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Varón de 19 años con fiebre recurrente

desde los 2 años de edad

XXII Reunión de otoño

Dra. María Maíz JiménezM.I.R. Medicina Interna

Hospital de la Serranía de Ronda


XXII Reunión SadeXXII Reunión Sademimi de otoño Cabrade otoño Cabra

7-8/10/20057-8/10/2005

Antecedentes Familiares

Hermana mayor + Sepsis 2 años

Personales Convulsiones febriles

2 5 años Meningitis aséptica 8 años Obrero de la construcción de profesión

IQ: Adenoidectomizado Fumador niega otros tóxicos; No toma

medicación



7-8/10/20057-8/10/2005

Anamnesis por aparatos

Aftas orales Conjuntivitis frecuente (2004) Foliculitis No clínica genital



7-8/10/20057-8/10/2005 Ingresos en Medicina Interna

Total: 18 días Total: 18 días FIEBRESIN FOCO

(1998)-14 años

(2000)-16 años

(2003)-19 años

Total: 20 días Total: 20 días

Total: 18 días Total: 18 días

CefaleaDiarrea

FIEBREPERIODICA

SINUSITIS



7-8/10/20057-8/10/2005 Parámetros analíticos alterados en los ingresos

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1998 2000 2003

VSG PCR

Normalización entre episodios



7-8/10/20057-8/10/2005 Estudios microbiológicos realizados durante los diversos ingresos

Serología (VHC,VHB,VIH, lues,Brucella, Salmonella, Rickettsia, Coxiella, CMV IgM, VEB, Borrelia) negativa

Hemocultivos, Urocultivos,coprocultivos negativo

Mantoux (-)



7-8/10/20057-8/10/2005 Estudio de autoinmunidad

ANA, ANCA, ACA HLAB5 Factor Reumatoideo P. Patergia Proteinograma Complemento

NegativosNegativos



7-8/10/20057-8/10/2005

Mapa óseoEcocardiogramaEcografía cuello- abdomenEcografía doppler MMIITC toraco abdominalRMN abdominalRMN lumbar

Resumen de las pruebas de imagen en los diversos ingresos

•Esplenomegalia•Adenopatías

•Esplenomegalia•Adenopatías



7-8/10/20057-8/10/2005

Sinusitis?

Rx de senos 20003 meses después

Agenesia de seno dcho



7-8/10/20057-8/10/2005

RMN C Lumbar 2003

Normal



7-8/10/20057-8/10/2005 RMN MMII 2004

Miositis?



7-8/10/20057-8/10/2005

Otros estudios

Neurofisiología (EMG y ENG) Normal

Valoración oftalmológica y ORL Normal

Biopsia grasa SCRojo congo

negativo

Rojo congo negativo



7-8/10/20057-8/10/2005

Tratamientos

AINES Antitérmicos Colchicina

Corticoides Baja dosis Altas dosis

NONOrespuestarespuesta

NONOrespuestarespuesta

Respuesta



7-8/10/20057-8/10/2005

Pulse sobre el diagnóstico más plausible



7-8/10/20057-8/10/2005

Resumen del caso

Fiebre Periódica Esplenomegalia Adenopatías laterocervicales Exantema evanescente Aftas orales recurrentes Conjuntivitis de repetición Foliculitis Artromialgias-Miositis

Estudio complementario inespecífico Aumento reactantes fase aguda Serologías y autoinmunidad (-). IgD elevada 147 VN <10


Definición-Fiebre periódica:

“Episodios recurrentes de fiebre cuya duración oscila entre unos días y varias semanas, separados por periodos variables en los que el paciente se encuentra asintomático y que se van repitiendo a lo largo de meses o años“. (Fuente Drenth JP, et al. NEJM 2001. 345 - p. 1748 – 1757)



7-8/10/20057-8/10/2005 Causas de Fiebre Periódica1. Infecciosas

2. Autoinmunes

3. Neoplasias

4. FR origen no hereditario

5. FR origen hereditario



7-8/10/20057-8/10/2005 4. FP origen No Hereditarioa. Síndrome PFAPA

b. Síndrome CINCA*

c. Neutropenia cíclica

d. Sarcoidosis infantil precoz*

e. Enfermedad de Castleman



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5. FP Origen Hereditario

a. Fiebre mediterránea familiar

b. Síndrome Hiper-IgD (HIDS)

c. Síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral (TRAPS)

d. Síndrome de Muckle-Wells

e. Urticaria familiar por frío

•SINDROMES DE FIEBRE PERIODICA.

FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR - FMF.

SD. PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF - TRAPS.

SINDROME DE HIPER-IgD Y FIEBRE PERIODICA - HIDS.

SD. PERIODICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINA – CAPS.

SD. AUTOINFLAMATORIO FAMILIAR INDUCIDO POR FRIO - FCAS.

SD. DE MUCKLE-WELLS.

SD. CINCA – NOMID.

•SINDROME DE BLAU.

•SARCOIDOSIS DE INICIO PRECOZ.

•SINDROME PFAPA.

Base genetica



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•Grupo de enfermedades caracterizadas por procesos inflamatorios, sistémicos o localizados.

•Ausencia de etiología infecciosa.

•Ausencia de etiología neoplásica.

•Ausencia de respuesta inmune específica (autoanticuerpos a titulo elevado y/o células T antígeno especificas).

Cell, Vol 97, 133-144, 2 April 1999

Germline Mutations in the Extracellular Domains of the 55 kDa TNF Receptor, TNFR1, Define a Family of Dominantly Inherited Autoinflammatory Syndromes

TRASTORNOS

AUTOINFLAMATORIOS



7-8/10/20057-8/10/2005 PACIENTE S.G.B.

HERENCIA

DEBUT 2 AÑOS

DURACION 14-20 DIAS

PERIODICIDAD VARIABLE

FMF HIDS TRAPS FCAS MWS CINCA

RECESIVA RECESIVA DOMINANTE DOMINANTE DOMINANTE DOMINANTE

< 20 AÑOS 12 MESES < 10 AÑOS NEONATAL INFANCIA NEONATAL

2-3 DIAS 3-5 DIAS > 7 DIAS HORAS 3-7 DIAS VARIABLE

3-4 SEMANAS

3-6 SEMANAS

3-5 MESES FRIO VARIABLE CONTINUO

Características diferenciales de los Sd autoinflamatorios



7-8/10/20057-8/10/2005 Síndrome periódico asociado al receptor del TNF-TRAPS

Criterios clínicos: Episodios recurrentes de síntomas inflamatorios

(se pueden dar varios a la vez) Fiebre Dolor abdominal Mialgia migratoria Rash Conjuntivitis o edema palpebral Dolor torácico Artralgia o sinovitis monoarticular

Duración de episodios > 5 días Responde a corticoides y no a colchicina Miembros de la familia afectada AD Se puede dar en cualquier etnia

Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.

•Elevación de IgD<100

•Disminución de nivelesReceptor TNF<1ng/ml

20002004



7-8/10/20057-8/10/2005

TRAPS patogenia

MembranaCelular

TN

F

Respuesta inflamatoriaReceptor TNFTipo-I

P

TNF

TNF

Receptor TNFSOLUBLE

TNFBloqueo TNFextracelular

Bloqueo TNFextracelular

Gen TNFRSF1A

Espaciointracelular

Sujeto Sano



7-8/10/20057-8/10/2005

TRAPS patogenia

MembranaCelular

TN

FTNF

Respuesta inflamatoria

TN

F

TN

F

TNF

Gen TNFRSF1A

Receptor TNFSOLUBLE

Respuesta inflamatoriaCONTINUA

Enfermo TRAPS

P P P



7-8/10/20057-8/10/2005

TRAPS: manifestaciones clínicas




7-8/10/20057-8/10/2005

Fig. 7

TRAPSRash




7-8/10/20057-8/10/2005 Signos oculares

Conjuntivitis

Edema parpebral



7-8/10/20057-8/10/2005 TRAPS afectación muscular

Fascitis monocitica NO miositisCK=Normal

Fuente: Keith M et al. Arthritis Rheum 2002;46:2189-94



7-8/10/20057-8/10/2005

Madrid

Nimega

Barcelona

Ronda

Dr Gª-Díaz

Dra Simmon

Dra. Español

Dr. Arostegui

HIDS???

•Edad de inicio

•Duración de los episodios

•IgD moderadamente elevada e IgA normal

•TRAPS:•Mialgias,•Esplenomegalia

Hacer estudio genético



7-8/10/20057-8/10/2005

Pruebas genéticas

Utilidad del estudio genético en los trastornos autoinflamatorios

Diapositivas cortesía delDr. Juan Ignacio Aróstegui Gorospe

Servicio de InmunologíaHospital Clínic- Barcelona

Diapositivas cortesía delDr. Juan Ignacio Aróstegui Gorospe

Servicio de InmunologíaHospital Clínic- Barcelona



7-8/10/20057-8/10/2005 Gen TNFRSF1A

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Extracelular TM IC

98% Mutaciones

PACIENTE S.G.B.

ANALISIS DE LOS EXONES 2-7

AUSENCIA DE MUTACIONES



7-8/10/20057-8/10/2005

Gen MVK

3

Gen CIAS1-PYPAF1-NALP3

97% Mutaciones

NO MUTACIONES

NO MUTACIONES

NO MUTACIONES

Gen MEFV

2 10

83% Mutaciones5

Estudios genéticos negativos

Estudios genéticos negativos



7-8/10/20057-8/10/2005

Arthritis Rheum, 2003; Vol 48 (9): 2632-2644

Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes.

HETEROGENEIDAD GENETICA EN LOS SD. HEREDITARIOS DE

FIEBRE PERIODICA

•FAMILIAS CON DIFERENTES MIEMBROS AFECTOS DE UN CUADRO CLÍNICO COMPATIBLE CON TRAPS.

•HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE.

•VARIABILIDAD EN LOS RESULTADOS DEL SCREENING MEDIANTE LA CUANTIFICACION DE LA FORMA SOLUBLE DEL TNFR1.

•EL ESTUDIO MUTACIONAL DEL GEN TNFRSF1A IDENTIFICA 2 GRUPOS:

ESTUDIO POSITIVO: TRAPS.

ESTUDIO NEGATIVO: TRAPS-Like.



7-8/10/20057-8/10/2005SINDROME PERIODICO ASOCIADO

AL RECEPTOR DEL TNF

TRAPS•CASOS FAMILIARES.

•AMILOIDOSIS SECUNDARIA?

•MEDICINA INTERNA

•NEFROLOGIA

•PEDIATRIA

•CASOS ESPORADICOS



7-8/10/20057-8/10/2005INDIVIDUALIZACION DEL

TRATAMIENTO EN FUNCION DEL DIAGNOSTICO

1ª ELECCION ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

HIDS ¿?

CAPS CORTICOIDES

huR-IL-1RA ANAKINRA

FMF COLCHICINA vo

COLCHICINA iv

BLOQUEANTES DEL TNF

TRAPS CORTICOIDES

ETANERCEPThuR-IL-1RA ANAKINRA



7-8/10/20057-8/10/2005

Diagnóstico final:

Síndrome de fiebre periódica por TRAPS-like esporádico.

- Estudio genético negativo- Ausencia de A Familiares

Diagnóstico final:

Síndrome de fiebre periódica por TRAPS-like esporádico.

- Estudio genético negativo- Ausencia de A Familiares



7-8/10/20057-8/10/2005 Perlas de la Fiebre periódica

•Valorar Sd autoinflamatorios en los pacientes con fiebre periódica aunque no tengan antecedentes familiares.•Actualmente existen pruebas que pueden ayudar al dxo deestas enfermedades

•Direcciones de interés en la red:http://fmf.igh.cnrs.fr/infevershttp://hids.net



7-8/10/20057-8/10/2005

Bibliografía consultada

•Fuente Drenth JP, et al. Hereditary periodic fever. NEJM 2001. 345 - p. 1748 – 1757 •Hull et al; The TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): Emerging concepsts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore), 2002; 81(5):349-368.•Horcada ML, et al Trastornos autoinflamatorios: un nuevo concepto en síndromes de fiebre recurrente hereditaria An Med Interna 2004; 21:143-7.•Mongil I et al. Fiebre periodica. Anales Ped 2002; 57: 334-344.•Aganna E et al. Heterogeneity among patients with Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndromes Phenotypes Arthritis and Rheumatism 2003; 48: 2632-44.•Drenth JP et al Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic Fever Syndrome. Medicine (Baltimore),81(5). 1994; 73:133-144.•Grose C et al Children with hyperimmunoglogulinemia D and periodic fever syndrome. Ped Infec Dis J 1996; 15: 72-7.•Frenkel J et al Clinical and molecular variability in childhood periodic fever with hyperimmunoglobulinaemia Rheumotooogy 2001; 40:579-84.



7-8/10/20057-8/10/2005

¿CUÁL ES EL DEFECTO MOLECULAR SUBYACENTE EN ESTE FENOTIPO CLINICO TRAPS-Like?

¿PUEDEN LOS PACIENTES AFECTOS DEL SINDROME TRAPS-Like BENEFICIARSE DEL TRATAMIENTO DEL SINDROME TRAPS?

¿CUÁL ES LA INCIDENCIA DE AMILOIDOSIS SECUNDARIA ENTRE LOS PACIENTES AFECTOS DEL SINDROME TRAPS-Like?



7-8/10/20057-8/10/2005

DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD.

HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA DEL HOSPITAL

CLINIC

•NO REGISTRO NACIONAL -DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA

• 375 PACIENTES – 324 FAMILIAS

•CASOS ESPORADICOS vs CASOS FAMILIARES.



7-8/10/20057-8/10/2005 DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD.

HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA DEL HOSPITAL

CLINIC

SD. HEREDITARIOS FIEBRE PERIODICA

80% FMF

7%HIDS

7%CAPS

6%TRAPS

ESTUDIO MUTACIONAL EN HPFS

54%POSITIVO

NEGATIVO46%



7-8/10/20057-8/10/2005FIEBRE MEDITERRANEA

FAMILIAR

FMF

34

20

1

1

1

12

51

•DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA

•85 FAMILIAS – 102 PACIENTES CON

DIAGNOSTICO CLINICO FMF

•BAJA INCIDENCIA DE AMILOIDOSIS SECUNDARIA

1

1

22



7-8/10/20057-8/10/2005 SINDROME PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF

TRAPS

131

5

•19 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE TRAPS – 4 FAMILIAS

•CASOS ESPORADICOS Y

CASOS FAMILIARES.



7-8/10/20057-8/10/2005SINDROME TRAPS-Like

1

1

•8 PACIENTES COMPATIBLES CON

TRAPS-Like

•CASOS ESPORADICOS

•MEDICINA INTERNA

•DERMATOLOGIA

1

11

1

2



7-8/10/20057-8/10/2005 HIPER-IgD Y SINDROME DE FIEBRE PERIODICA

HIDS

4

2

112

1

•11 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE

HIDS

•8 HIDS CLASICO

•2 HIDS VARIANTE

•1 DESCONOCIDO (Dr. García Díaz)

•NO AMILOIDOSIS

•1 CASO NEFROPATIA IATROGENICA.

•PEDIATRIA

•MEDICINA INTERNA



7-8/10/20057-8/10/2005 TRATAMIENTO CON ETANERCEPT EN UN CASOS ESPORADICO DE TRAPS

•VALLADOLID

•NO HISTORIA FAMILIAR

•DEBUT 5 AÑOS.

•TRAPS

•MUTACION: G36E

NUEVA

DE NOVO.

•EVOLUCION TRAS 24 MESES DE TRATAMIENTO CON ETANERCEPT

•BUENA RESPUESTA CLINICA

•CONTROL PARCIAL DE LA RESPUESTA DE FASE AGUDA

0

50

100

150

200

250

300

DATE

0

100

200

300

400

500

SA

A-1

(m

g/l)

CRP

SAA-1

Colchicine

Etanercept



7-8/10/20057-8/10/2005

Para cualquier pregunta o sugerencia diríjanse a la siguiente dirección de correo electrónico: [email protected]

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