescenso del pH intraluminal; ello determina una disminu-ción de la absorción del amoníaco y un aumento de su eli-minación fecal. Ambos originan, además, un incremento delvolumen fecal y facilitan la deposición; no tienen los incon-venientes de la neomicina, por lo que son idóneos para lostratamientos prolongados y para la profilaxis de la encefalo-patía en pacientes especialmente predispuestos (anastomo-sis portosistémica).

En los brotes agudos de encefalopatía, la lactulosa y el lac-titol se han mostrado igualmente eficaces que la neomicinaen la recuperación de la conciencia, siendo, por lo tanto, eltratamiento de elección dada la ausencia de efectos secun-darios. Si bien la administración conjunta de lactulosa o lac-titol y neomicina no parece razonable (la neomicina eliminala flora intestinal necesaria para que la lactulosa o el lactitol

ceso.

sean desdoblados y puedan ejercer su efecto acidificante de

las heces), la experiencia clínica demuestra que algunos pa-cientes rebeldes al tratamiento con los dos fármacos por se-parado, responden al tratamiento combinado.

Las dosis de lactulosa en los casos agudos es de 15-30 mLcada 4-6 h, siendo la dosis óptima de mantenimiento paratratamientos prolongados la que produce dos deposicionespastosas diarias. El lactitol se presenta en forma de sobresque contienen polvo cristalino. Su sabor menos dulzón quela lactulosa lo hace más tolerable en algunos pacientes. Ladosis es de 1 o 2 sobres de 10 g cada 8 h, y luego 1 o 2 sobresdiarios o la dosis que produce, al igual que la lactulosa, dosdeposiciones diarias.

Aminoácidos ramificados. Con la finalidad de corregir ladesproporción entre los aminoácidos aromáticos y los ramifi-cados y, de esta forma, interferir en la patogenia de la ence-falopatía, se han preconizado preparados de aminoácidos ra-mificados o mezclas debidamente equilibradas en las quepredominan estos últimos (fórmula F-080). Su uso por vía in-travenosa en la encefalopatía aguda parece contribuir aacortar la duración de la encefalopatía, aunque probable-mente su importancia real sea escasa en comparación conmedidas más eficaces, como la corrección de la causa de-sencadenante y la administración de lactulosa y enemas delimpieza. En cambio, la administración oral de aminoácidosramificados de forma crónica, junto con una dieta vegetaria-na estricta, puede ser una alternativa útil en los casos de encefalopatía hepática crónica rebeldes a las medidas con-vencionales; en esta situación, a los efectos teóricos bene-ficiosos de estas mezclas sobre el metabolismo cerebral, sesumaría la posibilidad de mantener un correcto estado nutri-cional.

Otras medidas. La relación entre los receptores GABA y lasbenzodiazepinas ha motivado la administración de antago-nistas de éstas (flumazenilo) con resultados no concluyen-tes. En cambio, este fármaco puede ser muy útil en los casosde encefalopatía hepática desencadenada o agravada por laadministración previa de benzodiazepinas, cuya vida mediase alarga cuando existe insuficiencia hepatocelular. La admi-nistración de L-dopa, precursor de la dopamina, o de bromo-criptina, estimulador específico de los receptores de dopami-na, se basa en el probable papel del desplazamiento de la dopamina por falsos neurotransmisores en la génesis de laencefalopatía hepática. Se ha ensayado su uso en casos de

otros órganos. Entre ellos se incluyen el virus de Epstein-Barr,

encefalopatía crónica, con resultados poco brillantes en lamayoría de las ocasiones. La administración de suplementosde cinc para corregir un supuesto déficit de este metal (fac-tor al que se ha querido implicar en la patogenia de la ence-falopatía hepática) tampoco parece ser una opción terapéu-tica aceptada. El benzoato sódico, usado habitualmente parala conservación de alimentos, produce un descenso de laamoniemia al utilizar vías alternativas al ciclo de la urea enel metabolismo y eliminación de compuestos nitrogenados;con esta base se ha utilizado en el tratamiento de la hiper-amoniemia infantil y de la encefalopatía hepática con resul-tados idénticos a los obtenidos con lactulosa. En casos degrandes anastomosis portosistémicas espontáneas o quirúrgi-cas, su ligadura u oclusión con un balón ha contribuido a eli-minar una encefalopatía invalidante en algunos casos, con elconsiguiente riesgo de hemorragias por hipertensión portal.Por último, ante una encefalopatía crónica rebelde a las me-didas terapéuticas convencionales, aun en ausencia de otrossignos de descompensación de una hepatopatía crónica,debe considerarse la indicación de trasplante hepático.

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HEPATITIS VÍRICA AGUDA

Hepatitis vírica agudaM. Bruguera Cortada

La hepatitis vírica aguda es una enfermedad infecciosa delhígado causada por distintos virus y caracterizada por necro-sis hepatocelular e inflamación. El cuadro clínico y las lesio-nes histológicas causadas por los diferentes agentes etiológi-cos son prácticamente idénticos, aunque existen algunasdiferencias en el período de incubación y en la evolución y,sobre todo, en la presencia de sangre de antígenos víricos yde anticuerpos dirigidos contra ellos.

Virus de la hepatitis. Se conocen en la actualidad 5 tiposetiológicos de hepatitis vírica causada por virus hepatotro-pos: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D (delta), hepatitis C yhepatitis E (tabla 2.98). Las hepatitis C y E se incluían hastafechas recientes entre las hepatitis no-A no-B. Otros virus pue-den afectar el hígado y causar en ocasiones manifestacionesde hepatitis, aunque estos agentes afectan primariamente

el citomegalovirus, el virus del herpes simple y el virus vari-cela-zoster.

Virus de la hepatitis A (VHA). Pertenece al género Hepar-navirus (de Hepa-RNA-virus). Posee 27 nm de diámetro, care-ce de envoltura y contiene un RNA lineal y un único antíge-no (HAAg). A diferencia de otros enterovirus, no tiene repli-cación intestinal, sino sólo en el citoplasma de los hepatoci-tos. El RNA codifica una poliproteína de 2.227 aminoácidosde la que se derivan las cuatro proteínas del nucleocápside yvarias proteínas estructurales.

El virus está presente en las heces de los pacientes infecta-dos durante los últimos días del período de incubación hastalos primeros días después de la aparición de los síntomas. Lapresencia del VHA en las heces se debe a la excreción departículas víricas del hígado a través de la bilis.

Virus de la hepatitis B (VHB). Es un virus de 42 nm que per-tenece a una nueva categoría de virus animales denominada

315

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.98. Características de las hepatitis A, B, delta, C y E

Característica Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis delta Hepatitis C Hepatitis E

Agente Heparnavirus (enterovirus) Hepadnavirus Virus delta (virus satélite) Flavivirus Calicivirus

Antígenos HAAg HBsAg HDAg DesconocidoHBcAg HBsAgHBeAg

Genoma RNA DNA RNA RNA RNA

Incubación (días) 15-45 40-180 30-140 15-160 14-180

Transmisión Fecal-oral Parenteral Parenteral Parenteral Fecal-oralContacto íntimo Contacto íntimo

Cronicidad No <5% Coinfección: rara >70% NoSobreinfección: constante

Transmisión experimental Mono tití Chimpancé Chimpancé Chimpancé Chimpancé

Hepadnavirus junto al virus de la hepatitis de la marmota, elde la hepatitis de la ardilla terrera y el de la hepatitis del pato de Pekín. Se caracterizan por poseer una envoltura lipo-proteica (antígeno de superficie de la hepatitis B, HBsAg) y un nucleocápside (antígeno del core de la hepatitis B, HBcAg). En el interior de ésta se sitúa una doble cadena heli-coidal de DNA de 3,2 kb y una DNA-polimerasa.

La infección por el VHB determina no sólo la producciónen el hígado de viriones completos, sino también una granproducción de partículas incompletas (con capacidad inmu-nogénica pero no infecciosa) constituidas exclusivamentepor HBsAg y la liberación a la sangre de un antígeno solubleligado al HBcAg, denominado antígeno e (HBeAg). La pre-sencia de éste en la sangre indica la existencia de partículasvíricas completas circulantes.

El DNA del VHB posee cuatro genes, S, C, P y X, cada unode los cuales codifica la síntesis de una proteína vírica distin-ta: HBsAg, HBcAg, DNA-polimerasa y la proteína X, que inter-viene en el proceso de replicación del virus.

Virus de la hepatitis D (VHD). Es un virus defectivo que re-quiere del VHB para su replicación y expresión. El virión(agente delta) es una partícula esférica de 37 nm, recubiertapor HBsAg, cuyo interior contiene antígeno delta (HDAg) yuna molécula de RNA de 1,7 kb. El HDAg está codificadoprobablemente por el genoma del VHD y no por el huésped

ni por el VHB. Las características de este virus son similares a

316

Clínica

IgG anti-VHA

IgM anti-VHA

0 1 2 3 4 5 6 7Meses después de la infección

Fig. 2.113. Marcadores serológicos en la hepatitis A. Aparición deanti-VHA de clase IgM antes de las primeras manifestaciones de la en-fermedad, seguida de la aparición de anticuerpos de clase IgG. Éstospersisten indefinidamente, mientras que los primeros están presentessólo unos meses.

las de los virus RNA satélites de las plantas que no puedenmultiplicarse sin la ayuda de un virus “cooperador”.

Virus de la hepatitis C (VHC). Esta es la denominación ac-tual para designar al virus de la hepatitis no-A no-B de trans-misión parenteral. Se trata de un virus de 50-60 nm de diáme-tro, provisto de una envoltura lipídica y con un genoma RNAconstituido por unos 10.000 nucleótidos. El RNA vírico codifi-ca una poliproteína precursora de la que se derivan por frag-mentación enzimática dos proteínas estructurales y cinco noestructurales. Por sus características parece estar relacionadocon los flavivirus.

Virus de la hepatitis E (VHE). Corresponde al virus de la he-patitis no-A no-B epidémica o de transmisión entérica. Difieredel virus A por sus propiedades fisicoquímicas. Su forma esesférica, de 32-34 nm de diámetro, con indentaciones en susuperficie y está desprovisto de envoltura. Su genoma estáconstituido por una cadena simple de RNA de 8,5 kb. Perte-nece a la familia de los calicivirus.

Respuesta serológica a la infección. Virus de la hepatitisA. En las personas infectadas, probablemente antes de laaparición de los síntomas, se desarrollan anticuerpos contrael HAAg (anti-VHA) de clase IgM y de clase IgG (fig. 2.113).Los primeros (IgM anti-VHA) permanecen en la sangre a títu-lo elevado durante toda la fase aguda de la enfermedad ypersisten entre 3 y 12 meses después de la curación. Los anti-cuerpos de clase IgG persisten indefinidamente y son los queconfieren inmunidad permanente ante nuevos contactos conel virus. La fase de viremia es muy corta y nunca se ha detec-tado HAAg en el suero.

Virus de la hepatitis B. Después de la infección por el VHBaparecen en la sangre, durante el período de incubación,HBsAg, HBeAg, DNA del VHB y actividad DNA-polimerasa.Los títulos de estos marcadores víricos aumentan progresi-vamente hasta la aparición de los síntomas y la elevación de las transaminasas, para luego decaer. Nunca se detectaHBcAg libre en el suero, puesto que está recubierto por laenvoltura del HBsAg.

Si la infección sigue un curso favorable hacia la curación,el HBeAg, el DNA del VHB y la DNA-polimerasa se vuelvenindetectables semanas antes de que desaparezca el HBsAg,el cual puede ser detectado 1-12 semanas después del iniciode los síntomas (fig. 2.114). En algunos pacientes con hepati-tis B (5-10%), el HBsAg desaparece muy precozmente delsuero de modo que no puede identificarse en el momentode aparecer los síntomas o en que el paciente es examinado.

Simultáneamente a la presentación de los primeros sínto-mas aparecen en la sangre anticuerpos contra el HBcAg(anti-HBc) de las clases IgM e IgG. Los primeros persisten enlas infecciones autolimitadas 3-12 meses y acaban por hacer-se indetectables, mientras que los segundos persisten duran-

te toda la vida.

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

Clínica

IgG anti-HBc

IgM anti-HBc

0 1 2 3 4 5 6 7Meses después de la exposición

HBeAg Anti-HBe

HBsAg Anti-HBs

Fig. 2.114. Marcadores serológicos en la hepatitis B de curso favo-rable. Durante el período prodrómico se detectan en el suero HBsAg,HBeAg e IgM anti-HBc. Los dos primeros son transitorios y se vuelvenindetectables antes de la normalización de las transaminasas. Sus an-ticuerpos correspondientes aparecen más tardíamente, por lo que exis-te un período de duración variable (período ventana) en el que no se

Clínica

IgG anti-HBc

IgM anti-HBc

0 1 2 3 4 5 6 7Meses después de la infección

HBeAg

HBsAg

δAg Antidelta

Anti-HBe

Anti-HBs

Fig. 2.116. Marcadores serológicos en la coinfección B y D. En lafase prodrómica y en los primeros días de la hepatitis se detectan en elsuero los antígenos víricos s, e y delta. La permanencia de este últimoes muy breve, y ya en los primeros días de enfermedad se detecta anti-delta. También se detecta anti-HBc de clase IgG y de clase IgM desdeel inicio de la enfermedad. En la mayoría de los casos la infección seresuelve con la consiguiente normalización de las pruebas bioquími-cas y aparición de anti-HBe y anti-HBs.

El anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) no suele detectar-se durante la fase de enfermedad activa, aunque haya desa-parecido el HBsAg, sino que se identifica semanas más tarde,de modo que existe un período después de la resolución deuna hepatitis B durante el cual no se detecta ninguno de los dos marcadores (período ventana). Este período esmás corto en los pacientes con depuración más rápida delHBsAg. En el 5-12% de las personas que curan después deuna hepatitis B no se forman anti-HBs.

Menos del 5% de los pacientes inmunocompetentes conuna hepatitis B adquirida en la edad adulta desarrollan unainfección persistente. Esta proporción aumenta en los pa-cientes con inmunodeficiencia natural (ancianos) o adquiri-da (hemodiálisis, HIV). En ellos continúan detectándose en

detecta antígeno ni anticuerpo.

Clínica

IgG anti-HBc

IgM anti-HBc

0 1 2 3 4 5 6 7Meses después de la infección

HBeAg

HBsAg

Fig. 2.115. Marcadores serológicos en la hepatitis B con evolucióna la cronicidad. En esta circunstancia persisten en el suero durante unperíodo prolongado de tiempo los marcadores de infección aguda, asícomo la elevación de las transaminasas del suero.

la sangre HBsAg y los marcadores que indican replicacióndel VHB, como el HBeAg, el DNA del virus y la DNA-polime-rasa, junto con los signos clínicos y bioquímicos de enferme-dad (hepatitis crónica) (fig. 2.115). Simultáneamente persis-ten títulos bajos de IgM anti-HBc pero no se detectananti-HBe ni anti-HBs. La persistencia de la fase de replicacióndel VHB es variable (años). Cuando cesa de modo espontá-neo o como consecuencia del tratamiento con fármacos deacción antivírica, desaparecen de la sangre el DNA, la DNA-polimerasa y el HBeAg, aunque continúa detectándose HBsAg. Esta situación de interrupción de la replicación víricaconstituye el estado de portador “sano” del HBsAg. La persis-tencia de HBsAg se atribuye a la síntesis continuada del antí-geno por los hepatocitos debido a la integración del gen delVHB que codifica para esta proteína en el genoma de los he-patocitos del huésped.

Virus de la hepatitis D. La infección delta puede ocurrir endos circunstancias distintas: a) infección simultánea porVHB y VHD en un individuo que no había tenido previamen-te contacto alguno con el VHB (coinfección), y b) infeccióndelta en un portador de HBsAg (sobreinfección). En amboscasos se sumarán los cambios serológicos propios de la he-patitis B con los propios de la infección delta, que consistenen la aparición en la sangre durante un breve período detiempo (días) del antígeno delta (HDAg), seguido de la apa-rición de una respuesta antidelta en forma de anticuerposIgM e IgG.

La coinfección por el VHB y el VHD induce una hepatitisaguda autolimitada, habitualmente con resolución hacia lacuración, aunque puede causar una lesión hepática extensaque se manifieste como una hepatitis fulminante. La replica-ción del VHD en los hepatocitos ocasiona una inhibición dela síntesis de VHB, con lo cual la duración del período agudode enfermedad suele ser breve (fig. 2.116). La eliminacióndel VHB impide la persistencia de la infección delta y deter-mina la curación de ambas infecciones.

Cuando la infección por un inóculo que contiene VHB yVHD se produce en un portador crónico de HBsAg, se facilitala replicación del VHD. La infección delta tiene, casi indefec-

tiblemente, en estos casos una evolución a la cronicidad, in-

317

HEPATOLOGÍA

Clínica

IgG anti-HBc

0 1 2 3 4 5 6 7Meses después de la infección

HBsAg

δAg Antidelta

Anti-HBe

Fig. 2.117. Marcadores serológicos en la sobreinfección D. Ocurrehabitualmente en portadores sanos de HBsAg, por lo que se detectantambién anti-HBe y anti-HBc. La sobreinfección delta se manifiesta poruna clínica de hepatitis aguda y positividad breve y transitoria de antí-geno delta. La persistencia de manifestaciones bioquímicas de enfer-medad hepática crónica se asocia a positividad de anticuerpos contra

duciendo una enfermedad hepática progresiva (fig. 2.117).En caso de sobreinfección delta de un paciente con hepato-patía crónica por el VHB se identifican en la sangre los mar-cadores de infección activa por este virus junto con anti-HD.

Virus de la hepatitis C. En la actualidad se dispone de unenzimoinumnoanálisis para identificar en el suero anticuer-pos contra proteínas del virus de la hepatitis C. Estos anti-cuerpos aparecen después del inicio de la hepatitis aguda ypersisten en todos los pacientes que evolucionan a la croni-cidad, mientras que acaban por desaparecer tras un tiempovariable, en promedio a los 3 años, en los casos que curan.Su detección suele interpretarse como evidencia de infec-ción activa cuando se asocia a elevación de las transamina-sas. Cuando éstas son normales no permite distinguir entreinfección activa o pasada. Para ello puede recurrirse a la de-terminación del RNA del VHC en el suero.

Virus de la hepatitis E. Muy recientemente se han prepara-do reactivos para la determinación de anticuerpos contraeste virus, que se encuentran en fase de evaluación. Su utili-dad en la práctica clínica en España no se ha establecido.

Epidemiología de la hepatitis vírica. Hepatitis A. La trans-misión del VHA se produce por vía fecal-oral, ya sea por con-tacto persona a persona o por contaminación de agua o ali-mentos con materias fecales que contienen virus. El primermecanismo ocurre en niños y personas con hábitos higiéni-cos insuficientes en relación con el lavado deficiente de lasmanos. El segundo es responsable de brotes epidémicos.

El período de infectividad se inicia entre 3 y 12 días antesde la aparición de los síntomas y suele persistir hasta la acméde elevación de las transaminasas (pocos días después deiniciados los síntomas).

No se han identificado portadores crónicos del VHA, porlo que la infección se transmite sólo a partir de personas coninfección aguda, sintomática o asintomática. En los paísesmediterráneos la hepatitis A ha dejado de ser una enferme-dad de la infancia, siendo más bien de los adultos jóvenes,ya que menos del 20% de las personas de 20 años tienen anti-VHA, indicativo de una infección pasada. Los factores deriesgo más comunes para contraer una hepatitis A en losadultos son el consumo de moluscos y los viajes a regiones

el antígeno delta.

318

poco desarrolladas. En los países más desarrollados la infec-ción es menos prevalente, de modo que existe una gran pro-porción de adultos susceptibles (anti-VHA-negativos).

Hepatitis B. La transmisión del VHB se produce fundamen-talmente por vía parenteral y por vía sexual.

Los recién nacidos de mujeres con infección activa por elVHB se infectan (más del 90%) en el momento del nacimien-to, probablemente por contacto de las mucosas con sangrecontaminada (transmisión vertical). El virus no está presenteen las heces, por lo que no existe transmisión fecal-oral.

Las personas más expuestas a contraer una hepatitis B sonlas que presentan mayores oportunidades de inoculaciónpercutánea con material contaminado, como los drogadictosque utilizan la vía intravenosa, el personal sanitario y los pa-cientes hemodializados, así como las personas con vida se-xual promiscua, prostitutas y homosexuales masculinos, y losque conviven con personas con infección crónica por elVHB.

La hepatitis B postransfusional es infrecuente debido a laexclusión de los donantes HBsAg-positivos. Aparece sólo des-pués de transfusiones de sangre con niveles tan bajos de HB-sAg que no han podido ser detectados con los métodos deexamen habituales.

La infección puede transmitirse a partir de individuos coninfección aguda, sintomática o asintomática, o de portadorescrónicos del virus. El reconocimiento de estos últimos seefectúa en la práctica por la positividad del HBsAg y delHBeAg en el suero. Los pacientes con infección aguda soncontagiosos durante los últimos días del período de incuba-ción y habitualmente durante los primeros días de enferme-dad, aunque en algunos casos el período de infectividad sealarga durante algunas semanas.

Hepatitis D. Al estar el VHD íntimamente ligado al VHB, sutransmisión se efectúa por los mismos mecanismos que la deeste virus, percutáneo y permucoso. En las zonas de mayorendemia de esta infección (sur de Italia, Arabia, Rumanía) lainfección se transmite probablemente como consecuenciade la exposición a fluidos corporales a través del contactopróximo o íntimo, mientras que en los países donde el gradode endemia es bajo, la infección predomina en drogadictos.La transmisión vertical es posible, pero ocurre con muy esca-sa frecuencia. El reservorio fundamental de la infección del-ta lo constituyen los pacientes que han desarrollado una in-fección delta crónica.

Hepatitis C. La infección por el virus C está extendida portodo el mundo occidental. La proporción de donantes desangre con anti-VHC-positivo es del 0,2-0,4% en los países es-candinavos, del 0,5-0,8% en los países centroeuropeos y enEE.UU. y del 1-2% en los países mediterráneos y en Japón.Las infecciones se adquieren fundamentalmente por vía pa-renteral, a partir de transfusiones de sangre o hemoderivadosy uso de jeringuillas contaminadas, aunque también ocurreen personas sin estos antecedentes. La transmisión sexual esposible pero menos efectiva que para el virus B. La transmi-sión vertical del VHC es muy poco frecuente (inferior al 5%),aunque es más probable si la madre está coinfectada por elHIV.

Hepatitis E. Se ha observado en forma de epidemias trans-mitidas por agua en el subcontinente índico, sudeste asiáti-co, África oriental, occidental y del norte y en México. En lospaíses desarrollados se han comunicado casos esporádicosen individuos procedentes de áreas endémicas.

El período de incubación es de unas 6 semanas (2-9). Laforma ictérica suele ocurrir en jóvenes y adultos, de 15 a 40 años, y determina una alta mortalidad (20%) en las muje-res embarazadas.

Anatomía patológica. En la hepatitis aguda común coexis-ten en el hígado alteraciones hepatocelulares de carácter de-generativo, signos inflamatorios y fenómenos de regenera-ción celular. Los cambios degenerativos de los hepatocitos ylas necrosis celulares se hallan dispersos en los lobulillos y confieren un aspecto pleomórfico a la biopsia hepática de

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

TABLA 2.99. Criterios para el diagnóstico serológico en la hepatitis aguda

IgM HBsAg

IgM Anti-HD Interpretación

anti-VHA anti-HBc

+ – – – Hepatitis A+ + – – Hepatitis A en un

portador de HBsAg+ + + – Hepatitis A y B

simultáneas– + + – Hepatitis B– + + + Hepatitis B y D

(coinfección)– + – + Sobreinfección delta

en un portador de HBsAg

– – + – Hepatitis B– + – – Hepatitis no-A no-B

en un portador de HBsAg

– – – – Hepatitis no-A no-B o lesión de otra etiología

estos pacientes. Se observan hepatocitos abalonados con de-generación hidrópica, junto con células hepáticas retraídasde citoplasma eosinófilo y núcleo picnótico. Las necrosis ce-lulares pueden ser, según su extensión, unicelulares, focaleso confluentes. En los pacientes con hepatitis grave o fulmi-nante la necrosis se extiende por la mayoría (multilobular) ola totalidad del parénquima (masiva).

La reacción inflamatoria se localiza en los espacios porta,en los sinusoides y en las áreas con necrosis. Los espaciosporta están expandidos por un infiltrado celular compuestopor linfocitos y algunos eosinófilos. En los sinusoides se apre-cia un aumento de la celularidad constituida por linfocitos ymacrófagos y una hipertrofia de las células de Kupffer. En lasáreas de necrosis, los hepatocitos lisados están sustituidospor agregados de linfocitos y macrófagos.

Los signos de regeneración hepatocelular se expresan porun aumento de la actividad mitótica y la aparición de hepa-tocitos binucleados.

En la hepatitis A la afección lobular suele ser escasa y pre-dominan las necrosis en las áreas periportales. En la mayoríade los casos existe colestasis tisular pronunciada.

En la hepatitis B los cambios degenerativos se distribuyenirregularmente en los lobulillos, siendo evidentes las necrosisfocales, así como la presencia de linfocitos y macrófagosadosados a hepatocitos en fase de degeneración o de necro-sis. En la hepatitis delta, que coexiste siempre con una infec-ción por el VHB, suele apreciarse mayor grado de daño celu-lar, con numerosos hepatocitos de citoplasma acidófilo.

La hepatitis C suele cursar con escasa afectación hepato-celular y, en particular, pocas necrosis focales. En general seobservan microvacuolas de grasa y un aumento de la celula-ridad sinusoidal, hallazgos similares a los observados en lamononucleosis infecciosa. Se ha señalado la frecuente pre-sencia de cambios displásicos en el epitelio de los conduc-tos biliares asociados a folículos linfoides.

El examen histológico del hígado no permite predecir laevolución de la hepatitis vírica aguda. Depende más delagente responsable que del tipo de lesiones presentes en labiopsia.

Cuadro clínico. La expresión clínica de la hepatitis víricaaguda es muy variada, sin diferencias específicas atribuiblesal tipo de virus causal. El curso clínico de la enfermedad ensu forma común consta de cuatro períodos: incubación, pró-dromos, estado y convalecencia.

El período de incubación es el intervalo entre la exposi-ción al virus y la aparición de los primeros síntomas. Varíasegún el agente etiológico (tabla 2.98) y, probablemente, se-gún la cantidad de viriones del inóculo, acortándose cuantomayor es ésta.

El período prodrómico comprende el tiempo en el que elpaciente presenta síntomas antes de la aparición de ictericia.Por lo común su duración es de 3-5 días, pero puede durarvarias semanas o incluso no estar presente.

En general, el paciente se encuentra cansado, inapetente,con intolerancia a la grasa y pérdida de su capacidad olfato-ria, que en los fumadores condiciona una inapetencia por eltabaco. A veces hay náuseas y vómitos. Muchos pacientes re-fieren dolor en el hipocondrio derecho, junto con una sensa-ción de distensión abdominal, y otros presentan diarrea. Enocasiones hay cefalea, que puede asociarse a un exantemaurticariforme. En la hepatitis A con frecuencia aparece fie-bre, que puede alcanzar los 39 °C, no acompañada de esca-lofríos, de 1 o 2 días de duración.

El diagnóstico de hepatitis rara vez se sospecha hasta queel paciente observa un cambio de coloración de la orina,que adquiere un tono oscuro parecido al de la Coca-Cola, asícomo cierta decoloración de las heces. Por esta razón no seefectúa el diagnóstico en la mayoría de las hepatitis anictéri-cas.

Cuando aparece la ictericia, el paciente suele encontrarse,paradójicamente, mejor, ya que desaparecen la mayoría de

los síntomas presentes durante el período prodrómico; sin

embargo, persisten la astenia y la laxitud. La intensidad de laictericia es variable y puede oscilar desde una leve colora-ción amarillenta de las escleróticas hasta un intenso coloramarillo verdoso de piel y mucosas.

La duración de la ictericia varía entre 2 y 6 semanas. Du-rante este tiempo el paciente suele perder peso, incluso sinque exista anorexia y con un contenido calórico de la ali-mentación suficiente. Con la disminución de la ictericias secomprueba una recuperación de la sensación de bienestar ydel apetito, así como una normalización del color de la orinay de las heces.

El período de convalecencia se inicia con la desapariciónde la ictericia. Con frecuencia el paciente se halla todavía as-ténico y se fatiga después de escasa actividad física, y no esraro que refiera molestias en el hipocondrio derecho.

La exploración física revela, además de la ictericia, unahepatomegalia moderada, blanda y ligeramente sensible enla mayoría de los pacientes y esplenomegalia en el 10-25% delos casos.

Alteraciones bioquímicas. Las alteraciones más constantesson la elevación de la bilirrubinemia, con incremento de am-bas fracciones, y el aumento de la actividad de las amino-transferasas séricas (transaminasas). Éstas se hallan habitual-mente 20-40 veces por encima de los valores normales, conmayor actividad de la ALAT (GPT) que de la ASAT (GOT). Laactividad de la fosfatasa alcalina está moderadamente au-mentada, así como la de la gammaglutamiltranspeptidasa; laVSG y el proteinograma son habitualmente normales, al igualque el hemograma y las pruebas de coagulación.

Diagnóstico. El diagnóstico de hepatitis aguda suele estable-cerse por criterios clínicos, basándose en la historia y las alte-raciones analíticas, en especial el inicio agudo del cuadro yla elevación de las transaminasas; raras veces debe recurrirsea la biopsia hepática.

El diagnóstico etiológico exige la determinación de losmarcadores serológicos de infección por los virus de la he-patitis A, B, C y D. Deberían efectuarse los siguientes exáme-nes: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-HBc, anti-VHC y anti-HD(tabla 2.99).

El diagnóstico de hepatitis A se fundamenta en la positivi-dad del IgM anti-VHA. Debe tenerse en cuenta que esta reac-ción puede ser positiva hasta 12 meses después de una hepa-titis A, por lo que en pacientes con dos episodios de hepatitispróximos en el tiempo es poco informativa.

La hepatitis B suele diagnosticarse por la positividad deHBsAg. No obstante, los resultados de este examen pueden

inducir a error en determinadas ocasiones, como sucede en

319

los casos de hepatitis B que ya han depurado el HBsAg cuan-do se efectúa el examen, o en los casos de hepatitis causadapor otro agente que inciden en un portador crónico de HB-sAg. Por esta razón, es conveniente investigar en el suero lapresencia de IgM anti-HBc, que se halla en títulos elevadosen la hepatitis agudas B y no en los portadores crónicos.

El diagnóstico de la infección por el VHD suele basarse enla positividad de anti-HD en pacientes HBsAg-positivos.Cuando al mismo tiempo se detecta positividad para IgManti-HBc puede diagnosticarse una coinfección por VHB yVHD. Cuando esta última determinación es negativa puedeconsiderarse que se trata de una sobreinfección por el VHDde un portador de HBsAg.

La ausencia de marcadores serológicos de hepatitis A, B yD en un paciente con hepatitis aguda sugiere que se trata deuna hepatitis no-A no-B, presumiblemente una hepatitis C. Ladeterminación de anti-VHC confirma el diagnóstico. Sin em-bargo, en estas circunstancias conviene descartar infeccio-nes causadas por otros agentes, como citomegalovirus, virusde Epstein-Barr, Treponema pallidum, o lesiones inducidaspor fármacos o agentes tóxicos, puesto que la positividad deanti-VHC no permite diferenciar una infección aguda de unainfección crónica causada por el VHC.

Otras formas clínicas de hepatitis. Hepatitis anictérica. Esmás frecuente que la hepatitis ictérica. Sus manifestacionesclínicas son similares a las de la hepatitis ictérica, de modoque sólo se diferencia de ella por la ausencia de ictericia. Al-gunas observaciones sugieren que posee mayor tendencia aevolucionar hacia la cronicidad que la hepatitis ictérica, enparticular en los casos de hepatitis B.

Hepatitis colestásica. En algunos pacientes, la ictericia ad-quiere un carácter colestásico con coluria intensa, acolia yprurito. En general, la duración de los síntomas es más pro-longada que en las formas de curso común, aunque su pro-nóstico suele ser bueno. Es frecuente en la hepatitis A, en losadultos.

A menudo plantea problemas de diagnóstico diferencialcon las colestasis extrahepáticas y con las inducidas por fár-macos.

Hepatitis prolongada. En este grupo se incluyen diversasmodalidades evolutivas de la hepatitis. En algunos casos elperíodo prodrómico es excepcionalmente largo, así como laduración de la ictericia, que muestra fluctuaciones. En gene-ral estos casos cursan con una elevación moderada de lastransaminasas y a veces son subictéricos.

En otras ocasiones la enfermedad muestra inicialmente uncurso común, pero después de la desaparición de la icteri-cia, las transaminasas persisten elevadas, incluso durante va-rios meses. Por último, algunos casos presentan recurrenciade la enfermedad cuando todos los síntomas habían desapa-recido y las transaminasas se habían normalizado. Por lo co-mún, la recidiva se manifiesta sólo por una nueva elevaciónde las transaminasas, pero a veces aparece ictericia, que in-cluso puede ser más grave que la del episodio inicial. Se con-sidera, aunque sin ninguna prueba objetiva, que las recaídasse producen cuando se ha emprendido precipitadamente laactividad física o coincidiendo con una infección bacterianasobreañadida, por ejemplo, amigdalitis, o en individuos quehan sido tratados erróneamente con glucocorticoides. En lahepatitis A se calcula que las recaídas ocurren en el 5-8% delos casos. Siempre evolucionan a la curación. En la hepatitisC la recurrencia entraña un elevado riesgo de evolución a lacronicidad.

Hepatitis grave. Este término, que sustituye al poco afortu-nado de hepatitis subaguda, se puede aplicar a los casos dehepatitis ictérica que presentan manifestaciones de enferme-dad grave, como ascitis o gran afección del estado general,sin llegar a reunir los criterios de hepatitis fulminante. Enocasiones, estos signos se hallan ya presentes al inicio delcuadro y en otros aparecen semanas más tarde. El examenhistológico del hígado muestra necrosis multilobulares o ne-

HEPATOLOGÍA

crosis extensas que se distribuyen formando puentes entre

320

los espacios porta y las venas centrolobulillares. Algunos pa-cientes progresan a una insuficiencia hepática grave y falle-cen durante la fase aguda (hepatitis subfulminantes). Otrospresentan una mejoría aparente, pero evolucionan a una ci-rrosis hepática. En menos casos se aprecia una restitución ala normalidad de las pruebas hepáticas y la histología. Debeefectuarse el diagnóstico diferencial en niños con la formaaguda de enfermedad de Wilson, en la que además de lasmanifestaciones de la hepatopatía se observa siempre unaanemia hemolítica.

Hepatitis fulminante. Constituye la complicación más temi-da y más grave de la hepatitis vírica aguda y se debe a unanecrosis masiva o submasiva del parénquima hepático. Su in-cidencia es de unos 2 casos por 1.000 hepatitis ictéricas. Esmuy infrecuente en la hepatitis A de los niños, pero ocurrealgo más a menudo (1%) en las hepatitis A de los adultos, ymás en la hepatitis B, en particular si existe una coinfecciónpor el virus delta. No se han observado casos de hepatitis ful-minantes causadas por VHC.

En algunos casos, los síntomas de insuficiencia hepatoce-lular grave se manifiestan al inicio del cuadro clínico, inclu-so antes del establecimiento de la ictericia, pero en otros laenfermedad comienza como una hepatitis común, de formaque la ictericia y las manifestaciones de mal estado generalse intensifican a los pocos días. Aparecen entonces vómitos,fetor y signos de encefalopatía hepática. Los exámenes bioló-gicos muestran las alteraciones propias de la hepatitis, perodestaca que los valores de protrombina no sobrepasen el20%. La mortalidad de esta complicación es superior al 70%de los casos. La muerte suele deberse a hipoglucemia, insufi-ciencia respiratoria, insuficiencia renal o edema cerebral.

Manifestaciones extrahepáticas. En algunos pacientes conhepatitis aguda de curso común aparecen signos de enferme-dad extrahepática asociados a la clínica propia de la hepati-tis. Son más frecuentes en la hepatitis B, en la que puedenaparecer durante la fase prodrómica o durante el período deestado como consecuencia del depósito en distintas estruc-turas de inmunocomplejos, formados por antígenos víricos ysus anticuerpos correspondientes y complemento. Las máscomunes son artralgias y artritis y un exantema cutáneo urti-cariforme. Las primeras se atribuyen al depósito de inmuno-complejos en la sinovial, y el segundo al depósito en los pe-queños vasos de la dermis.

Complicaciones menos frecuentes debidas al mismo me-canismo patogénico son la glomerulonefritis extramembra-nosa, la panarteritis nudosa, la pleuritis exudativa y la acro-dermatitis infantil papular de Gianotti-Crosti. Esta última seasocia a hepatitis B anictérica.

La anemia aplásica es otra rara complicación grave de lahepatitis, de patogenia desconocida, que se ha observado so-bre todo durante o después de un episodio de hepatitis deetiología no determinada (no-A no-B no-C) aunque en oca-siones se ha asociado a una hepatitis B.

El VHC se ha asociado a la glomerulonefritis extramembra-nosa, a la crioglobulinemia mixta esencial y a la porfiria cu-tánea tarda, aunque sólo en pacientes con infección crónica.

Otras complicaciones menos frecuentes se incluyen en latabla 2.100.

Evolución y pronóstico. El pronóstico de la hepatitis víricasuele ser bueno en la mayoría de los casos. El período deconvalecencia de la forma aguda y no complicada de la en-fermedad oscila entre 1 y 3 meses, pero en el 10% aproxima-damente de los casos es más largo.

El criterio de curación es la normalización de las transami-nasas, por lo que se debe considerar que los valores altos in-dican actividad de la enfermedad, aunque no son por elloun signo de evolución hacia la cronicidad.

El riesgo de evolución a la cronicidad de una hepatitisaguda es distinto para cada tipo etiológico. Es nulo en las he-patitis A y E, de alrededor del 5% en las hepatitis B en indivi-

duos inmunocompetentes y superior al 70% en las hepatitis

TABLA 2.100. Complicaciones extrahepáticas de la hepatitis vírica aguda

Complicación Momento de aparición Frecuencia

Artritis/artralgias P < 1/100Urticaria P < 1/100Acrodermatitis papular E1 Rara

de Gianotti-CrostiGlomerulonefritis E, C Rara

extramembranosaPleuritis exudativa E ∼ 1/600Periarteritis nudosa C RaraSíndrome de Guillain-Barré P, E RaraMeningitis P, E RaraAnemia aplásica E, C RaraAnemia hemolítica E RaraInsuficiencia renal E RaraPancreatitis aguda E Rara

C: convalecencia; E: período de estado; E1: período de estado de las hepatitisanictéricas infantiles; P: período prodrómico.

C. Se conocen algunos, pero no todos, los factores que pre-disponen a la evolución a la cronicidad de la hepatitis B. Así,las hepatitis anictéricas entrañan mayor riesgo que las ictéri-cas, y el estado de inmunodeficiencia inducida por la tera-péutica con corticoides o quimioterapia o causada por otraenfermedad (insuficiencia renal) favorece la transición a lacronicidad de una hepatitis B. La edad en la que se adquierela infección es un determinante fundamental, como indica elhecho de que el 90-95% de los recién nacidos infectados porel VHB desarrollan una infección crónica, mientras que sólolo hace el 20% de los niños de más edad y menos del 5% delos adultos.

Se ha señalado que la persistencia de positividad del HBsAg durante más de 12 semanas después del inicio de lahepatitis es un elemento predictivo de evolución a la croni-cidad.

La probabilidad de evolución a la cronicidad de la hepati-tis C es mayor en las formas postransfusionales que en las for-mas esporádicas en las que no se identifica mecanismo algu-no de transmisión.

Síndrome posthepatítico. La normalización de las transami-nasas se acompaña a veces de persistencia de astenia, males-tar en hipocondrio derecho, intolerancia a las grasas e irrita-bilidad emocional. Estas molestias son en realidad de origenpsicosomático y no traducen una hepatopatía crónica. Sonmás frecuentes entre gente culta, y en particular entre la pro-fesión médica, en quienes existe una particular preocupa-ción por el temor de adquirir una cirrosis hepática. No debeconsiderarse a estas personas como neuróticas, sino comoindividuos que valoran exageradamente pequeñas molestiasfísicas a las que no prestarían atención en ausencia de lahepatitis previa. El tratamiento se limita a tranquilizar al pa-ciente.

Tratamiento. No existe un tratamiento específico de la en-fermedad. Los objetivos deben encaminarse a evitar las situa-ciones que puedan implicar un sufrimiento del hígado enfer-mo, más que a mejorar la función hepatocelular (para lo queno se dispone de ninguna medida terapéutica).

La hospitalización raras veces es necesaria en la hepatitisvírica aguda de curso normal y puede autorizarse el trata-miento en el domicilio cuando están garantizadas las medi-das higienicodietéticas aconsejables.

El aislamiento de los pacientes es una medida práctica-mente inútil, ya que la máxima viremia, y por consiguiente elperíodo de contagiosidad, se produce en la fase prodrómicay en las fases iniciales de la ictericia, por lo general anterio-res al diagnóstico. A pesar de todo, es conveniente asegurar-se del cumplimiento de las medidas higiénicas mínimas. Elpaciente debe disponer de una habitación individual y usarpijamas que cubran todo el cuerpo para prevenir la contami-

nación fecal de las sábanas. Su ropa de cama, así como losplatos y cubiertos de su uso, deben recogerse y lavarse porseparado. El material sanitario que se utilice, en particular je-ringas y agujas, y el de aseo personal deben ser desechableso exclusivos para cada paciente.

El reposo en cama ha sido una de las medidas terapéuti-cas más discutidas en el tratamiento de la hepatitis vírica. Enrealidad, nadie duda de que los casos con manifestacionessubjetivas de enfermedad deben permanecer en cama, yaque los mismos pacientes se sienten demasiado cansadospara permanecer en pie. La controversia se establece en elmomento en que el paciente deja de sentirse subjetivamenteenfermo, aunque persistan la ictericia y la elevación de lastransaminasas. No existen, en realidad, pruebas objetivasque demuestren las ventajas o los inconvenientes de una in-movilidad prolongada o de una deambulación precoz. Esprobable que el reposo prolongado en cama determine porsí mismo debilidad física y sea emocionalmente nocivo paraun individuo que se encuentra subjetivamente bien. La fun-ción real del reposo debe ser sólo la de evitar la fatiga, objeti-vo que es válido tanto durante el período agudo de la enfer-medad como en el de convalecencia, pero no debe implicarla inmovilidad absoluta en cama.

La dieta en la hepatitis vírica ha sido objeto a su vez deuna mitificación excesiva. Ni las dietas hipercalóricas ni larestricción abusiva de grasas están justificadas. En la fase ini-cial, cuando la anorexia, las náuseas y los vómitos puedenplantear dificultades para la alimentación, los zumos de fru-tas azucarados y las bebidas gaseosas suelen ser mejor tole-rados que los alimentos sólidos.

La dieta debe ser bien equilibrada, alcanzando las 3.000calorías o más en forma de hidratos de carbono, proteínas ygrasas. Éstas no son perjudiciales para el hígado, aunqueciertos pacientes con poco apetito presentan náuseas y dia-rreas después de su ingesta, sobre todo si son de origen ani-mal. En estos casos el mismo paciente debe regular la com-posición de la dieta, evitando los alimentos que no tolere.

Suele recomendarse la abstinencia de alcohol, que debemantenerse por lo menos 6 meses después de la curación clí-nica de la enfermedad, aunque no hay demostración objeti-va de que pequeñas cantidades ejerzan un efecto nocivo.

En la fase inicial de la enfermedad podrán administrarsehipnóticos de eliminación rápida del tipo fenobarbital, encaso de insomnio ocasionado por el reposo y la inactividaddiurna; antieméticos del tipo de las ortopramidas, si las náu-seas y los vómitos impiden una alimentación oral, así comolaxantes suaves (supositorios de glicerina o enemas de aguacaliente), si el estreñimiento constituye un problema.

No es absolutamente indispensable que las mujeres quetoman contraceptivos orales interrumpan la medicación encaso de adquirir una hepatitis, aunque su administración im-plica la posibilidad de que aumente la intensidad de la icteri-cia.

Los extractos hepáticos y otros hepatoprotectores, amplia-mente difundidos en el tratamiento de la hepatitis vírica, nohan demostrado de forma objetiva su posible eficacia. Aligual que las vitaminas, pueden administrarse como placeboa los pacientes que no sean capaces de comprender queciertas enfermedades curan igual con medicación que sinella. El prurito de la forma colestásica puede combatirse conresincolestiramina.

Los glucocorticoides tienen la propiedad de disminuir labilirrubinemia y la tasa de transaminasas séricas. Asimismo,favorecen la recuperación del apetito y la desaparición de laastenia. De todas maneras, no influyen sobre la extensión dela necrosis celular ni sobre la regeneración hepatocitaria, noacortan la duración de la enfermedad ni previenen el riesgode su evolución a la cronicidad. Favorecen, por el contrario,la aparición de recidivas en el momento de interrumpir suadministración y presentan riesgos potenciales de complica-ción (úlcera gastroduodenal, hemorragia digestiva, diabetes)que hacen peligrosa su administración indiscriminada. Noexiste, pues, justificación farmacológica o clínica alguna

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

321

para su utilización en el tratamiento de la hepatitis víricaaguda.

El tratamiento de la hepatitis vírica de curso común con-siste en tranquilizar al paciente sobre la benignidad de su en-fermedad, aconsejar reposo según su grado de astenia y noprescribir, si es posible, medicamento alguno. Se están efec-tuando ensayos con interferón alfa recombinante, en particu-lar en la hepatitis C, con objeto de determinar si su adminis-tración reduce el riesgo de transición a la cronicidad.

Profilaxis. La prevención de la hepatitis vírica incluye laadopción de medidas encaminadas a interrumpir la cadenade transmisión de la infección y la aplicación de métodos deinmunoprofilaxis, tanto pasiva con el empleo de gammaglo-bulina como activa con la administración de vacunas.

1. Normas higiénicas y sanitarias. Prevención de la hepati-tis transmitida por contacto de persona a persona. Numerososcasos de hepatitis A se transmiten por vía fecal-oral, en gene-ral por la introducción en la boca de los dedos o de objetos(lápices, cigarrillos, vasos) contaminados con partículas fe-cales procedentes de algún individuo infectado. Esto justificala mayor incidencia de hepatitis A en los niños y, por consi-guiente, la necesidad de extremar las medidas higiénicas enlas casas donde haya pacientes con hepatitis. Cuando se daun caso en una guardería infantil es conveniente prescribirgammaglobulina a todos los demás niños y al personal. Estamedida no es necesaria en escuelas y cuarteles.

En la hepatitis B debe recomendarse no compartir los úti-les de aseo personal del paciente, como peine, cepillo dedientes, cortauñas, maquinilla de afeitar y toallas, puesto quepueden constituir un vehículo de difusión parenteral inapa-rente de sangre contaminada. Además, considerando que elHBsAg se ha detectado en la saliva, el semen y el flujo mens-trual, debe recomendarse al paciente que se abstenga demantener contactos que pueden facilitar la difusión del vi-rus. La ropa o las superficies manchadas con sangre del pa-ciente deben ser enérgica e inmediatamente desinfectadas.Para las primeras basta la ebullición y para las segundas elempleo de lejía.

Prevención de la hepatitis transmitida por alimentos yaguas contaminadas. La prevención de epidemias de hepati-tis A transmitidas por el agua exige las mismas medidas sani-tarias de control de los suministros de agua que las aplicadaspara evitar la fiebre tifoidea y la gastroenteritis. Asimismo,debe aconsejarse la máxima higiene de todos los que mani-pulan alimentos para su preparación, de modo que debenser separados del trabajo cuando se inicien los síntomas dela hepatitis.

Prevención de la hepatitis postransfusional. Tal riesgo post-transfusional es actualmente mínimo con los métodos de se-lección de los donantes mediante la determinación de HB-sAg y de anti-VHC.

La reducción de la frecuencia de hepatitis transfusionalexige, por otra parte, un uso razonado de las transfusionessanguíneas, limitándolas a los casos en que sean estrictamen-te necesarias y restringiendo su cantidad al mínimo necesa-rio para conseguir el efecto terapéutico buscado. Probable-mente sea útil la exclusión de los donantes con elevación delas transaminasas séricas, aunque sean HBsAg-negativos yanti-VHC-negativos.

Prevención de la hepatitis por inoculación. La esterilizaciónadecuada de todo instrumental que erosiona o penetra en lapiel o las mucosas del paciente o que ha estado en contactocon sangre u otros fluidos orgánicos es esencial para elimi-nar la posibilidad de transmisión de la hepatitis de persona apersona. Esta consideración debe aplicarse a todo el mate-rial médico o quirúrgico no desechable. En la práctica sepueden considerar efectivos la ebullición durante 20 o 30min, el calor seco a 160 °C durante 60 min y/o el autoclave a150 °C durante 30 min.

El instrumental que pueda deteriorarse por el calor debeser esterilizado con óxido de etileno (5-10 g/L durante 6-10 h

HEPATOLOGÍA

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a 60 °C con un grado de humedad del 20-30%). Si es posible,debe exigirse que el material sea de un solo uso, en particu-lar para la administración de medicación parenteral.

Las actuaciones dirigidas a los drogadictos (repartir jerin-guillas, educación) son útiles para reducir la incidencia dehepatitis en este grupo de población.

2. Inmunización activa y pasiva. La primera comprende eluso de preparados de gammaglobulina que contienen anti-cuerpos protectores contra cada agente vírico. El efecto pre-ventivo es de breve duración (semanas) y persiste mientrasqueda una tasa adecuada de anticuerpos.

Para la protección de las personas susceptibles de con-traer una hepatitis A se utiliza gammaglobulina común, quese debe administrar los más precozmente posible a los con-tactos domésticos de los pacientes con hepatitis A. La inmu-noprofilaxis pasiva de la hepatitis B se efectúa con prepara-dos de gammaglobulina elaborados a partir del plasma depersonas con títulos altos de anti-HBs (gammaglobulina an-tihepatitis B). Debe administrarse, en situaciones de postex-posición, a las personas que carecen de marcadores serológi-cos del VHB después de inoculación parenteral accidentalcon material contaminado (personal sanitario) y a los reciénnacidos de madres con HBsAg. La gammaglobulina deberíaadministrarse antes de transcurridas 12 h del contacto. En losadultos se administra en dos dosis de 5 mL, con un intervalode 4 semanas y a los recién nacidos en una dosis única de0,5 mL seguida de una pauta de vacuna antihepatitis B.

En las situaciones de preexposición la profilaxis con gam-maglobulina antihepatitis B es poco útil, ya que para garan-tizar una protección continuada debería administrarse siste-máticamente una dosis cada mes, lo cual es caro, poco prác-tico y no está desprovisto de riesgos.

La gammaglobulina no es útil en la prevención de la hepa-titis C, ya que no se conocen anticuerpos neutralizantes fren-te a este virus ni existen pruebas de inmunidad natural.

La inmunoprofilaxis activa consiste en la administraciónde vacuna. En el momento actual se dispone de vacunascontra la hepatitis B obtenidas mediante técnica de ingenie-ría genética y de una vacuna frente a la hepatitis A obtenidade virus muertos. La vacuna de la hepatitis A se recomienda,hoy día, para los adultos que deban efectuar viajes interna-cionales, pero es previsible que se amplíe su indicación aotros grupos de riesgo (enfermeras pediátricas, puericultorasde guardería). La vacuna de la hepatitis B se ha incorporadoen algunos lugares a las vacunas sistemáticas de la infancia y en otros se administra de modo universal a los adolescen-tes. Además, es recomendable su administración en las per-sonas susceptibles con elevado riesgo de contraer la infec-ción. Entre ellas se incluyen el personal sanitario que estáexpuesto al contacto con sangre o derivados (laboratorios,banco de sangre, odontólogos, cirujanos), los pacientes enhemodiálisis periódica, los hemofílicos, los hijos de madresHBsAg-positivas, los cónyuges de pacientes con infeccióncrónica por VHB, las personas de gran promiscuidad sexualy los drogadictos.

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Hepatopatías por tóxicos y medicamentosJ.A. Solís Herruzo y M.T. Muñoz Yagüe

Entre las reacciones adversas originadas por xenobióticos(sustancias con actividad biológica de origen externo), biensean fármacos o agentes químicos, las hepáticas representansólo una fracción mínima, pero su frecuencia no es despre-ciable. En algunos países occidentales estos agentes son res-ponsables del 2 al 5% de todas las enfermedades del hígado,del 10% de todos los ingresos hospitalarios por hepatitis agu-da y del 20 al 50% de los casos de fracaso hepático fulminan-te. En subgrupos especiales, como los de más edad, estas in-cidencias son aún más altas. El interés por su estudio estátambién justificado por las siguientes razones: a) las lesionespueden ser, en muchos casos, graves e, incluso, mortales; b) la supresión del tóxico suele seguirse de la regresión de lalesión, mientras que su mantenimiento la empeora, y c) en la mayoría de los casos se trata de reacciones impredeciblescon las dosis terapéuticas recomendadas.

Patogenia. El hígado desempeña un papel primordial en labiotransformación de las sustancias químicas, incluidos losmedicamentos. La mayoría de los tóxicos, por ser lipófilos,difunden al interior de las células a través de las membranasfosfolipídicas e interfieren en el metabolismo celular o lesio-nan estructuras vitales. El hígado participa de forma decisivaen la anulación de la toxicidad de tales sustancias. Mediantediversas transformaciones, las hace hidrosolubles, lo cual di-ficulta su entrada en otras células, y facilita su excreción conla bilis o la orina. La capacidad detoxificante del hígado de-pende de diversos factores, como la firmeza de la unión delxenobiótico a las proteínas de la sangre, del flujo sanguíneohepático, de la captación hepática y de la eficacia de los sis-temas hepáticos responsables de la biotransformación.

Biotransformación hepática de xenobióticos. Se produce endos fases sucesivas. La primera se lleva a cabo en el retículoendoplásmico liso, donde existen enzimas que introducenradicales hidrófilos en esas sustancias, mediante procesos deoxidación, hidroxilación y reducción. Uno de los más cono-cidos es el citocromo P450. Estos procesos son inespecíficos,por lo que intervienen en la transformación de múltiples xe-nobióticos. Por esta razón, la exposición a un tóxico determi-nado induce la hipertrofia de los sistemas enzimáticos impli-cados en su transformación, pero ello, a su vez, facilita lacatabolización hepática de otros xenobióticos que puedancoincidir con el primero. Este fenómeno ayuda a entenderalgunas de las interacciones entre fármacos.

La eficacia de esta primera fase no es completa. Por elcontrario, es frecuente que genere algunos metabolitos aúnmás reactivos (epóxidos, radicales libres, superóxidos, etc.)y tóxicos que el original. Muchos de los efectos nocivos demultitud de tóxicos están originados por estos metabolitos(CI4C, etanol, paracetamol, halotano, etc.). Por esta razón, elproceso de desintoxicación requiere una segunda fase queneutralice definitivamente dichos metabolitos. Ésta consisteen un proceso sintético por el que los metabolitos resultantesde la primera fase se unen a diferentes moléculas endógenas(ácido glucurónico, glicina, glutamina, ácido mercaptúrico,radicales metilo, acilo, sulfatos, etc.). Los conjugados resul-tantes son hidrosolubles, carecen de reactividad y toxicidady se eliminan fácilmente por vía biliar o renal.

Mecanismos de hepatotoxicidad. 1. Toxicidad por el pro-pio xenobiótico. Poco frecuente, se caracteriza por la estre-cha correlación entre las tasas del tóxico y el grado de hepa-totoxicidad. Las tetraciclinas y el maleato de perhexilinaconstituyen ejemplos de este tipo de hepatotoxicidad.

2. Toxicidad por metabolitos reactivos derivados de la bio-transformación. Es el mecanismo más frecuente y en él se di-

ferencian dos tipos. El directo es causado por radicales libres,incluidos el anión superóxido y el radical hidroxilo, que sonmoléculas muy inestables y reactivas por poseer un electrónexcedente que las induce a tomar hidrogeniones de otrasmoléculas para alcanzar su estabilidad eléctrica. Los ácidosgrasos poliinsaturados de las membranas celulares suelen serlos que pierden dichos hidrogeniones. Esta pérdida, sin em-bargo, los vuelve inestables y reactivos y los fuerza a oxidar-se (lipoperoxidación) para recuperar su equilibrio eléctrico.La lipoperoxidación de las membranas conduce a su degra-dación, a la pérdida de sus propiedades fisicoquímicas, desu función, de la actividad de las enzimas que contienen eincluso a su propia desintegración. Frente a la agresión porradicales libres la célula dispone de sistemas defensivoscomo el glutatión. En el mecanismo indirecto, algunos meta-bolitos tóxicos se unen de forma covalente a determinadasmoléculas o estructuras celulares y modifican su estructura,integridad y actividad. Si los metabolitos tóxicos se compor-tan como haptenos, vuelven antigénicas a proteínas nor-males. Si se sitúan en la superficie de las células, puedenpromover una agresión inmune, y si las proteínas son circu-lantes, la reacción inmune origina un cuadro que recuerdaal de la enfermedad del suero.

Las consecuencias de estas agresiones indirectas son va-riadas e incluyen la degeneración grasa y la necrosis hepato-celular, hiperbilirrubinemia no conjugada y colestasis y estáninvolucrados en algunos casos de carcinogénesis hepática.Muchos fármacos producen lesiones hepáticas sólo en algu-nos individuos. Esta susceptibilidad individual puede estar de-terminada por particularidades metabólicas que originanúnicamente en ellos metabolitos tóxicos. Sin embargo, enotros, la susceptibilidad está determinada por reacciones dehipersensibilidad o alergia.

La gravedad del daño provocado por los xenobióticos de-pende a su vez de muchos factores, entre los que destacan lacantidad de tóxico, su vida media, la eficacia del sistemabiotransformador o la capacidad de las células para adaptar-se. La eficacia del sistema transformador determina tanto larapidez de aparición de los metabolitos tóxicos como la desu inactivación. Esta actividad está en parte condicionadagenéticamente. La actividad biotransformadora también estádeterminada por la interacción con otros fármacos o por laexposición a otros agentes que puedan originar una induc-ción o represión de las enzimas de la fase I. Por último, la ri-queza o la pobreza celular en antioxidantes y la capacidadde las diferentes organelas para adaptarse a los cambios in-ducidos por el tóxico son determinantes del grado de lesiónresultante.

Anatomía patológica. Las lesiones hepáticas por xenobióti-cos son muy variadas y reproducen casi la totalidad de lasproducidas por otros motivos.

1. Lesiones agudas. Lesiones citotóxicas agudas. En estoscasos, las células hepáticas presentan degeneración hidrópi-ca o acidófila, con formación de cuerpos de Councilman, ohialina, con aparición de cuerpos de Mallory. La necrosis sedistribuye de forma homogénea por los lobulillos o sólo afec-ta zonas concretas. La gravedad es muy variable, oscilandoentre las necrosis celulares aisladas y el compromiso de la to-talidad de las células del lobulillo. En ocasiones aparece es-teatosis, que puede ser: a) macrovacuolar, en cuyo caso lostriglicéridos forman una gran vacuola que desplaza al núcleohacia la periferia celular; el etanol es el tóxico más represen-tativo de esta lesión, y b) microvesicular, en cuyo caso las cé-

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HEPATOLOGÍA

TABLA 2.101. Lesiones hepáticas inducidas por xenobióticos

Lesiones Agentes responsables

Lesiones agudas (menos de 3 meses de evolución)

CitotóxicasZonales

Área 1 Alcohol alílico, fósforo amarillo, sulfato ferroso, cocaína, toxina de Proteus vulgarisÁrea 2 Berilio, furosemidaÁrea 3 Paracetamol, aflatoxina B, faloidina, tetracloruro de carbono, cloroformo, tricloroetileno, tolueno,

trinitrotolueno, disutrofenol, 2-nitropropano, piroxicano, halotanoDifusas (hipersensibilidad) Isoniazida, alfametildopa, clorpromazina, ketoconazol, glafenina, cloroxazona, disulfiram,

verapamilo, sulfodoxina, fenilbutazona, naproxano, diclorofenaco, alopurinol, PAS, difenilhidantoína, dantroleno, carbamazepina, sulfosalazina, cotrimoxazol

Esteatosis microvesicular Tetraciclinas, valproato sódico, ácido acetilsalicílico (¿síndrome de Reye?)Colestásicas

Canalicular Esteroides anovulatorios, androgénicos y anabólicos, menastranol, noretindrel, noretandrolona, metiltestosterona, norandrostenolona, metandrolona, fluoximesterona, estanozol

Hepatocanalicular (hipersensibilidad) Clorpromazina, eritromicina, oxacilina, flucloxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, troleandomicina, flucloxacilina, nitrofurantoína, clorpropamida, haloperidol, imipramina, tolazamida, gliburida, ciproheptadina, tamoxifeno, azatioprina, hidralazina, captopril, dextropropoxifeno, cimetidina, ranitidina

Colangiolar (ductal) BenoxaprofenoColangiodestructiva (ductal) Aceite de colza tóxico, paraquat, fenilendiamina, 5-fluoruridina, tiabendazol, escolicidas

cáusticos, floxuridinaVasculares

Peliosis y dilatación sinusoidal Lasiocarpina, faloidina, azatioprina, danazol, anovulatorios, esteroides androgénicosy anabólicos, tamoxifeno

Enfermedad venoclusiva del hígado Alcaloides de pirrolicidina (senecio, crotalaria), uretano, tioguanina, azatioprina, ciclofosfamida, busulfán, fluximida y otros antineoplásicos

Síndrome de Budd-Chiari Anovulatorios orales

Lesiones crónicas (más de 3 meses de evolución)

Hepatitis crónica Alfametildopa, oxifenasetina, papaverina, dantroleno, clometacina, ticrinafén, isoniazida, propiltiouracilo, sulfamidas, nitrofurantoína, paracetamol

Fosfolipoidosis/esteatohepatitis 4,4’-dietilaminoetoxihexestrol, maleato de perhexilina, amiodarona, estrógenos sintéticos, etanolLesiones biliares

Tipo colangitis no supurativa Fenotiazina, tiazidas, imipramina, tolbutamina, aimalina, arsenicales orgánicosTipo colangitis esclerosante Floxuridina

Vasculares Véase Lesiones agudas vascularesFibrosis hepática Metotrexato, trióxido de arsénico (licor de Fowler), cloruro de vinilo, sulfato de cobre,

hipervitaminosis ACirrosis hepática Véanse las lesiones crónicas anterioresEsclerosis hepatoportal Cloruro de vinilo, azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfato de cobre, arsénico

Lesiones focalesNeoplásicas

Adenomas Esteroides anovulatoriosHepatocarcinoma Hidrocarbonos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, compuestos nitrogenados, agentes

alquilantes, lactonas, metales, aflatoxina B, andrógenos, alcaloides pirrolicidínicos, anovulatorios

Angiosarcoma Cloruro de vinilo, arsénico inorgánico, sulfato de cobre, hormonas sexuales

lulas hepáticas están repletas de pequeñas vesículas grasasque no desplazan al núcleo de su posición central; son cam-bios similares a los que ocurren en la degeneración agudadel embarazo y en la enfermedad de Reye y que pueden serprovocados por las tetraciclinas y el valproato sódico.

En general, las lesiones por xenobióticos tienen escasa res-puesta inflamatoria. A veces es intensa, como en las hepatitistóxicas por mecanismo alérgico o hipersensible, donde apa-rece una densa infiltración mononuclear acompañada o node eosinófilos o de granulomas.

Las necrosis zonales pueden distribuirse por cualquierárea del lobulillo, pero son más comunes en el área 3 o cen-trolobulillar, por la menor tensión de oxígeno en esa zona ypor la presencia en esas células de los sistemas enzimáticosresponsables de la formación de los metabolitos tóxicos (ta-bla 2.101). Las lesiones zonales periportales, en el área 1, sonmás raras.

Las necrosis difusas pueden ser indistinguibles de las quese encuentran en la hepatitis aguda vírica. Puede afectar cé-lulas aisladas, dispersas por el lobulillo, pero también provo-car necrosis extensas que forman puentes portoportales o

portocentrales o que comprometen masivamente todo el lo-

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bulillo. Son poco frecuentes y su gravedad no suele estar re-lacionada con la dosis del xenobiótico, pero sí con la persis-tencia o repetición de la exposición. En general, se trata derespuestas individuales, idiosincrásicas, dependientes de me-canismos antes indicados.

Lesiones colestásicas agudas. Los agentes químicos exóge-nos pueden provocar colestasis. Las lesiones histológicaspueden ser de varios tipos (tabla 2.101). En el tipo canalicu-lar no existen signos de lesión hepatocelular ni inflamación.En los capilares biliares hay trombos biliares y en las célulashepáticas impregnación biliar y estos cambios son más pa-tentes en la zona centrolobulillar. En el tipo hepatocanalicu-lar o colestasis hipersensible, además de los signos de coles-tasis del tipo anterior, existen cambios inflamatorios y dege-nerativos hepatocelulares. Las células hepáticas centrolobu-lillares muestran degeneración grasa o hidrópica, mitosis yanisocitosis. Los espacios portales se hallan infiltrados porcélulas mononucleares y eosinófilos. En el tipo colangiolar,los colangiolos (canales de Hering, dúctulos biliares) estánocupados por densos tapones de bilirrubina mezclada conlos metabolitos tóxicos. Tras la exposición al aceite de co-

lza tóxico, al paraquat y a algunos otros agentes químicos se

han descrito colestasis ductales o colangiodestructivas, carac-terizadas por la presencia de lesiones en los conductos bilia-res similares a las que se encuentran en las colangitis esclero-santes.

Lesiones vasculares agudas. Algunos hepatotóxicos produ-cen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad venoclusiva del hígado o síndrome de Budd-Chiari. En la pe-liosis hepática existen cavidades más o menos amplias ocu-padas por sangre. En la dilatación sinusoidal, cuya patogeniaestá probablemente relacionada con la peliosis, los sinusoi-des del área 1 están dilatados. Como consecuencia de la in-gesta de alcaloides de la pirrolicidina (senecio, crotalaria) sedescribieron los primeros casos de enfermedad venoclusivadel hígado. En ésta, la vena eferente aparece ocluida por unaproliferación fibrosa subendotelial y rodeada por necrosishepatocitarias en el área 3. Esta lesión se ha encontrado también en el curso de tratamientos con diversos agentes antineo-plásicos. Por último, se pueden producir trombosis de lasvenas suprahepáticas como complicación de los tratamien-tos con anovulatorios orales.

2. Lesiones crónicas. La mayoría de las lesiones hepáticaspor tóxicos son agudas y el mantenimiento del agente cau-sante las empeora pero, en general, aquéllos no originan le-siones crónicas, que son poco frecuentes. Entre ellas se in-cluyen las siguientes:

Lesiones hepatocelulares crónicas. Histológicamente seasemeja a la hepatitis crónica activa vírica o autoinmune (tabla 2.101).

Fosfolipoidosis. Durante el tratamiento con el dilatador co-ronario 4,4’-dietilaminoetoxihexestrol (Coralgil®) se recono-ció una forma de degeneración en la que las células hepáti-cas adquirían un aspecto espumoso por la presencia deinclusiones lamelares o cristaloides en los lisosomas. Estoscambios pueden ser agudos, pero también pueden tener uncurso crónico y combinarse con otros similares a los de lahepatopatía alcohólica (esteatohepatitis no alcohólica). En-tre los fármacos implicados, figuran el maleato de perhexili-na y la amiodarona.

Lesiones biliares crónicas. Las lesiones colestásicas agudasoriginadas por la clorpromazina pueden evolucionar cróni-camente y provocar cuadros histológicos similares a los de lacirrosis biliar primaria. Lesiones análogas se han descrito conotras fenotiazinas y con la tolbutamina, entre otros medica-mentos. En el tratamiento del cáncer hepático metastásicocon floxuridina por vía intravenosa se producen a menudolesiones que recuerdan a las de la colangitis esclerosante pri-maria.

Lesiones vasculares crónicas. Las lesiones trombóticas enlas venas suprahepáticas o las lesiones oclusivas centrolobu-lillares pueden persistir y provocar una fibrosis o cirrosis he-pática de tipo congestivo o cardíaco.

Fibrosis y cirrosis hepáticas. Pueden ser residuales tras lacuración de lesiones hepatocelulares repetidas o secunda-rias a hepatitis crónica activa y a lesiones biliares crónicas ovasculares congestivas. Sin embargo, algunos tóxicos, comoel metotrexato, inducen lesiones sobre todo fibróticas prima-rias.

Neoplasias. Diversos xenobióticos se han relacionado conla carcinogénesis humana (tabla 2.101). Los adenomas hepá-ticos parecen estrechamente relacionados con la ingestiónde anovulatorios y el hepatocarcinoma se puede inducir ex-perimentalmente con múltiples carcinógenos, aunque elpapel de éstos en la carcinogénesis humana no está demos-trado. El angiosarcoma se ha asociado a la exposición al clo-ruro de vinilo y a otras sustancias químicas.

Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas de la hepato-toxicidad por xenobióticos son tan variadas como sus lesio-nes asociadas. Pueden ser tanto agudas (menos de 3 meses)como crónicas (más de 3 meses), leves y asintomáticas o gra-ves (ictericia intensa, descenso de la actividad de protrombi-na a menos del 50%, encefalopatía) o fulminantes (síndrome

de gravedad desarrollado en días o semanas). Las manifesta-ciones de la toxicidad pueden ser exclusivamente hepáticas,pero también formar parte de un síndrome complejo sistémi-co (fiebre, urticaria, eosinofilia, artralgias, etc.) o multiorgá-nico (riñón, corazón, sistema nervioso, etc.).

1. Hepatotoxicidad aguda. Cualquiera que sea el síndromeclínico existente, uno de los signos más fiables, indicativo dehepatotoxicidad en el curso de la exposición a un xenobióti-co, es el ascenso de las tasas séricas de ALAT (GPT) en másde 2 veces el límite superior normal y la presencia de hiper-bilirrubinemia conjugada asociada o no a ictericia. Tambiénpermiten sospechar hepatotoxicidad los ascensos simultá-neos de la ASAT (GOT), la fosfatasa alcalina y la bilirrubinasérica total, siempre que al menos uno de esos ascensos seasuperior a 2 veces los valores normales. No tienen este signifi-cado los ascensos aislados de alguna de esas pruebas, auncuando superen el doble de la normalidad o los de la ALATmenores de esos límites.

Toxicidad hepatocelular aguda. Los ascensos predominan-tes de la ALAT sobre los de la fosfatasa alcalina deben suge-rir toxicidad preferentemente hepatocelular. Expresadas lastasas séricas de ambas enzimas en número de veces, el límitesuperior normal, en estos casos el cociente ALAT/fosfatasaalcalina, es siempre igual o superior a 5. Las tasas séricas deALAT son siempre superiores a 2 veces el límite de la norma-lidad, pero con frecuencia alcanzan hasta 10 a 500 veces estevalor. Estos cambios analíticos son precoces y pueden detec-tarse en individuos asintomáticos, pero también puedenacompañar a síntomas diversos, similares a los que se pre-sentan en las hepatitis agudas víricas (astenia, anorexia, náu-seas, ictericia, etc.). Cuando la lesión provocada por el tóxi-co es grave, el síndrome clínico es el que corresponde a lainsuficiencia hepática aguda y puede ser mortal. La relaciónde xenobióticos que pueden originar estos cuadros clinico-analíticos es muy extensa (tabla 2.101).

1. Toxicidad hepatocelular predecible. La aparición de lasmanifestaciones referidas es, en algunos casos, predecible.Es decir, aparecen en todos los casos en que la dosis del tóxi-co haya superado unos niveles concretos. Además, la grave-dad de las lesiones se correlaciona estrechamente con el gra-do de exposición, el período de latencia entre la exposicióny la aparición de los signos de toxicidad suele ser muy bre-ve y se trata de lesiones que se pueden reproducir en el ani-mal de experimentación.

Las lesiones provocadas por paracetamol son representati-vas de las determinadas por un amplio grupo de sustanciasquímicas incluidas en el apartado de Lesiones agudas citotó-xicas zonales de la tabla 2.101.

Dosis de paracetamol de 6-15 g pueden ser mortales, sibien existen múltiples factores que descienden este umbralde toxicidad. Este es el caso del alcoholismo, de la toma pre-via de barbitúricos o de la presencia de hepatopatía. Son le-siones zonales, en el área 3, que están mediadas por metabo-litos tóxicos (radicales libres) surgidos en la fase 1 de subiotransformación. La intoxicación por paracetamol es fre-cuente en algunos países, en la mayoría de los casos provo-cada con fines suicidas. A las pocas horas de la ingesta deltóxico, los pacientes refieren náuseas, vómitos y, en ocasio-nes, hipotensión arterial. Este cuadro inicial suele ceder,pero hacia el tercero o cuarto día el enfermo empeora alaparecer signos más o menos graves de lesión hepática (he-patomegalia dolorosa, ictericia, hemorragia, oliguria, encefa-lopatía, hipertransaminasemia, etc.). El 6-25% de los pacien-tes fallecen a los 2-7 días después de la intoxicación, engeneral por afectación renal, miocárdica o hepática. Esteriesgo es especialmente elevado cuando el tiempo de pro-trombina es el doble del control, la bilirrubinemia supera los4 mg/dL o hay encefalopatía. También lo es cuando las tasasde paracetamol en sangre a las 4 y a las 12 h de la toma sonsuperiores a las 300 µg/mL y 50 µg/mL, respectivamente. Laadministración de N-acetilcisteína durante las primeras horasque siguen a la intoxicación puede ser beneficiosa al contri-

HEPATOPATÍAS POR TÓXICOS Y MEDICAMENTOS

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buir a aumentar el contenido celular de glutatión. Su admi-nistración tardía es ineficaz.

Las tetraciclinas producen toxicidad hepática directamen-te relacionada con la dosis empleada o, con más exactitud,con sus tasas en sangre. Por esta razón, cabe esperar su apa-rición cuando se administran en dosis superiores a 2 g porvía oral o de 500-700 mg por vía intravenosa. Estas dosis sontóxicas tanto para el hombre como para la mujer y el niño oel animal de experimentación; sin embargo, existen factoresque aumentan la sensibilidad a las tetraciclinas. Este es elcaso del embarazo o de la insuficiencia renal. En estas cir-cunstancias, los efectos tóxicos se manifiestan con dosis másbajas. Estos antibióticos bloquean la síntesis de proteínas,por lo que se dificulta la salida de triglicéridos del hígado enforma de VLDL. Este trastorno es la causa de la lesión que ca-racteriza su toxicidad: una esteatosis microvesicular, más in-tensa en las células centrolobulillares. Son lesiones idénticasa las que produce el valproato sódico o a las que se obser-van en la degeneración grasa aguda del embarazo o en la en-fermedad de Reye. Ésta se ha relacionado etiológicamentecon la toma de salicilatos. Los pacientes expuestos a esas do-sis elevadas de tetraciclinas desarrollan náuseas, vómitos ydolor abdominal, seguidos de ictericia con hiperbilirrubine-mia moderada, en general inferior a 10 mg/dL, pero en oca-siones elevada hasta los 30 mg/dl, hipertransaminasemia (in-ferior a 500 U/L), hipoglucemia y descenso de la actividad deprotrombina. Además, en los casos más graves, hay tambiénelevación de las tasas de creatinina en plasma, acidosis me-tabólica e hiperamilasemia y leucocitosis. La muerte suelesobrevenir por insuficiencia hepatorrenal.

2. Toxicidad hepatocelular no predecible. Los fármacospertenecientes a este grupo (Lesiones agudas citotóxicas di-fusas en la tabla 2.101) originan signos de toxicidad sólo enalgunos individuos aislados entre los muchos expuestos. Noexiste una dosis mínima causante de lesiones ni se puede es-tablecer una correlación entre la intensidad de éstas y el gra-do de la exposición. No suele ser posible la reproducción delas lesiones en el animal de experimentación, habitualmenteexiste un período de latencia entre la exposición al tóxico yla aparición de las manifestaciones de toxicidad y, por últi-mo, estas reacciones son raras en niños. Esta idiosincrasia sedebe en unos casos a un metabolismo celular del xenobióti-co que da lugar, únicamente en algunos individuos, a la for-mación de metabolitos tóxicos. En otros se debe a una reac-ción de hipersensibilidad, alérgica, originada por su unión aproteínas de las células o del plasma y con ello, a la forma-ción de antígenos.

La difenilhidantoína es tóxica sólo en individuos aisladosentre los muchos que la consumen. Las mujeres parecen mássusceptibles y la toxicidad en niños es excepcional. La lesiónse desarrolla tras 2-4 semanas de tratamiento y consiste encambios degenerativos y necróticos hepatocelulares difusos,acompañados de una intensa respuesta inflamatoria en laque son frecuentes los eosinófilos y los linfocitos. Tambiénpueden formarse granulomas. Esta lesión es causa de muerteen el 40-50% de los casos. La reacción suele comenzar conexantema urticarial y exfoliativo, fiebre, artralgias y adenopa-tías seguidas de ictericia y de otros signos de afectaciónhepatocelular. No es raro que existan linfocitosis, linfocitosatípicos y eosinofilia. La toxicidad parece condicionada ge-néticamente, por lo que la deficiencia de una epóxido-hidro-lasa permite la persistencia en el hígado de un metabolito tó-xico, muy reactivo, que se fija a las proteínas y las haceantigénicas. Un cuadro parecido puede presentarse en pa-cientes tratados con dantroleno, carbamazepina, sulfasala-zina, cotrimoxazol, sulfadoxina, fenilbutazona, naproxeno,diclorofenaco, alopurinol, PAS, alfametildopa y estolato deeritromicina.

La isoniazida representa un ejemplo de hepatotoxicidadno predecible por metabolización anormal del fármaco. Lossujetos acetiladores rápidos pueden originar cuantías eleva-das de un metabolito muy reactivo que se une a moléculascelulares y produce degeneración y muerte de las células.

HEPATOLOGÍA

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Entre el 10 y el 20% de los individuos expuestos a la isoniazi-da pueden tener elevaciones transitorias de las transamina-sas en ausencia de lesiones. Éstas las desarrollan sólo el 1-2%de los que toman ese fármaco. Las mujeres y los pacientestratados simultáneamente con rifampicina son más suscepti-bles. También el alcohol y los anestésicos potencian su toxi-cidad, mientras que su combinación con el ácido paramino-salicílico la reduce. En los individuos menores de 20 años, latoxicidad por isoniazida es rara. El cuadro clínico puede sersimilar al de la hepatitis vírica aguda, con aparición de sínto-mas (anorexia, náuseas, vómitos) a los 2 o 3 meses de tra-tamiento, que persisten de 1 a 4 semanas antes de que seobserve la ictericia. Toda la sintomatología remite si se sus-pende la medicación, mientras que si se mantiene puede ori-ginar lesiones graves. Así, la mortalidad en los pacientes quedesarrollan ictericia se eleva al 10%. Con fines preventivos sedeben determinar las transaminasas séricas cada 4 semanasy, en el caso de que se detecten ascensos (10 al 20%), dichadeterminación debe realizarse semanalmente. Si el ascensoprogresa, debe retirarse el fármaco. Se han descrito reaccio-nes tóxicas similares a las de la isoniazida con la iproniazida,ketoconazol, hidralazina y azatioprina.

El halotano puede considerarse un ejemplo de hepatotoxi-cidad por varios mecanismos: hipersensibilidad e idiosincra-sia metabólica. La presencia de esta hepatotoxicidad es muybaja (1/10.000), pero asciende a 1/1.000 y a 1/100 a medidaque se repite la exposición a este anestésico. Entre los facto-res que aumentan la susceptibilidad al halotano se incluyenel ser mujer, la edad y la obesidad, mientras que los niñosson particularmente resistentes. La reacción suele comenzarde forma brusca a los 8-13 días de la exposición, con fiebre,escalofríos (90%), exantema (10%), mialgias (20%), anorexiay náuseas (50%), por lo general acompañados de astenia,manifestaciones gastrointestinales y dolor en el hipocondrioderecho. Unos días más tarde (3 a 4) puede aparecer icteri-cia. Este es un signo de mal pronóstico, ya que el 40% (20-60%) de los que la presentan, fallece. La gravedad de la re-acción y la rapidez de su instauración aumentan con larepetición de la exposición, por lo que ante una de estasreacciones se debe evitar el uso de halotano durante al me-nos 6 meses. La analítica muestra leucocitosis con eosinofilia(50%), intensa hipertransaminasemia e hiperbilirrubinemia.La fosfatasa alcalina suele modificarse poco. Cuando la le-sión es grave, el tiempo de protrombina se prolonga y no res-ponde a la vitamina K. Este debe considerarse un signo demal pronóstico, al igual que el desarrollo de coma hepático.La histología revela lesiones parecidas a las de la hepatitisaguda vírica, con degeneración y necrosis hepatocelularesdifusas pero más acentuadas en la zona 3 del lobulillo. En loscasos graves son muy abundantes, confluentes, formandopuentes o necrosis masivas. Los infiltrados son ricos en eosi-nófilos. Cuadros clínicos similares se han producido tras elempleo de otros anestésicos multihalogenados (metoxifluo-rano, enfluorano), con la particularidad de que la sensibili-dad al halotano predispone a la intolerancia a estos otrosagentes.

Toxicidad colestásica. En estos casos, la afectación hepá-tica se manifiesta por ascensos predominantes de la fosfata-sa alcalina y de otras enzimas de colostasis. El cocienteALAT/fosfatasa alcalina es igual o inferior a 2 y la tasa de fos-fatasa en sangre es, al menos, el doble de la tasa superiornormal. Como fármacos representativos de los diferentes ti-pos de toxicidad colestásica figuran los esteroides anovulato-rios, la clorpromazina, el benoxaprofeno, el aceite tóxico y lafloxuridina.

1. Esteroides anovulatorios. Representan un ejemplo de to-xicidad canalicular pura, sin componente inflamatorio ni de-generativo hepatocelular. Estos agentes alteran las membra-nas plasmáticas celulares, la actividad de la Na+K+ATPasa y laexcreción de la bilis. La toxicidad se inicia tras 1-6 meses detratamiento y se manifiesta con prurito, coluria e ictericialeve. En ocasiones la ictericia es intensa y se prolonga duran-te meses a pesar de suprimir el fármaco. Las transaminasas

séricas se mantienen normales, pero existen ascensos varia-bles de las tasas de bilirrubina conjugada y de fosfatasa alca-lina. Sólo algunas de las muchas mujeres expuestas a este tra-tamiento desarrollan toxicidad, lo que sugiere que en supatogenia intervienen factores de susceptibilidad individual.Muchas de estas mujeres desarrollan un cuadro similar o deprurito a lo largo del tercer trimestre del embarazo. Se tratade una lesión de buen pronóstico que cede con la supresióndel fármaco. La administración de S-adenosil-L-metioninapuede acelerar la regresión del síndrome colestásico.

2. Clorpromazina. Representa un ejemplo de toxicidad he-patocanalicular por mecanismo hipersensible. Sólo el 0,5-1%de todos los pacientes tratados desarrollan toxicidad. Tras unperíodo de latencia de 1 a 5 semanas, aparecen los primerossignos tóxicos. Éstos se presentan de forma brusca en formade fiebre elevada, vómitos, dolores abdominales, astenia yanorexia. A continuación los pacientes presentan prurito, ic-tericia, coluria, hiperbilirrubinemia conjugada y gran eleva-ción de la fosfatasa alcalina. Las transaminasas se mantienennormales o se elevan sólo moderadamente. Por lo general, lalesión es benigna y suele remitir al cabo de 1-8 semanas trasretirar el fármaco; sin embargo, en algunos casos las necrosishepatocelulares son abundantes, y en otros, la ictericia seprolonga durante meses y provoca un cuadro clínico o analí-tico que recuerda al de la cirrosis biliar primaria (hipercoles-terolemia, hiperlipemia, xantomatosis, etc.). Incluso las lesio-nes hepáticas pueden recordar a esta enfermedad. Otrasfenotiazinas, además de una larga lista de fármacos (Lesio-nes agudas hepatocanaliculares en la tabla 2.101) puedenproducir un cuadro similar.

3. Benoxaprofeno. Este antiinflamatorio ha sido causa decuadros de colestasis por la formación de precipitados en losconductos biliares. Fue retirado del mercado por la gravedaddel cuadro colestásico y de la insuficiencia renal. En muchoscasos la intoxicación fue mortal, pero el mecanismo de éstano se conoce bien. Se supone que podría intervenir la toxici-dad del fármaco no eliminado por vía hepática ni renal.

4. Aceite de colza tóxico. El 25% de los pacientes expues-tos al aceite tóxico desarrollaron lesiones hepáticas, en lamayoría de los casos de forma asintomática. Sólo en algunosapareció ictericia y dolor abdominal. La analítica mostró unaacusada elevación de la fosfatasa alcalina y de la gammaglu-tamiltranspeptidasa y, en menor medida, de la ALAT. Histoló-gicamente existían lesiones en los conductos biliares porta-les e infiltrados inflamatorios de carácter mixto pero conabundancia de eosinófilos. Aunque estas manifestacioneshepáticas regresaron, en algunos pacientes se mantuvierondurante muchos meses. Se han descrito lesiones y un cuadroclínico similares en las intoxicaciones con paraquat y con elaceite de margosa.

5. Floxuridina. Es un antimetabolito pirimidínico fluorina-do que se administra por vía intrarterial en el tratamiento delcáncer gastrointestinal metastásico. En más del 50% de los in-dividuos tratados aparecen lesiones en las vías biliares querecuerdan a la colangitis esclerosante. Los pacientes presen-tan prurito, ictericia y otros signos clínicos y analíticos de co-lestasis.

Toxicidad aguda mixta. En estos casos los tóxicos originancambios clinicoanalíticos que sugieren lesión hepatocelulary colestásica, es decir, están elevadas tanto las tasas séricasde transaminasas como de fosfatasa alcalina. El cocienteALAT/fosfatasa alcalina se sitúa entre 2 y 5. Como ejemplo detóxico perteneciente a este grupo se puede mencionar a lassulfamidas, pero en realidad muchos de los tóxicos incluidosen los dos grupos anteriores pueden provocar toxicidad mix-ta. El cuadro clínico de la toxicidad por sulfamidas puederecordar al de la hepatitis aguda colestásica, acompañada de urticaria, fiebre y eosinofilia, lo que sugiere un mecanis-mo de hipersensibilidad. Lesiones similares se han descritodurante el tratamiento con sulfasalazina, sulfonas o sulfami-da/trimetroprima.

Hepatotoxicidad aguda vascular. 1. Síndrome de Budd-

Chiari. Algunos xenobióticos expresan su potencial tóxico

por un cuadro agudo de dolor en el hipocondrio derecho,hepatomegalia, ascitis e ictericia leve, desarrollado comoconsecuencia de la trombosis de las venas suprahepáticas.En ocasiones los pacientes desarrollan un cuadro de fracasohepático agudo, que causa la muerte en 1 a 2 semanas. En al-gunos casos, la lesión cursa de forma crónica y los pacientespresentan dolor en el hipocondrio derecho, hepatomegaliadolorosa, ascitis, esplenomegalia y otros signos de hiperten-sión portal. Este síndrome se ha descrito sobre todo duranteel tratamiento con anovulatorios orales.

2. Enfermedad venoclusiva del hígado. Un cuadro clínicoparecido (hepatomegalia dolorosa y ascitis) se ha descritoen diversos países tropicales entre tomadores de alcaloidespirrolicidínicos (senecio y crotalaria) en forma de infusiones,así como también en relación con el empleo de diversosagentes antitumorales (tabla 2.101). En algunos casos cursade forma aguda, progresiva y mortal, en otros regresa con lasupresión del tóxico y en otros, finalmente, evoluciona deforma crónica y se manifiesta con el cuadro clínico de la ci-rrosis hepática.

2. Hepatotoxicidad crónica. Algunos individuos expues-tos a xenobióticos presentan manifestaciones clínicas o alte-raciones analíticas que persisten más de 3 meses. La biopsiasuele mostrar lesiones de muy diferente naturaleza (tabla2.101), cuya predicción es posible sólo si se conoce el ante-cedente de la exposición al tóxico.

Alfametildopa. Este fármaco causa lesiones hepáticas enmenos del 1% de los que lo toman. En el 50% de los casos, laintolerancia se inicia tras 2-4 semanas de tratamiento, con uncuadro clinicoanalítico e incluso histológico que sugiere unahepatitis aguda vírica. Los pacientes refieren anorexia, debili-dad y fiebre, a las que sigue unos días más tarde la apariciónde ictericia. Es frecuente que se asocie a anemia hemolítica,positividad del factor LE o de los anticuerpos antimúsculoliso o antinucleares. Las transaminasas séricas pueden supe-rar las 1.000 U/L, mientras que la fosfatasa alcalina apenas semodifica. La gravedad de las lesiones histológicas es muy va-riable, pero en ocasiones es muy intensa ya que existen ne-crosis confluentes multinucleares o en puentes. En el 15% delos casos, cuando se reconoce la toxicidad por la alfametil-dopa ya existe una hepatopatía crónica. El cuadro clínico ylas lesiones, incluso las crónicas, dejan de progresar o regre-san al suprimir la toma del medicamento. En la tabla 2.101 fi-guran otros fármacos que pueden ser causa de hepatitis cró-nica activa o de cirrosis hepática.

Amiodarona. Este fármaco antianginoso y antiarrítmico ori-gina lesiones hepáticas crónicas que recuerdan a las de lahepatopatía alcohólica (esteohepatitis no alcohólica). En al-gunos casos, cuando se descubre la lesión, ésta se encuentraen fase cirrótica. Esta lesión puede cursar de forma totalmen-te asintomática. Se sospecha su existencia cuando se detec-tan elevaciones moderadas de las transaminasas y de la fos-fatasa alcalina, hepatomegalia u otros signos o síntomas deenfermedad hepática. Todos estos hallazgos, sin embargo,pueden faltar. Un cuadro clinicoanalítico y patológico simi-lar se ha descrito en relación con la toma de maleato de per-hexilina, cloroquina y 4,4’-dietilaminoetoxihexestrol (Coral-gil®), así como con la ingesta crónica de etanol. Tras subiotransformación, estos fármacos forman complejos con loslípidos que se acumulan en los lisosomas (fosfolipoidosis).La supresión de estos tratamientos es seguida por una mejo-ría de las alteraciones analíticas, si bien éstas pueden persis-tir durante meses. En este lapso también pueden detectarseen el hígado metabolitos del fármaco implicado.

Metotrexato. La toxicidad de este fármaco puede pasarinadvertida clínica y analíticamente. Por esta razón, los en-fermos tratados con este medicamento deben ser exploradosde forma periódica para detectar su hepatotoxicidad. Sin em-bargo, la ausencia de cambios en esos estudios no garantizaque no exista toxicidad. Por ello, la biopsia hepática repetidaes obligada durante este tratamiento. Para evitarla se ha pro-puesto determinar las tasas séricas del péptido aminotermi-

HEPATOPATÍAS POR TÓXICOS Y MEDICAMENTOS

327

nal del colágeno III y la realización periódica de una ecogra-fía, pero el valor diagnóstico real de estas pruebas aún no seha demostrado. La biopsia hepática suele mostrar degenera-ción hidrópica, esteatosis y necrosis, hiperplasia de las célu-las de Ito, fibrosis y cirrosis hepática. Su toxicidad está ligadaa la dosis total administrada (más de 2 g) y al intervalo exis-tente entre dosis. Se ha demostrado que es más tóxico admi-nistrar pequeñas dosis diarias de este fármaco que una únicadosis más alta con carácter semanal (15 mg a la semana).Además, la edad o la existencia de etilismo o de obesidadaumentan la sensibilidad a este fármaco.

Cuadros de hepatopatía crónica con fibrosis, cirrosis hepá-tica e hipertensión portal se pueden desarrollar de forma silenciosa en el curso de tratamientos prolongados con vita-mina A, azatioprina, ciclofosfamida o tras exposiciones repe-tidas al trióxido de arsénico (solución de Fowler), al clorurode vinilo o a las sales de cobre.

Síndrome de hipertensión portal. Puede ser la primera ma-nifestación de hepatotoxicidad. En algunos casos, este sín-drome es consecuencia de la toma de fármacos causantesde hepatitis crónica activa o cirrosis, y en otros, de la exposi-ción a xenobióticos inductores de fibrosis hepática o de fi-brosis portal no cirrótica (esclerosis hepatoportal). Esta últi-ma lesión, de origen desconocido, es frecuente en la India yJapón. En Occidente se ha relacionado con la exposicióncrónica al cloruro de vinilo, la azatioprina, la 6-mercaptopuri-na, el sulfato de cobre y el arsénico. Histológicamente, hayesclerosis y obliteración de los pequeños vasos portales intra-hepáticos, así como ampliación y fibrosis de los espaciosporta. Con este mismo síndrome puede manifestarse la pelio-sis hepática en pacientes tratados con azatioprina.

3. Lesiones focales. Su desarrollo puede ser totalmentesilencioso hasta que, en razón de su tamaño o sus complica-ciones, se vuelven clínicamente expresivas. En ocasiones, sinembargo, aparecen en pacientes que ya habían presentadootros signos de intolerancia, como ictericia, hipertransamina-semia o cuadros de colestasis. En cualquier caso, es la eco-grafía hepática o la tomografía computarizada (TC) la quedemuestra la existencia de las lesiones.

Esteroides anovulatorios. Son responsables de otras com-plicaciones y cuadros clínicos (colestasis, síndrome deBudd-Chiari, peliosis hepática), pero están directamente im-plicados en la formación de adenomas hepáticos. Tambiénse los ha relacionado con la hiperplasia nodular focal y conel hepatocarcinoma, pero este último extremo no se ha podi-do demostrar. La prevalencia de adenomas hepáticos entrelas mujeres que consumen anovulatorios es de 3 a 4/100.000,pero existe una estrecha relación entre este riesgo y la dura-ción de su empleo. Su descubrimiento puede ser un hallazgocasual de la ecografía o la TC; en otras ocasiones origina unamasa, dolorosa o no, en el hipocondrio derecho o bien uncuadro hipotensivo brusco hemorrágico intraperitoneal.Dada la relación demostrada existente entre la toma de ano-vulatorios y el adenoma hepático, es recomendable la deter-minación periódica de la fosfatasa alcalina y el control eco-gráfico en todas las mujeres que tomen anovulatoriosdurante más de 3 años. Si se detectan lesiones focales, debeinterrumpirse la medicación. Algunos adenomas regresancon esta medida, pero si sobreviene un embarazo es proba-ble que el tumor prosiga su crecimiento e, incluso, existe elriesgo de hemorragia (dolor en el hipocondrio derecho, au-mento del tamaño de la masa hepática) y hemoperitoneo. Siel tumor no regresa o surge alguna complicación, está indi-cado el tratamiento quirúrgico y su resección.

Derivados sustituidos en el C-17 de la testosterona. Existennumerosas referencias sobre la aparición de hepatocarcino-mas en pacientes que tomaron durante tiempos prolongadoseste tipo de hormonas esteroides. Los síndromes clínicos yanalíticos por los que se expresan son los comunes a estetipo de tumor.

Dióxido de torio (Thorotrast®). La suspensión de dióxido

HEPATOLOGÍA

de torio fue utilizada entre 1930 y 1950 como contraste radio-

328

lógico en los estudios arteriográficos cerebrales. El 10% delos pacientes explorados desarrollaron tumores hepáticos,principalmente colangiocarcinomas (66%), pero también he-patocarcinomas (33%), angiosarcomas y otros tumores noepiteliales.

Cloruro de vinilo. Desde 1974 se le ha relacionado con laaparición de angiosarcomas hepáticos. En los trabajadoresexpuestos a sus monómeros son frecuentes la hepatospleno-megalia, los signos de hipertensión portal y las alteracionesen las pruebas hepáticas. Los estudios histológicos muestranfibrosis hepática y tumores, en especial angiosarcomas. Confines profilácticos se han dictado diversas normas destinadasa reducir la contaminación del aire con estos monómeros.Sin embargo, se ha comprobado su presencia en cigarrillos,aerosoles y alimentos envasados.

Otros agentes. Los esteroides anovulatorios, androgénicosy anabolizantes, el tamoxifeno, el danazol, el cloruro de vini-lo, los arsenicales y la azatioprina se han relacionado con lapeliosis hepática. Cuando estas lagunas hemáticas son pe-queñas o se limitan a dilataciones sinusoidales, suelen ser to-talmente asintomáticas e indetectables con medios incruen-tos. Sin embargo, cuando son mayores de 1-2 cm puedenreconocerse mediante técnicas de imagen como lesiones fo-cales de contenido líquido o hemático. En ocasiones se des-cubren por las complicaciones graves que originan, en espe-cial hemoperitoneo.

Diagnóstico. Ante la aparición de alguno de los síndromesclinicoanalíticos descritos, en el curso de un tratamiento far-macológico o de la exposición a algún tóxico, se deben reali-zar todas las exploraciones complementarias que permitandescartar otras causas no tóxicas de enfermedad hepática.En concreto, se debe excluir la hepatopatía alcohólica(ASAT/ALAT > 2), la hepatitis por virus B (IgM anti-HBc), A(IgM anti-VHA), D (IgM anti-VHD) y C (anti-VHC, RIBA-II oRNA-VHC), infecciones por citomegalovirus o virus de Eps-tein-Barr, procesos autoinmunes (anticuerpos antinucleares,antimúsculo liso, anti-LKM), colangitis esclerosantes, cirrosisbiliares (anticuerpos antimitocondriales), hipotensión re-ciente, etc., y realizar una ecografía.

La relación causal del tóxico químico con la lesión hepáti-ca es mucho más probable cuando ésta aparece entre 5 y 90días tras el inicio de la exposición que cuando lo hace antesdel quinto día de tratamiento, tras 90 días de exposición, odentro de los 15 días siguientes a la supresión del presuntotóxico. Si el cuadro corresponde a una colestasis, la compati-bilidad se mantiene siempre que no haya transcurrido másde un mes de la interrupción del tratamiento. Se puede con-siderar incompatible la lesión hepática con la toma del agen-te químico cuando los signos de lesión hepática se inicianfuera de los plazos señalados o cuando dichos signos exis-tían ya antes de la exposición.

La supresión del fármaco habitualmente es seguida por laregresión de las manifestaciones de toxicidad aguda, si bienen casos de síndromes colestásicos la mejoría puede retra-sarse.

Con el fin de confirmar la relación causal de la lesión he-pática con el supuesto tóxico se podría recurrir a la readmi-nistración del fármaco y a analizar la respuesta. Esta pruebapuede ser peligrosa, por lo que debe reservarse para los ca-sos en que la toma del medicamento sea obligada y no exis-tan sustitutos. Se considera que la respuesta es favorable a di-cha relación causal cuando las alteraciones de las pruebashepáticas (un aumento de ALAT o fosfatasa alcalina al doblede su valor normal) aparecen en los primeros 15 días de tra-tamiento. Es compatible cuando los cambios se producentras más de 15 días de tratamiento. Se considerará como ne-gativa la prueba que no provoca ascensos de la ALAT o de lafosfatasa alcalina superiores a 2 veces el nivel máximo nor-mal.

En la evaluación de la hepatotoxicidad inducida por fár-macos se deben considerar y buscar factores que puedan ha-

ber actuado como potenciadores o favorecedores de la reac-

ción adversa. En este sentido se debe prestar atención a laedad, el sexo, el peso y la altura, existencia de enfermedades y fármacos asociados, ingesta alcohólica, su grado, duración y regularidad, embarazo, etc.

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HEPATITIS CRÓNICA

Hepatitis crónicaJ.M. Sánchez-Tapias

TABLA 2.102. Clasificación etiológica de la hepatitis crónica

Virus de la hepatitis (virus B, D y C)Fármacos (oxifenisatina, alfametildopa, nitrofurantoína,

dantroleno, clometacina y otros)Reacciones autoinmunesAlcoholismo crónicoCausa no conocida (hepatitis crónica criptogénica)

La hepatitis crónica se define como una enfermedad infla-matoria crónica del hígado de más de 6 meses de duracióncuyo sustrato morfológico se caracteriza por la asociación defenómenos inflamatorios, necrosis celular y, en muchos ca-sos, fibrosis. De este concepto se excluyen algunos procesosque, a pesar de cumplir estos criterios, presentan peculiarida-des específicas, como ocurre en ciertas enfermedades de lavía biliar (cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante pri-maria) o con la hepatopatía alcohólica. La mayoría de las he-patitis crónicas están ocasionadas por una infección víricapersistente. No existen criterios clínicos específicos para eldiagnóstico de esta enfermedad, que exige la utilización si-multánea de criterios clínicos e histológicos. La enfermedadincide en ambos sexos y en todos los grupos de edad, peroexisten diferencias que dependen de la etiología. La hepatitiscrónica puede seguir un curso silente con tendencia a la au-tolimitación o a permanecer estable, pero también puedeprogresar hacia la cirrosis.

Etiología. Una amplia variedad de causas pueden ocasionarel desarrollo de una hepatitis crónica (tabla 2.102). En mu-chos casos, como en la infección por los virus B, C o D, eldiagnóstico etiológico puede realizarse mediante la identifi-cación de marcadores específicos, pero en otros se basa enla conjunción de datos clínicos, bioquímicos y serológicos.

La infección crónica por el virus de la hepatitis B, que seidentifica por la positividad persistente del HBsAg en el sue-ro, es responsable de una proporción de casos que varía se-gún el área geográfica y que en la cuenca mediterráneaalcanza aproximadamente el 10% de la totalidad de las hepa-titis crónicas. Es más frecuente en los varones y en determi-nados grupos de riesgo, como los homosexuales masculinos,los drogadictos, los hijos de madres portadoras del virus y losindividuos inmunodeprimidos. En los pacientes con hepatitiscrónica HBsAg-positivo es esencial valorar el estado replicati-vo del virus B, investigar la presencia de formas mutantes ydescartar la existencia de una sobreinfección por el virus D.La infección crónica por el virus D sólo se produce en pa-cientes que también están infectados por el virus B y se diag-nostica por la presencia de antígeno delta en el tejido hepáti-co o de títulos elevados de antidelta en el suero. Se observacon preferencia en drogadictos y ocasiona formas especial-mente graves de hepatitis crónica. La infección por el virusC, que se puede identificar por la presencia de anticuerposespecíficos en el suero, es una causa muy importante de he-patitis crónica, tanto en pacientes con antecedentes de posi-ble inoculación parenteral (transfundidos, drogadictos, etc.)como en los que carecen de tales antecedentes. Las hepatitisautoinmunes se caracterizan por la presencia de autoanti-cuerpos no organospecíficos, hipergammaglobulinemia yfenómenos sistémicos; afecta sobre todo, pero no exclusiva-mente, a mujeres jóvenes y es infrecuente en España. Algu-nos fármacos (oxifenisatina, alfametildopa, nitrofurantoína,dantroleno y posiblemente otros) son capaces de inducir la

aparición de hepatitis crónica. Aunque la hepatitis crónicapor medicamentos es muy rara en España, esta posibilidadetiológica no debe olvidarse, ya que la respuesta a la simplesupresión del agente causal es excelente. En algunos casos,la enfermedad de Wilson puede presentarse bajo el aspectoclínico e histológico de hepatitis crónica. Por último, se haseñalado que el alcoholismo crónico puede ser causa de he-patitis crónica, pero esta posibilidad no es admitida por to-dos los autores.

Anatomía patológica. La biopsia hepática es esencial paraefectuar el diagnóstico de hepatitis crónica. Clásicamente sedistinguen dos categorías fundamentales, la hepatitis crónicapersistente (hepatitis crónica sin actividad) y la hepatitis cró-nica activa, pero se han descrito otras variedades histológi-cas (hepatitis crónica lobulillar, hepatitis crónica septal).

Hepatitis crónica persistente (hepatitis crónica sin activi-dad). Se caracteriza por una reacción inflamatoria constitui-da por células redondas de los espacios porta. Éstos nomuestran fibrosis periportal y su contorno es nítido, clara-mente delimitado del parénquima periportal. Los lobulillosmuestran pocos cambios, que consisten en necrosis focales yaumento de la celularidad sinusoidal.

Hepatitis crónica activa. Se caracteriza por la presencia dereacciones inflamatorias portal y periportal, asociadas a ne-crosis más o menos intensa de los hepatocitos periportales(necrosis parcelar periférica), así como a grados variables defibrosis. El infiltrado inflamatorio está constituido por linfoci-tos y macrófagos junto con algunos eosinófilos y células plas-máticas, y en ocasiones adopta el aspecto de folículos linfoi-des. En algunos pacientes existen cambios displásicos delepitelio de los conductos biliares que pueden inducir a con-fusión con la cirrosis biliar primaria. En la región periportalpueden observarse grupos de hepatocitos dispuestos en for-ma acinar (rosetas). En el interior del lobulillo existen áreasmás o menos extensas de necrosis celular, a veces de tipoconfluente, y reacción inflamatoria. Entre las hepatitis cróni-cas activas pueden distinguirse algunas lesiones que indicanuna mayor actividad y confieren un peor pronóstico, comoes la presencia de puentes de necrosis, consistentes en áreasde necrosis confluente que se extienden entre espacios portacontiguos o entre éstos y venas centrales, o bien de áreas denecrosis multilobular que afectan a zonas extensas que inclu-yen varios lobulillos.

329

Otras variedades. La hepatitis crónica lobulillar se caracteri-za por la presencia en el lobulillo de cambios similares a losdel período de estado de la hepatitis aguda. La hepatitis cró-nica septal se caracteriza por la existencia de tabiques conec-tivos fibrosos, delgados, que parten del espacio porta y se in-troducen en el interior del parénquima.

El examen morfológico del hígado no permite en generalestablecer la etiología, pero puede poner de manifiesto laexistencia de hepatocitos con citoplasma en vidrio esmerila-do en algunos casos de hepatitis por virus B. Las tinciones in-munohistoquímicas especiales pueden revelar la existenciadel antígeno del core del virus B, que indica actividad repli-cativa de este agente, o bien del antígeno delta, que revelainfección por el virus D.

Cuadro clínico. Con algunas excepciones, las manifestacio-nes clínicas de la hepatitis crónica son comunes a las distin-tas variedades histológicas y a las diferentes etiologías. Lamayoría de los pacientes con hepatitis crónica están prác-ticamente asintomáticos y la enfermedad se identifica alexplorar al paciente por otro motivo, como un examen de sa-lud, una donación voluntaria de sangre o alguna enferme-dad intercurrente. La elevación de las transaminasas es eldato que suele revelar la existencia de una enfermedad he-pática. En otros casos, el diagnóstico se establece al compro-bar la persistencia de elevación de las transaminasas tras unepisodio de hepatitis aguda aparentemente resuelto. Algunospacientes acuden al médico debido a la presencia de aste-nia, dolorimiento en el hipocondrio derecho u otras mo-lestias poco específicas. Solamente en algunos casos existenmanifestaciones propias de enfermedad hepática, como icte-ricia o ascitis, que puede asociarse a manifestaciones sistémi-cas, como artralgias, fiebre, lesiones cutáneas, tiroiditis o fi-brosis pulmonar.

La exploración física suele ser normal, aunque puede ha-llarse una hepatomegalia moderada, en particular en la he-patitis crónica activa. La hepatomegalia suele ser más nota-ble y se asocia a estigmas cutáneos de hepatopatía crónicaen las hepatitis crónicas de evolución cirrógena. En las hepa-titis crónicas activas autoinmunes pueden hallarse cambiospropios de las manifestaciones extrahepáticas asociadas.

En los exámenes de laboratorio, la alteración más cons-tante es la elevación de las transaminasas que habitualmen-te es moderada y en pocas ocasiones supera en 8-10 veceslos valores normales. Las transaminasas suelen fluctuar a lolargo de la enfermedad. Por lo general aparecen más eleva-das en las formas activas que en las persistentes, pero existegran variedad individual y solapamiento de los valores entreambas formas, por lo que no es posible establecer el diag-nóstico basándose en este dato analítico. El cocienteASAT/ALAT suele ser inferior a 1, a diferencia de la hepatitisalcohólica. Las demás pruebas hepáticas por lo común sonnormales, con excepción de la gammaglutamiltranspeptida-sa y de la gammaglobulina, que están elevadas en algunospacientes con hepatitis crónica activa. En ciertos casos dehepatitis crónica persistente se han observado elevacionesmoderadas de la fracción no conjugada de la bilirrubina. EnEspaña, aproximadamente el 10% de los pacientes con he-patitis crónica de etiología vírica presentan autoanticuerpos,casi siempre en título bajo, mientras que las formas autoin-munes se caracterizan por títulos elevados de anticuerposantinucleares, antimúsculo liso o antimicrosomales de hí-gado y riñón (anti-LKM de tipo 1 de la terminología anglosa-jona). La determinación en el suero del HBsAg y de los an-ticuerpos anti-VHC y anti-VHD es esencial para efectuar eldiagnóstico etiológico. La determinación del anticuerpocontra el antígeno del core del virus B (anti-HBc) posee escaso valor diagnóstico.

Entre los exámenes instrumentales, la biopsia hepática esla única que posee valor diagnóstico. La ecografía y la tomo-grafía computarizada no aportan datos significativos, peropueden ayudar a excluir otras enfermedades. La gammagra-

99m

HEPATOLOGÍA

fía hepática con Tc puede mostrar alteraciones sugestivas

330

de hepatopatía crónica, pero posee escaso valor diagnósticoespecífico.

En unos pocos pacientes con infección crónica por el vi-rus B se asocian diversas alteraciones producidas por el de-pósito de inmunocomplejos HBsAg/anti-HBs sobre estructu-ras vasculares, como la membrana basal del glomérulo renaly la pared de arterias de pequeño y mediano calibre, queocasiona la aparición de glomerulonefritis o de periarteritisnudosa, respectivamente. Asimismo, algunos pacientes conhepatitis crónica por virus C presentan fenómenos de vasculi-tis leucocitoclástica o crioglobulinemia.

Evolución y pronóstico. La distinción clásica entre hepati-tis crónica persistente y hepatitis crónica activa se basó en elbuen pronóstico de la primera y el mal pronóstico de la se-gunda. Este concepto continúa vigente en líneas generales,pero debe matizarse, puesto que se ha comprobado que al-gunos pacientes con diagnóstico inicial de hepatitis crónicapersistente pueden desarrollar una cirrosis hepática, mien-tras que otros con hepatitis crónica activa pueden evolucio-nar favorablemente. Estas observaciones, junto con la com-probación de que la evolución de la enfermedad puede serdistinta según cuál sea la causa, hacen preferible enfocar elestudio de estos aspectos desde un punto de vista etiológico.

Hepatitis crónica B. La infección crónica por el virus B cur-sa en dos períodos claramente diferenciados. En el primero,las transaminasas están elevadas, hay fenómenos más o me-nos intensos de inflamación y necrosis hepatocelulares yexiste replicación del virus, evidenciada por la positividaddel HBeAg, de la DNA-polimerasa y del DNA-VHB en el sueroy por la positividad del HBcAg en el tejido hepático. Este pe-ríodo, cuya duración varía de un paciente a otro, es seguidode una segunda fase, en la cual las transaminasas se normali-zan, las lesiones inflamatorias hepáticas se atenúan y las evi-dencias de replicación del virus desaparecen. La negativiza-ción del HBeAg se acompaña usualmente de la aparición delanti-HBe y constituye un fenómeno muy característico queidentifica el paso de la fase inicial, o replicativa, a la fase fi-nal no replicativa. Por ello, aunque el término sea algo im-preciso, suele denominarse “seroconversión HBe” a la inte-rrupción de la actividad replicativa vírica. El HBsAg persistepositivo en el suero a pesar de la ausencia de replicación ví-rica porque el gen S del virus B, que gobierna la producciónde HBsAg, se integra en el genoma de un número variable dehepatocitos, que resultan así codificados genéticamente parala producción indefinida de HBsAg. Tras la seroconversiónHBe, el HBsAg se negativiza sólo en el 1-2% de los casos. Du-rante la primera fase, la biopsia hepática muestra cambiosde hepatitis crónica persistente o activa, en ocasiones con ci-rrosis ya constituida; en las biopsias tomadas durante la se-gunda fase pueden observarse lesiones mínimas o nulas(portadores sanos de HBsAg), hepatitis con escasa actividad,del tipo de la hepatitis crónica persistente o septal, o bien ci-rrosis con escasa actividad inflamatoria. La transformacióncirrótica ocurre en menos de la mitad de los pacientes conhepatitis crónica por virus B. Desafortunadamente, no se dis-pone de criterios sólidos que permitan predecir en casosconcretos si la evolución de la enfermedad será hacia la ci-rrosis o hacia el estado de portador sano.

La seroconversión HBe ocurre en forma espontánea conuna frecuencia anual del 10-20% de los casos. Es más fre-cuente en los niños y en la hepatitis crónica activa y es raraen los homosexuales masculinos. A menudo va precedida deuna fase transitoria, de duración variable, de reactivación de la enfermedad que cursa con elevación importante de lastransaminasas, expresión de la presencia en el hígado de fe-nómenos de hepatitis lobulillar que recuerdan a los queacontecen en una hepatitis aguda.

Después de la desaparición de los signos de replicación ví-rica y de la normalización de las transaminasas, algunospacientes presentan episodios de reactivación de la enferme-dad, caracterizados por un nuevo ascenso de las transamina-

sas y la reaparición en el suero del DNA vírico y, en algunos

ción del virus y, en conjunto, su acción no resulta beneficio-

casos, del HBeAg. Este fenómeno puede ocurrir espontánea-mente o coincidiendo con un tratamiento inmunodepresor.

En muchos pacientes con hepatitis crónica B la actividadinflamatoria persiste en ausencia de positividad del HBeAg.En algunos casos, este fenómeno puede explicarse por laexistencia de una sobreinfección por virus D o por virus C,pero la mayoría de las veces se debe a la presencia de infec-ción por formas mutantes del virus B, denominadas HBe-me-nos, que presentan ciertas mutaciones del genoma víricoque impiden la producción de HBeAg por los hepatocitos in-fectados. Estas mutaciones aparecen con frecuencia en elcurso de las infecciones crónicas por virus B, y en algunoscasos puede ocurrir que los virus mutantes sustituyan al virusB original (wild type de los anglosajones). Estas mutacionesconstituyen un mecanismo defensivo del virus B que le per-miten eludir la acción del sistema inmune del huésped y sonprobablemente responsables de la persistencia de la activi-dad de la enfermedad un tiempo aún más prolongado.

A diferencia de la hepatitis B con HBeAg positivo, la hepa-titis crónica B con anti-HBe positivo no presenta tendencia aremitir espontáneamente por completo, sino que a menudocursa en formas de brotes repetidos de reactivación, con pre-sencia en el suero de niveles elevados de DNA vírico, interca-lados con períodos de remisión más o menos completa. Seha sugerido que la evolución de esta forma de hepatitis cró-nica es menos favorable que la de la hepatitis crónica B clá-sica.

Hepatitis crónica D. Casi siempre ocurre tras la sobreinfec-ción por el virus D de un portador crónico del virus B. Se ma-nifiesta por un episodio de hepatitis aguda, que puede sergrave o fulminante, y da paso a una hepatitis crónica conmayor actividad que la existente previamente. Aunque la he-patitis crónica delta cursa con pocas manifestaciones clíni-cas, su remisión espontánea es poco frecuente. El desarrollode cirrosis es más común y más precoz que en la hepatitiscrónica B.

Hepatitis crónica C. La evolución de las hepatitis crónicaspor virus C es menos conocida que la de las otras categoríasetiológicas debido a las dificultades que ha entrañado sudiagnóstico hasta fechas muy recientes. Cursa también conescasas manifestaciones clínicas y las transaminasas se man-tienen elevadas durante largo tiempo, presentando en algu-nos pacientes valores muy fluctuantes e incluso períodos denormalidad. Las hepatitis crónicas C aparentan ser benignasporque los pacientes se mantienen asintomáticos o con sín-tomas mínimos durante mucho tiempo. Sin embargo, en unnúmero de enfermos no determinado, probablemente no in-ferior a un tercio de los casos, se comprueba el desarrollo deuna cirrosis hepática al cabo de un número variable de añosy, en algunos pacientes, la aparición de un cáncer primitivode hígado. Algunos pacientes presentan títulos elevados deautoanticuerpos, especialmente del tipo anti-LKM, lo cualpuede dificultar el diagnóstico etiológico.

Hepatitis crónica autoinmune. Las formas clínicas graves,que cursan con ictericia y elevación importante de las transa-minasas y de la gammaglobulina, presentan una elevadamortalidad, que alcanza el 50% a los 4-5 años del diagnósticoen los pacientes no tratados. La evolución natural de las for-mas asintomáticas u oligosintomáticas es mucho más favora-ble desde el punto de vista clínico, aunque el desarrollo decirrosis es relativamente frecuente.

Hepatitis crónica por medicamentos. Evoluciona favorable-mente hacia la curación tras la supresión del fármaco incri-minado.

Patogenia. Aunque todavía no se conocen, existen pruebasde que los mecanismos patogénicos son de naturaleza inmu-nitaria y también de que existen diferencias patogénicas se-gún la etiología.

En la hepatitis crónica autoinmune existen en el suero anti-cuerpos contra determinantes antigénicos localizados en lamembrana del hepatocito; en experimentos in vitro se ha ob-servado que los linfocitos de los pacientes son citotóxicos

para los hepatocitos propios. La capacidad citotóxica resideprincipalmente en linfocitos no-T y se cree que obedece almecanismo de citotoxicidad linfocitaria mediada por anti-cuerpos. La citotoxicidad celular y la producción de an-ticuerpos serían facilitadas por el defecto de la función T su-presora que presentan estos enfermos.

En la hepatitis crónica por virus B se cree que la actividadde la enfermedad está en relación con el ataque inmunitariomediado, en este caso, por linfocitos T citotóxicos contra loshepatocitos, en cuyo interior se replica el virus B y expresanen su membrana celular el antígeno HBc. Dado que el virusB no es citopático por sí mismo, para que la enfermedad semantenga activa parece necesaria la existencia tanto de re-plicación vírica como de algún grado de respuesta inmunefrente a ella. Por esta razón, la desaparición de la actividadreplicativa se acompaña de la atenuación de la actividad in-flamatoria y, por el contrario, los individuos inmunodeprimi-dos pueden presentar replicación vírica intensa con escasaslesiones inflamatorias. Las razones que determinan la cronifi-cación de la infección sólo en algunas de las personas infec-tadas no se conocen; podrían consistir en defectos de la pro-ducción de interferón o de ciertos anticuerpos neutralizantesde la capacidad infectiva del virus B.

La patogenia de las hepatitis crónicas por virus D y C escasi desconocida. Si bien se ha sugerido que estos virus po-drían ser directamente citopáticos, es probable que los me-canismos inmunitarios también intervengan en la génesis dela lesión hepática.

Tratamiento. Medidas generales. El tratamiento de la hepati-tis crónica es en la actualidad objeto de profundas modifica-ciones como consecuencia del mejor conocimiento de suetiopatogenia y gracias a la disponibilidad de fármacos conactividad antivírica. A pesar de ello, muchos de los proble-mas terapéuticos de la hepatitis crónica no se han resuelto yse encuentran en fase de investigación clínica.

Puesto que la hepatitis crónica es una enfermedad hetero-génea, es necesaria una valoración cuidadosa de los datosclínicos, histológicos y etiológicos de cada paciente antes dedecidir el tratamiento. No obstante, una serie de normas soncomunes a todos los enfermos, que deben ser estimulados adesarrollar una actividad lo más normal posible, con una ali-mentación amplia y variada, si bien es recomendable evitarlos esfuerzos excesivos y el abuso del alcohol.

Hasta épocas recientes el tratamiento farmacológico de lahepatitis crónica se fundamentaba en la administración defármacos inmunodepresores, como glucocorticoides y aza-tioprina, a los pacientes con hepatitis crónica activa, en parti-cular si esta lesión histológica se acompañaba de alteracio-nes clínicas o analíticas importantes, recomendándose encambio la abstención terapéutica en los pacientes con hepa-titis crónica persistente. En la actualidad, el tratamiento in-cluye la utilización de fármacos con actividad antivírica y,por lo tanto, permite enfocar la terapéutica desde un puntode vista etiológico.

Hepatitis crónica autoinmune. El tratamiento consiste en laadministración de prednisona o prednisolona a dosis inicia-les de 60 mg/día o bien a dosis de 30 mg/día asociados a 50-100 mg/día de azatioprina. Este tratamiento debe prolongar-se durante varias semanas hasta obtener la remisión de laenfermedad, momento en el que las dosis se reducen hastalas mínimas necesarias para mantener controlada la activi-dad del proceso. Este tratamiento entraña los efectos secun-darios inherentes a la administración de glucocorticoides,por lo que sólo debe administrarse a pacientes con alteracio-nes clínicas o analíticas realmente significativas. No se dispo-ne de información sobre la posible utilidad de esta terapéuti-ca en pacientes con hepatitis autoinmune menos grave.

Hepatitis crónica por virus B. La administración prolonga-da de glucocorticoides está contraindicada en todas las variedades de hepatitis crónica por virus B, pues, si bien pue-den atenuar la actividad inflamatoria, favorecen la replica-

HEPATITIS CRÓNICA

331

sa. Dado que la actividad de la enfermedad y su capacidadde progresión están asociadas a la existencia de replicacióndel virus B, el principal objetivo del tratamiento es detener laactividad replicativa vírica. Teóricamente, esto puede conse-guirse mediante la estimulación de los mecanismos inmuni-tarios, cuyo funcionamiento deficiente permitiría la persis-tencia de la replicación del virus, o bien inhibiendo direc-tamente esta replicación. Una tercera opción consiste en lacombinación de ambos mecanismos de actuación.

La estimulación del sistema inmunitario es una posibilidadterapéutica más teórica que real ya que ninguno de los fár-macos evaluados se ha mostrado eficaz.

El arabinósido de adenina (ARA-A) y su derivado monofos-fato (ARA-AMP), más hidrosoluble y de utilización más có-moda, se han ensayado con éxito variable. Este fármaco pa-rece ser eficaz en pacientes con actividad replicativa víricapoco intensa.

El interferón, una sustancia producida por distintas célulasde la economía en respuesta a las infecciones por virus, po-see propiedades antivíricas e inmunostimulantes. El interfe-rón alfa, obtenido a partir de cultivos de linfoblastos o portécnicas de recombinación genética, es el fármaco evaluadomás extensamente. Tras su administración a dosis de 5-10 mi-llones de unidades, 3 veces por semana durante 3-6 meses,se consigue la detención prolongada de la replicación víricacon una frecuencia superior a la que se observa en la evolu-ción espontánea, sin tratamiento, de la enfermedad. La de-tención de la replicación determina una mejoría bioquímicae histológica en la mayoría de los casos. Los pacientes conhepatitis más activas, transaminasas más elevadas y replica-ción vírica menos intensa son los que responden mejor al in-terferón, mientras que la frecuencia de buenas respuestas esmenor entre los pacientes con replicación más intensa o conhepatitis menos activa. Un breve tratamiento con predni-sona, a dosis decrecientes, puede mejorar los resultados dela administración de interferón. Los niños que adquirieron lainfección a través de su madre, los varones homosexuales,los portadores de una infección por el HIV y otros pacientesinmunodeprimidos responden poco, en general, al interfe-rón. Los pacientes con anti-HBe positivo también respondenpoco al tratamiento con interferón.

Las pautas óptimas de administración del interferón aúnno están perfectamente establecidas. La administración deinterferón entraña numerosos efectos secundarios, algunosde los cuales son molestos para el paciente, pero rara vez su-ficientemente importantes para obligar a interrumpir el trata-miento.

La utilización de fármacos con actividad inmunostimulan-te o antivírica sólo está indicada en los pacientes en quienesla actividad de la enfermedad puede ser atribuida a la exis-tencia de replicación sostenida del virus B pero no en otrosenfermos, en general con anti-HBe-positivo, con lesionespoco activas y replicación indetectable.

Hepatitis crónica por virus D. Esta modalidad etiológica ca-rece por el momento de tratamiento eficaz. Los glucocorti-coides no parecen ser útiles y la administración de interferón

HEPATOLOGÍA

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sólo ha proporcionado efectos favorables de forma transito-ria en algunos de los pacientes tratados.

Hepatitis crónica por virus C. Su tratamiento se basa en lautilización del interferón alfa, cuya administración a dosis de3-5 millones de unidades 3 veces por semana determina lanormalización de las transaminasas y la desaparición delRNA vírico del suero en aproximadamente la mitad de lospacientes tras pocas semanas de tratamiento. Esta buena res-puesta se acompaña de una mejoría de las lesiones hepáti-cas pero, desafortunadamente, la enfermedad recidiva en al-rededor de la mitad de los casos una vez suspendido eltratamiento, con reascenso de las transaminasas y reapari-ción del RNA vírico en el suero. Aunque no está plenamenteconfirmado, existen datos que sugieren que la administra-ción de interferón durante un período no inferior a 12 mesespermite disminuir la tasa de recaídas.

No se conocen bien las razones determinantes de la varia-bilidad de la respuesta al interferón, pero se han identificadoalgunos factores asociados a mala respuesta. Los pacientescon cirrosis ya establecida, con gammaglutamiltranspeptida-sa elevada o mayores de 60 años responden mal al interfe-rón, aunque no siempre. Por el contrario, la respuesta es me-jor en los pacientes jóvenes, sin cirrosis y con infecciónreciente o relativamente reciente.

En la actualidad se está investigando activamente para lo-grar aumentar la tasa de respuestas y disminuir la tasa de re-caídas en los pacientes que han respondido al interferón. Noobstante, no se conoce tratamiento alguno plenamente satis-factorio para la hepatitis crónica por virus C.

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Cirrosis hepáticaP. Ginés Gibert y V. Arroyo Pérez

La cirrosis es una enfermedad crónica, difusa e irreversibledel hígado, caracterizada por la existencia de fibrosis y nódu-los de regeneración que conducen a una alteración de la ar-quitectura vascular. El pronóstico de la enfermedad es grave,y los pacientes fallecen por hemorragia digestiva, insuficien-cia hepatocelular, degeneración neoplásica o procesos inter-currentes, sobre todo infecciosos.

El concepto de cirrosis es histopatológico y está definidopor la existencia de fibrosis y nódulos de regeneración. Lasola presencia de fibrosis en una muestra de tejido hepáticono permite establecer, de forma definitiva, el diagnóstico decirrosis, ya que aquélla se produce también en otras enfer-medades del hígado. En cambio, el hallazgo de fibrosis y nó-dulos de regeneración es exclusivo de la enfermedad.

Clasificación. La cirrosis hepática se puede clasificar segúncriterios morfológicos, etiológicos o clínicos.

Morfológicamente las cirrosis se han dividido, en relacióncon el tamaño de los nódulos de regeneración, en macrono-dulares, micronodulares y mixtas. Esta clasificación es pocoútil porque no existe una relación clara entre el tamaño delos nódulos y la etiología de la cirrosis. Para la caracteriza-ción de un caso individual es mejor referir la etiología y lascomplicaciones clínicas que ha causado la enfermedad.

Etiología. Se han invocado numerosos factores etiológicos.En España, las causas más frecuentes son el alcohol, el virusde la hepatitis B y el de la hepatitis C.

Alcohol. Es la causa más frecuente (50-60% de todos los ca-sos en España). Se considera que el tiempo mínimo de alco-holismo requerido para que el tóxico origine una cirrosis esde 10 años. Sin embargo, no todos los alcohólicos crónicosla desarrollan, por lo que es posible que se hallen tambiéninvolucrados factores nutricionales, inmunológicos y genéti-cos. El mecanismo por el cual el alcohol ocasiona cirrosis nose conoce. Probablemente se desarrolle a través de sucesivosbrotes de hepatitis alcohólica o de una estimulación directade la fibrogénesis hepática por el alcohol.

Virus de la hepatitis. El 5-10% de las cirrosis se deben al virusde la hepatitis B. Estudios recientes indican que un elevadoporcentaje de pacientes con cirrosis criptogénica presentananticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC), lo cualsugiere que este virus es el causante de la cirrosis en dichospacientes. Estudios realizados en España indican que hasta el80% de los enfermos con cirrosis criptogénica tienen anticuer-pos anti-VHC. Los pacientes con antecedentes de transfusiónsanguínea presentan un porcentaje muy alto de positividad.Además, una proporción importante (25-40%) de pacientescon cirrosis alcohólica o cirrosis HBsAg-positiva presenta posi-tividad de los anticuerpos contra el virus C, lo que indica queeste virus puede intervenir también en la patogenia de la cirro-sis en estos enfermos.

Cirrosis biliar primaria. Es una enfermedad crónica del hí-gado, cuya lesión inicial consiste en la destrucción de losconductillos biliares, probablemente como consecuencia deuna reacción inmunológica. Se añaden luego fenómenos de inflamación, necrosis celular y fibrosis y colagenizaciónprogresivas.

Cirrosis biliar secundaria. Su aparición está condicionadapor cualquier proceso (atresia de las vías biliares, litiasis co-ledocal, estenosis benignas o malignas de la vía biliar princi-pal, tumores, colangitis esclerosante) que ocasione un blo-queo del flujo biliar durante un tiempo prolongado, que engeneral se estima como mínimo de 3 meses.

Obstáculo al drenaje venoso del hígado. El desarrollo de ci-rrosis se puede observar en la fase final de cualquier conges-

tión venosa del hígado (insuficiencia cardíaca congestiva,pericarditis constrictiva, enfermedad venoclusiva, síndromede Budd-Chiari).

Fármacos. En raras ocasiones los fármacos pueden produ-cir cirrosis. La administración prolongada de metotrexatopuede determinar su aparición. Asimismo, la alfametildopa,la oxifenisatina, la hidralazina, la amiodarona y el maleatode perhexilina, entre otros, pueden ser causa de cirrosis des-pués de un período más o menos prolongado de hepatitiscrónica.

Enfermedades de base genética. Algunas de ellas puedenacompañarse de cirrosis hepática, siendo las más frecuentesla hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, el déficit deα1-antitripsina, la galactosemia, la fructosemia, la glucogeno-sis, la abetalipoproteinemia, la tirosinemia, la porfiria cutá-nea tarda, la fibrosis quística del páncreas y la telangiectasiahemorrágica hereditaria.

Otras causas. La exclusión del intestino delgado medianteanastomosis yeyunoileal o yeyunocólica para el tratamientode la obesidad refractaria puede ocasionar el desarrollo deuna lesión hepática similar a la de la hepatopatía alcohólica,con la aparición de esteatosis, fibrosis centrolobulillar y ci-rrosis. Una lesión idéntica se ha observado en algunos diabé-ticos obesos.

Cirrosis criptogénica. En un porcentaje notable de pacien-tes (el 30-40% de todos los casos de cirrosis) se desconoce lacausa de la cirrosis. No obstante, como ya se ha comentado,es probable que la gran mayoría de las cirrosis criptogénicasestén causadas por el virus de la hepatitis C.

Anatomía patológica. Desde el punto de vista morfológicopueden distinguirse tres tipos de cirrosis: micronodular, ma-cronodular y mixta.

En la cirrosis micronodular los nódulos de regeneraciónson pequeños, de tamaño bastante homogéneo y semejanteal de un lobulillo hepático normal y no contienen elementosportales. Las bandas conectivas que los separan suelen sergruesas y pueden estar más o menos inflamadas según el gra-do de actividad del proceso. Macroscópicamente, el hígadosuele estar aumentado de tamaño, en especial si hay esteato-sis o inflamación importante. La superficie es uniformementeirregular y aparece sembrada de pequeños nódulos que seextienden de modo difuso por todo el hígado.

En la cirrosis macronodular, tanto el tamaño de los nódu-los como la amplitud de las bandas fibrosas varían de unlugar a otro. Los nódulos pueden contener en su interior es-tructuras portales mejor o peor conservadas. Las células he-páticas, de tamaño y núcleo a menudo grandes, se disponenen forma apelotonada o constituyendo trabéculas de variascélulas de espesor, lo que indica una regeneración activa,que suele ser más patente que en los nódulos de la cirrosismicronodular. Las bandas conectivas pueden adoptar la for-ma de finos tabiques fibrosos, prácticamente acelulares, oser amplias y contener yuxtapuestos los restos de varios trac-tos portales, expresión de un colapso lobular previo. Macros-cópicamente, el tamaño del hígado es variable, tanto menorcuanto mayor es la fibrosis. La superficie es irregular y puedepresentar grandes nódulos separados por profundas depre-siones correspondientes a las cicatrices fibrosas.

La cirrosis mixta, micromacronodular, presenta aspectos in-termedios entre los dos tipos mencionados.

Cuadro clínico. La cirrosis hepática suele diagnosticarse en-tre los 40 y los 60 años, aunque puede manifestarse a cual-quier edad. Afecta a los dos sexos, pero es más frecuente enel varón, posiblemente porque la incidencia de sus dos cau-

333

sas más comunes, alcohol y virus, es mayor en el sexo mas-culino.

En algunas ocasiones el diagnóstico es casual. Un examenmédico efectuado por cualquier otro motivo descubre laexistencia de una hepatomegalia con esplenomegalia palpa-ble o sin ella, o alteraciones en las pruebas de funcionalismohepático, cuya investigación ulterior proporciona el diagnós-tico de cirrosis. Estas son las denominadas cirrosis compensa-das.

Otras veces la enfermedad se manifiesta por alteracionesexpresivas que traducen el fallo de una o más funciones delhígado (cirrosis descompensada).

Signos cutáneos. La mayoría de los pacientes, sobre todolos varones, presentan numerosos signos cutáneos de granimportancia para el diagnóstico. Ninguno de ellos es por símismo patognomónico de cirrosis hepática, pero su hallaz-go, en especial cuando se asocian varios de estos “estigmasdel hábito cirrótico”, reviste un gran valor orientador. Entreellos, las arañas vasculares son los más característicos; con-sisten en una dilatación arteriolar central de la que partenpequeños capilares, en forma radiada, a modo de patas dearaña; el centro es pulsátil y su presión provoca un empalide-cimiento del resto de la lesión. La distribución es curiosa, yaque se hallan exclusivamente en el territorio de la vena cavasuperior, donde se acompañan de otro tipo de dilatacionesvasculares cutáneas muy finas, sin arteriola central, denomi-nada telangiectasias.

El enrojecimiento de las eminencias tenar e hipotenar,con aspecto moteado y en ocasiones extendido a las yemasde los dedos, constituye también otro signo característico,denominado eritema palmar. Junto con las arañas vascula-res, este signo se atribuye a un exceso de estrógenos circu-lantes no inactivados por el hígado.

Los signos ungueales, consistentes en fragilidad, incurva-ción en vidrio de reloj, estriación longitudinal y opacidadblanquecina, se hallan en el 80% de los cirróticos. Esta opaci-dad condiciona la característica desaparición de la lúnulaungueal. Algunos pacientes cirróticos pueden presentar acro-paquía (dedos en palillo de tambor). En la cirrosis alcohóli-ca es muy frecuente encontrar hipertrofia parotídea y contrac-tura palmar de Dupuytren.

Hepatosplenomegalia. En la mayoría de los cirróticos el hí-gado se halla aumentado de tamaño, el borde es duro y cor-tante, y la superficie a menudo irregular. La palpación noproduce dolor y es frecuente que la hepatomegalia se detec-te con mayor facilidad en el epigastrio.

El bazo suele estar agrandado por la presencia de hiper-tensión portal. En ocasiones alcanza un gran tamaño, llegan-do a palparse en la fosa ilíaca izquierda.

Alteraciones endocrinas. Son comunes en la cirrosis. Losvarones pueden presentar atrofia testicular, disminución dela libido e impotencia coeundi. La ginecomastia es muy fre-cuente y en su génesis influyen, además de factores hormo-nales, la malnutrición y la administración de espironolacto-na. En las mujeres son habituales los trastornos del ciclomenstrual, con reglas escasas e irregulares y, a menudo, ame-norrea. En ambos sexos existen trastornos de la distribucióndel vello, con disminución o pérdida en axilas y pubis. Estoscambios son más característicos en el varón, en quien el ve-llo adopta una distribución feminoide. La relación entreestos trastornos endocrinos y las anomalías halladas en elmetabolismo hormonal no está clara. Los signos de hipogo-nadismo y los que suelen atribuirse al exceso de estrógenosno se correlacionan bien, en todos los casos, con los resulta-dos de las determinaciones de testosterona y estradiol ni consus respectivos niveles de producción y eliminación.

Ictericia. La ictericia es un signo que acompaña a menudoa las cirrosis descompensadas. En su patogenia es probableque intervengan varios mecanismos. La hemólisis excesiva,sea por toxicidad de alcohol, por mecanismos inmunitarioso por aumento de la destrucción esplénica de los hematíes,puede contribuir con un aporte exagerado de bilirrubina. La

HEPATOLOGÍA

insuficiencia hepatocelular se manifiesta por la alteración de

334

los mecanismos de captación y conjugación de la bilirrubi-na. Por último, es posible que existan obstáculos al flujo bi-liar por la distorsión de los conductillos biliares que ocasio-nan los tractos fibrosos inflamados. En algunos casos, puedehaber colestasis por mecanismo extrahepático, ya que la li-tiasis biliar es frecuente en los cirróticos; la pancreatitis aso-ciada puede ser causa de oclusión biliar extrahepática. Elcáncer primitivo de hígado o la hepatitis alcohólica sobre-añadida a la cirrosis pueden manifestarse por colestasis.

Otras manifestaciones. En ocasiones, los pacientes presen-tan molestias digestivas vagas, como flatulencia, digestionespesadas y dolor abdominal impreciso. Estas molestias condu-cen a menudo a la práctica de una colecistografía oral, quecon frecuencia muestra una vesícula no contrastada y cuyainterpretación debe ser cuidadosa, ya que no siempre corres-ponde a una vesícula excluida por litiasis. No debe olvidar-se que el hígado cirrótico suele ser incapaz de conjugar y eli-minar el contraste en forma suficiente para opacificar la ve-sícula.

En la cirrosis descompensada suelen verse varios tipos delesiones hemorrágicas (petequias, equimosis, hematomasante lesiones mínimas, gingivorragias y epistaxis) que tradu-cen el trastorno de la coagulación que presentan los pacien-tes. En este sentido hay que considerar la posibilidad de unaccidente vascular cerebral en algunos pacientes en comasin causa desencadenante aparente y descartarlo mediantela realización de una tomografía computarizada.

También suele observarse una pérdida progresiva de peso,con desaparición del panículo adiposo y fusión de las masasmusculares, muy evidente en los brazos y las piernas. Estapérdida de peso suele acompañarse de anorexia y asteniaimportantes. En los cirróticos alcohólicos contribuyen a ladesnutrición, la sustitución de las calorías de la dieta por elalcohol, la pancreatitis y los numerosos déficit vitamínicos.

En la cirrosis hepática descompensada es frecuente la apa-rición de foetor hepaticus, olor sui generis debido, al parecer,a la exhalación de sustancias (metilmercaptán) derivadas dela metionina por defecto de su desmetilación.

La ascitis, la hemorragia digestiva, la encefalopatía hepáti-ca y las infecciones bacterianas, complicaciones muy fre-cuentes en la cirrosis, son objeto de estudio en los apartadoscorrespondientes.

Funcionalismo hepático. La bilirrubina suele hallarse eleva-da en sus dos fracciones, lo que traduce un trastorno tantode su captación y conjugación como de su eliminación.Cuando existe hemólisis puede observarse un claro predomi-nio de la fracción no conjugada sobre la conjugada. Las tran-saminasas, que suelen mostrar una elevación moderada,pueden ser normales en las cirrosis poco activas, pero tam-bién estar francamente elevadas como expresión de una ci-tólisis acusada. La fosfatasa alcalina, en general poco aumen-tada, presenta elevaciones más considerables cuando haycolestasis y también en caso de coexistencia de un hepato-carcinoma. Los niveles de gammaglutamiltranspeptidasa seelevan cuando hay colestasis y en los pacientes alcohólicos.

El paso a la circulación general de antígenos de origen in-testinal (la mayoría de ellos bacterianos), que en condicio-nes normales son depurados en el hígado, determina la llega-da masiva de estímulos antigénicos a las células del sistemamononuclear fagocítico (SMF), productoras de anticuerpos.Este hecho explica el frecuente hallazgo de hipergammaglo-bulinemia en los cirróticos así como de anticuerpos autoantí-genos bacterianos.

El descenso de la tasa de protrombina, la hipoalbuminemiay el descenso del colesterol, sobre todo en su fracción esterifi-cada, traducen el déficit en las funciones de síntesis de la cé-lula hepática y se observan en las fases avanzadas de la en-fermedad. En los estadios iniciales y en las cirrosis pocoevolutivas, estas pruebas pueden ser normales.

Los trastornos de la coagulación suelen ser llamativos. Lamayoría de los factores de la coagulación son sintetizados

por el hígado (protrombina, proconvertina, factor IX, fibrinó-

autoinmune deben utilizarse glucocorticoides, preferente-

CIRROSIS HEPÁTICA

100

90

80

70

60

50

40

30

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10

0

Pro

babi

lidad

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Meses

A

B

Fig. 2.118. Curva A: probabilidad de supervivencia desde el diag-nóstico de cirrosis en una serie de 266 pacientes que nunca habíanpresentado ascitis, ictericia, encefalopatía o hemorragia digestiva. Cur-va B: probabilidad de supervivencia desde la aparición de cualquiera

geno, proacelerina, factor XIII), por lo que su concentraciónplasmática suele hallarse descendida en los cirróticos. Al tra-tarse de un déficit de síntesis, los factores dependientes de lavitamina K (protrombina, proconvertina y factor IX) no seelevan al administrar esta vitamina.

La anemia es quizás el signo hematológico más frecuente.Puede deberse a pérdidas hemáticas en el tubo digestivo, encuyo caso tendrá las características de una anemia microcíti-ca hipocrómica, o bien a un déficit de ácido fólico o a la ac-ción tóxica directa del alcohol sobre la médula ósea, encuyo caso la anemia será macrocítica: cuando hay hemólisis,la anemia es normocítica y se acompaña de reticulocitosis,aumento de láctico-deshidrogenasa y, a veces, de hiperbili-rrubinemia no conjugada. Con mucha frecuencia, la anemiase acompaña de trombocitopenia y leucopenia, lo que confi-gura un hiperesplenismo.

Exploraciones complementarias. La gammagrafía hepáti-ca con 99Tc es un procedimiento de interés en la cirrosis, tan-to desde el punto de vista diagnóstico como para evaluar lafunción del SMF del hígado. El 99Tc es captado por la célulade Kupffer. En los pacientes con cirrosis, la captación hepáti-ca del coloide es irregular. Asimismo, existe un aumento decaptación por parte de la médula ósea y del bazo debido auna disminución de la función de las células de Kupffer. Lacaptación extrahepática del radiocoloide es, por lo tanto, uníndice de función kupfferiana. La alteración de esta funciónen la cirrosis parece estar relacionada con la existencia deanastomosis portosistémicas intrahepáticas y extrahepáticasa través de las cuales la sangre portal alcanza la circulaciónsistémica, sin entrar en contacto con las células de Kupffer.Es posible que también contribuyan a este trastorno una dis-minución en el número de estas células o una alteración desu función. Como se verá más adelante, la disminución de lafunción kupfferiana puede desempeñar un papel importanteen la alta incidencia de infecciones que presentan los pa-cientes cirróticos.

La ecografía abdominal permite observar el tamaño del hí-gado y del bazo, la presencia de ascitis, incluso cuando esde poco volumen, y la existencia de colaterales portosistémi-cas. El aumento de diámetro de las venas porta y esplénicaconstituye una evidencia indirecta de hipertensión portal.Esta exploración, por lo tanto, puede ser de gran ayuda en eldiagnóstico de la cirrosis hepática. Por otra parte, la ecogra-fía es uno de los métodos de elección para el diagnóstico delcáncer primitivo de hígado. Dado que el cáncer hepáticoasienta fundamentalmente sobre hígados cirróticos, se acon-seja realizar ecografías seriadas (cada 4-6 meses) en los pa-cientes con cirrosis hepática para el diagnóstico precoz deeste tumor.

En los pacientes con cirrosis debe investigarse la presen-cia de varices esofágicas, mediante una exploración del esó-fago por fibrogastroscopia.

La laparoscopia y la biopsia hepática son las únicas técni-cas que permiten establecer con plena seguridad el diagnós-tico de cirrosis.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial. El diagnóstico dife-rencial de la cirrosis hepática debe realizarse con numerososprocesos que pueden cursar con hepatomegalia, alteracio-nes de las pruebas funcionales hepáticas, ascitis, ictericia,encefalopatía hepática o hipertensión portal. Una explora-ción física cuidadosa puede permitir descubrir la presenciade estigmas del hábito cirrótico, de gran valor diagnóstico.Junto a ello, la realización de exploraciones complementa-rias, entre las que se incluye la biopsia hepática, permitirá es-tablecer con seguridad el diagnóstico de cirrosis, si el espéci-men es de tamaño suficiente.

En un segundo estadio debe establecerse el diagnósticoetiológico de la cirrosis, de gran interés porque el tratamien-to etiológico puede, en algunos casos, modificar favorable-mente el curso de la enfermedad. Otras veces, el conoci-miento de la etiología permite precisar mejor el pronóstico o

determinar la adopción de ciertas medidas profilácticas o te-rapéuticas en los familiares. La investigación etiológica com-pleta es muy difícil y algunos de los estudios deben limitarsea pacientes muy concretos.

Pronóstico. La supervivencia de los pacientes con cirrosishepática compensada (enfermos que nunca han presentadoascitis, hemorragia digestiva o encefalopatía hepática) es re-lativamente prolongada. La mitad de estos enfermos están vi-vos 10 años después del diagnóstico. Sin embargo, una vezque la cirrosis se ha descompensado, el pronóstico es maloen un corto período de tiempo (fig. 2.118). La probabilidadde supervivencia 3 años después de la descompensación dela enfermedad es de alrededor del 30%. Las causas más fre-cuentes de muerte son la insuficiencia hepática, la hemorra-gia digestiva, las infecciones y el cáncer primitivo de hígado.La única medida terapéutica que se ha mostrado plenamen-te eficaz en mejorar el pronóstico de la enfermedad es el tras-plante hepático. Existen evidencias de que la supresión delalcohol en los pacientes con cirrosis hepática alcohólica pro-longa la supervivencia.

Tratamiento. En este apartado sólo se estudia el tratamientode la cirrosis compensada, pues los correspondientes a la en-cefalopatía hepática, la ascitis y la hipertensión portal se ex-ponen en los capítulos correspondientes.

El cirrótico bien compensado debe seguir una dieta libre yequilibrada, en la que sólo hay que prohibir la ingesta de al-cohol. El reposo en cama no es necesario y debe indicarse eldesarrollo de una actividad física moderada. Hay que prohi-bir la ingesta de medicamentos como el ácido acetilsalicílicoo derivados y los barbitúricos o tranquilizantes, por el peligrode producir hemorragias digestivas los primeros y encefalo-patía hepática los segundos.

La administración de los denominados “protectores hepá-ticos” carece de utilidad.

Puede ser eficaz la administración de vitaminas B y C, delas que a menudo existe una carencia subclínica, y de ácidofólico en caso de anemia megaloblástica. La diátesis hemo-rrágica por hipoprotrombinemia no suele responder a la ad-ministración de vitamina K, ya que no se debe a una caren-cia de ésta, sino a un déficit de su síntesis. No obstante, siexiste ictericia, cabe ensayar su administración.

La astenia y la anorexia pueden tratarse con pequeñas do-sis de anabolizantes.

Cuando la cirrosis es el resultado de una hepatitis crónica

de las complicaciones antes señaladas en 121 de estos pacientes.

335

mente en asociación con azatioprina, si se comprueba laexistencia de actividad clínica, biológica y morfológica de la enfermedad. Un estudio reciente sugiere que la adminis-tración prolongada de colchicina, que disminuye la síntesisde colágeno y aumenta su destrucción, mejora la superviven-cia de los pacientes cirróticos. Sin embargo, se requiere laconfirmación de estos resultados antes de recomendar dichotratamiento.

El trasplante hepático es una opción terapéutica que debeconsiderarse en todo paciente con cirrosis hepática avanza-da. Las indicaciones de trasplante hepático en estos pacien-tes incluyen: encefalopatía hepática crónica o recidivante,ascitis con retención intensa de sodio, retención de agua, in-suficiencia renal y/o signos de trastorno hemodinámico gra-ve (hipotensión arterial) hemorragia digestiva por varicesesofágicas sin respuesta al tratamiento médico y endoscópi-co, signos de insuficiencia hepática avanzada (ictericia, hi-poprotrombinemia acusada) e infecciones bacterianas gra-ves, como bacteriemia o peritonitis bacteriana espontánea(una vez solucionado el episodio infeccioso).

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HEPATOLOGÍA

Fibrosis hepática congénita

Se trata de una enfermedad juvenil familiar (herencia au-tosómica recesiva), aunque también puede manifestarse tar-díamente y presentarse en forma esporádica. Consiste enuna fibrosis portal con anchas bandas conectivas que, al unirespacios porta entre sí, disecan los lobulillos hepáticos; en elinterior de las zonas de fibrosis se observan numerosos cana-lículos biliares dilatados, algunos de los cuales contienen bi-lis. Esta enfermedad parece relacionarse con la denominada“dilatación congénita de las vías biliares intrahepáticas” (en-fermedad de Caroli). Ambas representarían las dos formasclínicas extremas de la denominada “fibroangioadenomato-sis biliar”, enfermedad en la que se asocian fibrosis portal ydilatación de las vías biliares intrahepáticas. Esta entidad clí-nica puede acompañarse de otras malformaciones congéni-tas, como ectasia tubular renal, poliquistosis renal y, con me-nor frecuencia, enfisema pulmonar centrolobular.

En la dilatación congénita de las vías biliares intrahepáti-cas, las crisis colangíticas, de presentación espontánea o de-sencadenadas o empeoradas tras una exploración quirúrgicade la vía biliar, dominan el cuadro clínico, mientras que la fi-brosis hepática congénita se manifiesta por un síndrome dehipertensión portal grave con función hepatocelular conser-vada. Es posible la existencia de formas clínicas intermediasque participen de ambos síndromes, hipertensivo portal y co-langítico. En esta enfermedad, el bloqueo de la circulaciónportal se produce en el espacio porta (hipertensión portal in-trahepática presinusoidal) por la extensa fibrosis existente y,quizá, por malformaciones concomitantes de la ramificación

portal intrahepática.

336

Debe sospecharse ante el hallazgo de una hepatomegaliaen una persona joven, sin alteración de las pruebas hepáti-cas (excepto que se asocie colangitis), con hipertensión por-tal presinusoidal y eje esplenoportal permeable. La sospechase refuerza con la existencia de antecedentes familiares dealgún caso semejante y el hallazgo de las malformaciones re-nales descritas. El diagnóstico se confirma mediante biopsiahepática.

En casos de enfermedad de Caroli con colestasis clínicapuede ser eficaz el tratamiento con ácido ursodesoxicólico.En casos avanzados puede estar indicado el trasplante hepá-tico. Cuando la hemorragia digestiva por varices domina elcuadro clínico, el tratamiento debe ir dirigido a la hiperten-sión portal (fármacos, esclerosis, anastomosis portosistémi-cas).

Bibliografía especial

KERR DNS, HARRISON CV, SHERLOCK S. Congenital hepatic fibrosis. Q J

Med 1961; 30: 91-105.

Hiperplasia nodular regenerativa y transformación nodular del hígado

La hiperplasia nodular regenerativa del hígado se caracte-riza por la aparición de nódulos en el parénquima hepáticosin tabiques fibrosos que los separen, asociada a fibrosis delos espacios porta y disminución del número y del tamañode las terminaciones venosas del árbol portal (venopatía por-tal obliterativa). Se asocia con frecuencia al síndrome deFelty, pero puede también observarse en otras conectivopa-tías, enfermedades mieloproliferativas y endocarditis bacte-riana. Es una enfermedad muy infrecuente. La esplenomega-lia es constante y las pruebas de función hepática suelen sernormales, con excepción de un discreto aumento de la fosfa-tasa alcalina. El 70% de los pacientes presentan hipertensiónportal, probablemente secundaria a la venopatía portal obs-tructiva, fibrosis portal y transformación nodular del parén-quima hepático. No obstante, la mayoría de estos enfermospresentan también un aumento del flujo sanguíneo esplácni-co que puede contribuir a la patogenia de la hipertensiónportal. La hemorragia digestiva por rotura de varices esofági-cas, sin embargo, es un fenómeno muy infrecuente. La pato-genia de esta enfermedad no es conocida. Se ha especuladoque el trastorno inicial sería la venopatía obliterativa portal,que podría ser secundaria al depósito de inmunocomplejoso a embolización de trombos plaquetarios producidos en elsistema venoso portal o en el bazo. De forma secundaria seproducirían una atrofia del parénquima hepático irrigadopor las terminaciones venosas portales obliteradas y una re-generación nodular compensadora del parénquima hepáticoindemne.

La transformación nodular parcial del hígado es un trastor-no similar a la hiperplasia nodular regenerativa, pero locali-zado en el hilio hepático. El resto del hígado es normal oatrófico. Es un proceso extremadamente raro y de difícildiagnóstico, excepto por laparotomía o laparoscopia. Se ma-nifiesta clínicamente por hipertensión portal.

Bibliografía especial

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morfológicos bien definidos y que ex

Colestasis crónicasJ. Rodés Teixidor

Fig. 2.119. Lesión histológica patognomónica de la cirrosis biliarprimaria consistente en un granuloma epitelioide centrado por un ca-

Colestasis recurrente benignaEsta entidad se caracteriza por episodios recurrentes de ic-

tericia colestásica y prurito intenso. Es una enfermedad muypoco frecuente; la edad de presentación es variable y oscilaentre 1 y 27 años. Si se exceptúan los múltiples episodios deictericia con prurito intenso, coluria y acolia, las manifesta-ciones clínicas son poco aparentes y en ningún caso se aso-cian a dolor o fiebre. La duración de cada uno de los episo-dios suele ser prolongada y oscila entre 3 y 4 meses. Enciertos casos existen anorexia, malabsorción intestinal conesteatorrea y, como consecuencia, pérdida de peso que serecupera al remitir el cuadro clínico.

En la analítica se comprueba un aumento de la bilirrubinaconjugada, que puede alcanzar 20 mg/dL, y de la fosfatasa al-calina. La histología hepática muestra una colestasis de in-tensidad variable asociada a una infiltración portal que sueledesaparecer cuando remite el cuadro clínico.

El pronóstico es bueno, aunque los episodios sean fre-cuentes. En ningún caso se ha podido comprobar la apari-ción de fibrosis ni otros cambios morfológicos.

La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida, aun-que se supone que tiene origen genético, ya que muchoscasos se han descrito entre hermanos. Se considera que suaparición podría estar relacionada con un trastorno del me-tabolismo de los ácidos biliares. Recientemente se ha com-probado un aumento de la síntesis de los ácidos biliares yuna alteración de su secreción por los hepatocitos. Ambostrastornos podrían ser responsables de la aparición de losbrotes de colestasis.

El tratamiento es sintomático y consiste en la administra-ción de colestiramina a dosis de 12 g/día. Si no hay una res-puesta terapéutica positiva se puede añadir fenobarbital, auna dosis inicial de 3 mg/kg de peso durante 4 días, adminis-trada antes de dormir, para pasar luego a una dosis de man-tenimiento de 50-100 mg/día. El empleo de ácido ursodesoxi-cólico, a la dosis de 15 mg/kg de peso, puede ser útil en estospacientes. En caso de prurito intratable puede ensayarse laplasmaféresis. Si existe malabsorción intestinal se debe admi-nistrar triglicéridos de cadena media.

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Cirrosis biliar primaria

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática cró-nica poco frecuente, que afecta preferentemente al sexo fe-menino y que cursa con un cuadro de colestasis crónica. Lalesión morfológica consiste en una inflamación y destruc-ción de los conductos biliares intrahepáticos. Su patogeniano es bien conocida. El tratamiento es sólo sintomático y elpronóstico grave, ya que la mayoría de los pacientes fallecenantes de los 10 años de establecido el diagnóstico. Se ha ob-servado en todas las razas y su prevalencia en Europa occi-dental es de 22/106 habitantes.

Anatomía patológica. Se considera que hay cuatro estadios

iste una buena correla-

ción entre el progreso de la enfermedad y el estadio histoló-gico.

Estadio I: lesión portal. Se caracteriza por inflamación yagrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflama-ción periportal. Esta lesión histológica puede ser indiferen-ciable de la observada en la hepatitis crónica persistente. Eneste estadio también es posible observar una lesión ductalflorida, patognomónica de la enfermedad, que consiste en larotura y necrosis de las células del epitelio ductal de los con-ductos biliares septales e interlobulillares. Alrededor de losconductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y célulasplasmáticas. Con frecuencia se observan granulomas epite-lioides alrededor de los canales biliares o en los lobulillos(fig. 2.119).

Estadio II: lesión periportal. En este estadio existe inflama-ción portal y periportal con ausencia de fibrosis septal. Losespacios porta son grandes, estrellados y contienen un infil-trado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. Estalesión histológica puede ser indistinguible de una hepatitiscrónica activa. También es posible observar granulomas,destrucción de los conductos biliares y proliferación ductu-lar. Uno de los aspectos más característicos de este estadioes la reducción del número de conductos biliares portales yla presencia de numerosos dúctulos neoformados en la zonaperiportal.

Estadio III: fibrosis septal. Los signos de inflamación persis-ten y se acompañan de tabiques fibrosos, que se introducenen los lobulillos hepáticos, y de depósito de pigmento biliar.En raras ocasiones pueden verse todavía granulomas y lesiónde los conductos biliares.

Estadio IV: cirrosis. En el último estadio aparecen ya nódu-los de regeneración que hacen indistinguible esta enferme-dad de los otros tipos de cirrosis. El hallazgo excepcional deconductos biliares en los tabiques fibrosos es el único datohistológico que puede sugerir el diagnóstico de cirrosis biliarprimaria.

Cuadro clínico. La enfermedad afecta sobre todo a mujeresde 35-60 años de edad. La proporción de mujeres/varones esde 9:1. El inicio de la enfermedad es variable según los ca-sos. En ocasiones se descubre casualmente por el hallazgo,

nal biliar cuyo epitelio está alterado.

en un examen médico sistemático, de una hepatomegalia o

337

una esplenomegalia o de un aumento importante de la fosfa-tasa alcalina (formas asintomáticas). En otros casos el co-mienzo es insidioso, similar al de otras enfermedades cróni-cas del hígado. En ciertos pacientes la clínica inicial remedaa la de la hepatitis crónica activa autoinmune, y en otros a la de la cirrosis hepática. En ocasiones, la enfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras laingesta de anovulatorios. De todas formas, el síntoma iniciales en la mayoría de los casos el prurito, que puede precedera la aparición de la ictericia en meses o incluso años. Estaclínica inicial perdura un tiempo variable de un paciente a otro, hasta que se presentan las manifestaciones propias de la fase de estado de la enfermedad, que son las siguientes:

Prurito. Aunque en algunos casos esté ausente, es uno delos síntomas más característicos. Aparece en las fases másprecoces e inicialmente suele localizarse en las palmas delas manos y las plantas de los pies, para extenderse luego portodo el cuerpo. En muchos casos impide conciliar el sueño.El mecanismo que determina su aparición es desconocido.

Ictericia. Puede estar ausente en las fases iniciales y en al-gunos casos falta durante años. En otros, la ictericia es pre-coz y precede al prurito. Sin embargo, en la mayoría de loscasos, existe cierta relación entre la aparición del prurito y de la ictericia; ésta se hace cada vez más intensa en eltranscurso de la enfermedad y adopta finalmente un tinteverdínico.

Signos cutáneos. Cuando el prurito es intenso aparecen le-siones por rascado y un aumento de la pigmentación cutá-nea en las zonas accesibles. En este sentido, es muy caracte-rístico el signo de la mariposa, que consiste en la presenciade una zona de color más claro en el centro de la espalda,en forma de alas de mariposa, alrededor de la cual la pielaparece hiperpigmentada por efecto del rascado. Con eltiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso yáspero al tacto, probablemente en relación con el rascado y un déficit de vitamina A. Más adelante, durante el curso deesta enfermedad, puede aparecer hipertricosis en la cara yen las extremidades.

Cuando la hiperlipemia es persistente, la aparición de xan-telasmas y de xantomas planos y tuberosos es constante. Losxantelasmas suelen localizarse en el ángulo interno del ojo ysólo aparecen si la cifra de lípidos totales alcanza o sobrepa-sa los 1.300 mg/dL durante varios meses. Los xantomas pla-nos y tuberosos se desarrollan cuando la lipemia supera los2.000 mg/dL. Los xantomas planos son más frecuentes en laspalmas de las manos, en el cuello, en el tronco y en el surcoinframamario; en cambio, los xantomas tuberosos se locali-zan sobre todo en codos, rodillas y tendón de Aquiles. Estaslesiones aparecen en forma lenta y progresiva durante eltranscurso de la enfermedad y suelen disminuir o incluso de-saparecer en las últimas fases, cuando ya se ha establecidouna insuficiencia hepatocelular.

Esteatorrea. En dos tercios de los casos puede haber estea-torrea, incluso en ausencia de ictericia. El descenso de la se-creción de los ácidos biliares es el causante de la malabsor-ción intestinal y ocasiona una importante pérdida de peso,en especial en los estadios más avanzados.

Osteodistrofia. Consiste en una reducción progresiva de lamasa ósea (osteoporosis). Aunque se consideraba que la os-teomalacia era la enfermedad metabólica ósea que presenta-ban los pacientes con cirrosis biliar primaria, estudios másrecientes han demostrado que éstos tienen generalmenteuna reducción del volumen trabecular óseo (osteoporosis)que se relaciona con la duración de la colestasis, con la ma-labsorción intestinal de calcio y con el estado posmeno-páusico. Su patogenia es compleja y en ella influyen lamalabsorción de calcio, la malabsorción de vitamina D y susmetabolitos (25-hidroxivitamina-D3 y 1,25-hidroxivitamina-D3), el déficit de síntesis proteica como consecuencia de lainsuficiencia hepatocelular, la inadecuada exposición al soly las inmovilizaciones prolongadas. Además, el paciente pue-de tomar fármacos que afectan el metabolismo de la vitami-

HEPATOLOGÍA

na D y del calcio, como el fenobarbital, que puede incre-

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mentar el metabolismo hepático de la 25-hidroxivitamina-D ametabolitos inactivos, o la colestiramina, que puede aumen-tar la esteatorrea y la malabsorción de la vitamina D. Estostrastornos facilitan las fracturas ante traumatismos mínimos,los aplastamientos vertebrales y los dolores óseos, en particu-lar en la parrilla costal y en la zona dorsolumbar.

Dolores neuríticos. En ocasiones aparecen dolores intensosen las puntas de los dedos de las manos y de los pies, acom-pañados de un trastorno de la sensibilidad y de la conduc-ción nerviosa debido a una neuropatía periférica por inva-sión xantomatosa de la vaina de los nervios.

Hepatomegalia y esplenomegalia. En la cirrosis biliar pri-maria el hígado es palpable y, a medida que el cuadro clíni-co progresa, aumenta de tamaño y de consistencia. La esple-nomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzodel cuadro clínico. Su presencia no siempre indica la exis-tencia de hipertensión portal.

Otras manifestaciones. Los signos de hipertensión portalson relativamente frecuentes y en algunos casos es posibleque aparezca una hemorragia digestiva alta por rotura de va-rices esofágicas. La ascitis, los edemas en extremidades infe-riores y la encefalopatía hepática sólo aparecen en los últi-mos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya estáestablecida.

La colestasis determina una reducción de la secreción bi-liar del cobre, lo que condiciona una retención de este me-tal, primero en el hígado y luego en otros tejidos; esto explicala presencia de un anillo corneal de Kayser-Fleischer en algu-nos pacientes.

Enfermedades asociadas. La incidencia de enfermedades osíndromes asociados en la cirrosis biliar primaria es muy ele-vada (síndrome de Sjögren, esclerodermia, esclerodactilia,calcinosis, crisis de Raynaud, tiroiditis, fibrosis pulmonar, aci-dosis tubular renal, vasculitis, polimialgia reumática). Algu-nas de estas enfermedades son de carácter autoinmune,otras se presentan como consecuencia de los trastornos me-tabólicos inducidos por la propia colestasis y, finalmente,otras están inducidas por un mecanismo patogénico desco-nocido (tabla 2.103).

Exámenes de laboratorio. Las alteraciones bioquímicas dela cirrosis biliar primaria más comunes consisten en la ele-vación sérica de todas las sustancias que normalmente soneliminadas por la bilis. Hay un aumento de los niveles de bi-lirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltrans-peptidasa, lípidos totales, colesterol y ácidos biliares. Sin em-bargo, no hay correlación entre los niveles de bilirrubina yde fosfatasa alcalina. El colesterol sólo aumenta en las fasesmás avanzadas y su elevación sérica está en relación, poruna parte, con la colestasis y, por otra, con un aumento de lasíntesis. Existe además hipergammaglobulinemia, una discre-ta elevación de las transaminasas y una VGS muy acelerada.

En el 75% de los casos, la hipergammaglobulinemia esconsecuencia de un aumento importante de la IgM. La IgGsuele estar también aumentada, mientras que la IgA perma-nece normal.

Una de las pruebas más importantes para el diagnóstico esla determinación de los anticuerpos antimitocondriales. És-tos se encuentran en el 90-95% de los casos de cirrosis biliarprimaria, en el 20% de los pacientes con hepatitis crónica ac-tiva y sólo en el 2% de los casos de ictericia obstructiva extra-hepática. Son anticuerpos no organospecíficos y reaccionancontra un componente lipoproteico de la membrana internade las mitocondrias, pero carecen de cualquier efecto pató-geno. Constituyen sólo un marcador serológico de la enfer-medad. Hasta el momento se han separado 9 tipos de anti-cuerpos antimitocondriales y se ha comprobado que sepueden asociar a varias enfermedades (tabla 2.104) y algu-nos de ellos son específicos. Los pacientes con cirrosis biliarprimaria reaccionan con los subtipos M2, M4, M8 y M9. Ade-más de los anticuerpos antimitocondriales, se pueden encon-trar otros anticuerpos circulantes no organospecíficos, comoantinucleares, antitiroides y antimúsculo liso.

COLESTASIS CRÓNICAS

TABLA 2.103. Enfermedades asociadas a la cirrosis biliar primaria

Enfermedad Frecuencia (%) Mecanismo

Síndrome de Sjögren 70-95 AutoinmuneArtritis reumatoide 5-10 AutoinmuneVasculitis 5 AutoinmuneDermatomiositis 5 AutoinmuneSíndrome de CREST 5-15 ?

(calcinosis, fenómeno de Raynaud, trastornos de la motilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasia)

Fibrosis pulmonar 2-4 ?Tiroiditis autoinmune de Hashimoto 5-25 AutoinmuneÚlcera péptica gastroduodenal ? ?Litiasis biliar 30-40 Trastorno del metabolismo de los ácidos biliaresEnfermedad celíaca ? ?Colitis ulcerosa ? AutoinmuneEnfermedad de Crohn ? AutoinmuneAnemia hemolítica ? AutoinmuneAcidosis tubular renal 20-45 ¿Depósitos de cobre en túbulos renales?

TABLA 2.104. Tipos de anticuerpos antimitocondriales

Cirrosis biliar primaria M2, M4, M8, M9Sífilis M1Enfermedades del colágeno M5Síndrome de seudolupus M3Hepatitis por iproniazida M6

TABLA 2.105. Comparación de las manifestaciones clínicas e inmunológicas de la cirrosis biliar primaria y la enfermedad injerto

contra huésped crónica

Cirrosis biliar Enfermedad injerto

primariacontra huésped

crónica

ClínicaLesión del epitelio biliar + +Síndrome seco + +Esclerodermia + +Síndrome de Raynaud + +Hiposecreción pancreática + +

InmunologíaInfiltrado inflamatorio crónico + +

que lesiona el epitelio biliarGranulomas + +Macroglobulinemia + +Inmunocomplejos + +Anergia cutánea + +Anticuerpos antimitocondriales + –

Predisposición genéticaAgentes microbianos

Sensibilización Modificaciónde la antigenicidad

Linfocito T C. endotelio biliar

C. endoteliobiliar

Linfocito T

Fig. 2.120. Esquema de la patogenia de la cirrosis biliar primaria.

Etiopatogenia. Se desconoce el mecanismo íntimo respon-sable de la lesión hepática. La existencia de distintos tipos dealteraciones inmunológicas, su predominio en las mujeres yla asociación con otras enfermedades autoinmunes ha per-mitido sugerir que la cirrosis biliar primaria es también unaenfermedad de naturaleza autoinmune.

La lesión histológica fundamental consiste en la destruc-ción de los conductos biliares interlobulares y septales y enla formación de granulomas por un mecanismo de citotoxici-dad linfocitaria. Además de la lesión histológica, existen alte-raciones de la inmunidad humoral con aparición de anti-cuerpos circulantes, aumento de los niveles plasmáticos deinmunoglobulinas, alteraciones del metabolismo del com-plemento y de la inmunidad celular con anergia a diferentesantígenos, alteración de la respuesta a diferentes mitógenos ycambios en los mecanismos inmunorregulares, con un défi-cit de la función inmunodepresora. Como consecuencia deeste defecto en la inmunorregulación se produciría un esta-do de respuesta hiperinmune, que se traduciría por un incre-mento en la síntesis de inmunoglobulinas y la existencia deuna IgM inmunorreactiva, responsable de la actividad delcomplemento. Otra de las alteraciones inmunológicas detec-tadas ha sido el hallazgo de inmunocomplejos circulantes.Sin embargo, todos estos trastornos probablemente no seanla causa de la cirrosis biliar primaria, sino una consecuenciade la propia enfermedad (fig. 2.120).

La similitud en cuanto a manifestaciones clínicas y afecta-ción multisistémica (tabla 2.105) entre la enfermedad del in-jerto contra el huésped de tipo crónico y la cirrosis biliar pri-maria ha permitido sugerir que ambas enfermedadestuvieran un mecanismo patogénico similar. En la enferme-dad crónica del injerto contra el huésped, la lesión se produ-ce por una respuesta inmune frente a los antígenos de histo-compatibilidad presentes en las células epiteliales de losconductos biliares y de otras glándulas. Para que este fenó-meno apareciera en la cirrosis biliar primaria sería necesarioque se produjera un fallo en el sistema de autorreconoci-miento de los antígenos del sistema HLA, o bien un cambioen la antigenicidad de las células epiteliales. En este caso lalesión se produciría por un mecanismo de citotoxicidad di-recta sobre las células epiteliales con similares determinan-tes antigénicos, por los linfocitos T. Sin embargo, existen es-tudios que indican que los linfocitos T también podríansensibilizarse frente a otros antígenos distintos de los del sis-

tema de histocompatibilidad, presentes en las células epite-

liales de los conductos biliares o de los hepatocitos. Hay evi-dencias que sugieren que los linfocitos estarían sensibiliza-dos frente a una fracción proteica de la bilis, fracción quetambién se ha hallado en el epitelio de los conductos excre-tores de las glándulas submaxilares, en el tiroides y en elbazo. La posible importancia de estos antígenos se apoya enla aparición de lesiones de colangitis crónica destructiva nosupurativa en conejos a los que se había inyectado esta frac-

ción proteica.

339

Por otra parte, los anticuerpos antimitocondriales poseenuna semejanza inmunológica con algunos antígenos de cier-tos microrganismos, particularmente algunos hongos y tam-bién existe una similitud estructural con la membrana deciertas bacterias. Por este motivo se ha sugerido que la cirro-sis biliar primaria podría tener como causa inicial un origeninfeccioso. Aunque no hay suficientes datos que apoyen estahipótesis, los microrganismos podrían inducir la formacióndel granuloma y de algunas de las alteraciones inmunológi-cas que se observan en la cirrosis biliar primaria.

Por último, en algunos estudios se ha comprobado unamayor incidencia de anomalías inmunológicas en familiaresde pacientes con cirrosis biliar primaria. Además, se ha ob-servado una incidencia significativamente superior de los an-tígenos de histocompatibilidad D3 y D4, en comparacióncon la población sana de la misma edad e igual sexo. Es po-sible que estos antígenos de histocompatibilidad sean la ex-presión de otro gen ligado a ellos, que esté relacionado conla respuesta inmunitaria. También se ha sugerido que estosantígenos, en especial el D3, podrían indicar la existencia deun trastorno hereditario en la actividad de las células T su-presoras y en la regulación de la respuesta inmunitaria, yaque el trastorno se encuentra con una frecuencia significa-tivamente mayor en muchas enfermedades consideradas de naturaleza autoinmune. Es muy probable, pues, a partir detodos estos datos, que la cirrosis biliar primaria sea una en-fermedad generalizada de tipo autoinmune. Recientementese ha comprobado que existe un trastorno en el mecanismode sulfoxidación de los ácidos biliares, con un predomi-nio de la glucuronoconjugación y posible aparición de áci-dos biliares tóxicos. El significado patogénico de este trastor-no no es bien conocido, pero es posible que tenga, junto conlos factores genéticos e inmunológicos, un papel importanteen el desarrollo y la perpetuación de la enfermedad.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial. El diagnóstico de-be sospecharse ante cualquier paciente de mediana edad,en especial una mujer, que presente prurito, con ictericia osin ella. El aumento de la fosfatasa alcalina y de la IgM, lapresencia de anticuerpos antimitocondriales y una biopsiahepática compatible establecen el diagnóstico con plena se-guridad. Sin embargo, en algunos casos con clínica poco su-gestiva o con anticuerpos antimitocondriales negativos, esobligado descartar la existencia de otros procesos.

Colestasis extrahepática. El diagnóstico diferencial de la ci-rrosis biliar primaria con una colestasis obstructiva extrahe-pática se plantea con relativa frecuencia; en la actualidadexisten suficientes técnicas que permiten establecerlo sin te-ner que recurrir a la laparotomía exploradora. La ecografíaes la técnica de elección que, en caso de colestasis extrahe-pática, pone en evidencia una dilatación de las vías biliaresintrahepáticas o extrahepáticas. Si el estudio ecográfico noes definitivo, se aconseja realizar una colangiografía retrógra-da, que en caso de cirrosis biliar primaria demuestra una víabiliar principal permeable y unos conductos biliares intrahe-páticos de calibre irregular y de trayecto tortuoso.

Colangitis esclerosante primaria. En los pacientes con co-lestasis crónica con anticuerpos antimitocondriales negati-vos debe establecerse el diagnóstico diferencial entre cirrosisbiliar primaria y colangitis esclerosante primaria. La únicaforma para poder establecerlo es mediante la colangiografíaretrógrada, que en el caso de colangitis esclerosante prima-ria pone en evidencia la presencia de estenosis y dilatacio-nes en las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas, carac-terísticas de la enfermedad.

Otros procesos. El diagnóstico diferencial de la cirrosis bi-liar primaria también debe plantearse con otros procesoscomo el colangiocarcinoma, la sarcoidosis y algunos casosde hepatitis crónica activa autoinmune colestásica.

Pronóstico. Aunque la enfermedad es incurable, su pronós-tico es muy variable y en la actualidad todavía no se puede

HEPATOLOGÍA

predecir con exactitud su duración. Se consideró que las for-

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mas asintomáticas tenían un mejor pronóstico. Sin embargo,recientemente se ha comprobado que la supervivencia deestas formas era similar a la de los pacientes sintomáticos. Seha demostrado que, una vez aparecida la ictericia, la vidamedia de estos pacientes apenas supera los 5 años. Asimis-mo, la presencia de hipertensión portal es un signo de malpronóstico. Una hiperbilirrubinemia superior a 15 mg/dLtambién indica un pronóstico grave; la supervivencia en es-tos casos no suele sobrepasar los 12 meses. El estadio histoló-gico también tiene utilidad pronóstica, ya que cuando se al-canzan los estadios III y IV, la esperanza de vida es inferior a3 años. Cuando la cirrosis hepática está bien establecida yaparecen signos de insuficiencia hepatocelular, la muertesuele producirse antes de un año. La aparición de ascitis es,en general, un signo de pronóstico grave y su presencia per-mite casi asegurar que el paciente probablemente falleceráantes de los 6 meses. El desarrollo de encefalopatía hepáticaindica un pronóstico mortal a muy corto plazo. Otros signosque sugieren una evolución grave son: pérdida importantede peso, disminución o desaparición del prurito y de los xan-tomas y xantelasmas, hemorragia digestiva por rotura de vari-ces esofágicas y descenso de la albúmina, del colesterol y dela protrombina.

Tratamiento. Estos pacientes pueden realizar una actividadfísica normal mientras su estado general se lo permita, y noes necesario que estén sometidos a una dieta especial; sóloestá contraindicada la ingesta de alcohol.

No existe todavía un tratamiento específico de la cirrosisbiliar primaria, y las medidas terapéuticas son sintomáticaspara evitar las complicaciones. Estos pacientes deben tratar-se con 100.000 U/mes de vitamina D por vía intramuscular o50-100 µg/día de 25-hidroxicolecalciferol por vía oral y100.000 U/mes de vitamina A también por vía intramuscular.Se deben dar suplementos de calcio. El fluoruro sódico tam-bién se ha mostrado eficaz en mejorar la osteoporosis. Si laprotrombina está disminuida, se administra vitamina K. Elprurito suele mejorar con colestiramina, sustancia que retie-ne las sales biliares en el intestino e impide su reabsorción.La disminución del prurito no suele observarse hasta transcu-rridos unos días. La colestiramina, a dosis de 12 g/día, es par-ticularmente eficaz en los estadios iniciales de la enferme-dad; sin embargo, a medida que ésta progresa y a pesar deaumentar la dosis, el prurito persiste con la misma intensi-dad. En los casos rebeldes se puede asociar fenobarbital. Elempleo de rifampicina, 10 mg/kg de peso, se ha mostradomuy eficaz para controlar el prurito, aunque en el 15% de loscasos puede ocasionar una hepatitis tóxica. Cuando se com-prueba un síndrome de malabsorción intestinal hay que ad-ministrar triglicéridos de cadena media por vía oral. Si existeneuropatía periférica se debe practicar una plasmaféresis,único tratamiento que permite combatir los dolores neuríti-cos.

Se ha demostrado recientemente que el ácido ursodesoxi-cólico, 15 mg/kg/día es útil para retrasar la evolución naturalde la enfermedad.

En la actualidad, a los pacientes menores de 65 años y consignos clínicos y analíticos que indiquen un pronóstico gravea corto plazo (hiperbilirrubinemia superior a 15 mg/dL y sig-nos de hipertensión portal) se les debe indicar un trasplantehepático. La supervivencia al año es del 75-90%, y el 90% delos pacientes que sobreviven un año viven 5 años y, proba-blemente, muchos más.

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Fig. 2.121. Colangitis esclerosante primaria. La colangiografía retró-grada es la técnica de elección para realizar el diagnóstico de colangi-tis esclerosante primaria al evidenciar la presencia de estenosis y dila-taciones del árbol biliar intrahepático (flechas) y/o extrahepático(punta de flecha), como se muestra en esta figura.

Berlín, Springer, 1992; 771-799.

Colangitis esclerosante primariaLa colangitis esclerosante primaria es una enfermedad

poco frecuente, de etiología desconocida, caracterizada poruna reacción inflamatoria del árbol biliar asociada a fibrosisobliterativa, que se manifiesta clínicamente por un cuadrode colestasis crónica. En el 10-20% de los casos afecta exclu-sivamente la vía biliar extrahepática, y en el resto tambiénlos conductos biliares intrahepáticos. La lesión característicaconsiste en la observación de estenosis y dilataciones del ár-bol biliar mediante colangiografía retrógrada.

Cuadro clínico. Aproximadamente la mitad de los pacien-tes con colangitis esclerosante padecen colitis ulcerosa, queen general afecta la totalidad del colon. En un reducido nú-mero de casos se ha observado asociada a enfermedad deCrohn, tiroiditis o fibrosis retroperitoneal, y en otros aparececomo enfermedad aislada. Suele afectar a individuos jóve-nes, entre 30 y 50 años, y predomina en los varones. El sínto-ma inicial más frecuente es la ictericia acompañada de pruri-to y dolor abdominal esporádico difuso o localizado en elhipocondrio derecho. Con menor frecuencia es responsablede manifestaciones generales como fiebre o adelgazamiento.Otras veces se manifiesta como una cirrosis hepática. Losexámenes de laboratorio revelan cambios de colestasis,como hiperbilirrubinemia y elevación de la fosfatasa alcali-na. Difiere de la cirrosis biliar primaria, cuya clínica es muysimilar, por la negatividad de los anticuerpos antimitocon-driales y por su curso a menudo fluctuante, con remisiones yexacerbaciones espontáneas. Al igual que en esta enferme-dad, el diagnóstico puede efectuarse en fase asintomática,en pacientes con colestasis anictérica, es decir, con eleva-ción de las enzimas de colestasis como única alteración bio-química.

En la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, lasintomatología intestinal suele preceder en meses o años a la clínica biliar, y ésta puede persistir a pesar de la procto-colectomía. No hay paralelismo entre los brotes de la colitisulcerosa y las exacerbaciones de la colangitis esclerosante.

Anatomía patológica. La biopsia hepática muestra depósi-tos de pigmento biliar, edema e infiltración portal por leuco-citos polimorfonucleares y proliferación de dúctulos biliares.Son cambios poco específicos que pueden confundirse conuna colestasis extrahepática y con una cirrosis biliar prima-ria. En ocasiones, el examen morfológico muestra un ligeroinfiltrado linfocitario alrededor de los conductos biliares (pe-ricolangitis). La lesión que permite establecer el diagnósticode colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosis con-céntrica centrada por los conductos biliares que conduce ala obliteración progresiva y, finalmente, a la sustitución delos conductos por tejido conjuntivo. Sin embargo, esta lesiónsólo se observa en aproximadamente el 30% de los casos.

Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la demostración deirregularidades en la vía biliar, consistentes en estrechamien-tos y dilataciones saculares alternantes, visibles en la co-langiografía retrógrada (fig. 2.121). En ocasiones es posibleobservar una lesión estenótica única. En estos casos el diag-

nóstico de certeza exige la exclusión del colangiocarcinoma,

que sólo puede establecerse con un seguimiento prolonga-do, que haría improbable una enfermedad tumoral, y la au-sencia de antecedentes de cirugía sobre la vía biliar en casosde coledocolitiasis, que podría ser responsable de una retrac-ción fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o altraumatismo operatorio (colangitis esclerosante secundaria).

Pronóstico. La enfermedad sigue un curso progresivo, aun-que con frecuencia tiene períodos asintomáticos de dura-ción prolongada. Es habitual el desarrollo de hipertensiónportal e incluso el establecimiento de una cirrosis hepática.Algunos pacientes presentan un deterioro progresivo de lafunción hepatocelular y fallecen con un cuadro de insufi-ciencia hepatocelular. Es muy frecuente que los pacientesdesarrollen un colangiocarcinoma que puede causar lamuerte en un tiempo relativamente corto.

Etiopatogenia. La etiopatogenia de la enfermedad es desco-nocida. Se ha sugerido que podría deberse a la acción tóxicade los gérmenes y de la endotoxina procedentes del colonque lesionaría las vías biliares. Sin embargo, esta posibilidadparece muy improbable, dado que la colectomía total reali-zada en algunos pacientes que además padecían una colitisulcerosa no consiguió mejorar el cuadro clinicomorfológico.En estos enfermos se ha encontrado un déficit de la funciónT supresora y, en muchos casos, inmunocomplejos circulan-tes. Se ha demostrado que la enfermedad se asocia al antíge-

no de histocompatibilidad HLA-B8. Todo ello permite sugerir

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que el desarrollo de la enfermedad está probablemente enrelación con un fenómeno de autoinmunidad que requierela presencia de un terreno genético apropiado.

Tratamiento. No existe un tratamiento eficaz. Estos pacien-tes deben tratarse con medidas sustitutivas, administraciónparenteral de vitaminas liposolubles y empleo oral de calcioy de triglicéridos de cadena media. La colestiramina es útilpara combatir el prurito. El drenaje biliar quirúrgico no siem-pre es factible, debido al escaso calibre de la vía biliar, perodebe intentarse en caso de ictericia. En algunos pacientescon estenosis crónica se puede ensayar la dilatación con ba-lones adecuados.

El pronóstico es grave y los pacientes fallecen por proce-sos infecciosos colangíticos, amiloidosis secundaria o colan-giocarcinoma. En esta enfermedad el trasplante hepático esbeneficioso en los casos evolucionados. La supervivencia alaño del trasplante es del 70-75%.

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HEPATOLOGÍA

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Atresia biliar extrahepática

La atresia de las vías biliares extrahepáticas es una enfer-medad poco frecuente, pero, a pesar de ello, es la causa decolestasis más común de la primera infancia (1 caso porcada 10.000 nacimientos). Se caracteriza por la existencia deobliteración, destrucción o ausencia de la vía biliar princi-pal, que puede afectar la totalidad del conducto o sólo unaparte de éste. En cualquier caso, el flujo de la bilis al intesti-no queda interrumpido en forma total y permanente. Segúnla localización y extensión de las lesiones pueden distinguir-se básicamente dos tipos de atresia. Cuando se produce pordebajo de la unión de los conductos hepáticos y una partedel hepático común es permeable, se habla de atresia “corre-gible quirúrgicamente”. Por desgracia, son más frecuenteslos casos en que las lesiones alcanzan el hilio hepático (95%de todos los casos). En esta situación, aunque el intento dereparación quirúrgica es posible, los resultados son menosfavorables.

No se conoce la causa de esta enfermedad, aunque se haninvolucrado varios agentes, especialmente virus, en su etiolo-gía (Reoviridae).

La detección del flujo biliar determina numerosas lesionessecundarias en el parénquima hepático, entre las que desta-can la proliferación de conductos biliares y el desarrollo pro-gresivo de fibrosis portal que, de forma inevitable, culminaen una cirrosis biliar secundaria. El tiempo requerido para eldesarrollo de estas lesiones varía ampliamente de un caso aotro.

Las manifestaciones clínicas iniciales son las de una coles-tasis neonatal. Los niños presentan ictericia, hepatomegalianotable y también esplenomegalia, quizá por hipertensiónportal, pero la aparición precoz de ascitis es muy rara. El es-tado general y el peso se mantienen relativamente bien du-rante los primeros 2 meses y la aparición de estigmas cutá-neos de insuficiencia hepática no es frecuente. La bilirrubinaconjugada va aumentando de manera progresiva, pero pue-den observarse ligeras fluctuaciones. Las transaminasas y lafosfatasa alcalina están aumentadas. La albúmina, la hemo-globina y el colesterol se mantienen dentro de los límites

normales en esta fase. Puede registrarse un descenso del

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tiempo de protrombina, corregible con la administración devitamina K.

La evolución ulterior de los casos no tratados o tratadossin éxito es dramática, sumándose los efectos de la colestasiscrónica, de la malabsorción de grasas y del desarrollo de ci-rrosis. La ictericia es progresiva, se acompaña de intenso pru-rito y la piel del niño adquiere un tinte verdusco. La desnutri-ción se hace aparente y el aspecto hipotrófico del niñocontrasta con la protuberancia del abdomen a causa de lahepatosplenomegalia y la ascitis. Las hemorragias digestivasy las infecciones son complicaciones que contribuyen a lamuerte del paciente que, en general, ocurre antes de los 2 años. En casos excepcionales, la supervivencia es mayor yel niño alcanza los 12 años.

La atresia de las vías biliares debe sospecharse ante todahiperbilirrubinemia no conjugada de más de 2 semanas deduración. Una vez excluidas las alteraciones metabólicas einfecciosas, se debe establecer el diagnóstico diferencial conla hepatitis neonatal idiopática. La distinción entre ambosprocesos puede plantear serias dificultades y entraña unagran responsabilidad, ya que la práctica de una laparotomíaexploradora implica graves riesgos en el niño con hepatitis.

Si bien no existen signos morfológicos patognomónicosque permitan diferenciar ambas enfermedades, el examende la muestra de biopsia hepática tiene considerable valordiagnóstico, pues, aunque las lesiones son similares, su distri-bución es diferente. La fibrosis y la proliferación ductal queafectan de modo homogéneo varios espacios porta constitu-yen un signo morfológico muy sugestivo de atresia biliar. Laprueba de la excreción fecal del rosa de Bengala es tambiénútil, pero debe realizarse en condiciones muy estrictas, evi-tando la contaminación de las heces por orina. La elimina-ción fecal en 72 h de menos del 10% de la dosis administradapor vía intravenosa es indicativa de la existencia de atresiade las vías biliares. La administración de colestiramina o defenobarbital en los días anteriores a la realización de estaprueba acentúa las diferencias en la cantidad excretada porlas heces y aumenta su sensibilidad.

Para el tratamiento quirúrgico de la atresia de las vías bilia-res se han propuesto numerosas técnicas. La que da mejoresresultados es la hepatoportoyeyunostomía u operación deKasai, en la que se anastomosa un asa yeyunal en Y de Rouxcon una porción de tejido hepático en el hilio. La interven-ción es laboriosa y presenta numerosas complicaciones, in-mediatas y tardías.

Los pacientes con atresia de las vías biliares extrahepáti-cas deben someterse a trasplante hepático cuando ha fraca-sado la intervención de Kasai. De hecho, esta es una de lasindicaciones principales de este procedimiento quirúrgico.La supervivencia al año del trasplante es del 80%.

Bibliografía especial

VAN EYKEN P, DESMER V. Disordered embryogenesis of the hepatobi-liary tract. En: PRIETO J, RODÉS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary

diseases. Berlín, Springer, 1992; 931-970.

Colestasis crónica infantil o juvenil

Este término se emplea para describir un grupo de pacien-tes con colestasis prolongada en quienes se ha descartadouna obstrucción o una atresia de las vías biliares extrahepáti-cas. Algunos pacientes poseen características clínicas, bioló-gicas o evolutivas que permiten la individualización de cier-tos síndromes, pero otros presentan sólo una colestasispermanente. Los primeros suelen ser de presentación fami-liar y los segundos de aparición esporádica. Es un síndromemuy poco frecuente.

El inicio del cuadro clínico se produce en los primerosmeses de vida en forma de ictericia asociada a prurito. En al-gunos adopta un curso recurrente con episodios de ictericia

cada vez menos frecuentes hasta alcanzar la edad adulta; en

COLESTASIS CRÓNICAS

TABLA 2.106. Síndromes con colestasis intrahepática infantil crónica

Síndrome Manifestaciones clínicas Herencia Evolución

Displasia arteriohepática Inicio neonatal y desaparición ulterior Autosómica dominante Benigna. Cirrosis en el 14%de la ictericia de los casos

Manifestaciones extrahepáticas frecuentes(facies característica, estenosispulmonar periférica, embriotoxonposterior, dedos cortos,malformaciones vertebrales)

Síndrome de Byler Aparición de ictericia en los primeros Autosómica recesiva Fallecimiento en la infanciameses de vida, que luego persiste. o la adolescenciaDesarrollo tardío de consecuenciasde la colestasis crónica (raquitismo,anillo de Kayser-Fleischer)

Colestasis noruega Inicio neonatal. Curso en brotes Autosómica recesiva Benignade la ictericia. Linfedema de piernas

Síndrome THCA (ácido Inicio neonatal Autosómica recesiva Fallecimiento antestrihidroxicolestásico) de los 2 años

Casos esporádicos Colestasis permanente ? ?

otros, la ictericia desaparece en un plazo de tiempo variable,persistiendo sólo las alteraciones biológicas y, por último, enotros la colestasis progresa hasta el fallecimiento.

El hígado muestra cambios histológicos comunes consis-tentes en depósitos de pigmento biliar y reducción del núme-ro y del calibre de los conductos biliares portales, que se atri-buye al fallo de la secreción biliar, más que a una lesiónprimaria. En la mayoría de los pacientes no se aprecia pro-gresividad de las lesiones histológicas, pero algunos desarro-llan una cirrosis hepática de tipo biliar.

En la tabla 2.106 se señalan las características diferencia-les de los síndromes de colestasis intrahepática infantil.

La colestasis crónica infantil más frecuente es la displasiaarteriohepática o enfermedad de Alagille, que suele perdurarhasta la edad adulta.

Displasia arteriohepática o enfermedad de AlagilleEn este síndrome la ictericia suele aparecer en el período

neonatal. La analítica muestra hiperbilirrubinemia, aunqueno de forma invariable, hipercolesterolemia con hiperlipo-proteinemia tipo II y un aumento de fosfatasa alcalina y 5’-nucleotidasa. Hay elevación de los ácidos biliares, sin queexista ningún ácido biliar anormal. Las transaminasas estánmoderadamente elevadas.

La biopsia hepática muestra una arquitectura hepáticanormal, aunque en algunos casos puede existir fibrosis. Seha observado una disminución del número de conductos bi-liares en los espacios porta.

El hecho más característico de este síndrome es la multi-tud de anomalías asociadas que afectan otros órganos. En elsistema cardiovascular, la alteración más frecuente es la este-nosis periférica de la arteria pulmonar. Con otras anomalíascardiovasculares asociadas se ha hallado comunicación inter-auricular y defecto del tabique interventricular. Pueden estarafectadas otras arterias además de la pulmonar. Así, se ha ob-servado una disminución del calibre de la arteria carótidacomún izquierda en un caso, coartación de la aorta en otro yestenosis del ostium de la arteria coronaria derecha en untercero. En algunos pacientes se ha objetivado un embrioto-xon posterior. Se trata de una prominencia de la línea deSchwalbe, formada por la unión de la membrana de Desce-met con la malla trabecular uveal del ángulo de la cámaraanterior. Esta anomalía se detecta fácilmente por el examencon la lámpara de hendidura o gonioscopio y puede estarpresente hasta en el 15% de la población normal. Algunospacientes presentan cambios pigmentarios retinianos que en

ocasiones han conducido al diagnóstico erróneo de retinitispigmentaria. En más de la mitad de los pacientes, los arcosanteriores de varias vértebras no están soldados. Puede exis-tir una disminución de la distancia interpeduncular y/o unafalta de aumento progresivo de esta distancia en el sentidocaudal en la columna dorsolumbar. Las radiografías de lasmanos muestran en ocasiones acortamiento de las falangesdistales o del cúbito. En la adolescencia y en la edad adultamuchos pacientes presentan una facies característica que losasemeja unos a otros. La cara es pequeña, con frente promi-nente, los ojos hundidos con discreto hipertelorismo, la bocapequeña, la nariz recta y la mandíbula pequeña y puntiagu-da, dando la impresión de un triángulo. En el sistema nervio-so se ha descrito en algunos pacientes arreflexia osteotendi-nosa, y en otros, datos sugestivos de disfunción cerebralmínima. El retraso en el crecimiento es un dato frecuente, so-bre todo en los pacientes con anomalías vertebrales. En uncaso se ha detectado un déficit selectivo de la hormona delcrecimiento. Algunos pacientes varones adultos presentanun hábito eunucoide, escaso vello facial y disminución delvolumen testicular.

La mayoría de los pacientes presentan una evolución favo-rable. Sólo el 14% evoluciona a cirrosis, que normalmenteaparece a partir de los 12 años. En los casos con buena evo-lución, la ictericia desaparece en la infancia, pero persisteuna discreta colestasis bioquímica. En algunos casos se hacomprobado el desarrollo de un hepatocarcinoma.

La transmisión de una generación a la siguiente en dosocasiones sugiere que este síndrome se hereda de forma au-tosómica dominante. La patogenia es desconocida.

El tratamiento es sintomático. La colestiramina, asociada afenobarbital, se ha demostrado eficaz para el control del pru-rito. El ácido ursodesoxicólico puede ser también útil paramejorar la colestasis.

Bibliografía especial

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343

tabólica, cuya importancia en

344

Hepatopatías alcohólicasJ. Caballería Rovira y A. Parés Darnaculleta

NAD

NAD

NADH

NADH

Alcohol-deshidrogenasa

Aldehído-deshidrogenasa

Etanol

Acetaldehído

Acetato

NADP

MEOS

NADPH

H2O2

Catalasa

H2O

Fig. 2.122. Metabolismo hepático del alcohol. MEOS: sistema oxida-tivo microsomal para el etanol.

La asociación entre el consumo crónico de bebidas alco-hólicas y el desarrollo de enfermedades hepáticas es conoci-do desde la antigüedad, aunque hasta hace poco tiempo seconsideraba que la enfermedad hepática era consecuenciade las deficiencias nutricionales que suelen asociarse al alco-holismo, más que debida al efecto tóxico directo de etanol.En la actualidad existen suficientes datos epidemiológicos,clínicos y experimentales que permiten afirmar que, aunqueexistan otros factores que pueden contribuir a sus efectos tó-xicos, el consumo crónico de alcohol es el responsable deldesarrollo de la lesión hepática.

Epidemiología. El consumo de bebidas alcohólicas consti-tuye un problema creciente, con importantes repercusionessocioeconómicas. En España, como país productor de vino ycomo consecuencia del aumento del nivel de vida, el proble-ma del alcoholismo es particularmente grave ya que el con-sumo medio de alcohol es uno de los más elevados del mun-do y ha pasado de 8 L de etanol puro por habitante en 1952 a12,7 L en 1987. Durante este tiempo el consumo de vino hapermanecido constante y el incremento en el consumo de al-cohol se ha producido a expensas de la cerveza y de licoresde alta graduación.

Los resultados de distintos estudios epidemiológicos indi-can que existe una clara relación entre consumo de alcoholy lesión hepática. Asimismo, existe una correlación directamuy estrecha entre la tasa anual de mortalidad por cirrosis yel consumo de alcohol por habitante. En España la mortali-dad por cirrosis ha aumentado de manera paralela al incre-mento del consumo de alcohol, pasando de 17,3 casos por100.000 habitantes en 1964 a 22,3 casos por 100.000 habi-tantes en 1979. Asimismo recientes estudios epidemiológicoshan demostrado que una quinta parte de los fallecidos conun consumo alcohólico elevado tenían cirrosis hepática.

Aunque existe una clara relación entre la magnitud delconsumo de alcohol y el riesgo de desarrollar una enferme-dad hepática, es bien conocido que la cirrosis sólo se presen-ta en una proporción variable y relativamente baja de alco-hólicos crónicos. En una consulta de pacientes alcohólicos,sólo el 40% tiene alteraciones hepáticas y el 15% padece ci-rrosis. Se ha estimado que el consumo de 180 g/día de etanoldurante 25 años es el promedio necesario para desarrollaruna cirrosis, que el riesgo de padecer esta enfermedad es 5 veces mayor cuando se consumen 80-160 g/día de etanol, y25 veces cuando el consumo alcohólico supera los 160 g/día.Estas cifras están referidas a los varones, ya que el riesgo rela-tivo para el desarrollo de una cirrosis es mucho mayor en lasmujeres, aun con un consumo menor de alcohol, tanto encantidad diaria como en duración.

Patogenia. Metabolismo hepático del alcohol y efectos tóxi-cos en el hígado. El alcohol se absorbe rápidamente en el es-tómago y en el intestino delgado y alrededor del 90% es me-tabolizado en el hígado, mientras que el resto es eliminadopor los riñones o a través de los pulmones. En el interior dela célula hepática el alcohol sufre dos procesos oxidativos,mediante los cuales pasa a acetato, que se incorpora en par-te al ciclo de Krebs en forma de acetilcoenzima A. El primerpaso oxidativo se produce fundamentalmente en el citoplas-ma y está catalizado por la enzima alcohol-deshidrogenasa.En una menor proporción, el etanol se oxida en los microso-mas a través de una vía metabólica específica denominadasistema oxidativo microsomal para el etanol. Las catalasas lo-calizadas en los peroxisomas constituyen una tercera vía me-

el hombre es escasa o nula.

Las consecuencias de la oxidación del alcohol son la pro-ducción de acetaldehído y un desequilibrio redox, ya que seproduce gran cantidad de nicotinamida adenina dinucleóti-do reducida (NADH) a partir de la nicotinamida adeninadinucleótido (NAD) que actúa como coenzima aceptandohidrogeniones. El segundo paso oxidativo consiste en la for-mación de acetato, a partir del acetaldehído, acción cataliza-da por una acetaldehído-deshidrogenasa, con el concursotambién de NAD que se reduce a NADH y que todavía contri-buye más al desequilibrio redox (fig. 2.122).

A la desproporción entre NADH/NAD resultante de la oxi-dación del etanol y del acetaldehído se le atribuyen multitudde trastornos del metabolismo de los principios inmediatos,especialmente de los glúcidos y de los lípidos, que se ob-servan en los alcohólicos crónicos. Este desequilibrio redoxocasiona una mayor formación de lactato a partir del piruva-to, lo que puede favorecer la fibrogénesis hepática. El au-mento de NADH interfiere en la gluconeogénesis a partir delos aminoácidos, lo que puede explicar la hipoglucemia quepresentan algunos alcohólicos. Asimismo, se produce un in-cremento de glicerofosfato y se favorece la síntesis de trigli-céridos, hecho que explica la esteatosis.

La acción tóxica del acetaldehído se debe a su estructuraquímica, que le confiere una elevada capacidad para reac-cionar con los grupos tiol y amino de las proteínas y de otroselementos que forman las membranas celulares. En estudiosexperimentales se ha demostrado que el acetaldehído inhibela formación de ATP en las mitocondrias, altera la síntesis y la secreción de proteínas intracelulares e inactiva distintasmoléculas con grupos tiol. Es muy probable que estas altera-ciones también se produzcan en el hombre, ya que los alco-hólicos crónicos tienen lesiones mitocondriales. Estas lesio-nes constituirían la base para el desarrollo de una serie decambios celulares al interferir en la síntesis de ATP y, por lotanto, en el metabolismo normal del hepatocito. El acetalde-hído también interfiere en la síntesis proteica y la excreciónde glucoproteínas al medio extracelular, debido a que impi-de la glucosilación, paso necesario para su excreción. Estosfenómenos explicarían, en parte, el incremento del tamaño yel abalonamiento de los hepatocitos, debido a que el aumen-to de las proteínas intracelulares provocaría una retención

de agua por efecto oncótico. Además, el acetaldehído puede

HEPATOPATÍAS ALCOHÓLICAS

TABLA 2.107. Patogenia de la hepatopatía alcohólica

Toxicidad directa del alcoholOtros factores

SexoAntígenos de histocompatibilidadIsoenzimas de la alcohol-deshidrogenasa

y de la aldehído-deshidrogenasaMalnutriciónAlteraciones inmunológicasVirus de la hepatitis BVirus de la hepatitis C

ejercer su acción tóxica al contribuir a la lipoperoxidaciónde las membranas celulares. El acetaldehído se une a ciertasmoléculas, como la cisteína y el glutatión, capaces de acep-tar oxígeno y, por lo tanto, fundamentales para impedir la li-poperoxidación. Estudios experimentales demuestran que laadministración de alcohol a los mandriles produce una im-portante depleción de glutatión y un aumento de la peroxi-dación lipídica.

Otros factores implicados en la patogenia de la lesión hepá-tica alcohólica. En distintos estudios epidemiológicos y en se-ries de alcohólicos crónicos se ha observado que sólo unaproporción relativamente reducida de los casos tienen lesio-nes hepáticas intensas, a pesar de una duración y una magni-tud de la ingesta alcohólica similares a las de los alcohólicossin lesiones. Se deduce, por lo tanto, que deben existir otrosfactores, además del consumo crónico de alcohol, que influ-yen en el desarrollo de lesiones hepáticas (tabla 2.107).

Entre los factores genéticos que pueden ser responsablesde esta susceptibilidad individual, uno de los más importan-tes es el sexo. Es conocido que las mujeres desarrollan unalesión hepática más grave con una menor cantidad y una du-ración inferior de la ingesta que los varones. Además, las mu-jeres con hepatitis alcohólica pueden evolucionar hacia unacirrosis, a pesar de la supresión de la ingesta, hecho que nose observa en los varones. Estos fenómenos pueden debersea diferencias en el contenido corporal de agua, que determi-narían un menor volumen de distribución del etanol en lasmujeres. Los niveles plasmáticos de etanol que se alcanzandespués de la ingesta de una cantidad de alcohol son máselevados en las mujeres que en los varones, lo que está en re-lación con una menor actividad de la alcohol-deshidrogena-sa gástrica en el sexo femenino y, posiblemente, a una me-nor oxidación del etanol en el estómago. Por último, estasdiferencias podrían deberse a factores hormonales, aunqueeste hecho no se ha demostrado en la especie humana.

Se ha observado que algunos antígenos de histocompatibi-lidad (HLA) son más frecuentes en los pacientes con cirrosisalcohólica que en controles sanos. Recientemente tambiénse ha comprobado que la prevalencia de determinados antí-genos es mayor en los alcohólicos con lesiones iniciales queen los que presentan cirrosis, como si tuvieran un efecto pro-tector. Sin embargo, no se ha podido establecer una claraasociación entre la hepatopatía alcohólica y alguno de losantígenos del sistema HLA. También se ha considerado laprevalencia de las distintas isoenzimas de la alcohol-deshi-drogenasa y de la aldehído-deshidrogenasa, sin que se hayapodido demostrar que la población alcohólica tenga unpatrón enzimático distinto al de la población no alcohólica.Asimismo, en los alcohólicos con lesión hepática se ha ob-servado una menor actividad de las enzimas que intervienenen el metabolismo oxidativo del etanol, relacionada con elgrado de lesión hepática. Por ello, es probable que la dismi-nución de la actividad de estas enzimas en el hígado de losalcohólicos sea más el resultado de una lesión celular quede un trastorno constitucional.

En los alcohólicos crónicos es frecuente que existan defi-ciencias nutricionales más o menos importantes, debido so-bre todo a una dieta inadecuada, aunque el alcohol tambiénpuede interferir en la digestión, la absorción y el metabolis-mo de los principios inmediatos, las vitaminas y los oligoele-mentos. Los pacientes con hepatitis alcohólica presentan unconsumo menor de calorías no alcohólicas, principalmenteglúcidos y proteínas, que aquéllos sin lesiones hepáticas ocon lesiones iniciales. Los alcohólicos crónicos también pre-sentan deficiencias de vitaminas y oligoelementos, lo que po-dría contribuir al desarrollo de ciertas lesiones como la fibro-sis hepática.

Existen diversas alteraciones de la inmunidad tanto celu-lar como humoral en los alcohólicos crónicos, en particularen los que presentan lesiones hepáticas. La influencia de es-tas alteraciones inmunitarias sobre la lesión celular no estáclara, ya que muchos de estos trastornos podrían ser unaconsecuencia de la lesión hepática más que su causa. Re-

cientemente se ha descrito la presencia de anticuerpos fren-te a complejos acetaldehído-proteínas y se ha sugerido quelos inmunocomplejos resultantes podrían estar en relacióncon la progresión de las lesiones hepáticas.

Por último, debe considerarse la influencia de otros agen-tes que pueden coexistir con el alcohol y ser los responsa-bles del desarrollo de la lesión celular en los alcohólicos cró-nicos. En este sentido, se ha observado que la prevalencia demarcadores del virus de la hepatitis B en los alcohólicos esmayor en los que presentan lesión hepática que en los no he-patópatas. Sin embargo, no existen evidencias claras que in-diquen que el virus B sea un elemento que contribuya a laprogresión de la lesión hepática. En los alcohólicos crónicoscon lesión hepática se ha observado un aumento de la pre-valencia de anticuerpos anti-virus C, en relación directa conla gravedad de la lesión. Además, dentro de cada grupo delesión alcohólica, los pacientes con antivirus C presentan al-teraciones biológicas más acusadas que los que no tienenanticuerpos. Todo ello sugiere que el virus de la hepatitis Cpuede contribuir al desarrollo de las lesiones hepáticas en

los alcohólicos.

Esteatosis hepática alcohólica

El depósito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos esla lesión hepática más frecuente y se observa en la mayoríade los alcohólicos, como lesión única o asociada a otras alte-raciones más graves.

Patogenia. La esteatosis hepática se produce como conse-cuencia de los cambios en el metabolismo de los lípidosocasionados por el alcohol. En la patogenia de la esteatosisintervienen tanto un mayor aporte de los sustratos necesariospara la síntesis hepática de lípidos como un incremento dela actividad de las enzimas que intervienen en dicha síntesis.El etanol favorece el transporte de ácidos grasos al hígado nosólo a partir del tejido adiposo sino también a partir del intes-tino delgado. Además, durante la oxidación del etanol se for-man equivalentes reducidos y dos moléculas de carbonoque pueden ser utilizadas para la síntesis de lípidos, mien-tras que los cambios en el estado redox inhiben la oxidaciónde los ácidos grasos. La ingestión crónica de etanol incremen-ta la actividad de varias enzimas que intervienen en la síntesisde triglicéridos y de fosfolípidos. Finalmente, en el alcoholis-mo crónico existe una alteración de los microtúbulos que difi-culta la excreción de lipoproteínas al torrente sanguíneo.

Anatomía patológica. La lesión elemental consiste en el de-pósito de vacuolas de grasa de distinto tamaño en el interiordel hepatocito. Estas vacuolas se van uniendo progresiva-mente hasta formar una gran vacuola sin membrana queocupa todo el citoplasma y desplaza al núcleo hacia la peri-feria de la célula. En ocasiones se produce lesión celular, yasea por la distensión que provoca la vacuola o por una al-teración en las membranas celulares, que induce una res-puesta inflamatoria con la participación de linfocitos y ma-crófagos, constituyendo los lipogranulomas. La esteatosis selocaliza preferentemente en las áreas centrolubilillares, aun-que puede ocupar todo el lobulillo.

345

En los últimos años se ha descrito una forma especial deesteatosis en los alcohólicos caracterizada por la presenciade múltiples vacuolas grasas de pequeño tamaño en el cito-plasma celular que no suelen desplazar al núcleo. Esta le-sión, denominada esteatosis microvesicular alcohólica, sedistribuye con preferencia en los hepatocitos situados alrede-dor de la vena central y se acompaña de una sintomatologíamás florida, con acusados trastornos del metabolismo de loslípidos. La prevalencia de esta lesión es baja y probablemen-te refleja una mayor lesión celular. Por otra parte, aunque ini-cialmente se la describió como una lesión bien definida,puede existir junto con una hepatitis alcohólica y con gradosmás o menos intensos de colestasis hística.

Cuadro clínico. La esteatosis hepática aislada suele ser asin-tomática y manifestarse sólo por una hepatomegalia blandae indolora. Las pruebas biológicas son inespecíficas. Los da-tos más constantes son una elevación de la gammaglutamil-transpeptidasa (GGT) y pequeños aumentos de las transami-nasas. A menudo se asocia a otras lesiones hepáticas, comofibrosis, hepatitis alcohólica o cirrosis, en cuyo caso la sinto-matología depende de la lesión asociada.

La esteatosis hepática masiva tiene mayor repercusión clí-nica, ya que puede presentarse con manifestaciones de insu-ficiencia hepática grave, con descenso del tiempo de pro-trombina y con encefalopatía hepática. Es habitual que estospacientes tengan una colestasis intensa, tanto clínica comohistopatológica.

La esteatosis microvesicular alcohólica suele asociarse aesteatosis de vacuolas grandes y alteraciones propias de unahepatitis alcohólica. Desde el punto de vista clínico se pre-senta con sintomatología inespecífica, como astenia, anore-xia, pérdida de peso, naúseas, vómitos y, en ocasiones, dolorabdominal. La hepatomegalia es constante y la ictericia fre-cuente. Las alteraciones de los lípidos séricos son práctica-mente constantes, con aumento de las concentraciones detriglicéridos y de colesterol. En la mitad de los casos se com-prueba un descenso importante del tiempo de protrombina yuna hiperbilirrubinemia conjugada.

Pronóstico y tratamiento. El pronóstico de la esteatosis he-pática alcohólica sin otras lesiones asociadas es, por lo gene-ral, favorable, pues la abstinencia de alcohol y la administra-ción de una dieta equilibrada con suplementos vitamínicosconduce a la remisión de las lesiones. En la esteatosis masivase han descrito casos con una rápida evolución hacia lamuerte cuando desarrollan encefalopatía. Una circunstanciainfrecuente que puede ocurrir en estos casos de esteatosismasiva es la muerte súbita por embolia pulmonar grasa. Laesteatosis microvesicular suele recuperarse con la abstinen-cia, aunque se han descrito algunos casos con colestasis in-tensa y alteración acusada de la función hepática, que pue-den fallecer en poco tiempo.

La posible evolución de la esteatosis alcohólica a cirrosishepática ha sido motivo de discusión durante muchos años.Si bien la esteatosis simple tiene un buen pronóstico, la evo-lución puede ser menos favorable en los pacientes que si-guen bebiendo y que además tiene otras lesiones histológi-cas. En este sentido, se ha indicado que la presencia de unafibrosis perivenular es un signos predictivo de la progresiónde la lesión hacia formas de fibrosis septal y cirrosis. Por elcontrario, otros estudios han señalado que es la fibrosis sinu-soidal o la fibrosis alrededor de las venas centrales la respon-sable de la progresión de las lesiones. En definitiva, parececlaro que la fibrosis en el área 3 del ácino hepático es unode los factores determinantes de la progresión hacia la cirro-

HEPATOLOGÍA

sis en los pacientes alcohólicos.

Fibrosis hepática alcohólica

La fibrosis hepática sin lesiones de hepatitis alcohólica, sin

esteatosis y sin cirrosis no es una entidad clinicopatológica

346

suficientemente reconocida. Sin embargo, se ha observadoque existe un número creciente de pacientes alcohólicos que presentan un aumento del colágeno hepático como únicalesión histológica. Se había sugerido que la fibrosis depen-dería del colapso de zonas necrosadas tras una hepatitisalcohólica, pero en la actualidad se considera que es conse-cuencia del aumento de la actividad fibrogénica hepática.Las manifestaciones clínicas de la fibrosis hepática son másacusadas que las de los pacientes con cambios mínimos ocon esteatosis, pero menos intensas que las de la hepatitis al-cohólica. Muchos pacientes tienen trastornos generales ines-pecíficos y hepatomegalia, en el 30% de los casos hay dolorabdominal y, en una proporción menor, ictericia. En la analí-tica destaca una hipertransaminasemia. La evolución de la fi-brosis hepática es poco conocida, pero se considera que lafibrosis pericelular y el engrosamiento de la pared de las ve-nas terminales podrían tener un papel importante en la pro-

gresión a la cirrosis.

Hepatitis alcohólica

El término hepatitis alcohólica, utilizado inicialmente paradescribir un síndrome clinicopatológico, define unas altera-ciones morfológicas que se asocian a manifestaciones clíni-cas muy variables, las cuales abarcan desde cuadros asinto-máticos hasta otros de insuficiencia hepatocelular grave conictericia, ascitis y encefalopatía hepática.

Anatomía patológica. La hepatitis alcohólica se caracterizapor la existencia de áreas de necrosis celular, con un infiltra-do inflamatorio constituido por leucocitos polimorfonuclea-res, en general de localización centrolobulillar. En estas áreas de necrosis los hepatocitos son grandes y presentan un cito-plasma claro, en cuyo interior se observan agregados de unmaterial homogéneo, intensamente acidófilo, de límites irre-gulares y de localización perinuclear, que reciben el nombrede hialina alcohólica o cuerpos de Mallory, y están constitui-dos por una agregación de fibrillas de naturaleza proteica.Estas lesiones pueden asociarse a esteatosis, fibrosis o cirro-sis. La localización preferentemente centrolobulillar de las le-siones explica la observación de colagenización reparativade esta área y el desarrollo de hipertensión portal. A vecespuede observarse una proliferación periportal de conducti-llos biliares alrededor de los cuales existe un infiltrado infla-matorio de neutrófilos que se asocia a una intensa colestasis.Estos datos morfológicos obligan a descartar una obstruc-ción de las vías biliares extrahepáticas.

Cuadro clínico. El espectro clínico de la hepatitis alcohóli-ca es muy amplio y comprende desde formas asintomáticashasta formas fulminantes con insuficiencia hepatocelular.Por lo general se trata de alcohólicos crónicos que en el cur-so de un período de intensificación de su ingesta alcohólicapresentan astenia, anorexia, náuseas y vómitos. Al cabo depocos días aparece dolor abdominal de predominio en hipo-condrio derecho y epigastrio, ictericia y fiebre. La palpacióndel abdomen permite comprobar una hepatomegalia doloro-sa. El resto de la exploración muestra, a menudo, otros estig-mas de alcoholismo, como hipertrofia parotídea, neuritisperiférica, lengua carencial e, incluso, estigmas de hábitocirrótico. Los exámenes biológicos revelan signos discretosde insuficiencia hepatocelular, con transaminasas ligera-mente elevadas, que rara vez sobrepasan las 300 U/mL (5.000 nKat/L). Casi siempre la ASAT es superior a la ALAT,con cociente ASAT/ALAT habitualmente mayor de 2. La GGTsuele estar muy elevada. Asimismo, por lo común se hallanpresentes signos de colestasis, con hiperbilirrubinemia con-jugada y elevación de la fosfatasa alcalina. La anemia macro-cítica es secundaria al alcoholismo y a carencias nutritivas.En la hepatitis alcohólica se observan con frecuencia trom-bocitopenia y leucocitosis con desviación a la izquierda. En

estos casos hay que descartar una infección concomitante.

Aunque el efecto beneficioso de la abstinencia no está sufi-

0,95

0,85

0,75

0,65

0,55

0,45

0,35

Pro

babi

lidad

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500

Días

p = 0,005

Abstinentes

No abstinentes

Fig. 2.123. Probabilidad de supervivencia en la hepatopatía alcohó-

Estas manifestaciones clínicas de la hepatitis alcohólicasugieren, a veces, un abdomen agudo, como una colecistitis,una colangitis o un absceso hepático. La identificación delfactor etiológico reviste gran importancia para establecer eldiagnóstico. En otros casos la hepatomegalia puede teneruna superficie abollonada, donde se ausculta un soplo debi-do a la presencia de anastomosis arteriovenosas intrahepáti-cas y a un aumento del flujo arterial hepático. En estos casosdebe efectuarse el diagnóstico diferencial con el carcinomahepatocelular.

En ocasiones la hepatitis alcohólica es totalmente asinto-mática y se diagnostica en pacientes alcohólicos que consul-tan por problemas extrahepáticos o que están ingresadospara el tratamiento del síndrome de dependencia alcohólicay a los que se practica una biopsia hepática debido a la pre-sencia de alguna alteración biológica. Otras veces predomi-nan las manifestaciones propias de una hepatopatía crónica,en particular las derivadas de una hipertensión portal, comoascitis o hemorragia digestiva por varices esofágicas. En estoscasos es frecuente hallar un aumento de colágeno en las áreas centrolobulillares, lo que explica la hipertensión portal.

Con menor frecuencia la hepatitis alcohólica cursa consignos y síntomas de insuficiencia hepatocelular grave, falle-ciendo los pacientes a los pocos días con una insuficienciarenal progresiva. En otras ocasiones la hepatitis alcohólica semanifiesta como una colestasis muy intensa, de instauraciónbrusca, simulando una etiología obstructiva, lo que puede di-ficultar el diagnóstico. Recientemente se han descrito casosde colestasis simple sin lesiones de hepatitis alcohólica atri-buibles al efecto tóxico del alcohol sobre la secreción biliar.A veces el cuadro de hepatitis alcohólica se asocia a estea-tosis masiva, hemólisis e hiperlipemia transitoria, constitu-yendo el síndrome de Zieve. El aumento de los lípidos san-guíneos se produce fundamentalmente a expensas de lostriglicéridos, lo que explica el aspecto latescente del plasma.

Pronóstico. La mortalidad inmediata de la hepatitis alcohó-lica oscila entre el 10 y el 25% de los casos; esta variabilidadse halla determinada por la distinta gravedad de los pacien-tes incluidos en cada serie. Una hiperbilirrubinemia superiora 12 mg/dL (205,2 µmol/L), un tiempo de protrombina infe-rior al 50% y la presencia de encefalopatía hepática y de in-suficiencia renal son indicadores de la mala evolución de laenfermedad, ya que la mayoría de los pacientes con uno omás de estos trastornos fallecen en un corto período de tiem-po, por lo general durante su estancia hospitalaria. Debeconsiderarse que estos factores sólo son válidos cuando re-flejan propiamente la intensidad de la insuficiencia hepato-celular.

La hepatitis alcohólica es una lesión precirrótica y se haconsiderado que sería el paso intermedio obligado para quelos alcohólicos crónicos desarrollaran una cirrosis. Se ha de-mostrado que la persistencia del consumo de alcohol, la ex-tensión de la lesión hepática y el sexo femenino son factoresque contribuyen al desarrollo de una cirrosis.

Tratamiento. Abstinencia. Aunque existe una serie de facto-res de predisposición individual que influyen en la progre-sión de la hepatitis alcohólica aguda, la persistencia de la in-gesta alcohólica desempeña un papel fundamental en laevolución de la enfermedad, aunque algunas mujeres desa-rrollan una cirrosis a pesar de la abstinencia.

Medidas generales. En el tratamiento de la hepatopatía al-cohólica es fundamental aplicar de manera precoz, sobretodo en las formas graves que requieren hospitalización, unaserie de medidas de carácter general que por sí solas permi-ten reducir sensiblemente la mortalidad inmediata de estospacientes. A menudo, los enfermos afectos de una hepatitisalcohólica ingresan con signos acusados de deshidratación ydesnutrición. La rehidratación, la corrección de los trastor-nos electrolíticos y el aporte calórico suficiente son capacesde mejorar notablemente el estado general del enfermo.

También es importante el tratamiento adecuado de las infec-

ciones y de otras complicaciones (ascitis, encefalopatía y he-morragia digestiva) muy frecuentes en estos pacientes. Esconveniente administrar vitamina K, así como preparadospolivitamínicos del complejo B, en particular tiamina, niaci-na y fosfato de piridoxal. Por último, se debe prevenir y tratarel síndrome de abstinencia.

Tratamiento específico. Se han ensayado multitud de trata-mientos específicos: glucocorticoides, esteroides anaboli-zantes, nutrición con aminoácidos, antitiroideos, hormonashepatotróficas (insulina y glucagón), antifibrogénicos (col-chicina, d-penicilamina), cianidanol, silimarina y S-adenosil-metionina. Los resultados obtenidos hasta el momento sonnegativos o contradictorios. En la actualidad los tratamientosmás prometedores son los glucocorticoides y la nutrición pa-

HEPATOPATÍAS ALCOHÓLICAS

renteral con aminoácidos.

Hepatitis crónica alcohólica

Los alcohólicos presentan con relativa frecuencia lesionessemejantes a una hepatitis crónica de etiología vírica, pero elhecho de que se recuperen tras la supresión de la ingesta al-cohólica es muy sugestivo de que el agente responsable dela enfermedad sea el alcohol. La hepatitis crónica que pre-sentan los alcohólicos no tiene unas características clínicasdefinidas y en general se detecta al practicar una biopsiahepática. Las únicas diferencias analíticas de estos pacien-tes son unos niveles de ALAT inferiores a los que se detec-tan en la hepatitis crónica C. Asimismo, es más frecuente queexista un aumento del volumen eritrocitario y del cocien-te ASAT/ALAT y una menor concentración sérica de proteí-nas totales y de albúmina. Estas alteraciones se produciríancomo consecuencia del consumo crónico de alcohol. La de-tección de los anticuerpos antivirus C permite delimitar me-

jor la responsabilidad del alcohol en estas hepatitis crónicas.

Cirrosis hepática alcohólica

La cirrosis hepática alcohólica presenta las mismas mani-festaciones clínicas que la cirrosis de otra etiología, aunqueson más frecuentes las alteraciones ligadas al alcoholismo.En este sentido son más evidentes los signos de desnutricióne hipovitaminosis, la hipertrofia parotídea y la retracción pal-mar de Dupuytren, así como las manifestaciones extrahepáti-cas de alcoholismo crónico, como polineuropatía, trastornosde conducta o cuadros delirantes indicativos de un síndro-me de abstinencia.

La evolución de la cirrosis alcohólica es variable, pero engeneral la supervivencia depende de la prosecución o elabandono del consumo de bebidas alcohólicas (fig. 2.123).

347

lica según la persistencia o no de la ingestión de alcohol.

cientemente aclarado, existen estudios que demuestran unamayor supervivencia y un retraso en la aparición de compli-caciones en los cirróticos que dejan de beber. En los pacien-tes que presentan un rápido deterioro de su estado generaltras un período de estabilidad debe considerarse la posibili-dad de que hayan desarrollado un hepatocarcinoma.

Los signos de mal pronóstico son el incremento de la icte-ricia en ausencia de una obstrucción extrahepática o de unahepatitis alcohólica, la presencia de ascitis refractaria al tra-tamiento diurético, el desarrollo de una encefalopatía, la he-morragia digestiva por rotura de varices esofagogástricas y laaparición de insuficiencia renal funcional progresiva. De to-das formas, la cirrosis hepática compensada en un enfermoque no presenta episodios de hepatitis alcohólica tiene unasupervivencia acumulada media relativamente prolongada,que puede llegar a ser de casi 10 años.

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HEPATOLOGÍA

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Enfermedades metabólicas del hígadoO. Beloqui y J. Prieto Valtueña

TABLA 2.108. Enfermedades metabólicas que afectan el hígado

Enfermedad de WilsonDéficit de α1-antitripsinaHemocromatosisPorfiria hepáticaFructosemiaGalactosemiaGlucogenosis tipo IIIGlucogenosis tipo IVSíndrome de HurlerTirosinemiaDéficit de ornitinacarbamil-transferasaCistinosisEnfermedad de Niemann-Pick tipo IIEnfermedad por acumulación de ésteres de colesterolEnfermedad de Gaucher

Las enfermedades metabólicas del hígado comprenden ungrupo heterogéneo de enfermedades en las que se produceuna alteración de la función hepática en relación con untrastorno bioquímico, generalmente de carácter genético yhereditario. En la tabla 2.108 se indican las principales de di-chas enfermedades. En su evolución, éstas pueden causaruna afección hepática irreversible y cirrosis. Algunas enfer-medades metabólicas afectan casi exclusivamente al hígado,mientras que otras producen también alteraciones en otrosórganos o sistemas. La frecuencia y el momento de presenta-ción de la sintomatología hepática es muy variable, de modoque muchas de ellas se consideran enfermedades pediátri-cas, mientras que otras, las más frecuentes, son causa de en-fermedad hepática en el adulto. A continuación se revisarán

Enfermedad de WolmanAbetalipoproteinemiaDefectos en la oxidación de ácidos grasosEnfermedad de células falciformesTalasemiaSíndrome de ZellwegerAlteraciones en la síntesis de sales biliaresSíndrome de Shwachman

las principales entidades clínicas de este grupo.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson, o degeneración hepatolenticu-lar, es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre ca-racterizado por una disminución en la excreción biliar deeste metal, con su consiguiente acumulación progresiva endiferentes órganos y sistemas.

Etiología y prevalencia. La enfermedad de Wilson se here-da con carácter autosómico recesivo. El trastorno genéticoguarda relación con una mutación en el brazo largo del cro-mosoma 13, próximo al locus de la esterasa-D. La enfermedadaparece con una prevalencia media aproximada de 1 cada30.000 nacimientos.

Patogenia. El cobre es un elemento esencial para el organis-mo, ya que se incorpora a múltiples proteínas con actividadenzimática e interviene en la formación de melanina o deltejido colágeno. En condiciones normales, el contenido del organismo adulto varía entre 30 y 100 mg. El cobre estápresente en múltiples alimentos y, una vez absorbido en lasporciones proximales del intestino, pasa al plasma, desde el

do, unido a la albúmina y a distintos aminoácidos. El cobrehepático puede unirse a la ceruloplasmina y pasar de nuevoal plasma (de hecho, el 70% del cobre plasmático se encuen-tra ligado a esta globulina), incorporarse a diversas proteínas(como la superóxido-dismutasa) o eliminarse por la bilis uni-do a proteínas no bien identificadas. No existe circulaciónenterohepática del metal, por lo que la excreción biliar decobre (1,2-1,7 mg/día) representa su principal vía de elimina-ción en el organismo. La mayoría de las manifestaciones clí-nicas de la enfermedad de Wilson puede adscribirse a losefectos tóxicos causados por la acumulación de este metalen el organismo. En la enfermedad de Wilson parece existiruna disminución en la excreción biliar de cobre debida a untrastorno bioquímico todavía no bien identificado. En conse-

cuencia, se produce una acumulación progresiva del cobre

en el hígado y, posteriormente, por liberación al plasma delos depósitos hepáticos, a otros órganos y sistemas. En la ma-yoría de los pacientes existe además una disminución o au-sencia de ceruloplasmina circulante (por alteración en susíntesis hepática) que ocasiona un aumento de la concentra-ción sérica de cobre no unido a ceruloplasmina y facilita laacumulación sistémica del metal.

Cuadro clínico. En la mayoría de los casos, la enfermedadse hace aparente en la infancia tardía, en la adolescencia oal comienzo de la edad adulta (entre los 12 y los 23 años),con síntomas o signos de afectación hepática (42%), neuro-lógica (34%), psiquiátrica (10%), hematológica (15%), endo-crinológica (12%) o renal (1%). El 25% de los casos puedencomenzar con varias manifestaciones simultáneamente.

En general la afectación hepática sigue un curso insidiosoy progresivo y en muchos casos sólo se manifiesta cuando yaexiste una cirrosis hepática establecida, con signos de insufi-ciencia hepatocelular y/o hipertensión portal. En el 10-30%de los pacientes se diagnostica una hepatitis crónica activa,con características clinicopatológicas similares a las de otraetiología. Finalmente, la redistribución intrahepática de gran-des cantidades de cobre puede ocasionar una hepatitis ful-minante, que se acompaña de una liberación masiva del me-tal a la circulación general. Inicialmente aparecen cambiosgrasos, con glucogenización del núcleo y, conforme la enfer-medad avanza, pueden detectarse signos histológicos de he-patitis crónica activa, infiltración linfocitaria portal de inten-sidad variable, erosiones de la placa limitante, colapso de latrama de reticulina, fibrosis y, en ocasiones, cuerpos de Ma-llory. Posteriormente se establece la cirrosis, macronodular ocon un patrón mixto micromacronodular. El patrón histológi-co per se no permite establecer el diagnóstico, aunque la de-generación grasa, la glucogenización de los núcleos, loscuerpos de Mallory y los depósitos de cobre detectados me-diante la técnica de la rodamina o del ácido rubeánico, per-miten sospecharlo. La incidencia de hepatocarcinoma esbaja. También se ha descrito una mayor incidencia de coleli-tiasis en estos enfermos.

La liberación brusca de cobre hepático provoca una so-brecarga eritrocitaria de este metal y, a través de un mecanis-mo oxidativo, crisis de hemólisis intravascular aguda. Dichascrisis suelen ser autolimitadas y pueden preceder en años ala aparición de otras manifestaciones. Por ello es convenien-te descartar la posibilidad de una enfermedad de Wilson enadolescentes con anemia hemolítica y prueba de Coombsnegativa. Otras manifestaciones hematológicas, como la leu-copenia, trombocitopenia o tendencia hemorrágica, guardanrelación con el grado de insuficiencia hepática y/o de hiper-tensión portal.

Por lo general, las manifestaciones neurológicas aparecenalgo más tarde que las manifestaciones hepáticas e invaria-blemente se acompañan de manifestaciones oftalmológicasen forma de anillo de Kayser-Fleischer. Inicialmente los sínto-mas pueden ser poco expresivos, pero la progresión de la en-fermedad provoca de forma típica trastornos del movimientode una gran diversidad. En algunos casos aparece un cuadroparkinsoniano, con acinesia y rigidez; en otros, hay distoníay movimientos involuntarios. En ocasiones se observa tem-blor de reposo y de actitud, con ataxia y disartria. Tambiénexiste mayor incidencia de convulsiones. En casos avanza-dos aparecen distonía, espasticidad, rigidez y contracturasen flexión. A pesar de ello, las funciones superiores permane-cen generalmente conservadas. Los estudios necrópsicos de-muestran la existencia de signos degenerativos y cavitariosen el putamen, el globo pálido, el núcleo caudado y el tála-mo e, incluso, en la corteza cerebral. El contenido cerebralde cobre guarda relación con la gravedad de dichos hallaz-gos y de las manifestaciones neurológicas.

A menudo la enfermedad de Wilson provoca manifesta-ciones psiquiátricas, que incluso motivan el ingreso de estospacientes en clínicas para enfermos mentales. En ocasiones,sólo aparecen alteraciones del comportamiento o del rendi-

miento escolar o laboral, pero la enfermedad de Wilson tam-bién es causa de psiconeurosis, depresiones mayores, esqui-zofrenia e incluso demencia orgánica.

El anillo de Kayser-Fleischer consiste en una banda de co-loración parda o verdosa que aparece, de forma más o me-nos extensa, en la región límbica de la córnea. Se producepor el depósito de gránulos de cobre, unido a metaloproteí-nas, en la membrana de Descemet. En ocasiones es necesa-rio utilizar una lámpara de hendidura para su observación.Se encuentra en la mayoría de los pacientes con afectaciónneurológica, pero puede estar ausente en niños asintomáti-cos o en individuos que sólo presentan afectación hepática.Aunque muy característico de la enfermedad de Wilson, tam-bién puede aparecer en otras situaciones que cursan con re-tención de cobre, fundamentalmente colestasis crónicas.

En la enfermedad de Wilson se han descrito asimismo tras-tornos de la función tubular proximal renal y acidosis tubulardistal. Es frecuente la aparición de osteopenia y el 25-50% delos casos evolucionados presentan síntomas articulares espi-nales o en grandes articulaciones de las extremidades. Ra-diológicamente se observan signos de osteoartrosis, aunquela relación de ésta con la sobrecarga de cobre no está biendefinida. Las manifestaciones endocrinológicas de la enfer-medad son variadas e incluyen intolerancia a la glucosa, hi-poparatiroidismo, retrasos de la maduración sexual, gineco-mastia y amenorrea.

Diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Wilson sebasa en los datos clínicos (signos de afectación hepática oneurológica, presencia de anillo de Kayser-Fleischer) y analí-ticos. Aunque el 15% de los pacientes con afectación hepáti-ca presenta niveles normales de ceruloplasmina, en la mayo-ría de los casos éstos son inferiores a 20 mg/dL. El hallazgode niveles disminuidos de ceruloplasmina en presencia deanillo de Kayser-Fleischer permite establecer el diagnóstico.Por otro lado, en pacientes no tratados, la concentración sérica de cobre no unido a ceruloplasmina (5-12 µg/dL en in-dividuos normales) está elevada, alcanzando niveles de has-ta 50 µg/dL; la eliminación urinaria del metal (inferior a 40 µg/24 h en condiciones normales) también aparece elevada(por encima de 100 µg/24 h e, incluso, superior a 1.000 µg/24 h).La concentración hepática de cobre (15-55 µg/g de pesoseco en situación normal) se eleva por encima de 250 µg/gen estos pacientes. Una concentración normal de cobre he-pático excluye el diagnóstico, mientras que unos niveles ele-vados permiten diagnosticar la enfermedad, sólo si coinci-den con una tasa baja de ceruloplasmina. Los niveles decobre en LCR también se encuentran elevados en los casoscon afectación neurológica. Aunque de poca utilidad en ladetección de la afectación hepática, técnicas de imagencomo la tomografía computarizada (TC) o la resonanciamagnética (RM) son capaces de detectar precozmente alte-raciones del patrón cerebral normal y, si bien los hallazgosno son específicos, permiten sospechar el diagnóstico. Unavez establecido éste, es imprescindible realizar un estudio fa-miliar para detectar nuevos casos, a menudo asintomáticos,entre los parientes del paciente.

Tratamiento. La evolución natural de la enfermedad essiempre mortal, por lo que un diagnóstico precoz es impres-cindible para lograr una recuperación adecuada. El objetivoinicial del tratamiento es eliminar el exceso de cobre del or-ganismo y posteriormente, durante toda la vida del paciente,impedir su reacumulación. La d-penicilamina es el tratamien-to de elección. Con dosis iniciales de 500 mg 4 veces al día,por vía oral, se obtienen excreciones urinarias de cobre de 2-5 mg/día, con lo que el exceso del metal puede eliminarsetras un año de tratamiento. Para impedir su reacumulaciónse utilizan dosis de mantenimiento de 1 g diario de d-penici-lamina. En casos de intolerancia a este fármaco, es posibleemplear trientina (1-2 g/día por vía oral), con la que tambiénse logra aumentar la eliminación urinaria de cobre. Si existeintolerancia a ambos agentes quelantes, la administración de

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HÍGADO

349

sulfato o acetato de cinc (50 mg diarios) disminuye la absor-ción intestinal de cobre. En casos de enfermedad hepáticaavanzada o fulminante se recomienda el trasplante hepático,con el que se logra además una mejoría significativa de las

HEPATOLOGÍA

manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad.

Déficit de α1-antitripsina

El déficit de α1-antitripsina (α1-AT) es un trastorno heredi-tario asociado a una baja concentración sérica de esta pro-teína. La α1-AT es la principal antiproteasa del suero y su fun-ción primordial es inhibir la elastasa secretada por losneutrófilos. Dado su bajo peso molecular, tras su síntesis yexcreción hepática es capaz de difundir a todos los tejidosintersticiales. Su concentración sérica normal es de 150-350mg/dL y representa la mayor parte de la fracción α1 de lasglobulinas.

Etiología y prevalencia. El gen de la α1-AT se encuentra enel cromosoma 14, expresándose de forma codominante elperteneciente a cada uno de los cromosomas de este par;por lo tanto, el fenotipo final de α1-AT (Pi = inhibidor de laproteasa) es el resultado de la expresión independiente delos dos alelos progenitores. En la población normal el alelomás común es el denominado M, que resulta en un fenotipoPiMM. La sustitución en posición 342 de una glutamina por li-sina resulta en el alelo Z, y la sustitución en posición 264 deuna glutamina por valina, resulta en el alelo S. La presenciadel alelo Z determina una alteración, no en la síntesis, sinoen el transporte hepático de la α1-AT; se produce una acumu-lación intracelular de ésta, de forma que sólo el 15% de laproteína sintetizada es excretada al torrente circulatorio. Elalelo S se traduce en una variante anómala de α1-AT que esfácilmente degradada, no se acumula en el hígado y mantie-ne unos niveles séricos de alrededor del 50% del valor nor-mal. También se han descrito variantes nulas de α1-AT (Pi-- )en las que los niveles séricos de α1-AT son indetectables. Lospacientes con déficit de α1-AT presentan generalmente eltipo Z.

La prevalencia de homocigotos para el alelo Z (PiZZ) varíade 1 en 1.700 en Suecia a 1 en 5.000 en EE.UU. Los indi-viduos homocigotos ZZ presentan unos niveles séricos de α1-AT inferiores a 50 mg/dL.

Patogenia. El mecanismo de lesión hepática en el déficit deα1-AT no está definitivamente establecido. Por un lado, unadisminución de la actividad antiproteasa podría favorecer unmecanismo proteolítico de afectación hepática, pero, encontra de esta posibilidad, cabe citar el hecho de que los pa-cientes con fenotipo nulo de α1-AT (Pi–) no presentan enfer-medad en el hígado. Por ello, se piensa que en los individuoscon el alelo Z, la afectación hepática guarda relación con laacumulación intracelular de α1-AT, que provocaría un au-mento de la actividad proteolítica lisosómica. Sin embargo,la gran variabilidad en la presentación de la enfermedadhace suponer que otros factores de carácter hormonal, meta-bólico o ambiental deben estar implicados en la patogeniade la lesión hepática.

Cuadro clínico. El déficit de α1-AT puede asociarse al desa-rrollo de enfisema precoz, a enfermedad hepática o a ambasmanifestaciones. Aproximadamente el 10-20% de los indivi-duos con PiZZ desarrollan enfermedad hepática significativa,que es más frecuente en los varones que en las mujeres. Lamanifestación hepática inicial, que ocurre en el 10% de losrecién nacidos homocigotos, es la aparición de colestasis en-tre la segunda y la octava semanas de vida. Por lo general elcuadro se resuelve espontáneamente en los primeros 6 me-ses de vida, pero en el 21-53% de los casos puede progresarhacia una cirrosis juvenil. En niños homocigotos asintomáti-cos pueden encontrarse alteraciones de las pruebas de fun-

ción hepática y/o hepatomegalia. En adultos, la afectación

350

hepática puede cursar de forma asintomática durante largosperíodos y ponerse de manifiesto sólo cuando existe una ci-rrosis establecida (que aparece en aproximadamente el 10%de los adultos ZZ). Los individuos heterocigotos para el aleloZ (PiMZ o SZ) también presentan mayor riesgo de hepatitiscrónica y cirrosis, aunque ésta suele aparecer más tardía-mente que en los homocigotos. En cualquier caso, la existen-cia de cirrosis se acompaña, especialmente en varones y porcausa desconocida, de un riesgo aumentado de degenera-ción maligna a hepatocarcinoma.

Los hepatocitos de los individuos homocigotos contienenglóbulos eosinófilos citoplasmáticos, sobre todo en el áreaperiportal, que corresponden a los agregados de α1-AT, y deforma característica presentan PAS-positividad tras tratamien-to con diastasa. También pueden ponerse de manifiesto me-diante técnicas de inmunofluorescencia o de inmunoperoxi-dasa utilizando antisuero anti-α1-AT. La cirrosis establecidapuede ser de carácter micronodular o macronodular.

Diagnóstico. La disminución de la fracción α1 en el protei-nograma sugiere el diagnóstico, que se confirma tras la cuan-tificación de los niveles séricos de α1-AT mediante inmunodi-fusión radial o nefelometría. Si éstos se hallan disminuidos,es necesario establecer el fenotipo y, una vez confirmado eldiagnóstico, realizar un estudio familiar.

Tratamiento. En casos de enfermedad pulmonar aislada, laprohibición de fumar y la administración intravenosa de α1-AT (purificada de plasma humano u obtenida por técnicasrecombinantes) puede detener la evolución de la enferme-dad. Sin embargo, dado que la patogenia de la afectaciónhepática parece más relacionada con la acumulación de α1-AT que con su déficit, el único tratamiento posible de la en-fermedad hepática es el trasplante hepático. Se ha demostra-do que dicho procedimiento corrige el trastorno metabólico,ya que el receptor expresa, a partir del trasplante, el fenotipo

α1-AT del hígado donante.

Hemocromatosis

Se denomina hemocromatosis a la lesión celular y la fibro-sis tisular que ocurren como consecuencia del depósito ex-cesivo de hierro en células parenquimatosas. Dado que laspérdidas de hierro del organismo son constantes (alrededorde 0,9 mg diarios en el varón y de 1,3 mg en la mujer mens-truante), la sobrecarga férrica en todos los casos de hemo-cromatosis sólo puede ocurrir como consecuencia de dosmecanismos: un aumento en la absorción intestinal de hierroo una administración parenteral del metal; en algunos casospuede existir una combinación de ambos procesos. La he-mocromatosis puede ser heredada genéticamente (hemocro-matosis primaria o idiopática) o adquirida (hemocromatosissecundaria) en relación con anemias con eritropoyesis inefi-caz, cirrosis hepática, porfiria cutánea tarda y anastomosisportocava o excesiva administración oral o parenteral de hie-rro. La hemocromatosis primaria y la secundaria a anemiasson las más frecuentes, en tanto que las de otra causa sonraras.

Hemocromatosis idiopáticaLa hemocromatosis primaria, idiopática o hereditaria es

un trastorno genético del metabolismo del hierro caracteri-zado por un aumento en la absorción intestinal de hierro, en presencia de una dieta con un contenido normal de estemetal.

Etiología y prevalencia. La hemocromatosis primaria setransmite con carácter autosómico recesivo. Aunque se igno-ra cuál es el gen implicado en la enfermedad, se sabe que seencuentra en el brazo corto del cromosoma 6, en ligamiento

genético con locus de HLA. El 70% de los pacientes presen-

tenerse durante 2 o 3 años. La sideremia suele permanecer

tan el HLA-A3, y la hemocromatosis idiopática es probable-mente la enfermedad heredada de modo autosómico recesi-vo más frecuente.

Aunque la identificación del HLA no es útil para el diag-nóstico de la enfermedad en el probando, sirve para identifi-car familiares afectos (homocigotos si tienen dos aplotiposHLA idénticos al probando, heterocigotos si presentan unaplotipo HLA idéntico al probando).

Patogenia. El trastorno básico en la hemocromatosis idiopá-tica es un aumento de la absorción intestinal de hierro, des-proporcionado en relación con la magnitud de los depósitos.Aún no se ha podido identificar la función del gen en la en-fermedad, por lo que se desconoce si el trastorno del meta-bolismo férrico en estos pacientes reside en la célula intesti-nal, si representa una alteración metabólica generalizada enel manejo de este metal o si aparece como consecuencia deuna disfunción en la utilización de hierro por el sistema reti-culoendotelial. Aunque la acumulación diaria de hierro escuantitativamente pequeña, el trastorno está presente desdeel nacimiento y conduce, a lo largo de toda la vida, a un no-table aumento en los depósitos del metal. En situaciones nor-males, el hierro de depósito representa alrededor de 1 g delmetal, mientras que los pacientes con hemocromatosis idio-pática pueden llegar a almacenar hasta 20-40 g de hierro,que se deposita en células de diferentes parénquimas. Aun-que el mecanismo de la lesión de los tejidos por el depósitode hierro no está totalmente esclarecido, es probable que serelacione con la producción de daño oxidativo en organelasy membranas celulares y también con el estímulo de la fibro-génesis. En cualquier caso, no existen dudas acerca del pa-pel etiopatogénico del exceso de hierro en la evolución de laenfermedad, ya que sólo la reducción de aquél consigue im-pedir la progresión del proceso.

Cuadro clínico. El comienzo de los síntomas puede ser va-riable, pero en general ocurre entre la cuarta y la sexta déca-das de la vida. Aunque la frecuencia del gen de la hemocro-matosis es similar en ambos sexos, las pérdidas menstruales,los partos y quizás otros factores no bien conocidos parecentener un efecto protector en la mujer, de forma que la inci-dencia de síntomas es significativamente superior en los va-rones que en las mujeres (en proporción 8:1). Clásicamentese ha definido como hemocromatosis con la triple asocia-ción de hepatomegalia, diabetes mellitus y pigmentación cu-tánea (diabetes bronceada).

El hígado es el órgano que se afecta antes y con mayorconstancia. Se produce un aumento progresivo de la con-centración hepática de hierro que conduce a la apariciónprimero de fibrosis y finalmente de cirrosis. Se ha estimadoque es necesaria una concentración hepática de hierro supe-rior a 400 µmol/g (22,3 mg/g) de peso seco, para que se desa-rrollen dichas lesiones. La hepatomegalia y el dolorimientoen el hipocondrio derecho o el epigastrio son los datos clíni-cos más frecuentes en el momento del diagnóstico, sobretodo en la fase cirrótica de la enfermedad. Las transaminasasestán ligeramente elevadas en el 60% de los pacientes con ci-rrosis y en menor porcentaje en los no cirróticos. No suelehaber ictericia y, cuando ésta se halla presente, indica enfer-medad avanzada, obstrucción biliar o hepatocarcinoma aso-ciado. La tasa de albúmina y el tiempo de protrombina sólose alteran en el 25% de los pacientes cirróticos. Cuando laenfermedad se hace sintomática, el 69% presenta ya cirrosis,el 21% fibrosis y sólo el 10% no tiene cirrosis ni fibrosis. Enpacientes con hemocromatosis idiopática se ha demostradoademás una mayor incidencia del fenotipo MZ de la α1-AT(20-60% de los casos), así como una mayor prevalencia deanticuerpos contra los virus B y C de la hepatitis (especial-mente en pacientes que han desarrollado cirrosis), por loque es posible que otros factores independientes de la sobre-carga férrica también contribuyan a la afectación hepáticaen algunos casos. Finalmente, existe una alta incidencia de

carcinoma hepatocelular, con un riesgo relativo superior a

200 en los pacientes con hemocromatosis idiopática y cirro-sis. El carcinoma hepatocelular es actualmente la causa másfrecuente de muerte en pacientes con hemocromatosis, yaque es responsable de un 30-45% de los fallecimientos.

Desde el punto de vista histológico, el depósito de hierroes inicialmente intrahepatocitario y de disposición pericana-licular, pero en fases avanzadas también aparecen extensosagregados de hemosiderina en el epitelio biliar, las célulasde Kupffer y el tejido conjuntivo. De forma característica, enla cirrosis de la hemosiderosis existen pocos signos de infla-mación y necrosis, con hepatocitos de aspecto normal si seexceptúa el exceso de hierro.

En el 80% de los casos existe intolerancia hidrocarbonada,con diabetes franca en el 60% de los pacientes. Su origen esmultifactorial en relación con la enfermedad hepática subya-cente, la afectación pancreática por depósito de hierro y fac-tores hereditarios. El 25-50% de los varones presentan sig-nos de hipogonadismo, que es hipogonadotrófico y guardarelación con el daño hipofisario secundario al depósito dehierro.

La pigmentación cutánea, en relación con un exceso demelanina, está ausente en las fases iniciales de la enferme-dad, pero aparece posteriormente en el 70% de los pacien-tes. Es más intensa en las zonas expuestas al sol, así como entobillos, región genital y cicatrices.

La acumulación miocárdica de hierro ocasiona funda-mentalmente alteraciones electrocardiográficas y funciona-les, las cuales pueden causar insuficiencia cardíaca o arrit-mias ventriculares o supraventriculares en el 15% de lospacientes. Hasta en el 50% de los pacientes cirróticos es posi-ble detectar alteraciones en el ECG (cambios difusos en la re-polarización y/o bajo voltaje del QRS).

El 20-50% de los pacientes con enfermedad avanzada pre-senta una artropatía en relación con condrocalcinosis, queafecta sobre todo las articulaciones primera, segunda y terce-ra metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y poste-riormente las grandes articulaciones, como hombro, muñe-ca, cadera y rodilla. La intensidad de la sintomatologíaarticular se correlaciona con la magnitud de los depósitos decristales de pirofosfato cálcico, pero se desconoce su rela-ción con la acumulación de hierro.

Diagnóstico. Se basa en datos clínicos, la historia familiarpositiva y los datos de laboratorio indicativos de sobrecargade hierro, como una sideremia superior a 170 µg/dL, una sa-turación de transferrina mayor de 60% y cifras de ferritina porencima de los valores normales. La biopsia hepática es im-prescindible para valorar el estadio de la enfermedad y parala determinación de la concentración hepática de hierro.Ésta es de 7-100 µg/100 mg de peso seco en individuos sanos,mientras que en pacientes con hemocromatosis idiopáticasuele ser superior a 1.000 µg/100 mg. La utilización del “índi-ce hepático de hierro” (µmol de hierro/g de peso seco, divi-dido por la edad del paciente) permite además distinguir alos individuos homocigotos para la enfermedad (índice su-perior a 2 en cualquier momento evolutivo). Mediante técni-cas de imagen (tomografía computarizada, resonancia mag-nética) también pueden demostrarse cambios de atenuaciónindicativos de sobrecarga férrica, pero en la actualidad labiopsia hepática sigue siendo imprescindible. La saturaciónde transferrina y la cifra de ferritina mantienen su máximovalor en la detección de la enfermedad. Finalmente, la deter-minación de HLA es útil para la detección precoz de la enfer-medad, en fases asintomáticas, en familiares del probando.

Tratamiento. El objetivo del tratamiento es eliminar el exce-so de hierro acumulado en el organismo. Para ello, si noexiste contraindicación, se realizan sangrías de 500 mL (equi-valente a 250 mg de hierro) 1 o 2 veces por semana. Dadoque en la mayoría de los casos los depósitos de hierro alcan-zan niveles de 20-40 g, las sangrías semanales deben man-

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HÍGADO

elevada hasta que los depósitos de hierro se normalizan,

351

mientras que las cifras de ferritina muestran un descenso pro-gresivo. Las sangrías se continúan hasta la normalización en las cifras de ferritina y/o de saturación de transferrina ohasta que la cifra de hemoglobina desciende por debajo de11 g/dL. A partir de ese momento, se realizan sangrías de mantenimiento durante toda la vida, ya que, si se suspen-den, el hierro vuelve a acumularse. Por lo general, debe lle-varse a cabo una cada 3 meses, guiándose por el mante-nimiento de unas cifras de ferritina y de saturación detransferrina dentro de la normalidad.

Si las sangrías están contraindicadas, como en los casosde miocardiopatía, se utiliza deferoxamina intravenosa (1 g/8 h, durante varios días consecutivos), con dosis subcutá-neas de mantenimiento 2 o 3 veces por semana. Su eficacia en la eliminación de hierro es sensiblemente inferior a la delas sangrías. Todavía no se ha demostrado con claridad la efi-cacia de los nuevos quelantes de hierro administrados porvía oral.

El desarrollo de hepatoma, la insuficiencia hepática y elfallo cardíaco son las causas más frecuentes de muerte. Si seinstaura tratamiento en las fases precirróticas de la enferme-dad, la supervivencia de los pacientes con hemocromatosisidiopática es idéntica a la de la población general. Una vezinstaurada la cirrosis, el tratamiento con sangrías permite

HEPATOLOGÍA

352

giectasias) se asocia con frecuencia a cirrosis biliar primaria.

una supervivencia del 75% a los 5 años del diagnóstico y del

47% a los 10 años.

Porfirias

Las enfermedades por trastorno del metabolismo de lasporfirinas, particularmente la porfiria cutánea tarda y la pro-toporfiria eritropoyética, pueden afectar el hígado. Estas en-fermedades se estudian en la sección Metabolismo y nutri-ción.

Bibliografía especial

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El hígado en las enfermedades sistémicasJ. Guardia y R. Esteban

El hígado resulta afectado en numerosos procesos sistémi-cos y, aunque en muchos casos esta participación tiene pocarelevancia clínica, en otros puede adquirir un protagonismoevidente. En este capitulo se describe la afectación hepáticaen enfermedades multiorgánicas como colagenosis, amiloi-dosis y sarcoidosis, en la enfermedad inflamatoria intestinal,en las enfermedades tiroideas, en los trastornos metabólicoscomo la obesidad, la diabetes y la nutrición parenteral, enlas enfermedades hematológicas, en los trasplantes de órga-nos y, por último, el problema de los granulomas hepáticos.En muchos casos la afectación del hígado se debe al efectode la terapéutica utilizada o a infecciones asociadas, pero enotros existen lesiones hepáticas características del proceso

de base.

Enfermedades multiorgánicas

Colagenosis

Lupus eritematoso sistémicoLos pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) son

especialmente susceptibles al efecto hepatotóxico de los sa-licilatos, que se presenta en relación con la dosis (más de 20 mg/dL de salicilemia) pero regresan al suprimir el fárma-co. La esteatosis por glucocorticoides es también común. El10% de los pacientes presentan una elevación de las transa-minasas inexplicable por otras causas. En la biopsia hepáticase han detectado granulomas, esteatosis, hepatitis crónicaactiva y, raras veces, cirrosis biliar primaria precediendo alLES. También se ha descrito un cuadro de hemoperitoneopor hemorragia hepática secundaria a vasculitis lúpica.

EsclerodermiaEl síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, al-

teraciones de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telan-

Esta asociación, aunque rara, es la más común entre las en-fermedades del colágeno y las hepatopatías y es fácilmentediagnosticable por la positividad de los anticuerpos antimito-condria.

VasculitisEn la periarteritis nudosa el hígado muestra lesiones arterí-

ticas en el 50% de los casos. Aunque casi siempre asintomáti-ca, puede ocasionar infartos hepáticos, hemorragia, colecisti-tis aguda isquémica e hiperplasia nodular regenerativa. ElHBsAg del virus de la hepatitis B (VHB) resulta positivo en el15-40% de los casos, en general con replicación vírica activa(HBeAg y DNA del VHB positivos) y lesiones de hepatitis cró-nica activa; se ha comprobado la presencia de complejosantígeno/anticuerpo en la pared arterial. La respuesta al tra-tamiento combinado de agentes antivíricos (interferón o vi-darabina) y glucocorticoides parece ser buena.

En la polimialgia arterítica o polimialgia reumática, alrede-dor de la mitad de los pacientes presentan elevación de lafosfatasa alcalina. La biopsia hepática puede mostrar granu-lomas.

Artritis reumatoideLa hepatitis reactiva inespecífica, con elevación moderada

de fosfatasa alcalina, es relativamente común.La hiperplasia nodular regenerativa, que cursa con hiper-

tensión portal y en consecuencia posible hemorragia por va-rices esofágicas, se observa sobre todo en pacientes con sín-drome de Felty (forma esplenomegálica y neutropénica de laartritis reumatoide).

Síndrome de SjögrenEl síndrome seco se detecta en la mayoría de los pacientes

afectos de cirrosis biliar primaria. También un tercio de lospacientes con hepatitis crónica y cirrosis pueden presentareste síndrome, a menudo subclínico. Recientemente se lo harelacionado con la infección por el virus de la hepatitis C

(VHC).

Crioglobulinemia mixta esencialEste síndrome se asocia a menudo a infección por VHC,

demostrada por la presencia de anticuerpos (anti-VHC) o,con mayor frecuencia, por la detección de RNA vírico en elcrioprecipitado, aun en ausencia de anti-VHC. En algunos ca-sos se obtiene buena respuesta al tratamiento antivírico coninterferón.

Síndrome antifosfolípido primarioLa presencia del denominado anticoagulante lúpico y de

anticuerpos anticardiolipina, (más comúnmente de formaprimaria que asociado al LES) se acompaña, entre otros fe-nómenos, de trombosis venosas. Éstas pueden afectar las ve-nas cava y/o suprahepáticas y la vena porta, produciendo elsíndrome de Budd-Chiari en el primer caso y el de hiperten-sión portal en el segundo. Debe investigarse esta posibilidadante cualquier paciente que presente un síndrome de oclu-sión venosa hepática.

AmiloidosisLa mayoría de los pacientes con amiloidosis, tanto prima-

ria o inmunológica (por depósito de fragmentos de cadenasligeras de inmunoglobulinas o AL) como secundaria (por de-pósito proteína sérica de síntesis hepática o SAA) presentandepósitos hepáticos. Éstos se localizan en el espacio de Dissey en los vasos portales y sinuosides. Clínicamente, un terciode los pacientes presentan hepatomegalia y elevaciones defosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa, con esca-sa repercusión clínica. Hay formas excepcionales que cursancon hígado tumoral. El diagnóstico se establece por biopsiarectal, de grasa subcutánea o hepática y por la inmunoelec-troforesis de plasma y/o orina cuando se trata de una amiloi-dosis primaria. Los signos de insuficiencia hepática, como laascitis y la hepatomegalia, suelen deberse a la insuficienciacardíaca.

SarcoidosisLa mayoría de los pacientes presentan una hepatitis granu-

lomatosa de localización portal y periportal preferente, sinmanifestaciones clínicas propias y con poca repercusión bio-lógica. Se han descrito cuadros excepcionales de hiperten-sión portal presinusoidal y de colestasis crónica, estos últi-mos en varones de raza negra. También se han publicadocasos de oclusión trombótica portal, esplénica o de venas su-prahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) debidos a compre-

sión venosa por parte de los granulomas.

Enfermedad inflamatoria del intestino

El 30-80% de los pacientes con colitis ulcerosa o enferme-dad de Crohn del colon presentan alteraciones en las prue-bas de laboratorio que indican afectación hepática. En oca-siones, la biopsia hepática es normal, pero en otras muestrauna esteatosis secundaria a trastornos nutritivos y/o a la tera-pia o bien signos de pericolangitis que acompañan a una co-langitis esclerosante. Esta última se asocia a menudo a unacolitis ulcerosa y puede complicarse con un carcinoma deconductos biliares, que se ha descrito asimismo en pacientessin colangitis esclerosante. En la enfermedad de Crohn y,con menor frecuencia, en la colitis ulcerosa se pueden encontrar granulomas. También es posible comprobar ami-loidosis y hepatitis tóxicas secundarias a los fármacos utili-zados.

La esteatosis es el hallazgo más común y se debe a la mal-nutrición, a la malabsorción y a la proteinorrea. La hepatitiscrónica activa y la cirrosis son más frecuentes que en la po-blación general y probablemente su mecanismo patogénicoes inmunológico, aunque debe descartarse un posible ori-gen vírico a causa de las transfusiones. En pacientes afec-tos de enfermedad de Crohn se han descrito abscesos he-

páticos, en general múltiples, debidos a menudo a estrepto-

EL HÍGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS

cocos.

Enfermedad del tiroides

El hipertiroidismo puede cursar con hipertransaminasemiay elevación de la fosfatasa alcalina. En casos de tirotoxicosisy/o de cardiopatía tirotóxica puede observarse ictericia. Lamiopatía asociada al hipotiroidismo produce elevación de

las transaminasas.

Trastornos metabólicos

ObesidadLa esteatosis hepática es común, especialmente en muje-

res obesas. Se debe a un aumento de la síntesis de triglicéri-dos en el hígado, a la resistencia de la insulina, que provocamovilización de ácidos grasos, y al aumento de los hidratosde carbono en la dieta en relación con las proteínas, que fa-vorece la acumulación de triglicéridos. En la biopsia hepáti-ca puede comprobarse, además de esteatosis, necrosis celu-lar, inflamación, cuerpos acidófilos de Mallory, fibrosis eincluso cirrosis. Estas lesiones son análogas a las provocadaspor el alcohol, pero se observan asimismo en obesos no al-cohólicos. Clínicamente cursa con hepatomegalia y eleva-ción de enzimas hepáticas. En los pacientes afectos de obesi-dad mórbida sometidos a intervenciones hoy en desuso(como derivaciones yeyunoileales), se describió una hepato-patía grave con muerte por insuficiencia hepática.

DiabetesNumerosos diabéticos, especialmente los obesos, presen-

tan elevaciones de enzimas hepáticas, sobre todo de fosfata-sa alcalina, no debidas a otra causa. La lesión hepática sueleconsistir en una esteatosis simple, con extensa glucogeniza-ción de los núcleos de los hepatocitos, pero también puedeencontrarse una imagen similar a la de la hepatopatía alco-hólica y a la de la obesidad. La cirrosis hepática es muchomás común entre los diabéticos, sin que se conozca muybien el motivo.

Nutrición parenteralLa nutrición parenteral mantenida más de 2 semanas pro-

duce una elevación de las transaminasas y las fosfatasas y,en algunos casos, ictericia. La biopsia hepática revela estea-tosis y colestasis periportal. Estas alteraciones son especial-mente frecuentes cuando se administran soluciones con unelevado contenido en glucosa, que supera la capacidad oxi-dativa hepática, o con las que contienen un exceso de lípi-

dos. También aumenta la frecuencia de litiasis biliar.

Enfermedades hematológicas

En las anemias hemolíticas crónicas, el hígado se afecta amenudo como consecuencia de la hemosiderosis secunda-ria y de la posible hepatitis vírica postransfusional. Tambiénes frecuente la litiasis biliar por cálculos de bilirrubinato cál-cico.

En la talasemia mayor, la hemosiderosis constituye un gra-ve problema. En la drepanocitosis se producen crisis veno-clusivas que cursan con dolor, fiebre, ictericia y elevación delas transaminasas y de la fosfatasa alcalina y que suelen ce-der en pocos días o semanas. En los déficit de glucosa-6-fos-fato-deshidrogenasa, la hepatitis vírica puede desencadenaruna crisis hemolítica. En la hemoglobinuria paroxística noc-turna las frecuentes trombosis venosas pueden afectar las ve-nas suprahepáticas.

353

Los pacientes hemofílicos se infectan a menudo por los vi-rus B, C y D de la hepatitis como consecuencia de la terapéu-tica sustitutiva y padecen las secuelas de hepatitis crónica ycirrosis. Con los modernos preparados pasteurizados o losobtenidos por técnicas de recombinación genética, este pro-blema ha desaparecido.

En los pacientes afectos de síndrome mieloproliferativocrónico puede producirse un síndrome de hipertensión por-tal por los focos de metaplasia hematopoyética hepáticos,que alteran la circulación sinusoidal. La trombosis de lasvenas suprahepáticas es otra complicación de estos síndro-mes, en ocasiones aún latentes. El hígado puede estar infiltra-do en los linfomas tanto de Hodgkin como no hodgkinianos.Las manifestaciones clínicas son a menudo escasas, y la par-ticipación hepática se descubre en las biopsias practicadaspara valorar la extensión de la enfermedad. En casos avanza-dos puede haber ictericia y signos de insuficiencia hepática.En raras ocasiones la enfermedad de Hodgkin se pone demanifiesto por una colestasis febril, no debida a infiltracióntumoral ni a afectación de la vía biliar por adenopatías. Este

HEPATOLOGÍA

síndrome suele remitir con la quimioterapia.

Trasplante de órganos

Las hepatitis crónicas víricas B y C constituyen un proble-ma común. Los individuos que reciben un trasplante renallas padecen con frecuencia y, a pesar de su lenta evoluciónson causa importante de morbilidad y mortalidad. En los pa-cientes sometidos a trasplante de hígado, la reinfección delinjerto por infección previa por virus B o C constituye asimis-mo un problema importante. Además de la hepatitis víricade tipo C y, más raras veces, B, que suelen ser consecuen-cia de las transfusiones, los pacientes con trasplantes de ór-ganos presentan afectación hepática de otras causas. Otrosagentes víricos (citomegalovirus y herpes) pueden tambiénprovocar disfunción hepática. En los trasplantados hepáticos,las diversas formas de rechazo causan ictericia, elevacionesenzimáticas e insuficiencia hepática. El tratamiento inmuno-depresor, en especial la azatioprina, es causa de lesiones enlos vasos hepáticos, con fibrosis subendotelial en las venascentrales y perisinusoidal que se asocia a hipertensión portal.

En los trasplantados de médula ósea, la enfermedad delinjerto contra el huésped produce lesiones vasculares y en

los conductos biliares.

Otras enfermedades

En la paniculitis de Weber-Christian puede hallarse estea-tosis hepática con presencia de hialina de Mallory, debido atrastornos en la síntesis lipídica. La enfermedad de Whipplepuede cursar con granulomas que contienen inclusiones ba-cilares, similares a los hallados en el intestino, los ganglios uotros órganos. La enfermedad celíaca puede ser causa de es-teatosis masiva secundaria a malnutrición. Este último tras-torno puede estar asociado a una hepatitis autoinmune.

Granulomas hepáticos

Patogenia. Un granuloma está constituido por un agregadofocal de macrófagos, de linfocitos y células plasmáticas. Elgranuloma es una respuesta inmune frente a antígenos demuy diversa naturaleza, originada en el sistema mononu-clear fagocítico sanguíneo (monocitos) y tisular (células deKupffer). Los macrófagos estimulados por la presencia de an-tígenos de diversa naturaleza, inician su actividad fagocíticaque los transforma en células epitelioides; la fusión de variasde éstas originan las células gigantes multinucleadas, comu-nes a numerosos granulomas. La respuesta de la inmunidadcelular y, en menor grado, de la humoral contribuyen a esta-

blecer la lesión. Desempeñan un papel básico las interleuci-

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nas 1 a 6, el factor estimulante de colonias granulocíticas ymonocíticas (GM-CSF), el factor estimulante de colonias demacrófagos (M-CSF), el factor estimulante de colonias granu-locíticas (G-CSF)y los factores de necrosis tumoral (TNF) alfay beta.

Anatomía patológica. El granuloma es una lesión nodularbien delimitada, formada por un agregado compacto de his-tiocitos activados (células epitelioides), linfocitos y célulasplasmáticas; los histiocitos pueden fusionarse formando célu-las gigantes multinucleadas. A menudo existe necrosis cen-tral y los linfocitos se disponen en la periferia de la lesión. Ensentido más amplio, se consideran también granulomas losagregados histiolinfocitarios de carácter menos compacto,que estrictamente no lo son. En el 5% de las biopsias hepáti-cas se encuentran granulomas. Éstos se localizan en el lobuli-llo o en el espacio porta y alcanzan un tamaño que varía en-tre 50 y 300 µm; teniendo en cuenta que un cilindro hepáticode los obtenidos por punción tiene unos 2 cm de longitud y1 mm (100 µm) de anchura y que los cortes que se obtienenpara microscopia convencional presentan unas 4 µm de gro-sor, los granulomas pueden pasar inadvertidos si no se exa-minan numerosos cortes. La visión del agente causal en la le-sión es infrecuente, pero establece su carácter etiológico sinlugar a dudas. Así ocurre con los huevos de esquistosoma,con algunos hongos como Candida o Aspergillus, con las mi-cobacterias como M. tuberculosis, atípicas o el bacilo deHansen o con cuerpos extraños como talco, sílice, berilio,sulfato de cobre o silicona. Otras veces algunas característi-cas anatomopatológicas sugieren su etiología, por ejemplo lanecrosis caseosa en la tuberculosis o el anillo de fibrina en la fiebre Q, pero estos dos datos no son absolutamente espe-cíficos. La presencia de células de Sternberg establece eldiagnóstico de enfermedad de Hodgkin, y la de células espu-mosas constituye un hallazgo muy particular de la lepra. Sinembargo, en la mayoría de las ocasiones su etiología no pue-de asegurarse basándose sólo en los hallazgos anatomopa-tológicos. Las modernas técnicas de biología molecular, es-pecialmente la hibridación in situ mediante sondas de ge-nomas víricos, han permitido demostrar la presencia de viruscitomegálico (CMV), virus de Epstein-Barr, virus del herpes y otros. Asimismo, la inmunohistoquímica puede detectar la presencia de antígenos bacterianos o víricos. La lesiónpuede curar al resolverse la enfermedad causal, dejando enalgunos casos como secuela una cicatriz hialinofibrosa quepuede calcificarse, como ocurre en la tuberculosis o la histo-plasmosis.

Etiología. En la tabla 2.109 se resumen las causas capacesde producir granulomas hepáticos. Las dos causas más co-munes son la tuberculosis y la sarcoidosis. El SIDA y el grannúmero de pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, neo-plásicos tratados con citostáticos) han incrementado la fre-cuencia de causas hasta hace unos años excepcionales (mi-cobacterias atípicas, sífilis, CMV). También ha disminuido laproporción de casos no filiados a medida que los procedi-mientos de laboratorio para la identificación de infecciones,víricas o de otro tipo, han mejorado considerablemente suespecificidad y sensibilidad. La denominada hepatitis granu-lomatosa idiopática, que suele cursar con fiebre más o me-nos prolongada, en general de buen pronóstico, se diagnosti-ca cada vez con menor frecuencia.

Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicasde los granulomas hepáticos son por lo general nulas, corres-pondiendo la mayoría de las veces a las de la enfermedadcausal. La repercusión hepática es clínicamente muy pobre,y sólo excepcionalmente ocasionan ictericia o dolorimientoen el hipocondrio derecho. El diagnóstico de los granulomashepáticos se puede plantear cuando se indica la biopsia he-pática por la sospecha de una de las enfermedades causales.Tal es el caso de la sarcoidosis, cuando no existe otro órgano

más fácilmente accesible, de la tuberculosis miliar y de los

EL HÍGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS

TABLA 2.109. Causas de granulomas hepáticos

InfeccionesBacterias

TuberculosisMicobacterias atípicasLepraBrucelosisEstafilococemiaBacteriemias por gramnegativosListeriosisGranuloma inguinalTularemiaActinomicosisNocardiosis

RickettsiasFiebre QFiebre botonosa mediterráneaFiebre de las Montañas Rocosas

EspiroquetasSífilis

HongosHistoplasmosisCoccidioidomicosisBlastomicosisAspergilosisCriptococosisCandidiasisTricosporiasis

ParásitosAscaridiasisAnquilostomiasisAmebiasisEsquistosomiasisEstrongiloidiasisGiardiasisToxocariasisToxoplasmosisLeihsmaniasisCapilariasis

VirusCitomegalovirusMononucleosis infecciosaLinfogranuloma venéreoGripe B

Enfermedades sistémicasSarcoidosisColagenosis (lupus, polimialgia, arteritis temporal,

granulomatosis de Wegener)

Enfermedades digestivasEnfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa)Enfermedad celíacaEnfermedad de WhippleGastroenteritis eosinófilaDerivación yeyunoileal

Enfermedades hepatobiliaresCirrosis biliar primariaColangitisHepatocarcinoma

FármacosAnovulatoriosAlopurinolCarbamazepinaClofibratoDiazepamDiltiazemFenilbutazonaHalotanoHidantoínaHidralazina

TABLA 2.109. Causas de granulomas hepáticos (continuación)

IsoniazidaPenicilinaProcainamidaProcarbazinaPronestilQuinidinaSulfamidas y derivados

Material extrañoSiliconaTalcoSulfato de cobreSíliceBerilio

TumoresLinfoma de Hodgkin y no hodgkinianoAdenocarcinomaHepatocarcinoma

Otras causasHipogammaglobulinemiaGranulomatosis infantilEritema nudosoHemodiálisis

(continúa)

linfomas con finalidad de valorar su extensión o en pacien-tes afectos de SIDA que presentan cuadros febriles no diag-nosticados. Otras veces el hallazgo de granulomas es inci-dental. En casos excepcionales se trata de enfermos conclínica hepática evidente (ictericia, elevación de transamina-sas, hipertensión portal) en los que la causa puede, o no, es-tar previamente establecida. Es el caso de un paciente confiebre tifoidea, brucelosis, fiebre Q o tuberculosis que presen-ta estas manifestaciones clínicas, además del cuadro febrilpropio del proceso, o de la esquistosomiasis o, raras veces,de la sarcoidosis, la sífilis o la infección por CMV. La disponi-bilidad de métodos diagnósticos de laboratorio cada vezmás precisos hace que estas indicaciones de la biopsia hepá-tica sean frecuentes. En la mayoría de los casos existen alte-raciones analíticas y de la exploración que revelan afecta-ción hepática; así, son comunes las elevaciones de lasfosfatasas alcalinas, de la gammaglutamiltranspeptidasa engeneral moderadas y, en menor grado, de las transaminasas.La bilirrubina puede aumentar ligeramente (menos de 2 mg/dL). Suele apreciarse una hepatomegalia moderada; elbazo es palpable dependiendo de la enfermedad causal. Lahistoria clínica y la exploración física elemental suelen sersuficientes para establecer el diagnóstico. En caso contrario,el clínico debe repasar las causas que pueden producir estalesión y, a través del cuadro clínico, del laboratorio y de laayuda del anatomopatólogo, intentar llegar al diagnósticodefinitivo. El tratamiento es el de la enfermedad causal.

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Idiopática

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355

mente.

356

Enfermedades infecciosas que afectan el hígado

J. Guardia y R. Esteban

En el curso de las infecciones se detectan, con frecuenciavariable, anomalías clínicas y especialmente de laboratorioque traducen afectación hepática. El mecanismo causal pue-de ser la invasión directa del hígado con formación de abs-cesos o granulomas, el efecto de la endotoxina bacterianay/o la hipotensión y el shock (hepatitis isquémica), queacompañan a las infecciones graves especialmente por gram-

negativos.

Infecciones bacterianas

Absceso hepáticoEtiología. Los gérmenes más frecuentes son Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Streptococcus faeca-lis y S. milleri, y anaerobios como Bacteroides y Clostridium,que se encuentran en más de la mitad de casos. En pacien-tes que han recibido quimioterapia se hallan sobre todo esta-filococos resistentes. Los abscesos hepáticos únicos o múlti-ples, suelen estar causados por afecciones biliares (colangitiso colecistitis), circunstancia en la que suelen ser múltiples,por infección de órganos abdominales (apéndice, divertícu-los cólicos, cáncer de colon infectado, úlceras perforadas, en-fermedad inflamatoria intestinal, hemorroides infectadas) einvasión hepática por vía portal, por bacteriemias o por trau-matismos o heridas con infección de hematomas. A veces noexiste una causa clara. La diabetes es un factor favorecedor.

Anatomía patológica. El absceso es una colección focal demicrorganismos y pus (maloliente si contiene anaerobios),rodeado de una cápsula fibrosa. Se localiza más a menudoen el lóbulo derecho y puede acompañarse de pileflebitispurulenta o colangitis, según su mecanismo patogénico.

Cuadro clínico. La forma clásica cursa con fiebre alta pre-cedida de escalofríos, dolorimiento en el hipocondrio dere-cho y mal estado general. Los casos de abscesos múltiplessuelen cursar de manera aguda. Son comunes las formas insi-diosas, en especial en ancianos, que producen afectacióndel estado general, febrícula y escaso dolor o ausencia deéste. En los casos de localización infradiafragmática puedehaber tos, dolor en el hombro y derrame pleural derecho.

Diagnóstico. Suele existir leucocitosis neutrofílica, VSG ace-lerada y un ligero aumento de la bilirrubina y las fosfatasas.El hemocultivo es positivo en la mitad de los pacientes. La ra-diografía simple puede revelar signos indirectos (elevacióndel hemidiafragma, reacción pleural), pero es sin duda laecografía la exploración básica. La punción dirigida, ademásde confirmar el diagnóstico, permite cultivar el material obte-nido (medios aerobio y anaerobio) y drenar el absceso; la to-mografía computarizada (TC) es igualmente útil. El abscesohepático piógeno debe diferenciarse del amebiano y delquiste hidatídico infectado (véase más adelante).

Tratamiento. El drenaje mediante catéter percutáneo intro-ducido por ecografía o TC y los antibióticos escogidos trascultivo y antibiograma son el tratamiento de elección. Lacombinación amoxicilina-ácido clavulánico cubre la mayo-ría de los gérmenes. Si existe obstrucción biliar, puede indi-carse una colangiografía retrógrada con papilotomía y ex-tracción de cálculos. La cirugía está indicada en caso de queel drenaje no sea técnicamente posible o cuando exista en-fermedad biliar o abdominal que deba tratarse quirúrgica-

Manifestaciones hepáticas en infecciones bacterianas

Cocos grampositivosEn las infecciones por S. pneumoniae se observan a menu-

do elevaciones de las transaminasas y fosfatasas y, hasta enel 20% de los casos, de la bilirrubina. En la exploración pue-de detectarse hepatomegalia. En alcohólicos la repercusiónhepática es más grave. El diagnóstico diferencial se planteacon una hepatopatía previa no diagnosticada; la normaliza-ción de los datos de laboratorio al resolverse la infecciónaclara la duda. En los pacientes con déficit de glucosa-6-fos-fato-deshidrogenasa puede desencadenarse una hemólisis.

En infecciones por otras especies de Streptococcus se handescrito algunos casos de microabscesos; mucho más rara esla hepatitis séptica estreptocócica, que cursa con un cuadrofebril prolongado, lesiones de infiltración perivascular y ne-crosis hepática. Las alteraciones analíticas y la formación demicroabscesos son más comunes en las infecciones porStaphylococcus.

Cocos gramnegativosEste grupo de gérmenes, causantes frecuentes de shock

séptico, provoca simultáneamente alteraciones hepáticas deorigen isquémico (véase Enfermedades vasculares del híga-do). Otras causas de lesión hepática son las endotoxinas y lainvasión directa por parte de los microrganismos. Así, se handescrito, colangitis por E. coli, en ausencia de lesión biliar.En infecciones urinarias y, sobre todo, en la pielonefritis xan-togranulomatosa por E. coli se puede observar una hepatitisreactiva.

En mujeres que sufren (a veces años antes, otras de mane-ra subclínica) un proceso de pelviperitonitis por Neisseria go-norrhoeae, se puede observar un cuadro clínico caracteriza-do por la aparición de dolor en el hipocondrio derecho (quepuede recordar el producido por la colelitiasis) acompañadode fiebre, hepatomegalia y la auscultación de un roce sobrela superficie hepática. Este síndrome (perihepatitis de Fitzh-Hugh-Curtis), se diagnostica al hallar el gonococo en el exu-dado vaginal o por la presencia en la laparotomía (si errónea-mente se interviene a la paciente) o en la laparoscopia deadherencias (en “cuerda de violín”), pus y fibrina en la cáp-sula hepática. Casos similares se han observado en el varón ytambién debidos a Chlamydia. En las septicemias y endocar-ditis gonocócicas se han detectado elevaciones de las enzi-mas hepáticas y de la bilirrubina, debido a la existencia deinfiltrados inflamatorios y áreas de necrosis focal.

Salmonelas y shigelasExisten portadores sanos de Salmonella typhi en la vesícu-

la biliar que difunden la enfermedad en zonas endémicas.Tanto en la fiebre tifoidea como en la fiebre paratifoidea,suelen encontrarse alteraciones biológicas (transaminasaselevadas). Una cuarta parte de los pacientes pueden presen-tar hepatomegalia, y una proporción muy inferior ictericia;en casos excepcionales la participación hepática adquiererelevancia clínica. Histológicamente se trata de una hepatitisreactiva, con agregados de células de Kupffer, sin llegar aconstituir granulomas. En la shigelosis se han descrito lesio-nes similares y algunos casos de hepatopatía clínica con in-tensa colestasis.

BrucelasNumerosos pacientes afectos de brucelosis presentan alte-

raciones de las pruebas hepáticas, y algunos, ictericia; la he-patomegalia es común. En la biopsia hepática se comprueba

la existencia de hepatitis granulomatosa, más acentuada y

en el 30-40% de los casos, con ictericia.

con necrosis central en las infecciones por B. abortus; es tam-bién frecuente, aunque sin necrosis, en las brucelosis por B.melitensis. Raras veces se han descrito abscesos.

Actinomicosis y nocardiosisLas infecciones por Actinomyces israelii originadas en el

apéndice o en la región cecal pueden alcanzar el hígado porvía portal, por contigüidad o, raras veces, por vía arterial. Clí-nicamente producen hepatomegalia, fiebre y alteración delas pruebas hepáticas (que pueden ser normales), la mayoríade las veces sin ictericia, y un cuadro general grave. La hepa-tomegalia puede ser irregular, demostrándose por ecografía,TC o laparoscopia masas únicas o, excepcionalmente, múlti-ples que pueden confundirse con metástasis. El diagnósticose establece por cultivo de la punción hepática, de las even-tuales fístulas, del derrame pleural o del material obtenidoen la laparotomía. La penicilina por vía intravenosa durante6 semanas constituye el tratamiento de elección. En la nocar-diosis el hígado sólo se afecta en las formas diseminadas quese observan en inmunodeprimidos.

MicobacteriasEntre ellas, Mycobacterium tuberculosis es el que afecta al

hombre y el hígado con mayor frecuencia. Debe diferenciar-se la hepatotoxicidad por tuberculostáticos de las lesioneshepatías propias. La hepatitis granulomatosa acompaña a latuberculosis miliar en el 90% de los casos y, con menor fre-cuencia, a otras formas de tuberculosis. El tuberculoma,masa hepática formada por un conglomerado de granulo-mas, es raro y puede confundirse con tumor hepático únicoo múltiple; las calcificaciones en el examen radiológico apo-yan el diagnóstico, pero pueden observarse también en he-patocarcinomas y en otras enfermedades, por lo que la con-firmación histológica es imprescindible.

La colangitis tuberculosa, debida a la rotura de un tubercu-loma en el árbol biliar, es un cuadro clínico muy poco fre-cuente, que puede confundirse fácilmente con una cole-docolitiasis. La laparotomía puede tener consecuencias mor-tales, y el diagnóstico, extremadamente difícil, debe basarseen la historia clínica (tuberculosis pulmonar coexistente) y en la biopsia (granulomas caseificantes). La tinción deZielh-Neelsen es positiva sólo en el 20% de los casos, y el cul-tivo de un fragmento de la biopsia lo es en muy contadas oca-siones, excepto en pacientes con SIDA. También se han des-crito casos de colecistitis tuberculosa y hemobilia y depileflebitis. Otras micobacterias (atípicas, lepra) son causa degranulomas hepáticos. La frecuencia de micobacterias atípi-cas que afectan el hígado es elevada en pacientes con SIDA.

EspiroquetasSífilis. El hígado participa en todas las formas de sífilis;

dado el aumento de incidencia de la enfermedad y la varie-dad de expresiones clínicas, debe considerarse en el diag-nóstico diferencial de enfermedad hepática de causa pococlara. Hay que tener en cuenta también la asociación sífilis-hepatitis B y SIDA en la población de homosexuales y droga-dictos. La sífilis congénita ocasiona fibrosis hepática, conpresencia masiva de espiroquetas, que suele producir muertefetal y del recién nacido. En la sífilis secundaria, coincidien-do con la fiebre y el exantema, pueden aparecer elevacionesde las transaminasas y, sobre todo, de la fosfatasa alcalina.La biopsia hepática muestra necrosis focal y, a veces, coles-tasis con proliferación de conductillos biliares y granulomas.En la sífilis terciaria se encuentran gomas especialmente enel lóbulo derecho, en general subclínicos, aunque se handescrito síndrome de Budd-Chiari por compresión de las ve-nas suprahepáticas, ictericia y ascitis y cuadros generalescon dolor abdominal y fiebre.

Leptospiras. De los más de cien serogrupos de Leptospirainterrogans, son L. icterohaemorrhagiae y L. canicola las queafectan clínicamente al hombre. El contagio más habitual esa través de la orina de rata (arrozales, cloacas). El cuadro fe-bril, miálgico y de cefalea se acompaña de ictericia en un

tercio de los casos (enfermedad de Weil), a veces con dolorabdominal. La ictericia puede ser muy acentuada (hasta 40 mg/dL de bilirrubina), pero suele cursar con fosfatasas ytransaminasas apenas elevadas. La biopsia hepática muestracolestasis, signos de regeneración (mitosis) y, a veces estea-tosis. El diagnóstico se establece raras veces por el aislamien-to del germen en sangre (primera semana) y LCR (segundasemana) u orina (tercera semana) y, más comúnmente, porla detección de anticuerpos séricos.

Borreliosis. Se han descrito igualmente elevaciones enzi-máticas y, con menor frecuencia, ictericia en las fiebres recu-rrentes por B. recurrentis y en la enfermedad de Lyme debidaa B. burgdorferi.

Rickettsias y micoplasmasEn el curso de la fiebre Q se elevan las enzimas hepáticas

y en menos del 5% de los casos puede haber ictericia; se handescrito casos excepcionales de colangitis y hepatitis letal.La lesión hepática es un granuloma característico, con unanillo de fibrina que rodea una vacuola lipídica central. Enla fiebre botonosa mediterránea y en la de las Montañas Ro-cosas se elevan moderadamente las enzimas hepáticas.

Durante la neumonía por Mycoplasma pneumoniae se de-tectan alteraciones de las transaminasas y fosfatasas, sin otrasconsecuencias, que regresan en pocas semanas.

Otras infeccionesEn la neumonía por Legionella la mitad de los pacientes

presentan elevaciones enzimáticas secundarias a hepatitis fo-cal, sin mayor trascendencia.

En pacientes afectos de gangrena gaseosa (por Clostridiumwelchii y C. perfringens) es común la ictericia hemolítica,pero, además, el hígado puede afectarse con zonas necróti-cas y abscesos que producen imágenes aéreas en la radiogra-fía directa de abdomen.

En la listeriosis neonatal el hígado presenta múltiples gra-nulomas y se han descrito casos de absceso hepático. En lasformas graves de tularemia se elevan las transaminasas y seproducen focos de necrosis hepática y/o granulomas. En lasraras formas diseminadas de meloidosis (Pseudomonas pseu-

ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE AFECTAN EL HÍGADO

domallei) existen focos de necrosis hepática.

Infecciones por hongos

Las micosis se observan especialmente en inmunodepri-midos y presentan una distribución geográfica peculiar. Elhígado puede afectarse de manera subclínica y con lesio-nes inespecíficas o, en ocasiones, produciendo abscesoscon mayor repercusión clínica. En la tabla 2.110 se recogenlas lesiones hepáticas más comunes en cada una de las mi-

cosis.

Infecciones víricas

Además de los virus de las hepatitis, otros agentes víricospueden producir lesión hepática, en general de carácterinespecífico (necrosis focal infiltrativa linfocitaria) y con mí-nima repercusión biológica. Excepciones a esta regla son elvirus de Epstein-Barr y el de la fiebre amarilla, cuya lesión he-pática tiene relevancia clínica, el citomegalovirus y el virusdel herpes tipo I.

Mononucleosis infecciosaEsta afección, causada por el virus herpético humano IV

de Epstein-Barr, se observa una infiltración sinuosidal paren-quimatosa y portal por linfocitos atípicos, proliferación decélulas de Kupffer y focos aislados de necrosis hepatocitaria.Esta lesión siempre regresa y clínicamente suele cursar conelevación de transaminasas (10-20 veces el valor normal) y,

357

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.110. Micosis hepáticas

Hongo Frecuencia de afectación hepática Tipo de lesión Clínica

Histoplasma capsulatum Elevada en formas crónicas Granulomas Subclínica Ictericia excepcional

Cryptococcus neoformans Elevada en formas diseminadas Granulomas caseificantes Subclínica Ictericia e insuficiencia hepática

excepcionalesMucor Rara y en formas diseminadas Esteatosis-necrosis perivenular Insuficiencia hepáticaAspergillus Rara y en formas sistémicas Abscesos periportales Ictericia, Síndrome de Budd-ChiariCoccidioides immitis 30% de los casos Granulomas SubclínicaBlastomyces dermatitides En formas diseminadas Granulomas SubclínicaBlastomyces brasiliensis 20% de las formas sistémicas Granulomas portales SubclínicaCandida albicans 50% de las formas diseminadas Granulomas y microabscesos HepatomegaliaSporothrix En formas sistémicas Abscesos Cuadro febrilTrichosporum En inmunodeprimidos Granulomas Ictericia y elevación

de las transaminasas

Citomegalovirus

En adultos sanos produce un cuadro similar al de la mo-nonucleosis infecciosa. También se han descrito casos de hepatitis granulomatosa, con cuadro febril prolongado yhallazgos histológicos inespecíficos. En pacientes inmunode-primidos (trasplante hepático, renal o de médula ósea, leu-cémicos) puede desarrollarse una hepatitis grave. La lesióncaracterística consiste en la presencia de inclusiones intranu-cleares en los hepatocitos, en las células de los conductos bi-liares o en las células endoteliales. La detección específicadel virus puede realizarse por cultivo, estudio inmunohisto-químico o hibridización molecular.

Virus herpes simple I y IIEn individuos inmunodeprimidos estos virus causan infec-

ciones diseminadas con participación hepática. Histológica-mente se observan focos de necrosis y hepatocitos con inclu-siones intranucleares de tipo vírico. El diagnóstico puedeconfirmarse mediante inmunohistoquímica o hibridizaciónmolecular. Se han descrito casos similares a la hepatitis víri-ca, a veces con curso fulminante en adultos previamente sa-nos, con herpes genital previo o sin éste. La existencia deleucopenia es común. La administración precoz de ganciclo-vir puede resolver el cuadro.

Otros virusEl virus de la fiebre amarilla (arbovirus tipo B), transmitido

por el mosquito Aedes aegypti y éndemico en Sudamérica yÁfrica ecuatorial, produce necrosis hepática mediozonal(zona Z de los ácinos hepáticos), con aparición de cuerposacidófilos de Councilman y abundante depósito ceroide enlas células de Kupffer; si el enfermo sobrevive, la lesión regre-sa por completo. En la analítica se hallan elevadas las fosfata-sas, las transaminasas y la bilirrubina, disminuida la protrom-bina.

Otros virus capaces de producir lesión hepática son: cox-sakievirus B, adenovirus, virus varicela y varicela-zoster, sa-rampión y rubéola, el de la fiebre de Lassa, el de la enferme-dad de Marburg y el virus Ebola. Los tres últimos causanlesión hepática grave y frecuente en el curso de cuadros clí-nicos de fiebre hemorrágica.

SIDAEn los pacientes infectados por el virus de la inmunodefi-

ciencia humana (HIV) se observan numerosas infeccionesque afectan el hígado. Así, son comunes los granulomas pormicobacterias (tuberculosa y atípicas, sobre todo avium-in-tracellulare) y las infecciones por hongos (Cryptococcus, His-toplasma, Candida, etc.), por virus (herpes, Epstein-Barr, ci-

Tomada de J. GUARDIA et al, 1992.

tomegalovirus) y por bacterias. Con menor frecuencia se

358

han descrito cuadros de “hepatitis” por P. carinii y Microspo-rum.

A menudo estos pacientes están infectados de forma cró-nica por los virus B, D y C de la hepatitis. Por otra parte, reci-ben fármacos hepatotóxicos y requieren transfusiones desangre. Todos estos factores hacen a veces difícil atribuir aun solo agente la lesión hepática clínica e histológica quepresentan. También se han observado casos de linfoma deHodgkin o no hodgkiniano y, más raras veces, de sarcomade Kaposi en el hígado. Otras formas de lesión hepática sonla colecistitis acalculosa, la colangitis esclerosante primaria y la estenosis de la papila, que se atribuyen a citomegalovi-rus, Cryptosporidium o Microsporum. Recientemente se handescrito casos de peliosis hepática que podrían ser debidos a afectación por el virus del SIDA del endotelio hepático o ainfección por microrganismos bacilares que causan igual-

mente angiomatosis cutánea.

Infecciones por parásitos

Infecciones por helmintosEl hígado se afecta tanto por larvas como por gusanos

adultos, dado que el hombre es a menudo huésped interme-dio.

AscaridiasisExcepcionalmente pueden observarse granulomas por

reacción a la presencia de huevos que llegan por vía portal o por vía biliar. Se han descrito, asimismo, obstrucción de lavía biliar y colangitis.

FasciolasisLa ingestión de berros contaminados con cercarias enquis-

tadas del parásito (Fasciola hepatica) produce un cuadro defiebre, dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia, leucocitosiseosinófila y alteración de las enzimas hepáticas. Pasadosunos meses, el gusano adulto pasa a la vía biliar, provocandocólicos hepáticos, ictericia y colangitis. La presencia de hue-vos en las heces y del gusano adulto en la vía biliar visiblepor colangiografía retrógrada permite el diagnóstico. En algu-nos casos la biopsia hepática, además de infiltración eosinó-fila de los espacios porta revelan granulomas con presenciade huevos; éstos pueden hallarse también en las heces; asi-mismo, es posible detectar anticuerpos por inmunofluores-cencia. El tratamiento se lleva a cabo con prazicuantel, bitio-nol o albendazol y extracción endoscópica o quirúrgica delos gusanos.

EquinococosisLa ingestión de huevos de Echinococcus granulosus en ali-

mentos contaminados a partir de las heces del perro produ-

ce una parasitación hepática (70%) y/o pulmonar o en otrosórganos. La pared del quiste está formada por una capa ex-terna, que corresponde a una reacción inflamatoria desarro-llada por el huésped, una intermedia acelular de aspecto la-minar, y una interna o germinal donde se producen lasvesículas hijas o escólex.

Cuadro clínico. Los quistes se localizan preferentemente enel lóbulo derecho y provocan hepatomegalia asintomática,que se descubre por palpación o por ecografía. Cuando secomplican en forma de rotura abdominal ocasionan un cua-dro de abdomen agudo con obstrucción intestinal. La aper-tura a la vía biliar produce un cuadro similar a la coledocoli-tiasis, que a veces provoca la muerte del parásito. Si seinfecta, determina un cuadro de absceso hepático. A travésdel diafragma pueden abrirse a la pleura o al pulmón provo-cando la expectoración de vesículas (“pellejos de uva”). Lacompresión de las venas suprahepáticas puede ocasionar unsíndrome de Budd-Chiari.

Diagnóstico. Un tercio de los pacientes presenta eosinofilia,y el 85%, anticuerpos específicos detectados por ELISA, he-maglutinación o electroforesis cruzada. La radiografía simplemuestra en algunos casos calcificaciones y elevación del he-midiafragma. La ecografía y la TC revelan una o varias imáge-nes quísticas, a veces multiloculadas.

Tratamiento. El mebendazol y el albendazol son muy pocoeficaces. La cirugía (aspiración del quiste e inyección de al-cohol y suero salino con posterior quistectomía extirpandola íntima y la media, pero respetando la adventicia) es el tra-tamiento de elección. En quistes univesiculares, la aspira-ción mediante punción guiada por ecografía e inyección dealcohol, previa terapia médica con albenzadol, es una alter-nativa en experimentación.

EsquistosomiasisLas manifestaciones hepáticas ocurren en la fase crónica y

se deben a la intensa reacción fibrosa que provocan los gra-nulomas hepáticos, causados por la presencia de huevos delos parásitos (S. japonicum, S. mansoni y, más raras veces, S.haematobium) en el parénquima. Se presenta clínicamenteunos 10 años después de la infección, en forma de hepatos-plenomegalia e hipertensión portal con múltiples episodiosde hemorragia por varices esofágicas. Más tarde aparecen as-citis y edemas. La biopsia (granulomas alrededor del huevo)puede ser diagnóstica, pero en esta fase a menudo no se ob-servan huevos ni tampoco en las heces. Las complicacionesde la hipertensión portal, pueden requerir tratamiento quirúr-gico derivativo.

Infecciones por protozoos

Kala-azarSuele encontrarse hepatomegalia, sin apenas repercusión

funcional. La biopsia hepática muestra abundantes parásitos(Leishmania donovani) en las células de Kupffer.

PaludismoEl hígado está parasitado, pero existe escasa repercusión

clínica. La biopsia muestra una hepatitis reactiva y depósitosde pigmento negruzco en las células de Kupffer (pigmentopalúdico).

AmebiasisLa Entamoeba histolytica que se localiza en el colon puede

invadir el parénquima hepático por vía hematógena, inclusoaños después de afectar el colon. Suele producir abscesosúnicos o múltiples por isquemia y necrosis del parénquima,con un contenido achocolatado que se hace purulento sihay infección bacteriana secundaria. Clínicamente se pre-senta con fiebre, malestar general, dolor en el hipocondrioderecho, hepatomegalia y, en ocasiones, extensión a la cavi-dad pleural, peritoneo, pericardio, vía biliar o vena cava infe-rior. El diagnóstico se sospecha por el antecedente de un via-je a una zona endémica, la existencia de disentería previa(sólo registrada en menos de una cuarta parte de los casos),la presencia de varios abscesos en la ecografía o la TC, lascaracterísticas del material obtenido en la punción, en elque a veces se observan quistes de amebas al igual que enlas heces (en estos materiales pueden detectarse anticuer-pos), las pruebas serológicas (hemaglutinación, ELISA), queindican infección antigua o reciente, y la respuesta rápida almetronidazol. Este antibiótico debe administrarse en dosisde 750 mg 3 veces al día durante 10 días; se dará igualmenteun amebicida intestinal (diyodoquina, 650 mg 3 veces al díadurante 20 días). Si el absceso es grande o no hay respuestaal fármaco, está indicado el drenaje por punción. La cirugíano está en general indicada.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE AFECTAN EL HÍGADO

359

Para explorarlo se

360

Enfermedades vasculares del hígadoJ. Bosch Genover y J.C. García-Pagán

Hígado cardíacoLa denominación hígado cardíaco designa todas las altera-

ciones orgánicas y funcionales hepáticas que aparecen en elcurso evolutivo de la insuficiencia cardíaca congestiva. Elhígado cardíaco aparece cuando existe una dificultad en lacirculación de retorno venoso, ya sea por pericarditis cons-trictiva, insuficiencia ventricular derecha o valvulopatía tri-cúspide. La importancia de la lesión hepática depende másde la intensidad y la duración del trastorno circulatorio quede su etiología.

La insuficiencia cardíaca origina una congestión y una re-ducción del flujo sanguíneo del hígado. La congestión hepá-tica es la responsable de la hepatomegalia que aparece enlos períodos de descompensación cardíaca, mientras que lareducción del flujo sanguíneo hepático, unida a una menortensión de oxígeno en la sangre, es la que produce la anoxiade los hepatocitos. Como consecuencia de la estasis venosay de la anoxia hepática, aparece necrosis hepatocitaria, pre-ferentemente centrolobulillar.

Anatomía patológica. La insuficiencia cardíaca aguda pro-voca una dilatación de las venas centrales hepáticas debidoa la congestión venosa, con atrofia de los hepatocitos que lasrodean. Si aumenta la dilatación, la estasis venosa se extien-de a los sinusoides, los cuales pueden perder su orientaciónradiada hacia la vena central. Los sinusoides dilatados ad-quieren un aspecto característico, ingurgitados de sangre yformando, a veces, verdaderos lagos sanguíneos. En la zonacentrolobulillar se produce un colapso de reticulina, que-dando constituida una cicatriz fibrosa. A medida que los epi-sodios de descompensación cardíaca se repiten, la zona defibrosis se extiende y constituye tabiques anchos e irregula-res que en períodos avanzados pueden establecer puentesentre las venas centrales de lobulillos vecinos. Al final deeste proceso, las áreas periportales son las únicas en las queel parénquima hepático no ha sido sustituido por tejido fibro-so, pero se hallan rodeadas por bandas de fibrosis que se ex-tienden de una vena central a otra (imagen de cirrosis inver-tida). La aparición de una cirrosis cardíaca es sumamenterara, hasta el punto de que se había puesto en duda su exis-tencia.

Cuadro clínico. Sólo se estudiarán las manifestaciones clíni-cas dependientes de la hepatopatía congestiva.

En el curso de la insuficiencia cardíaca congestiva puedepresentarse una ictericia moderada. En raras ocasiones, laictericia aumenta de intensidad en los pacientes con insufi-ciencia cardíaca crónica y grave. El tinte ictérico nunca apa-rece en las zonas edematosas. Los mecanismos que determi-nan su aparición son oscuros, aunque se ha sugerido unaserie de factores: hemólisis, insuficiencia hepatocelular enrelación con la necrosis centrolobulillar, obstrucción intrahe-pática y existencia de infartos pulmonares o de otros tejidoscon extravasación de sangre en su interior y sobreproduc-ción de pigmento biliar.

La hepatomegalia de estasis suele ser dolorosa, aunque endeterminados casos de insuficiencia cardíaca crónica no loes. El dolor hepático (hepatalgia) se debe a la distensión dela cápsula de Glisson; suele acompañarse de dispepsia gas-trointestinal, meteorismo, digestiones pesadas y anorexia. Laexistencia de hepatomegalia pulsátil delata siempre una in-suficiencia tricúspide; si la fibrosis hepática es muy intensa,la pulsación desaparece.

El reflujo hepatoyugular es positivo en el hígado cardíaco.

debe apretar con una mano el abdomen o

indicar al paciente que eleve los pies. No es aconsejable pre-sionar sobre la zona hepática, ya que, al provocar dolor, elenfermo puede efectuar una maniobra de Valsalva, ocasio-nando un aumento de la presión venosa y dilatación de lasvenas yugulares (reflujo hepatoyugular falsamente positivo).

La esplenomegalia no es infrecuente. Se pone de manifies-to en la gammagrafía con 99Tc o la ecografía. No obstante,rara vez llega a ser palpable. Cuando lo es, suele tratarse deuna esplenomegalia discreta y en relación con la hiperten-sión portal. Antes de establecer el diagnóstico de esplenome-galia congestiva es obligado descartar una endocarditis bac-teriana, una cirrosis hepática concomitante o una trombosisdel árbol venoso esplenoportal, entre otras posibilidades.

En los casos de hipertensión venosa acusada y lesión he-patocelular importante puede aparecer ascitis. Ésta corres-ponde a un trasudado y es particularmente intensa en la peri-carditis constrictiva y en la estenosis tricúspides.

Los síntomas neurológicos de confusión, letargo y comade los enfermos cardíacos están íntimamente relacionadoscon la anoxia cerebral, aunque se ha señalado la existenciade una verdadera encefalopatía hepática en pacientes quehan presentado una necrosis centrolobulillar aguda y gravedespués de haber sufrido un shock consecutivo a un infartode miocardio.

Función hepática. Las alteraciones observadas son inespe-cíficas. Puede aparecer ictericia a expensas de la bilirrubinalibre o conjugada. El proteinograma muestra, a veces, hipoal-buminemia y muy a menudo hipergammaglobulinemia. Eldescenso de la albúmina es consecuencia del fallo de su sín-tesis hepática o de la malnutrición y, cuando hay retenciónhidrosalina, su origen es dilucional, por aumento del volu-men extracelular. En la fase de descompensación cardía-ca aguda, las transaminasas suelen estar elevadas, lo mismoque la fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa(GGT). La tasa de protrombina es, a menudo, baja y resisten-te a la terapéutica con vitamina K.

Cateterismo de las venas suprahepáticas. Contribuye a es-tablecer el diagnóstico de hígado cardíaco el permitir la de-terminación de las presiones suprahepáticas libre y enclava-da. En el hígado cardíaco la hipertensión portal es de tipopostsinusoidal. La presión suprahepática libre está elevada,siendo similar a la presión venosa central y algo menor que lapresión suprahepática enclavada, de manera que la diferen-cia entre ambas es mínima. En cambio, en la cirrosis hepáticala presión enclavada está aumentada, mientras que la libre esnormal. A pesar del aumento de la presión portal, la explora-ción vascular del territorio portal no muestra la existencia decolaterales, puesto que, al hallarse elevada la presión en lavena cava y no existir gradiente entre ambos territorios, aqué-llas no se desarrollan.

Diagnóstico. Por lo general es sencillo. La historia, la explo-ración física y la ECG son suficientes para establecer un diag-nóstico correcto. Sin embargo, en determinados casos (peri-carditis constrictiva) puede plantear serias dudas, sobre todosi no existen manifestaciones clínicas propiamente cardioló-gicas o cuando se sospecha la asociación con una hepatitisvírica o una cirrosis hepática. En estos casos el diagnósticosólo puede establecerse realizando un estudio hemodinámi-co completo y una punción biópsica hepática. Ésta debe lle-varse a cabo bajo control ecográfico, ya que la congestiónvenosa puede aumentar el riesgo de hemoperitoneo. La eco-grafía puede ser de ayuda al mostrar unas venas suprahepáti-

cas aumentadas de tamaño.

Hígado de shockEl hígado de shock, hígado isquémico o hepatitis isquémi-

ca era una entidad poco conocida hasta que, recientemente,el aumento notable de la supervivencia tras el shock de cual-quier etiología ha permitido observar las repercusiones delas isquemia sobre el hígado. Cuando la isquemia debida aldescenso del flujo hepático es intensa y prolongada se pro-duce una necrosis coagulativa con un componente hemorrá-gico en las zonas centrolobulillares, que es donde la sangrellega con una menor concentración de oxígeno (zona 3 delácino). La hepatitis isquémica puede producirse en el cursode todo tipo de shock, aunque las descripciones iniciales co-rrespondieron a estados de bajo gasto cardíaco por infartoagudo de miocardio.

Clínicamente la lesión puede ser silente o manifestarse pordiversos grados de citólisis, incluso en forma de insuficienciahepática aguda grave, con ictericia, encefalopatía y descen-so de la tasa de protrombina por debajo del 40%. La diferen-ciación con una hepatitis aguda vírica es imposible, exceptopor los antecedentes de un estado de bajo gasto cardíaco ydel contexto clínico general y la negatividad de los marcado-res víricos. Las transaminasas se elevan con rapidez a cifrassuperiores a las 1.000 U/mL. La hiperbilirrubinemia es de tipomixto. Si la necrosis no es masiva y el estado de shock se co-rrige, el cuadro evoluciona muy rápidamente, normalizándo-se las alteraciones biológicas en pocos días. Este hecho per-mite en ocasiones diferenciar las hepatitis isquémicas de lasvíricas, cuya resolución es más lenta.

El tratamiento es el de la enfermedad causal y sólo en loscasos con síndrome de insuficiencia hepática aguda grave

cabe establecer las medidas específicas de reanimación.

Síndrome de Budd-Chiari

Recibe este nombre el síndrome clínico resultante de unatrombosis de las venas suprahepáticas, que aparece acompa-ñando a tumores (sobre todo hepáticos y renales), sepsis,tromboflebitis migrans, policitemia y anemias hemolíticasconstitucionales, en especial en la hemoglobina paroxísticanocturna y otros estados de hipercoagulabilidad (presenciade anticoagulante lúpico, déficit de antitrombina III, etc.).Parece cada vez más claro el papel etiológico de los anticon-ceptivos orales, por cuya causa probablemente esta enferme-dad predomina en las mujeres, en una proporción 2:1 res-pecto a los varones. Sin embargo, en alrededor de la mitadde los casos la etiología del síndrome de Budd-Chiari perma-nece desconocida.

En este síndrome se incluyen otros cuadros de obstruc-ción del flujo venoso hepático debidos, por ejemplo, a la pre-sencia de membranas en la luz de la cava inferior.

Cuadro clínico. Clínicamente se distinguen una forma agu-da y otra crónica. La primera comienza con dolor abdomi-nal, vómitos, hepatomegalia dolorosa de aparición brusca,ictericia y ascitis. Si la obstrucción es completa, rápidamentese observan signos de insuficiencia hepática aguda grave,con encefalopatía y muerte. En algunos casos, el cuadro seinicia con dolor abdominal agudo y shock por hemoperito-neo agudo, pudiéndose comprobar la rotura espontánea delhígado.

En la forma crónica, más frecuente, el cuadro clínico sedesarrolla de modo progresivo, estableciéndose un síndromede hipertensión portal con esplenomegalia, ascitis, varicesesofágicas y hepatomegalia dolorosa sin reflujo hepatoyugu-lar que puede ser difícil de diferenciar de una cirrosis hepáti-ca. En ocasiones se desarrolla un derrame pleural que puedeser hemorrágico. A menudo, el síndrome de Budd-Chiari seasocia a trombosis de la vena cava inferior, en cuyo casoaparecen, además, circulación colateral cava-cava, síndromenefrótico (proteinuria y edema de extremidades inferiores) yelevación de la presión venosa femoral.

Datos de laboratorio. La bilirrubina está sólo discretamenteelevada. La fosfatasa alcalina aumenta mucho, mientras quelas transaminasas lo hacen en forma moderada; la tasa deprotrombina y la concentración de albúmina plasmática des-cienden. Las proteínas del líquido ascítico suelen estar muyelevadas. Es muy frecuente el hallazgo de poliglobulia, cuyapresencia no implica necesariamente una policitemia vera.

Diagnóstico. El síndrome de Budd-Chiari debe sospecharseante la aparición, más o menos repentina, de hepatomegaliadolorosa y ascitis rica en proteínas. El diagnóstico de certezase establece mediante exploraciones complementarias. Lagammagrafía hepática revela un déficit difuso de la capta-ción hepática del isótopo, con aumento de la captación es-plénica. Un signo característico, que se aprecia con frecuen-cia, es el aumento de la captación por parte del lóbulocaudado, el cual se halla de forma característica hipertrofia-do; este hecho contrasta con la escasa actividad del resto delparénquima. Este comportamiento diferencial del lóbulocaudado se debe a que su drenaje se efectúa directamente ala vena cava de forma independiente del resto del parénqui-ma. La ecografía, además de poner de manifiesto la hipertro-fia del lóbulo caudado, puede sugerir el diagnóstico al nomostrar venas suprahepáticas permeables. La biopsia hepáti-ca revela una estasis centrolobulillar, con necrosis celular deesta zona, y desarrollo de fibrosis más o menos extensa en re-lación con el estadio evolutivo; la imagen es indistinguiblede la del hígado cardíaco.

La exploración vascular puede ofrecer signos directos e in-directos. Los primeros permiten demostrar la obstrucción delas venas suprahepáticas y, por lo tanto, efectuar el diagnósti-co de certeza. La exploración más importante es el cateteris-mo de las venas suprahepáticas, que permite comprobar laexistencia y la extensión de la lesión. Además de la toma depresiones –que demostrará un notable gradiente de presióna lo largo de las venas suprahepáticas, siempre que puedafranquearse la zona trombosada–, la inyección de contrastey la flebografía ponen de manifiesto alteraciones característi-cas: estrechamiento irregular de las venas hepáticas (con di-latación subestenótica en algunos casos) y aparición de unpatrón de vasos anormales, de disposición aracniforme (de-nominados spiderwebs). Como se indica más adelante, el ca-teterismo de las venas suprahepáticas permite nuevas formasde tratamiento, muy eficaces en algunos casos.

El estudio de la vena cava inferior mediante cavografía ymedición de presiones reviste también gran utilidad paraplantear el tratamiento. Aunque la trombosis no se extiendaa la vena cava, la hipertrofia del lóbulo caudado puede pro-vocar su compresión, que se pone de manifiesto por un nota-ble gradiente de presión a través de la zona estenótica. Elloimpide el tratamiento mediante anastomosis portocava, puesla elevada presión en la cava inferior imposibilita la descom-presión efectiva del territorio portal.

Evolución y pronóstico. La trombosis de las venas suprahe-páticas es una enfermedad grave, cuya forma aguda producela muerte en casi todos los pacientes, por insuficiencia hepá-tica aguda grave. Las formas crónicas tienen una evoluciónsimilar a la de la cirrosis hepática descompensada, siendo amenudo indistinguibles clínicamente. Las principales causasde muerte son la insuficiencia hepática, la ascitis con insufi-ciencia renal, la hemorragia digestiva y las infecciones sobre-añadidas.

Tratamiento. Si el diagnóstico de síndrome de Budd-Chiarise efectúa a las pocas horas de su aparición, el tratamientomédico trombolítico, mediante perfusión de estreptocinasaen la zona afecta a través del cateterismo de las venas supra-hepáticas, puede ser curativo. Asimismo, si la obstrucción essegmentaria (afecta sólo un tramo de las venas suprahepáti-cas) puede obtenerse la remisión por medio de angioplastiatransluminal durante el cateterismo. En los casos usuales dediagnóstico más tardío (a partir de las 48 h) y de trombosis

ENFERMEDADES VASCULARES DEL HÍGADO

361

masiva de las venas suprahepáticas, esta forma de tratamien-to no suele proporcionar beneficios, aunque en ocasionespuede intentarse.

En el síndrome de Budd-Chiari crónico, el tratamientoconservador (diuréticos y/o anastomosis peritoneovenosas),similar al utilizado en la cirrosis, puede ser una opción acep-table. Sin embargo, con frecuencia la ascitis es difícil de con-trolar. Por ello, en muchas ocasiones deben plantearse otrasformas de tratamiento, sobre todo quirúrgicas. La interven-ción de elección es la anastomosis portocava laterolateral,pero su eficacia es dudosa si la presión en la cava inferiorestá elevada. En esta situación se puede realizar una anasto-mosis entre la vena mesentérica y la aurícula derecha (anas-tomosis mesoatrial), pero esta intervención requiere la aper-tura del pericardio y son frecuentes las complicaciones. Porello, se ha utilizado con éxito la anastomosis de la vena me-sentérica al sistema de la vena cava superior, en concreto altronco innominado, mediante prótesis de Gore-Tex®. Recien-temente se han descrito casos tratados con éxito mediante larealización de una derivación portosistémica percutánea in-trahepática. Esta nueva técnica evitaría los problemas ocasio-nados por el aumento de presión en la vena cava inferior porcompresión del lóbulo caudado. El trasplante hepático esprobablemente el mejor tratamiento en los pacientes que nopresentan trombosis portal ni de la cava ni enfermedades de

HEPATOLOGÍA

base malignas.

Obstrucción de la vena cava inferior

Cuando existe obstrucción de la vena cava inferior por en-cima de la desembocadura de las venas suprahepáticas, elcuadro clínico resultante es similar al del síndrome de Budd-Chiari. Se han descrito casos secundarios a una compresiónpor tumor o quiste hidatídico hepático de crecimiento pos-terior, tumor renal, adenopatías, lóbulo de Spiegel hipertro-fiado o tumor mediastínico. En el niño, una causa relativa-mente frecuente es la obstrucción por una malformacióncongénita en forma de membrana en la luz de la cava, que

en ocasiones es tributaria de tratamiento quirúrgico curativo.

Enfermedad venoclusiva del hígado

Es una afección rara, descrita inicialmente en Jamaica yen la India, consistente en una obstrucción de las venas cen-trolobulillares, por fibrosis subendotelial que va estrechandola luz del vaso. Esta lesión se asocia a la intoxicación agudao crónica por alcaloides de la pirrolicidina, presentes en va-rios géneros de plantas (Senecio, Crotalaria, Heliotropium, Tri-chodesma) que abundan en países en vías de desarrollo yque en ocasiones son ingeridas en forma de infusión con fi-nes medicinales y en otras se las encuentra contaminandolos cereales.

La enfermedad tiene preferencia por los niños y se mani-fiesta por dolores abdominales y aparición rápida de ascitis;las formas crónicas son clínicamente indistinguibles de la ci-rrosis hepática. La mortalidad es muy elevada y se produceentre los 3 y los 9 meses de enfermedad, por hipertensiónportal hemorragípara o por infecciones sobreañadidas. Alexamen microscópico el hígado muestra una intensa estasiscentrolobulillar con necrosis celular hemorrágica, obstruc-ción completa o incompleta de las venas centrolobulillares yausencia de reacción inflamatoria; en las formas crónicaspueden verse grandes zonas de fibrosis, de predominio cen-trolobulillar.

Actualmente, en España, la enfermedad venoclusiva seobserva sobre todo en pacientes sometidos a trasplante demédula ósea como tratamiento de enfermedades hematoló-gicas. Se cree que tanto la irradiación corporal total como laadministración de fármacos aplasiantes en la fase previa altrasplante favorecen su aparición. La enfermedad aparece enlas primeras semanas tras el injerto y se manifiesta por dolor

362

en el hipocondrio derecho, hepatomegalia, ascitis progresivao aumento de peso superior al 5% del valor basal sin otracausa que lo justifique y signos de insuficiencia hepatocelu-lar. El diagnóstico se efectúa por cateterismo de las venas su-prahepáticas, que muestra un aumento acusado de la pre-sión suprahepática enclavada con presión libre normal, ypor la biopsia hepática. En estos casos es muy útil la biopsiahepática transyugular, pues la frecuente alteración de la he-

mostasia imposibilita la biopsia hepática percutánea.

Enfermedades de la arteria hepática

La arteria hepática nace del tronco celíaco y entra en el hi-lio hepático en compañía de la vena porta y del conductohepático común; sus principales colaterales son la arteriagástrica derecha y la arteria gastroduodenal. Existen múlti-ples variantes de la normalidad, entre las cuales la más fre-cuente es el origen de la arteria hepática derecha en la arte-ria mesentérica superior. En el hilio hepático se divide en susdos ramas, derecha e izquierda, y en el interior del parénqui-ma las ramas terminales desembocan en los sinusoides.

La arteria hepática suministra al hígado el 20-35% del flujohepático total y el 50% de sus requerimientos de oxígeno. Elflujo sanguíneo de la arteria hepática tiene la capacidad deautorregularse, aumentando cuando disminuye el flujo san-guíneo portal, de forma que el flujo hepático total tiende amantenerse inalterado. Este mecanismo tiene gran importan-cia en ciertas circunstancias, como la anastomosis portoca-va, la trombosis portal y la cirrosis con hipertensión portal,en las que el flujo portal está ausente o muy disminuido.

La arteria hepática puede explorarse radiológicamentemediante la arteriografía selectiva del tronco celíaco, quepermite la visión del tronco arterial y de la ramificación intra-hepática, muy útil para el diagnóstico de las lesiones intrahe-páticas que ocupan espacio (quistes, tumores) y en ocasio-nes para su tratamiento (embolización de tumores). Laecografía de tiempo real con Doppler pulsado puede ser útilal demostrar la permeabilidad o no de la arteria hepática.

Oclusión de la arteria hepáticaEs una rara afección, generalmente secundaria a lesión

quirúrgica, arteritis primitiva, embolia, trombosis o invasiónneoplásica. Su repercusión sobre el parénquima depende desi está preservado, o no, el flujo portal. Si éste se encuentramuy disminuido, puede producirse un infarto hepático,como consecuencia de la isquemia tisular, con afectaciónde todas las estructuras y necrosis celular en la zona afecta-da. Clínicamente se manifiesta por dolor en el hipocondrioderecho. Cuando la lesión es extensa puede aparecer icteri-cia y signos de insuficiencia hepática grave. El diagnósticopuede sospecharse por ecografía y se confirma mediante laarteriografía.

La oclusión de la arteria hepática se observa principal-mente en el postoperatorio del trasplante hepático y a menu-do requiere una reintervención quirúrgica.

Aneurisma de la arteria hepáticaEn sus localizaciones intrahepática o extrahepática es una

afección rara que puede complicar una periarteritis nudosao un traumatismo o ser de origen yatrógeno (biopsia hepáti-ca) o idiopático.

Suelen ser asintomáticos o manifestarse por dolor en el hi-pocondrio derecho o ictericia por compresión de las vías bi-liares. Cuando se complican y rompen en las vías biliarespueden ocasionar un cuadro de cólico biliar, ictericia y he-morragia digestiva por hemobilia.

El diagnóstico se establece mediante arteriografía selecti-va, ecografía y/o tomografía computarizada (TC), en el cursode intervenciones quirúrgicas o en la necropsia. El tratamien-to es quirúrgico y consiste en la práctica de resección o en-

voltura con celofán. Recientemente se ha tratado con éxito

mediante embolización selectiva durante el cateterismo.

Aneurisma de la vena porta

Desde la introducción sistemática de la ecografía en eldiagnóstico de las enfermedades hepáticas se ha descrito laexistencia de dilataciones aneurismáticas de la vena porta in-trahepática. Estos aneurismas, en ocasiones de gran tamaño,se han llegado a confundir con quistes y tumores hepáticos.La mayoría de los casos descritos correspondían a pacientescon hipertensión portal por cirrosis hepática. La malforma-ción cursa sin manifestaciones clínicas, pero es importanteconocerla para evitar errores diagnósticos y, sobre todo, parano dañar el aneurisma con exploraciones instrumentales. Labiopsia hepática está contraindicada, excepto que se realice

bajo control ecográfico o por TC.

Fístulas arteriovenosas en el territorio portal(fístulas arterioportales)

Las fístulas arterioportales (de la arteria hepática, espléni-ca o mesentérica al sistema venoso portal) son poco fre-cuentes. Únicas o múltiples, su etiología puede ser traumáti-ca, yatrógena (secundarias a biopsia hepática), neoplásica(usualmente carcinoma primitivo de hígado) o congénita.En la enfermedad de Rendu-Osler-Weber pueden hallarsemúltiples fístulas.

Cuando son de pequeño tamaño suelen ser asintomáticas,y su hallazgo, casual; no obstante, pueden manifestarse enforma de dolor y auscultarse un soplo en el abdomen. Suprincipal complicación es que provocan hipertensión portal,por hiperaflujo sanguíneo portal. Sin embargo, no todos lospacientes desarrollan hipertensión portal ni siempre se nor-maliza por completo la hipertensión portal al corregirse qui-rúrgicamente las fístulas.

La ecografía con Doppler y/o la TC pueden detectar las fís-tulas arterioportales, pero la angiografía es la técnica diag-nóstica de elección.

Por sus consecuencias potenciales, se recomienda su tra-tamiento incluso cuando constituyen un hallazgo casual. Laembolización en el curso de la angiografía puede ser curati-va, pero en la mayoría de los casos la oclusión es incomple-ta, por lo que hay que recurrir a la corrección quirúrgica.

Trombosis del eje esplenoportal

En España es la causa más frecuente de hipertensión portalprehepática. El trombo puede asentar en cualquier nivel deleje esplenoportal y de su localización dependerá el tipo de cir-culación colateral que se desarrolle. La trombosis puede abar-car toda la luz de la vena o circunscribirse a las paredes (trom-bosis mural). En ocasiones, la luz de la vena porta quedasustituida por multitud de pequeños canales tortuosos, lo cualgenera la denominada transformación cavernomatosa de lavena porta.

Etiología. Puede estar causada por pileflebitis, cateteriza-ción de la vena umbilical en recién nacidos o ser secundariaa procesos infecciosos intrabdominales (apendicitis, colangi-tis, etc.) y, con menor frecuencia, a enteritis, colitis ulcerati-va, abscesos, etc. La cirrosis hepática también puede compli-carse con el desarrollo de trombosis portal, especialmente siexiste un carcinoma primitivo de hígado asociado. La inva-sión tumoral (en particular por carcinoma primitivo de híga-do) de la vena porta también es una causa frecuente detrombosis portal. La causa más común de trombosis de lavena esplénica la constituyen las afecciones pancreáticas(pancreatitis crónica y carcinoma pancreático). Otras entida-

des que se han asociado al desarrollo de trombosis portal

son el consumo de anticonceptivos orales, el embarazo, latromboflebitis migrans, los síndromes mieloproliferativos ylos estados de hipercoagulabilidad. A pesar de todo, en másdel 50% de los pacientes la trombosis es idiopática y se ha su-gerido que estaría etiopatogénicamente relacionada con lahipertensión portal esencial.

Cuadro clínico. Las manifestaciones son las secundarias ala hipertensión portal, pero la aparición de ascitis es excep-cional. La hemorragia por rotura de varices esofagogástricases la forma más frecuente de presentación. Siempre existe es-plenomegalia. A menudo se desarrollan varices gástricas pro-minentes, que “puentean” el obstáculo al flujo portal. La en-cefalopatía hepática no es infrecuente en pacientes adultos,por lo general asociada a algún factor desencadenante y de-bida a las amplias comunicaciones portosistémicas. Laspruebas de función hepática son usualmente normales y sue-le haber leucopenia y trombocitopenia por hiperesplenismo.

Diagnóstico. La ecografía con Doppler pulsado es muy útilpara el diagnóstico. Hay que recurrir a la angiografía para de-terminar su extensión y confirmar el diagnóstico cuando laecografía Doppler no es inequívoca o cuando se emplea la cirugía derivativa.

Tratamiento. El tratamiento de la trombosis portal es difícil.El tratamiento quirúrgico definitivo de la hipertensión portales por lo general imposible. La esplenectomía entraña nume-rosas complicaciones y sólo debe realizarse si la trombosisestá limitada a la vena esplénica. Las anastomosis mesenteri-cocava o esplenorrenal distal son las intervenciones de elec-ción, cuando son factibles. Los casos que no pueden tratarsemediante una derivación quirúrgica son tributarios de trata-miento farmacológico, escleroterapia de las varices o tran-sección esofágica. Hasta el momento se ignora cuál de estas

ENFERMEDADES VASCULARES DEL HÍGADO

terapéuticas ofrece mejores resultados.

Trombosis de la vena esplénica

La trombosis aislada de la vena esplénica causa una hiper-tensión portal segmentaria, limitada al territorio esplénico.Las causas que la producen son especialmente el carcinomapancreático y la pancreatitis crónica. El tratamiento consisteen la esplenectomía, que suele ser curativa.

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363

importantes diferencias geográficas e

364

TABLA 2.111. Clasificación de los tumore

Epiteliales Mes

Benignos Adenoma hepático HemHiperplasia nodular Hem

focal eninf

HamFibro

Malignos Carcinoma Angihepatocelular Hem

Colangiocarcinoma enCistadenocarcinoma epHepatoblastoma Leiom

Otros

Tumores del hígadoJ. Bruix Tudó y C. Bru Saumell

Los tumores originados en los tejidos del hígado constitu-yen los tumores hepáticos primitivos, benignos o malignos,mientras que los originados en otros órganos pueden produ-cir metástasis hepáticas (tabla 2.111). La mayoría de los tu-mores enumerados en dicha tabla son poco frecuentes. En laedad infantil los tumores más comunes son los primarios,fundamentalmente el hepatoblastoma, mientras que en laedad adulta son más frecuentes las metástasis, siendo el car-cinoma hepatocelular el tumor primitivo más prevalente. Elhemangioma es el tumor hepático benigno más común,

mientras que los restantes son muy infrecuentes.

Carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular constituye el 80-90% de los tu-mores hepáticos malignos. Se reconocen importantes varia-ciones geográficas en su prevalencia. España pertenece a unárea de incidencia y mortalidad intermedias para esta neo-plasia, que posee una tasa bruta de 10,8/100.000 habitantes.Este tumor asienta sobre una cirrosis hepática en alrededordel 90% de los casos y constituye un hallazgo en el 3-4% delos estudios necrópsicos de pacientes cirróticos. El norte de Europa y el continente americano poseen una incidenciamucho menor, mientras que el África subsahariana y elsudeste asiático constituyen áreas de alta incidencia. La cau-sa de estas diferencias geográficas no se conoce, aunque sesupone en relación con los diferentes factores oncogénicosque pueden intervenir en el desarrollo del tumor.

Factores etiológicos. Virus de la hepatitis B (VHB). Existeuna coincidencia geográfica entre las áreas de alta incidenciade carcinoma hepatocelular y las zonas con una gran tasa depenetración del VHB. Además, la prevalencia de marcadoresde infección por VHB en pacientes afectos por este tumor esmás elevada que en la población general, si bien esta diferen-cia se atenúa cuando el tumor se localiza sobre un hígado nocirrótico o cuando se compara con la observada en pacientescon cirrosis, enfermedad sobre la que usualmente asienta eltumor. Por otro lado, en estudios prospectivos se ha compro-bado que el riesgo relativo de desarrollar un carcinoma hepa-tocelular es superior en las personas infectadas por el VHB. Elmecanismo oncogénico del VHB es desconocido, pero estu-dios recientes sugieren que actuaría a través de la integraciónde su DNA en el genoma del hepatocito.

Virus de la hepatitis C (VHC). Este virus ha sido reciente-mente identificado y, al igual que ocurre con el VHB, existen

n su prevalencia. En Es-

s y seudotumores hepáticos

enquimales Germinales

angioma Teratomaangio- benignodoteliomaantilartomama

osarcoma Teratomaangio- malignodoteliomaitelioide

iosarcoma sarcomas

paña, más del 70% de los pacientes con carcinoma hepato-celular presentan anticuerpos frente al VHC. Este porcentajees superior al 80% si el tumor se asienta sobre una cirrosiscriptogénica, mientras que es algo menor si se implanta so-bre una cirrosis alcohólica o relacionada con el VHB. Estosdatos indican que el VHC puede intervenir en la génesis deltumor, de manera similar a lo que ocurre con el VHB.

Hepatopatía crónica. El carcinoma hepatocelular asientasobre una hepatopatía crónica en el 90% de los casos y se hadescrito la implantación tumoral sobre cirrosis de cualquieretiología. Este hecho sugiere que la hepatopatía actuaríacomo un factor permisivo y que, cuanto mayor es el tiempode evolución de la enfermedad, mayor es el riesgo de que el tumor se desarrolle, en relación con otros factores como elVHB, el VHC o el alcohol. Se desconoce el mecanismo por el que determinadas hepatopatías, como la hemocromatosiso la porfiria cutánea tarda, poseen un mayor riesgo para eldesarrollo de este tumor.

Aflatoxina. Este potente hepatocarcinógeno es producidopor Aspergillus flavus y parasiticus, hongos que requieren hu-medad y calor para su crecimiento y que a menudo contami-nan los alimentos almacenados en estas condiciones. Así, enalgunos países donde la incidencia del carcinoma hepatoce-lular es elevada se han hallado altas concentraciones de afla-toxina en muestras de mandioca, maíz y cacahuete. Su me-canismo de acción no se conoce, pero se ha propuesto quesu metabolización hepática daría lugar a un epóxido que, alfijarse a las bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos, alte-raría la replicación o la transcripción del DNA. Otra posibili-dad radicaría en que la aflatoxina disminuyera a la respuestainmune, favoreciendo así la acción oncógena de otros facto-res como el VHB.

Parásitos. La relación entre la parasitación por trematodosdel género Schistosoma y la aparición de carcinoma hepato-celular es controvertida, dado que es posible que en los paí-ses en los que se ha estudiado esta asociación se superpongala parasitación con la infección por VHB y/o el alcoholismo.

Hormonas sexuales. El carcinoma hepatocelular es másfrecuente en el varón, sin que se conozca la razón de estapreferencia, aunque el desarrollo de este tumor tras la admi-nistración prolongada de andrógenos apoya un posible pa-pel de estas sustancias. Por otra parte, se ha descrito que eltratamiento prolongado con anticonceptivos orales puedeno sólo favorecer la aparición de adenomas hepáticos sinoque además aumenta el riesgo de desarrollar un carcinomahepatocelular.

Anatomía patológica. Aspecto macroscópico. La clasifica-ción más común distingue, en función de un aspecto, tresformas de carcinoma hepatocelular: nodular, masivo y di-fuso. Recientemente se ha propuesto clasificarlos según suforma de crecimiento en tres tipos: expansivo, infiltrativo ymultifocal. El carcinoma de tipo expansivo posee una seudo-cápsula formada por la trama de reticulina peritumoral, quepermite una distinción nítida entre el tumor y el parénquimapróximo. A medida que el tumor progresa se pueden detec-tar pequeños nódulos satélites cercanos al nódulo inicial. Enel tipo infiltrativo los márgenes del tumor son más indefini-dos y los nódulos de regeneración de la hepatopatía subya-cente son sustituidos progresivamente por parénquima tumo-ral. Por último, los tumores multifocales se caracterizan porla presencia de múltiples nódulos neoplásicos de tamaño si-milar distribuidos por todo el hígado, lo que apoyaría su ori-

gen multicéntrico.

mores de pequeño tamaño pueden presentar un aspecto

TUMORES DEL HÍGADO

TABLA 2.112. Manifestaciones clínicas más comunes en una serie de249 pacientes con carcinoma hepatocelular, diagnosticados entre

1983 y 1987

Porcentaje

Asintomáticos 20Ascitis 51Ictericia 32Encefalopatía 17Síndrome tóxico 37Dolor en hipocondrio derecho 26

Fig. 2.124. Imagen ecográfica de un carcinoma hepatocelular. Nó-dulo hipoecogénico bien delimitado, situado en el lóbulo izquierdo he-

Aspecto microscópico. Habitualmente está formado por cé-lulas de características similares a los hepatocitos normales,pero con grados variables de anaplasia o de pleomorfismo.Por lo general, las células conservan su aspecto poliédrico ysu citoplasma eosinófilo granular, pero presentan una dismi-nución de la relación citoplasma núcleo, debido a que esteúltimo es grande, oval y con nucléolo prominente. Las célu-las pueden contener bilis, grasa, glucógeno o hialina de Ma-llory. En ocasiones las células presentan un citoplasma claro.

En función de la disposición de los hepatocitos tumoralesy la presencia de estroma fibrosa se distinguen los tipos tra-becular, acinar, esclerosante y fibrolamelar. Esta última va-riedad es infrecuente y suele asentar sobre un hígado previa-mente sano. Las células son poco atípicas, de citoplasmaeosinófilo, y se hallan dispuestas en nidos o cordones separa-dos por bandas fibrosas integradas por finas láminas parale-las de colágeno.

Cuadro clínico. En España aparece preferentemente entrela quinta y la sexta décadas de la vida, mientras que en lasáreas de alta incidencia su aparición es más temprana. Existeun predominio del sexo masculino, con una relación va-rón/mujer de 3:1. En cuanto a sus manifestaciones hay quedestacar que asienta sobre una cirrosis en alrededor del 90%de los casos (en España fundamentalmente de origen enóli-co o por VHC). Ello justifica que los síntomas y los hallazgosde la exploración física sean a menudo indistinguibles de los de la cirrosis, dependiendo su magnitud del estadio evo-lutivo en que se diagnostique el tumor. En la tabla 2.112 se exponen las manifestaciones clínicas más comunes enpacientes con carcinoma hepatocelular. En menos del 10%de los casos la primera manifestación es un hemoperitoneosecundario a la rotura del tumor en la cavidad peritoneal oun dolor mecánico debido a metástasis óseas. No obstante,hay que señalar que con la implantación de programas dedetección precoz de esta neoplasia ha aumentado la propor-ción de pacientes diagnosticados en fase asintomática.

Datos de laboratorio. Cuando el tumor se diagnostica pre-cozmente, el patrón analítico es indistinguible del observadoen los pacientes con hepatopatía crónica. Al progresar se ins-taura una colestasis, que en estadios finales se asocia a sig-nos de fallo hepatocelular. Esta inespecificidad analítica hapromovido la búsqueda de marcadores tumorales que per-mitan la detección temprana de la implantación tumoral. Elmarcador más comúnmente empleado para este objetivo esla alfafetoproteína. En las áreas de alta incidencia, hasta el80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular presen-tan concentraciones elevadas de alfafetoproteína, mientrasque en Europa ello se observa en alrededor del 60% de loscasos. No obstante, cuando se analiza su rendimiento respec-to al diagnóstico precoz, la eficacia de la determinación dealfafetoproteína se reduce notablemente, dado que menosdel 10% de los tumores de pequeño tamaño presentan con-centraciones elevadas de aquélla.

La aplicación de otros posibles marcadores tumorales,como el antígeno carcinoembrionario, la ferritina, las isoen-zimas de la fosfatasa alcalina o de la gammaglutamiltrans-peptidasa ha sido poco rentable y sólo la descarboxiprotrom-

Hemorragia digestiva 20

bina ha alcanzado una sensibilidad diagnóstica similar a lade la alfafetoproteína.

Diagnóstico. Hasta hace unos años el diagnóstico del carci-noma hepatocelular se establecía por lo común en fasesavanzadas de su desarrollo. Con el advenimiento de la eco-grafía, que posee una sensibilidad diagnóstica superior al90% (fig. 2.124), la estrategia diagnóstica ha cambiado nota-blemente. En la población de riesgo, es decir los pacientescon hepatopatía crónica, deben establecerse programas dedetección precoz basados fundamentalmente en la realiza-ción de ecografías periódicas (cada 4-6 meses). En los casosen los que se detecta una lesión focal intrahepática está indi-cado efectuar otras exploraciones encaminadas a catalogarsu naturaleza benigna o maligna. En este sentido, la explora-ción más rentable es la punción aspirativa con aguja fina(0,7-0,9 mm de diámetro externo) bajo control ecográfico,mediante la cual se obtiene una muestra celular cuyo exa-men puede confirmar el diagnóstico en más del 70% de loscasos. En los pacientes en los que la punción no permite es-tablecer el diagnóstico de certeza o en los que se desea con-firmar la extensión y/o la vascularización de la lesión está in-dicada la tomografía compuratizada (TC) o la arteriografía.

En los pacientes no incluidos en programas de detecciónprecoz en los que la aparición de las manifestaciones clíni-cas descritas en la tabla 2.112 obligue a descartar un hepato-carcinoma, la primera exploración que se ha de realizar es la ecografía. La identificación de una lesión focal justifica lapráctica de una punción aspirativa, que confirmará el diag-nóstico. En caso contrario las exploraciones indicadas de-penderán del estadio del tumor. En tumores de gran tamaño,la alfafetoproteína alcanza concentraciones diagnósticas enel 70% de los pacientes, con lo que se pueden evitar técnicasinvasivas. Por el contrario, en los casos con alfafetoproteínanormal es necesario repetir la punción, quizá con una agujade calibre algo mayor, y confirmar la existencia de la lesiónfocal mediante otra técnica de imagen (TC, arteriografía, re-sonancia magnética). En los casos susceptibles de tratamien-to quirúrgico, la ecografía peroperatoria permite una mejorlocalización del tumor, así como descartar la presencia deotros nódulos con el fin de que la resección sea completa.

Diagnóstico diferencial. El carcinoma hepatocelular debediferenciarse de cualquier otra lesión focal intrahepática be-nigna o maligna, para lo que resulta fundamental la punciónaspirativa. Cuando el estudio ecográfico revele una lesión hi-perecogénica y se sospeche una hemangioma está indicadauna gammagrafía con hematíes marcados o una TC. Los tu-

pático (cruces).

365

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.113. Estratificación pronóstica de los pacientes concarcinoma hepatocelular según la clasificación de OKUDA

Estadio I Tumor menor del 50% del volumen hepático, sin ascitis, bilirrubina inferior a 3 mg/dL y albúmina superior a 3 g/dL

Estadio II No se cumplen 1 o 2 de las características del estadio IEstadio III No se cumplen 3 o 4 de las características del estadio I

ecográfico indistinguible de los hemangiomas, por lo que ladetección de una imagen hiperecogénica en un pacientecon cirrosis obliga a efectuar una punción.

Pronóstico. El pronóstico depende del estadio evolutivo enque se diagnostique el tumor y de la capacidad funcional delhígado sobre el que asienta. Las series que incluyen todotipo de enfermos describen una supervivencia media inferiora 4 meses. La clasificación más simple para distinguir los pa-cientes con pésimo pronóstico a corto plazo de aquéllos conuna esperanza de vida algo superior es la propuesta por OKU-DA et al (tabla 2.113). En función del tamaño del tumor, lapresencia de ascitis y la concentración de bilirrubina y albú-mina, los pacientes se clasifican en tres grupos de pronósticoclaramente distinto. Los enfermos del estadio I presentanuna supervivencia mediana de unos 12 meses, los del estadioII de unos 3 meses y los del estadio III de menos de un mes.

Tratamiento. Tratamiento quirúrgico. Las dos opciones prin-cipales de tratamiento quirúrgico son el trasplante y la resec-ción. Se consideran candidatos a estas alternativas los tumo-res de tamaño pequeño, que no han inducido metástasis yque no presentan evidencias de invasión vascular. La resec-ción quirúrgica en tumores de pequeño tamaño descubiertosa través de planes de detección precoz puede ofrecer hastaun 50% de supervivencia a los 5 años, asociada no obstante auna elevada tasa de recidivas. En cuanto al trasplante, los re-sultados en pacientes con tumores pequeños son similares alos descritos en casos de cirrosis hepática sin implantacióntumoral. Por el contrario, si se trata de tumores evoluciona-dos, existe un gran porcentaje de recidivas de la enferme-dad, lo cual afecta sensiblemente la supervivencia.

Tratamiento médico. Si se trata de un tumor único de tama-ño inferior a 4 cm, se ha demostrado que la inyección intra-tumoral de alcohol etílico puede lograr la necrosis completade la lesión. Esta técnica es poco agresiva y la superviven-cia de los pacientes resulta similar a la obtenida con la resec-ción quirúrgica. La administración de citostáticos posee es-casa eficacia terapéutica tanto por vía intravenosa como porvía intrarterial selectiva, por lo que raras veces se utilizacomo tratamiento único. Basándose en que el carcinoma he-patocelular es irrigado fundamentalmente por la arteria he-pática, se ha desarrollado la embolización arterial. Este pro-cedimiento es bien tolerado y, al inducir la necrosis parcialdel tumor, logra mejorar la supervivencia de los pacientes; sedesconoce si la administración simultánea de citostáticos

mejora su eficacia.

Colangiocarcinoma

Representa el 10-20% de los tumores hepáticos malignos yafecta a adultos de ambos sexos entre la sexta y séptima dé-cadas de la vida. Su aparición se relaciona con la administra-ción de Thorotrast®, la infección por Opistorchis viverrini yClonorchis sinensis. Los pacientes con colitis ulcerosa presen-tan un riesgo aumentado para esta neoplasia, probablementeen relación con la existencia de colangitis esclerosante. Sedesconoce la importancia que puede tener la presencia delitiasis biliar.

El colangiocarcinoma es un adenocarcinoma que se origi-na en el epitelio de los conductos biliares. La localización hi-

liar suele ser única, mientras que la afectación de los peque-

366

ños conductos es multifocal. Se trata de una tumoración gris-blanquecina, de consistencia firme, formada por células cu-boides o cilíndricas, de citoplasma eosinófilo y granular, queadoptan un patrón tubular o glandular y crecen en el senode una abundante estroma fibrosa. Con frecuencia las célu-las tumorales producen moco.

Sus manifestaciones clínicas son inespecíficas, con doloren el hipocondrio derecho y síndrome tóxico. Se detectanhepatomegalia en la exploración y un patrón colestásico enla analítica. En los casos de afectación hiliar (tumor de Klats-kin), la ictericia aparece precozmente. En el 50% de los ca-sos existen metástasis, que asientan sobre todo en pulmón,esqueleto y ganglios abdominales.

Por lo general, la ecografía revela la dilatación de la vía bi-liar y el diagnóstico se establece mediante la colangiopan-creatografía retrógrada endoscópica. Al llevar a cabo esta ex-ploración se puede intentar obtener muestras para examenmicroscópico y avanzar un catéter o prótesis a través de la tu-moración, con lo que se logra un drenaje biliar interno.Cuando ello no es posible, puede colocarse un drenaje biliarexterno o interno por vía percutánea o bien mediante inter-vención quirúrgica. Raras veces se establece el diagnósticoen una fase en la que sea posible la resección quirúrgica. Loscitostáticos son absolutamente ineficaces.

El pronóstico de esta neoplasia es malo, con una vida me-dia de unos 6 meses. Si se consigue descomprimir la vía bi-

liar la supervivencia es algo superior.

Cistadenocarcinoma

Es un tumor muy infrecuente que puede considerarse unavariante quística del colangiocarcinoma. Habitualmente sedescubre por la ecografía como una masa poliquística in-trahepática en un paciente con dolor en el hipocondrio de-recho y síndrome tóxico. El diagnóstico diferencial debeestablecerse con el quiste hidatídico mediante estudios sero-lógicos. En la punción de los quistes se obtiene un líquido se-rohemático que hace sospechar el diagnóstico. Dado que esun tumor de crecimiento lento y que metastatiza tardíamen-te, debe intentarse siempre la resección quirúrgica.

Angiosarcoma

Es una neoplasia infrecuente que predomina en el sexomasculino. Su desarrollo se relaciona con la administraciónde Thorotrast®, ingestión de arsénico y el contacto con cloru-ro de polivinilo. Clínicamente se sospecha por la presenciade dolor en el hipocondrio derecho asociado a un síndrometóxico. La ecografía revela una tumoración unifocal o multi-focal de contenido heterogéneo, y la TC, una tumoracióncon gran captación del contraste.

En ocasiones puede iniciarse como un hemoperitoneo oacompañarse de trombocitopenia, anemia hemolítica o coa-gulopatía por consumo.

El tratamiento es quirúrgico y el pronóstico malo a cortoplazo.

Existe una variante de bajo grado de malignidad que se

denomina hemangioendotelioma epitelioide.

Hepatoblastoma

Afecta casi de forma exclusiva a niños menores de 5 añosy se manifiesta por un síndrome tóxico asociado a distensiónabdominal. La pubertad precoz es su manifestación paraneo-plásica más característica. En la analítica puede existir ane-mia y trombocitosis, siendo la alfafetoproteína positiva en el90% de los casos. El diagnóstico se establece por ecografía oTC. Existen dos patrones anatomopatológicos: epitelial(constituido por hepatocitos de aspecto embrionario o fetal)

y mixto (contiene además elementos mesenquimales, como

TUMORES DEL HÍGADO

tejido óseo). A pesar de que el crecimiento del tumor es rela-tivamente rápido debe intentarse el tratamiento quirúrgico,

el cual es factible en el 30-60% de los casos.

Metástasis hepáticas

Las metástasis hepáticas son frecuentes en el curso de di-versas neoplasias. Pueden ser asintomáticas o bien manifes-tarse en forma de dolor en el hipocondrio derecho, asociadoa síndrome tóxico, detectándose en la analítica un patrón co-lestásico de intensidad variable. En ocasiones las metástasispueden simular una hepatopatía crónica o una insuficienciahepática aguda grave. Por lo común se detectan por ecogra-fía o TC y se confirman, en caso necesario, por punción aspi-rativa. El pronóstico y el tratamiento de los pacientes conmetástasis hepáticas dependen de la neoplasia primaria y delestadio del tumor. En pacientes con metástasis únicas tras laextirpación de la neoplasia primaria puede estar indicada

la resección quirúrgica.

Adenoma

Afecta sobre todo a las mujeres y en los últimos años se hadetectado un aumento de su incidencia, probablemente enrelación con el empleo de anticonceptivos orales. Suele serun tumor único, aunque en ocasiones es múltiple, y de tama-ño variable. Se compone de hepatocitos normales que for-man láminas o nódulos, sin contener espacios porta o venascentrales. Por ello se requiere una biopsia con aguja gruesapara su diagnóstico. Clínicamente se manifiesta por dolor enel hipocondrio derecho o shock hipovolémico secundario ahemorragia intraperitoneal, aunque también puede mante-nerse silente. El riesgo de hemorragia justifica su resecciónquirúrgica, si bien se han descrito regresiones tras la suspen-

Fig. 2.125. Imagen ecográfica de una hiperplasia nodular focal. Le-sión nodular, bien delimitada, hipoecogénica (cruces) con un centromás ecogénico (punta de flecha), correspondiente a la cicatriz centralfibrosa.

sión de los anticonceptivos orales.

Hemangioma

Habitualmente se trata de un tumor de pequeño tamaño,único o múltiple, pero en ocasiones puede llegar a ser gigan-te. La forma más usual es la cavernomatosa, en forma de tu-moración rojo-azulada, de límites bien definidos y consisten-cia esponjosa, que puede aflorar a la superficie hepática.Histológicamente se observan canales vasculares tapizadosde células endoteliales, separados por tabiques fibrosos. Porlo general son asintomáticos y se detectan de forma casual,aunque en casos excepcionales pueden inducir molestiasabdominales o hemorragia intraperitoneal. Los hemangio-mas de gran tamaño en niños pueden ocasionar una anemiahemolítica microangiopática.

La ecografía suele evidenciar una imagen hiperecogéni-ca con refuerzo posterior, bien delimitada, sin cápsula, queno desplaza las estructuras vasculares. Cuando son de grantamaño presentan áreas de trombosis, por lo que adquie-ren un aspecto heterogéneo difícil de diferenciar de otrostumores. La gammagrafía con hematíes marcados suele con-firmar el diagnóstico, aunque en determinados casos puedeser necesario recurrir a la TC y/o a la resonancia magnética.

En los casos sintomáticos está indicada la resección qui-rúrgica y, cuando no sea posible, pueden ensayarse la radio-

terapia o la embolización arterial.

Hiperplasia nodular focal

Es poco frecuente y en general se trata de un tumor único,aunque en el 15% de los casos es multifocal. Su etiología esdesconocida y se ha sugerido su relación con una alteraciónvascular arterial.

Está formada por hepatocitos de aspecto normal dispues-

tos alrededor de una fibrosis central, de aspecto estrellado yque contiene conductillos biliares y canales vasculares en suinterior. Esta fibrosis estrellada le confiere un aspecto carac-terístico en la ecografía (fig. 2.125), la TC o la arteriografía,en la que los vasos adquieren también una disposición ra-dial. La gammagrafía con 99Tc puede ser de gran utilidad, yaque la hiperplasia nodular suele captar el trazador, lo quepermite diferenciarla de otras lesiones focales que se mani-fiestan como zonas frías. No requiere tratamiento, si bien enocasiones son resecados debido a la dificultad para estable-cer el diagnóstico de certeza con las técnicas habituales.

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Hígado y embarazoM. Bruguera Cortada

Embarazo normal

El hígado no se altera en el embarazo normal. Con fre-cuencia se observa una elevación de la fosfatasa alcalina, co-rrespondiente a la isoenzima placentaria. Algunas mujeresdesarrollan arañas vasculares y eritema palmar que desapa-

recen después del parto.

Toxemia gravídica

En las formas leves puede apreciarse una elevación de lastransaminasas y de la fosfatasa alcalina, con manifestacionesanalíticas de coagulación intravascular diseminada. Una tría-da específica consiste en la asociación de hemólisis, eleva-ción de las enzimas hepáticas y plaquetopenia (síndromeHELLP, del inglés, hemolysis, elevated liver enzymes and lowplatelets), que pueden observarse en la preeclampsia, conlas demás manifestaciones de hipertensión, proteinuria yedemas.

En las formas más graves puede haber ictericia, general-mente de naturaleza hemolítica, y elevación enzimática, aso-ciada a signos de coagulación intravascular diseminada. Éstaes responsable de una alteración histológica específica, con-sistente en el depósito de fibrina en los sinusoides periporta-les, que puede ser causa de necrosis hemorrágica. Esta le-sión origina hematomas intrahepáticos y subcapsulares quese manifiestan por dolor en el hipocondrio derecho o el epi-gastrio, de inicio súbito y gran intensidad, asociado a descen-so del hematócrito y a veces shock. El diagnóstico se estable-ce preferentemente por tomografía computarizada (TC). Enocasiones, los hematomas subcapsulares pueden seguirse deuna hemorragia intraperitoneal por desgarro de la cápsula,

que entraña un grave riesgo para la vida de la gestante.

Esteatosis aguda del embarazo

Es una enfermedad de etiología desconocida que apareceen el tercer trimestre del embarazo y se caracteriza por unamicrovesiculación grasa, sin reacción inflamatoria, y con es-casas o nulas necrosis celulares, que afecta preferentementelos hepatocitos de las áreas centrolobulillares.

Se inicia con náuseas, vómitos repetidos y dolor abdomi-nal, seguidos a los pocos días por ictericia. Con frecuencia(30%) estos síntomas se acompañan de manifestaciones depreeclampsia, como hipertensión, edemas y proteinuria. Enla analítica se aprecia elevación de la bilirrubinemia y de lastransaminasas (rara vez superiores a 500 U/L), hiperuricemiae hiperlactacidemia. Son características la neutrofilia, la apa-rición de plaquetas gigantes y la disminución de la antitrom-bina III.

Alrededor de un tercio de las pacientes presentan manifes-taciones de insuficiencia hepática grave y evolucionan al

grave, con evolución hacia la curación. El diagnóstico puedesospecharse mediante ecografía o TC, por el hallazgo de sig-nos sugestivos de esteatosis, pero solamente puede confir-marse mediante examen histológico. La biopsia hepáticadebe efectuarse por vía transyugular para evitar complicacio-nes hemorrágicas. El tratamiento consiste en medidas de so-porte general y en la aceleración del parto. Las pacientesque se recuperan de esta enfermedad pueden quedar nueva-mente embarazadas, puesto que no se han observado recidi-

vas.

Colestasis recurrente benigna del embarazo

Se presenta también en el tercer trimestre como conse-cuencia de la inhibición de la secreción biliar. La enferme-dad posee un carácter familiar y su incidencia es variable se-gún las áreas geográficas (mayor incidencia en Chile y paísesescandinavos). Traduce una sensibilidad especial a los estró-genos, por lo que reaparece en ulteriores embarazos y con laanticoncepción oral.

En una forma leve la enfermedad se manifiesta sólo porprurito. En las formas más intensas hay ictericia con coluria yacolia, asociada a prurito. Los síntomas desaparecen espon-táneamente al cabo de 1-2 semanas del parto.

En las pacientes ictéricas conviene efectuar una ecografíaabdominal para descartar una causa extrahepática de coles-tasis.

Es una enfermedad benigna, aunque se ha descrito unaelevada incidencia de prematuridad. El prurito mejora concolestiramina (12 g/día) y con ácido ursodesoxicólico. Con-viene administrar vitamina K para evitar las hemorragias pos-

parto debidas a la hipoprotrombinemia.

Enfermedades hepatobiliares en el embarazo

Hepatitis aguda vírica. Su morbilidad corresponde a lamorbilidad general de la hepatitis (0,02-0,077%); la mujer ges-tante no es, por lo tanto, más susceptible que la poblaciónen general. El cuadro clínico, humoral e histológico no difie-re del propio de la enfermedad fuera de la gestación, y su tra-tamiento tampoco requiere medidas especiales.

El pronóstico de la hepatitis en el curso del embarazo esvariable, dependiendo probablemente de factores nutriti-vos. La frecuencia de abortos y partos prematuros por hepa-titis es muy distinta en la experiencia de los diversos auto-res. En las formas graves el aborto es la regla y, tras él, sue-le observarse un empeoramiento de la madre, por lo queno se aconseja la interrupción del embarazo en estas pa-cientes.

Cirrosis hepática. La insuficiencia hepatocelular grave sue-le ocasionar infertilidad. En los casos menos graves la gesta-ción y el alumbramiento son posibles, sin que se altere enabsoluto el curso de la cirrosis. La ocupación del abdomen

por el útero grávido puede, no obstante, aumentar la hiper-

tensión portal y favorecer la hemorragia por rotura de varicesesofágicas, que debe tratarse con esclerosis o ligadura endos-cópica.

Litiasis biliar. A pesar de que la litiasis biliar es más fre-cuente en la mujer que en el varón y de que el embarazo pa-rece ser una causa predisponente de la litogénesis, la asocia-ción de ictericia obstructiva y colecistitis aguda con unembarazo es poco frecuente.

Síndrome de Budd-Chiari. Ocurre excepcionalmente duran-te el puerperio y se manifiesta por dolor abdominal, ascitis y

hepatomegalia.

TABLA 2.114. Indicaciones más frecuentes de trasplante hepático

Enfermedades colestásicas crónicasCirrosis biliar primariaColangitis esclerosante primariaAtresia de vías biliares

Cirrosis no biliaresPosthepatítica por virus B y CAlcohólicaCriptogénica

Tumores hepáticosHepatocarcinomaAdenoma

Insuficiencia hepática agudaHepatitis vírica fulminante y subfulminanteHepatitis toxicomedicamentosa grave

Enfermedades metabólicasHemocromatosisEnfermedad de WilsonTirosinemiaGlucogenosis

Enfermedades vascularesSíndrome de Budd-ChiariHipertensión portal idiopática

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TRASPLANTE HEPÁTICO

1.401.

Trasplante hepáticoA. Rimola Castellá

TABLA 2.115. Criterios para la selección del momento adecuadopara la indicación de trasplante hepático en pacientes adultos

Colestasis crónicasIctericia intensaAscitisSignos clínicos y/o biológicos de insuficiencia hepatocelularPrurito intratable

Cirrosis no biliaresPacientes con ascitis

Ascitis difícil de tratarInsuficiencia hepatocelular importanteMalnutriciónAntecedentes de peritonitis bacteriana espontáneaHipotensión arterial marcada

Pacientes con hemorragia digestiva por varices esofágicas:pacientes del grupo C de Child-Pugh

Pacientes con encefalopatía hepática: todosPacientes con hepatocarcinoma

Pacientes sin posibilidad de resección quirúrgica del tumorInsuficiencia hepática aguda

Encefalopatía hepática profunda (grados III-IV)Ausencia de mejoría con tratamiento convencional

Otras enfermedadesValoración individual de cada paciente

El primer trasplante de hígado fue realizado por el Dr. T.E.STARZL en EE.UU. en 1963. Sin embargo, no fue hasta la déca-da de los ochenta cuando este procedimiento se erigió enuna alternativa eficaz en el tratamiento de las enfermedadesdel hígado. En la actualidad, en numerosos países del mun-do occidental existen centros hospitalarios donde se realizantrasplantes hepáticos, con un número creciente de pacientessometidos a esta terapéutica y con la obtención de resulta-dos cada vez más satisfactorios.

Indicaciones. A pesar de que el trasplante hepático constitu-ye teóricamente el tratamiento de elección en las enfermeda-des hepatobiliares graves e irreversibles, en la práctica estaterapéutica sólo puede aplicarse a un número limitado decasos, debido a que la cifra de pacientes candidatos a ser tra-tados mediante trasplante hepático es muy superior al núme-ro de donantes de hígado. Este hecho hace necesaria la se-lección de pacientes que son candidatos potenciales atrasplante hepático. En dicha selección hay que considerartres aspectos fundamentales: las hepatopatías en las que estáindicado el trasplante, el momento adecuado para su realiza-ción y las contraindicaciones de este procedimiento.

Enfermedades con indicación de trasplante hepático. En tér-minos generales, cualquier hepatopatía grave, irreversible eintratable mediante otros procedimientos es tributaria detrasplante hepático. No obstante, las principales indicacio-nes son las colestasis crónicas, las cirrosis hepáticas de ori-

gen no biliar, las hepatitis fulminantes, los tumores hepáticosy las enfermedades de origen congénito. En la tabla 2.114 seexponen las enfermedades que con mayor frecuencia consti-tuyen indicación de trasplante hepático.

Momento adecuado para la realización del trasplante hepá-tico. Para que el trasplante hepático represente un beneficioreal para los pacientes con hepatopatías tratables medianteeste procedimiento es necesario que dichas enfermedadesse hallen en una fase evolutiva avanzada, de forma que la ex-pectativa de supervivencia siguiendo el tratamiento conven-cional sea escasa y claramente inferior a la tasa de supervi-vencia esperable con el trasplante hepático. Por ello, para laelección del momento adecuado para su realización es pre-ciso evaluar cuidadosamente a los pacientes candidatos, conobjeto de establecer su pronóstico del modo más preciso po-sible. A título orientativo, en la tabla 2.115 se exponen losfactores cuya presencia confiere mal pronóstico y que, portanto, pueden ser útiles como criterios de indicación de tras-plante hepático.

Contraindicaciones. Las contraindicaciones generales parael trasplante hepático son la edad avanzada y la existenciade enfermedades extrahepáticas graves o de problemas loca-les que impidan su práctica (p. ej., trombosis completa de lavena porta). Además, existen contraindicaciones específicas

369

en pacientes con determinadas enfermedades. En primer lu-

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.116. Contraindicaciones para el trasplante hepático

Contraindicaciones generalesEdad avanzadaTrombosis portalEnfermedades extrahepáticas gravesInfecciones extrahepáticas gravesNeoplasias primarias extrahepáticas

Contraindicaciones especialesEn pacientes con hepatocarcinoma

Tumor demasiado grande (en general, diámetro > 5 cm)Tumor multinodular con afectación de varios segmentos

hepáticosInvasión de grandes vasos hepáticosMetástasis extrahepáticas

En pacientes alcohólicos o drogadictosAlcoholismo o toxicomanía activaDatos sugestivos de elevado riesgo de recidiva

de la adicción después del trasplanteEn pacientes con infección por virus de la hepatitis B

HBeAg positivo en sueroDNA del virus B positivo en suero

gar, dado que actualmente está bien establecido que los pa-cientes trasplantados por hepatocarcinomas de gran tamaño,multinodulares o con invasión extrahepática o de los gran-des vasos hepáticos presentan recidiva tumoral postrasplantecon elevada frecuencia, estas circunstancias se considerancontraindicaciones en la mayoría de los centros. Por otraparte, el alcoholismo o la drogadicción activos en el momen-to de la teórica indicación del trasplante en pacientes alco-hólicos o toxicómanos, así como la existencia de datos su-gestivos de elevada probabilidad de reincidencia de laadicción después del trasplante, también suelen considerar-se contraindicaciones. Finalmente, los pacientes con infec-ción por el virus de la hepatitis B que muestran signos de ele-vada replicación vírica (positividad de HBeAg y/o del DNAdel virus B en suero) también suelen ser excluidos de losprogramas de trasplante hepático, ya que en estos pacientesla recidiva de su infección vírica en el injerto hepático esprácticamente universal. Dicha recidiva provoca casi siem-pre una hepatopatía rápidamente progresiva que se sigue dela pérdida del hígado trasplantado (y del paciente) en pocosmeses o años. En la tabla 2.116 se indican las principalescontraindicaciones para el trasplante hepático.

Aspectos quirúrgicos más relevantes. La inmensa mayo-ría de los trasplantes hepáticos realizados hasta la actualidadhan sido trasplantes ortotópicos de hígado, es decir, que im-plican la extirpación del hígado enfermo del paciente y laobtención del de un donante, seguida de su implantación enel mismo lugar anatómico del hígado del paciente. Por ello,los aspectos quirúrgicos del trasplante hepático incluyen losrelacionados con el donante de órganos y los relacionadoscon el receptor del trasplante.

Donante de órganos. Los requisitos más importantes quedebe reunir un donante de órganos para que se pueda utili-zar su hígado para trasplante son los siguientes: a) muerte ce-rebral, en general como consecuencia de traumatismos cra-neoencefálicos o accidentes hemorrágicos cerebrales; b)preservación de las funciones cardiocirculatorias y de oxige-nación indispensables para asegurar la viabilidad de los ór-ganos susceptibles de ser trasplantados; c) ausencia de enfer-medades transmisibles microbiológicas o neoplásicas (estostres criterios constituyen los principales requisitos medicole-gales exigidos en todo donante de órganos); d) función he-pática normal o poco alterada, y e) ausencia de alteracionesmorfológicas que sugieran la existencia de una hepatopatíao que impidan la correcta implantación del injerto hepáticoen un receptor.

Las únicas compatibilidades requeridas actualmente entreel donante de órganos y el receptor de un trasplante hepáti-co son la compatibilidad del grupo sanguíneo ABO y la au-

sencia de disparidad importante en el peso corporal. Estas

370

compatibilidades pueden ser obviadas en receptores con he-patitis fulminante en quienes la gravedad del cuadro obliga arealizar un trasplante urgente sin poder esperar en muchasocasiones un donante de órganos idóneo.

La extracción del hígado del donante de órganos casisiempre se realiza de forma concomitante con la de otros ór-ganos, como los riñones, el corazón y, a veces, el páncreas ylos pulmones. El hígado del donante ha de ser extraído me-diante una cuidadosa técnica quirúrgica y mantenido a 4 °Cen soluciones especiales de preservación de órganos. Noobstante, el hígado sólo puede permanecer en esta situación,denominada de isquemia fría, durante unas pocas horas,transcurridas las cuales ha de ser implantado rápidamenteen el receptor del trasplante.

Receptor del trasplante. La operación en el receptor deltrasplante hepático constituye una intervención quirúrgicamuy agresiva y que requiere una gran experiencia y un eleva-do nivel técnico del equipo quirúrgico-anestésico que la rea-liza. En la actualidad se considera una de las operacionesmás complejas y difíciles que se realizan en clínica humana.Asimismo, hay que señalar que los requerimientos transfusio-nales de productos sanguíneos pueden ser muy elevados. Laintervención quirúrgica en el receptor del trasplante hepáti-co incluye las siguientes fases: a) hepatectomía del hígadonativo del paciente, cuyas principales dificultades dependenfundamentalmente del grado de circulación colateral porto-sistémica abdominal del paciente; b) fase anhepática, duran-te la cual pueden aparecer problemas metabólicos debidos ala ausencia del hígado y problemas hemodinámicos deriva-dos del pinzamiento de los grandes vasos hepáticos, y c) fasede implantación del injerto, cuyo principal problema radicaen que algunos pacientes, después de la reperfusión sanguí-nea del injerto, desarrollan hipotensión arterial importante ydiátesis hemorrágica, sin que la etiopatogenia de este síndro-me esté bien establecida.

Complicaciones postoperatorias. La complicación más ca-racterística del trasplante hepático es el rechazo del órganotrasplantado, que representa la respuesta inmunitaria fisioló-gica contra un aloinjerto. Para evitar la aparición del recha-zo, los pacientes receptores de un trasplante hepático han derecibir fármacos inmunodepresores durante toda su vida opor un largo período de tiempo. En la actualidad, los inmu-nodepresores más ampliamente utilizados son los glucocorti-coides y la ciclosporina A. A pesar de ello, el rechazo del in-jerto se produce en alrededor del 60-80% de los pacientes.No obstante, esta complicación se logra solucionar en la ma-yoría de los casos con el aumento transitorio de la inmuno-depresión. El retrasplante es la única alternativa en los pocoscasos en los que el rechazo no puede ser controlado.

La recidiva de la enfermedad por la que se indicó el tras-plante es otra complicación importante ya que, además desu peligro intrínseco, es una de las situaciones más frustran-tes para el paciente trasplantado y para los médicos que lotratan. Esta complicación es especialmente frecuente en lospacientes trasplantados por hepatopatías secundarias a infec-ción por virus de la hepatitis B y C, quienes con mucha fre-cuencia desarrollan hepatitis en el injerto a partir de viruspresentes en la sangre del paciente. La infección del hígadotrasplantado por virus B y C puede causar una hepatopatíaimportante y rápidamente progresiva, que obliga a efectuarun retrasplante para evitar la muerte del paciente. Los tumo-res malignos hepáticos constituyen otra circunstancia en laque la recidiva postrasplante es frecuente si no se sigue unaselección adecuada de los candidatos a recibir un trasplante.

Otras complicaciones relativamente frecuentes en el injer-to son los problemas vasculares, en particular trombosis dela arteria hepática, y biliares, sobre todo fístulas y estenosis.

Los pacientes con trasplante hepático pueden presentarnumerosas complicaciones extrahepáticas que pueden afec-tar prácticamente cualquier órgano o sistema. Aunque algu-nas complicaciones están directamente relacionados con la

intervención quirúrgica, la mayoría de ellas corresponden a

efectos secundarios adversos de la administración de gluco-corticoides y ciclosporina A. Las complicaciones extrahepáti-cas más frecuentes son las infecciones, que pueden ser deetiología bacteriana, fúngica, vírica (en particular por cito-megalovirus) y parasitaria (especialmente por Pneumocystiscarinii y toxoplasma). Otras complicaciones frecuentes en lospacientes con trasplante hepático son insuficiencia renal, hi-pertensión arterial, diabetes, fracturas óseas patológicas ycuadros neurológicos y respiratorios diversos y multifacto-riales.

Es importante señalar que la mayoría de las complicacio-nes descritas suelen presentarse durante las primeras sema-nas o meses del período postoperatorio, de forma que suaparición después del primer año tras el trasplante es muy in-frecuente.

Resultados. A pesar del elevado número de complicaciones

que presentan los pacientes con trasplante hepático, la su-

proteínas, en particular albúmina e inmunoglobulina A, apar-

pervivencia de éstos es buena. En la mayoría de las series depacientes con trasplante hepático la supervivencia actuariales de alrededor del 80% al año del trasplante y del 65% a los5 años. Estas cifras son, sin duda, superiores a las que se ha-brían obtenido en los mismos pacientes si hubieran sido tra-tados de forma convencional y no hubieran sido trasplanta-dos. Asimismo, la calidad de vida es excelente o satisfactoriaen la mayoría de los pacientes.

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ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

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Enfermedades de las vías biliaresE. Ros Rahola

Conducto hepático derecho

Conducto cístico

Vesícula

Duodeno

Conductohepáticoizquierdo

Conductohepáticocomún

Colédoco

Esfínter de Oddi

Conducto deWirsungAmpollade Vater

GeneralidadesAnatomía. Las vías biliares constituyen el sistema colectorpor el que fluye la bilis desde el polo canalicular de los hepa-tocitos hasta la luz duodenal. Sus elementos más proximalesson los canales de Hering, conductillos en el parénquima he-pático limitados por hepatocitos y células ductulares. Éstosse continúan por una extensa trama de conductos intrahepá-ticos de calibre progresivamente mayor, que confluyen enlos conductos hepáticos derecho e izquierdo, los cuales, aunen situación intraparenquimatosa, se unen en el hilio hepáti-co en el conducto hepático común. La porción más distal deéste se encuentra ya en situación extrahepática y, tras laafluencia del conducto cístico que drena la vesícula biliar, secontinúa con el colédoco, que discurre junto al eje vascularhepático. Los últimos centímetros del colédoco están situa-dos dentro del parénquima pancreático. Su desembocaduraen el duodeno, junto con el conducto de Wirsung, se produ-ce en la ampolla de Vater. En la figura 2.126 se esquematizala anatomía de las vías biliares.

A partir de los canales de Hering las vías biliares están re-vestidas por un epitelio cilíndrico cuyas células tienen la ca-pacidad de modificar la bilis mediante secreción y absorciónde agua y electrólitos. Las vías biliares principales poseenuna pared muscular que responde a influjos neurológicos yhormonales, variando su tono y su contractilidad para regu-lar el llenado y el vaciamiento vesiculares y el paso de bilis alintestino. El esfínter de Oddi, situado en el segmento inme-diatamente supravateriano del colédoco, desempeña un pa-pel importante en este sentido.

Fisiología. Composición y formación de la bilis. La produc-ción de la bilis por los hepatocitos es una de las funcionesprincipales del hígado. A pesar de grandes variaciones en sucomposición, la bilis es casi siempre isotónica respecto alplasma, y su osmolaridad refleja la plasmática. Los principa-les solutos orgánicos de la bilis son los lípidos biliares: ácidosbiliares conjugados (o sales biliares, que constituyen el solu-to cualitativa y cuantitativamente más importante de la bilis),fosfolípidos (sobre todo lecitina) y colesterol no esterificado.En menor cantidad contiene bilirrubina conjugada (no másdel 2% de solutos) y también concentraciones muy bajas de

te de los eventuales metabolitos de hormonas, fármacos ycolorantes. La concentración total de solutos orgánicos varíamucho según se trate de bilis hepática o bilis concentrada dela vesícula biliar y oscila entre 1 y 30 g/dL; la composiciónporcentual, sin embargo, es relativamente constante.

La concentración de cationes inorgánicos en la bilis esmás o menos proporcional a la del líquido intersticial, siendoel sodio el catión dominante. Puesto que los ácidos biliaresconjugados son ácidos relativamente fuertes, están disocia-dos al pH de la bilis, por lo cual se requieren cationes inorgá-nicos para equilibrar la carga total de aniones orgánicos (áci-dos biliares) e inorgánicos. Además, dado que los ácidosbiliares se encuentran en la bilis agregados en complejos po-

Fig. 2.126. Anatomía de las vías biliares.

371

limoleculares o micelas, osmóticamente poco activas, la con-

HEPATOLOGÍA

Ácido cólicoHOColesterol

HO OH

OH CO

O

Fig. 2.127. Estructura química del colesterol y del prototipo de losácidos biliares, el ácido cólico.

centración total de cationes debe ser superior a la del plas-ma para que la bilis sea isotónica. Así, la concentración desodio en la bilis humana oscila entre 146 y 165 mEq/L y la de potasio entre 2,7 y 4,9 mEq/L. La concentración de anio-nes inorgánicos es más variable (cloro, 88-115 mEq/L; bicar-bonato, 27-55 mEq/L).

La bilis se forma en la membrana canalicular como pro-ducto de secreción de las células hepáticas. En la actualidadse acepta que el motor del flujo biliar es el transporte activode solutos, al crear un gradiente osmótico que favorece elmovimiento pasivo de agua y otros solutos. Los ácidos bilia-res son el soluto cualitativa y cuantitativamente más impor-tante de la bilis; su secreción activa por los hepatocitos cons-tituye, por lo tanto, el determinante principal del flujo biliar.La secreción de los otros lípidos biliares, lecitina y colesterol,está directamente relacionada con la de los ácidos biliares.

El concepto actual es que la lecitina destinada a la bilis sesintetiza en el retículo endoplásmico liso y, junto con coles-terol procede de un reservorio subcelular aún insuficiente-mente caracterizado, es “reclutada” hacia el aparato de Golgiy el canalículo biliar por el flujo transhepático de ácidos bi-liares (a modo de disolución de membranas intracelulares),excretándose en forma de vesículas unilamelares por exoci-tosis, mientras que los propios ácidos biliares son secretadospor un transportador específico de la membrana canalicular.Numerosas observaciones apoyan la teoría vesicular de la se-creción de lecitina y colesterol a la bilis; tales vesículas hansido aisladas y parcialmente caracterizadas en bilis humanasobresaturada con colesterol. El descubrimiento de esta mo-dalidad de transporte del colesterol en la bilis ha revolucio-nado los conceptos sobre la patogenia de la litiasis biliar decolesterol (véase más adelante).

Las condiciones fisicoquímicas de los lípidos biliares du-rante el proceso de formación de bilis se han dilucidado engran parte gracias a los exhaustivos estudios de CAREY et al.En resumen, a medida que la bilis se concentra a su paso porel árbol biliar, los ácidos biliares y las vesículas unilamelaresinteraccionan de modo variable: en las bilis insaturadas encolesterol, las vesículas desaparecen al solubilizarse la leciti-na y el colesterol en micelas formadas por los ácidos biliares,mientras que, en la bilis sobresaturada, coexisten micelasmixtas y vesículas cargadas de colesterol, a partir de las cua-les precipita eventualmente el colesterol en los estadios ini-ciales de la formación de cálculos (véase más adelante).

Metabolismo de los ácidos biliares. La bilis normal contie-ne en solución acuosa tres especies lipídicas con distinta es-tructura química y diferentes propiedades físicas: el coleste-rol, la lecitina y los ácidos biliares.

El colesterol (fig. 2.126) es un compuesto aromático de 27 carbonos en el núcleo esteroide insaturado y un grupohidroxilo en el carbono 3. La molécula es netamente hidrófo-ba con sólo una pequeña porción hidrófila (grupo hidroxi-lo), por lo cual no es hidrosoluble y forma cristales romboi-des característicos en medio acuoso.

La lecitina, el fosfolípido predominante en la bilis humana,es una molécula que reúne dos ácidos grasos de cadena lar-ga, claramente hidrófobos, con la fosforilcolina, un com-

372

puesto de carácter hidrófilo. Si bien su hidrosolubilidad esescasa, “se hincha” en el agua para formar agregados poli-moleculares de estructura cristalina, en los cuales se reúnenvarias moléculas que oponen sus grupos hidrófobos e hidró-filos, y se hidrata el grupo hidrófilo.

Los ácidos biliares son derivados del ácido betacolánico,procedente del colesterol por reducción de la cadena lateral,carboxilación de ésta y saturación del núcleo esteroide. Elprototipo, ácido cólico, está hidroxilado en los carbonos 3, 7y 12 (fig. 2.127), y en la bilis aparece siempre conjugado conlos aminoácidos glicina o taurina. En la estructura químicade los ácidos biliares se equilibran las porciones hidrófoba ehidrófila de la molécula, es decir, se trata de compuestos an-fipáticos y, por lo tanto, hidrosolubles y con capacidad deter-gente. El efecto detergente o de solubilización de otros lípi-dos a través de la formación de micelas se ejerce en la biliscon la lecitina y el colesterol.

El colesterol es el precursor obligado de los ácidos bilia-res. El hígado es el único órgano capaz de llevar a cabo latransformación del colesterol en derivados hidroxilados delácido colanoico. Los ácidos biliares formados a partir del co-lesterol hepático se denominan ácidos biliares primarios; és-tos son el ácido cólico (3,7,12-trihidroxi-5-colanoico) y el áci-do quenodesoxicólico (3,7-dihidroxi-5-colanoico). En su pasopor el intestino los ácidos biliares primarios experimentanciertas transformaciones del núcleo por efecto de las bacte-rias intestinales, sobre todo de la flora anaerobia, lo cual ori-gina los ácidos biliares secundarios. Así, la 7-deshidroxilacióndel ácido cólico produce el ácido desoxicólico (3,12-dihidro-xi-5-colanoico), y la del ácido quenodesoxicólico origina elácido litocólico (3-monohidroxi-5-colanoico). El primero esabsorbido en el intestino, vuelve al hígado y es excretado enla bilis junto con los ácidos biliares primarios, mientras queel segundo, insoluble, precipita y se excreta en las heces. Porotra parte, el hígado segrega ácidos biliares conjugados conglicina o taurina, pero las bacterias intestinales son capacesde desconjugarlos y originan así ácidos biliares libres; éstosson reabsorbidos en parte y vuelven al hígado, que los conju-ga de nuevo y los excreta otra vez en la bilis. Debido a que lacapacidad hepática de conjugación de los ácidos biliares semantiene aun en casos extremos de insuficiencia hepática,la bilis contiene sólo ácidos biliares conjugados, dos prima-rios (cólico y quenodesoxicólico), y uno secundario (desoxi-cólico).

La síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol se pro-duce en el sistema microsomial y, en parte, en las mitocon-drias de los hepatocitos. La reacción inicial en la secuenciabiosintética es la 7-α-hidroxilación del colesterol, que consti-tuye, a su vez, el factor limitante en la síntesis de ácidos bilia-res. El control de la síntesis hepática de ácidos biliares seejerce a través de un mecanismo de retroalimentación me-diado por el flujo transhepático de los ácidos biliares trans-portados por la vena porta y actuando sobre la enzima limi-tante colesterol 7-α-hidroxilasa. Los niveles intrahepáticoselevados de ácidos biliares inhiben su propia síntesis y, vice-versa, la disminución del flujo transhepático de ácidos bilia-res la estimula; este es el mecanismo clave de la regulaciónde la circulación enterohepática de las sales biliares.

Se denomina circulación enterohepática al trayecto recorri-do por los ácidos biliares desde su secreción en el canalículobiliar hasta su captación en el polo sinusoidal del hepatoci-to. Los procesos implicados en su secuencia ordenada son:síntesis y secreción biliar, almacenamiento en la vesícula bi-liar y paso al intestino al iniciarse la digestión, tránsito por elintestino, absorción intestinal, transporte por la vena porta,captación hepática y secreción de nuevo en la bilis.

La vesícula biliar almacena y concentra la bilis hepáticadurante los períodos de ayuno. El llenado vesicular es favore-cido por la contracción tónica del esfínter de Oddi. Duranteel ayuno, alrededor de la mitad de la bilis producida por elhígado penetra en la vesícula, pasando el resto directamenteal duodeno. En el vaciamiento vesicular intervienen meca-nismos colinérgicos y hormonales. La estimulación neuroló-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Captación Hígado

Secreción30-50 g/día

Pool3-5 g

Circulaciones~10/día

Excreción0,5 g/día

Síntesis0,5 g/día

Duodeno

Porta

ReabsorciónÍleon

Colon

Fig. 2.128. Esquema de la circulación enterohepática de los ácidos

gica depende fundamentalmente de la inervación vagal,pero desempeña un papel menor en comparación con lafuerza de la contracción vesicular inducida por la colecistoci-nina (CCK) liberada por la mucosa duodenal al llegar a losprimeros tramos intestinales los ácidos grasos y aminoácidosproducidos en las primeras fases de la digestión al inicio dela ingesta. La CCK facilita también el vaciamiento vesicularmediante la relajación del esfínter de Oddi. Por otra parte, lallegada de ácido clorhídrico al duodeno estimula la libera-ción de secretina por parte de la mucosa duodenal, que in-duce la secreción activa de electrólitos (sobre todo bicarbo-nato) y agua por el epitelio de los conductos biliares. Esteestímulo colerético acelera el paso de la bilis a la luz intes-tinal.

La vesícula biliar, que tiene una capacidad de alrededorde 40 mL, se llenaría rápidamente de bilis, cuya producciónes de unos 600 mL/día, si no fuera por su notable capacidadabsortiva. En pocas horas, la mucosa vesicular reabsorbe al-rededor del 90% del agua y de los electrólitos presentes en labilis hepática, de modo que se modifican poco las cantida-des de soluto orgánico (lípidos biliares, bilirrubina), pero suconcentración absoluta pasa del 2% en la bilis hepática a al-rededor del 20% en la bilis vesicular.

En su tránsito intestinal, los ácidos biliares ejercen unafunción detergente en la solubilización micelar de la grasaingerida, lo cual facilita considerablemente la absorción. Enel intestino distal, y en ciertos estados patológicos en el pro-ximal, los ácidos biliares están sometidos a la acción bacte-riana, con lo cual se producen ácidos biliares secundariosy/o libres.

La absorción intestinal de los ácidos biliares se producefundamentalmente en el íleon terminal por un mecanismode transporte activo. Aunque de menor importancia cuantita-tiva, existe también un mecanismo de absorción pasiva delas sales biliares, operativo tanto en el yeyuno-íleon como enel colon, por difusión no iónica.

El transporte de las sales biliares por la vena porta, que seproduce después de su absorción intestinal, se efectúa enunión con la albúmina. La captación hepática de sales bilia-res se realiza por un mecanismo de transporte activo de ca-racterísticas similares al de absorción activa en el íleon. Laextracción del plasma es mayor para los ácidos biliares con-jugados que para los libres, y más eficiente para los trihidro-xilados que para los dihidroxilados. Este proceso es muy efi-caz, extrayéndose del plasma en una sola circulación por elhígado el 97-98% de los ácidos biliares conjugados y alrede-dor del 92-94% de los ácidos biliares libres.

Los mecanismos de transporte intrahepatocítico de los áci-dos biliares son desconocidos. Sin embargo, en su paso porel hepatocito, los ácidos biliares regulan su propia síntesispor el mecanismo de retroalimentación ya mencionado, conlo cual se mantiene la homeostasia de la circulación entero-hepática en el individuo sano. La secreción activa en el ca-nalículo biliar de los ácidos biliares recirculantes y una pe-queña parte procedente de la síntesis endógena vuelven ainiciar el ciclo.

La masa total de ácidos biliares primarios y secundariospresentes en la circulación enterohepática constituyen el reservorio (pool) de ácidos biliares. El tamaño o la cuantíadel reservorio es esencialmente constante, alrededor de 50 mg/kg de peso en el varón (3-5 g), compensándose laspérdidas fecales (0,5 g/día) por la síntesis hepática de unacantidad equivalente. El reservorio de ácidos biliares es “se-cuestrado” en su casi totalidad en la vesícula biliar duranteel ayuno: al comer y descargarse el contenido de la vesículase inicia el ciclo, el cual se repite unas 3 veces durante la co-mida (mientras dura la digestión). De este modo, la reservade ácidos biliares circula unas 10 veces al día, con lo cual seobtiene una tasa secretora 10 veces superior a la cuantía delreservorio, es decir, de unos 30-40 g/día (fig. 2.128). La tasasecretora de lípidos biliares está sujeta a variaciones intrain-dividuales e interindividuales que dependen de la intensidad

de la contracción vesicular y del tiempo de tránsito intesti-

nal: ambos factores tienen importancia en la génesis de la li-tiasis biliar.

La notable economía de la circulación enterohepática per-mite mantener concentraciones adecuadas de ácidos bilia-res en los espacios anatómicos donde deben cumplir su fun-ción de solubilización de otros lípidos (vías biliares y luzintestinal). La integridad del circuito impide que el efecto de-tergente de los ácidos biliares se ejerza en otros sitios dondepodría ser nocivo: para esto son esenciales los dos potentessistemas de extracción localizados en el íleon (evita que losácidos biliares se viertan al colon) y en el hígado (impideque pasen a la circulación sistémica). Entre estas “bombas”,un servomecanismo preciso, el control de la síntesis, mantie-ne la constancia del círculo enterohepático.

Visión global de la función biliar. La formación de la biliscumple funciones muy importantes en la economía del orga-nismo. Por un lado, es esencial para la excreción de variosproductos catabólicos, como los pigmentos biliares y los me-tabolitos de hormonas esteroides, y representa también el ve-hículo para la eliminación de numerosos fármacos, drogas ytoxinas. Por otro lado, los ácidos biliares participan en el pro-ceso de la digestión de la grasa dietética, al ser imprescindi-bles para su solubilización, paso previo a su correcta absor-ción intestinal. Se cree también que la bilis representa unimportante mecanismo para aportar inmunoglobulina A altubo digestivo. Por último, tanto el proceso de formación dela bilis en los hepatocitos como la circulación enterohepáti-ca de ácidos biliares en su totalidad desempeñan un papelfundamental en la homeostasia del colesterol del organismo.Mientras que la conversión del colesterol en ácidos biliaresconstituye la principal vía catabólica de aquél del organis-mo, la excreción biliar de colesterol no esterificado represen-ta un papel básico en el metabolismo hepático y sistémicodel colesterol. Así, la interrupción de la circulación enterohe-pática de ácidos biliares mediante derivación quirúrgica delíleon o administración de colestiramina estimula la conver-sión del colesterol en ácidos biliares, incrementando su cata-bolismo y determinando un balance favorable (disminu-ción) de colesterol. Además, la excreción biliar de colesterol

biliares.

actúa como mecanismo de protección ante una sobrecarga

373

Fig. 2.129. Radiografía simple de hipocondrio derecho que muestraaerobilia (flechas). El aire delinea los conductos biliares en el hiliohepático en un paciente con fístula colecistoduodenal.

de este esteroide; así, la elevación de la excreción biliar decolesterol en la obesidad o durante la ingestión de dietas al-tas en colesterol evita una hipercolesterolemia exagerada alprecio de aumentar el riesgo de litogénesis (véase Patogeniade la litiasis biliar).

Semiología. Las manifestaciones clínicas de las enfermeda-des de las vías biliares están causadas de modo casi exclusi-vo por la obstrucción biliar. En efecto, tanto la colelitiasis,principal entidad que afecta las vías biliares, como los tumo-res de éstas, segunda afección biliar en importancia, se mani-fiestan clínicamente sólo cuando obstruyen los conductos bi-liares. Así, la obstrucción del conducto cístico por un cálculobiliar distiende la vesícula y causa dolor: lo mismo ocurre siel cálculo se impacta de modo agudo en el colédoco. Porotra parte, la obstrucción de los conductos biliares, sea porun cálculo o por crecimiento tumoral, puede ocasionar icte-ricia, prurito, infección (colangitis) o cirrosis biliar.

Dolor. Se produce como consecuencia de la distensiónbrusca de las vías y/o la vesícula biliares. La distensión pro-gresiva y gradual puede cursar de modo indoloro. Las víassensitivas refieren el dolor a las metámeras dorsales 5 a 9 através del territorio esplácnico y el nervio frénico; el dolortambién puede irradiarse a otras zonas del abdomen y alflanco derecho por afectación del peritoneo parietal o a tra-vés de la inervación del territorio esplácnico.

La obstrucción brusca del conducto cístico o del colédo-co ocasiona el cólico biliar. Sus características cronológicassuelen distinguirlo del cólico intestinal, cuyo ciclo se repiteperiódicamente con un comienzo progresivo y un final brus-co. En cambio, el cólico biliar se inicia de forma súbita, al-canza rápidamente la máxima intensidad de dolor y se man-tiene por un lapso de tiempo prolongado, que puede durarvarias horas. Si el cálculo vuelve al fondo vesicular o superael cístico, el dolor remite en seguida, pero persiste un dolori-miento en la zona. El dolor no se modifica con los movi-mientos, pero el paciente puede adoptar posiciones antiálgi-cas. Con relativa frecuencia el dolor del cólico biliar no estan característico y se describe como dolor sordo o sensa-ción de peso, que puede localizarse tanto en el hipocondrioderecho como en la región epigástrica. La irradiación del do-lor es variable, aunque lo más frecuente es que se refiera alas zonas frénicas, al hombro y a la punta de la escápula de-rechos, así como a la zona interescapular. Las náuseas sonfrecuentes: los vómitos, aunque pueden estar presentes, noconstituyen la regla.

En las fases tardías de la colecistitis aguda el dolor puedeser secundario a la irritación peritoneal y a la afectación delterritorio de inervación esplácnica: en esta circunstancia sue-le coexistir fiebre. En caso de infección de las vías biliares(colangitis), además de dolor, ictericia y fiebre (tríada deCharcot), suelen presentarse escalofríos debidos a episodiosbacteriémicos.

Ictericia. Es secundaria a la disminución del flujo biliar, yasea por la presencia de cálculos o tumor en el colédoco,compresión extrínseca por la vesícula distendida, procesosinflamatorios pericoledocales o por la existencia de altera-ciones en la ampolla de Vater.

Prurito. Forma parte del síndrome de colestasis, sea ésta in-trahepática o extrahepática.

Exploración morfológica y funcional de las vías bilia-res. El diagnóstico de las enfermedades de las vías biliaresrequiere siempre la utilización de técnicas complementariasde exploración morfológica, básicamente la ecografía y la ex-ploración radiológica con medios de contraste yodados. Endeterminadas situaciones clínicas, en particular en el diag-nóstico de la afección biliar postoperatoria y/o cuando lastécnicas morfológicas convencionales no ofrecen resultadossatisfactorios, pueden ser útiles los métodos de exploraciónfuncional, que han recibido un gran impulso con el desarro-llo de las técnicas gammagráficas en el diagnóstico de las en-fermedades abdominales. De todos modos, una técnica tan

HEPATOLOGÍA

374

sencilla como la radiografía simple de hipocondrio derechopuede orientar el diagnóstico sin necesidad de recurrir a lasexploraciones citadas.

Radiografía simple de hipocondrio derecho. Con frecuenciapone de manifiesto la existencia de calcificacones en el áreahepática, que pueden estar localizadas en el hígado, la vesí-cula biliar, la vena porta, las arterias hepáticas, el área subfré-nica, la base del pulmón derecho, la suprarrenal derecha, losganglios linfáticos del hilio hepático o la pared abdominal.Para determinar su localización deben efectuarse placas endistintas proyecciones y recurrir en ocasiones a otros méto-dos de exploración.

En la zona correspondiente a la vesícula biliar pueden ob-servarse cálculos radiopacos, calcificación de la pared vesi-cular o bilis cálcica. Los cálculos biliares son la causa másfrecuente de calcificaciones visibles en el hipocondrio dere-cho en la radiografía simple. Los cálculos de colesterol sue-len ser radiotransparentes; sólo contienen suficiente canti-dad de carbonato cálcico para ser radiopacos en el 20% delos casos. Alrededor de la mitad de los cálculos pigmentariosestán calcificados y son fácilmente visibles en la radiografíasimple de hipocondrio derecho.

Un hallazgo que puede tener gran valor diagnóstico es lapresencia de gas en las vías biliares (fig. 2.129). El gas alcan-za el sistema biliar por incompetencia del esfínter de Oddi(esfinterotomía previa), anastomosis quirúrgica biliodigesti-va, fístulas biliointestinales y, con menor frecuencia, infec-ciones del árbol biliar por gérmenes productores de gas. Lapresencia de gas en las vías biliares, asociada a un cuadro deoclusión intestinal, sugiere un íleo biliar.

Radiología de las vías biliares. En ausencia de colestasis oinsuficiencia hepatocelular avanzada, la exploración radioló-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Fig. 2.130. Colangiografía retrógrada endoscópica. Gran dilataciónde todo el árbol biliar por obstrucción completa de la papila debida aun ampuloma.

gica de las vías biliares se basa en la colangiografía fisiológi-ca, con administración de medios de contraste yodados queson captados del plasma por las células hepáticas tras su ad-ministración oral (colecistografía oral) y luego excretados ala bilis. En caso contrario, las vías biliares sólo pueden visua-lizarse mediante una colangiografía instrumental, por in-yección directa del contraste en los conductos biliaresintrahepáticos (colangiografía percutánea transhepática) oextrahepáticos (colangiografía retrógrada endoscópica).

La colecistografía oral ha sido durante muchos años la téc-nica de elección para observar la vesícula biliar y estudiarsus enfermedades, básicamente la colelitiasis y sus complica-ciones. Esta técnica requiere la administración oral, la nocheprevia a la exploración, de un medio de contraste yodado(ácido yopanoico o yocetámico) que es absorbido en el in-testino delgado, transportado al hígado por la vena porta,captado por los hepatocitos, conjugado con ácido glucuróni-co, excretado en la bilis y concentrado en la vesícula biliar,la cual se observa con claridad en el individuo normal enayunas. Si existe una enfermedad de la mucosa intestinal(absorción), una hepatopatía (captación) o colestasis (ex-creción biliar) es improbable que el contraste yodado lleguea contrastar la vesícula biliar.

La interpretación de la colecistografía oral es casi siemprecorrecta cuando se observan cálculos en una vesícula fun-cionante o cuando no se visualiza la vesícula biliar (vesículaexcluida), tras descartar causas extrabiliares de falta de opa-cificación en dos estudios consecutivos. Sin embargo, desdeque se dispone de la ecografía ha podido apreciarse que el 5-10% de los pacientes con colelitiasis muestran una vesícula“normal” en la colecistografía oral. La precisión de esta técni-ca en la detección de la colelitiasis es por tanto del 90-95%.

La ecografía es la técnica de elección para el estudio ini-cial del paciente con sospecha de enfermedad biliar. Poseeuna notable precisión en el diagnóstico de colecistolitiasis(hasta el 98%), obstrucción biliar (detecta la dilatación delos conductos biliares intrahepáticos en el 90% de los casosde obstáculo biliar extrahepático) y colecistitis aguda. Suprecisión es netamente inferior en la detección de cálculoscoledocales.

Las técnicas de colangiografía instrumental, transparietohe-pática (CTPH) y retrógrada endoscópica (CRE), son costosase invasivas, pero muy precisas en el diagnóstico de las enfer-medades de las vías biliares por la calidad del contraste delas placas obtenidas, que: a) permiten visualizar las vías bilia-res en presencia de ictericia (fig. 2.130) cualquiera que seasu intensidad y, además, b) pueden complementarse conprocedimientos terapéuticos durante el mismo acto explora-torio como colocación de catéteres de drenaje de las vías bi-liares, tanto en la CTPH como en la CRE, y papilotomía en-doscópica y extracción de cálculos coledocales en el casode la CRE.

En toda intervención quirúrgica sobre las vías biliares esimprescindible practicar una colangiografía peroperatoriacon el objetivo de evaluar su permeabilidad. El contraste yo-dado se introduce directamente mediante punción vesicularo canulación del conducto cístico tras la colecistectomía.

En el postoperatorio de la cirugía biliar en pacientes condrenaje de Kher (tubo en T) tras exploración quirúrgica delcolédoco deben practicarse colangiografías a través del dre-naje antes de retirarlo para asegurar la permeabilidad de lasvías biliares y descartar la existencia de enfermedad residual,en particular cálculos inadvertidos o lesiones quirúrgicas delos conductos biliares.

Exploración funcional de las vías biliares. La ecografía fun-cional biliar se ha desarrollado recientemente como un méto-do útil en la evaluación de pacientes sintomáticos tras inter-venciones sobre las vías biliares. Puesto que la ecografía esuna técnica dinámica y tiene una elevada precisión en ladeterminación del calibre de las estructuras huecas intrabdo-minales, su empleo es útil para medir el tamaño de los con-ductos biliares antes y después de la estimulación de su

vaciamiento. Proporciona así datos funcionales útiles en el

diagnóstico de ciertos tipos de afección vesicular, sobre todoen pacientes previamente colecistectomizados que presen-tan dolor de tipo biliar.

Tras la colecistectomía, las vías biliares extrahepáticaspueden dilatarse en una minoría de pacientes; cuando estoocurre en ausencia de síntomas, traduce probablemente unaadaptación de los conductos biliares a la función de reservo-rio de la bilis que antes cumplía la vesícula. Cuando el pa-ciente colecistectomizado presenta ataques de dolor en el hi-pocondrio derecho, se plantea el diagnóstico diferencialentre el cálculo coledocal residual y una afección extrabiliar,con más frecuencia funcional. Si en esta situación la ecogra-fía demuestra un colédoco dilatado (diámetro superior a 7 mm), es muy importante determinar si tal dilatación esinespecífica o bien representa un obstáculo al flujo biliar porun cálculo retenido. En este caso está indicado efectuar unaprueba funcional, mediante la administración de una comi-da de prueba y una nueva medición del calibre coledocal. Sise trata de una dilatación inespecífica de la vía biliar, su cali-bre se reduce tras el estímulo colerético proporcionado porla comida (fig. 2.131), mientras que cuando existe un obs-táculo, el calibre coledocal aumenta y entonces está indica-do efectuar una CRE con fines diagnósticos y/o terapéuticos.

La gammagrafía hepatobiliar consiste en la visualizaciónde compuestos radiofarmacéuticos sometidos a excreciónhepatobiliar. Esta técnica ha recibido un gran impulso en losúltimos años gracias a la disponibilidad de una serie de sus-tancias derivadas del ácido iminodiacético o IDA (HIDA o di-metil-IDA, PIPIDA o paraisopropil-IDA, DEIDA o dietil-IDA yDISIDA o disopropil-IDA) que son captadas por los hepatoci-tos y excretadas a la bilis, aun en presencia de hiperbilirrubi-nemia intensa. Estos compuestos son marcados con 99mTc y,una vez administrados por vía intravenosa en dosis de 5-10mCi, proporcionan rápidamente imágenes valorables del hí-

gado y del sistema excretor hepático (fig. 2.132).

375

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.131. Ecografía funcional de las vías biliares en una pacientecolecistectomizada. A. Colédoco dilatado (diámetro 10 mm) en condi-ciones basales (c). B. Reducción del calibre coledocal (diámetro

Fig. 2.132. Gammagrafía hepatobiliar con ácido iminodiacético-99Tc. Exploración normal que muestra la secuencia temporal de visua-lización del hígado, las vías biliares, la vesícula y el intestino. Todaslas imágenes son proyecciones anteriores excepto la última, que esposterior y revela claramente una vesícula biliar con muy buena fun-ción al haber concentrado el radiofármaco. H: hígado; Vb: vías biliares;I: intestino.

En la actualidad, la gammagrafía se considera la técnicade elección en el diagnóstico de la colecistitis aguda. Puestoque la inflamación aguda de la vesícula biliar es consecuen-cia de la obstrucción del conducto cístico, la evaluación desu permeabilidad reviste notable interés diagnóstico. La ob-servación de la vesícula (indicativa de un cístico permeable)durante la gammagrafía excluye el diagnóstico de colecistitisaguda con una fiabilidad superior al 95%, con lo cual com-plementa los hallazgos de la ecografía, que es mucho mássensible en la detección de colelitiasis, pero netamente in-ferior en el diagnóstico de la función vesicular. En la in-terpretación de las imágenes gammagráficas obtenidas enpacientes con presunta colecistitis aguda deben considerar-se los siguientes puntos:

1. En situación posprandial inmediata la vesícula puedeestar contraída y no visualizarse.

2. Los pacientes en programa de nutrición parenteral totalo con hepatopatía alcohólica pueden presentar un resultadofalsamente positivo.

3. La colestasis ocasiona una excreción biliar defectuosadel radiofármaco y puede determinar la ausencia de visuali-zación de las vías biliares y del duodeno.

4. En la colecistitis aguda la vesícula puede llenarse conlentitud y advertirse débilmente después de una hora de lainyección del contraste, pero este hecho es mucho más fre-cuente en la colecistitis crónica.

El estudio isotópico de las vías biliares también es útil enel diagnóstico diferencial de la ictericia obstructiva, en laevaluación de afección biliar postoperatoria y para demos-trar anomalías estructurales de los conductos biliares, comoel quiste coledocal y la enfermedad de Caroli.

Drenaje biliar. El paciente con síntomas sugestivos de en-fermedad biliar en el que la colecistografía oral y la ecografíahan sido negativas presenta un dilema diagnóstico de difícilresolución. Si bien en casos de dolor aislado en el hipocon-drio derecho pueden con frecuencia encontrarse datos clíni-

4 mm) tras la ingesta, indicando ausencia de obstrucción al flujo biliar.

376

cos sugestivos de síndrome del intestino irritable, los argu-mentos a favor de una colelitiasis “oculta” tienen mucho máspeso en pacientes con brotes de pancreatitis aguda o colesta-sis extrahepática sin causa aparente. En estos casos, y siem-pre después de asegurarse de que la colecistografía y la eco-grafía “negativas” son técnicamente correctas, puede ser degran utilidad el examen microscópico de la bilis obtenidamediante intubación duodenal. Esta técnica diagnóstica fuemuy utilizada antes del advenimiento de la colecistografíaoral, pero después se ha empleado con escasa frecuencia apesar de su sencillez e indudable rendimiento diagnóstico.

Tras la intubación duodenal y una vez situado el extremodistal de la sonda en la segunda porción del duodeno, se ad-ministra un agente colecistocinético (CCK, 0,5-1,0 U/kg porvía intravenosa; ceruleína, 0,3 g/kg por vía intramuscular; sul-fato magnésico o solución de aminoácidos en bolo intraduo-

Fig. 2.133. Microfotografía del sedimento biliar que muestra crista-les de monohidrato de colesterol, con su típica forma romboide (mi-

denal) y, con el paciente en decúbito lateral derecho, se re-coge por gravedad el jugo duodenal rico en bilis. El hallazgode cristales de colesterol (fig. 2.133) en el sedimento biliar re-viste una elevada precisión en el diagnóstico de la litiasis decolesterol y puede ser de suma utilidad para aclarar la etiolo-gía de pancreatitis presuntamente “idiopáticas”.

croscopio polarizante, × 100).

Litiasis biliarPatogenia. En razón de su frecuente presentación clínica ysus complicaciones, la colelitiasis representa un importanteproblema de salud pública.

La disponibilidad y la simplicidad de la ecografía han per-mitido en tiempos recientes evaluar suficientes individuos enpoblaciones escogidas al azar para determinar la prevalenciareal de la colelitiasis en algunos países occidentales. Diver-sos estudios de detección mediante ecografía de la litiasis bi-liar realizados durante los últimos 5 años en países occiden-tales, incluida España, han demostrado una prevalencia enla población adulta de alrededor del 12%, siempre mayor en el sexo femenino y aumentando con la edad. Estos estu-dios han demostrado un hecho muy importante: en el mo-mento de la detección de la litiasis biliar, entre dos tercios ytres cuartos de los individuos nunca habían tenido síntomasespecíficos de litiasis biliar, lo que demuestra que la mayoríade los cálculos biliares son asintomáticos.

Los datos de prevalencia aproximada derivados de estu-dios de autopsia revelan cifras semejantes para los restantespaíses occidentales, en los que se encuentran cálculos bilia-res en el 10-30% de la población. La prevalencia de la coleli-tiasis es netamente inferior en África y los países orientales,hasta el extremo de la tribu masai en África Oriental, dondela colelitiasis es desconocida.

Existen dos clases de cálculos biliares: pigmentarios y decolesterol. Los primeros se originan por una anomalía del me-tabolismo de la bilirrubina, mientras que los segundos estáncausados por alteraciones del metabolismo de las sales bilia-res y del colesterol. Ambos tipos de cálculos están compues-tos por sustancias virtualmente insolubles en agua. Los cálcu-los pigmentarios contienen cantidades apreciables de bili-rrubinato cálcico y otros pigmentos derivados del catabolis-mo de la hemoglobina, mientras que los cálculos de coleste-rol están formados casi exclusivamente por cristales de estelípido insoluble; existen cálculos mixtos, que contienen a lavez pigmentos biliares y colesterol, pero por lo común predo-mina el colesterol, por lo que pueden considerarse como

una variante de la colelitiasis del colesterol.

El proceso inicial en la formación de cálculos biliares con-siste en un cambio físico de la bilis, que se transforma de so-lución insaturada en solución en la que precipitan los ele-mentos sólidos.

Formación de los cálculos pigmentarios. Los cálculos pig-mentarios comprenden alrededor del 25% de la colelitiasisen los países occidentales, donde su incidencia aumentacon la edad y en las vías biliares sujetas a estasis y/o infeccio-nes repetidas.

Los cálculos pigmentarios se subdividen en dos categorías,sobre la base de diferencias epidemiológicas, clínicas y decomposición. Los cálculos pigmentarios negros suelen ser pe-queños, de forma irregular y de aspecto amorfo al corte. Seforman en la vesícula y están compuestos por bilirrubinatocálcico, polímeros de bilirrubina, carbonato cálcico y fosfa-to cálcico. Los cálculos pigmentarios ocres (cálculos de bilirru-binato cálcico) poseen capas alternantes de bilirrubinato cál-cico y sales cálcicas de ácidos grasos. Pueden formarse en lavesícula y/o los conductos biliares. Abundan en pueblosorientales, donde se asocian a infecciones biliares repetidas.En las culturas occidentales se encuentran sobre todo en elcolédoco, donde se forman de novo tras la colecistectomía.

La sobresaturación de la bilis por bilirrubina libre desem-peña un papel central en la formación de los cálculos pig-mentarios. Si bien el hígado excreta en la bilis casi exclusiva-mente bilirrubina conjugada, existe también una pequeñafracción de bilirrubina libre, insoluble en agua, que está au-mentada en la bilis de pacientes con colelitiasis. Existen tresmecanismos posibles que explican el exceso de pigmento in-soluble en la bilis:

1. Aumento de la excreción hepática de bilirrubina libre,como ocurre en las enfermedades hemolíticas.

2. Deficiencia de factores solubilizadores de la bilirrubina li-bre. Si bien se desconocen en gran parte, se ha sugerido queel defecto crónico en la secreción biliar de ácidos biliaresque caracteriza a la cirrosis podría explicar la predisposicióna la colelitiasis pigmentaria demostrada en esta enfermedad.

3. Desconjugación de la bilirrubina en la bilis. Las bacteriascoliformes producen betaglucuronidasa, una enzima quetransforma la bilirrubina conjugada en libre. Las infeccionesrepetidas de las vías biliares explican probablemente la altaincidencia de colelitiasis pigmentaria en zonas rurales deAsia (donde son comunes las infecciones parasitarias y bac-terianas del árbol biliar), pero su existencia como factor etio-lógico de la colelitiasis pigmentaria en Occidente es más quedudosa. Por otra parte, este mecanismo explicaría la forma-ción de capas pigmentarias en cálculos de colesterol, quecorresponderían a períodos de infección biliar secundaria ala colelitiasis de colesterol.

Formación de los cálculos de colesterol. En los países oc-cidentales alrededor del 75% de los cálculos biliares estánconstituidos principalmente por colesterol cristalino. La com-prensión de la patogenia de este tipo de cálculos ha evolu-cionado considerablemente en los últimos 25 años. El con-cepto actual es que hay tres alteraciones fisiopatológicas enla litogénesis de colesterol: bilis sobresaturada, nucleacióndel colesterol y permanencia (con cohesión y crecimientode los cristales) en la vesícula. A continuación se exponencon cierto detalle estos tres defectos.

Sobresaturación de la bilis con colesterol. La sobresatu-ración biliar con colesterol implica que éste se encuentra enconcentraciones excesivas, que superan la capacidad detransporte de sus vehículos solubilizantes: vesículas de leciti-na-colesterol o micelas mixtas de ácidos biliares-lecitina-co-lesterol; en la práctica esto ocurre cuando existe una hiperse-creción de colesterol o una hiposecreción de ácidos biliares.Al parecer el primero es el defecto básico en la mayoría delos estados litogénicos.

Para comprender las alteraciones de la secreción biliar de

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

colesterol, es útil repasar primero los principales mecanis-

377

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.117. Etiología de la hipersecreción de colesterol biliar

Mecanismos bioquímicos Causas

↑ HMG-CoA reductasa ObesidadHipertrigliceridemia

↑ Captación colesterol Estrógenoslipoproteico Dieta

↓ 7-α-hidroxilasa Envejecimiento

↓ ACAT ProgestágenosFibratos

ACAT: acetilcoenzima A-colesterol-acetiltransferasa; HMG-CoA: 3-hidroxi-3-me-

Sangre

QMLDLHDL

VLDL

Acetato

HMG-CoA-reductasa

Colesterol

Colesterol

Bilis

Ésteres decolesterol

ACAT

7-α-hidroxilasa

Ácidos biliares

Fig. 2.134. Esquema del metabolismo hepático del colesterol. Lasvías de entrada de colesterol al hepatocito dependen de la captaciónde lipoproteínas de la sangre y la síntesis a partir de acetato mediantela enzima limitante 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-re-ductasa. Previa esterificación por la enzima acetilcoenzima A-coleste-rol-acetiltransferasa (ACAT), que es un proceso reversible, el colesterolpuede ser exportado a la sangre en forma de lipoproteínas de muybaja densidad (VLDL), pero las vías excretoras principales son la se-creción biliar de ácidos biliares, formados a partir del colesterol por laacción de la enzima limitante 7-α-hidroxilasa y del propio colesterol li-bre. El colesterol intrahepático está disponible para su excreción biliaren función de la interregulación de estos procesos homeostáticos. QM:quilomicrones; LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteí-

mos mediante los que el hígado regula la homeostasia delcolesterol. En la figura 2.134 se esquematiza el papel centraldel hígado en la homeostasia del colesterol. Existen tres víaspara satisfacer sus necesidades metabólicas del esteroide: a) entrada del colesterol dietético a través de los remanentesde quilomicrones; b) colesterol procedente de la circulacióny de tejidos extrahepáticos y captado por receptores específi-cos en forma de LDL, la vía cuantitativamente más importan-te, pero también en forma de HDL, y c) síntesis endógena delesteroide a partir de ácido acético, bajo el control de la enzi-ma 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reduc-tasa.

La cantidad de colesterol que adquiere el hígado a partirde estas tres fuentes varía continuamente, pero el contenidointracelular de colesterol libre permanece relativamenteconstante debido a una precisa regulación metabólica entrelas vías de entrada, por un lado, y los mecanismos de depósi-to y excreción, por otro. Los hepatocitos disponen de tresvías principales para canalizar el exceso de colesterol: a). Suesterificación, controlada por la enzima acetilcoenzima A-co-lesterol-acetiltransferasa (ACAT); una parte del colesterol es-terificado puede ser depositado en forma de gotas de grasa,pero la mayoría es exportado a la circulación sistémica me-diante la secreción de VLDL; b) conversión del colesterol li-bre en ácidos biliares, un proceso que está bajo el control dela enzima microsomal 7-α-hidroxilasa, y c) excreción directaen la bilis como esteroide libre, que es la vía cuantitativa-mente más importante en el hombre.

El mantenimiento del balance hepático del colesterol me-diante el ajuste entre las vías de entrada y salida es muy com-plejo y sólo parcialmente conocido, y su importancia es ob-via tanto en la patogenia de la colelitiasis (por exceso decolesterol en la bilis) como de la arteriosclerosis (por excesode colesterol en la sangre).

Los defectos principales que conducen a la sobresatura-ción de la bilis con colesterol son la hipersecreción de éstecon secreción normal de ácidos biliares o la hiposecreciónde éstos con secreción normal de aquél.

nas de alta densidad.

378

Las causas de hipersecreción biliar de colesterol, que son si-tuaciones clínicas o entidades asociadas a la vez a litiasis bi-liar en estudios epidemiológicos y a bilis sobresaturada enestudios metabólicos, son las siguientes (tabla 2.117).

1. Incremento en la síntesis endógena de colesterol debi-do al aumento de la actividad de la HMG-CoA-reductasa,como ocurre en la obesidad y en las dislipemias que cursancon hipertrigliceridemia. En relación con estos conceptos, losestudios epidemiológicos han demostrado una asociaciónpositiva prácticamente constante de la litiasis biliar con laobesidad y los triglicéridos plasmáticos (tratándose con fre-cuencia de relaciones independientes), y se ha sugerido queel hiperinsulinismo por resistencia periférica a la insulina po-dría ser la causa subyacente de estas alteraciones.

2. El aumento en la actividad de receptores hepáticos paralas lipoproteínas (principalmente LDL y remanentes de quilo-micrones) determina que ingrese más colesterol en los hepa-tocitos y se incremente su excreción biliar. Esto ocurre porefecto de los estrógenos endógenos o exógenos en el sexo fe-menino. Existen también pruebas de que el aumento del co-lesterol dietético, captado por los hepatocitos a través de losremanentes de quilomicrones, puede causar sobresaturacióndel colesterol biliar, pero no todos los estudios lo han confir-mado.

3. La reducción de la conversión del colesterol en ácidosbiliares mediante la enzima limitante 7-α-hidroxilasa pareceser el mecanismo subyacente del aumento de la saturacióndel colesterol biliar (y de la prevalencia de colelitiasis) queocurre con la edad.

4. La disminución de la esterificación del colesterol libreintrahepático por hipofunción de la ACAT se debe a un au-mento de la secreción endógena o a la administración exó-gena de progestágenos, que son potentes inhibidores dedicha enzima. El tratamiento con preparados de estas hor-monas incrementa el colesterol biliar, y su notable hiperpro-ducción en el tercer trimestre del embarazo puede justificaren parte el riesgo de litiasis en esta situación y su aumentocon la paridad. Los derivados del ácido fíbrico son tambiéninhibidores de la ACAT; el tratamiento con estos agentes hi-polipemiantes produce hipersecreción biliar de colesterol yaumenta el riesgo de colelitiasis.

Los estudios comparativos de secreción de lípidos biliaresen pacientes con cálculos y sin ellos pertenecientes a gruposétnicos específicos con una elevada prevalencia de litiasis bi-liar, como los indios del sudeste norteamericano, los chile-nos y los suecos, han demostrado que la anomalía principalde las bilis litogénicas es la hipersecreción de colesterol; porahora se desconoce si una o varias de las alteraciones delmetabolismo hepático del colesterol reseñadas pueden teneruna predisposición racial que explique estos hechos. Tampo-co se sabe si existe un sustrato bioquímico para la conocidasusceptibilidad familiar a la litiasis biliar.

La hiposecreción de ácidos biliares es una causa de bilis li-togénica mucho menos frecuente de lo que se creía. La dis-minución en la síntesis de ácidos biliares sigue siendo un de-fecto hipotético como causa de bilis sobresaturada, exceptoen el envejecimiento; los estrógenos inhiben la síntesis de

tilglutaril-coenzima A.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Vesículaunilamelar

Micelassimples

FusiónMicelización

Cristal líquido(inestable)

Micela mixta(estable)

Nucleación

Fosfolípido

Colesterol

Ácido biliar

Cristal sólido

Fig. 2.135. Vehículos para el transporte del colesterol en la bilis. Elcolesterol biliar es transportado en vesículas unilamelares de coleste-rol-lecitina; si existen concentraciones suficientes de ácidos biliarespara formar micelas simples, las vesículas son “micelizadas” y el co-lesterol es solubilizado en micelas mixtas de ácidos biliares-fosfolípi-dos-colesterol, que son estables; en caso contrario, las vesículas pue-den cohesionarse para formar vesículas multilamelares o cristaleslíquidos (visibles al microscopio polarizante como pequeñas esferascon birrefringencia “en cruz de Malta”), que son inestables y nuclean

ácidos biliares, pero el defecto principal es la hipersecreciónbiliar de colesterol. La reducción del reservorio (pool) deácidos biliares por alteraciones de la circulación enterohepá-tica, una causa de bilis litogénica muy aceptada en la déca-da de los setenta, parece que era muchas veces un artefactometodológico. Incluso se ha desmentido que la enfermedado resección del íleon, que induce malabsorción de ácidos bi-liares, se asocie a bilis sobresaturada por hiposecreción deácidos biliares; de hecho, parece que los cálculos biliaresque se forman con frecuencia en esta situación son pigmen-tarios y no de colesterol.

Nucleación del colesterol en la bilis. Los dos vehículosprincipales para el transporte del colesterol en la bilis, vesícu-las y micelas (fig. 2.135) no sólo coexisten en la bilis, sinoque experimentan interconversiones continuas, que depen-den tanto de las concentraciones relativas de sus componen-tes como de la concentración total de lípidos biliares. Porejemplo, durante la digestión, cuando existe una tasa secre-tora alta de ácidos biliares que resulta en una menor propor-ción relativa de colesterol, éste es transportado en micelas(bilis insaturada), mientras que durante el ayuno, cuando sereduce la secreción de ácidos biliares y existe una mayorproporción relativa de colesterol (bilis sobresaturada), las ve-sículas son su vehículo principal. Tanto las micelas como lasvesículas con una relación colesterol/lecitina inferior a 1,0(presentes en la diluida bilis hepática) son termodinámica-mente estables, mientras que las vesículas enriquecidas encolesterol, formadas cuando existe más colesterol del quepuede ser solubilizado en micelas, son inestables y tienden afusionarse, dando lugar a cristales líquidos multilamelares, vi-sibles con el microscopio polarizante como gotas birrefrin-gentes que muestran el típico patrón en “cruz de Malta”. Estefenómeno ocurre en la bilis (sobresaturada) de la vesículabiliar porque, al estar más concentrada, la micelización delcolesterol de las vesículas transfiere más lecitina que coleste-rol a las micelas mixtas. Los cristales líquidos son muy inesta-bles y, a partir de ellos, ocurre la precipitación (nucleación)de cristales de colesterol (fig. 2.133).

La observación de que la bilis sobresaturada con coleste-rol es muy frecuente en individuos normales indica que lasecreción hepática de una bilis sobresaturada es una con-dición necesaria pero no suficiente para que se formencálculos de colesterol.

¿Qué es lo que distingue las bilis igualmente sobresatura-das de los individuos con cálculos de colesterol y sin ellos?El estudio de la bilis utilizando el microscopio como instru-mento principal de investigación ha proporcionado una res-puesta parcial a esta pregunta al demostrar que es precisa-mente la rápida precipitación de los cristales de colesteroldurante la incubación de bilis isotrópica procedente de indi-viduos con cálculos lo que la diferencia de la bilis normal,que puede permanecer mucho tiempo como solución isotró-pica sin que aparezcan cristales. Por tanto, el tiempo de nu-cleación del colesterol es el factor crítico que distingue las bi-lis normales (insaturadas o sobresaturadas) de las bilisrealmente litogénicas.

Un tiempo de nucleación prolongado en un individuo ali-tiásico con bilis sobresaturada probablemente indica queésta no ha permanecido un tiempo suficiente en la vesículabiliar como para alcanzar el equilibrio; por el contrario, lanucleación rápida en la bilis del paciente litiásico permite in-ferir que sí se llega al equilibrio en su vesícula. De hecho, labilis de los pacientes con cálculos de colesterol contienecasi siempre cristales de colesterol, mientras que la de pa-cientes con cálculos pigmentarios o de individuos sin cálcu-los generalmente es isotrópica; este es el fundamento de lautilidad diagnóstica del drenaje duodenal y examen micros-cópico del sedimento biliar.

La inestabilidad de las vesículas unilamelares cuando seenriquecen en colesterol en la bilis concentrada de la vesícu-la biliar justifica las recientes observaciones de que la proba-

bilidad de encontrar cristales en las bilis sobresaturadas au-

menta con la concentración total de lípidos, pero esto no ex-plica el porqué, a igualdad de saturación y concentración,hay bilis con cristales de colesterol y sin ellos. Existen dosposibilidades: o las bilis litogénicas (que nuclean con rapi-dez) contienen factores que desestabilizan las vesículas, pro-moviendo su agregación y la cristalización del colesterol (oel crecimiento de los cristales hasta ser visibles al microsco-pio), o tienen una deficiencia de factores estabilizadores delas vesículas o inhibidores de la cristalización. La naturalezade los factores pronucleadores en la bilis de pacientes litiási-cos y de los antinucleadores en los individuos normales hasido motivo de una activa investigación en la última década,sin que se haya llegado a una caracterización adecuada.Existen pruebas del carácter pronucleador tanto de las gluco-proteínas del moco vesicular como de otras proteínas no mu-cinosas, mientras que se han atribuido propiedades antinu-cleadoras tanto a la apo-A como a otras fracciones proteicas.

En resumen, existen pruebas de que en la fracción protei-ca de la bilis existen sustancias pronucleadoras y antinuclea-

el colesterol en forma de cristales.

doras, y es probable que un desequilibrio entre ellas, junto

379

Fig. 2.136. Demostración ecográfica de barro biliar: imágenes eco-génicas intraluminales sin sombra acústica que se desplazan con loscambios de posición (flechas).

con otros factores cinéticos, como el vaciamiento vesicular,determine que las bilis sobresaturadas precipiten su coleste-rol e inicien el proceso de formación de cálculos. El conoci-miento de los mecanismos de la litogénesis es aún fragmen-tario. Aparte de que la confirmación de la importancia de lascitadas proteínas biliares en el crítico proceso de la cristaliza-ción del colesterol requerirá un análisis preciso de sus rela-ciones estructura-función moleculares, están todavía porexplorar otros procesos igualmente importantes para la com-prensión de la patogenia de la litiasis biliar, como los queatañen a la prenucleación (agregación y fusión de vesículas)y a la posnucleación (crecimiento y cohesión de los crista-les); se intuye que en este último proceso la vesícula biliardebe representar un papel importante.

Papel de la vesícula biliar en la litogénesis. En el hom-bre, la existencia de la vesícula biliar en el circuito enterohe-pático favorece la litogénesis por un triple motivo. En primerlugar, durante el ayuno nocturno, aproximadamente el 50-60% del capital circulante de ácidos biliares (y demás lípidosbiliares) es almacenado en la vesícula. Como ya se ha men-cionado, el proceso de concentración de la bilis que allí ocu-rre determina cambios en sus propiedades fisicoquímicasque favorecen la sobresaturación y precipitación del coleste-rol biliar. En segundo lugar, al estar “secuestrada” en la vesí-cula una proporción importante de ácidos biliares, se reducesu tasa secretora por el hígado, por lo que la vesícula hepáti-ca tiende a estar sobresaturada durante el ayuno, tanto máscuanto mayor sea su duración. Finalmente, es obvio que labilis sobresaturada procede del hígado, pero que la nuclea-ción del colesterol se produce en la vesícula biliar y que siésta evacuara completamente los cristales, no se formaríancálculos; por tanto, la retención prolongada de una parte delcontenido vesicular es otro requisito para la litogénesis.

Los estudios de colelitiasis experimental sugieren que lahipomotilidad vesicular es uno de los defectos básicos en la li-togénesis. Un hecho notable en el modelo animal es que elvaciamiento vesicular se altera ya cuando aumenta la satura-ción del colesterol biliar, antes de que exista nucleación o seformen cálculos. El defecto en la contracción vesicular se asocia a un aumento de la resistencia al flujo en el con-ducto cístico y a una síntesis incrementada de prostaglandi-nas por la vesícula biliar; la estimulación del vaciamiento ve-sicular evita la formación de cálculos. El mecanismo deldefecto en la contracción vesicular no está completamenteaclarado, pero la hiperproducción de mucina, que tambiénprecede a la formación de cálculos en la colelitiasis experi-mental, podría contribuir al aumento de la resistencia al flujodel conducto cístico.

Mediante el uso de técnicas no invasivas, como la ecogra-fía en tiempo real y la colecistografía gammagráfica, se handemostrado defectos de la contracción vesicular en una pro-porción variable de pacientes con colecistolitiasis. Al parecer,el vaciamiento vesicular disminuye a medida que aumenta lasaturación del colesterol biliar. Por otra parte, el defecto de la contracción vesicular de pacientes litiásicos persiste traserradicar los cálculos mediante litotricia. Estos hechos sugie-ren que la hipomotilidad vesicular es un defecto primario enla colelitiasis, y no secundario a la presencia de cálculos en lavesícula. Aunque no se ha detectado en todos los pacientes li-tiásicos y se desconoce su fisiopatología, existen situacionesclínicas bien definidas en las que la falta de contracción de lavesícula representa un papel principal en la litogénesis: lasque conducen a la formación de barro biliar.

El paradigma de la estasis vesicular y del consiguiente ries-go litogénico es el ayuno prolongado durante la nutrición pa-renteral total, situación en la que la falta de estimulación dela contracción vesicular debida a la ausencia de ingesta de-termina la formación de barro biliar y, ulteriormente, de cál-culos, con una frecuencia que depende directamente de laduración del ayuno. La denominación barro biliar se aplica aun hallazgo ecográfico (fig. 2.136) caracterizado por peque-

HEPATOLOGÍA

ños ecos móviles intraluminares sin sombra acústica. La ob-

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servación del barro biliar al microscopio revela que está for-mado por abundantes cristales de colesterol, junto con agre-gados pigmentarios (bilirrubinato cálcico amorfo) en unamatriz gelatinosa de moco. Puesto que está constituido porlos elementos embrionarios de los futuros cálculos, el barrobiliar puede considerarse como el estadio morfológico ini-cial en su formación: es decir, se ha producido la nucleacióndel colesterol (o bilirrubinato cálcico), y la retención de loscristales en la vesícula permite el siguiente crecimiento delos cálculos.

Los factores de riesgo de barro biliar por estasis vesicular,casi siempre relacionada con ayuno prolongado, incluyen,además de la nutrición parenteral prolongada, la cirugía abdo-minal, la duración de la estancia en una UCI, el SIDA y el em-barazo; evidentemente la estasis vesicular de la gestación nose debe al ayuno sino a la inhibición generalizada de la con-tracción de la musculatura lisa causada por los progestá-genos, lo que determina una disminución progresiva delvaciamiento vesicular hasta el parto. La administración desomatostatina para el tratamiento de la acromegalia tambiéninhibe el vaciamiento vesicular y puede favorecer la forma-ción de barro o cálculos biliares.

Esta fase inicial de la litogénesis parece ser reversiblecuando su origen radica exclusivamente en la estasis vesicu-lar, de modo que muchos casos de barro biliar detectado du-rante el ayuno prolongado o el embarazo se resuelven sintratamiento al reanudar la ingesta o en el posparto, respecti-vamente; en otros casos el barro evoluciona a la formaciónde cálculos macroscópicos. Se desconoce en qué propor-ción de pacientes que desarrollan litiasis biliar sin que la es-tasis vesicular franca desempeñe un papel fundamental (quesuelen ser la mayoría) la enfermedad litiásica se inicia conbarro biliar en mayor o menor cantidad y, por tanto, detecta-ble o no mediante ecografía de la vesícula biliar.

Cuadro clínico. La expresión clínica de la colelitiasis es va-riada. Muchos casos permanecen asintomáticos durante lar-gos períodos de tiempo. La obstrucción intermitente del con-ducto cístico puede causar cuadros dolorosos autolimitados(cólicos biliares) que con frecuencia determinan inflama-ción crónica de la vesícula biliar (colecistitis crónica) obien, si la obstrucción persiste, una inflamación aguda de lavesícula (colecistitis aguda). La expulsión de un cálculo alcolédoco (coledocolitiasis) puede causar dolor, ictericia, co-langitis o pancreatitis. La erosión de la pared vesicular porun cálculo puede perforarla y abrirla al intestino, producien-do un tipo infrecuente de obstrucción intestinal (íleo biliar).Por último, la colelitiasis se considera un factor etiológico

importante en el desarrollo del carcinoma de vesícula biliar.

Colelitiasis asintomáticaSi bien la colelitiasis sintomática es siempre tributaria de

tratamiento, la conducta que se ha de seguir cuando es asin-tomática está menos tipificada. En efecto, debido a la fre-cuencia de la colelitiasis y al empleo cada vez más extendi-do de la ecografía, no resulta extraño que muchos casos decálculos asintomáticos se descubran durante la evaluaciónclínica de otros problemas. El médico tiene entonces que de-cidir el tratamiento que ha de recomendar a su paciente.Para esta decisión es importante conocer la historia naturalde la colelitiasis. Numerosos estudios sugieren que casi lastres cuartas partes de los individuos con litiasis biliar descu-bierta al azar están asintomáticos y que su seguimiento clíni-co durante períodos de hasta 20 años revela una escasa mor-bilidad y una nula mortalidad, con una probabilidad dedesarrollar dolor de origen biliar de sólo el 20%. De estas ob-servaciones se deduce que el paciente con colelitiasis asinto-mática sigue en general un curso benigno sin tratamiento.Sin embargo, existe un subgrupo con riesgo especial, que jus-tifica la colecistectomía profiláctica: los pacientes con calci-ficación de la pared vesicular, que se asocia con frecuenciaal cáncer de vesícula. Con excepción de esta situación, elriesgo de los pacientes con colelitiasis asintomática es pe-queño y no supera el de la cirugía electiva, por lo que es líci-to mantener una actitud conservadora.

Si bien hasta hace poco tiempo se recomendaba la cole-cistectomía profiláctica en pacientes diabéticos con cálcu-los, por una presunta mortalidad elevada debida a colecisti-tis aguda, los datos más recientes sugieren que la diabetesper se no incrementa el riesgo quirúrgico ni la mortalidad

por colecistitis aguda.

Cólicos biliares y colecistitis crónica

Los cólicos biliares constituyen el síntoma principal en lamayoría de los pacientes con colelitiasis sintomática. La pre-sencia de cálculos en la vesícula biliar origina cambios infla-matorios y cicatrizales, que reciben el nombre de colecistitiscrónica. Sin embargo, no existe correlación entre el grado dealteración morfológica de la vesícula y la gravedad de lossíntomas que condujeron a la colecistectomía. El cólico bi-liar es el resultado de una obstrucción pasajera del conductocístico por un cálculo y, excepto si aparece colecistitis agu-da, no tiene por qué producir cambios inflamatorios en lasfases iniciales de la enfermedad; más tarde, en cambio, esposible que no haya síntomas a pesar de que exista una vesí-cula escleroatrófica.

Alrededor del 5% de los pacientes litiásicos intervenidospresentan colesterolosis de la pared vesicular, causada por laacumulación en la submucosa de macrófagos cargados decolesterol esterificado. La superficie mucosa tiene en estoscasos un aspecto característico (vesícula en fresa). La vesícu-la puede ser colesterolótica en ausencia de cálculos, en cuyocaso suele ser asintomática, pero también es posible quecause dolor de tipo biliar.

Cuadro clínico. El cólico biliar puede ser un dolor conti-nuo, que aumenta gradualmente en el transcurso de unahora, se estabiliza durante 2 o 3 h y luego disminuye en el transcurso de otras varias horas. El dolor es máximo en elepigastrio y el hipocondrio derecho, pero puede manifestar-se en cualquier otra localización en el abdomen o en la zonaprecordial. En la mitad de los casos el dolor irradia a la es-palda. El ataque de cólico biliar se acompaña con frecuen-cia de vómitos, los cuales en ocasiones calman el dolor. Losintervalos entre los ataques son impredecibles y pueden pre-sentarse cada semana, cada mes o sólo esporádicamente enel transcurso de la vida del paciente.

La dispepsia biliar es un término que se presta a confusióny sirve para describir un grupo de síntomas poco definidos,

asociados con frecuencia a la colelitiasis, pero presentes

también en individuos sin esta enfermedad. Los síntomas dedispepsia biliar comprenden: intolerancia a las comidas gra-sas y/o sazonadas, aerofagia, flatulencia, sensación de peso ehinchazón abdominal posprandial, pirosis, regurgitaciones,náuseas y vómitos. Aunque la mayoría de los pacientes concolelitiasis presentan uno o más de estos síntomas, una parteconsiderable de ellos mejoran con antiácidos, normas dieté-ticas u otras manipulaciones que en absoluto influyen en lafisiopatología biliar.

Diagnóstico. Los principales métodos diagnósticos de la co-lelitiasis son la colecistografía oral y la ecografía. La radiogra-fía simple de abdomen revela el 15-20% de los cálculos radio-pacos; en caso de duda debe demostrarse con estudios adi-cionales que los cálculos están contenidos en la vesículabiliar. En un número reducido de pacientes existen síntomasclaros de colelitiasis con colecistograma radiológico y ultra-sónico negativo; en estos casos el juicio clínico puede com-plementarse con un drenaje biliar tras intubación duodenal,estimulación de la contracción vesicular y análisis microscó-pico de la bilis en busca de cristales de colesterol. La CREtambién puede ser útil en esta situación.

La falta de especificidad de los síntomas de colecistitis cró-nica obliga en muchos casos a descartar otros procesos, aunen presencia de una colecistografía patológica. La demostra-ción de una vesícula ocupada no excluye la posibilidad deque los síntomas del paciente se deban a otras enfermeda-des. En este sentido, puede ser útil estudiar el tubo digestivocon papilla de bario y las vías urinarias con una urografía in-travenosa.

En el diagnóstico diferencial de la colelitiasis sintomáticano complicada deben incluirse la esofagitis por reflujo y laúlcera péptica, la angina de pecho, la pancreatitis crónica, elsíndrome del intestino irritable, la urolitiasis y la pielonefritisy, más raramente, la radiculitis a partir de una osteoartritisvertebral.

Complicaciones. La complicación más frecuente de la cole-cistolitiasis es la coledocolitiasis, que afecta alrededor del15% de los casos. La incidencia de cálculos coledocales au-menta con la edad. Los pacientes con colecistitis crónica sin-tomática desarrollan por lo común uno o más brotes de cole-cistitis aguda. Una complicación rara, pero muy peligrosa porsu frecuente asociación al desarrollo de un carcinoma de ve-sícula, es la calcificación de la pared vesicular o vesícula deporcelana, fácilmente diagnosticable en la radiografía simplede abdomen. El adenocarcinoma de vesícula biliar es un tu-mor de pacientes ancianos con colelitiasis, la mayoría de loscuales han padecido síntomas biliares durante muchos años.

Tratamiento. En la fase aguda de cólico biliar está indicadala administración de analgésicos-espasmolíticos. Evidenciasrecientes sugieren que la inyección intramuscular de 75 mgde diclofenaco sódico (Voltaren®) es más eficaz que los es-pasmolíticos para aliviar el dolor del cólico biliar; este efectoestaría relacionado con la capacidad de este fármaco parainhibir la síntesis de prostaglandinas mediadoras de la infla-mación vesicular. El tratamiento de los síntomas dispépticoscon dieta exenta de grasas, antiácidos y agentes procinéticospuede aliviar los síntomas, pero es inútil para prevenir losataques del cólico biliar.

Si bien algunos pacientes pueden ser candidatos a trata-miento médico disolutivo de la litiasis biliar (véase Trata-miento médico de la litiasis biliar), actualmente el tratamien-to de elección y único curativo de la colecistitis crónica concolelitiasis es la colecistectomía, que debe acompañar-se siempre de la exploración manual de las vías biliares ex-trahepáticas y de una colangiografía peroperatoria. En la li-tiasis biliar no complicada está indicada la colecistectomíaelectiva, intervención relativamente simple, de corta dura-ción y asociada a una morbilidad y una mortalidad mínimas.Hoy en día, la vesícula puede extirparse de forma electiva

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

por vía laparoscópica, lo cual reduce notablemente tanto el

381

tiempo de hospitalización como la convalecencia. En la co-lelitiasis complicada y/o que requiere intervención urgente,la técnica quirúrgica puede ser más compleja y, en relacióncon el grado de extensión de la afección local (sobre todoinfección), la edad del paciente y su estado general, respon-sable de un aumento notable de la morbilidad y la mortali-dad.

Cuando el paciente litiásico sólo presenta síntomas dis-pépticos y no hay cólicos biliares, el resultado de la cirugíaes impredecible, de forma que en muchos casos las moles-tias persisten tras la colecistectomía. Si se ha descartado otraafección abdominal y en el acto quirúrgico se ha exploradola vía biliar principal y se han extraído posibles cálculos co-ledocales, la colecistectomía es curativa en los pacientes con

HEPATOLOGÍA

cólicos biliares y/o colecistitis crónica.

Colecistitis aguda

La colecistitis aguda es la inflamación aguda de la paredde la vesícula biliar que se manifiesta con dolor abdominal,fiebre y, en general, semiología inflamatoria evidente en elhipocondrio derecho. La enfermedad aparece como respues-ta a tres tipos de agresiones: estasis, infección bacteriana oisquemia. Con excepción de algunos casos debidos a infec-ción primaria de la vesícula (colecistitis salmonelósica, cole-cistitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA) o una le-sión isquémica aguda (diabetes, periarteritis nudosa y otrasvasculitis), la inmensa mayoría de los casos se producencomo consecuencia de una estasis aguda del contenido dela vesícula, secundaria a una obstrucción del conducto císti-co. En el 90% de los casos, la colecistitis aguda es una com-plicación de la colelitiasis, y la mayoría de los pacientes tie-nen antecedentes de cólicos biliares.

La obstrucción del conducto cístico no es suficiente paracausar colecistitis aguda. En algunos casos se desarrolla hi-dropesía vesicular, vesícula dilatada que contiene secreciónmucosa por reabsorción de los lípidos y pigmentos biliares,sin inflamación de la pared vesicular. En las fases iniciales dela colecistitis intervienen el efecto detergente de los ácidosbiliares y el efecto citotóxico de la lisolecitina, producto dela hidrólisis de la lecitina biliar; posteriormente, la inflama-ción bacteriana se implanta sobre la vesícula lesionada, oca-sionando el cuadro clínico florido de la colecistitis aguda. Siel crecimiento bacteriano es incontrolado, puede producirseuna colecistitis supurativa o empiema vesicular, capaz de per-forarse y de formar un absceso perivesicular.

En el 10% de los pacientes con colecistitis aguda “alitiási-ca”, la estasis vesicular se asocia a menudo al ayuno prolon-gado y la inmovilidad, que interrumpen la contracción y elvaciamiento periódicos de la vesícula. Por esta razón, la co-lecistitis “alitiásica” no es infrecuente en pacientes hospitali-zados, sobre todo traumáticos postoperados y/o sometidos anutrición parenteral total prolongada. Sin embargo, la cole-cistitis raras veces es alitiásica en un sentido estricto, pueshabitualmente existe barro biliar (con microcálculos o sinellos) inducido por la estasis vesicular. Distintos microrganis-mos pueden causar colecistitis aguda en ausencia de cálcu-los biliares en pacientes con SIDA.

En caso de infección bacteriana del contenido vesicular,Escherichia coli es el principal microrganismo responsable,seguido por otras enterobacterias como Klebsiella y Strepto-coccus faecalis. Los gérmenes anaerobios de los géneros Bac-teroides y Clostridium rara vez son los únicos responsables deinfección biliar, pero con frecuencia pueden aislarse de labilis en asociación con especies aerobias.

Cuadro clínico. El ataque de colecistitis se inicia como uncólico biliar, pero al inflamarse la pared vesicular el dolor selocaliza en el hipocondrio derecho, el cual es selectivamentedoloroso a la palpación.

De modo habitual, el cuadro doloroso es moderado y se

acompaña de anorexia, náuseas y vómitos. La temperatura

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se eleva hasta unos 38 °C; cuando la fiebre es más alta debensospecharse complicaciones supurativas.

El hipocondrio derecho es doloroso a la exploración, sien-do máximo el dolor cuando se palpa en inspiración profun-da (signo de Murphy). Los hallazgos en el hipocondrio dere-cho varían desde un leve dolorimiento hasta un dolor in-tenso con resistencia muscular y peritonismo. En alrededorde un tercio de los pacientes, la vesícula biliar es palpable yse identifica como una masa dolorosa en forma de salchi-cha; esto ocurre con mayor frecuencia en individuos quepresentan un primer ataque de colecistitis aguda que en losque manifiestan síntomas crónicos durante años.

El 20% de los pacientes con colecistitis aguda presentan ic-tericia, en general leve (bilirrubina < 4,0 mg/dL). Al explorarlas vías biliares se encuentran cálculos en el colédoco enmenos de la mitad de los casos con ictericia, siendo ésta atri-buible al edema secundario a la inflamación de proximidaden la mayoría de los pacientes. En casos excepcionales, laformación y posterior extensión de un absceso perivesicularpuede determinar el englobamiento de la vía biliar principaly causar ictericia obstructiva. En la analítica destaca leucoci-tosis con desviación a la izquierda. Las transaminasas, la fos-fatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) pue-den estar moderadamente elevadas, aun en ausencia decoledocolitiasis o extensión intrahepática del proceso infla-matorio. Las amilasas pueden también estar elevadas en au-sencia de pancreatitis concomitante.

Más de la mitad de los casos de colecistitis aguda se re-suelven espontáneamente sin llegar a la infección franca delcontenido vesicular. En los casos restantes, el curso de la en-fermedad reviste mayor gravedad, con sepsis localizada o sis-témica. Los pacientes con dolor más intenso, fiebre alta conescalofríos y leucocitosis por encima de 15 × 109/L desarro-llan una colecistitis supurativa que requiere intervención qui-rúrgica urgente; en el acto quirúrgico es frecuente en estoscasos encontrar una vesícula llena de pus (empiema vesicu-lar). Las complicaciones (véase más adelante) son más fre-cuentes en esta situación.

Los ataques de colecistitis no complicada duran comopromedio unos 10 días, aunque pueden resolverse en 48 h opersistir varias semanas. En pacientes seniles y/o debilitados,la colecistitis puede tener un curso subagudo y presentarsecomo una fiebre de origen desconocido, con síntomas y ha-llazgos exploratorios inespecíficos.

Diagnóstico. Se basa en los datos clínicos, exploratorios ybiológicos mencionados. La radiografía simple de abdomenes útil si se ven cálculos radiopacos. La colecistografía oralmuestra siempre una vesícula excluida, por lo que su utili-dad es dudosa excepto para descartar la colecistitis agudacuando éste no es el diagnóstico más probable: si se observala vesícula puede descartarse el diagnóstico de colecistitisaguda. La ecografía es capaz de proporcionar un diagnósticopreciso en alrededor de las tres cuartas partes de los casoscon colecistitis aguda; los datos más característicos son el en-grosamiento de la pared vesicular, la presencia de zonas sinecos en la pared, la distensión de la vesícula y la demostra-ción de cálculos o barro biliar. El método más sensible es lagammagrafía hepatobiliar con radiomarcadores colefílicosderivados del ácido iminodiacético: la ausencia de la vesícu-la en la gammagrafía colecistográfica es diagnóstica de co-lecistitis aguda con una fiabilidad del 95%, en tanto que suvisualización excluye prácticamente este diagnóstico. La du-ración de la prueba se acorta y su sensibilidad aumenta conla inyección de morfina, que promueve el llenado vesicular yreduce la tasa de falsos positivos.

Diagnóstico diferencial. El proceso que con mayor fre-cuencia se presta a confusión con la colecistitis aguda es laapendicitis aguda, pues los datos exploratorios en el hemiab-domen derecho pueden superponerse en ambas enfermeda-des. La progresión de los síntomas y signos suele ser más

rápida en la apendicitis. Puesto que el retraso en la interven-

ción quirúrgica es más peligroso en la apendicitis, si ésta nopuede descartarse, está indicada la laparotomía, que resolve-rá el dilema.

La pancreatitis aguda puede ser difícil de distinguir de lacolecistitis aguda, sobre todo porque ambas enfermedadespueden coexistir. Si bien las amilasas pueden estar elevadasen ambas entidades, el aumento de aclaramiento renal deamilasa parece ser más específico de la pancreatitis. La eco-grafía apoya este diagnóstico si se observa el aumento del ta-maño del páncreas.

La hepatitis, sobre todo de origen alcohólico, puede pre-sentar un cuadro clínico muy similar, incluidas la fiebre y laleucocitosis. La ecografía y la biopsia hepática son las técni-cas más útiles para realizar el diagnóstico diferencial.

En la mujer, la perihepatitis gonocócica causada por la ex-tensión intrabdominal de una anexitis puede causar doloragudo en el hipocondrio derecho. El examen pélvico y elcultivo de secreciones cervicales aclararán el diagnóstico.

El absceso hepático, piógeno o amebiano, puede ser difícilde distinguir de la colecistitis aguda. La hepatomegalia, elcuadro séptico desproporcionado a los hallazgos locales y lapresencia de derrame pleural derecho hablan en favor delabsceso hepático. La gammagrafía, la ecografía o la TC del hígado son definitivas para un diagnóstico correcto.

Un tumor hepático puede producir síntomas agudos debi-do a hemorragia o necrosis intratumoral. La demostraciónisotópica o ecográfica del tumor es importante para el diag-nóstico diferencial, pero a veces sólo la intervención quirúr-gica permite resolver el problema diagnóstico.

En ocasiones, la perforación de una úlcera péptica, la pielo-nefritis y la pleuritis o neumonía basal derecha y la insuficien-cia cardíaca derecha de inicio agudo pueden presentar sínto-mas sugestivos de colecistitis aguda. La radiología torácica yabdominal o el sedimento urinario proporcionarán datos im-portantes para el diagnóstico.

Complicaciones. La complicación más temible de la cole-cistitis aguda es la perforación de la vesícula biliar, que pue-de estar presente al inicio de los síntomas o ser consecuen-cia de un retraso en el tratamiento de un paciente conestado general deteriorado. Pueden producirse tres tipos deperforación:

1. Perforación localizada, que determina la formación deun absceso perivesicular por adherencia de las vísceras veci-nas que impiden la propagación del proceso al peritoneo li-bre. El paciente suele presentar fiebre elevada y dolor inten-so, y la palpación del hipocondrio derecho revela signos deperitonismo y una masa mal definida. Está indicado el trata-miento quirúrgico precoz para impedir la progresión del pro-ceso séptico.

2. Perforación libre, que origina una peritonitis biliar o co-leperitoneo, con una mortalidad muy elevada (30%). La ma-yoría de los pacientes presentan un cuadro clínico de abdo-men agudo sin signos específicos de localización, por lo quees difícil efectuar un diagnóstico correcto antes de la laparo-tomía.

3. Fístula colecistoentérica, por perforación de la vesículaen un órgano adyacente, habitualmente el duodeno o la fle-xura hepática del colon. Al descomprimirse la vesícula infla-mada, en general cede el ataque de colecistitis, por lo que, si no hay complicaciones ulteriores, la morbilidad de esteproceso es escasa. El diagnóstico se sospecha cuando la radiografía de abdomen muestra aire en las vías biliares (fig. 2.129). La exploración con papilla de bario del tubo di-gestivo alto o del colon puede revelar las fístulas al duodenoy colon, respectivamente. Si no hay cálculos retenidos en elconducto cístico o la vesícula y el paciente permanece asin-tomático, puede prescindirse de la intervención quirúrgicaen la fístula colecistoduodenal. Si la vesícula es permeable,la fístula colecistocolónica debe repararse quirúrgicamentedebido al riesgo de colangitis que implica y a la diarrea porpaso directo de los ácidos biliares al colon que ocurrirá contoda probabilidad.

La colecistitis enfisematosa es una variante atípica de la co-lecistitis aguda, en la que la radiografía simple de abdomenrevela gas de origen bacteriano en la luz vesicular o los teji-dos adyacentes. La semiología de este tipo de colecistitis esidéntica a la de las formas habituales, con excepción de lamayor gravedad del cuadro clínico. Los varones se afectancon mayor frecuencia, alrededor del 30% de los pacientesson diabéticos y en aproximadamente la mitad de los casosse trata de una colecistitis “alitiásica”. Los microrganismosresponsables son mayoritariamente del género Clostridium,pero también E. coli, Streptococcus y otras bacterias intestina-les pueden producir colecistitis enfisematosa. La cirugía ur-gente es perentoria en esta entidad.

Tratamiento. Los pacientes con colecistitis aguda deben serhospitalizados para observación y tratamiento. Las medidasterapéuticas inmediatas comprenden hidratación por vía pa-renteral, aspiración nasogástrica y analgesia. En pacientesancianos, la inflamación aguda de la vesícula biliar puedeagravar notablemente una enfermedad crónica preexistente,sea cardíaca, pulmonar, renal o hepática; en estos casos elpronóstico suele ser ominoso si se retrasa el tratamientoapropiado de la enfermedad biliar.

En la fase inicial y en ausencia de complicaciones supu-rativas carece de valor terapéutico el uso profiláctico de an-tibióticos. Si el ataque dura más de 4 días, los síntomas nomejoran o aparecen fiebre alta, escalofríos o una masa abdo-minal, deben usarse antibióticos de amplio espectro adecua-dos a la situación clínica. En infecciones leves o moderadaspueden utilizarse la ampicilina o las cefalosporinas; en casosmás avanzados es preferible tratar con un aminoglucósido yclindamicina o metronidazol, o bien con una nueva quino-lona como el ciprofloxacino. Si el cuadro clínico progresahacia una complicación supurativa, el paciente debe seroperado tan pronto como lo permita su estado general, prac-ticándose colecistectomía y colangiografía peroperatoria o,en pacientes ancianos y con estado general precario, colecis-tostomía y drenaje.

La colecistitis aguda es una enfermedad quirúrgica, y so-bre este punto existe unanimidad de opiniones. El momentoóptimo para la intervención en los casos no complicados esdentro de la primera semana tras el inicio de los síntomas,pues la colecistectomía retrasada (2 o 3 meses tras el cuadroagudo) presenta mayor morbilidad y mortalidad operatoriasy peroperatorias y existe un porcentaje notable de recidivasy/o complicaciones supurativas durante el período de espera

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

tras el ataque inicial.

Coledocolitiasis y colangitis

Los cálculos biliares pueden pasar desde la vesícula a lavía biliar principal, donde su enclavamiento determina unaobstrucción biliar y puede ser causa de diversas complica-ciones. Alrededor del 15% de los pacientes con colelitiasispresentan una coledocolitiasis concomitante, asociaciónque aumenta con la edad. Con menor frecuencia, los cálcu-los coledocales se forman en el interior de las vías biliares di-latadas a causa de una obstrucción persistente secundaria acálculos, estenosis o afección ampular. La vesícula no con-tiene cálculos en alrededor del 5% de los pacientes con co-ledocolitiasis, ya sea porque todos los cálculos vesicularesfueron expulsados al colédoco o porque puedan formarsecálculos coledocales primarios. El tipo de cálculo biliar en-contrado en el colédoco puede aclarar su origen: los cálcu-los de colesterol o pigmentarios negros se formaron con todaseguridad en la vesícula, mientras que los cálculos pigmenta-rios ocres tuvieron su origen probablemente en los propiosconductos biliares, sobre todo en pacientes de culturas occi-dentales.

Formas de presentación. La coledocolitiasis puede mani-festarse de modo primario de las formas siguientes: a) sin sín-

383

Fig. 2.137. Ecografía hepática en la ictericia obstructiva extrahepá-tica que muestra dilatación de los conductos biliares intrahepáticos

tomas; b) cólico biliar; c) ictericia; d) colangitis, y e) pan-creatitis aguda; las cuatro últimas formas pueden existir entodas las combinaciones posibles.

Además de los citados síndromes primarios, la coledocoli-tiasis puede causar tres tipos de complicaciones: a) colan-gitis supurativa; b) abscesos hepáticos, y c) cirrosis biliarsecundaria. Estas complicaciones no son exclusivas de la li-tiasis coledocal, sino que pueden aparecer también comoconsecuencia de una obstrucción biliar de otro tipo, como elcáncer o la estenosis benigna de las vías biliares. Las compli-caciones supurativas, sin embargo, son mucho menos fre-cuentes en las obstrucciones malignas.

Las manifestaciones clínicas de la coledocolitiasis se de-ben a la obstrucción mecánica del flujo biliar, que determinaun aumento de la presión intrabiliar e inhibe la función ex-cretora hepática. En los casos de oclusión aguda, la disten-sión súbita de las vías biliares causa el dolor característicodel cólico biliar. Si la obstrucción es incompleta, el flujo bi-liar puede modificarse poco, aunque habitualmente existirácierto grado de colestasis, con ictericia o sin ella; en casos deobstrucción completa, habrá un síndrome colestásico claro yprogresivo. Si el colédoco se ocluye en forma gradual, el pa-ciente puede presentar ictericia sin dolor previo. La infec-ción bacteriana de las vías biliares proximales al punto oclui-do causa colangitis; si ésta es grave o prolongada puedeoriginar complicaciones supurativas, como la formación deabscesos hepáticos. La impactación de un cálculo en la am-polla de Vater puede desencadenar un ataque de pancreatitisaguda por obstáculo al flujo pancreático. Sin embargo, esraro encontrar un cálculo enclavado en la papila de pacien-tes con pancreatitis y colelitiasis; la emigración del cálculosin enclavamiento permanente es el factor responsable habi-tual.

La obstrucción biliar extrahepática prolongada puede cau-sar una cirrosis biliar secundaria; ésta es más frecuente en lasobstrucciones completas de origen maligno, en las que se hadescrito después de 3 o 4 meses de colestasis extrahepática.Una vez iniciada la cirrosis biliar, el curso suele ser progresi-vo hacia la insuficiencia hepática o hipertensión portal conhemorragia por varices esofágicas.

Diagnóstico. Muchos pacientes con coledocolitiasis perma-necen asintomáticos durante largos períodos de tiempo. Eldiagnóstico debe sospecharse en todo cólico biliar que se si-gue de ictericia, aunque, como ya se ha mencionado, la co-lecistitis aguda puede acompañarse de ictericia leve; la evo-lución o, en su caso, la exploración radiológica de las víasbiliares proporcionarán el diagnóstico correcto. Si al dolor yla ictericia se añade fiebre con escalofríos (tríada de Char-cot) debe sospecharse el diagnóstico de colangitis.

Los ataques de colangitis pueden ser limitados o sosteni-dos; una vez efectuado el diagnóstico de colangitis, debe su-ponerse que la vía biliar está obstruida y actuar con prestezapara descubrir y tratar la causa de la obstrucción. Si bien ha-bitualmente los ataques de colangitis ceden de modo espon-táneo o al poco tiempo de iniciar el tratamiento antibiótico,en algunos casos el proceso infeccioso evoluciona de modoprogresivo. En la colangitis supurativa, a los datos clínicos deobstrucción biliar se añaden signos de sepsis, y los cultivosde sangre son persistentemente positivos, debiéndose tratarcomo una urgencia quirúrgica. Los pacientes con ictericiaobstructiva y colangitis son particularmente susceptibles a lainsuficiencia renal aguda. En una obstrucción no tratada, la evolución ulterior de la colangitis supurativa es la forma-ción de abscesos hepáticos múltiples, con deterioro progresi-vo del estado general y muerte.

Aparte de la ictericia, la exploración clínica de los pacien-tes con litiasis coledocal es poco llamativa. Suele haber he-patomegalia discreta y dolor a la palpación del hipocondrioderecho: rara vez se halla una vesícula biliar distendida (sig-no de Courvoisier) debida a colecistitis crónica previa conatrofia y esclerosis de la pared vesicular. Los análisis de labo-

HEPATOLOGÍA

ratorio revelan un patrón colestásico, con aumento variable

384

de la bilirrubina conjugada, la GGT, la fosfatasa alcalina y losácidos biliares en plasma. Las transaminasas suelen estar dis-cretamente elevadas, aunque en algunos casos pueden en-contrarse durante cortos períodos cifras superiores a 1.000U/L. En casos de colangitis, la leucocitosis y la desviación iz-quierda reflejarán la gravedad de la infección.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la co-ledocolitiasis debe realizarse con la ictericia obstructiva. Elobjetivo fundamental del proceso diagnóstico es la diferen-ciación entre la ictericia extrahepática, de tratamiento exclu-sivamente quirúrgico, y la ictericia intrahepática, en la cualestá contraindicada y puede ser peligrosa cualquier interven-ción quirúrgica. Para el diagnóstico de la obstrucción biliar,y con el fin de conocer en el preoperatorio el nivel y la natu-raleza del obstáculo en la colestasis extrahepática, el clínicodispone en la actualidad de numerosas técnicas de explora-ción del hígado y las vías biliares. La técnica diagnóstica másútil es la ecografía, que debe ser siempre la primera explo-ración en el paciente colestásico; una vez comprobado el origen extrahepático de la obstrucción biliar mediante la demostración de vías biliares intrahepáticas dilatadas (fig. 2.137) existen dos opciones diagnósticas:

1. Proceder a la cirugía y dejar que el cirujano establezcael diagnóstico preciso del nivel y la etiología de la obstruc-ción biliar mediante inspección directa y colangiografía ope-ratoria.

2. Determinar durante el preoperatorio el nivel y la causade la oclusión biliar mediante colangiografía endoscópica otranshepática. La segunda opción tiene la ventaja de permitirprocedimientos terapéuticos que pueden evitar la cirugía encasos seleccionados como la papilotomía y la extracción decálculos coledocales.

Tratamiento. La colangitis debe tratarse en medio hospitala-rio con antibióticos activos contra microrganismos entéricos.El tratamiento con ampicilina o cefalosporinas en casos le-ves o con un aminoglucósido asociado a clindamicina o me-tronidazol en infecciones graves, controla la sepsis biliar enla mayoría de los pacientes. Debe tenerse en cuenta que confrecuencia los aminoglucósidos agravan o desencadenanuna insuficiencia renal en pacientes con sepsis biliar, por loque puede ser preferible sustituirlos por antibióticos potentesmenos nefrotóxicos como las modernas cefalosporinas, elciprofloxacino o la piperacilina. Si no hay mejoría clínicadespués de 48-72 h de iniciado el tratamiento antibiótico, esposible que el germen responsable sea resistente a los anti-bióticos administrados, en cuyo caso debe ensayarse un be-talactámico como el imipenem, pero generalmente esta si-tuación indica que debe descomprimirse con urgencia la vía

(flechas).

biliar principal.

Dependiendo del estado clínico del paciente y de la dispo-nibilidad de las técnicas de radiología intervencionista, eldrenaje urgente del colédoco puede conseguirse medianteabordaje quirúrgico o endoscópico con papilotomía y ex-tracción de cálculos coledocales. La primera opción es siem-pre preferible en pacientes con vesícula in situ, pues la cole-cistectomía asociada al drenaje coledocal evitará futurosepisodios de coledocolitiasis/colangitis.

El tratamiento antibiótico resuelve satisfactoriamente la in-fección biliar en más del 90% de los casos, permitiendo efec-tuar el diagnóstico preoperatorio del origen de la obstruc-ción. Una vez demostrada la presencia de litiasis coledocal,debe programarse con la mayor brevedad la intervenciónelectiva. En el acto quirúrgico se practican una colecistecto-mía y una exploración de la vía biliar principal, previa colan-giografía peroperatoria. Después de abrir el colédoco y ex-traer los cálculos, el cirujano inserta un tubo en T (tubo deKher) en aquél, con una doble finalidad: proporcionar des-compresión y drenaje de las vías biliares, evitando así unposible fallo de la sutura de la coledocotomía, y compro-bar luego mediante colangiografía trans-Kher la ausencia decálculos retenidos en las vías biliares. Los cálculos retenidospueden extraerse por medios incruentos con un catéter pro-visto de una cesta manipulable que se introduce a través deltubo en T o, en su defecto, disolverse con perfusiones a tra-vés del tubo de sustancias como la monoctanoína (sólo efi-caz en los cálculos de colesterol). Si fallan estos métodos,puede recurrirse a la exploración quirúrgica, pero la esfinte-rotomía endoscópica permite evitar la reoperación en un nú-mero cada vez mayor de casos. En situaciones límite de pa-cientes con alto riesgo quirúrgico y litiasis coledocal de grantamaño que no se ha podido extraer a pesar de una esfintero-tomía amplia, es factible aplicar la litotricia por ondas dechoque, con buenas posibilidades de fragmentar el cálculo ydescomprimir así la vía biliar.

En ciertos pacientes con enfermedad avanzada, el colédo-co y hasta los conductos hepáticos pueden hallarse enorme-mente dilatados y repletos de cálculos cuya extracción qui-rúrgica es técnicamente imposible. En esta situación, estáindicado crear una amplia comunicación entre las vías bilia-res y el intestino mediante coledocoduodenostomía o cole-docoyeyunostomía en Y de Roux, que permiten el paso deeventuales cálculos residuales.

El tratamiento quirúrgico de la colangitis supurativa esidéntico al de la coledocolitiasis simple, con la salvedad dela urgencia de la intervención y del hecho que en muchoscasos el estado general del paciente es crítico y el cirujanodebe limitarse a drenar el pus a través de una coledocotomía

e inserción posterior de un tubo en T.

Íleo biliar

Aunque la formación de una fístula colecistoentérica en elcurso de una colecistitis aguda puede ocasionar un íleobiliar, este tipo de obstrucción mecánica intestinal es más fre-cuente en pacientes sin antecedentes de colecistitis, en loscuales un cálculo grande (2,5 cm o mayor) ha erosionadogradualmente el fondo de la vesícula hasta abrirse paso a laluz del duodeno. Después de penetrar el intestino, el cálculoprogresa en sentido peristáltico hasta impactarse donde elcalibre intestinal es menor, en general en el íleon terminal.En ocasiones puede ocluirse un colon previamente estenosa-do por enfermedad intrínseca.

El íleo biliar suele presentarse en mujeres mayores de 70 años; en ausencia de hernias externas o cirugía abdomi-nal previa, debe sospecharse siempre este diagnóstico frentea una obstrucción mecánica del intestino delgado en estegrupo de edad. Aparte del patrón radiológico abdominal deoclusión mecánica, la radiografía de abdomen sugiere eldiagnóstico al mostrar aire en la vesícula y/o las vías biliares,siendo menos frecuente la observación del cálculo en la par-

te baja del abdomen. El tratamiento consiste en la extracción

quirúrgica del cálculo enclavado a través de una pequeñaenterotomía. No es aconsejable intentar la colecistectomía yla extirpación de la fístula biliar durante la intervención,pues esta maniobra la alargaría considerablemente en un pa-ciente por lo común senil y con mal estado general. Tras laoperación, la mayoría de los pacientes permanecen asinto-máticos y la fístula cierra espontáneamente dejando una ve-sícula escleroatrófica y sin cálculos.

La mortalidad del íleo biliar es alta, alrededor del 20%, de-bido al grupo de edad en que incide esta complicación y, engran parte, al retraso en el diagnóstico, al cursar a menudocon síntomas de oclusión intestinal intermitente determina-das por enclavamientos momentáneos del cálculo en partesmás altas de intestino delgado.

Tratamiento médico de la litiasis biliar. El único trata-miento definitivo de la colelitiasis es la colecistectomía. Pues-to que en la inmensa mayoría de los casos los cálculos se for-man en la vesícula biliar, la ablación del órgano cura laenfermedad litiásica, aunque la bilis producida por el hígadocontinúe siendo litogénica, es decir, contenga colesterol obilirrubina libre por encima de su capacidad para mantenerestas sustancias en solución.

En los últimos 5 años se ha popularizado extraordinaria-mente la colecistectomía laparoscópica, que causa muy pocoperjuicio estético, reduce el dolor postoperatorio, disminuyeel período de hospitalización a 24-48 h y reduce de formadrástica el período de convalecencia. Con un cirujano expe-rimentado, es aplicable tanto en indicaciones electivas comoen las complicaciones de la colelitiasis. Requiere anestesiageneral, igual que la colecistectomía abierta, y por ahora lafrecuencia de lesiones quirúrgicas de la vía biliar parece seralgo superior que en ésta. Actualmente, en el mundo occi-dental, el 80% de las colecistectomías se efectúan por vía la-paroscópica.

Desde hace más de 20 años se dispone también de un tra-tamiento médico eficaz para disolver los cálculos contenidosen la vesícula mediante la administración oral de sustanciascapaces de modificar las condiciones fisicoquímicas de la bi-lis. Más recientemente, otras modalidades terapéuticas comola litotricia por ondas de choque acústicas y la instilación di-recta de disolventes por punción vesicular han expandidolas probabilidades terapéuticas en la litiasis biliar.

Disolución farmacológica. La disolución farmacológica sóloes posible en los cálculos de colesterol. El desarrollo de untratamiento médico eficaz para la disolución de los cálculosde colesterol en la vesícula fue posible gracias al conocimien-to de los factores determinantes de la solubilidad del coleste-rol en la bilis. En efecto, puesto que el colesterol biliar puedeprecipitar sólo cuando existe en exceso en relación con lasproporciones de los otros lípidos biliares (ácidos biliares y le-citina), parecía lógico intentar enriquecer la bilis con ácidosbiliares para, de este modo, incrementar la solubilización mi-celar del colesterol. Así se pudo comprobar que el ácido que-nodesoxicólico (AQDC), uno de los tres ácidos biliares princi-pales de la bilis humana, era capaz de reducir la saturaciónbiliar de colesterol y disolver los cálculos. Posteriormente sedescubrió que el ácido ursodesoxicólico (AUDC), un epíme-ro del AQDC, era igualmente eficaz, pero a dosis inferiores ycon una mejor tolerancia clínica y biológica. Paradójicamen-te, estos ácidos biliares no insaturan la bilis porque ésta con-tenga más ácidos biliares, sino porque su administración in-duce una menor excreción biliar de colesterol.

El tratamiento disolutivo con AQDC no ha adquirido de-masiada popularidad porque puede causar anomalías mode-radas de la función hepática, diarrea y aumentos leves delcolesterol-LDL. Por el contrario, el AUDC carece de efectossecundarios y, además, existen evidencias cada vez más fir-mes de que su administración tiene el efecto beneficioso dereducir los marcadores biológicos de colestasis y de lesiónhepatocelular en pacientes con hepatopatía crónica.

Son candidatos a disolución farmacológica los pacientes

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

paucisintomáticos con vesícula funcionante por colecistogra-

385

fía oral y cálculos radiotransparentes de pequeño tamaño(menos de 15 mm). En las situaciones opuestas (pacientecon complicaciones de la litiasis biliar, vesícula excluida enla colecistografía oral y cálculos radiopacos, grandes o queocupan la mayor parte del volumen vesicular), el tratamien-to con ácidos biliares será casi siempre inútil para disolverlos cálculos; sin embargo, puede ensayarse su adminis-tración en pacientes sintomáticos de alto riesgo quirúrgicocon enfermedad vesicular de estas características, porquecon frecuencia mejoran los síntomas aun en ausencia dedisolución de los cálculos. Las situaciones de insuficienciahepática o renal y las enfermedades del íleon que condicio-nan una malabsorción de ácidos biliares son contraindica-ciones relativas al tratamiento con AUDC.

La dosis óptima de AUDC es de 10 mg/kg/día. La tasa dedisolución es aproximadamente lineal con el tiempo y el tra-tamiento debe prolongarse ininterrumpidamente durante 6 meses a 3 años, dependiendo del tamaño de los cálculos ydel efecto disolutivo. Una vez obtenidas pruebas colecisto-gráficas de disolución completa de los cálculos biliares,debe realizarse una ecografía de la vesícula biliar, pues éstaes más sensible que la colecistografía oral y puede detectarpequeños cálculos que hayan pasado inadvertidos en las pla-cas radiológicas.

A pesar del cumplimiento estricto de los requisitos men-cionados, la eficacia terapéutica (en cuanto al objetivo deconseguir la disolución de los cálculos) es relativamente de-cepcionante. Distintos estudios clínicos han demostrado quela disolución puede ser parcial en alrededor de la mitad delos pacientes, mientras que la disolución completa, que es elobjetivo deseable del tratamiento, raras veces se consigue enmás de un tercio de los casos. Esto se debe a la frecuenteexistencia de cálculos radiotransparentes que son pigmenta-rios (insolubles) o ricos en sales cálcicas que impiden la di-solución. Tanto la demostración de la presencia de cristalesde colesterol en el sedimento de la bilis obtenida por drenajebiliar, como la ausencia de calcificaciones por TC mejoranlas probabilidades de éxito.

El tratamiento con ácidos biliares tiene limitaciones, puesel grado de insaturación biliar conseguido es escaso y la di-solución es lenta; como ya se ha mencionado, existe unaproporción importante de tratamientos inútiles y está por de-mostrar si la disolución farmacológica evita la colecistecto-mía a largo plazo, puesto que los cálculos tienden a recidivaral interrumpir el tratamiento tras la disolución, ya que habi-tualmente persisten las causas de su formación: bilis sobresa-turada y tendencia a la nucleación del colesterol. Los datosexistentes sugieren que, tras la disolución completa y la inte-rrupción del tratamiento, entre el 30 y el 50% de los pacien-tes que inicialmente presentaban cálculos múltiples vuelvena desarrollarlos a los 5 años, con una tasa anual de recidivasdel 10%, mientras que los pacientes en los que se disolvió uncálculo solitario raras veces presentan recidivas. El trata-miento de mantenimiento con AQDC, 375 mg/día, es ineficazpara evitar las recidivas; por otra parte, si bien existen pocosdatos en la literatura, parece que el tratamiento posdisolu-ción con 300 mg/día de AUDC puede ser útil para mantenerla vesícula libre de cálculos. Es posible que la prevención derecidivas con AUDC esté relacionada con el recién descu-bierto efecto de este ácido biliar de inhibir la nucleación delcolesterol biliar.

Aparte del citado efecto sintomático del tratamiento conácidos biliares en pacientes con litiasis vesicular que nocumplen los criterios para la disolución, y de la utilidad delAUDC en las hepatopatías crónicas de tipo colestásico, la di-solución oral de los cálculos biliares se ha aplicado con éxi-to en situaciones heterodoxas, como la litiasis vesicular enpacientes con papilotomía, el barro biliar en pacientes conpancreatitis aguda litiásica y la litiasis intrahepática en el sín-drome de Caroli (véase más adelante).

Litotricia extracorpórea. Esta técnica de reciente introduc-ción, basada en los mismos principios que la litotricia renal,

HEPATOLOGÍA

permite romper mediante ondas de choque cálculos biliares

386

relativamente grandes contenidos en una vesícula funcio-nante y facilitar así la expulsión de los restos a la vía biliarprincipal y al duodeno, o su disolución con ácidos biliares,cuya administración se recomienda hasta demostrar la desa-parición de todos los fragmentos de la vesícula. La litotriciabiliar está indicada en pacientes sintomáticos con elevadoriesgo quirúrgico o que rechazan la colecistectomía. Apartede una vesícula funcionante demostrada por colecistografíaoral, se requiere que los cálculos sean radiotransparentes opresenten sólo una tenue calcificación periférica, de diáme-tro no superior a 30 mm y en número no superior a tres; sinembargo, estos criterios son flexibles y es posible practicar lalitotricia en vesículas que contienen varios cálculos, en cuyocaso se requieren en general dos o más tratamientos. El pro-cedimiento se efectúa en forma ambulatoria y requiere seda-ción en función de la tolerancia del paciente, sobre la cualinfluye la intensidad de las ondas de choque aplicadas, de-terminadas en gran medida por el tamaño de los cálculos.

El antecedente de pancreatitis aguda es una contraindica-ción absoluta a la litotricia, por el riesgo de recidiva al expul-sarse al colédoco pequeños fragmentos de cálculo, que po-drían enclavarse en la papila. Otras contraindicaciones sonla existencia de una coagulopatía o de quistes o aneurismasen el trayecto de las ondas de choque, las arritmias cardíacasy la presencia de un marcapasos. Tras la fragmentación delos cálculos, un tercio de los pacientes pueden experimentarcólicos biliares y alrededor del 1% tiene episodios de pan-creatitis aguda: no se ha descrito ninguna muerte relaciona-da con la técnica.

La eficacia de la fragmentación es determinante del éxitoterapéutico, pues cuanto menores sean los restos de cálculomás fácil será su expulsión con la contracción vesicular o sudisolución con ácidos biliares. Se debe intentar conseguirque los fragmentos no superen los 5 mm de diámetro máxi-mo, para lo cual se requiere a veces más de una sesión de li-totricia. Sin embargo, sólo con una fragmentación hasta undiámetro de 3 mm se minimiza la posibilidad de cólicos bi-liares postratamiento. En los casos ideales, el éxito terapéuti-co (evacuación total del contenido sólido vesicular compro-bada mediante ecografías periódicas tras administraciónininterrumpida de ácidos biliares) es aproximadamente del50% a los 6 meses, 75% al año y próximo al 90% a los 18 me-ses. Como ya se ha indicado, al interrumpir el tratamiento di-solutivo es posible que los cálculos recidiven.

La litotricia es también aplicable a casos seleccionados decoledocolitiasis en los que no se ha logrado la expulsión de los cálculos tras una esfinterotomía técnicamente correcta.

Tratamiento con éter metilterbutilo. El éter metilterbutilo esun disolvente orgánico que puede utilizarse para disolvercálculos de colesterol tras su instilación directa en la vesícu-la biliar por punción percutánea transhepática. La técnica re-quiere el “lavado” continuo de la luz vesicular con disolven-te durante unas 12 h, período medio requerido para disolvercompletamente el componente lipídico de los cálculos enlos estudios preliminares realizados hasta ahora. Se trata deuna técnica experimental, invasiva, que requiere un opera-dor diestro y no es completamente inocua, por lo cual su uti-lización no puede aún recomendarse excepto en pacientescon riesgo quirúrgico muy alto en los cuales no pueden apli-carse o han fracasado otros métodos conservadores.

Opciones terapéuticas. El enfoque terapéutico de la litiasisbiliar se ha expandido considerablemente en los últimostiempos con el desarrollo de las técnicas de radiología inter-vencionista, la disolución farmacológica, la litotricia y la ins-tilación directa de disolventes en la vesícula biliar. En la figu-ra 2.138 se esquematizan las opciones terapéuticas actuales y

se señala la aceptación de las distintas indicaciones.

Síndrome poscolecistectomía

La denominación síndrome poscolecistectomía engloba un

grupo heterogéneo de síntomas que persisten tras la colecis-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Complicaciones Dolor biliar Asintomática

Coledocolitiasisde alto riesgo

Colecistolitiasisde alto riesgo

Colecistectomía

Endoscopiaterapéutica

Étermetilterbutilo

Litotricia Disolución oral

+

Conductaexpectante

Tratamiento de elecciónTerapéutica alternativa aceptablePosibilidad terapéutica discutible

Fig. 2.138. Opciones terapéuticas en la litiasis biliar.

tectomía o aparecen después de su realización. No se tratarealmente de un síndrome clínico, por lo que es preferibleabandonar esta denominación.

Si bien la extirpación de la vesícula biliar origina una alte-ración de la circulación enterohepática de ácidos biliares,no determina per se síntoma clínico alguno ni alteración bio-lógica apreciable. Los síntomas del paciente colecistectomi-zado, que se presentan en el 10-20% de los casos, puedendeberse a tres tipos de afección: a) enfermedad previaasociada a la colecistopatía; b) complicaciones de la opera-ción intrabdominal, y c) afecciones intrínsecas de las vías bi-liares.

Enfermedad previa asociada a la colecistopatía. La ra-zón habitual por la que los síntomas persisten tras la colecis-tectomía es que las molestias preoperatorias no se debían ala colecistopatía, siendo ésta un hallazgo incidental y el cua-dro clínico equivocadamente atribuido a ella. La persistenciade dolor en el hipocondrio derecho y/o síntomas dispépticospuede estar causada por otras entidades, como reflujo gastro-esofágico, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable opancreatitis crónica, posibilidades que deben ser investiga-das cuando los síntomas persisten tras la colecistectomía.

Complicaciones de la operación intrabdominal. Al igualque cualquier intervención intrabdominal, la colecistecto-mía puede ocasionar infecciones de la herida operatoria,abscesos intrabdominales, adherencias intraperitoneales,dehiscencia parcial de la herida operatoria, etc.

Afecciones intrínsecas de las vías biliares. Un grupo re-ducido de pacientes presenta tras la colecistectomía afeccio-nes intrínsecas de las vías biliares directamente relacionablescon el trastorno causal (colelitiasis) o con la cirugía biliar. Setrata de afecciones que pueden ser graves y requieren confrecuencia una segunda intervención, entre las cuales desta-can las siguientes:

Estenosis benigna posquirúrgica. Las estenosis localizadasno neoplásicas de las vías biliares extrahepáticas están cau-sadas, en la inmensa mayoría de los casos, por un traumatis-mo quirúrgico durante la realización de una colecistectomía.Aunque su incidencia ha disminuido gracias a mejores técni-

cas quirúrgicas y a un mayor conocimiento de los problemas

de la cirugía biliar, las estenosis posquirúrgicas de las vías bi-liares siguen siendo relativamente frecuentes debido a que lacolecistectomía es una intervención muy común.

La mayoría de las lesiones se producen en los conductoshepáticos, en la bifurcación y en el colédoco proximal. Setrata de lesiones por transección, incisión, resección de unsegmento u oclusión por ligadura, que pueden reconocersey repararse durante el acto quirúrgico o bien pasar inadverti-das hasta que los signos clínicos se manifiestan en el post-operatorio inmediato o tardío. Si se ha producido una oclu-sión completa, se desarrollará rápidamente una ictericia obs-tructiva en el postoperatorio inmediato. Por lo general se pro-duce sólo una incisión de la vía biliar, cuyo primer signopuede ser la aparición de cantidades excesivas de bilis porlos drenajes colocados en el procedimiento quirúrgico. Si nose reconoce la lesión en este momento, la pérdida de bilis enla zona del hilio hepático puede contribuir al desarrollo deuna infección localizada y/o a la formación de tejido cicatri-zal con eventual cese del drenaje biliar y aparición de unaestenosis fibrosa en la zona lesionada. También puede per-sistir una fístula biliar externa, producirse una peritonitis bi-liar o formarse una fístula biliar interna por perforación deun absceso a una víscera adyacente.

En los casos en que la lesión pase inadvertida durante laintervención y en el postoperatorio inmediato, la formaciónde una estenosis cicatrizal puede producir síntomas a las po-cas semanas del acto quirúrgico o al cabo de un año o másdespués de la operación; por lo común la estenosis benignase manifiesta dentro del primer año poscirugía. La manifesta-ción habitual, casi invariable, es un cuadro de colangitis. Losepisodios de dolor en hipocondrio derecho, fiebre, escalo-fríos e ictericia pueden, en general, controlarse con antibióti-cos, pero las crisis colangíticas recidivan a intervalos irregu-lares y pueden causar colangitis supurativas y sepsis graves.Si no se corrige la lesión obstructiva, los episodios repetidosde colangitis originan una lesión hepática progresiva queconduce a la cirrosis biliar secundaria. En los casos de largaduración suelen existir desnutrición, anemia, signos de des-compensación hepática e hipertensión portal.

El diagnóstico es esencialmente radiológico y en generaldebe recurrirse a una técnica de visión directa de las vías bi-liares. Las técnicas de elección son la colangiografía transhe-

pática y la CRE, que proporcionan un diagnóstico correcto y

387

colecistectomía.

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.139. Colangiografía retrógrada endoscópica en un pacientecolecistectomizado con colangitis recidivante. Lesión quirúrgica (liga-dura inadvertida) de la vía biliar principal cerca de la bifurcación (fle-chas largas), con gran dilatación de los conductos biliares intrahepáti-cos; el hepático derecho contiene cálculos (flechas cortas) formados

ayudan a la planificación preoperatoria (fig. 2.139). Si aúnexiste continuidad de la vía biliar con el duodeno, la CREpuede proporcionar una información similar; sin embargo, lacalidad de las imágenes obtenidas por vía transhepática, de-lineando el árbol biliar proximal a la estenosis, es habitual-mente superior. En la estenosis benigna, la ecografía puededar resultados equívocos, pues con frecuencia el árbol biliarintrahepático está sólo mínimamente dilatado.

La estenosis benigna de las vías biliares constituye, excep-to contraindicación mayor, una indicación formal para la ci-rugía reparadora. Antes de la intervención, el paciente debeser controlado y tratado adecuadamente con antibióticos yademás proceder a la corrección de la posible diátesis he-morrágica, del balance hidroelectrolítico y del estado de nu-trición. El objetivo de la cirugía es restablecer el flujo biliarmediante anastomosis al intestino del conducto biliar proxi-mal a la zona obstruida (hepático o coledocoyeyunostomía).

Cálculos coledocales retenidos. Pueden ocasionar cólicoshepáticos, ictericia obstructiva o colangitis. La incidencia decoledocolitiasis asintomática en pacientes con colecistolitia-

secundariamente a la estasis biliar en este segmento.

sis es de alrededor del 15%; la palpación del colédoco y la

388

realización de una colangiografía peroperatoria durante lacolecistectomía consiguen descubrir la mayoría de estos ca-sos. La utilización de placas colangiográficas de contacto, lacoledoscopia peroperatoria y, más recientemente, la coledo-cosonografía intraoperatoria han reducido de manera pro-gresiva el porcentaje de cálculos coledocales retenidos trasla colecistectomía. Sin embargo, los cálculos emigran enocasiones a las vías biliares intrahepáticas, donde la posibili-dad de que pasen inadvertidos en la exploración quirúrgicaes mucho mayor que en el caso de los cálculos coledocales.Estos cálculos pueden luego movilizarse y ocluir segmentosmás bajos, dando lugar al cuadro clínico de la coledocolitia-sis. En ausencia de ictericia, la CRE es la técnica más precisaen estos casos. La esfinterotomía endoscópica con extrac-ción mecánica de los cálculos es habitualmente curativa; sino logra expulsarse un cálculo grande, su fragmentación me-diante litotricia por ondas de choque acústicas resuelve elproblema. En caso contrario, debe recurrirse a la cirugía, sibien algunos centros disponen de técnicas transendoscópi-cas experimentales para fragmentar los cálculos mediante lá-ser u ondas de choque electrohidráulicas.

Estenosis del esfínter de Oddi. Se trata de un proceso infla-matorio crónico de la zona de unión coledocoduodenal, se-cundario, al parecer, a la presencia de cálculos en el colédo-co distal o a la manipulación operatoria. Algunos autoresdudan de su existencia como entidad clinicopatológica, perola imposibilidad en el acto operatorio de pasar las sondas decalibre habitual desde el colédoco al duodeno permite afir-mar la existencia de un obstáculo a este nivel, y éste pareceser el único criterio diagnóstico seguro. La aparición, des-pués de una colecistectomía, de dolor cólico en el hipocon-drio derecho y/o crisis colangíticas pasajeras junto con coles-tasis biológica o hiperamilasemia y dificultad de vaciamientode la vía biliar tras la colangiografía instrumental sugierenesta posibilidad, pero, como ya se ha mencionado, el diag-nóstico es sobre todo quirúrgico. El papel de la manometríadel esfínter de Oddi en el diagnóstico de esta entidad no estáaún suficientemente aclarado. El tratamiento consiste en laesfinterotomía o la esfinteroplastia transduodenal, aunque al-gunos cirujanos prefieren, para evitar la duodenostomía,efectuar sólo una derivación bilioentérica. La esfinterotomíaendoscópica puede solucionar la obstrucción y evitar la in-tervención quirúrgica, pero la falta de criterios diagnósticosfiables fuera del acto quirúrgico determina que éste sea pre-ferible, excepto en pacientes de alto riesgo.

Muñón del conducto cístico. Puede originar síntomas si alo-ja cálculos, pero es una causa infrecuente de problemas post-

Neoplasias de las vías biliaresLos carcinomas biliares son tumores malignos infrecuen-

tes, pero no excepcionales, cuyo pronóstico ha sido tradi-cionalmente ominoso a corto plazo por un doble motivo:su carácter clínicamente silencioso hasta fases avanzadasde invasión tumoral y su extensa invasión local en áreas dedifícil abordaje quirúrgico, como el hilio hepático y la zonapancreaticoduodenal. La obstrucción al flujo biliar es laconsecuencia principal de su desarrollo en estas localiza-ciones anatómicas, y su resolución con frecuencia prolon-ga la vida aun en ausencia de resección tumoral. En los últi-mos años se ha producido un notable progreso en lastécnicas de radiología intervencionista destinadas a paliarla obstrucción biliar mediante colocación de catéterestransbiliares percutáneos o por vía endoscópica; el drenajebiliar externo o interno conseguido de esta forma mejorarcon frecuencia la supervivencia y evita la intervención qui-rúrgica, que sólo es curativa en casos excepcionales y estágravada con una importante morbilidad y mortalidad en la

ictericia tumoral.

asocia a una elevada mortalidad.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Segmento superior50 %

Segmento medio20 %

Segmento inferior20 %

Difuso10 %

Fig. 2.140. Frecuencia de distribución de los carcinomas de las vías

Carcinoma de la vesícula biliar

El cáncer de la vesícula es la neoplasia más frecuente delas vías biliares y la quinta más común del tubo digestivo(fig. 2.140).

Epidemiología. El 80% de los pacientes con carcinoma devesícula tienen colelitiasis, lo cual sugiere una relación etio-lógica entre la presencia de cálculos y la posterior degenera-ción maligna del epitelio de la vesícula biliar. Su prevalenciaen material de autopsia es del 0,5%; se encuentra 4 vecesmás en mujeres que en varones, en concordancia con la fre-cuencia relativa de colelitiasis en ambos sexos. Su prevalen-cia es también mayor en los grupos de población con eleva-da incidencia de colelitiasis, como las tribus indias delsudoeste norteamericano y los chilenos. Para el paciente concolelitiasis, sin embargo, el riesgo de degeneración malignade la vesícula es pequeño, ya que su incidencia es sólo del1%. Por razones desconocidas, este riesgo es sustancialmentemayor en pacientes con vesícula calcificada (vesícula deporcelana), por lo que en este grupo está indicada la colecis-tectomía profiláctica. La edad media de presentación clínicaoscila alrededor de los 70 años.

Anatomía patológica. El aspecto macroscópico del carci-noma de vesícula suele consistir en el engrosamiento difusode la pared del órgano (70% de los casos), con infiltra-ción de las estructuras adyacentes; la forma polipoide conprotrusión en la luz de la vesícula es menos frecuente (30%).El tipo histológico más común es el adenocarcinoma, y hayuna pequeña proporción de carcinomas adenoscamosos eindiferenciados (sarcomatoides).

El cáncer de vesícula es un tumor de crecimiento rápidoque, cuando ocasiona manifestaciones clínicas, ya ha invadi-do extensamente los tejidos contiguos en la inmensa mayo-ría de los casos. La neoplasia tiende a invadir localmente,apareciendo metástasis a distancia sólo en las fases tardíasde la enfermedad. La extensión se realiza por vía linfática alos ganglios pericísticos y pericoledocales, los cuales puedencrecer lo suficiente para comprimir la vía biliar principal ycausar ictericia obstructiva; por vía intraperitoneal, se extien-de localmente al hígado, estómago, duodeno, ángulo hepáti-co del colon, mesenterio o pared abdominal, y por vía intra-luminal, sólo en la minoría de los carcinomas de tipopolipoide, puede causar síntomas por obstrucción del císticoen una fase precoz, lo cual determina una mayor resecabili-dad en el acto quirúrgico.

Debido a la extensa invasión local, la mayoría de estos tu-mores no son resecables. Los pacientes presentan grandesmasas con invasión profunda del hígado y estructuras del hi-lio hepático, extensas metástasis regionales y carcinomatosisperitoneal.

Cuadro clínico. La falta de semiología específica impide ladetección del carcinoma de vesícula en un estadio precoz y,por lo tanto, resecable quirúrgicamente. El cuadro clínicosuele ser superponible al de la colelitiasis y sólo cuando apa-recen manifestaciones claramente tumorales puede sospe-charse el diagnóstico correcto; éste se obtiene sólo en unaminoría de casos antes de la cirugía.

El síntoma más frecuente es el dolor (75%), seguido de sín-drome tóxico (40%), ictericia (35%) y náuseas y vómitos(30%). La exploración física revela con frecuencia una masadolorosa en el hipocondrio derecho, en cuyo caso la lesiónes indefectiblemente irresecable en el acto quirúrgico. Losdatos de laboratorio pueden demostrar anemia y evidenciade colestasis o lesión hepática ocupante de espacio (eleva-ción de las fosfatasas alcalinas y de la GGT, con hiperbilirru-binemia conjugada o sin ella). La ecografía puede en ocasio-nes revelar un tumor de vesícula, aunque lo habitual es quemuestre la colelitiasis concomitante y/o una masa hiliar o del

lóbulo derecho hepático; en los casos con invasión de la víabiliar principal revelará la dilatación de los conductos bilia-res intrahepáticos. Datos similares pueden obtenerse con laTC. El diagnóstico de certeza, sin embargo, es muy difícil deestablecer antes de la intervención quirúrgica.

El cáncer de vesícula se manifiesta en general con uno delos cuatro síndromes clínicos siguientes:

Colecistitis aguda. La presentan el 15% de los pacientes.Está causada por obstrucción tumoral o litiásica del cístico.El tumor puede pasar inadvertido en el acto quirúrgico si nose abre e inspecciona cuidadosamente la vesícula extirpada,lo cual es importante para poder revisar el lecho de la vesícu-la y los ganglios hiliares en caso de hallarse el tumor. Ésta esla forma de mejor pronóstico, pues el tumor se ha manifesta-do precozmente al obstruir el cístico o se ha descubierto demodo casual en una vesícula extirpada por una complica-ción de la colelitiasis.

Colecistitis crónica. Alrededor de la mitad de los pacientescon cáncer de vesícula tienen antecedentes de colecistitiscrónica. En general existe un cambio reciente en los sínto-mas del paciente, con aumento de la frecuencia y la intensi-dad del dolor y aparición de nuevos síntomas como ictericiay síndrome tóxico.

Obstrucción maligna de las vías biliares. La tercera partede los pacientes con carcinoma de vesícula presentan icteri-cia, anorexia y pérdida de peso.

Síndrome tumoral. Un porcentaje reducido de pacientes pre-sentan un síndrome tóxico inespecífico o sobreañadido a ma-nifestaciones específicas de la extensión del tumor a órganosadyacentes (hígado, estómago, duodeno, colon, peritoneo).

Tratamiento. Excepto en los casos con enfermedad neoplá-sica avanzada y estado general precario, los pacientes conneoplasia de vesícula son sometidos a laparotomía con eldiagnóstico de colecistitis aguda, ictericia obstructiva o masaabdominal, efectuándose por lo común el diagnóstico co-rrecto en la intervención. Los casos potencialmente curablespor resección son escasos: se limitan a tumores contenidosen la vesícula o que se extienden sólo a áreas extirpables. Enpacientes con enfermedad localizada, el procedimiento deelección es la colecistectomía con resección en cuña del le-cho vesicular y de los ganglios pericoledocales. La hepatec-tomía reglada rara vez es útil como tratamiento curativo y se

biliares extrahepáticas.

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En caso de ictericia tumoral, el drenaje biliar externo o in-terno no quirúrgico es tal vez el método paliativo de elec-ción (véase más adelante).

Existe poca experiencia con la radioterapia o la quimiote-rapia, pero su utilidad parece limitada.

El pronóstico del cáncer de vesícula es desfavorable. Lamortalidad operatoria es elevada (15%) y la supervivencia alos 5 años es sólo del 4%, habiendo fallecido el 90% de los

HEPATOLOGÍA

pacientes al cabo de un año del diagnóstico.

Carcinoma de los conductos biliaresextrahepáticos

Aunque su incidencia es algo inferior a la del carcinomade vesícula, el tumor maligno de las vías biliares extrahepáti-cas no es infrecuente (prevalencia en autopsias, 0,4%), ydebe considerarse en el diagnóstico diferencial de toda icte-ricia colestásica que se presenta sin fiebre a partir de los 50 años de edad. Al igual que el cáncer de la vesícula biliar,los tumores de las vías biliares tienden a invadir extensamen-te los tejidos adyacentes en fases precoces de la enfermedad,por lo que el tratamiento quirúrgico raras veces es curativo.Existe, sin embargo, un tipo tumoral muy diferenciado y conun gran componente desmoplásico, difícil de distinguir de laestenosis benigna de las vías biliares, incluso por sus aspec-tos macroscópicos y microscópicos, en el cual, si es posiblepaliar la obstrucción biliar, no son raras las supervivenciasprolongadas sin resección.

Etiología. Se han descrito varios factores etiológicos posi-bles. La asociación del carcinoma de las vías biliares con lacolelitiasis es menor (30%) que en el cáncer de vesícula, y la incidencia es similar en ambos sexos, por lo que es menosprobable que exista una relación causal.

La infestación parasitaria de las vías biliares, frecuente enOriente, se asocia a una elevada frecuencia de cáncer de losconductos biliares. La incidencia de estos tumores aumentaen la colitis ulcerosa crónica, donde puede presentarse enedades más tempranas. También se ha descrito su asocia-ción a enfermedad inflamatoria intestinal, quistes congénitosde las vías biliares y antecedente laboral de trabajo con cau-cho. Aunque en la mayoría de los casos no hay un factoretiológico demostrable, existe una elevada prevalencia deanomalías de la unión coledocopancreática, sugiriendo queel reflujo pancreático puede ser importante en la carcinogé-nesis.

Anatomía patológica. Los tumores se originan en el colé-doco o conducto hepático común y, rara vez, en el cístico.En la distribución de los tumores según su localización enlas vías biliares predominan los del hepático común y de labifurcación. Sin embargo, en muchos casos es imposibledeterminar su origen en el momento de la laparotomía, de-bido a la extensa infiltración del hilio hepático que lo ca-racteriza. Los tumores son casi siempre adenocarcinomas;algunos tumores contienen escasas células tumorales en elseno de una intensa reacción desmoplásica, por lo que esdifícil efectuar el diagnóstico histológico incluso con múlti-ples biopsias. Estos casos de carcinoma esclerosante pue-den ser indistinguibles de la estenosis benigna. En ausenciade cirugía previa de las vías biliares, toda estenosis focaldel árbol biliar es sospechosa de neoplasia y debe tratarsecomo tal.

Cuadro clínico. La primera manifestación clínica del cán-cer de las vías biliares es la ictericia obstructiva, que puede irprecedida de prurito en algunos casos. En la mayoría de lospacientes coexiste un síndrome tóxico. El cólico biliar y lacolangitis son infrecuentes, por lo que se trata generalmentede una ictericia indolora y que cursa sin fiebre. Sin embargo,no es raro que exista algún tipo de dolor sordo e inespecífico

en el hemiabdomen superior.

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En la exploración física, aparte de la ictericia, con frecuen-cia se halla una hepatomegalia firme, lisa e indolora. No hayesplenomegalia, excepto si la obstrucción biliar ha persistidodurante un tiempo suficiente para causar una cirrosis biliarsecundaria. Si la obstrucción está confinada al colédoco, ha-bitualmente existe distensión de la vesícula biliar, que puedeser palpable (signo de Courvoisier). Este es un signo fiable deobstrucción neoplásica de las vías biliares, pero su ausenciano la descarta: la vesícula puede ser de localización subhe-pática y, por lo tanto, inaccesible a la palpación, o bien elcístico puede estar ocluido por otras causas. Además, los tu-mores situados en el conducto hepático común no distien-den la vesícula biliar.

Las pruebas de laboratorio son características de colesta-sis, con elevación de la bilirrubina a expensas de la fraccióndirecta, ácidos biliares, fosfatasas alcalinas y GGT. La obs-trucción maligna suele producir niveles de bilirrubina máselevados (superior a 10 mg/dL) que la coledocolitiasis. Cuan-do la obstrucción es total la bilirrubina se estabiliza entre 20y 30 mg/dL.

Los tumores del colédoco producen un cuadro clínico si-milar al del carcinoma de la cabeza del páncreas, el carcino-ma de la ampolla de Vater y el adenocarcinoma duodenal.Estas cuatro lesiones constituyen los denominados carcino-mas periampulares, que pueden ser imposibles de distinguirantes de la intervención quirúrgica. La intensidad de la icteri-cia puede fluctuar en los estadios precoces de los tumoresde colédoco y ampulomas, mientras que suele ser gradual yprogresiva en las lesiones de la cabeza del páncreas. Las he-ces contienen con frecuencia sangre oculta en los ampulo-mas y los carcinomas de duodeno.

El carcinoma de la bifurcación de los conductos hepáticos(tumor de Klatskin) tiene un comportamiento clínico distin-to. Los tumores de esta localización suelen crecer lentamen-te y generan un cuadro clínico de obstrucción biliar indoloray prolongada con elevación notable de la fosfatasa alcalina yde la GGT y mínima hiperbilirrubinemia durante largos perío-dos. El cuadro clínico es muy sugestivo de colestasis intrahe-pática e incluso la laparotomía puede inducir a error, al des-cubrirse una vía biliar principal y una vesícula colapsadas ysin señales de tumor por estar éste escondido en el hilio he-pático. La palpación del hilio puede revelar sólo una peque-ña estenosis focal del conducto hepático común o de uno delos dos hepáticos, sin evidencia externa de neoplasia. Si bienestos tumores son en general extirpables, la supervivenciapuede ser prolongada con tratamiento paliativo.

Diagnóstico. Los tumores primitivos de las vías biliares de-ben considerarse en el diagnóstico diferencial de toda icteri-cia obstructiva. La ecografía es la primera técnica diagnós-tica que se debe utilizar; una vez determinada la presenciade dilatación de los conductos biliares intrahepáticos (fig. 2.137) y ante la sospecha de la naturaleza tumoral de laobstrucción biliar, puede ser útil obtener un examen radioló-gico del tubo digestivo alto, el cual puede indicar la presen-cia de un tumor periampular. La duodenoscopia es diagnós-tica en los ampulomas y carcinomas primitivos del duodenoy puede serlo en el tumor de la cabeza de páncreas si hay in-vasión duodenal. La CTPH y la CRE tienen gran valor diag-nóstico, sobre todo la primera, que demuestra una dilataciónconsiderable de los conductos biliares intrahepáticos y deli-mita el lugar de la obstrucción. En las obstrucciones malig-nas de la vía biliar, si se desea conocer el límite proximal dela obstrucción para la planificación operatoria, la colangio-grafía transhepática es la técnica diagnóstica de elección. Laendosonografía tiene un gran potencial en la evaluación pre-operatoria de estos pacientes.

El diagnóstico diferencial clínico es difícil en los casos sinvesícula palpable. El inicio gradual de la ictericia y/o del pru-rito con poco dolor y sin fiebre sugieren una colestasis intra-hepática. La mayor dificultad diagnóstica consiste en distin-guir la obstrucción biliar extrahepática crónica de la cirrosis

biliar primaria. El sexo femenino, la edad entre 40 y 60 años

y la positividad de los anticuerpos antimitocondriales apo-yan este último diagnóstico, pero, a falta de una biopsia he-pática diagnóstica, es imperativo demostrar la permeabilidadde las vías biliares con algún tipo de técnica colangiográfica.

Tratamiento. La resección curativa es excepcional en los tu-mores de las vías biliares extrahepáticas, pero hay más posi-bilidades de tratamiento paliativo que en el carcinoma devesícula. En los carcinomas periampulares relativamente lo-calizados puede intentarse la pancreatoduodenectomía radi-cal (operación de Whipple); se trata de una intervención no-tablemente agresiva y que se acompaña de una considerablemorbilidad y mortalidad, por lo que sólo es aconsejable encasos seleccionados y con finalidad curativa. En los tumoresirresecables de esta zona, que son la mayoría, el cirujano selimita a restablecer el flujo de bilis al intestino mediante unacoledocoduodenostomía o una colecistoyeyunostomía.

En los tumores del segmento medio, próximos al conduc-to cístico, es infrecuente la resección curativa. El tratamientopaliativo consiste en la colecistectomía para evitar complica-ciones por obstrucción siguiente del conducto cístico, conanastomosis de la bifurcación de los conductos hepáticos alintestino (hepaticoyeyunostomía).

Los tumores del segmento superior, en el hilio hepático,son casi siempre irresecables. Para su paliación puede serfactible la colangioyeyunostomía intrahepática; en caso con-trario, el cirujano puede dilatar el segmento estenosado consondas e introducir un catéter de Silastic multiperforado através de aquél, con buenas posibilidades de restablecer elflujo biliar.

El objetivo principal del tratamiento es la descompresióndel árbol biliar y el restablecimiento del flujo de la bilis al in-testino. De modo secundario, la resolución de la ictericia ydel prurito suelen acompañarse de una notable mejoría clíni-ca del paciente, lo cual permite una supervivencia de mesese incluso años. En los últimos 15 años se han desarrolladotécnicas no quirúrgicas para descomprimir las vías biliaresmediante prótesis de drenaje externo o interno, introducidaspor vía subcutánea, o de drenaje interno colocadas por víatransendoscópica. Sus indicaciones son el drenaje preopera-torio, con el fin de mejorar el estado general del pacientepara el acto quirúrgico siguiente, o la paliación permanenteen pacientes inoperables por contraindicaciones médicas ocon tumores definidos como irresecables antes de la laparo-tomía, que son la mayoría.

Si bien existe poca experiencia con la radioterapia paliati-va, al parecer tanto la irradiación externa como la internacon iridio o radio intraductal pueden prolongar la supervi-vencia.

El pronóstico del carcinoma de las vías biliares es malo,siendo la supervivencia global a los 5 años del 5%. El gradode diferenciación histológica del tumor se relaciona con eltiempo de supervivencia; en las lesiones bien diferenciadas,como el carcinoma esclerosante de los conductos hepáticos,no son raras las supervivencias de hasta 4 años.

Tumores benignos y procesos seudotumoralesde la vesícula

Adenomas y papilomasLos adenomas y papilomas de la vesícula biliar son tumo-

res epiteliales benignos verdaderos. Se trata de lesiones pocofrecuentes, asociadas generalmente a colelitiasis, y que apa-recen en la colecistografía como defectos de repleción fijos yde pequeño tamaño. Algunas de estas lesiones pueden pre-sentar transformación focal en adenocarcinoma.

AdenomiomatosisLa adenomiomatosis de la vesícula biliar tampoco es un

auténtico proceso tumoral, sino que se trata de una lesión

reactiva secundaria a inflamación y/o a litiasis. Consiste enmúsculo liso hiperplásico mezclado con cavidades epitelia-les. Se trata de una lesión poco frecuente y que tiende a loca-lizarse en el fondo de la vesícula. La colecistografía puedeser normal o mostrar una impresión en el contorno de la luzcon una umbilicación central. La adenomiomatosis no esuna lesión precancerosa. Como en el caso de los pólipos yotras colecistopatías hiperplásicas, es poco clara la relaciónentre la anomalía vesicular y los síntomas del paciente. Algu-nos casos de dispepsia biliar curan al extirpar una vesículaadenomiomatosa.

Pólipos de colesterolComo su nombre indica, no son neoplasias verdaderas,

sino concreciones de colesterol formadas por macrófagoscargados de lípidos en la lámina propia del epitelio de la ve-sícula. Aparecen en la colecistografía como proyecciones in-traluminales únicas o múltiples; pueden prestarse a confu-sión con cálculos y obligan a explorar la vesícula en distintasposiciones para demostrar que se trata de defectos de reple-ción fijos, a diferencia de los cálculos que cambian de posi-ción. En la ecografía suelen aparecer como engrosamientosfocales de la pared vesicular que no dejan sombra acústica.Los pólipos de colesterol pueden considerarse un tipo focalde colesterolosis.

Es difícil precisar si los síntomas del paciente con póliposde colesterol son atribuibles a ellos y si la colecistectomíaserá beneficiosa en estos casos.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Otras causas de obstrucción biliarEn las culturas occidentales, la inmensa mayoría de los

episodios de ictericia obstructiva extrahepática están causa-dos por complicaciones de la colelitiasis o por oclusión tu-moral de las vías biliares. La pancreatitis crónica, el quistecoledocal, la hemobilia y algunas parasitosis constituyencausas poco comunes de obstrucción coledocal. Aún másraras son las obstrucciones de los conductos biliares mayo-res causadas por compresión a partir de adenopatías neoplá-sicas o inflamatorias o por la localización duodenal de la en-fermedad de Crohn. Algunas entidades poco comunes,como la colangitis esclerosante y la enfermedad de Caroli,causan ictericia obstructiva, por afectación de todo el árbolbiliar la primera y de las vías biliares intrahepáticas la segun-da. Por último, la colangiohepatitis oriental es un tipo decolangitis recidivante común en países orientales, donde seasocia a cálculos pigmentarios ocres distribuidos en for-ma difusa por todo el árbol biliar, relacionado posiblementecon infestación parasitaria de las vías biliares (Clonorchis si-nensis).

Anomalías estructuralesEl quiste coledocal puede causar dolor biliar, ictericia o co-

langitis y suele manifestarse en pacientes jóvenes. El diagnós-tico puede sospecharse en la ecografía, la TC o la gammagra-fía hepatobiliar y debe confirmarse mediante colangiografíainstrumental. El tratamiento consiste en la extirpación delquiste, seguida de coledocoyeyunostomía en Y de Roux.

La enfermedad de Caroli, que puede asociarse al quistecoledocal, consiste en una dilatación sacular de los con-ductos biliares intrahepáticos que se manifiesta con cólicosbiliares o episodios colangíticos debidos a obstrucción duc-tal segmentaria por litiasis intrahepática en adultos entre los20 y los 50 años de edad. Existen dos formas de la enferme-dad, una en la que sólo existen los quistes biliares intrahe-páticos, y otra, más frecuente, en la que éstos se asocian afibrosis hepática congénita y ectasia pielocalicial renal. Elsegundo tipo de enfermedad de Caroli suele manifestarse

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antes con complicaciones de hipertensión portal que conictericia y/o colangitis. El diagnóstico puede sospecharseen la ecografía o la TC si éstas consiguen evidenciar lasdilataciones saculares o la litiasis intrahepática. Las fasestardías de la gammagrafía hepatobiliar con derivados delácido iminodiacético pueden ser diagnósticas al revelaracumulaciones focales de radiocontraste en el parénquimahepático. La colangiografía instrumental revela las anoma-lías biliares con nitidez, pero debe evitarse porque entrañaun gran riesgo de infección biliar. En casos precoces de en-fermedad de Caroli con litiasis intrahepática, el tratamientocon ácido ursodesoxicólico puede detener el crecimientode los cálculos y reducir notablemente la frecuencia de có-licos biliares. Una vez establecida la colangitis, es muy difí-cil erradicarla con tratamiento antibiótico, que a lo sumocontrolará temporalmente la sepsis biliar. El drenaje quirúr-gico de los segmentos biliares afectos puede ser útil en ca-sos de colangitis intratable, pero la curación definitiva sóloes posible mediante lobectomía en pacientes con enferme-dad limitada a un lóbulo hepático o mediante el trasplantehepático en los casos de enfermedad difusa. La colangitissupurativa con formación de abscesos hepáticos y sepsis re-fractaria o la degeneración del epitelio biliar intrahepáticoen colangiocarcinoma suelen causar la muerte de los pa-cientes con enfermedad de Caroli avanzada tras meses oaños de colangitis recidivante.

Colangitis esclerosanteEsta entidad se describe en el apartado dedicado a las co-

lestasis crónicas.

HemobiliaLa hemobilia se manifiesta clínicamente como un cólico

biliar con ictericia y hemorragia digestiva alta. La mayoría delos casos están causados por traumatismos hepáticos con dis-laceración de un conducto biliar intrahepático. Entre otrascausas se encuentran los tumores hepáticos o biliares, losabscesos hepáticos, la coledocolitiasis y la rotura a las víasbiliares de un aneurisma de la arteria hepática. La hemobiliaes también una complicación infrecuente de la biopsia hepá-tica percutánea. Si no cesa de forma espontánea, la hemobi-lia debe tratarse quirúrgicamente mediante ligadura de la ar-teria hepática.

Pancreatitis crónicaEl englobamiento de la porción intrapancreática del colé-

doco por el tejido cicatrizal pancreático o su compresión porun seudoquiste adyacente causa ictericia obstructiva prolon-gada en una minoría de pacientes con pancreatitis crónica.El diagnóstico diferencial con el cáncer de cabeza de pán-creas puede ser difícil en pacientes sin un diagnóstico previode pancreatitis crónica: incluso en la laparotomía el cirujanopuede errar el diagnóstico al palpar un páncreas endurecidopor la proliferación desmoplástica de ciertos tipos de pancrea-titis crónica.

La colestasis anictérica prolongada es mucho más frecuen-te que la ictericia franca en la pancreatitis crónica. La obs-trucción parcial persistente de la vía biliar principal puedeconducir insidiosamente a una cirrosis biliar secundaria, porlo que, al igual que en la forma ictérica, está indicada la ciru-gía para drenar las vías biliares mediante coledocoduode-nostomía o colecistoyeyunostomía.

ParasitosisUn quiste hidatídico intrahepático puede perforarse en las

vías biliares y causar dolor biliar, ictericia y colangitis. Idénti-cas manifestaciones clínicas puede causar la invasión del co-lédoco por Ascaris procedentes del duodeno o por Filaria,

HEPATOLOGÍA

parásitos con tropismo biliar.

392

Cirrosis biliar secundaria

La cirrosis biliar secundaria resulta de la obstrucción biliarextrahepática prolongada. Las causas principales son la atre-sia congénita de las vías biliares, la coledocolitiasis, la este-nosis benigna, los carcinomas de vías biliares o páncreas, lapancreatitis crónica y la colangitis esclerosante.

La hipertensión biliar con colangitis o sin ella determina,con el tiempo, fibrosis periductal y periportal con prolifera-ción de conductos biliares; en fases avanzadas, la fibrosis seextiende a partir de los espacios porta y aparecen nódulosde regeneración. Existe siempre evidencia histológica de co-lestasis. Pueden obliterarse y desaparecer los conductos bi-liares en los estadios finales, con lo que el cuadro histológicoes indistinguible del de la cirrosis biliar primaria.

El tiempo necesario para que se desarrolle la cirrosis a par-tir del inicio de obstrucción extrahepática es variable. En lac-tantes con atresia congénita de las vías biliares y en adultoscon obstrucción acentuada de origen neoplásico puede apa-recer cirrosis biliar en pocos meses, mientras que en la cole-docolitiasis y en la estenosis benigna tarda varios años en de-sarrollarse.

El cuadro clínico es similar al de la cirrosis biliar primaria,con ictericia variable, en general precedida de prurito, hepa-tosplenomegalia, pigmentación dérmica, xantelasmas y xan-tomas cutáneos, esteatorrea y osteomalacia. Por lo comúnexisten antecedentes de cirugía biliar y/o episodios colangíti-cos, pero la lesión obstructiva extrahepática puede ser silen-ciosa y el cuadro clínico es entonces imposible de distinguirde la cirrosis biliar primaria.

La biología hepática es característica de colestasis y confrecuencia existe una dislipemia con niveles elevados de co-lesterol y fosfolípidos, y aparición de lipoproteína X.

En fases más avanzadas aparecen manifestaciones de insu-ficiencia hepática e hipertensión portal, siendo la ascitis y lahemorragia por varices síntomas de pronóstico ominoso.

En la mayoría de los casos es posible efectuar el diagnósti-co correcto gracias a los datos clínicos. El diagnóstico dife-rencial con la cirrosis biliar primaria requiere la observacióncolangiográfica del árbol biliar, pues su integridad descartauna cirrosis biliar secundaria.

En las fases precoces, antes de que se desarrolle insufi-ciencia hepática, es perentorio observar el árbol biliar y co-rregir quirúrgicamente la obstrucción biliar. En presencia dehipertensión portal es aconsejable proceder a una deriva-ción esplenorrenal antes de actuar sobre las vías biliares, conlo que se evita el riesgo de hemorragia y se facilita la ulteriorcirugía biliar. El tratamiento médico en las fases avanzadases el habitual de las complicaciones de la cirrosis de cual-quier etiología. Las principales causas de muerte son la insu-ficiencia hepática, la hemorragia por varices, la insuficienciarenal y la infección intercurrente.

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ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

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