Rotigotine transdérmico en el manejo del síndrome de piernas inquietas en pacientes con potenciación de los síntomas debido a la terapia dopaminérgica. Rev. méd. Chile, Mar 2013, vol.141, no.3, p.407-408. ISSN 0034-9887

Sr. Editor:

El síndrome de piernas inquietas (SPI) se caracteriza por la imperiosa necesidad de mover las extremidades al estar en reposo y ocurre de preferencia en la noche1. Es uno de los cuadros más frecuentes en Medicina y puede afectar considerablemente la calidad de vida de los pacientes al impedir un sueño normal; una población muy susceptible son los pacientes nefrópatas en diálisis2. En la fisiopatología del SPI es importante la presencia de una hipofunción dopaminérgica pero no debida a un proceso degenerativo como en la enfermedad de Parkinson, sino probablemente por una falla en la incorporación intraneuronal de hierro, que es necesario para una adecuada síntesis de dopamina3.

Los fármacos de acción dopaminérgica como levodopa y los agonistas como pramipexole y ropinerole son muy eficaces en el control de los síntomas del SPI. Sin embargo, entre 30 y 70% de los pacientes desarrollan una exacerbación del SPI al cabo de 1 a 3 años de terapia eficaz. Las manifestaciones no ocurren ya sólo en piernas sino también en brazos y tronco. Los síntomas aparecen también en el día y son más intensos, con una menor respuesta al tratamiento habitual. El aumento de la dosis sólo empeorará el problema, por el contrario es característico que haya alivio al suspender el fármaco4. Este último hecho permite diferenciar que no se trate de la progresión natural de la severidad del SPI, ya que si así fuera empeoraría aún más la sintomatología sin las dosis necesarias. Esta complicación, llamada potenciación4, no tiene aclarada su fisiopatología, pero factores que influyen en su desarrollo son la presencia de una ferritina baja (< 50 mg/dl), uso de dopaminérgicos en dosis altas, y la vida media más corta de la mayoría de estos fármacos. El manejo consiste en suspensión de los fármacos dopaminérgicos en uso, cambio por otro agonista, el uso de opioides o pregabalina y corregir la deficiencia de hierro4.

Desde hace 2 años está disponible en nuestro país un nuevo agonista de la dopamina llamado rotigotine, cuya aplicación como parche dérmico una vez por día permite niveles constantes del fármaco. La experiencia publicada en la literatura muestra su utilidad tanto en la enfermedad de Parkinson como en el SPI moderado y severo5, habiendo sido aprobado por la Food and Drug Administration (F.D.A.) para estas indicaciones. Comunicamos una experiencia inicial abierta con este parche en pacientes con un severo SPI que desarrollaron el fenómeno de potenciación.

Diez pacientes (6 hombres, 4 mujeres; edad promedio 58 años, rango: 45-70) que consultaron por agravación de su SPI con la terapia con pramipexole (dosis promedio: 1 mg/día) o ropinerole (dosis promedio 6 mg/día) luego de 3 años promedio con buen efecto, fueron cambiados al uso de parche dérmico de rotigotine en dosis que varió de 1 a 3 mg día. El cambio fue hecho de inmediato, siendo bien tolerado. Todos los pacientes comunicaron un alivio marcado de los síntomas a los pocos días de uso del parche. De un puntaje promedio de la escala de severidad de SPI de 35 (en un rango muy severo, el máximo es 40) pasaron a 12 (rango leve) (p < 0,01). Esta escala con 10 items mide, entre otros aspectos, la frecuencia, intensidad, incapacidad y repercusión en la vida diaria del SPI. El alivio de los pacientes se ha mantenido durante 18 meses de seguimiento. No ha sido necesario subir la dosis de rotigotine. A nivel basal todos los pacientes tenían una ferritina sérica en promedio de 20 mg/dl (VN > 60) y estaban recibiendo fierro oral. Sin embargo, la dosis del agonista de base usado por estos pacientes sobrepasaba lo recomendado: en ropinerole se recomienda no usar más de 4

mg, ojalá menos de 2 mg, y pramipexole no más de 0,75 mg, para disminuir el riesgo de potenciación4,6. Este fue un factor importante, junto a la deficiencia de hierro, en el desarrollo de esta complicación en este grupo de pacientes.

No hemos observado aún las reacciones adversas descritas con los agonistas, como juego patológico, ni potenciación. Rotigotine no está exenta de originar esos efectos secundarios cuya magnitud aún no se conoce con claridad, pero sería de menor magnitud que con pramipexole o ropinerole5.

Nuestra experiencia preliminar apoya que rotigotine es una buena opción para el control sintomático de los pacientes con SPI que presentan potenciación de la sintomatología durante el curso de la terapia con otros fármacos.

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Terapia endocrina neoadyuvante en cáncer de mama, una alternativa de tratamiento e investigación

Neoadyuvant endocrine therapy in breast cancer

Francisco Acevedoa, María Elisa Herrera, Jorge Madrid, César Sánchez

Departamento de Hematología-Oncología, Oncología Médica. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago. Chile. aBecado de Subespecialidad.

El cáncer de mama (CM) es la primera causa de muerte por neoplasias en mujeres chilenas1. El amplio uso de métodos de scree-ning, con el consiguiente aumento en las tasas de diagnóstico precoz, ha mejorado su pronóstico2. Nuevos esquemas y drogas de quimioterapia (QT) citotóxica, además del uso de anticuerpos mono-clonales en tumores que expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 (HER2+), han contribuido también a esta mejoría, especialmente en tumores RE negativos y HER2+3. Sin embargo, la resistencia al tratamiento y recaídas de la enfermedad son frecuentes.

La búsqueda de mejores terapias se basa finalmente en resultados obtenidos de estudios clínicos fase III, los que comparan distintos tipos de tratamiento adyuvante (postoperatorio), teniendo como objetivo primario la sobrevida global (SG). Otra alternativa es medir los efectos de la terapia sistémica en el ámbito preoperatorio (neoadyuvancia), evaluando cambios inducidos por el tratamiento en el corto plazo sobre biomarcadores predefinidos que están relacionados con la SG. De estos, la respuesta patológica (PR) obtenida luego de terapia neoadyuvante ha sido utilizada para predecir la SG de pacientes con CM4. Varios estudios utilizando QT preoperatoria en pacientes con tumores localmente avanzados han demostrado que el tratamiento neoadyuvante aumenta la posibilidad de conservación de la mama y mejora los resultados quirúrgicos, sin detrimento en la sobrevida, en relación al tratamiento con QTposoperatoria4,6.

Dado que más del 80% de los CM expresan el receptor estrogénico (RE), tratamientos destinados a modular su actividad son parte fundamental en su manejo. La terapia endocrina (TE) adyuvante logra disminuir la recurrencia de la enfermedad y mejorar la SG de tumores RE+; parece lógico, por tanto, que la TE orientada molecularmente al RE y que ha demostrado beneficio en adyuvancia, se utilice también en el escenario preoperatorio en tumores RE+7.

El tamoxifeno fue inicialmente indicado en adultos mayores frágiles, con tumores localmente avanzados y contraindicaciones para el uso de tratamiento cito tóxico, logrando excelente respuesta clínica y baja morbilidad8. Sin embargo, 1/3 de los pacientes con tumores localizados al diagnóstico sufrirán una recurrencia de la enfermedad y hasta 50% de los pacientes con tumores avanzados RE+ serán resistentes a la TE inicial. Es necesario por tanto, descubrir nuevas formas de modulación del RE, mecanismos de resistencia y factores predictivos.

La posibilidad de PR está asociada al subtipo tumoral. Tumores RE- logran tasas de respuesta patológica completa (cPR: complete pathologic response) tras QT neoadyuvante mayores que tumores RE+, siendo esta respuesta un marcador pronóstico para tumores RE- y HER2+. Por el contrario, la frecuencia de cPR en tumores RE+ es menor al 10%, por lo que en ellos son necesarios otros marcadores9.

Revisaremos los resultados de estudios clínicos recientes utilizando TE neoadyuvante, su rol como herramienta de investigación y la determinación de factores predictivos.

Deprivación estrogénica en mujeres posmenopáusicas

La mayoría de los factores de riesgo clínico asociados al desarrollo de CM RE+ están asociados a niveles persistentemente altos de estrógenos (E2) (Tabla 1)10. Debido a esto la TE tiene como objetivo bloquear la función del RE siendo hasta el momento el tratamiento más efectivo para el CM RE+, combinando eficacia, baja toxicidad y buena calidad de vida.

Tabla 1. Factores de riesgo clásicos en cáncer de mama10

El tamoxifeno logra respuestas en hasta 80% de los pacientes con RE/RP+7. Recientemente los inhibidores de aromatasa (IA) de tercera generación han mostrado niveles de efectividad similar o superior al tamoxifeno en mujeres postmeno-páusicas; sin embargo, y a pesar de mostrar una mejoría discreta en la sobrevida libre de enfermedad, los beneficios en SG no han sido consistentes, excepto en pacientes seleccionadas de alto riesgo o con linfonodos positivo1113.

TE neoadyuvante: estudios clínicos

TE versus QT neoadyuvante

Semiglazov, en un estudio aleatorio fase II estudió el efecto de la QT (doxorrubicina y paclitaxel) versus TE (anastrozol o exemestane) neoadyuvante en 239 pacientes posmenopáusicas RE y/o RP+14. Luego de 3 meses de tratamiento la respuesta clínica, cPR y la sobrevida libre de progresión no fueron diferentes en ambas ramas. Tampoco hubo diferencias en resultados preliminares del GEICAM 2006-03 comparando QT vs TE neoadyuvante en pacientes postmenopáusicas (46% de las pacientes reclutadas), con tumores de tipo luminal definidos por inmuno-histoquímica (IHQ) (Tabla 2)15. En un análisis no planificado, tumores con Ki67 mayor al 10% presentaron mejor respuesta clínica a la QT (67% vs 42%; p = 0,07). La toxicidad grado III-IV fue significativamente mayor para el grupo que recibió QT.

Saigal y cois analizaron una cohorte de 145 pacientes postmenopáusicas con tumores RE+19. La TE neoadyuvante logró niveles de cPR similares a la QT (5% en promedio para ambas ramas), sin diferencias en el nivel de recurrencias a 49 meses.

Así, la evidencia clínica sugiere que la TE neoadyuvante no es inferior a la QT en pacientes seleccionadas, con menor toxicidad (Tabla 3).

IA versus tamoxifeno

Tras la demostración de que los IA logran mayores niveles de supresión estrogénica y mayor tasa de respuestas clínicas que el tamoxifeno, se han realizado varios estudios aleatorios en mujeres jóvenes posmenopáusicas comparando estas dos drogas (Tabla 4).

Seo y cois, en un análisis combinado de estos trabajos (1.160 pacientes), confirma que los IA obtiene mayores tasas de respuesta clínica (RR, 1,29; 95% CI, 1,14-1,47; p < 0,001), ecográfica (RR, 1,29; 95% CI, 1,10-1,51; P = 0,002) y de cirugía conservadora (RR, 1,36; 95% CI, 1,16-1,59; p<0,001)26.

Tabla 2. Subtipos moleculares en cáncer de mama16,18

Tabla 3. Estudios clínicos de neoadyuvancia. Terapia endocrina versus quimioterapia

Tabla 4. Estudios randomizados de neoadyuvancia comparando distintas terapias endocrinas

Otros estudios fase II han confirmado estos hallazgos con respuestas clínicas de 37 a 100%, sin embargo, los niveles de cPR con TE rara vez superan el 5%27~30.

Marcadores de respuesta a terapia endocrina neoadyuvante: factores predictivos

Clásicamente la elección de tratamiento sistémico en pacientes con CM no metastásico se ha basado en la evaluación de perfiles de riesgo básales, combinando factores tales como la edad, comorbilidades, TN (tamaño tumoral (T) y compromiso nodal axilar(N)), además de parámetros histopatológicos: presencia de RE y/o receptor de progesterona (RP), HER2, invasión vascular y/o linfática, y grado de diferenciación del tumor. Sin embargo, pacientes con la misma etapa según la clasificación TNM y un perfil de IHQ similar no responden uniformemente al tratamiento y cursan con variadas evoluciones a largo plazo18.

Es necesario, por tanto el descubrimiento de nuevos biomarcadores que permitan personalizar el tratamiento del CM. Estos biomarcadores (perfiles moleculares o IHQ, vías de señalización, proteínas, imágenes, etc.) pueden ser categorizados como pronósticos (Tabla 5) o predictivos (Tabla 6)18.

Analizaremos marcadores predictivos clásicos de TE, aquellos que han sido obtenidos del análisis de perfiles genéticos y del modelo de TE neoadyuvante.

Bio-marcadores clásicos en CM

Receptor estrogénico. La presencia del RE es el factor clínico-patológico más importante para predecir la respuesta a TE. El EBCTCG (Early Breast Cáncer Trialists' Collaborative Group) ha actualizado los datos de un meta-análisis que incluye 21.457 mujeres con CM precoz, provenientes de estudios aleatorios comparando el uso de tamoxifeno adyuvante por 5 años versus placebo8. Este estudio demuestra que el tamoxifeno reduce el riesgo de mortalidad en 30%, manteniendo su beneficio más allá de los 10 años desde el diagnóstico, (RR 0,70; p < 0,00001). Pacientes con tumores RE negativos no se beneficiaron del uso de TE, pero tumores con valores de RE tan bajos como 10 fmol/mg de proteína aun mostraron mejor sobrevida con el uso de TE.

Receptor de progesterona. Dado que la expresión del RP depende del RE, en pacientes con RE- y RP+ positivo, se sugiere repetir el examen y tratar del mismo modo que tumores con RE+. En el meta-análisis citado previamente el beneficio de la TE adyuvante fue similar en pacientes con RE+ versus aquellos con RE- y RP+8. Tumores RE+/ RP- pueden reflejar la activación de vías de señales de crecimiento y los IA podrían ser más efectivos que el tamoxifeno en esta población31.

HER2 neu. La presencia de HER2 es un marcador de resistencia endocrina. Pacientes tratados con IA, con tumores RE+HER2+, tienen peor evolución que aquellos RE+HER2-3,2.

KI67. La expresión de Ki67 refleja la proporción de células en proliferación. En el IMPACT, un valor elevado de Ki67 fue asociado a una peor sobrevida en tumores tratados con IA, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa21. En el BIG 1-98, el Ki67 elevado fue el único factor que predijo el beneficio de los IA por sobre el tamoxifeno12. En el mismo estudio un score compuesto que utilizó el estatus del RE, RP, HER2, grado nuclear (GN) y Ki67 fue capaz de predecir el beneficio de IA o tamoxifeno como terapia adyuvante en pacientes con CM RE+. Un análisis posterior del estudio P024, el letrozol demostró ser significativamente más efectivo que el tamoxifeno en reducir la proliferación tumoral33.

Tabla 5. Factores pronósticos en cáncer de mama18

Tabla 6. Factores predictivos en cáncer de mama18

Valor predictivo de perfiles genéticos en CM

Perou describió cuatro clases moleculares de CM, llamadas subtipos intrínsecos (Tabla 2), que se corresponden con la clasificación clínico-patológica clásica16. Utilizando diferentes métodos para el estudio y clasificación de perfiles genéticos se han definido varios perfiles de riesgo. Aunque originalmente diseñados para evaluar el pronóstico del CM, podrían también predecir la respuesta a TE.

Algunos de estos perfiles genéticos (Tabla 5) han sido validados en estudios clínicos y están disponibles comercialmente34,36. Aquellos que requieren tejido fijado en parafina son factibles de usar en la práctica clínica habitual. Uno de los más utilizados es el Oncotype DX que calcula un score de recurrencia basado en la expresión de 16 genes

relacionados a CM RE+. En un análisis retrospectivo del NSABP-14, este score logró predecir la sobrevida libre de recurrencia a 10 años36.

Pacientes con score de riesgo alto cursan con un riesgo de recurrencia de 30% cuando reciben sólo tamoxifeno. Mientras este hallazgo podría indicar resistencia a la terapia, también puede estar determinado por el mal pronóstico basal, independiente del tratamiento. Si bien este test es ampliamente utilizado en la toma de decisiones, especialmente en pacientes RE+, sin compromiso nodal, existe evidencia de que variables clínicas y patológicas más clásicas proveen información pronostica independiente del score37,38.

El TAILORx está analizando prospectivamente el valor del Oncotype DX en la decisión de tratamiento sistémico en tumores RE+39.

TE neoadyuvante como modelo para investigar factores predictivos

Mientras los bio-marcadores descritos anteriormente ayudan a determinar sensibilidad a TE, no identifican a tumores con resistencia primaria o adquirida. Los perfiles de expresión génica disponibles en clínica identifican subgrupos pronósticos, pero no están diseñados para evaluar factores predictivos. La clasificación propuesta por Perou no abarca la heterogeneidad del CM dentro de los mismos subtipos y, al ser una evaluación basal del tumor, no da cuenta de cambios inducidos por el tratamiento16.

El modelo de estudio basado en la TE neoadyuvante da cuenta de la sensibilidad in vivo y permite el estudio de bio-marcadores dinámicos (miden la diferencia entre el valor inicial y el observado intra-tratamiento), tal como se evalúa y ajusta la terapia anti-hipertensiva o diabética según los controles de presión arterial y glicemia durante la terapia.

Los estudios de neoadyuvancia parecen ser una solución a la gran cantidad de pacientes, tiempo y costos asociados al desarrollo de estudios clínicos fase III en adyuvancia; en ellos, un marcador substituto medido precozmente, ayudaría a determinar factores predictivos y pronósticos. Interesantemente valores dinámicos resultan de mejor correlación con el pronóstico global que mediciones básales. El NSABP B-27 buscó la relación entre niveles de pCR y mejorías en la SG y libre de enfermedad en el escenario de QT neoadyuvante4. Este estudio confirmó que la pCR es un factor predictivo de SG. Pero, mientras los niveles de pCR luego de QT preoperatoria pueden superar el 50% en pacientes con tumores triple negativos o HER2+, estos niveles distan mucho de los obtenidos en tumores RE+40. Por tanto, otros bio-marcadores han debido ser investigados en tumores RE+.

El índice de proliferación celular se ha establecido como un buen marcador del efecto de la TE neoadyuvante. Este se ha evaluado a través de varias técnicas, incluyendo el índice mitótico, la fracción de fase S, la incorporación de bromo-deoxiuridina y la tinción por IHQ del antígeno nuclear Ki67. La mayoría de los centros utiliza esta última técnica por la facilidad en su medición y utilidad demostrada en varios estudios prospectivos41.

En el IMPACT una reducción en los niveles de Ki67 luego de 2 a 12 semanas de TE neoadyuvante con anastrozol, predijo la sobrevida libre de enfermedad observada en el ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination).Mientras el IMPACT analizó

datos de pacientes reclutados y seguidos por meses, el ATAC requirió miles de pacientes, seguidos por años1121.

Ellis definió un score pronóstico post-tratamiento utilizando distintos factores obtenidos a través del análisis multivariado del estudio P024 y luego validados en el estudio IMPACT42. Tumores que lograron disminuir el Ki67, reducir su tamaño original (respuesta patológica), con ganglios negativos posterior al tratamiento y que mantuvieron la positividad del RE (versus aquellos que la perdieron) presentaron un riesgo de recurrencia menor al 3%, por lo que pudieran no beneficiarse de QT. Este algoritmo es un buen ejemplo de las ventajas de la TE neoadyuvante y de cómo la presión selectiva inducida por el tratamiento puede seleccionar, precozmente, pacientes con resistencia al tratamiento; sin embargo, aun es necesario mayor seguimiento para determinar su utilidad a largo plazo, debido al patrón de recaídas tardías de los tumores luminales.

Conclusiones

Estudios recientes en mujeres posmenopáusicas muestran que la TE neoadyuvante logra respuestas similares o superiores a la QT en tumores RE+, sin la toxicidad derivada de esta última.

La TE neoadyuvante posibilita la evaluación dinámica de los efectos inducidos por la deprivación estrogénica y permite individualizar y ajustar el tratamiento basado en la evaluación clínica, patológica, guiada por imágenes o molecular durante la terapia.

La TE preoperatoria parece una atractiva y eficaz forma de manejo para nuestro medio. Permite iniciar el tratamiento sistémico precoz de tumores RE+ durante el lapso previo a la cirugía y además es una herramienta de bajo costo para el estudio de factores predictivos y pronósticos en tumores RE+.

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Hipertensión arterial pulmonar por ecocardiografía en pacientes con enfermedades de tejido conectivo

Pulmonary hypertension associated with connective tissue diseases

 

Silvio Antonio Ñamendys-Silva1,2, María Ocotlán González-Herrera1,2, José Luis Hernández-Oropeza1, Eduardo Rivero-Sigarroa1, Guillermo Domínguez-Cherit1

1Subdirección de Medicina Crítica. Departamento de Terapia Intensiva. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Ciudad de México. México. 2Departamento de Terapia Intensiva. Instituto Nacional de Cancerología, México.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedades de tejido conectivo (ETC). La HAP asociada a ETC pertenece al grupo 1 de acuerdo a la clasificación clínica de Hipertensión Pulmonar Dana Point, 20081. Los mecanismos fisiopatológicos implicados son la disfunción endotelial y remodelado vascular; como resultado del desequilibrio en la sobreexpresión de sustancias vasoconstrictoras, trombogénicas, mitogénicas y reducción de vaso-dilatadores2. La HAP se define por cateterismo cardiaco como la presión media de arteria pulmonar (PAPm) mayor de 25 mmHg en reposo, con presión capilar pulmonar < 15 mmHg y resistencias pulmonares ≥ 2 ó 3 unidades Wood1. Por ecocardiograma se considera HAP a partir de una presión sistólica de arteria pulmonar (PSAP) ≥ 40 mmHg; y se clasifica de acuerdo a esta en: leve de 40 a 54 mmHg, moderada de 55 a 64 mmHg y grave cuando es ≥ 65 mmHg3. El ecocardiograma trans-torácico bidimensional y el ecocardiograma (ECG) doppler se ha convertido en una herramienta clave para la detección de HAP en pacientes con ETC4. El ECG Doppler transtorácico como método no invasivo permite el diagnóstico de HAP en pacientes asintomáticos, se sugiere realizar anualmente en pacientes portadores de escleroderma y en quienes presentan síntomas relacionados con HAP en otras patologías del tejido conectivo5. Este estudio de detección temprana de HAP tiene sensibilidad del 90% y especificidad del 75%>6. Además de tener utilidad para excluir hipertensión pulmonar asociada a cardiopatías (grupo 2). Se han descrito predictores ecocardiográficos de mal pronóstico en pacientes con HAP como derrame pericárdico recurrente, dilatación auricular y ventricular derecha, índice de esfericidad del ventrículo izquierdo (Lei) > 1,2, índice de rendimiento miocárdico del ventrículo derecho (Tei) >1,4, dilatación de la vena cava inferior y excursión sistólica del anillo tricuspídeo (TAPSE) < 1,8 cm7. La prevalencia de HAP en escleroderma es del 13,3%, siendo menor en otras patologías como enfermedad mixta de tejido conectivo, lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, dermatomiositis, polimiositis y síndrome Sjogren8. La prevalencia de HAP en pacientes con ETC en México no se conoce. El propósito del presente estudio fue describir las características clínicas y ecocardiográficas de los pacientes con HAP asociada a ETC

Material y Métodos

Estudio observacional realizado de marzo de 2008 a julio de 2009 en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). Se incluyeron pacientes de ambos géneros, mayores de 16 años, atendidos en la clínica de hipertensión pulmonar del INCMNSZ con diagnóstico de HAP asociada a ETC. En todos los casos, la ETC fue diagnosticada por un médico especialista en reumatología. Los datos se obtuvieron a través de la revisión de los expedientes clínicos.

Los pacientes con expediente clínico incompleto fueron excluidos del estudio. Se utilizó estadística descriptiva para la presentación de los datos. Se realizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar la distribución de los datos. Las variables numéricas se expresan como media ± desviación estándar o como mediana y rangos intercuartilares para las variables con distribución no paramétrica y las variables nominales en porcentaje. Para comparar las variables continuas se utilizo prueba t o U de Mann-Whitney de acuerdo a la distribución muestral. Para el análisis de variables categóricas se utilizó la prueba de χ2 o prueba exacta de Fisher de dos colas según correspondiera. En todos los casos, un valor de p < 0,05 fue considerado como estadísticamente significativo. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 16.0 para realizar

la estadística descriptiva e inferencial. Se definió hipertensión arterial pulmonar si la presión sistólica arterial pulmonar fue ≥ 40 mmHg por ecocardiografía, el grupo de dividió en no grave (40-64 mmHg) y grave ≥ 65 mmHg3. La revisión de los expedientes clínicos de los pacientes incluidos en el estudio fue aprobada por la Subdirección de Medicina Crítica del INNCMSZ. Por tratarse de un estudio retrospectivo no se requirió consentimiento informado.

Resultados

Se analizaron 137 pacientes con hipertensión pulmonar, 35 pacientes (25%) presentaron HAP asociada a ETC, siendo más frecuente en pacientes con escleroderma difusa (45,7%) (Figura.1). El género más frecuentemente afectado fue el femenino (88,6%). La media de edad fue de 45,97 ± 13,2 años; el tiempo de evolución de HAP fue de 18,80 ± 21,8 meses; y el tiempo de evolución de la enfermedad del tejido conectivo fue 10,23 ± 11,7 años. La presión sistólica de la arteria pulmonar medida por ecocardiografía doppler fue de 68,37 ± 26,2 mmHg (Tabla.1). La distancia recorrida evaluada por caminata de 6 min en ambos grupos con y sin HAP grave fue menor a 400 metros (p = 0,986) (Tabla.2). No hubo diferencia entre ambos grupos para capacidad vital forzada (CVF) predominando como patrón espirométrico la restricción pulmonar (Figura.2); no hubo diferencias en la presión arterial de oxígeno (PaO2), presión arterial CO2 (PaCO2) y saturación arterial O2 (SaO2) (Tabla.3). Al comparar los grupos sin y con HAP gravese encontró diferencias en las siguientes variables ecocardiográficas: dilatación del ventrículo derecho (52,3% vs 85,7%; p = 0,042), hipertrofia del ventrículo derecho (0% vs 42,8%; p = 0,002) e hipocinesia del ventrículo derecho (9,5% vs 71,4%; p = < 0,0001) (Tabla.4).

 

Figura 1. Distribución de enfermedades de tejido conectivo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. EMTC= enfermedad mixta de tejido conectivo, LEG= lupus eritematosogeneralizado.

 

Figura 2. Patrones espirométricos en enfermos con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades de tejido conectivo.

Tabla 1.Características demográficas de pacientes con HAP asociada a ETC

Tabla 2. Características clínicas de pacientes con y sin HAP grave

Tabla 3. Gasometría arterial y pruebas de función respiratoria en pacientes con y sin HAP grave

Tabla 4. Datos ecocardiográficos de pacientes con y sin HAP grave

Discusión

En este estudio encontramos como principales hallazgos que la presencia de dilatación, hipertrofia e hipocinesia del VD están asociados a HAP grave. Mukerjee et al9,

reportaron una relación mujer: hombre 4:1. En nuestro estudio el género predominantemente afectado fue el femenino con una proporción 7:1, lo que puede estar relacionado con la mayor prevalencia de enfermedades reumatolo-gías en el género femenino. La mayor frecuencia encontrada de HAP asociada a ETC correspondió a escleroderma difusa y en menor frecuencia para otras enfermedades reumatológicas. En relación a la edad de los enfermos la media fue de 45 años, siendo menor a la reportada por otros autores9; así como el tiempo de presentación de la HAP como complicación de ETC siendo la media de evolución en nuestro grupo de enfermos de 10 años. La capacidad de ejercicio evaluada por la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 min fue menor a 400 metros para ambos grupos, con y sin HAP grave, a pesar de la gravedad de la HAP no hubo diferencia en distancia recorrida para ambos grupos. Villalba et al10, describieron a la caminata de 6 min menor a 400 metros como factor independiente de mortalidad en pacientes con HAP asociada a escleroderma. El 51% de enfermos en nuestro estudio presentaron restricción pulmonar con CVF disminuida en ambos grupos, a pesar de ello no se encontró deterioro en el intercambio gaseoso, una probable explicación a éste hallazgo es la posible presencia de enfermedad pulmonar intersticial descrita en pacientes con HAP asociada a ETC (18,1%>)11. El pronóstico es similar en HAP asociada a ETC con y sin enfermedad intersticial11,12. La importancia en la detección de HAP en estadios tempranos o subclínicos en pacientes con ETC mediante ecocardiografía doppler transtorácico ha sido recomendado como método inicial no invasivo para la evaluación de la HAP y su repercusión en la función y tamaño de las cavidades cardiacas derechas, así como para determinar la presencia de derrame pericárdico, los cuales han demostrado estar relacionados con mejor supervivencia en estos enfermos3,13. Aunque en el estudio de Fisher et al3, describieron que la estimación por ecocardiografía doppler de la PSAP puede ser frecuentemente subestimada y en menor frecuencia sobrestimada explicado por la inexactitud de la estimación de la presión auricular derecha y del jet de regurgitación trans-tricuspideo; no considerando al ECG Doppler un método de detección exacta para detectar HAP en pacientes asintomáticos o con HAP leve; se continua considerando al ecocardiograma como una herramienta útil para evaluación, manejo y pronóstico de la hipertensión pulmonar a través de parámetros que evalúan la función del ventrículo derecho, determinante fundamental de la evolución de la enfermedad1,3. En este estudio se identificaron la dilatación, hipertrofia e hipocinesia ventricular derecha como las variables ecocardiográficas asociadas con gravedad y mal pronóstico de pacientes con HAP grave asociada a ETC, siendo útil para identificar a enfermos que requieren manejo intensivo que mejore su clase funcional.

Limitaciones del estudio

1. El tamaño de la muestra.2. Se reporta la experiencia de un solo centro.3. No se realizó medición directa de las presiones de la circulación pulmonar a través

de catéter de flotación en la arteria pulmonar y,4. No se realizó medición de la capacidad de difusión de monóxido de carbono.

 Conclusión

El 25% de pacientes con hipertensión arterial presentaron HAP diagnosticada por ecocardiografía asociada a ETC, siendo más frecuente en pacientes del género femenino con escleroderma difusa. Los enfermos con HAP grave presentaron mayor dilatación, hipertrofia e hipocinesia del ventrículo derecho.

 

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Frecuencia génica de antígenos menores de histocompatibilidad en la población chilena y estimación de sus efectos inmunológicos en el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

Frequency of minor histocompatibility antigens among Chilean blood donors

 

Claudio Pérez N.a, Ramón Rabanales T., Milton Larrondo L., Jorge Alfaro L.

Laboratorio de Terapia Celular- Banco de Sangre Hospital Clínico Universidad de Chile. aBioquímico.

Los antígenos menores de histocompatibilidad (mHAgs), son péptidos inmunogénicos producto de polimorfismo entre individuos, que se encuentran fuera del sistema HLA. Estos antígenos tienen un rol en el prendimiento del injerto, la inducción de enfermedad injerto contra huésped (EICH) y el desarrollo de actividad de injerto contra tumor (ICT) luego del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH) entre dos individuos HLA compatibles1,2.

La distribución génica de los mHAgs en la población chilena es desconocida. Conocer las frecuencias génicas relativas de mHAgs relevantes permite estimar los eventos inmunológicos relacionados al TAPH3, con una clara repercusión en la implementación de terapias celulares.

Actualmente, se han descrito alrededor de 30 mHAgs, estableciéndose la frecuencia alélica, genotípica e inmunofenotípica en diversas etnias5,6. Específicamente, las variantes alélicas HA-1H, HA-2V y HA-8R de mHAgs son considerados in-munodominantes, expresándose en precursores hematopoyéticos y sus células diferenciadas, por lo que son blancos inmunológicos relevantes en la actividad ICT. Estos mHAgs son presentados a linfocitos T mediante la molécula de restricción HLA-A027-9. Estas características de mHAgs los hace candidatos ideales para inducir una respuesta inmune específica, independizando el efecto ICT de la EICH en el paciente alotrasplantado.

En este trabajo, establecimos las frecuencias alélicas y genotípicas relativas de los antígenos menores de histocompatibilidad HA-1, HA-2 y HA-8 en individuos sanos no emparentados donantes de banco de sangre y estimamos su impacto inmunogénico teórico en pacientes trasplantados.

Individuos y Métodos

Selección de individuos

Se enrolaron 192 individuos, donantes sanos de sangre del Banco de Sangre del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Previo a la extracción de sangre, los individuos firmaron un consentimiento informado. El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

Determinación del haplotipo HLA-A2 mediante citometría de flujo

Se procesó 1 ml de sangre periférica para determinar la presencia del alelo HLA-A2. En breve, se agregó 5 ml de Tampón ACK para lisar los glóbulos rojos de la muestra, se incubó 10 minutos a T° ambiente y luego se centrifugó a 300 x g durante 5 minutos a 4° C. Se repitió el procedimiento hasta obtener un pellet blanco. Se lavó con 5 ml de Tampón PBS y luego las células se incubaron con 30 ml de anticuerpo monoclonal anti-HLA A2 durante 15 minutos a 4° C. Luego, las células fueron lavadas dos veces con 5 ml de PBS e incubadas con 50 ml de anticuerpo anti ratón FITC-conjugado durante 15 minutos a 4° C. Nuevamente se lavaron las células con PBS y, por último, fueron fijadas con PBS/1 % PFA. Las muestras fueron leídas en un citómetro de flujo FACSort (Beckton-Dickinson, USA), siendo analizados los datos mediante el programa WinMDI 2.8 (http://facs.scripps.edu/software.html)

Extracción de ADN

El ADN genómico de sangre periférica fue extraído mediante el kit comercial "JETQUICK" (GENOMED, Alemania). En breve, 200 μL de sangre periférica fueron mezcladas con 200 μL de buffer de lisis, conteniendo 2 mg / ml de proteinasa K. Se incubó a 70°C durante diez minutos y luego se adicionó 200 μL de etanol absoluto. Se agregó a una columna de sílica y se centrifugó a 10.600 g x 2 minutos. La columna se lavó dos veces con soluciones de etanol, y posteriormente se eluyó el ADN de la columna adicionando 100 μL de agua precalentada a 70°C. El ADN se cuantificó mediante espectrofotometría.

PCR Alelo específico

Para llevar a cabo el procedimiento, se utilizó la técnica de PCR-SSP, descrita previamente para la tipificación de los mHAgs HA-1, HA-2 y HA-810. Para tal efecto, en un tubo de PCR, se mezcló: 100 ng de ADN genómico, 1,5 mM de MgCl2, 0,8 mM de dNTPs, 0,5 mM de partidores, 50 mM KCl, 10 mM, Tris HCl (pH 8,3) y 2,0 U Taq DNA Polimerasa (Invitrogen). Para incrementar el producto de PCR del gen HA-1, se duplicó la concentración de partidores. El programa de termociclado consistió en 1 ciclo a 94° C por 2 m, 10 ciclos de 94° C por 30 s y 65° C por 60 s; y finalmente 20 ciclos a 94° C por 30 s, 65° C por 50 s y 72° C por 30 s. Los productos de PCR fueron corridos en un gel de agarosa al 2% a 100 V durante 30 minutos y luego teñidos con 50 mg/ mL de bromuro de etidio.

Cálculo de la aplicación clínica de mHAgs

Para calcular la probabilidad de encontrar un efecto de ICT (pICT) en individuos HLA-A*02 se utilizó la fórmula pICT = [(pNI + pII) x pNN] x 100, donde pNI es la frecuencia del genotipo heterocigoto, pII es la frecuencia del genotipo inmunogénico y pNN es la frecuencia del genotipo no inmunogénico. La probabilidad del uso combinado de los tres mHAgs, para pICT se calcula con la siguiente fórmula:

P(fHA-1 U fHA-2 U fHA-8) = P(fHA-1) + P(fHA-2) + P(fHA-8) - P(fHA-1 x fHA-2) - P(fHA-1 x fHA-8) - P (fHA-2 xfHA-8) - P(fHA-1 xfHA-2 xfHA-8)

Donde P(fHA-1), P(fHA-2) y P(fHA-8) corresponden a la probabilidad de ICT del gen HA-1, HA-2 y HA-8, respectivamente.

Comparación de frecuencias génicas de la población chilena con otras poblaciones

Para el análisis estadístico de las frecuencias genotípicas se realizó el test de ANOVA de dos colas, 95% IC, con una prueba de Bonferroni.

Resultados

Frecuencias alélicas y genotípicas de cada mHAgs y de la molécula HLA-A*02 en la población estudiada

Las frecuencias de cada gen estudiado se muestran en la Tabla.1. Cada mHAgs se mantiene en equilibrio genético cumpliendo con la ley de Hardy-Weinberg que establece que la composición genética de una población permanece en equilibrio mientras no actúe la selección natural ni ningún otro factor que introduzca alguna mutación (dato no mostrado). Además, 23 combinaciones de 27 genotipos posibles estuvieron representadas en la población con una frecuencia esperada (dato no mostrado). En 190 individuos se encontró al menos una variante inmunogénica (Forma HA-1H, HA-2V o HA-8R), 77 individuos portaron combinaciones de dos mHAgs y en 86 individuos se evidenció presencia de los tres alelos inmunogénicos de mHAgs. Por otra parte, la frecuencia encontrada de la molécula de HLA-A*02, a la cual se restringen los mHAgs estudiados, fue de 32% (61 de 192) en la población en estudio.

Tabla 1. Frecuencias alélicas y genotípicas de mHAgs HA-1, HA-2 y HA-8 en la población estudiada

Aplicación clínica de polimorfismos de mHAgs

La probabilidad de utilizar la disparidad de mHAgs como blanco inmunológico, puede calcularse sobre la base de frecuencias alélicas para las variantes inmuno y no inmunogénicas de los tres mHAgs estudiados. Para esta predicción, el paciente debe poseer la molécula de restricción HLA-A*02 y al menos 1 alelo que codifique la variante inmunogénica. En contraste, el donante debe ser homocigoto para el alelo no inmunogénico.

En síntesis, nuestros resultados muestran que la posibilidad de que en un total de 100 trasplantados HLA-A*02, el máximo de pacientes con probabilidad de presentar actividad ICT será de 22% para HA-1; 2% para HA-2 y 21% para HA-8, mientras que la posibilidad combinada alcanzará el 40%.

Frecuencias alélicas de mHAgs otras poblaciones

Conocer las frecuencias alélicas de los mHAgs, es un paso previo a establecer la relevancia epidemiológica en el contexto del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En la Figura.1 se compara las frecuencias alélicas y genotípicas de la población obtenida de este estudio con poblaciones caucásicas, negroides, de Asia Pacífico, mestizos mexicanos y tunecinos. El resultado indica que no existen diferencias significativas (p < 0,05) entre la población chilena y los demás grupos étnicos.

Figura 1. Comparación de las frecuencias genotípicas de la población chilena con diferentes grupos étnicos. El análisis estadístico concluyó que no existen diferencias significativas en la frecuencia genotípica entre la población chilena y otros grupos poblacionales.

 

Discusión

La respuesta inmunológica observada en un trasplante alogénico de progenitores hemato-poyéticos (TAPH) full match, está gatillada por diferencias en el polimorfismo de mHAgs. Si el péptido inmunogénico se encuentra en las células normales del receptor, se desarrollará un EICH, si el péptido se distribuye en las células tumorales, habrá una reacción de ICT. En el presente trabajo establecimos las frecuencias alélicas de mHAgs en una población normal de donantes de banco de sangre, y extrapolamos nuestros resultados a condiciones de trasplante. Los antígenos estudiados, HA-1, HA-2 y HA-8 se encuentran distribuidos en células hematopoyéticas y neoplasias hematológicas. Por esta razón, las conclusiones están relacionadas principalmente con el ICT. Lo anterior fundamenta las bases teóricas para separar los efectos ICT de EICH, constituyéndose en una meta a alcanzar el conocer detalladamente las diferencias en mHAgs en todo paciente alotrasplantado. Nuestro trabajo es un aporte en esa dirección12.

En el presente estudio, la frecuencia genotípica de alelos inmunogénicos corregidos para la molécula HLA-A2*02 son 21, 31 y 23%, correspondiente a los inmunogenotipos HA-1, HA-2 y HA-8 respectivamente (Tabla.1). Los alelos inmunogénicos son relevantes cuando el donante HLA compatible no posee la variante inmunogénica y, activa la respuesta inmune contra estos antígenos. Determinamos que 40% de los individuos HLA-A*02 podrían desencadenar respuesta contra los alelos HA-1H, HA-2V o HA-8R, que son los inmunogénicos.

Rezvani y col13 encontraron una respuesta inmune específica contra mHAgs en el paciente alotrasplantado, la cual puede ser optimizada para su uso terapéutico. En ese sentido, la fabricación de vacunas específicas contra mHAgs específicos favorecería el efecto de ICT minimizando los riesgos de EICH en el paciente alotrasplantado. Warren y col14 trataron a 7 pacientes en recaída después de un trasplante full match con linfocitos T específicos contra mHAgs, logrando una remisión completa en 5 pacientes. Aunque esto fue transitorio, fue realizado en pacientes intensamente tratados y de mal pronóstico. El mHAgs HA-8 se expresa además en células no hematológicas pudiendo originar eventos inmunes nocivos como la EICH hasta en 20% en los individuos HLA-A*02 trasplantados. Alternativamente, el uso de una terapia celular con acción reguladora dirigida hacia mHAgs, expresados en órganos o tejidos, podría ser una alternativa para prevenir la aparición de EICH o de disminuir sus efectos deletéreos.

La utilización de donantes HLA idénticos no emparentados para realizar un TAPH es un recurso cada día más utilizado15-17, esta estrategia aumenta la probabilidad de diferencias de mHAgs entre el receptor y donante, independientemente de que hayamos demostrado que las frecuencias genéticas de mHAgs en nuestra población son similares a otras etnias descritas.

En síntesis, nuestros resultados muestran que no existen diferencias significativas en las frecuencias genotípicas de mHAgs al comparar la población chilena con otras etnias. A partir de las frecuencias genotípicas encontradas, la estimación de efecto ICT en tres mHAgs estudiados, en población HLA-A*02, alcanza 40%. Una visión más completa se obtendrá al incluir el análisis de los mHAgs relacionados a otros alelos HLA. Las frecuencias génicas de mHAgs en nuestra población son de vital importancia en la implementación de terapias celulares que requieren estimar la eficacia teórica del proceso. Por esta razón, el estudio de polimorfismos de mHAgs entre donante y receptor se encuentra en pleno desarrollo a nivel científico y clínico, lo cual hace de esta aproximación teórica un proceso en plena evolución.

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Alteración de la fertilidad masculina por hiperplasia suprarrenal congénita. Azoospermia reversible con terapia de glucocorticoide

Congenital adrenal hyperplasia causing male infertility. Report of one case

 

Enzo Devoto C.1, Marcia Madariaga A.2,a, Wanda Fernández3

1Sección Endocrinología, Servicio de Medicina, Hospital Clínico San Borja Arriarán, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Campus Centro, Universidad de Chile.2Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Facultad de Medicina, Campus Centro, Universidad de Chile. Santiago de Chile.3Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Borja Arriarán. aTecnólogo Médico.

La corteza suprarrenal estimulada por ACTH sintetiza cortisol, andrógenos (androstenediona, dehidroepiandrosterona (DHA), dehidroepiandrosterona-sulfato (DHA-S)) y aldosterona, que es regulada además por angiotensina II y potasio.

En la esteroidogénesis suprarrenal diversas enzimas actúan sobre precursores obteniendo como producto final dichas hormonas. Las enzimas son codificadas por genes cuya mutación altera la síntesis y actividad de la enzima; siendo las más comunes el déficit de 21 hidroxilasa (90%) y de 11 beta hidroxilasa.

La deficiencia severa de 21 hidroxilasa (CYP21) impide la conversión de progesterona en 11 desoxicorticosterona y de la 17 hidroxiprogesterona en 11 desoxicortisol, acumulándose los precursores progesterona y 17 hidroxiprogesterona, disminuyendo cortisol y/o aldosterona (Figura 1).

La hipocortisolemia aumenta la secreción de CRH hipotalámico y ACTH hipofisiario produciéndose hiperplasia de la corteza adrenal y estimulándose el crecimiento de restos adrenales presentes en el testículo desde la etapa embrionaria (RTGS).

El déficit enzimático aumenta androstenediona y testosterona (T) que en la forma severa intrauterina (hiperplasia suprarenal congénita clásica), viriliza los genitales

externos femeninos y en el varón puede aumentar el tamaño peneano (macrogenitosomía).

En la hiperplasia suprarrenal congénita ( HSC) clásica, el 25% presenta la forma virilizante pura, acelerándose crecimiento lineal y maduración ósea con posterior detención y talla baja; aumento de masa muscular y en el varón pubarquia sin incremento de tamaño testicular. La forma perdedora de sal (75% de HSC) presenta severa morbilidad y mortalidad al no diagnosticarse precozmente el déficit de cortisol y aldosterona1.

En el varón con defecto menos severo del gen (HSC no clásica o de inicio tardío) se produce infertilidad o sospecha de tumor testicular por crecimiento de RTGS2.

Los nódulos generados por hiperplasia de RTGS reemplazan al parénquima testicular y/o comprimen los ductos eferentes impidiendo el paso de espermatozoides. Son más frecuentes en la forma perdedora de sal y alterarían desde la infancia las células de Leydig y Sertoli3.

Wilkins demostró en HSC clásica el daño gonadal con biopsias que indicaban ausencia de células de Leydig, túbulos seminíferos con sólo espermatogonias y/o células de Sertoli; tratando con cortisona aumenta el volumen testicular y logra desarrollo leydigiano y túbulos con espermatogénesis activa4.

La HSC clásica por déficit de la 21 hidroxilasa cursa con 17 hidroxiprogesterona basal elevada y post estímulo con ACTH, androstenediona elevada, T elevada en el prepuber y normal en el post puberal, derivada de la interconversión periférica de la androstenediona suprarrenal.

La fertilidad se altera por hipogonadismo hipogonadotropo (HH) secundario a la alteración hormonal de la HSC o daño testicular por crecimiento de RTGS .

La terapia con glucocorticoide restaura fertilidad en HSC con HH y en algunos con RTGS5 -12.

Se han comunicado casos de pacientes no tratados o que abandonando terapia presentan espermiograma y fertilidad normal13,14, posiblemente por ausencia de RTGS o menor sensibilidad a la frenación hipotalámica.

Presentamos un caso de infertilidad masculina debida a HSC que, tratado con glucocorticoides , normalizó función gonadal.

Caso clínico

Varón de 29 años que consultó por infertilidad primaria documentándose azoospermia.

Sin antecedentes familiares ni personales, asintomático y vida sexual normal.

Examen físico: 1,50 m, 63 kg, presión arterial 120- 80 mmHg, sin ginecomastia, bien androgenizado y gran desarrollo muscular.

Examen genital: pene normal, vello pubiano V de Tanner, testículos de consistencia normal, volumen de 10 ml (orquidómetro de Prader, VN = 15-25 ml), epidídimo, deferente y próstata normal; varicocele (-).

Laboratorio: 2 espermiogramas con volumen de 2 ml, pH 8, ausencia de espermatozoides al examen directo y post centrifugación confirmaron azoospermia.

Testosterona 3,8 ng/ml (V N = 2-6 ng/ml ), LH 2,0 mUI / ml ( V N = 0,4-5,7) FSH 2,0 mUI/ ml (V N = 2-15)

Ante una azoospermia normotestosterónica, con LH normal y sin alza de FSH, se sospechó azoospermia obstructiva indicándose biopsia testicular.

Informe histopatológico: Túbulos disminuidos de calibre con membrana basal gruesa y en algunas áreas fibrótica; epitelio tubular compuesto casi exclusivamente por células de Sertoli, en algunas zonas células germinales escasas que no alcanzan maduración completa. Ausencia de células de Leydig (Figura 2).

El diagnóstico histopatológico no es concordante con la hipótesis diagnóstica por lo cual se reevaluó el caso.

Se planteó HSC por fenotipo: talla baja, acentuado desarrollo muscular, testículos disminuidos de tamaño, valores de testosterona normal y gonadotropinas en límite normal bajo.

Reinterrogado el paciente, no refería historia de vómitos, diarreas u hospitalización sugerente de déficit de mineralo y glucocorticoide.

Se diagnosticó HSC clásica por elevación de 17 hidroxiprogesterona basal y post estímulo con ACTH (Tabla 1).

La administración de citrato de clomifeno (100 mg/día por 10 días) demostró descenso de gonadotropinas y ausencia de elevación de la T compatible con HH. La respuesta normal es alza de 100% de la T y aumento de gonadotropinas.

No se dispuso de actividad de renina (una actividad de renina elevada, sugeriría déficit de mineralocorticoide), androstenediona, ni estudio de mutaciones en el gen de la 21 hidroxilasa.

Ecotomografía testicular : testículos de tamaño disminuido, no se demuestra existencia de nódulos intratesticulares.

Conclusión diagnóstica

Azoospermia de causa pre-testicular por hipogonadismo hipogonadotropo secundario a HSC por déficit de la 21 hidroxilasa, forma virilizante pura.

Terapia y evolución

Betametasona, 0,6 mg a las 23 horas. La Tabla 2 muestra la evolución de los niveles hormonales, espermiograma y desarrollo testicular, pre terapia y a los 90 y 240 días de terapia.

Destacamos disminución de 17 hidroxiprogesterona, caída inicial de testosterona seguida de un alza al rango normal, normalización de gonadotropinas, volumen testicular y espermiograma.

Bajo terapia se logró paternidad espontáneamente en dos oportunidades con recién nacidos normales.

Discusión

El factor endocrino es causa poco frecuente de infertilidad masculina (0,9 a 8,9%), en nuestra experiencia 3,9 %15.

La literatura generalmente no menciona a la HSC dentro de estas causas y no aparece en casuísticas importantes16-18.

El caso clínico demostró la dificultad de diagnosticar HH por déficit de la 21 hidroxilasa, debido a que el algoritmo de estudio de HH exige T baja con LH baja o inadecuadamente normal para el valor disminuido de T16. En el HH por HSC la T es normal por su origen suprarrenal, lo que impide diagnosticar HH de acuerdo al algoritmo señalado.

Al inicio del estudio, T y gonadotropinas normales descartaron HH, hipogonadismo hipergonadotropo (T normal o baja con FSH y LH aumentadas) y falla tubular aislada (T y LH normal y FSH aumentada).

Se sospechó azoospermia obstructiva indicándose biopsia testicular.

La histología reveló severo daño tubular y ausencia de células de Leydig, compatible con HH, descartando causa obstructiva en que la histología es normal.

El fenotipo y la historia clínica hizo sospechar la HSC confirmada por el estudio de laboratorio, no disponiéndose de estudio genético.

No conocer el genotipo CYP21, no impide el diagnóstico ni la decisión terapéutica, pero es importante para diagnóstico prenatal, consejería genética1 y conocer prevalencia de mutaciones.

La semiología testicular y fundamentalmente la ecotomografía descartan la existencia de RTGS que se presentan como áreas hipoecogénicas de aspecto nodular19.

En HH funcional, es importante conocer la respuesta al clomifeno del eje hipotálamo hipófisis testicular, para diagnóstico y terapia7,20.

El antiestrógeno citrato de clomifeno suprime la inhibición hipotalámica del GnRH por el estradiol aumentando gonadotropinas y T, en este caso la disminución de las gonadotropinas es compatible con HH no modificándose la T debido a su origen extratesticular no LH dependiente.

En la HSC los elevados niveles de progesterona, 17 hidroxiprogesterona y andrógenos suprarrenales directamente o aromatizados a estrógeno, frenan el Gn RH lo que hace disminuir la estimulación testicular por FSH y LH.

La terapia con glucocorticoide suprime CRH y ACTH disminuyendo andrógenos y gestágenos adrenales y su acción frenadora hipotalámica, recuperándose el eje hipotálamo hipofisiario permitiendo a, FSH desarrollar el túbulo seminífero y a LH diferenciar células de Leydig, produciéndose T intratesticular que en conjunto con FSH normalizan la espermatogénesis.

El aumento de volumen testicular, la normalización del espermiograma y ascenso de la T, luego de la caída de T de origen suprarrenal, demostraron la recuperación total del eje hipotálamo hipófisis gonadal.

El caso clínico nos alerta sobre la imposibilidad de diagnosticar HH por HSC en el varón infértil utilizando la definición clásica de HH.

Para evitar el subdiagnóstico de esta causa endocrina de infertilidad, recomendamos solicitar 17 hidroxiprogesterona basal y post ACTH ante:

1. Sospecha clínica de HSC clásica por anamnesis y examen físico.2. Sospecha de HSC no clásica ante severo compromiso espermático sin causa diagnosticable, con T y gonadotropinas normales.

Este caso concuerda con publicaciones que señalan la reversión de la azoospermia con glucocorticoides, debiendo considerarse la HSC, especialmente la forma con HH sin RTGS, una infertilidad de origen endocrinológico tratable.

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