Revista Mexicana de Neurociencia -...

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Revista Mexicana de

NeurocienciaPublicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oficial de Difusión de la AMN

AcademiaMexicana deNeurología, A.C.

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Vol. 19, núm. 1 (enero-febrero de 2018)

Comité Editorial 2018Editor en jefe: Dr. en C. Ildefonso Rodríguez Leyva [email protected]: Dr. en C. Carolina León Jimenez Dr. en C. Antonio Arauz Góngora [email protected] Fundador: Dra. Lilia Núñez OrozcoEditor Emérito: Dr. en C. Carlos Cantú Brito

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Dr. José Obeso Dr. Julio PascualDr. Marc Patterson Dr. Samuel WiebeDr. Steven L. Lewis

Contenidos ContentsEDITORIAL• Carta Editorial por el Dr. Fernando

Barinagarrementeria Aldatz

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA• Recomendaciones sobre el diagnóstico

y tratamiento de la neuropatía motora multifocal

CONTRIBUCIONES ORIGINALES• Estructura Factorial de la escala The Survey

Autobiographical Memory (SAM)en población adulta del departamento de Antioquia, Colombia

• Efectos del estradiol y la progesterona sobre las células principales del complejo amigdalino evaluados in silico

REVISIONES • Prurito Neurogénico: Respuesta a dosis bajas

de Levetiracetam. Reporte de cuatro casos • Corea de sydenham: revisión práctica de la

literatura actual• Encrucijada riñón – cerebro en el deterioro

cognitivo vascular• Síndrome de Guillain Barré: viejos y nuevos

conceptos• Taupatía asociada a anticuerpos anti-IgLON5• Una nueva vía de drenaje cerebral: el sistema

glinfático. Revisión histórica y conceptual

REPORTES DE CASO• Manejo quirúrgico de craneosinostosis en

hospital de segundo nivel. Experiencia de 5 años

EDITORIAL• Editorial letter by Dr. Fernando

Barinagarrementeria Aldatz

CLINICAL PRACTICE GUIDELINES• Recommendations on the diagnosis and

treatment of multifocal motor neuropathy

ORIGINAL CONTRIBUTIONS• Factorial structure of The Survey

Autobiographical Memory (SAM) in a sample of Colombian population

• Effects of estradiol or progesterone on principal cells from amygdala complex evaluated in silico

REVIEWS• Neurogenic Pruritus: Response to low-dose

levetiracetam. Report of four cases• Sydenham’s chorea: a practical review of

current literature• Crossroads kidney - brain in vascular cognitive

impairment• Guillain Barre syndrome: older and news

concepts• Tauopathy associated to anti-IgLON5

antibodies• Lymphatic system: drainage cerebral pathway,

historical and conceptual review.

CASE REPORTS• Surgical management of craniosynostosis in a

second level hospital. 5 years’ experience

Revista Mexicana de Neurociencia Enero-Febrero 19,1 (2018): 127-130

Editorial

REVISTA MEXICANA DE NEUROCIENCIA ENERO 2018

Las enfermedades neurológicas contribuyen con el 6.3% de la carga mundial en salud de acuerdo a la Organización Mundial de la salud y son responsables además del 12% de la mortalidad global. Sobra decir que enfermedades neurológicas como la enfermedad vascular cerebral y la demencia ya sea vascular o de tipo Alzheimer se encuentran entre las enfermedades más prevalentes.

El número de pacientes con enfermedades neurológicas que son manejados por médicos no neurólogo es cada vez más alto en los diferentes sistemas de salud del mundo y es por lo tanto de capital importancia que tengan una formación neurológica básica de buena calidad.

En los últimos 20 años se ha acuñado el término “neurofobia” para una indicar el miedo no solo del estudiante de medicina sino de médicos generales y especialistas no neurólogos, a los síndromes o enfermedades neurológicas. Estudiosos en técnicas de aprendizaje han analizado y buscados los diferentes factores asociados a este fenómeno neurofóbico. La neurofobia tiene implicaciones prácticas que redundarán en la calidad del cuidado al paciente con enfermedades neurológicas.

En una encuesta aplicada a más de 400 estudiantes en Ecuador, La neurología fue a decir de los estudiantes la materia más difícil, la segunda en donde sentían menor confianza clínica y la tercera con menos conocimientos. Las carencias en la formación eran consideradas en semiología neurológica en primer lugar junto con neuroanatomía. Resultados similares han sido descritos en otros países del mundo. Una encuesta entre más de dos mil estudiantes del Reino Unido demostró que la frecuencia de neurofobia no se ha modificado en los últimos años y la neurología sigue siendo la especialidad considerada como las más difícil

En otro estudio realizado en Arabia Saudí encuestando 422 estudiantes de medicina en diferentes escuelas de medicina, la mayoría de los estudiantes refirió poco interés en la neurología asociado especialmente a mala experiencias en la enseñanza de la materia y a lo complicado del examen neurológico.

Más allá de la complejidad de la asignatura misma, la calidad de la enseñanza influye indudablemente en el desarrollo de las competencias. La complejidad en la enseñanza de la neuroanatomía ha sido tradicionalmente considerando una de los principales factores asociados a neurofobia. Una reciente encuesta realizada en 4 ciudades ecuatorianas con estudiantes de medicina demostró que dos terceras partes de los estudiantes consideran la enseñanza de el área básica de la neurología (no exclusivamente neuroanatomía) como insuficiente o incluso inexistente.

Editorial


Editorial

Un estudio de Singapur demostró que la enseñanza de la neurología por un médico no neurólogo es un factor asociado al desarrollo de neurofobia.

La metodología de la enseñanza ha sido analizada. En una de las investigaciones en Estados Unidos se afirmó que un enfoque orientado más hacia la clínica -en neuroanatomía- sería de gran utilidad. Prithishkumar et al demostró la efectividad de un programa de exposición clínica temprana en estudiantes de primer año, reemplazando la clásica clase en un aula, por salas de unidades médicas, aprovechando los diferentes desórdenes neurológicos para el aprendizaje de neuroanatomía, lo cual dio como resultado que el 95% de los estudiantes entendieron más y mejor que con el método convencional.

Nuevas estrategias y métodos de enseñanza son necesarios para cambiar la actitud de los estudiantes. El uso de tecnología con simuladores 3D computarizados harán la neuroanatomía más interesante. El uso de videos de examen neurológico ayudará al desarrollo de estas habilidades para ser aplicadas con los pacientes.

Falta sin embargo analizar lo que me parece más importante. Que debe saber de Neurología un estudiante de Medicina. La literatura al respecto es prácticamente nula. En 1999 el Dr. Charles de la Universidad de Vanderbilt propuso un currículo para la enseñanza de la neurología en estudiantes de medicina durante los 4 años de la carrera. Durante el primer año se enseñaba neuroanatomía y neurofisiología, durante el segundo neuropatología, durante el tercero semiología neurológica y durante el cuarto año enfermedades neurológicas que incluían temas con heterogéneos como emergencias neurológicas; coma, enfermedad vascular cerebral, crisis epilépticas, cefalea, mareo, dolor de espalda y cuello, trastornos de nervio periférico entre otros.

Algunos de los problemas de la enseñanza de la neurología a nivel pregrado en nuestro país incluyen; A) Docentes sin perfiles definidos. En muchas de las universidades del país la asignatura de neurología correspondiente a los ciclos clínicos es impartida por un médico no neurólogo y como se demostró en el estudio de Singapur esto influye en los resultados de la enseñanza. B) La duración del curso clínico es variable y oscila entre 2 y 10 semanas, en promedio 5 semanas. Cuanto puede leer un estudiante de medicina en este periodo de tiempo sobre su asignatura. C)Contenidos de programa “al gusto del docente”. En muchas de nuestras universidades los docentes enseñarán aquellos temas en los que se sienten cómodos. Por ejemplo, si el docente es neurocirujano pues tratará de manera exhaustiva temas como trauma craneal, tumores cerebrales entre otros pocos dejando de lado temas clásicamente neurológicos como enfermedades de nervios periféricos u otros. D) falta de libros de texto apropiados. En una encuesta realizada por la Academia Mexicana de Neurología a profesores de neurología de pregrado los libros


Editorial

recomendados a los estudiantes incluían Principios de medicina interna de Harrison en alto porcentaje, Neurología de Micheli y en algunos casos aislados Principios de Neurología de Adams.

La enseñanza de las neurociencias básicas como neuroanatomía, neurofisiología entre otras está fuera del alcance la Academia Mexicana de Neurología, sin embargo, la enseñanza de temas de neurología clínica puede ser apoyados por la Academia.

La reciente publicación de la segunda edición de NEUROLOGIA ELEMENTAL por la Academia Mexicana de Neurología intenta ayudar a resolver al menos de manera parcial factores asociados al desarrollo de neurofobia ya discutidos. NEUROLOGIA ELEMENTAL está constituida por 3 secciones; Una primera sección sobre examen neurológico acompañada de videos de enseñanza de las diferentes maniobras y que intenta llenar un hueco en el aprendizaje de habilidades clínicas. Toca a los docentes interactuar con los estudiantes con el uso de esta herramienta.

La segunda sección dedicada a semiología neurológica demostrada como una de las mayores carencias en la enseñanza de la neurología. Con esta sección se pretende que el estudiante aprenda a reconocer los síntomas y los signos que le permitan construir los síndromes neurológicos.

La tercera sección sobre las patologías neurológicas más frecuentes que debe conocer el estudiante de medicina y que incluye las que un grupo de académicos han considerado como las 10 enfermedades neurológicas más frecuentes que el estudiante de medicina debe conocer. Esta sección está complementada por casos clínicos interactivos que permiten al estudiante un ejercicio clínico.

NEUROLOGIA ELEMENTAL intenta cumplir otro objetivo que es el de educar al profesor no neurólogo. La lectura de la obra por el especialista no neurólogo le permitirá cubrir temas que no son de su dominio y de esta manera cumplir mejor su función como docente.

Una adecuada enseñanza de la neurología a nivel licenciatura aumentará el numero de médicos interesados en hacer una especialidad relacionada a la neurología siendo probablemente residentes de mejor nivel o al menos tener conocimientos básicos de neurología para el mejor ejercicio de otra especialidad.

Este esfuerzo de la Academia Mexicana de Neurología es el primero en el país en que una Academía promueve un mejor nivel de educación a nivel licenciatura de una asignatura y debería ser imitado por otras Academias o Asociaciones.

Dr. Fernando Barinagarrementeria AldatzEditor en jefeNeurología Elemental.Hospital H+, Querétaro, QRO


Editorial

1. Jozefowicz RF. Neurophobia: the fear of neurology among medical students. Arch Neurol 1994;51:328-329

2. Charles PD, Scherokman B, Jozefowicz RF. How much neurology should a medical study learn? A position statement of the AAN undergraduate education subcommittee. Acad med 1999;74:23-26

3. Moreno-Zambrano D, Santibañez-Vazquez R. Neurofobia entre los estudiantes de la carrera de medicina de sexto a décimo semestre en la Universidad católica Santiago de Guayaquil. Rev Ecuat Neurol 2013;22:46-52

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Referencias


Revisión sistemática. Guía de práctica clínicaManejo de la neuropatía motora multifocal

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Recomendaciones sobre el diagnóstico y tratamiento de la neuropatía motora multifocal

Recommendations on the diagnosis and treatment of multifocal motor neuropathy

Guía de práctica clínica

Erwin Chiquete,1 Edwin Steven Vargas-Cañas,2 Noel Isaías Plascencia-Álvarez,3 Luis A. Ruano-Calderón,4 David Gilberto Zúñiga-García,5 Rosa Gabriela Madrigal-Salas,6 Elizabeth León-Manríquez,7 Mónica Edith Salmerón-Mercado,2 Raúl Carrera-Pineda,8 Humberto Juárez-Jiménez9 Resumen

Introducción. La neuropatía motora multifocal (NMM) es una enfermedad rara que se caracteriza por debilidad progresiva y asimétrica de predominio distal en las extremidades, sin alteraciones de la sensibilidad. Esta enfermedad autoinmune afecta a los nervios periféricos, lo que provoca desmielinización, usualmente con bloqueo de la conducción nerviosa documentable por electroneurografía.

Objetivo. Elaborar una guía sobre definición, diagnóstico y tratamiento de la NMM utilizando la mejor evidencia científica existente y cuando no esté disponible, el consenso de expertos.

Métodos. Un grupo de neurólogos de diferentes instituciones que representan al sistema sanitario mexicano y pertenecientes al grupo de estudio de Enfermedades Neuromusculares de la Academia Mexicana de Neurología, realizaron una búsqueda en MEDLINE y revisiones sistemáticas Cochrane sobre diagnóstico y tratamiento de la NMM, seleccionando la mejor evidencia disponible clasificando la recomendación de acuerdo al sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Las recomendaciones se organizan en enunciados breves y una breve disertación sobre la evidencia científica de la que derivaron.

Recomendaciones. Este panel recomienda utilizar las pruebas y criterios diagnósticos propuestos por la EFNS/PNS (European Federation of Neurological Societies/ Peripheral Nerve Society), mismos que son expuestos en este documento con leves modificaciones. El panel recomienda la inmunoglobulina humana intravenosa o subcutánea en el tratamiento de la NMM. El tratamiento con ciclofosfamida sólo es recomendado como terapia de adición a la inmunoglobulina y no como monoterapia de inicio o sustitución. Potencialmente eculizumab podría ofrecer beneficios

1 Clínica de Enfermedades Neuromusculares. Departamento de Neurología y Psiquiatría; Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición “Salvador Zubirán”; Ciudad de México, México. 2 Clínica de Enfermedades Neuromusculares; Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”; Ciudad de México, México. 3 Departamento de Neurología. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE; Ciudad de México, México.4 Departamento de Neurología. Hospital General de Durango, Durango, México. 5 Departamento de Neurología. Hospital Regional “General Ignacio Zaragoza”, ISSSTE, Ciudad de México, México.6 Servicio de Neurología. Hospital StarMédica; Morelia, Michoacán, México.7 Servicio de Neurología. Hospital Central PEMEX Picacho; Ciudad de México, México.8 Departamento de Neurología. Hospital General “Doctor Gaudencio González Garza” del Centro Médico Nacional La Raza, IMSS; Ciudad de México, México. 9 Departamento de Neurología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS; Ciudad de México, México.



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Palabras claveDefinición, diagnóstico, manejo, neuropatía motora multifocal, tratamiento.

Abstract

Introduction. Multifocal motor neuropathy (NMM) is a rare disease characterized by progressive, distal and asymmetrical weakness in extremities, without sensitivity alterations. This autoimmune disease affects the peripheral nerves, causing demyelination, usually with documentable nerve conduction block by electroneurography.

Objective. To develop a guideline on definition, diagnosis and treatment of the MMN by using the best existing scientific evidence and when not available, expert consensus.

Methods. A group of neurologists from different institutions representing the Mexican sanitary system and pertaining to the Study Group of Neuromuscular Diseases of the Mexican Academy of Neurology met and carried out a MEDLINE and Cochrane systematic search, selecting the best available evidence on diagnosis and treatment and qualifying the recommendations according to the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) system. The recommendations are organized into short statements supported by a brief dissertation on the scientific evidence supporting the statements.

Recommendations. This panel recommends testing and diagnostic criteria proposed by the EFNS/PNS (European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society) with minor modifications that are described in the present document. The panel recommends human intravenous or subcutaneous immunoglobulin in the treatment of MMN. Treatment with cyclophosphamide is only recommended as an add-on to immunoglobulin therapy and not as monotherapy. Eculizumab could potentially offer benefits as add-on therapy, but more studies are needed. Rituximab has shown no benefit in studies of greater scientific rigor. Other immunosuppressive or

como terapia de adición, pero se requiere de más estudios. Rituximab no ha mostrado beneficio en estudios de mayor rigor científico. Otros inmunosupresores o inmunomoduladores tales como metotrexate, azatioprina, ciclosporina o micofenolato de mofetilo no han mostrado beneficios como terapia de adición o en monoterapia, por lo que este panel no recomienda su uso en la NMM. El recambio plasmático no ofrece beneficios y podría asociarse a deterioro clínico, por lo que su uso está contraindicado en pacientes con NMM.



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Correspondencia: Dr. en C. Erwin Chiquete. Clínica de Enfermedades Neuromusculares. Departamento de Neurología y Psiquiatría. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México. Vasco de Quiroga 15, Ciudad de México. Código Postal 14000. Teléfono: 5487-0900 ext. 5052. E-mail: [email protected]

immunomodulatory agents such as methotrexate, azathioprine, cyclosporine or mofetil mycophenolate have not been shown benefits as monotherapy or add-on therapy, and thus, this panel does not recommended their use in patients with MMN. Plasma exchange offers no benefit and may be associated with clinical deterioration, and therefore its use is contraindicated in patients with MMN.

KeywordsDefinition, diagnosis, management, multifocal motor neuropathy, treatment.



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Introducción

La neuropatía motora multifocal (NMM), es una enfermedad descrita por primera vez en 1986 por Chad et al. y poco más tarde por Roth et al.,1,2 que se caracteriza por debilidad progresiva y asimétrica de predominio distal en las extremidades, sin alteraciones de la sensibilidad.3 Es una enfermedad rara, con una prevalencia de 0.2 a 2 por 100,000 habitantes.4-6 Es de etiopatogenia autoinmune que afecta a los nervios periféricos, lo que provoca una desmielinización, usualmente con bloqueo de la conducción nerviosa (BCN) documentable por electroneurografía.7 Se ha reportado la presencia de anticuerpos IgM antiGM1 en el 50% de los casos.8 NMM no es considerada una variante de polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), aunque comparte algunas características clínicas y de inmunopatogénesis.

Debido a la dificultad para establecer el diagnóstico de esta enfermedad y diferenciarla clínicamente de condiciones que afectan la motoneurona inferior, en particular la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y polirradiculoneuropatías inmunomediadas, a partir de su descripción en 1986 se han propuesto diversos criterios de diagnóstico.9,10

La presencia de BCN en la electroneurografía ha sido el marcador de esta enfermedad. El BCN se define como una disminución de la amplitud y el área proximal en relación con la distal del nervio estudiado, en ausencia de dispersión temporal y fuera de los sitios comunes de compresión nerviosa.11 Su ausencia, ya sea por dificultad para demostrar la localización del BCN y/o la falta de sensibilidad de los estudios rutinarios de neuroconducción tampoco la descarta.11-13 El porcentaje de disminución de la amplitud y del área de la conducción nerviosa que es usado como umbral crítico para el diagnóstico de la NMM es un tema que aún se debate.

La NMM tiene opciones limitadas de tratamiento farmacológico. Hasta el 80% de pacientes responden a la terapia con inmunoglobulina

humana.11,12,14-18 Hay series de casos y ensayos clínicos no aleatorizados que describen beneficios variables de otros agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como metotrexate, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferón beta-1a, y rituximab; pero con resultados limitados.3

Dada la incertidumbre y escasez de la información en esta rara enfermedad, este grupo de trabajo ha considerado necesario revisar la mejor información científica disponible con el propósito de formular recomendaciones que puedan guiar al clínico en el diagnóstico y tratamiento de la NMM. Es importante advertir que una guía de práctica clínica no es sustituto del mejor juicio clínico. No todos los escenarios clínicos posibles pueden ser representados en un ensayo clínico o estudio observacional y por lo tanto, tampoco quedan representados a detalle en una guía.

Métodos

Se convocó a un grupo de trabajo formado por neurólogos clínicos con conocimientos e interés en enfermedades neuromusculares. Se plantearon preguntas y tópicos sobre diagnóstico y tratamiento de la NMM y se llegó a un acuerdo sobre esto, lo que derivó en una agenda de trabajo a ejecutarse en una jornada presencial de 12 horas distribuidas en día y medio. Previo a la reunión presencial, se distribuyeron los tópicos y las preguntas clínicas entre el grupo de panelistas clínicos participantes para su contestación y desarrollo, en dos grupos de trabajo. Los miembros del grupo de trabajo formularon sistemáticamente las contestaciones pertinentes a las preguntas planteadas de acuerdo a las recomendaciones del sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) (Tabla 1).19-21 Este sistema consiste principalmente una serie de pasos para organizar la contestación sistematizada a preguntas clínicas de interés, particularmente con respecto al



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diagnóstico y tratamiento. Se enfoca principal pero no exclusivamente en calificar la calidad de la evidencia y con ello formular una recomendación estructurada en un enunciado sucinto, que es propiamente la contestación a la pregunta clínica planteada. El grupo de trabajo ha convenido en usar el sistema GRADE con el fin de sistematizar el desarrollo del documento y para evaluar la evidencia, para con ello ofrecer al usuario de la guía certidumbre sobre los conocimientos que fundamentan cada recomendación. No obstante este grupo tiene conciencia de que no existe un sistema de clasificación de la evidencia que sea perfecto y de que ninguno de ellos ha sido probado científicamente de la manera apropiada para sustentar su uso sobre el de los demás sistemas. No obstante, se ha escogido este método por ser ampliamente usado en la actualidad y por tener la fortaleza de proveer textos de fácil comprensión y sin un uso excesivo de tecnicismos. De esta forma, el grupo de trabajo formuló recomendaciones para la práctica clínica basadas en la evidencia que provee una revisión sistemática, con la que se formularon principios semiaxiomáticos sobre la atención en salud, considerando a la par juicios sobre el riesgo–beneficio percibido y costos de las intervenciones, así como los valores y preferencias de los pacientes.

Se realizaron búsquedas en MEDLINE para artículos sobre NMM con palabras clave específicas y términos MeSH en el idioma inglés relacionados con el diseño del estudio, tratamiento y la enfermedad, como sigue:

#1. Motor multifocal neuropathy#2. Conduction block#3. MMN#4. Diagnosis#5. Treatment#6. Therapy#7. Trial#8. Clinical trial#9. Controlled trial#10. Randomized clinical trial#11. Guideline#12. Open label study#13. Observational study

#14. #1 AND #2#15. #2 AND #3#16. #1 AND #4#17. #3 AND #4#18. #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7#19. #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12#20. #13 OR #14 OR #15#21. #16 AND #17 AND #18

No se aplicaron restricciones de fecha a las búsquedas. Adicionalmente se buscaron de forma manual las listas de referencias de los artículos pertinentes seleccionados. La evidencia y las recomendaciones se clasificaron según el sistema GRADE (Tabla 1). Cuando sólo se encontró evidencia de calidad muy baja (opiniones de otros paneles expertos, anécdotas clínicas o la experiencia misma del grupo de trabajo), se intentó alcanzar un consenso por el equipo, y por lo tanto, a las recomendaciones se les clasifica como “puntos de buena práctica”.

Las declaraciones fueron revisadas por todos los miembros del grupo de trabajo una a una y fueron compiladas en un solo documento que luego se revisó iterativamente hasta que se llegó a consenso. Una vez alcanzado el consenso sobre la versión final del documento, éste fue preparado con el formato exigido por las normas para autores de la revista, cuya última versión fue distribuida vía correo electrónico para la revisión y aprobación de los miembros del grupo. Las referencias y los textos completos fueron depositados en un repositorio web creado ex profeso, que puede ser consultado por los lectores libremente (http://editor.manuscript-manager.com.mx/GPC_NMM).



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Tabla 1. Descripción del sistema de calificación GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para la clasificación de la evidencia científica disponible para contestar preguntas clínicas relevantes en diagnóstico y tratamiento.

ImplicacionesRecomendación fuerte. Los beneficios de la acción superan claramente las desven-tajas. Esto es independiente de la calidad de la evidencia que sustenta esta recomendación.Recomendación débil. Los beneficios de la acción se asemejan a las desventajas. Esto es independiente de la calidad de la evidencia que sustenta esta recomen-dación.

ImplicacionesEs improbable que futuros estudios cambien el grado de confianza de los resulta-dos o los datos con que ya se cuenta (i.e., ya no se necesitan más estudios).Es probable que nuevos estudios cambien el grado de confianza sobre los datos que integran una recomendación.Es altamente probable que nuevos estudios cambien el grado de confianza sobre los datos que integran una recomendación (i.e., se recomienda que haya más estudios).Cualquier estimación sobre el beneficio/perjuicio de una intervención o acción es muy incierta (i.e., se necesitan estudios).Sólo se dispone de opiniones de otros paneles expertos, anécdotas clínicas o la experiencia misma del grupo de trabajo. En este tipo de recomendaciones el grupo de trabajo ofrece su opinión sin calificar el nivel de evidencia (pues la misma es inexistente) ni la fuerza de recomendación. Tampoco se inclina por proponer que se necesitan de estudios científicos para aclarar esta recomendación, aunque no se opone a la realización de los mismos.

Fuerza de la recomendación

1 (fuerte)

2 (débil)

Calidad de la evidenciaA (alta)

B (moderada)

C (baja)

D (muy baja)

Punto de buena práctica

Resultados

DiagnósticoEste panel recomienda el empleo de los criterios de diagnóstico clínico y electrofisiológico propuestos por el consorcio EFNS/PNS, clasificando a los casos como NMM definitiva, probable o posible, de acuerdo al nivel de certeza alcanzado con la aplicación de los criterios. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia: 1A)

El típico paciente con NMM se presenta con debilidad crónica en forma progresiva o un tanto escalonada, de predominio distal y asimétrica de miembros superiores, sin alteraciones sensitivas ni de motoneurona superior (primera neurona

motora).11-13 Los diferentes criterios de diagnóstico propuestos internacionalmente comparten las siguientes características: debilidad de predominio distal, asimétrica y de lenta progresión, sin evidencia objetiva de alteración sensitiva y con distribución en 2 o más nervios, así como la ausencia de signos de motoneurona superior (Tabla 2). Algunos signos clínicos de motoneurona inferior (segunda neurona motora) tales como la atrofia muscular, calambres y fasciculaciones hacen difícil su distinción con neuronopatía motora (i.e., ELA y otras variantes de enfermedad de neurona motora), por lo que esto hace indispensable que los criterios clínicos incluyan siempre a los estudios de electrodiagnóstico que documenten (Tabla 3).



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Tabla 2. Criterios de diagnóstico clínico de la neuropatía motora multifocal (NMM).

Tabla 3. Criterios de diagnóstico neurofisiológico en la neuropatía motora multifocal (NMM).

Criterios clínicos mayores a 1. Debilidad de las extremidades que progresa lentamente o en forma escalonada, de forma focal y asimétrica, que

afecta cuando menos la distribución de 2 nervios motores por más de 30 días. b

2. Ausencia de alteraciones objetivas de la sensibilidad, exceptuando anormalidades leves en la percepción de

vibraciones en las extremidades inferiores.

Criterios que apoyan el diagnóstico3. Predominio en miembros superiores.

4. Reflejos de estiramiento muscular disminuidos o ausentes en los sitios afectados.

5. Ausencia de alteración de los nervios craneales.

6. Calambres y fasciculaciones en los sitios afectados.

Criterios que excluyen el diagnóstico 7. Signos de motoneurona superior.

8. Signos de afectación bulbar.

9. Marcada afección sensitiva. c

10. Disminución de la fuerza en forma difusa y simétrica en las primeras semanas de iniciado el padecimiento.

11. Hiperproteinorraquia >100 mg/dL.

a Ambos deben estar presentes (ver tabla 4 para integración diagnóstica).b Si los signos y síntomas están presentes solo en la distribución de un nervio, puede llevarse a cabo el diagnóstico de NMM posible.c Alteraciones sensitivas más marcadas que una leve hipopalestesia en la porción distal de las extremidades inferiores.

1. Bloqueo de la conducción nerviosa definitivoReducción del área del pico negativo del potencial de acción muscular compuesto proximal contra el distal en un

50%, independientemente del nervio estimulado (n. mediano, n. ulnar o n. peroneal).

2. Bloqueo de la conducción nerviosa probableReducción del área del pico negativo del potencial de acción muscular compuesto proximal contra el distal en un

30% en una extremidad superior, con un aumento en la duración del pico negativo del potencial de acción muscu-

lar compuesto proximal en relación al distal ≤30%.

O bien:

Reducción del área del pico negativo del potencial de acción muscular compuesto proximal contra el distal en un

50% en una extremidad superior, con un incremento en la duración del pico negativo del potencial de acción

muscular compuesto proximal en relación al distal >30%.

3. Estudios de conducción nerviosa sensitiva normales en los segmentos de la extremidad superior que cursan con bloqueo de la conducción nerviosa



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En la NMM se ha documentado un leve a moderado incremento de los niveles de cinasa de creatina (CK, por sus siglas en inglés) que usualmente afecta a poco más de la mitad de los pacientes y que suele no ser superior a 2-3 veces el límite superior de normalidad de este biomarcador.22 En el análisis del LCR la presencia de hiperproteinorraquia menor a 100 mg/dL se observa en un tercio de los casos, con valores usualmente en torno a 80 mg/dL. La hiperproteinorraquia superior a 100 mg/dL no excluye NMM, pero debe hacer pensar en diagnósticos diferenciales o la concomitancia con otro proceso nosológico. En la electroforesis de proteínas séricas e inmunofijación se ha documentado la presencia de gamapatía mono y policlonal, con gamapatía IgM en un 20% de los casos. El hallazgo más típico en NMM es la presencia de niveles elevados de anticuerpos IgM antiGM1; sin embargo es posible encontrar títulos bajos de anticuerpos contra otros gangliósidos como GM2, GD1a y GD1b (Tabla 4). Existen diferencias en la prevalencia de los anticuerpos antiGM1, con frecuencias que fluctúan entre el 30-80% de los casos.23,24 De estar presentes, los títulos de estos anticuerpos suelen encontrarse por encima de 10 veces el valor normal. Niveles menores son inespecíficos y pueden encontrarse en otras neuropatías disinmunes y en la enferme-dad de motoneurona. Esto último ha sido interpretado erróneamente y no es raro encontrar centros donde de forma casi rutinaria solicitan la medición de niveles de antiGM1 en pacientes con sospecha de ELA. Esta práctica es incorrecta y puede generar que pacientes con NMM (una entidad tratable) sean clasificados erróneamente con ELA (una entidad huérfana).

En resonancia magnética nuclear (RMN) del plexo braquial ha sido posible observar la presencia de anormalidades en los troncos nerviosos caracterizada por una señal hiperintensa en la secuencia ponderada en T2 y reforzamiento en T1 tras la administración de gadolinio.25-27 A diferen-cia de la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), en NMM es común un patrón asimétrico de estas alteraciones.25 El ultrasonido de nervio periférico y a nivel de

raíces cervicales se relaciona con un incremento del área trasversal del nervio (i.e., engrosamiento focal) en áreas no susceptibles a atrapamiento.28-30 El ultrasonido de alta resolución de nervio periférico podría resultar particularmente útil en los casos que no han demostrado BCN en la electroneurografía, lo que apoya la noción de que el no evidenciar BCN no indica que éste no exista (i.e., la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia). El papel de la imagen de nervio está aún por definirse.29

La biopsia de nervio rara vez es útil en el diagnóstico. Con frecuencia los estudios patológicos son normales o pueden llegar a mostrar degeneración axonal o leve desmielinización. En biopsia de nervio motor puede observarse desmielinización con patrón en bulbos de cebolla (desmielinización–remielinización). Otros hallazgos descritos han sido el edema endoneural, infiltración de células mononucleares, reducción de la población de fibras mielinizadas y degeneración multifocal.3,7

Con los recursos de diagnóstico antes descritos, se han categorizado tres niveles de certeza (Tabla 5). Así, con la integración del juicio clínico, la información provista por la electroneurografía y los otros auxiliares de diagnóstico, es posible definir un caso de NMM y sobretodo, distinguirlo razonablemente de otras entidades. Aunque tradicionalmente el caso típico de NMM era el de un paciente con debilidad progresiva y asimétrica de extremidades y de predominio distal en la distribución de al menos dos nervios motores, sin alteraciones sensitivas, con datos de desmielinización en la electroneurografía y con bloqueo de conducción demostrable en al menos un nervio, ahora se organizan tres niveles de certidumbre en el diagnóstico de NMM en definitivo, probable y posible. Esto ha permitido clasificar a más pacientes elegibles para tratamiento y distinguirlos de otros padecimientos, como los del grupo de las enfermedades de motoneurona.

Diagnóstico diferencialDada la debilidad asimétrica característica de NMM, que compromete principalmente a los



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grupos musculares distales, dentro del diagnóstico diferencial es importante considerar en primer término aquéllas entidades patológicas que se incluyen dentro del espectro heterogéneo de las enfermedades hereditarias o adquiridas de la neurona motora, tales como ELA clásica, atrofia muscular progresiva y atrofia muscular espinal, entre otras (Tabla 6). La NMM puede imitar los síntomas tempranos de la ELA o sus variantes,31 particularmente en casos de neuronopatía con presentación predominantemente de tipo motoneurona inferior. Sin embargo, la presencia de hiperreflexia, espasticidad, respuesta plantar extensora, afecto pseudobulbar y el compromiso respiratorio deberán sugerirnos neuronopatía en lugar de neuropatía. Se han reportado únicamente casos aislados de hiperreflexia en NMM, por lo que esto de ninguna manera deber ser entendido como un escenario típico.32 También se han descrito muy infrecuentemente dificultad respiratoria por

Criterio auxiliar1. Elevación de anticuerpos antiGM1 del tipo IgM.

2. Incremento en las proteínas del líquido cefalorraquídeo (incremento no mayor a 100 mg/L).

3. Imagen por resonancia magnética con hiperintensidad del plexo braquial en T2.

4. Mejoría objetiva después del tratamiento con inmunoglobulina.

Tabla 4. Criterios de diagnóstico auxiliares en la neuropatía motora multifocal (NMM).

Tabla 5. Integración de la evidencia clínica y paraclínica en categorías diagnósticas de la neuropatía motora multifocal (NMM).

Neuropatía motora multifocal definitivaCriterios clínicos 1 y 2 de la tabla 2, sin criterios clínicos de exclusión 7-11 y la presencia de criterios

electrofisiológicos 1 y 3 de la tabla 3 en al menos un nervio.

Neuropatía motora multifocal probableCriterios clínicos 1 y 2 de la tabla 2, sin criterios clínicos de exclusión 7-11 y la presencia de criterios

electrofisiológicos 2 y 3 de la tabla 3 en al menos dos nervios.

Criterios clínicos 1 y 2 de la tabla 2, sin criterios clínicos de exclusión 7-11 y criterios electrofisiológicos 2 y 3 de la

tabla 3 en un nervio y cuando menos dos criterios de soporte de la tabla 4.

Neuropatía motora multifocal posibleCriterios clínicos 1 y 2 de la tabla 2 sin criterios clínicos de exclusión 7-11, con estudios de conducción nerviosa

sensitiva normales y criterio de soporte 4 de la tabla 4.

Criterio clínico 1 en un solo nervio y el criterio 2 de la tabla 2 sin criterios clínicos de exclusión 7-11, con criterios

electrofisiológico 1 o con los criterios electrofisiológicos 2 y 3 de la tabla 3 en un nervio.

parálisis del nervio frénico,33 así como parálisis del nervio hipogloso.34 Es importante hacer énfasis en que la presencia de estos signos debe hacer descartar otras entidades y sólo cuando estén descartadas se puede considerar el diagnóstico de NMM, toda vez que los estudios de neurofisiología sean además compatibles. Por lo general en las enfermedades raras demasiadas excepciones a la presentación clínica típica resulta en algún otro diagnóstico cuando se realiza un abordaje apropiado de los diferenciales.

El diagnóstico diferencial con enfermedades de motoneurona inferior puede llegar a ser complejo, particularmente en etapas avanzadas y sin tratamiento específico. En estos casos un estudio de conducción nerviosa que muestre signos de desmielinización con o sin BCN fuera de sitios de compresión nerviosa es altamente sugestivo de NMM.11,12 En cambio, cuando se



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Tabla 6. Principales diagnósticos diferenciales de la neuropatía motora multifocal (NMM).

encuentre evidencia de afectación axonal en los estudios de electrodiagnóstico, esto podría sugerir enfermedad de motoneurona. El carácter asimétrico de las manifestaciones clínicas y de las alteraciones electrofisiológicas que se limita a territorios correspondientes a troncos nerviosos individuales, más que a una distribución miotómica, deberá mantener la sospecha de NMM, si bien la asimetría puede ser menos evidente con el curso crónico de la enfermedad.3,7 Clínicamente se ha sugerido que la debilidad asimétrica del músculo extensor común de los dedos es un patrón típico aunque no necesariamente patognomónico de la NMM.13

Las polirradiculoneuropatías autoinmunes, en especial la forma asimétrica de la PDIC, el síndrome de Lewis-Sumner o también conocida como neuropatía sensitivo-motora desmielinizante multifocal adquirida (MADSAM, por sus siglas en inglés), así como la variante puramente motora de PDIC constituyen otro grupo de entidades que en el contexto clínico y

ante la presencia de BCN pueden plantear un reto en el diagnóstico diferencial con NMM. Durante el curso de la enfermedad aproximadamente un 20% de los pacientes con NMM llegan a presentar alteraciones sensitivas, sin embargo éstos no constituyen una queja predominante y no es un síntoma inicial, a diferencia de MADSAM.35-37 Las alteraciones sensitivas principales son leves y en la percepción de la vibración, y son raros la apalestesia o los síntomas sensitivos positivos como el dolor, aunque algunos pacientes pueden referir parestesias. Por otro lado, la variante motora pura de PDIC tiende además a presentarse con un patrón simétrico de la debilidad. En estos casos de diagnóstico diferencial difícil, el hallazgo de títulos elevados de anticuerpos IgM antiGM1, así como la ausencia de hiperproteinorraquia (o un leve incremento de proteínas) pueden ayudar a establecer el diagnóstico de NMM.35,38 Otra diferencia notable con otras neuropatías inmunomediadas es la falta de respuesta clínica al manejo con esteroides y/o recambio plasmático que caracteriza a los pacientes con NMM. Hasta el

Distribución típica de la debilidadCurso de la enfermedad

Síntomas sensitivos prominentesReflejos de estiramiento muscular

Hiperproteinorraquia marcadaTítulos altos de anticuerpos IgM antiGM1 Engrosamiento focal fuera de sitios de compresión en nervios periféricos examinables mediante ultrasonidoSeñal anormal en resonancia magnética del plexo braquialRespuesta a inmunoglobulina intravenosaRespuesta a esteroides

Neuropatía motora multifocal

Asimétrica

Lentamente progresiva

NoNormales o

disminuidos en músculos paréticos

NoComún

Presente

Asimétrico

Sí

No

Polineuropatía desmielinizante

inflamatoria crónica

Simétrica

Progresiva o recurrente

SíHiporreflexia o

arreflexia generalizada

SíRaro

Presente

Simétrico

Sí

Sí

Síndrome de Lewis-Sumner

Asimétrica

Progresiva o recurrente

SíDisminuidos en

músculos paréticos

RaroRaro

Presente

Asimétrico

Sí

Sí

Características paraclínicas

Características clínicas

Esclerosis lateral amiotrófica

Asimétrica

Rápidamente progresiva

NoIncrementados o

disminuidos en músculos paréticos

NoRaro

Ausente

No

No

No

Enfermedad de motoneurona

inferior

Asimétrica

Lenta o rápidamente progresiva

NoDisminuidos en

músculos paréticos

NoRaro

Ausente

No

No

No



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Resultados Inmunoglobulina intravenosaEn adultos con NMM, este panel recomienda el uso de inmunoglobulina humana intravenosa como primera línea de tratamiento para mejorar los síntomas relacionados con la debilidad muscular con posible disminución de la discapacidad (recomendación fuerte, calidad de la evidencia moderada, 1B)

La NMM tiene opciones limitadas de tratamiento farmacológico, aunque hasta el 80% de los pacientes responden a la terapia con inmunoglobulina humana polivalente. Hay series de casos y ensayos clínicos no aleatorizados que demuestran beneficios variables de otros agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferón beta-1a, y rituximab, aunque con resultados cuestionables.30 A diferencia de otras neuropatías inmunomediadas como la PDIC, en la NMM no hay beneficio con el uso de esteroides.39

Aunque sin consenso general, la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) puede dividirse en dos tipos: de inducción y mantenimiento. La terapia de inducción con IgIV en pacientes con NMM se inicia a una dosis estándar de 2 g/kg de peso corporal en 2 a 5 días consecutivos, seguido de infusiones de mantenimiento adaptados individualmente que van desde 0.4 g/kg una vez a la semana a 1-2 g/kg cada 2-8 semanas durante 6 meses. La tasa de infusión regularmente va de 150

a 200 ml/hora. La duración de la terapia depende de la respuesta clínica del paciente.39

No se han realizado ensayos clínicos que comparen la eficacia y seguridad de la inmunoglobulina liofilizada frente a la presentación líquida. Tampoco se han comparado los diferentes esquemas de mantenimiento. Se tienen 4 ensayos clínicos aleatorizados controlados con un total de 45 pacientes reunidos en una revisión sistemática Cochrane tratados con IgIV frente a placebo.40 Para el desenlace de mejoría de la fuerza muscular, se concluyó que IgIV es superior a placebo, con un número necesario a tratar de 2 para observar un paciente que experimente mejoría en la fuerza. Un tercio de los pacientes tuvieron remisión por más de 12 meses. La mitad de ellos requirió infusiones repetidas y entre estos la mitad recibió terapia inmunosupresora adicional. Posiblemente por el desarrollo de degeneración axonal, el beneficio clínico de la IgIV puede declinar con el tiempo aún cuando se aumente la dosis.39 En otro estudio retrospectivo se observó que en tratamientos con dosis elevadas de entre 1.6-2.0 g/Kg durante 4 a 5 días la IgIV promovió reinervación, y previno la degeneración axonal hasta por un periodo de 12 años o más.41 Un estudio prospectivo de 37 pacientes con NMM y tratados con inmunoglobulina encontró que los no respondedores tenían en los estudios de neuroconducción mayor disminución de las amplitudes medias distales que en los respondedores, posiblemente por la presencia de degeneración axonal, por lo que es posible que los criterios de diagnóstico neurofisiológico tengan un valor de predicción de respuesta a IgIV, aunque esto debe examinarse más en el futuro.42 En otro estudio doble ciego, controlado por placebo, donde se incluyeron 19 pacientes que fueron agrupados en aquellos que nunca han recibido IgIV y aquellos en los que habían recibido previamente tratamiento y recurrieron los síntomas, se demostró un beneficio terapéutico tomando como punto primario a evaluar la fuerza muscular.43 El tratamiento con IgIV no modifica los títulos de anticuerpos antiGM1, aún en presencia de beneficio clínico, por lo que su determinación no tiene ningún papel en el monitoreo de la respuesta

momento se desconoce si la NMM y MADSAM constituyen parte del espectro clínico de una misma enfermedad.

En el diagnóstico diferencial se cuentan otras entidades patológicas como las neuropatías por atrapamiento y la neuropatía hereditaria con labilidad a parálisis por presión.7,38 En ambos casos, a diferencia de NMM, suelen coexistir con manifestaciones sensitivas, signo de Tinel presente, así como anormalidades de la conducción en sitios de compresión.35



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clínica. En un estudio de 24 pacientes con NMM tratados con inmunoglobulina se encontró que aquellos pacientes que presentan escasa o nula atrofia, presentan una mayor y más sostenida respuesta terapéutica que en quienes presentan evidente atrofia muscular.44 Se ha tratado de evaluar la duración máxima del beneficio clínico de un ciclo aislado de infusión con IgIV y se ha determinado que rara vez dura más de 3 meses, por lo que la mayoría de los pacientes dependen de infusiones mensuales y otros incluso semanales.45

Dado que recientemente se ha demostrado que el incremento de los niveles de IgG después de la administración de IgIV en pacientes con síndrome de Guillain-Barré se ha asociado con respuesta al tratamiento, se ha explorado esta noción en pacientes con NMM tratados con IgIV. En un estudio se reclutaron 23 pacientes con NMM y 17 de ellos tuvieron buena respuesta clínica que se asoció a niveles altos de IgG sérica total en comparación con aquellos no respondedores por lo que las variaciones farmacocinéticas podrían estar asociadas a la respuesta clínica en pacientes con NMM.46

Inmunoglobulina subcutáneaEn adultos con NMM este panel recomienda el uso de inmunoglobulina humana subcutánea como alternativa a la intravenosa en la terapia de mantenimiento para mejorar los síntomas relacionados con la debilidad muscular (recomendación fuerte, calidad de la evidencia baja, 1C) La información científica con inmunoglobulina subcutánea en el tratamiento de NMM es aún extremadamente escasa y enfocada en el tratamiento de mantenimiento, no como terapia de inducción.47-49 La infusión subcutánea de inmunoglobulina ha demostrado ser segura, factible y tan eficaz como la infusión intravenosa tradicional.50 La ventaja de esta modalidad es que puede ser administrada en el hogar por los pacientes, después de la capacitación inicial. Una desventaja potencial es el dolor y reacciones en el sitio de infusión, ya que el volumen de la misma es relativamente alto, comparado con otras terapias de administración subcutánea. La

autoadministración en el hogar y la prevención de la pérdida de tiempo laboral reduce los costos directos e indirectos. Los eventos adversos sistémicos se producen en menos de 1% de los casos. Otra ventaja es que este método de administración de inmunoglobulina produce concentraciones estables de IgG. La dosis subcutánea debe ser la misma que la dosis endovenosa, semanalmente o dos veces por semana, dependiendo del tamaño de la dosis.49

CiclofosfamidaPara adultos con NMM este panel no recomienda el uso de la ciclofosfamida como terapia de primera línea. Debido a los efectos potencialmente serios, el tratamiento debería ser reservado a pacientes con cuadros severos y progresivos sin respuesta a IgIV o con dependencia a la misma (recomendación débil, calidad de la evidencia baja: 2C)Pestronk y colaboradores fueron los primeros en describir que la NMM se asocia muy frecuentemente a valores elevados de anticuerpos antigangliósidos GM1 en el suero y que suele responder eficazmente al tratamiento con dosis altas de ciclofosfamida.51 El tratamiento con ciclofosfamida como tratamiento de segunda línea posterior a la falla con IgIV se ha relacionado con mejoría de la fuerza muscular, en la mayor parte de los casos dentro de los primeros 2 a 6 meses después del inicio del tratamiento.51,52

Puede observarse una mejoría sostenida tras su suspensión y en algunos casos remisión de hasta por 2 años. Aunque se han reportado casos con empeoramiento tras su suspensión y otros casos sin mejoría clínica apreciable. El tratamiento con ciclofosfamida, por otro lado, se ha relacionado con un descenso de los niveles de IgM antiGM1 y con la mejoría del BCN. Sin embargo, su uso se ha limitado por sus efectos adversos potencialmente serios, con descripción de casos fatales y abandono de tratamiento, lo que hace poco factible su uso a largo plazo.51-53

EculizumabPara adultos con NMM este panel no recomienda el uso de la eculizumab como terapia de primera línea (recomendación fuerte, calidad de la evidencia baja: 2C). Como terapia adjunta a inmunoglobulina,



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la información disponible es aún insuficiente para recomendar el uso de eculizumab (recomendación débil, calidad de la evidencia baja: 2C)Dado que en la patogénesis de la NMM el daño al nervio periférico potencialmente ejercido por los autoanticuerpos antigangliósidos es mediado por complemento, la inhibición de este mecanismo podría tener un efecto clínico en pacientes con NMM. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor C5 del complemento, lo que previene la activación terminal de la cascada del complemento y la lisis membranal impuesta por el complejo de ataque a la membrana.3,30,51 En un ensayo clínico abierto de prueba de concepto en 13 pacientes con NMM que recibían concomitantemente IgIV se observó una mejoría de la fuerza pequeña pero apreciable después de 14 semanas de tratamiento con eculizumab. Se observó adicionalmente una mejoría en las características neurofisiológicas con un mínimo de efectos adversos.54 Este ensayo clínico presenta un reto tentador para el uso de inhibidores del complemento en la NMM.

RituximabPara adultos con NMM este panel no recomienda el uso de la rituximab como terapia de primera línea o como terapia adjunta a inmunoglobulina (recomendación fuerte, calidad de la evidencia baja: 2C)Ya que la NMM es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos, ha resultado hasta cierto punto obligado que se pruebe el uso de terapia anti-CD20 con el fin de disminuir la población de células plasmáticas y con ello la producción de dichos anticuerpos. Aunque en unos cuantos casos se ha sugerido un potencial beneficio del rituximab como terapia de adición a IgIV55 o en monoterapia de cambio56 en pacientes con enfermedad refractaria, un estudio abierto pequeño falló en demostrar que el tratamiento de adición con rituximab resulta en mejoría clínica o neurofisiológica.57 Por lo tanto, hasta el momento no es recomendable ofrecer esta terapia a pacientes con NMM, dado su escaso o nulo beneficio en contraste con su alto costo y efectos adversos potenciales.

Micofenolato de mofetilo

Para adultos con NMM este panel no sugiere el uso de micofenolato de mofetilo como monoterapia o terapia adjunta a inmunoglobulina intravenosa para la mejoría y estabilización de la discapacidad motora con reducción de la dosis y/o frecuencia de la administración de esta última. (recomendación débil, calidad de la evidencia moderada: 2B)Aunque de forma anecdótica se ha empleado el micofenolato de mofetilo en el tratamiento inmunosupresor de la NMM asociado a IgIV, su papel sólo se ha evaluado en un ensayo clínico que fue negativo. El micofenolato de mofetilo no se asoció a mejoría de la fuerza, funcionalidad o a la reducción de dosis de IgIV.52 Dado que este inmunosupresor es principalmente en otras enfermedades autoinmunes como un ahorrador de esteroides, y dado que los esteroides no tienen papel clínico alguno en el manejo de la NMM, es posible que esto ayude a explicar por qué el micofenolato de mofetilo no ofrece ventaja alguna en el manejo de la NMM.

Azatioprina, ciclosporina y metotrexatePara adultos con NMM, este panel no recomienda el uso de inmunosupresores tales como azatioprina, ciclosporina y metotrexate en monoterapia o terapia adjunta a inmunoglobulina intravenosa, para la mejoría y estabilización del estado funcional con reducción de la dosis y/o frecuencia de la administración de esta última (recomendación débil, calidad de la evidencia baja: 2C)En NMM se ha observado la eficacia de inmunoglobulina intravenosa y ciclofosfamida, sin embargo, el efecto transitorio de la primera y la toxicidad de la segunda han obligado a la búsqueda de terapias alternativas. Al momento existen pocos estudios, la mayor parte, series de casos y reportes de pacientes aislados, con pocos ensayos controlados y aleatorizados que involucran a otros agentes inmunosupresores tales como azatioprina, metotrexate o ciclosporina.51,52 Dichos fármacos se han empleado la mayor parte como terapias adjuntas con la finalidad de disminuir las dosis y/o la frecuencia con la que se administra la inmunoglobulina intravenosa en pacientes con falla a manejo o que dependen de su uso de manera frecuente y rara vez se han empleado como terapia



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inicial. Los resultados han sido inconsistentes, con casos aislados de mejoría de la discapacidad motora con ciclosporina y azatioprina, este último como terapia adjunta con esteroides, lo que resulta en importantes dudas sobre el diagnóstico apropiado de los pacientes que la recibieron o el rigor científico empleado. La administración de metotrexate en un único ensayo no controlado permitió la reducción de la dosis y en un caso la suspensión de inmunoglobulina intravenosa, sin embargo, en la mayor parte de los casos se suspendió su administración por la aparición de efectos adversos.51,52

EsteroidesPara adultos con neuropatía motora multifocal, este panel no recomienda el uso de esteroides para la mejoría de la discapacidad relacionada con la enfermedad (recomendación fuerte, calidad de la evidencia muy baja: 1D)El tratamiento con esteroides para los pacientes con NMM se ha intentado desde hace décadas, toda vez que el avance en el conocimiento de su etiopatogenia ha permitido establecer a la disinmunidad como un proceso fundamental.58,59 Este manejo, sin embargo, proviene de experiencias en pocos pacientes o anécdotas, que, en el mejor de los casos, ha permitido establecer que el manejo con esteroides en sus variadas formas farmacológicas no ofrece ningún beneficio clínico apreciable, con un riesgo aumentado de empeoramiento clínico.60,61 Este hecho ha contribuido a establecer diferencias etiopatogénicas esenciales con PDIC. En consecuencia, este panel ha convenido que el empleo de esteroides en NMM está contraindicado.

Recambio plasmáticoPara adultos con neuropatía motora multifocal, este panel no recomienda el uso de recambio plasmático para la mejoría de la discapacidad relacionada con la enfermedad (recomendación fuerte, calidad de la evidencia muy baja: 1D)Existen diferencias fundamentales entre el procedimiento conocido como plasmaféresis y el recambio plasmático. El procedimiento mediante el cuál se realiza extracción de un volumen relativamente grande de plasma sanguíneo con reposición de un volumen similar se le conoce

como recambio plasmático.62,63 Este procedimiento ha sido estudiado pobremente en pacientes con NMM, pero de la poca evidencia disponible se puede concluir que el recambio plasmático no ofrece ningún beneficio tangible en la mejoría funcional de pacientes con NMM.63-67 Más aún, existe evidencia derivada de pequeños estudios observacionales o reportes de caso que sugieren que esta intervención podría asociarse a mayor probabilidad de desenlaces adversos.65 Por lo tanto, el grupo de trabajo no recomienda que los pacientes con NMM sean tratados con recambio plasmático, ya que esta opción terapéutica no ha mostrado beneficios y podría asociarse a un peor desenlace.

Guía en perspectiva

Hasta donde sabemos, este documento representa la primera guía de práctica clínica sobre diagnóstico y tratamiento de la NMM utilizando un sistema de evaluación de la calidad de evidencia y graduación de la fuerza de recomendación, con la participación de miembros de diversas instituciones mexicanas. Aunque se analiza la evidencia que sustenta guías internacionales previas y se hacen modificaciones menores respecto a los criterios de diagnóstico, en su texto reúne, ordena, resume y combina la mejor evidencia disponible en un formato claro y simple con el objeto de reducir la variabilidad de la práctica clínica en el manejo de la NMM. Su diseño original pondera de igual forma el diagnóstico y tratamiento propiciando en un sentido el encuentro entre la investigación y la práctica clínica al puntualizar en sus afirmaciones la calidad de la evidencia disponible y en el otro sentido mejorar la calidad de gestión de servicios de salud. Se ha procurado reducir al mínimo la controversia, avalando en lo posible los criterios de diagnóstico de la NMM para evitar confusiones entre los lectores y porque genuinamente se han encontrado pocas razones para proponer cambios a las recomendaciones internacionales sobre el diagnóstico de esta entidad. Los cambios más notables en este documento que contrastan con



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recomendaciones internacionales precedentes, son con respecto al tratamiento, aclarando si existe evidencia clara respecto al uso de terapias farmacológicas de segunda línea.

Sinópsis de la guía

Recomendaciones sobre investigación

1. Este panel recomienda el empleo de los criterios de diagnóstico clínico y electrofisiológico propuestos por el consorcio EFNS/PNS, clasificando a los casos como NMM definitiva, probable o posible, de acuerdo al nivel de certeza alcanzado con la aplicación de los criterios. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia: 1A).

2. En adultos con NMM, este panel recomienda el uso de inmunoglobulina humana intravenosa como primera línea de tratamiento para mejorar los síntomas relacionados con la

Este panel identifica como una necesidad de investigación el uso de terapia combinada para optimizar el manejo de la NMM. Adicionalmente, con avances en el entendimiento de la patogénesis de esta entidad será posible proponer terapias específicas que se dirijan a un fenómeno clave en el desarrollo y progresión de esta enfermedad autoinmune. Se requiere de más estudios en grupos etarios extremos, aunque son escasos los casos, además de marcadores de respuesta a tratamiento y progresión de la enfermedad. Además, la alta variabilidad de tratamientos, dosis, esquemas y vías de administración hace compleja y laboriosa la estandarización y comparación con las diferentes maniobras terapéuticas, en parte explicada por lo heterogéneo de la enfermedad. Se debe evaluar el papel de terapias de rescate y de segunda línea, así como diferentes técnicas de terapia física y tratamientos multimodales con desenlaces objetivos tradicionales distintos (o sumados) a la satisfacción global del paciente.

debilidad muscular con posible disminución de la discapacidad (recomendación fuerte, calidad de la evidencia moderada, 1B).

3. En adultos con NMM este panel recomienda el uso de inmunoglobulina humana subcutánea como alternativa a la intravenosa en la terapia de mantenimiento para mejorar los síntomas relacionados con la debilidad muscular (recomendación fuerte, calidad de la evidencia baja, 1C).

4. Para adultos con NMM este panel no recomienda el uso de la ciclofosfamida como terapia de primera línea. Debido a los efectos potencialmente serios, el tratamiento debería ser reservado a pacientes con cuadros severos y progresivos sin respuesta a IgIV o con dependencia a la misma (recomendación débil, calidad de la evidencia baja: 2C).

5. Para adultos con NMM este panel no recomienda el uso de la eculizumab como terapia de primera línea (recomendación fuerte, calidad de la evidencia baja: 2C). Como terapia adjunta a inmunoglobulina, la información disponible es aún insuficiente para recomendar el uso de eculizumab (recomendación débil, calidad de la evidencia baja: 2C).

6. Para adultos con NMM este panel no recomienda el uso de la rituximab como terapia de primera línea o como terapia adjunta a inmunoglobulina (recomendación fuerte, calidad de la evidencia baja: 2C).

7. Para adultos con NMM este panel no sugiere el uso de micofenolato de mofetilo como monoterapia o terapia adjunta a inmunoglobulina intravenosa para la mejoría y estabilización de la discapacidad motora con reducción de la dosis y/o frecuencia de la administración de esta última. (recomendación débil, calidad de la evidencia moderada: 2B).

8. Para adultos con NMM, este panel no recomienda el uso de inmunosupresores tales como azatioprina, ciclosporina y metotrexate en monoterapia o terapia adjunta a inmunoglobulina intravenosa, para la mejoría y estabilización del estado funcional con reducción de la dosis y/o frecuencia de la administración de esta última (recomendación débil, calidad de la evidencia baja: 2C).



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9. Para adultos con neuropatía motora multifocal, este panel no recomienda el uso de esteroides para la mejoría de la discapacidad relacionada con la enfermedad (recomendación fuerte, calidad de la evidencia muy baja: 1D).

10. Para adultos con neuropatía motora multifocal, este panel no recomienda el uso de recambio plasmático para la mejoría de la discapacidad relacionada con la enfermedad (recomendación fuerte, calidad de la evidencia muy baja: 1D).



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Agradecimientos

Los autores expresan su agradecimiento a LFB Francia y su filial en México Innovare S.A. de C.V. por el apoyo recibido para que la reunión de expertos tuviera lugar en un ámbito académico y sin presiones o coerciones de ningún tipo. Innoval S.A. de C.V. fue la compañía seleccionada para coordinar la logística de la creación de esta guía y fue el proveedor de los recursos tecnológicos (gestor de contenidos, repositorio web) que fueron usados.

Declaración de conflictos de interésNo existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

Fuentes de financiamientoEste trabajo recibió apoyo logístico parcialmente financiado por LFB Francia y su filial en México Innovare S.A. de C.V. Las compañías farmacéuticas no participaren, directa o indirectamente, en el diseño del proyecto, selección de la información, análisis, síntesis de los datos, ni en la elaboración de este artículo o su decisión sobre publicar.



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Revista Mexicana de Neurociencia Enero-Febrero, 2018; 19(1):23-36

Contribución originalEstructura factorial de la escala SAM

23

Estructura Factorial de la escala The Survey Autobiographical Memory (SAM) en población adulta del departamento de Antioquia, Colombia

Factorial structure of The Survey Autobiographical Memory (SAM) in a sample of Colombian population

Contribución original

Gilberto Gaviria-Castaño,1 Sergio Dominguez-Lara,2 William Tamayo-Agudelo,3-4

Resumen

Introducción: La Memoria Autobiográfica (MA) comprende los recuerdos personales de eventos y experiencias del pasado, acontecimientos imaginados y metas futuras; tales recuerdos mantienen estrechas relaciones con diversos procesos psicológicos y emocionales que permiten un adecuado funcionamiento en la vida cotidiana. El interés de diversas áreas ha sido comprender los mecanismos asociados al funcionamiento normal y alterado de la MA.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue describir la estructura factorial y la consistencia interna de la Escala The Survey Autobiographical Memory (SAM) en población del departamento de Antioquia, Colombia.

Método: Estudio instrumental transversal en el cual participaron 260 personas quienes respondieron la escala The Survey Autobiographical Memory (SAM).

Resultados: Fueron evaluados diferentes modelos de medición para determinar el que mejor representaba el constructo: el de cuatro factores oblicuos y un modelo bifactor. Con base en los resultados, la configuración del SAM que mejor representa al constructo evaluado es el de cuatro factores relacionados: MA episódica, MA semántica, MA espacial y pensamiento episódico futuro, con índices aceptables de confiabilidad de las puntuaciones (α ordinal entre .64-.87; ω entre .71 y .90; H entre .74 y .90).

Conclusiones: El SAM es una prueba de autoreporte con evidencias de validez relacionadas con su estructura interna, además puede ser útil para comprender diversos aspectos de la MA en el ámbito clínico e investigativo.

1Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.2Universidad de San Martín de Porres, Lima, Perú.3Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín, Colombia.4Division of Psychiatry- University College London, London, UK.

Palabras claveAnálisis factorial, memoria autobiográfica, psicometría.



24

Correspondencia: William Tamayo AgudeloDirección: Cll. 50 # 40-74 Medellín, ColombiaCorreo electrónico: [email protected]

Abstract

Introduction: Autobiographical Memory (AM) comprises the personal recollections of events and experiences of the past, imagined events and future goals. Such recollections support narrow relations with diverse psychological and emotional processes that allow a suitable functioning in the daily life. The interest of diverse areas has been to understand the mechanisms associated with the normal and upset functioning of the AM. Colombian context, one does not possess instruments of auto report standardized for the evaluation of the AM.

Objective: The main purpose of this study is to establish the psychometric properties and the factor structure of The Survey Autobiographical Memory (SAM) in a sample of the Colombian population.

Methods: This was a cross-sectional study in which 260 subjects from the general population were assessed using The Survey Autobiographical Memory.

Results: Different models of measurement were evaluated. Results show that the configuration of the SAM who better represents the evaluated construct is that of four related factors: episodic and semantic memory, spatial memory and episodic future thinking, with acceptable ordinal alpha coefficients.

Conclusions: The SAM is a test with evidences of validity related to his internal structure. Furthermore, it is possible to be useful to understand diverse aspects of the AM in clinical and research areas.

KeywordsAutobiographical memory, factor analysis, psychometrics.



25

Introducción

La Memoria Autobiográfica (MA) comprende los recuerdos personales de eventos y experiencias del pasado, acontecimientos imaginados y metas futuras.1 La construcción de dichos recuerdos se relaciona con las emociones, el sentido de sí mismo, los procesos de aprendizaje;2 el bienestar psicológico y las percepciones sobre las relaciones con otros.3 Así, la intensidad de los recuerdos autobiográficos, su coherencia y riqueza, varía de una persona a otra en función de las características personales y las situaciones externas vividas.4 La necesidad de comprender los mecanismos, procesos y funcionamiento de la MA ha sido objeto de diversas sub-áreas de investigación psicológica y neurocientífica.2 En la literatura hay evidencias de las relaciones entre desarrollo evolutivo y MA;4 MA y psicopatología,5 MA y psicoterapia,3 entre otros.

Buscando evaluar la MA, se desarrolló el The Survey Autobiographical Memory (SAM).1 El SAM explora cuatro factores: MA episódica, MA semántica, memoria espacial y pensamiento episódico futuro. La MA episódica posibilita la recopilación de experiencias personales ubicadas en un tiempo y espacio determinados. La MA semántica hace referencia al conocimiento de sí mismo desvinculado de una codificación espacio-temporal. La memoria espacial posibilita al sujeto recordar coordenadas que fueron codificadas y le permiten orientarse y navegar en escenarios pasados. El pensamiento futuro implica imaginar eventos que podrían llegar a ser vividos por las personas. Aunque este último componente no es un tipo de memoria en sí mismo, las regiones cerebrales que posibilitan la MA se superponen con aquellas relacionadas con la prospección.1

El objetivo del presente estudio fue describir la estructura factorial y la consistencia interna de la SAM en población del departamento de Antioquia (Colombia). La validación de este instrumento es importante porque permite evaluar dimensiones de la MA utilizando una prueba de autoreporte, lo cual puede favorecer la descripción de diferencias

MétodosEl presente estudio se considera como un estudio instrumental con base en la clasificación propuesta por Montero y León.6

ParticipantesUna muestra incidental de 260 personas (36,2% hombres; 63,8% mujeres) habitantes de los municipios de Medellín y Rionegro (Colombia), aceptaron responder el cuestionario luego de recibir información detallada sobre los objetivos de la investigación. El tamaño de la muestra se calculó tras utilizar como criterio el número total de ítems que componen la escala SAM (26 items); a partir de lo cual se consideraron como adecuados por lo menos diez sujetos por cada ítem.7,8 Antes de responder la prueba se les preguntaba si habían sufrido trauma craneoencefálico o si presentaban algún tipo de trastorno neurológico o psiquiátrico diagnosticado. Ninguno de los participantes reportó padecer alguno de estos problemas y por esa razón todos fueron incluidos. En la Tabla 1 se observan los datos sociodemográficos más relevantes de los participantes.

InstrumentoEl Cuestionario de Memoria Autobiográfica (The Survey Autobiographical Memory – SAM)1 es un instrumento compuesto por 26 ítems con cinco opciones de respuesta (1= Muy en desacuerdo; 2= Medianamente en desacuerdo; 3= Ni de acuerdo ni en desacuerdo; 4=Medianamente de acuerdo; 5= Muy de acuerdo). El SAM está compuesto por cuatro factores: memoria autobiográfica episódica con reactivos como “Al recordar eventos, en general puedo recordar a las personas, cómo lucían y qué vestían”; memoria autobiográfica semántica,

individuales en el recuerdo de sujetos normales y con algún tipo de dificultad en su MA y su posible relación con diversos cuadros psicopatológicos.



26

representada por reactivos como “Puedo aprender y repetir hechos de manera ágil, así no recuerde dónde los aprendí”; memoria espacial, evaluada por reactivos como “Si mi ruta hacia el trabajo/estudio está bloqueada, podría fácilmente encontrar la ruta alterna más rápida para llegar”; y pensamiento episódico futuro estudiada con ítems como “Al imaginarme un suceso futuro, lo veo claramente en un momento y un lugar específico”.

La prueba fue adaptada al español con la autorización del autor de correspondencia del artículo original y siguiendo el método de traducción y re-traducción con el concurso de un experto en traducción, quién realizó la traducción inicial y un hablante nativo del inglés, quién la tradujo de nuevo a su idioma original. Luego de este proceso se llevó a cabo una prueba piloto con 15 personas para comprobar si la prueba era comprensible. Se detectó que uno de los ítems pertenecientes a pensamiento episódico futuro presentaba problemas de comprensión. Al estudiar las dificultades expresadas por los participantes de la prueba piloto, los investigadores se percataron de que el problema radicaba en la utilización de una frase extensa en la cual se preguntaba por la capacidad para imaginar un suceso en un espacio y un tiempo definido. La utilización de estas dos palabras parecía generar dificultades y

por esa razón se cambió por “momento” y “lugar específico”.

ProcedimientoLos participantes firmaron un consentimiento informado aprobado por el comité de bioética de la Universidad Cooperativa de Colombia sede Medellín (Informe de aprobación: 0800-007; Acta 003/2015). Posteriormente, diligenciaron el SAM. Las aplicaciones se hicieron de manera individual, aunque los participantes siempre estuvieron acompañados por uno de los investigadores, quien respondió las inquietudes en torno al diligenciamiento de la prueba y verificó que los ítems fuesen respondidos completamente.

Análisis de datosDe forma preliminar fue realizado un análisis descriptivo de los ítems resaltando las medidas de tendencia central, dispersión y de distribución (asimetría y curtosis). Adicionalmente, fue analizado el efecto de piso y efecto de techo.9

Fue implementado un análisis factorial confirmatorio con el programa EQS 6.210 bajo las siguientes condiciones: método de máxima verosimilitud; matrices policóricas11 dado que los ítems son medidas ordinales y quizá describan

Edad Nivel educativo

Estrato socioeconómico

Subgrupo

Primaria

Bachiller

Técnico

Tecnólogo

Universitario

Especialización

Maestría

No responde

Bajo

Medio

Alto

No responde

%

7.3

27.7

12.7

8.8

34.6

5.4

2.3

1.2

30.4

61.9

7.3

.4

M (DE)32.80 (14.55)

Tabla 1. Características sociodemográficas de la muestra.

Nota: M: media. DE: Desviación estándar. %: Porcentaje.



27

Resultados

Análisis descriptivo preliminarUna inspección de la tendencia de los ítems indica que el promedio de la mayoría tiende hacia la respuesta central (aproximadamente 3), inclusive los ítems invertidos, y si bien la asimetría se mantuvo en niveles aceptables (< 1), la curtosis obtuvo valores más elevados, aunque todos ellos dentro del límite de lo permitido (+/- 1.5).27 Finalmente, fue observada la presencia del efecto piso y techo en diversos ítems. No fueron hallados datos perdidos. En la Tabla 2 se pueden observar dichos datos.

Análisis de estructura interna En primera instancia se evaluó M1, y fueron obtenidos índices de ajuste pobres: SB-χ²(293) = 702.285 (p < .01), CFI = .893, RMSEA = .073 (IC 90% = .066, .080), SRMR = .104. Un análisis de los coeficientes de configuración indica que muchos de ellos, sobre todo los pertenecientes a los ítems en escala invertida, no son estadísticamente significativos; y si lo son, sus magnitudes son bastante bajas.

Posteriormente, se evaluó M2, en el cual se modela además un factor de método. El ajuste mostrado por el modelo fue bueno: SB-χ²(286) = 508.477 (p < .01), CFI = .942, RMSEA = .055 (IC 90% = .047, .062), SRMR = .088, y los coeficientes de configuración asociados al factor de método fueron de magnitud moderada (λpromedio = .470). En vista de ello, se decide excluir dichos ítems, y probar nuevamente el modelo oblicuo (M1r).

El modelo M1r presentó índices de ajuste favorables: SB-χ²(146) = 299.823 (p < .01), CFI = .959, RMSEA = .064 (IC 90% = .053, .074), SRMR = .083. En dicho modelo se destaca la presencia de correlaciones significativas entre factores, pero sin llegar a la multicolinealidad (φij ≤ .80). Al analizar el modelo bifactor (M3) fue detectada la presencia de casos Heywood (λ > 1), y a raíz de ello tuvo que repetirse el análisis esta vez con matrices de covarianzas.

distribuciones asimétricas;12 para la evaluación de modelos, fueron utilizados diversos índices de ajuste como el RMSEA (≤ .05), CFI (≥ .95), SRMR (≤ .05) y la prueba general, χ2 ajustada para atenuar el efecto de la falta de normalidad de las variables (SB-χ2).13

Fueron evaluados diferentes modelos de medición. Como modelo base se estableció aquel que predomina en la literatura, es decir, el de cuatro modelos oblicuos (M1). Dado que existen ítems en escala invertida, fue modelado un factor de método,14,15 de forma conjunta con los cuatro factores oblicuos (M2). Finalmente, se evaluó un modelo bifactor,16 en el cual se modela un factor general que influye a los ítems de forma simultánea a los factores específicos (M3), a fin de determinar si es factible considerar o no la presencia de un puntaje total.

Para valorar M3 fueron utilizados diversos indicadores además de los índices de ajuste tradicionales: el ωh,17 que evalúa el monto de varianza total que puede ser atribuida al factor general; el ECV (Explained Common Variance)18 que cuantifica la cantidad de varianza común atribuible al factor general. Se espera indicadores mayores que .60 para brindarle sustento al factor general; y el PUC (Percentage of Uncontaminated Correlations)18 que brinda información sobre el porcentaje de correlaciones no contaminadas por la multidimensionalidad.19 Estos procedimientos son necesarios porque permiten evaluar el impacto que tiene el factor general con respecto a los factores específicos sobre los ítems, dado que los índices de ajuste tradicionales (CFI, RMSEA, etc.) suelen favorecer los modelos bifactor.20 Finalmente, en cuanto al análisis de la confiabilidad, fueron evaluados los modelos de medición congenérico y tau-equivalente para cada factor a fin de justificar el uso del coeficiente α. Después, fue reportada tanto la confiabilidad de los puntajes mediante el coeficiente α con intervalos de confianza al 95% (IC),21 y además el αordinal, 22,23 coeficiente ω24 y el coeficiente H.25,26 Esto brinda un panorama más amplio respecto a la valoración de la confiabilidad tanto a nivel de puntajes observados como de variables latentes.



28

El ajuste de M3 fue marginal: SB-χ²(133) = 246.356 (p < .01), CFI = .923, RMSEA = .057 (IC 90% = .046, .068), SRMR = .060. Asimismo, los coeficientes de configuración evidencia que, en promedio, los pertenecientes al factor general (λpromedio = .475) no son significativamente más elevados que los pertenecientes a los factores específicos Memoria Episódica (λpromedio = .449), Memoria Semántica (λpromedio = .381), Espacial (λpromedio = .404), y Futuro (λpromedio = .517). Además, la magnitud de los ωh del factor general y específicos (ver Tabla 3), y otros índices adicionales como ECV = .495, PUC = .784, y coeficientes Hh 26 > .60 para cada factor

ÍtemItem 1*

Item 2*

Ítem 3

Item 4

Item 5

Item 6

Item 7

Item 8

Item 9

Item 10*

Ítem 11

Ítem 12

Ítem 13*

Ítem 14

Ítem 15

Ítem 16

Ítem 17*

Ítem 18*

Ítem 19

Ítem 20

Ítem 21

Ítem 22

Ítem 23

Ítem 24

Ítem 25

Ítem 26*

M2.44

2.45

3.47

3.39

3.43

3.47

3.01

3.04

3.60

2.67

3.37

3.27

2.58

3.39

3.12

3.62

2.77

2.13

3.83

4.18

3.67

3.58

3.35

3.79

3.86

2.19

DE1.353

1.240

1.322

1.364

1.355

1.253

1.368

1.277

1.179

1.317

1.442

1.375

1.294

1.350

1.290

1.392

1.339

1.361

1.355

1.232

1.245

1.148

1.210

1.109

1.121

1.348

g1.467

.480

-.388

-.380

-.473

-.446

.043

-.080

-.628

.200

-.371

-.358

.255

-.364

-.148

-.691

.164

.910

-.913

-1.480

-.703

-.583

-.470

-.778

-.842

.799

g2-1.115

-.949

-1.117

-1.108

-1.059

-.880

-1.287

-1.013

-.518

-1.242

-1.243

-1.127

-1.181

-1.130

-1.061

-.859

-1.164

-.538

-.465

1.010

-.484

-.414

-.660

-.165

-.103

-.677

-% mín33.8

26.1

8.5

12.3

11.9

8.1

15.8

15

6.2

24.6

15.4

15.8

27.3

11.2

13.8

12.3

23.1

47.7

10

6.9

8.1

6.2

10.4

3.8

3.8

44.6

% máx8.5

5.8

28.5

26.9

25.8

24.2

18.5

15

24.6

8.5

29.6

21.9

6.9

26.2

16.5

34.6

12.3

8.8

43.8

58.8

31.5

23.1

17.3

30

34.2

8.5

Tabla 2. Estadísticos descriptivos de los ítems del SAM.

Nota: n = 260; *: ítem inverso. M: Media aritmética; DE: Desviación estándar: g1: Asimetría; g2: Curtosis; % mín: porcentaje de personas que eligieron la opción con menor valor; % máx: porcentaje de personas que eligieron la

opción con mayor valor.

específico, indican que los factores específicos son robustos.19

Conforme a los resultados, la configuración del SAM que mejor representa al constructo evaluado es la de cuatro factores relacionados. Con base en dicho modelo, fueron realizados los cálculos de confiabilidad a nivel de puntajes observados y de constructo.

Evidencias de ConfiabilidadAnálisis de modelos de medición. Fue evaluado inicialmente el modelo congenérico en cada factor



29

FG.511.516.471.395.352.319

.523

.260

.424

.529

.424

.579

.454

.444

.612

.613

.477

.559

.575

--

.739--

----

FE.315.474.542.537.397.430

-.041.746.423

.397

.065

.198

.891

.460

.397

.582

.587

.433

.587

-----

----

F4

.769

.869

.779

.742

.842

1

.643

.900

.400

.907

.665

.874

.842

.900

.899

F3

.464

.648

.821

.737

1.577

.463

.768

.316

.810

.806

.710

.644

.766

.758

F2

.632

.627

.753

.464

1.349.557

.394

.717

.304

.743

.624

.640

.562

.707

.710

F1.628.758.748.665.535.579

1.712.429.462

.432

.818

.416

.832

.621

.787

.736

.829

.815

Al recordar eventos, en general, puedo recordar objetos que estaban en el entornoAl recordar eventos, en general, puedo recordar la ropa que vestía.Tengo plena confianza en mi capacidad para recordar eventos pasados.Al recordar eventos, recuerdo muchos detalles.Al recordar eventos, en general, puedo recordar el día de la semana en que ocurrieron.Al recordar eventos, en general, puedo recordar a las personas, cómo lucían y qué vestían.

Puedo aprender y repetir hechos de manera ágil, así no recuerde dónde los aprendíTras haberme conocido con alguien por primera vez, recuerdo con facilidad su nombre.Puedo recordar con facilidad los nombres de personajes famosos (deportistas, políticos, celebridades).Soy muy bueno recordando información sobre personas que conozco (ejemplo: nombres de hijos de compañeros de trabajo, sus personalidades, lugares que mis amigos visitaron, etc.).

En general, mi habilidad para ubicarme es superior a la de la mayoría de mis familiares/amigos.Luego de visitar un lugar se me hace fácil volver la segunda vez.Si mi ruta hacia el trabajo/estudio está bloqueada, podría fácilmente encontrar la ruta alterna más rápida para llegar.Uso puntos de referencia específicos para ubicarme.

Al imaginar un suceso futuro, lo veo claramente en un momento y un lugar específicoAl imaginar un suceso futuro, puedo visualizar cómo está organizado el espacio.Al imaginar un suceso futuro, puedo visualizar las personas y la manera como lucen (se ven)Al imaginar un evento futuro, puedo imaginar cómo me sentiría allí.Al imaginar un suceso futuro, puedo visualizar imágenes (ejemplo, personas, objetos, etc.).

F1F2F3F4

AVEΩωhHHh

ΑIC95% Inf.IC95% Sup.αordinal

Modelo oblicuoModelobifactor

Tabla 3. Parámetros de los ítems, y confiabilidad en SAM: modelo oblicuo y bifactor.

Nota: n = 260; F1: Memoria Episódica; F2: Memoria Semántica; F3: Espacial; F4: Futuro; FE: factor específico; FG: Factor general; AVE: Varianza promedio extraída; ω: Coeficiente omega; ωh: Coeficiente omega jerárquico; H:

coeficiente H; Hh: Coeficiente H jerárquico.



30

por separado asumiendo unidimensionalidad 28. Luego de ello, fue forzada la igualdad de coeficientes de configuración (modelo tau-equivalente) y dicho modelo fue comparado con el modelo previo, esperando variaciones menores en el CFI (CFItau - CFIcong ≤ -.01) 29. Con base en los resultados obtenidos (ver Tabla 4), solo el factor Espacial permitiría el cálculo del coeficiente α, pero fue considerado para todos los factores con fines de contraste con otros resultados como se observa en la Tabla 3.

Estimaciones. La confiabilidad fue estimada tanto a nivel de variables latentes como de puntajes observados (ver Tabla 3). El αordinal alcanzó niveles adecuados, así como los coeficientes ω y H (>.80)30 y el coeficiente α para cada factor analizado.

Nota: F1: Memoria Episódica; F2: Memoria Semántica; F3: Espacial; F4: Futuro

Modelo de medición F1

Congenérico

Tau-equivalente

F2

Congenérico

Tau-equivalente

F3

Congenérico

Tau-equivalente

F4

Congenérico

Tau-equivalente

SB-χ² (p)

34.247

(p < .001)

56.272

(p < .001)

3.723

(p = .155)

31.070

(p < .001)

34.228

(p < .001)

53.206

(p < .001)

31.635

(p < .001)

46.350

(p < .01)

CFI

.964

.939

.989

.839

.894

.841

.982

.975

∆CFI

-.025

-.160

-.053

-.007

RMSEA(IC 90%)

.104

(.068, .142)

.108

(.079, .138)

.054

(.000, .148)

.142

(.096, .191)

.249

(.180, .325)

.193

(.147, .240)

.143

(.098, .193)

.127

(.092, .163)

SRMR

.067

.088

.035

.117

.103

.116

.054

.072

Tabla 4. Evaluación de modelos de medición congenérico y tau-equivalente en el SAM.



31

Buena parte de la consulta clínica en psicología y en psiquiatría descansa en la credibilidad que los profesionales brindan a los recuerdos autobiográficos de los pacientes. Sin embargo, son pocos los estudios relacionados con los rasgos de memoria autobiográfica. En general, el principal interés del clínico está puesto en el contenido del recuerdo, y en la posibilidad de integrarlo en un relato coherente que permita dar sentido a la experiencia subjetiva del paciente.

En nuestra investigación, sin embargo, el interés está centrado en un marco más general y esquemático de la teoría de la memoria. En general, cada persona puede entregar un reporte de las creencias que tiene sobre su memoria autobiográfica, tal y como puede dar un reporte de las creencias acerca de sí mismo, sus pensamientos y sus comportamientos. En un reporte de memoria autobiográfica, sería esperable que se manifestaran las autopercepciones acerca de las habilidades o dificultades para recordar nombres, lugares, situaciones específicas o visualización de situaciones futuras. En suma, se esperaría que las personas dieran cuenta de aspectos episódicos, semánticos, espaciales y de prospección.

La escala SAM es una escala elaborada precisamente para este fin, por lo que el presente estudio se enfocó en el análisis de la estructura interna y confiabilidad en una muestra de población general colombiana, encontrando resultados favorables.

En el estudio original de creación y validación1 se reportaron cuatro dimensiones: dos dimensiones estructuralmente semejantes a las cuáles contribuían de manera general aseveraciones acerca de la memoria episódica, semántica y espacial; sin embargo, en la primera dimensión, los juicios relacionados con la memoria episódica tenían el porcentaje más alto de contribución para su estructuración. En la segunda dimensión, el porcentaje más alto lo tenían la memoria semántica.

Discusión La memoria espacial contribuyó en un porcentaje más alto para la tercera dimensión, y por último, a la cuarta dimensión le contribuyeron más los ítems relacionados con la memoria prospectiva.

Siguiendo un método alternativo de análisis de determinación de dimensionalidad latente para la escala SAM, intentamos establecer el modelo más adecuado para la representación del constructo. Nuestros resultados han mostrado que el modelo de cuatro factores oblicuos es el que obtiene los mejores índices.

Una primera dimensión está compuesta por seis aseveraciones relacionadas con la memoria episódica (i.e., al recordar eventos, en general, puedo recordar objetos que estaban en el entorno; al recordar eventos, en general, puedo recordar la ropa que vestía; tengo plena confianza en mi capacidad para recordar eventos pasados; al recordar eventos, recuerdo muchos detalles; al recordar eventos, en general, puedo recordar el día de la semana en que ocurrieron; al recordar eventos, en general, puedo recordar a las personas, cómo lucían y qué vestían). Los estudios clásicos en memoria han mostrado que recuerdos de este tipo tienen un componente de codificación temporo-espacial y con un aspecto fenomenológico distintivo: una sensación de desplazamiento temporal interno denominada por Tulving como autonoésis.31

Una segunda dimensión está compuesta por cuatro ítems relacionados con la memoria semántica (i. e., puedo aprender y repetir hechos de manera ágil, así no recuerde dónde los aprendí; tras haberme conocido con alguien por primera vez, recuerdo con facilidad su nombre; puedo recordar con facilidad los nombres de personajes famosos (deportistas, políticos, celebridades); soy muy bueno recordando información sobre personas que conozco (ejemplo: nombres de hijos de compañeros de trabajo, sus personalidades, lugares que mis amigos visitaron, etc.). Este tipo de sistema de memoria se representa a través del conocimiento general del mundo y no se asocia con eventos específicos o con activaciones senso-perceptuales evocativas del momento en que se adquirió la información.



32

Un reciente meta-análisis32 ha mostrado que hay un amplio solapamiento en la activación de regiones en tareas de memoria episódica y semántica, no obstante, la formación hipocampal bilateral responde específicamente ante tareas de memoria episódica. El hecho de que estos dos tipos de memoria compartan amplias regiones de activación cortical podría ser un indicador neuroimagenológico de sus correlaciones en términos psicométricos. En nuestros resultados las correlaciones entre estas dos dimensiones es moderada (.712), lo que en parte es similar a lo encontrado en el estudio original,1 hecho que apunta a un solapamiento de estos dos tipos de memoria en contextos cotidianos.

Una tercera dimensión se compone de cuatro aseveraciones relacionadas con el sistema de memoria espacial (i. e., en general, mi habilidad para ubicarme es superior a la de la mayoría de mis familiares/amigos; luego de visitar un lugar se me hace fácil volver la segunda vez; si mi ruta hacia el trabajo/estudio está bloqueada, podría fácilmente encontrar la ruta alterna más rápida para llegar; uso puntos de referencia específicos para ubicarme). Este tipo de memoria posibilita que a menudo se integre información relacionada con objetos y lugares que han sido observados o visitados. Este aspecto ha sido importante tanto para nuestros antepasados como para nosotros afectando nuestro éxito biológico y social. La necesidad de recordar la ubicación de objetos y lugares exige la integración de información sensorial y motora en complejas representaciones.33 Tales representaciones pueden ser egocéntricas o alocéntricas. Desde una perspectiva egocéntrica se busca representar la localización de los objetos en relación a la ubicación y el lugar que ocupa el propio sujeto; por su parte, desde una perspectiva alocéntrica, se codifica información de un objeto o partes de este con respecto a la ubicación de otros objetos,33 siendo ambos tipos de representación disociables.

Una cuarta dimensión está compuesta por cinco ítems relacionados con la memoria prospectiva o pensamiento episódico futuro (i. e., al imaginar un suceso futuro, lo veo claramente en un momento

y un lugar específico; al imaginar un suceso futuro, puedo visualizar cómo está organizado el espacio; al imaginar un suceso futuro, puedo visualizar las personas y la manera como lucen (se ven); al imaginar un evento futuro, puedo imaginar cómo me sentiría allí; al imaginar un suceso futuro, puedo visualizar imágenes (ejemplo, personas, objetos, etc.). La posibilidad de pensar en escenarios y contextos futuros parece nutrirse de los contenidos de sistemas como el de memoria episódica.34 De tal manera que alteraciones en este sistema pueden derivar en dificultades en la posibilidad de imaginar situaciones futuras, tal como lo describió Tulving a propósito del paciente K.C. Partiendo de esta base parece ser que la capacidad para simular un episodio futuro juega un papel fundamental en la regulación de estados emocionales, interacciones sociales con fines comunicativas y en la consecución de objetivos importantes para el organismo.35 De igual manera, tal como indican algunos autores, esta capacidad al ser estimulada y dirigida puede proveer beneficios funcionales sobre el comportamiento de pacientes que han asistido a psicoterapia.35

En el ámbito clínico el uso de autoreportes para la evaluación psicológica posee una serie de ventajas y limitaciones que deben ser consideradas.36 Por una parte, el autoreporte permite la consecución de información exclusiva que no puede ser obtenida por otros medios de evaluación, por ejemplo, la observación directa de la conducta y los informes verbales del paciente. A su vez, su uso puede suponer un ahorro de tiempo sustancial y los resultados del mismo ser integrados a las acciones y decisiones clínicas. Además, pueden ser herramientas eficaces para conocer diferencias en la percepción e información sobre diversos cuadros clínicos en diferentes poblaciones.

Respecto a las limitaciones, queda claro que se pueden presentar una serie de sesgos en las respuestas del sujeto que deben ser ponderadas por quien suministra este tipo de medida, como son, efecto halo, sesgos en el cambio de respuestas, falsificación y deseabilidad social, entre otros;36 aunque uno de los sesgos más frecuentes aparece cuando se usan ítems en escala invertida,37,15



33

y en el presente estudio pudo controlarse apropiadamente eliminando aquellos ítems, a fin de que no influya de forma determinante en el estudio de la estructura interna del SAM. Cabe precisar que el sesgo asociado al uso de ítems invertidos podría no afectar del mismo modo a todo tipo de instrumentos, pero su exploración es necesaria. Entonces, el reconocimiento de estas desventajas debe incidir en el uso racional y planificado de este tipo de ítems. Si bien es probable que la eliminación de ítems pueda alterar la configuración total del instrumento, esta depuración de reactivos fue uniforme, es decir, en cada dimensión fueron eliminados dos ítems (Memoria episódica, Memoria semántica, y Espacial), y en Futuro solo un ítem. Además, resultaría realmente perjudicial mantenerlos ya que estarían colaborando con varianza irrelevante al constructo y, en consecuencia, afectando directamente las interpretaciones.

Además de ello, el efecto piso o techo pudo afectar los resultados dado que existe evidencia de que los ítems con respuestas extremas tienden a formar factores de dificultad,38 aunque la diferenciación empírica entre los factores estudiados (correlaciones entre moderadas y bajas) brindan evidencia a favor del instrumento.

Pese a los indicadores psicométricos favorables, probablemente las características del muestreo utilizado (i.e., incidental) limiten la validez externa del instrumento a otros grupos, como por ejemplo, universitarios.

Tal como se ha mostrado en este estudio, el SAM puede ser un instrumento de autoreporte con evidencias de validez relacionadas con su estructura interna, además de eficaz para comprender diversos aspectos de la memoria autobiográfica en el ámbito clínico e investigativo. No obstante, es necesario que se realicen nuevas pruebas de confiabilidad, por ejemplo estudios de estabilidad temporal a través del test-retest, y nuevos estudios de validez de constructo para acumular evidencia a favor de su calidad psicométrica, y uno de ellos es el análisis de la invarianza de medición.

La neurociencia actual aboga por las diferencias entre varones y mujeres respecto a algunas estructuras cerebrales vinculadas con la memoria autobiográfica (p.e., el cortex prefrontal dorsolateral),39 por lo que es probable que existan diferencias en su medición con el SAM, y es necesario llevar a cabo un análisis de invarianza a fin de evaluar ese potencial sesgo. Estas diferencias también pueden extenderse a grupos de diferente lugar de procedencia, grado de instrucción, etc.; lo que hace más necesaria su ejecución a fin de evitar comparaciones potencialmente sesgadas.40 Sin embargo, debido al tamaño muestral no fue posible realizarlo porque se espera que cada grupo a comparar (p.e., varones y mujeres) posea al menos 200 integrantes.41

Es necesario mencionar que si bien el uso de población general en el presente estudio de validación limita la aplicabilidad en el ámbito clínico, este paso es importante debido a que se requiere analizar la fortaleza y configuración del constructo en una población sin problemas significativos en sus funciones mnésicas, a fin de establecer una línea base que podría ser considerada como normal, dado que en esta última la presencia de trastornos, e incluso la comorbilidad, podría sesgar las respuestas y se vería seriamente amenazada la validez de las inferencias.

Posteriormente, podrían llevarse a cabo estudios de precisión diagnóstica en base a curvas ROC a fin de obtener puntos de corte que puedan diferenciar apropiadamente población normal y clínica.

Como pudo apreciarse, existieron algunas limitaciones que podrían ser superadas posteriormente. Pese a ello, el presente estudio muestra fortalezas metodológicas en diversos aspectos. Por ejemplo, en el estudio de la estructura interna, además de la estructura per se, fue analizada la pertinencia de un factor general. Del mismo modo, fue implementado un análisis de sesgo de respuesta asociado a ítems invertidos; adicionalmente, el reporte de la confiabilidad fue riguroso, ya que estuvo enfocado tanto en las variables latentes y puntajes observados.



34

Conclusiones

En adelante, el SAM puede ser utilizado como un instrumento de medida para comprender las diferencias en los recuerdos semánticos, episódicos, espaciales y prospectivos en población normal, y podría utilizarse con cuidado en población clínica. A su vez, puede ser un instrumento útil para obtener información de cara a realizar intervenciones terapéuticas eficaces, aunque esto debe ser analizado a profundidad en estudios posteriores.

Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Fuentes de financiamientoEl presente estudio fue financiado parcialmente a través del plan de sostenibilidad del grupo Neurociencia y Cognición de la Universidad Cooperativa de Colombia, aprobado por la Dirección Nacional de Investigación de la misma universidad.



35

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Reporte de CasosPrurito Neurogénico

37

Prurito Neurogénico: Respuesta a dosis bajas de Levetiracetam. Reporte de cuatro casos

Neurogenic Pruritus: Response to low-dose levetiracetam. Report of four cases

Reporte de Casos

Alejandro Marfil, Ana Teresa Garza Martínez, Jesús Anastacio Cantú, María Fernanda Siller Reyes, Juan Gilberto González de la Cruz, Silvia Barrera Barrera.1

Resumen

Introducción: El prurito neurogénico no tiene un tratamiento satisfactorio. Presentamos una serie de pacientes tratados exitosamente con dosis bajas de levetiracetam.

Objetivo: Presentar la primera serie de casos de pacientes con prurito neurogénico tratado exitosamente con levetiracetam.

Métodos: Reporte de cuatro casos

Resultados: El promedio del intervalo para la respuesta clínica fue de 3.7 días, y se mantuvo mientras duró el tratamiento. Sólo en el caso 1 hubo una prueba, no intencional, de tratamiento y retratamiento positiva.

Conclusiones: Al menos hasta la elaboración del reporte, no se suspendió el tratamiento, así que no podemos especular sobre la duración del mismo.

1Clínica de Cefaleas y Dolor Crónico No Oncológico, Servicio de Neurología, Hospital Universitario, “Dr. J.E. González”, Universidad Autónoma de Nuevo León.

Palabras clavePrurito neurogénico, tratamiento, levetiracetam.



38

Correspondencia: Dr. Med Alejandro Marfil.Clínica de Cefaleas y Dolor Crónico No Oncológico, Servicio de Neurología, Hospital Universitario,“Dr. J.E. González”, Universidad Autónoma de Nuevo León.Madero y Gonzalitos s/n Col Mitras Centro, Monterrey, NL, México. CO: 64060.Tel. +52-81-83471059. Correo-e: [email protected]

Abstract

Introduction: There is no satisfactory treatment for neurogenic pruritus. We present a series of four patients treated successfully with low dose levetiracetam.

Objective: To present the first series of patients with neurogenic pruritus treated successfully with levetiracetam.

Methods: Four case reports

Results: The average interval for clinical response was 3.7 days, and remained while treatment lasted. Only one case had a non-intentional, positive, treatment and retreatment test. There were no side effects attributable to the medication.

Conclusion: At least until this report elaboration, treatment was not suspended, so we cannot speculate about treatment duration.

KeywordsNeurogenic pruritus, treatment, levetiracetam.



39

IntroducciónEl prurito es un síntoma universal. La etiología puede variar entre enfermedades dermatológicas, sistémicas, neurológicas y psicógenas.1 El prurito neurogénico ha sido descrito acompañando a lesiones en sistema nervioso central y periférico, incluyendo neuropatías, tumores, enfermedad cerebral vascular, esclerosis múltiple, médula espinal y encéfalo (Tabla 1).2

En los últimos años, ha habido un avance considerable en el conocimiento de su complejidad fisiopatológica. Hasta donde sabemos, el prurito neurogénico tiene dos vías neurales: receptor-específica (histaminérgica), y polimodal de las fibras-C (de Mucuna pruriens, (frijol de terciopelo, picapica, cowhage). A nivel medular (columna dorsal) hay una modulación de la aferencia de ambas vías por medio de un proceso que involucra GABA. (Figura 1).1,3 Comparte con la vía del dolor semejanzas en cuanto a las vías anatómicas y a las áreas cerebrales que se activan con su estimulación (Figura 2).

Diversos agentes gabaérgicos han sido utilizados para tratar esta condición, tales como gabapentina y pregabalina, ambos con resultados variables. 4,5

El levetiracetam (LEV) es un fármaco antiepiléptico con un mecanismo de acción presináptico, acoplándose a la proteína 2-a de las vesículas neuronales presinápticas, disminuyendo la liberación de Ca de los depósitos intracelulares, antagonizando, de esta manera, la retroalimentación negativa de GABA. Al final, es un fármaco gabaérgico. Dentro de la base de datos electrónica PubMed, después de cruzar los términos prurito, prurito neurogénico y levetiracetam (sus respectivos términos en inglés), no encontramos ninguna publicación.

En el 2014, en la reunión anual de la Academia Americana de Neurología, se presentó un póster de un reporte de caso sobre el éxito de la terapia con LEV y tiagabina en prurito neurogénico post-mastectomía. El autor explicó su efecto a través del efecto gabaérgico de ambos.6

Buscamos comunicar nuestra experiencia con cuatro pacientes padeciendo de prurito neurogénico tratados con dosis bajas de LEV.

Tabla 1. Causas de prurito neurogénico (modificado de 1)

LocalizaciónPeriféricas (receptores,

nervios, raices)

Médula espinal

Encéfalo

Enfermedades representativasPolineuropatías

Post-herpéticas

Prurito braquirradial

Notalgia parestésica

Síndrome trófico-trigeminal

Asociada a queloide post-quemadura

Mielitis transversal

Neoplasia

Hemangioma cavernoso, MAV

Brow-Sequard post-trauma

EVC de tallo o subcortical

Trastornos desmielinizantes

Neoplasia

Síndromes paraneoplásicos

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob



40

Figura 1. Las vías peroféricas del prurito en azul y rojo, y el dolor en verde. La histamina y el “picapica” estimulan a nivel de epidermis y dermis, respectivamente. Los estímulos histaminérgicos viajan por las fibras C mecánicamente

insensibles. Las otras por fibras C polimodales. Ambas al asta dorsal donde se produce modulación por interneuronas inhibidoras. Modificado de 1

Figura 2. Áreas cerebrales activadas por dolor o prurito. El Tálamo, cingulo anterior, cortezas prefrontal y órbito frontal, sensitivas primarias y secundarias, así como el cerebro se activan por ambos. Las funciones de las

diferentes áreas cerebrales en recuerdos negros. Modificado de 7

Respuesta motora

RascadoRetiro

Aspectos hedonísticos del rascado

Aspectos afectivos

Procesos de decisiones

Aspectos espaciales,temporales y de

intensidad

Inhibición descendente

SustanciaPeriacueductal

Inhibición del pruritoInhibición del dolor

S1 S2AMPAMS CCA

ÍnsulaTálamo

CPFOrbitof

PRUTITO HISTAMÍNICO VÍA DEL PRUTITO

VÍA DEL PRUTITO

VÍA DEL DOLOR

PRUTITO PORFRIJOL DE TERCIOPELO

(”cowage”, “picapica”)

DOLOR

Fibras C

INTERACCIÓNINHIBITORIA

C-POLIMODAL

C-POLIMODAL



41

Reporte de casos

Caso 1. Femenina de 70 años de edad, evaluada por Herpes Zóster (HZ) en T5. Tratada con aciclovir exitosamente, sin embargo, la paciente desarrolló neuralgia post-herpética con prurito intenso a lo largo del borde superior del área dolorosa. El tratamiento con pregabalina mejoró sólo el dolor. Los tratamientos tópicos daban alivio temporal del prurito. El tratamiento con LEV, 250 mg en una sola dosis nocturna, eliminó el prurito a los dos días. El efecto perduró mientras recibió el LEV. En una ocasión suspendió el tratamiento y el prurito recurrió. Al reiniciar el tratamiento hubo la misma respuesta que al iniciar el tratamiento. En la última visita de seguimiento, cuatro meses después, la paciente permanecía sin prurito.

Caso 2. Femenina de 75 años de edad con diagnóstico de trastorno de ansiedad generalizada, quien desarrolló lesiones cutáneas pruriginosas. Sin diagnóstico dermatológico. Después de la remisión de las lesiones dermatológicas, la paciente se quejó de prurito con distribución en “calcetín”. Los tratamientos locales con hidroxicina fueron ineficaces. El LEV, 250 mg en una dosis en la noche, disminuyó 70% el prurito a los seis días. El beneficio se mantuvo durante seis meses, cuando la paciente falleció por una enfermedad no relacionada.

Caso 3. Femenina de 25 años con neuralgia intercostal T10, probablemente compresiva, tratada en otro centro con rizotomía, la que fue fallida, manejada con polifarmacia, incluidos opioides. Además del gran dolor neurálgico, desarrolló prurito intenso, continuo, a lo largo de los bordes superior e inferior de la zona dolorosa.

ObjetivoPresentar la primera serie de casos de pacientes con prurito neurogénico tratado exitosamente con LEV.

El LEV, 250mg durante la noche, desapareció el prurito en tres días, sin efecto sobre el dolor.

Caso 4. Masculino de 80 años con Enfermedad de Alzheimer temprana, quien desarrollo HZ en V1 derecho. Después del tratamiento exitoso con aciclovir, se quejó de dolor post-herpético y prurito a lo largo del borde del área dolorosa. El LEV, 250mg durante la noche, abolió el prurito en cuatro días, sin efecto sobre el dolor o el desempeño cognitivo.

El prurito puede ser un problema clínico serio con gran impacto en la calidad de vida. Los casos presentados son mayormente de origen periférico, sin embargo, considerando la presentación clínica continua del prurito en ausencia de lesiones cutáneas, la fisiopatología propuesta de un mecanismo central del prurito neurogénico (Figura 2) y el mecanismo gabaérgico central de LEV, podemos asumir que el efecto terapéutico es central, probablemente a nivel de la asta dorsal, modulando las aferencias periféricas.

El promedio del intervalo para la respuesta clínica fue de 3.7 días, y se mantuvo mientras duró el tratamiento. Sólo en el caso 1 hubo una prueba, no intencional, de tratamiento y retratamiento positiva. En los demás casos, al menos hasta la elaboración del reporte, no se suspendió el tratamiento, así que no podemos especular sobre la duración del mismo.

A pesar de que la serie es corta, considerando la excelente y rápida respuesta al tratamiento, y la respuesta inconsistente a la terapéutica de tratamientos previos publicados, pensamos que este trabajo podría ser visto como una “prueba de concepto” para realizar trabajos prospectivos de mayor envergadura.

Discusión



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Conclusiones

El LEV parece ser una posibilidad de tratamiento para el prurito neurogenico, aunque desconocemos el tiempo en que el manejo debe mantenerse.

Conflicto de interesesLos autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Fuentes de financiamientoNo existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico.



43

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5. Yalcin Solak, Zeynep Biyik, Huseyin Atalay, Abduzhappar Gaipov, Figen Guney, Suleyman Turk, Adrian Covic, David Goldsmith and Mehmet Kanbay. Pregabalin versus gabapentin in the treatment of neuropathic pruritus in maintenance haemodialysis patients: A prospective, crossover study. Nephrology. 17 (2012) 710–717.

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Referencias


Original contributionEffects of Neurosteroids in Amigdala principal neurons

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Effects of estradiol or progesterone on principal cells from amygdala complex evaluated in silico

Efectos del estradiol y la progesterona sobre las células principales del complejo amigdalino evaluados in silico

Original contribution

Venus Medina-Maldonado,1,2

Antonio Eblen-Zajjur1,3

1Centro de Biofísica y Neurociencia, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo, Venezuela.2Facultad de Enfermería, Pontificia Universidad Católica del Ecuador (Quito, Ecuador), .3Instituto de Ingeniería Biológica y Médica, Facultades de Ingeniería, Biología y Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

Abstract

Introduction: Amygdala neuronal responses play a key role in fear conducts. Principal Neuron (PN) is one of the most important generators of the output in the amygdala neuronal network. PN has excitatory connections to other PN and receives inhibitory synapsis from GABAergic interneurons acting on gGABAA, also receives thalamic and cortical inputs which activate postsynaptic gNMDA, gAMPA and gL (L-type Ca2+ channels). It has been proposed that main neurotransmission in amygdala could be modulated by estradiol (ES) and/or progesterone (PRG).

Objetive: To implement a deterministic PN model with reported membrane conductances and to evaluate discharge changes induced by ES and/or PRG.

Methods: Seven different scenarios were tested: a) Control conditions running unchanged membrane ion and synaptic currents; b) 20% reduction in GABAA current for ES effect; c) 20% increase in AMPA and NMDA currents for ES effect; d) b + c; e) 20% reduction AMPA/Kainate for PRG effects; f) 20% increase GABAA current for PRG effects; and, g) e + f.

Results: ES shows a strong excitatory effect more dependent on gGABAA reduction associated with a long lasting increase of gAMPA than for the increase on gAMPA and gNMDA when evaluated separately, however, a combination of these factors, which are the actual situation, shows a more intense and lasting neuronal excitation. PRG shows a strong inhibitory effect avoiding any discharge that was more depended to the fast increase and long lasting effect on gGABAA than due to decrease in gAMPA and gNMDA. Combination of these factors shows no synergic, not even additive inhibitory effects.



45

Resumen

Introducción: Las respuestas neuronales de la amígdala juegan un papel clave en las conductas del miedo. La neurona principal (PN) es uno de los generadores más importantes de la salida en la red neuronal del complejo amígdalino. PN tiene conexiones excitatorias a otras PN y recibe sinapsis inhibitoria de interneuronas GABAérgicas que actúan via gGABAA, además recibe entradas talámicas y corticales que activan gNMDA, gAMPA y gL (canales de Ca+2 tipo L) postsinápticas. Se cree que el estradiol (ES) y/o la progesterona (PRG) modulan la neurotransmisión del complejo amígdalino.

Objetivo: Se implementó un modelo deterministico de PN con conductancias de membrana conocidas y se probaron cambios en el patrón de descarga neuronal inducidos por ES y/o PRG.

Métodos: Se probaron siete escenarios diferentes: a) Condiciones controles sin cambios en los flujos iónicos de membrana ni en las corrientes sinápticas; b) Reducción del 20% de la gGABAA como efecto del ES; c) Aumento del 20% de las gAMPA y gNMDA como efecto del ES; d) b + c; e) Reducción del 20% de gAMPA / gKainate como efecto de la PRG; f) Aumento del 20% de la gGABAA como efecto de la PRG; y g) e + f.

Resultados: El ES mostró un fuerte efecto excitatorio más dependiente de la reducción de la gGABAA asociada con un aumento duradero de gAMPA, que debido al aumento en gAMPA y gNMDA evaluados separadamente, sin embargo, la combinación de estos factores, que es una situación mas real, muestra una excitación neuronal mas intensa y duradera. La PRG muestra un fuerte efecto inhibitorio evitando cualquier descarga neuronal, lo cual fue más dependiente del rápido aumento y la larga duración de gGABAA que por la disminución de gAMPA y gNMDA. La combinación de estos factores no muestra efectos inhibidores sinérgicos, ni aditivos.

Conclusión: Estos resultados apoyan firmemente la noción que el ES y/o la PRG participan en las respuestas de las neuronas principales de la amygdala implicadas en el miedo, la ansiedad y el comportamiento ante un estímulo nocivo, siendo probablemente asociado al género.

Palabras claveAmígdala, neurona principal, GABAA, AMPA, NMDA, estradiol, progesterona.

KeywordsAmygdala, principal neuron, GABAA, AMPA, NMDA, estradiol, progesterone.

Conclusion: These results strongly support the notion that ES and/or PRG participate on amygdala principal neuronal responses involved in fear, anxiety and nocifensive behavior probably associated to gender.



46

IntroductionA threat induces a behavioral and emotional reaction which derives in fear, anxiety and an initial increased pain response. Sensory input induces a thalamus activation with a multifactorial response for survival behavior, being the amygdala the most important trigger for the increased cortical arousal associated to fear.1 This process includes physiological changes such as increased heart and respiratory rate, blood pressure, stress hormone release and defensive/attack behavior.2–4

Thalamic inputs send information to the lateral amygdala from where it is projected to the basal nucleus (BA) and intercalated cells (IC), these cells send GABAergic projections to central medial nucleus while BA conducts excitatory inputs to IC and to medial sector neurons of central amigdala (CeM). Additionally, the infralimbic cortex returns transmissions to IC and CeM cells which project to brainstem structures mediating fear responses.4–6

Different studies support the notion that principal neurons (PN) of the BA and Interneurons (IN) are the most important generators of the output in the amygdala neuronal network.1,5,6,8

PN shows different Ca2+-dependent K+ current which induces its typical spike frequency adaptation to an injected depolarizing current.7 This neuron has excitatory connections to other PN and receives inhibitory synapsis from GABAergic interneurons.7–9 PN also receives thalamic and cortical inputs which activate postsynaptic gNMDA and gL (L-type Ca2+ channels) to increase Ca2+ ions influx.10–12 Conditioned fear can be inhibited by reducing this gNMDA denoting its relevant role such as neuronal substrate for fear conditioning.6

Main excitatory and inhibitory neurotransmission in the amygdala has been proposed to be modulated by estradiol (ES) and progesterone (PRG),13 in fact, both, glutamate (AMPA and NMDA) and γ-amino-butyric acid (GABAA and GABAB) membrane receptors show strong responses to ES or/and PRG with possibly contrasting roles in many encephalic areas.13 PRG intensely reduces glutamate response via attenuation of AMPA and kainate receptors in a proportionally dose-dependent way and enhance GABAA responses.14 In contrast, ES increases AMPA/Kainate and NMDA responses and reduces GABAA conductance.13

There are evidences that, in the amygdala, ES and PRG may influence anxiety, fear, and pain behaviors, interacting not only via classical nuclear receptor (genomic action), but also via non genomic action by membrane associated receptors such mER correlated to ERK, cAMP/PKA, PLC/PKA, Ras/Raf/MAPK and PI3K/Akt signaling pathways for ES and mPR, PGMRC, ERK, cAMP/PKA, PKG, Ca2+ influx/PKC, PI3K/Akt signaling pathways for PRG.13

The effect of gender, expressed by the presence, absence or physiological cyclic variation of different sex hormones on amygdala neurons is not clearly understood.13,15 The implication of a possible differentiation but also, cyclic mood variations, could offer new insight about physiological, physiopathological and psychological situations such as anxiety disorders which are more frequent in women than men.13,16,17 Clinical evidences show that females suffer irritable bowel syndrome more frequently than males, but also strongly associated to the ovarian hormone cycle, amygdala activation and pain response.18 Hormonal implants within the amygdala showed in animal models that progesterone and/or estradiol increases visceral

Corresponding author: Dr. Antonio Eblen-ZajjurInstituto de Ingeniería Biológica y Médica, Facultades de Ingeniería, Biología y Medicina.Pontificia Universidad Católica de Chile, Av. Vicuña Mackenna 4860, Macul, Santiago, Chile.Tel. +56 9 44292800. e-mail: [email protected] and [email protected]



47

Methods

This study was approved by the institutional bioethics committee (Dirección de Investigación y Producción Intelectual, FCS, Universidad de Carabobo). Freely available CClamp neural simulation program;24 www.EOTNprogram.org was used, running on an I5 like CPU computer. This program written in Turbo C++, allows simulations of neuronal discharges in current clamp technique using cell models with user defined ionic currents in a membrane that behaves uniformly and simultaneously.24

pain responses but not somatic sensation,18 and that bilateral application of corticosterone at the central amygdala induces visceral hypersensitivity, anxiety-like behavior and somatic allodynia. In contrast, systemic or intra-amygdala administration of ES and/or PRG increased open field central entries and open arm time in the plus-maze, decreased freezing postshock time and increased latencies to lick paws in conductual tests. On the other hand, a brief hyperpolarization and increased potassium conductance were reported to be induced by 17β-Estradiol.19 These facts suggest that ES and PRG have contrasting effects in the amygdala to modify anxiety, fear, and/or pain responses.20

Different computational models have provided clear evidence about interaction of specific neuronal types within the amygdala complex network involved in the fear-conditioning mechanism, these models give insight about inhibitory and/or excitatory responses which match to in vivo results about synapses, chemical mediators and cellular responses.4,21–23

Despite the well known presence of both glutamate (AMPA and NMDA) and λ-amino butyric acid (GABAA and GABAB) neurotransmission in the amygdala complex and that they could be modulated by ES and/or PRG, the balance and contribution of each of them to the final PN discharges pattern is less understood. Thus, the present study aimed to in silico analysis of how ES and/or PRG modulates discharge patterns in a single-cell model of PN from the amygdala complex.

Principal Neuron (PN) ModelPN was deterministically modeled as one compartment represented by a soma of 25µm diameter and a total membrane area of 1960µm2. Membrane parameters were membrane capacitance (Cm) = 2µF.cm-2, Membrane longitudinal resistance (Rm) = 55KΩ.cm-2, and Membrane access resistance (Ra) = 175 Ω.cm-1. Leakage reversal potential was set to -67 mV. The resulting resting potential (Vrest) was -69.5 mV, input resistance was ~150MΩ, and the membrane time constant (τm) was 30 msec. The model includes the following conductances (g in nS units): fast transient sodium gNa=18; potassium delayed rectifier gK+=0.9; fast and transient depolarization-activated potassium gA=1.35; depolarization activated persistent muscarinic potassium gM=0.0001, high threshold voltage activated calcium Ca++ gL=50, low threshold Ca++ current gT=10 and a slow voltage-independent afterhyperpolarization gAHP=0.0001; Na+ leak=0.054 and K+ leak=1 as previously reported.4,7,9,21–23,25 Synaptic parameters were defined by inhibitory postsynaptic potential (IPSP)=0.05nA; IPSP kinetic=0.3; GABAA weight 0.7; GABAB=0; IEPSP=0.1nA; and excitatory postsynaptic potential (EPSP) kinetics=0.5, AMPA weight=1; NMDA weight=1.

Background neuronal activity of PN model was adjusted by IPSP and EPSP input frequency to achieve a single spike at a low firing rate of 0.7 Hz according to in vivo recording but also in silico model of PN.9,21 The simulation model includes the following intra- and extracellular ionic concentrations (mM): [Mg++]o=1; [Ca++]o=2; [Ca++]i=10nM; [K+]o=3.1; [K+]i=135; [Na+]o=145; [Na+]i=31; [Cl-]o=120; [Cl-]i=7. All scenarios were run at 35oC well within the temperature range of experimentally reported parameters used in the present study.

Model ValidationPN model was in silico tested by the intracellular injection of a +2 nA despolarizing current during 500 ms. The evaluation of the resulting discharge patterns match those reported by in vivo experiment.21



48

Figure 1. Discharge pattern of modeled PN neuron (upper panel), spontaneous first spike followed by a burst discharge induced by a depolarization current injection (+2nA) showing a typical frequency adapting response.

Over plotted is the hyperpolarization response to a negative current injection (-2 nA). The lower panel shows the over plotted current injections.

Experimental ProtocolEffects of ES or PRG on the discharge patterns of PN were tested in 7 different scenarios: a) Control conditions running unchanged all membrane ion and synaptic currents (see PN Model of this section); b) 20% reduction in GABAA current (from weight 0.7 to ) for ES effect; c) 20% increase in AMPA and NMDA currents for ES effect; d) b + c; e) 20% reduction AMPA/Kainate for PRG effects; f) 20% increase GABAA current for PRG effects; and g) e + f

Results

The implemented PN model reproduced in vivo electrophysiological characteristics of this cell type with typical low frequency spontaneous discharge patters, even during the injection of intracellular positive (+2 nA) current, the PN responds with depolarization and action potentials sequence with spike frequency adaptation and an afterhyperpolarization (Fig.1), while negative

current (-2 nA) induced a stable hyperpolarization during whole injection phase and a rebound despolarization due to low threshold Ca++ (gT) currents (Figure 1).

Single spike control conditionsBasal conductance of AMPA, NMDA and GABAA and defined synaptic currents of the PN model generates a single spike with a 3 ms bimodal ascending phase and a long (46ms) repolarization phase (Figure 2). A constant gAMPA was observed along the recording with a low long lasting (>30ms) increase up to 8nS in gNMDA but with a 6ms lag from the beginning of the spike depolarization (Figure 2). On the other hand, a transient gGABAA increased up to 40nS with a long lasting (>50ms) decay (Figure 2).

ES effectsEstradiol, implemented in the PN model by a 20% reduction on gGABAA induced a double spike discharge, the first one similar to the control, the second, smaller and wider with a long lasting repolarization (Figure 2). The ascending phase of the



49

Figure 2. Single discharge of modeled PN neuron (mV) and AMPA, NMDA and GABAA conductances (g) respectively obtained during control conditions (gray lines) and estradiol scenario (dark lines) characterized by a

20% reduction of gGABAA.

first spike shows an increase up to 100nS of gAMPA for at least 40ms. Slow increase of gNMDA 6ms after the gAMPA activation preceded its 40nS peak at 31ms after the first spike depolarization (Figure 2). The gGABAA under ES effects was characterized by a stark increase up to 40nS with the same long lasting decay observed at control conditions (Figure 2). The ES effects evaluated by a 20% increase on gAMPA and gNMDA did not induce significant changes of discharge patterns to those observed with 20% reduction on gGABAA (Figure 3). Combination of 20% decrease of gGABAA and 20% increase of gAMPA and gNMDA were tested and resulted on damped discharge with steady stage depolarization at -30mV (Figure 4) probably induced by a damped increase in gNMDA which remains high (Figure 4) with a very long decay (>40ms).

PRG effectsIncreased gGABAA (+20%) implemented as PRG effect results in no discharge pattern, only a EPSP with similar time course to control conditions with fast increase and long lasting decay for AMPA and GABAA but with progressive increase and long lasting gNMDA increase (Figure 5). Reduction

in gAMPA and gNMDA by a 20% did not change this response pattern (Figure 6), neither the combination of 20% increase in gGABAA nor a 20% decrease of gAMPA and gNMDA were able to modify the discharge pattern (Figure 7).

Discussion

The present in silico study evaluated the discharge and excitability of a deterministic PN model from the amygdala complex to differential and combined membrane conductance changes induced by ES and/or PRG as reported previously.

We found that ES shows a strong excitatory effect more dependent on gGABAA reduction associated with a long-lasting increase of gAMPA than for the increase on gAMPA and gNMDA in separate scenarios.

Combining both factors e.g., reduction on gGABAA with increase on gAMPA and gNMDA in a near-real situation shows greater intensity and persistence of neuronal excitation. PRG shows a strong



50

Figure 3. Single discharge of modeled PN neuron (mV) and AMPA, NMDA and GABAA conductances (g) during estradiol scenario characterized by a 20% increase of gAMPA and gNMDA. Dark lines: control trace; gray lines:

response to estradiol.

Figure 4. Single discharge of modeled PN neuron (mV) and AMPA, NMDA and GABAA conductances (g) during estradiol scenario characterized by the combination of 20% decrease in gGABAA and a 20% increase of gAMPA

and gNMDA. Dark lines: control trace; gray lines: response to estradiol.



51

Figure 5. Single discharge of modeled PN neuron (mV) and AMPA, NMDA and GABAA conductances (g) during progesterone scenario characterized by a 20% increase of in gGABAA. Dark lines: control trace; gray lines:

response to estradiol.

inhibitory effect avoiding any discharge which was more dependent on the fast increase and long lasting decay of gGABAA than due to decrease in gAMPA and gNMDA. The combination of these factors displays no synergic, not even additive inhibitory effects. The fact that implemented changes in both gGABAA and glutamate gNMDA and gAMPA were always the same e.g., 20% for each conductance strongly suggests that the main effect of both ES and PRG is exerted by changing gGABAA, decreasing or increasing it respectively.

Our in silico results agree to report that PRG decreases glutamate excitation26 and increases GABA inhibition via GABAA receptors.27 ES shows increase of the glutamate excitation via NMDA receptors28 and decrease in GABA inhibition.29 The ES effect on NMDA receptors has been associated with synaptic plasticity, learning and memory.30

Neurosteroids have been reported to act on variety types of ionotropic, i.e., voltage-gated ion channels, GABAA and NMDA, but also on serotonin and dopamine metabotropic receptors.30,31 This type

of modulation is essentially genomic because it depends on the modulation of the synthesis of receptor’s protein subunits which takes from minutes to hours. On the other hand, the non-genomic action is far faster i.e., in the range of milliseconds to seconds, been associated with direct membrane receptors modulations.32

Both ES and PRG actions impact synaptic physiology through the activation of multiple intracellular signaling pathways19,33 including the MAPK/ERK and the Akt pathways which are a non-genomic signaling cascade.34 A membrane progesterone-binding protein named 7TMPR has been found to mediate fast non-genomic actions via second-messengers on presynaptic NMDA and GABAA receptors.35 A very interesting notion is that genomic and nongenomic actions of neurosteroids could be correlated.36 These combined effects have been also reported in the central nervous system for other classical intracellular receptor acting hormones such as thyroid hormones.37

Our findings suggest that ES and PRG could



52

Figure 6. Single discharge of modeled PN neuron (mV) and AMPA, NMDA and GABAA conductances (g) during progesterone scenario characterized by a 20% decrease in gAMPA and gNMDA. Dark lines: control trace; gray

lines: response to estradiol.

Figure 7. Single discharge of modeled PN neuron (mV) and AMPA, NMDA and GABAA conductances (g) during estradiol scenario characterized by the combination of 20% increase in gGABAA and a 20% decrease of gAMPA

and gNMDA. Dark lines: control trace; gray lines: response to estradiol.



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be involved in female psychological menstrual variation. The model with only ES is equivalent to the follicular phase characterized by high ES concentration, eliciting electrical excitation and subsequently the increment of neuronal response at the behavioral level. The ES+PRG simulation scenario, equivalent to the postovulatory phase, denotes the attenuating effect of PRG on ES action. This argument could be applied to gender differences response to threat, however ES levels were associated to human fear responses with similar extinction recall between men and high-estradiol women, but low-estradiol women were associated to impaired extinction consolidation.38

In line with these findings, animal and human studies reported that ES exerts proconvulsant activity39,40 but shows a positive correlation between fear extinction memory consolidation and high ES levels,41 during extinction behaviors, women in the follicular-midcycle menstrual phase have better extinction retention than women in the early follicular menstrual phase.42

The PRG predominance was compared in our model with the luteal phase, despite combining both hormones, the predominant effect was an increased inhibition of neuronal activity. The progressive increment of PRG absolute concentrations in the course of a normal pregnancy going together

with high ES levels even though differing by one order of magnitude. High PRG levels have been reported to exert, based on its similarities with benzodiazepines, anxiolytic, sedative43,44 and anticonvulsant effects.39,40 During postpartum an accelerated fall of PRG but also of ES, increases the risk of convulsion.

Another relevant finding was that the effects were more dependent on GABAA than on glutamate even during experiments where increment or defect of channel values were handled with the same intensity (20%) but the predominant effect was on receptors GABAA

The neuronal model implemented in the present study is restricted to PN cell responses. Additional effort is needed to generate not only a single multiple compartmental model to evaluate responses to ES and PRG for inhibitory interneuron (IN) but also a multicompartimental network responses to evaluate discharge patterns of different cell types i.e., PN and IN cells, with different expression of receptor types. However, these results support the notion that ES and/or PRG participate on amygdala principal neuronal responses involved in fear, anxiety and nocifens ive behavior. The proposed computational modeling study gives insight about possible effects of gender on amygdala neurons, perhaps a simplified way to study the complexity of hormonal effects on human behavior.

Acknowledgment

Authors wish to thanks Dr. Virginia Vivas-O´Connor for critical reading of the manuscript and to Ing. Miguel Mesa for technical support in computer and net connectivity performance.

Conflicts of interestAuthors declare no conflicts of interest.

Funding sourceThis work was supported by the Centro de Biofísica y Neurociencias, Universidad de Carabobo, Venezuela.



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RevisiónRevisión práctica sobre la Corea de Sydenham

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Corea de sydenham: revisión práctica de la literatura actual

Sydenham’s chorea: a practical review of current literature

Revisión

Santiago Vásquez-Builes,1 María Clara Correa-Roldan,1 Isabel Cristina Rojas-Gallego,1 Maria Paulina Tieck,1 Gustavo Adolfo Díaz-Silva.1,2

Resumen

Los trastornos del movimiento inmuno-mediados nos han acompañado a lo largo de la historia. La corea de Sydenham, el más frecuente de estos trastornos, fue descrito en el siglo XVII y aun es reconocida como la causa más común de corea adquirida durante la infancia. A pesar de su clara relación con la fiebre reumática, la patogénesis de la corea de Sydenham no ha sido completamente dilucidada. La similitud entre determinantes antigénicos de proteínas del estreptococo beta hemolítico del grupo A y proteínas neuronales ubicadas en los núcleos basales del huésped podrían llevar a una reacción inmune cruzada y explicar las anormalidades funcionales y parte de las manifestaciones clínicas, motoras y cognitivas, descritas en este trastorno. Las manifestaciones clínicas de la corea de Sydenham son diversas por lo cual el diagnóstico y el tratamiento a menudo requieren enfoques multimodales.

En la presente revisión se realiza una descripción práctica y detallada de la literatura actual sobre la corea de Sydenham enfatizando en aspectos clínicos, fisiopatológicos y terapéuticos.

1Semillero de neurociencias, Universidad CES, Medellín, Colombia.2Neurología clínica, Instituto Neurológico de Colombia, Medellín, Colombia.

Palabras claveCorea, corea de Sydenham, fiebre reumática.



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Correspondencia: Gustavo Adolfo Díaz SilvaCl. 10 #22 -04, edificio C, Universidad CES, escuela de medicinaMedellín, AntioquiaCorreo electrónico: [email protected]

AbstractThe immune-mediated movement disorders have accompanied us throughout history. Sydenham´s chorea is the most common cause of chorea acquired during infancy. Despite its clear association with rheumatic fever, the pathogenesis of Sydenham’s chorea has not been fully elucidated. Autoimmune mechanisms are thought to play a key role in the production of antineuronal antibodies. Cross-reaction between Streptococcus pyogenes proteins and proteins expressed in the striated body would be explained for molecular mimicry. The clinical manifestations of Sydenham´s chorea are diverse. The diagnosis and treatment of Sydenham´s chorea require a multimodal approach.

The present work is a practical and detailed review of the literature of Sydenham’s chorea, including the clinical, pathophysiological and therapeutic aspects of the disease.

KeywordsChorea, Sydenham’s chorea, rheumatic fever.



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IntroducciónLa Corea de Sydenham (CS) es la causa más común de corea adquirida en la infancia y es el primer diagnóstico a considerar en un niño con corea generalizada de inicio agudo.1,2 La primer descripción de la CS fue realizada por Gowers, pero Thomas Sydenham en 1686 fue la primera persona en realizar una descripción completa y detallada de la enfermedad.3,4 Sólo hasta el siglo XVIII se logró establecer una clara asociación entre la CS y la Fiebre Reumática (FR).5 En 1944, Jones diseñó y publicó los conocidos criterios diagnósticos de FR, dentro de los cuales incluyó a la corea como una de las manifestaciones clínicas principales o criterios mayores.6,7 Desde entonces se considera que la CS es una de las formas clínicas de la FR. En la actualidad la CS hace parte de los llamados trastornos del movimiento inmunomediados junto al trastorno pediátrico neuropsiquiátrico autoinmune asociado a estreptococo, la encefalitis anti-NMDA, algunas formas de lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípidos y una variedad de enfermedades menos conocidas.8-11

Objetivo

Metodología

Epidemiología

FisiopatologíaRealizar una descripción práctica y detallada de la literatura actual sobre la corea de Sydenham enfatizando en aspectos clínicos, fisiopatológicos y terapéuticos.

Se realizó una búsqueda de la literatura en la base de datos de Pubmed utilizando combinaciones de las siguientes palabras clave en ingles: “Chorea”, “Sydenham”, “Sydenham’s chorea”, “Poststreptococcal chorea”, “Immune-mediated chorea”, “Autoimmune chorea” y “Immune-mediated extrapyramidal movement disorders”. Artículos adicionales fueron encontrados

Se estima que entre 10% a 30% de los pacientes afectados por FR desarrollan CS, usualmente con un período de latencia de 8 a 12 meses. Lo anterior se refleja en una incidencia anual que oscila entre 300000 y 350000 casos/año.12 La edad más frecuente de presentación de la CS es entre los 5 y 14 años de edad y en algunos estudios se ha descrito una relación de 2 niñas por cada niño afectado.8,11,13

En países desarrollados la incidencia de FR y CS ha disminuido dramáticamente en las últimas décadas, sin embargo en países en desarrollo estas dos enfermedades siguen representando problemas de salud pública.14,15

La CS ha sido asociada con el desarrollo de anticuerpos antineuronales secundario a la infección por el Estreptococo Beta Hemolítico del Grupo A (EβhgA).16-19 El EβhgA es un coco Gram-positivo que se agrupa en cadenas, posee cápsula y su pared está constituida por carbohidratos, proteínas y ácido lipoteicoico. Este microorganismo es microaerofílico y catalasa negativa y no pertenece a la flora normal de la nasofaringe. Inicialmente el EβhgA coloniza el tracto respiratorio superior, y en la faringe inicia su proceso infeccioso donde desencadena una respuesta inmunológica mediada por células circulantes, que en ciertos casos debido a mimetismo molecular, inducen una respuesta autoinmune cruzada contra proteínas estructurales propias.18,19 El mimetismo molecular implica

usando referencias de los artículos obtenidos de la búsqueda en Pubmed. Se seleccionaron publicaciones en inglés y en español. Se revisaron 119 artículos, de los cuales se escogieron 67 que describían características clínicas y enfoques diagnósticos y fueron resumidos a continuación.



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similitud estructural entre algún componente del agente infeccioso y proteínas endógenas del ser humano, de tal manera que los anticuerpos y las células T activadas no solo reaccionan contra el agente infeccioso, sino también reaccionan contra las proteínas estructurales endógenas.18-20

Los núcleos basales han sido implicados como objetivo primario de la inmunidad post-infecciosa.8,12 De hecho, varios estudios sugieren que el desarrollo de anticuerpos antinúcleos basales y anticuerpos IgM antiestreptococo tienen un rol patogénico directo al inducir cambios funcionales en los núcleos caudados, accumbens y en la corteza motora, estructuras cerebrales implicadas en el control motor y en el comportamiento.21-24 Por otro lado, existe evidencia que sugiere que anticuerpos específicos dirigidos contra la tubulina neuronal serian un importante blanco en la patogénesis de la CS.25

Otros anticuerpos descritos son: anticuerpos antienzimas glicolíticas, antilisogangliósidos y antireceptores dopaminérgicos D1 y D2.26-28 La señalización celular mediada por anticuerpos anti-D2 podría llevar a un exceso en la liberación de dopamina que se reflejaría clínicamente con el desarrollo de movimientos anormales.26-28

En general, todos los anticuerpos anti-neuronales están relacionados con la actividad de la enfermedad, el número o duración de los ataques coreicos pero no con la gravedad de la misma.16 La cronicidad de la enfermedad parece ser causada por la activación de monocitos y por la susceptibilidad que persiste en algunas neuronas frente a los anticuerpos anti-neuronales circulantes después de la infección.16 Los anteriores mecanismos fisiopatológicos no solo se han vinculado con la aparición de CS, también se han observado en otros trastornos del sistema nervioso central como: síndrome de Tourette, trastorno obsesivo compulsivo, déficit de atención e hiperactividad, anorexia nerviosa, espectro autista, encefalitis de diversos orígenes, encefalomielitis aguda diseminada y trastorno neuropsiquiátrico autoinmune asociado a estreptococo también conocido como PANDAS.29-31

Manifestaciones clínicasLas manifestaciones clínicas de la CS son diversas e incluyen manifestaciones neurológicas, neuropsiquiátricas y reumáticas.

a. Manifestaciones neurológicas: la corea es la característica principal de esta enfermedad. El término corea proviene del griego ¨κορεια¨ (choreia) que significa danza o baile y refleja la fenomenología de este trastorno. La corea se caracteriza por movimientos involuntarios, no estereotipados, bruscos, rápidos, usualmente de amplitud baja, sin ningún ritmo ni propósito, que se presentan tanto en reposo como en acción y que fluyen de una parte del cuerpo a otro, terminando por afectarlo en forma asimétrica y asincrónica.32,33 Aunque la corea es típicamente generalizada, hasta el 20% de los casos se pueden presentar de forma unilateral.15,34 Los movimientos usualmente son ser exacerbados por el estrés, mejoran con la relajación y desaparecen durante el sueño.32,35 La región del cuerpo más afectada son las extremidades pero también puede comprometer el cuello, la cara y el tronco.32,33 Los movimientos oculares podrían resultar afectados en algunos casos, especialmente cuando hay anormalidades en las conexiones entre los núcleos basales y los colículos superiores.36 El inicio de la corea habitualmente es insidioso pero puede presentarse de forma abrupta.32,35 A diferencia de la carditis y la artritis que aparecen en las primeras tres semanas siguientes a la infección por el EβhgA, la corea tiene un periodo de latencia variable y a menudo mayor, entre 8 semanas hasta 8 meses, por lo que se puede presentar incluso como un hallazgo aislado.14 Otros signos y síntomas neurológicos incluyen atetosis, balismo, ataxia, alteración de la marcha, apraxia del vestir, trastornos de la deglución, disminución de la fluidez verbal, deterioro en la compresión del lenguaje y disartria.34,37,38 Menos de 2% de los pacientes cursan con hipotonía generalizada denominada “corea paralítica” o “corea mollis”.15 Los tics también han sido descritos pero las características son distintas a los tics del síndrome



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Diagnóstico

de Tourette.38,39 Cuando los síntomas coreicos se presentan en el embarazo, se denomina “corea gravidarum”.40 Las manifestaciones neurológicas en general no persisten más de 8 meses aunque se ha reportado un número variable de casos cuyas manifestaciones se prolongan más de 2 años.41

b. Manifestaciones neuropsiquiátricas: a menudo preceden al desarrollo de la corea aunque pueden presentar de forma simultánea o rápidamente secuencial.38,42,43 Dentro de estas manifestaciones se incluyen: labilidad emocional, rasgos y trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad, del sueño y de la conducta, e incluso trastorno psicótico además de déficit de atención e hiperactividad.43,44 También se han descritos algunos casos de FR con trastornos neuropsiquiátricos asociados pero sin corea en población pediátrica.44 Estas manifestaciones neuropsiquiátricas generan un gran impacto en la calidad de vida de estos pacientes y son una causa importante de discapacidad a largo plazo por lo que requieren un enfoque multidisciplinario incluyendo psiquiatría, psicología y neurología.43

c. Manifestaciones reumáticas: síntomas como poliartritis, carditis, eritema marginado y nódulos subcutáneos aparecen en promedio 3 semanas después del inicio de la faringitis.14 La presencia de los anteriores síntomas, asociados a movimientos coreicos apoya el diagnóstico de FR.45 Sin embargo no es común el desarrollo de CS de forma simultánea con las manifestaciones reumáticas.46 Las lesiones cardíacas son la causa principal de morbilidad grave en FR, y en especial el compromiso valvular debido a que aumenta el riesgo de eventos embólicos al sistema nervioso.14

La válvula mitral es la válvula más frecuentemente afectada seguida por la válvula aórtica.46

El diagnóstico de corea es clínico y se basa exclusivamente en la evaluación semiológica. Para considerar el diagnóstico de CS la evaluación se deberá enfocar inicialmente en confirmar el

diagnóstico de FR, lo cual incluye medición de anticuerpos anti-EβhgA y evaluación cardiaca.8,14

Los marcadores inflamatorios deben ser medidos aunque su valor es limitado debido a la latencia prolongada entre la infección y la aparición de la corea. Los anticuerpos anti-EβhgA disminuyen significativamente en los siguientes 2 meses desde la infección. También es necesario excluir otras causas de corea, especialmente lupus eritematoso ya que alrededor de 2% de estos pacientes pueden desarrollar corea y presentar un curso remitente-recurrente, aunque usualmente también presentan otras manifestaciones neurológicas y extra-neurológicas (Tabla 1).1,14,47

Otras pruebas complementarias incluyen: cultivo de faringe, velocidad de sedimentación eritrocitaria, proteína C reactiva y biomarcadores como antiestreptolisina-O o anti-DNasa B.8 En el cultivo de faringe puede confirmar la presencia del EβhgA, pero es positivo en menos del 15% de los pacientes con corea. A pesar de esto, se recomienda que el cultivo sea realizado en todos los casos.14 La antiestreptolisina-O alcanza su máximo pico entre 3 a 5 semanas después del inicio de la faringitis y disminuye gradualmente durante las semanas siguientes. El título de anti-DNasa B alcanza un pico máximo entre las 8 a 12 semanas, y sigue manteniéndose elevado por semanas o meses e incluso hasta un año. El porcentaje de elevación de los biomarcadores varía de 15% a 80%.14,37,47 Los anticuerpos anti-núcleos basales también han sido descritos y se estima una sensibilidad cercana al 92% pero con una baja especificidad.14 El líquido cefalorraquídeo habitualmente no se encuentra alterado por lo que no es necesario realizar esta prueba en pacientes con clara sospecha de CS. Sin embargo, en casos con características atípicas como la alteración del estado de conciencia se debe realizar la punción lumbar para descartar diagnósticos alternativos (14). Las neuroimágenes también se reservan para casos atípicos incluyendo hemicorea.14,48 La resonancia magnética cerebral usualmente es normal, aunque se han descrito algunos hallazgos como regiones de intensidad anormal en la sustancia blanca y aumento selectivo del tamaño de los núcleos caudado, putamen y



61

globo pálido que podrían estar en relación con un proceso inflamatorio subyacente durante la fase aguda.49 En estudios realizados con tomografía computarizada por emisión de positrones y tomografía por emisión de fotón único se ha logrado demostrar hipermetabolismo estriatal e hiperperfusión en los núcleos basales durante e incluso después del episodio agudo de CS.50-52

Coreas primarias (Predomi-nan en edad adulta):Origen vascular:

Trastornos metabólicos

Post – Infecciosas:

Hereditarias:

Otras:

Corea benigna familiar.

Corea de Huntington.

Lupus eritematoso sistémico.

ACV.

Síndrome antifosfolípidos.

Hipoxia global.

Síndrome de Moya – Moya.

Enfermedad de Wilson.

Hipocalcemia.

Hipo / Hipernatremia.

Hipo / Hiperglicemia.

Hiperosmoralidad.

Hepatopatías.

Encefalitis viral.

Infección por virus Ebstein Barr.

Infección por Virus inmunodeficiencia

humana.

Ataxia telangectasica.

Gangliosidosis.

Enfermedad de Lesch – Nyhan.

Enfermedad de Niemann – Pick tipo C.

Corea inducida por fármacos.

Toxinas (Monóxido de carbono, metanol,

manganeso).

Tumores paraneoplásicos.

Corea posterior a cirugía cardiaca.

Tabla 1. Diagnósticos diferenciales de corea de Sydenham.

TratamientoEl tratamiento de la CS requiere de un enfoque multimodal, que incluye medicación y terapia para la corea y las demás manifestaciones

neuropsiquiátricas, así como tratamiento para reducir el potencial reumatogénico de la infección por EβhgA y finalmente profilaxis antibiótica.8,14

Aunque en el momento del diagnóstico de la corea no exista evidencia de faringitis activa se recomienda administrar un esquema de 10 días de penicilina V oral o una dosis de penicilina G benzatínica intramuscular para prevenir la recurrencia, reducir el riesgo de enfermedad cardiaca reumática y la propagación de cepas virulentas.53

El tratamiento se basa en dos principios fisiopatológicos. El primero de estos es la



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acatisia y distonía, potencialmente inducibles por medicamentos bloqueadores de receptores dopaminérgicos.57 En el caso de que aparezcan estas complicaciones se recomienda el uso de medicamentos anticolinérgicos como benztropina y difenhidramina.57 Una vez se alcance la remisión de la corea se puede iniciar un descenso progresivo de las dosis de estos medicamentos hasta suspenderlos.14,56 A pesar que no hay guías acerca de la forma apropiada para realizar este desmonte de medicamentos algunos autores recomiendan disminuir 25% de la dosis cada dos semanas tras alcanzar al menos un mes de remisión de la corea.14

La terapia de modulación inmune ha sido usada en casos moderados a graves. La supresión con corticoesteroides es una opción terapéutica razonable, aunque controversial.58,59 En los estudios comparativos el uso de corticoesteroides ha demostrado reducir la duración de los síntomas.58,59 El esquema más frecuentemente empleado ha sido prednisona oral a dosis de 1-2 mg/Kg/día durante 2 semanas, continuando con una reducción progresiva durante las siguientes 2 a 3 semanas58 También se ha descrito el uso de metilprednisolona en pacientes con CS asociada a carditis grave o en casos de CS refractaria a las terapias antes descritas, a dosis de 25 mg/Kg/día en niños y 1 gramo diario en adultos, durante 5 días, seguido por prednisona a dosis de 1 mg/Kg/día.

En casos graves, se ha empleado la inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis.60,61 Sin embargo los datos en cuanto a eficacia son limitados. En los diferentes estudios se ha encontrado que ambas terapias reducen el tiempo de síntomas pero no disminuyen el riesgo de recaída.60,61 También se ha descrito que el tratamiento con plasmaféresis o inmunoglobulinas podría resultar más efectivo en pacientes en los que se demuestre la presencia de anticuerpos antineuronales circulantes en suero. Un estudio comparó el uso de plasmaféresis, inmunoglobulinas y corticoesteroides en el que se encontró que los pacientes que recibieron inmunoglobulina y plasmaféresis tuvieron una mejoría significativa de la corea, superior a la descrita con el uso de corticoesteroides.62

corrección del imbalance neuroquímico en los núcleos basales y el segundo es la reducción de la inflamación.12 Las recomendaciones en cuanto al tratamiento a emplear se basan en la interferencia que produce la corea en las actividades de la vida diaria del paciente. Si la interferencia en las actividades de la vida diaria es leve podría no ser necesario el uso de medicamentos porque el curso natural usualmente es hacia la remisión. Sin embargo, algunos autores consideran que estos pacientes se podrían beneficiar del uso de ácido valproico, carbamazepina, clonidina o guanfacina.53-56

Estos medicamentos tienen un perfil de efectos secundarios más tolerables que los medicamentos que se reservan para casos más sintomáticos.56

Se ha demostrado que en pacientes afectados por corea existe un aumento de la actividad dopaminérgica, así como deficiencia en la actividad colinérgica y gabaérgica. Parece ser que el ácido valproico influye a través de estimulación GABA en la supresión de los síntomas motores. Se recomienda iniciar el ácido valproico a dosis bajas como 250 mg dos veces al día e ir titulando de acuerdo a la eficacia y tolerabilidad hasta 1500 a 2000 mg diarios.14 El mismo principio aplica para la carbamazepina. La carbamazepina a dosis de 15 mg/Kg/día ha demostrado ser tan efectiva como el ácido valproico a 20-25 mg/Kg/día para alcanzar la remisión de la corea .56 En casos más sintomáticos, y cuando la corea genera mayor interferencias en las actividades de la vida diaria de los pacientes y en particular si hay anormalidades en la marcha, así como en aquellos pacientes que no responden al manejo inicial, se recomienda un curso corto de bloqueadores de receptores dopaminérgicos D2, de alta potencia pero a bajas dosis, tales como haloperidol y risperidona.14 La risperidona es preferida sobre los otros bloqueares D2 debido a su mejor perfil de tolerabilidad. Este medicamento puede ser iniciado a dosis de 1 mg dos veces al día e incrementarse a 2 mg dos veces al día si no hay un control adecuado de la corea.14 Es importante estar atentos ante la posibilidad de aparición de otros movimientos anormales, tales como



63

Profilaxis

Pronóstico y recurrencia

Discusión

La profilaxis es la medida terapéutica más importante para evitar recurrencias de FR, CS y disminuir el riesgo de desarrollar síntomas neuropsiquiátricos. Se ha demostrado que la profilaxis con penicilina G intramuscular es más afectiva que la penicilina oral y debe ser aplicada cada 2 a 3 semanas. La duración del tratamiento es controvertida y dependiente del compromiso cardiaco.53 En pacientes sin carditis probada se recomienda que se administre el antibiótico durante 5 años después del episodio más reciente de corea o si la persona es menor de 13 años que se prolongue el tratamiento hasta los 18 años de edad, prefiriendo el esquema terapéutico de mayor duración.53 Pacientes con carditis (regurgitación mitral leve o carditis resuelta) deben continuar la terapia durante 10 años después del episodio más reciente de corea o hasta los 25 años de edad, nuevamente prefiriendo el esquema terapéutico más prolongado,53 mientras que aquellos pacientes con enfermedad valvular grave o quienes fueron sometidos a cirugía valvular deben recibir la terapia antibiótica durante toda la vida.53 La Organización mundial de la salud (OMS) recomienda que la profilaxis secundaria se prolongue hasta los 21 años, sin claridad en cuanto a la duración del tratamiento después de esa edad.63 Otros autores consideran que debido al riesgo de complicaciones cardiacas graves se mantenga la profilaxis de forma indefinida.14

El tiempo de resolución de las manifestaciones de la CS es variable. Los estudios iniciales describían que la mayoría de los pacientes con CS se recuperaban completamente en las primeras 6 semanas y casi todos en los siguientes seis meses. Sin embargo, en los estudios más recientes se describen que aunque en la mayoría de pacientes las manifestaciones neurológicas se autolimitan de forma espontánea, en otros pueden pasar años antes de que se resuelvan por completo.14,62

Hoy en día, la CS es reconocida como parte de los trastornos inmuno-mediados, de hecho el más representativo y conocido de estos. Sin embargo su patogénesis y otros aspectos no han sido completamente aclarados. Tras la descripción de 50 casos por Swedo y col en 1998 nace la importancia de mencionar el surgimiento del diagnóstico de PANDAS, debido a su estrecha similitud con la CS y la relación con el EβhgA y una probable base autoinmune.66,67 Es importante reconocer las manifestaciones clínicas, no solo neurológicas, sino también neuropsiquiátricas.

A pesar de que las primeras descripciones de la enfermedad fueron realizadas varios siglos atrás, aun hoy en día el diagnóstico de CS se realiza en muchos casos de forma tardía. De hecho, desde las primeras descripciones se confundía la CS con histeria e incluso en la actualidad una de las razones de la tardanza en el diagnóstico de CS es que puede ser confundida con trastornos comportamentales o de naturaleza psicogena.9 El tratamiento también tiene como punto de partida el análisis o juicio clínico ya que dependiendo de la gravedad de las manifestaciones o la interferencia que estas producen en las actividades de la vida diaria se eligirá el tratamiento a utilizar.

En un estudio realizado en Brasil que incluyó 69 pacientes, se evidenció que los movimientos coreicos remitieron en 62,3% de los pacientes durante el primer año desde el inicio de síntomas.64

La recurrencia de los síntomas ocurre aproximadamente en 25% de los pacientes y se debe principalmente a una nueva exposición al EβhgA.65 También se ha descrito un aumento del riesgo de reaparición de la enfermedad si no se logra la remisión completa de la CS en los primeros 6 meses o si algún síntoma neurológico persiste por más de un año.65 El embarazo y el uso de anticonceptivos orales también han sido asociados con recurrencia de CS, lo cual debe ser informado a las pacientes con historia de esta enfermedad.14



64

Conclusiones

La FR continúa siendo un problema de salud pública en países en vía de desarrollo.15 Un importante porcentaje de estos casos tendrá como manifestación neurológica la CS, por lo tanto resulta fundamental tenerla en cuenta en el espectro de síndromes de esta infección. La evaluación clínica es la principal herramienta para el diagnóstico de esta patología y resulta de vital importancia reconocer las diversas manifestaciones y tener presente las asociaciones y similitudes con otros trastornos. Actualmente faltan herramientas diagnosticas de laboratorio específicas para CS. Gracias al entendimiento más profundo de la fisiopatología y al uso de estudios moleculares en las últimas décadas ha aparecido la posible utilidad de medición de anticuerpos específicos para CS, con un futuro prometedor, pero su rol aún continúa siendo un tema controversial.

Conflicto de interesesLos autores declaramos ausencia de conflictos de interés.

Fuentes de financiamientoNo existieron fuentes de financiamiento externa.



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RevisiónRiñón-Cerebro en deterioro cognitivo

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Encrucijada riñón – cerebro en el deterioro cognitivo vascular

Crossroads kidney - brain in vascular cognitive impairment

Revisión

Alberto José Mimenza-Alvarado,1 Sara Gloria Aguilar-Navarro,1,2 Juan Carlos Ramírez Sandoval,3 Francisco Javier Hernández-Contreras,4 AntonioAnaya-Escamilla,1 José Alberto Ávila-Funes.2,5

Resumen

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), especialmente los adultos mayores, tienen mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo asociado a la enfermedad renal. Este deterioro se presenta como un trastorno neurocognitivo menor (TNM) o mayor (TNMa). Estudios relacionados han demostrado que hasta el 87% de los pacientes en etapa final de la ERC tienen algún grado de deterioro cognitivo. Actualmente, ambas condiciones representan un importante problema social y económico para los sistemas de salud pública del mundo; algunos estudios epidemiológicos han demostrado la existencia de deterioro cognitivo en todas las etapas de la enfermedad renal, demostrando el gran impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes.

La presencia de enfermedad cerebrovascular clínica y subclínica representa uno de los principales factores de riesgo para padecer deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad renal, aunque también han sido estudiado otros potenciales mecanismos fisiopatológicos, como el daño neuronal directo por las toxinas urémicas. El presente trabajo tiene como objetivo describir la participación del daño vascular cerebral clínico y subclínico , así como analizar los mecanismos fisiopatológicos más importantes en la interacción cerebro-riñón, para comprender mejor el deterioro cognitivo en pacientes con ERC.

1Clínica de Cognición, Geriátrica Neurológica. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán,” Ciudad de México, México.2Servicio de Geriatría. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán,” Ciudad de México, México.3Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán,” Ciudad de México, México.4Médico Pasante de servicio social en servicio de Geriatría. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán,” Ciudad de México, México.5Centre de recherche Inserm, U1219, Bordeaux, F-33076, France.

Palabras claveEnfermedad Renal Crónica, Deterioro Cognitivo Vascular, Enfermedad Cerebrovascular, Envejecimiento.



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Correspondencia: Dra. Sara Gloria Aguilar Navarro. Servicio de Geriatría.Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.Vasco de Quiroga 15. CP 14000; Tlalpan, Ciudad de México, México.Tel: +52 (55) 54 87 09 00, #5710.Email: [email protected]

AbstractIndividuals with chronic kidney disease (CKD), especially older adults, are at increased risk of developing cognitive impairment associated with renal disease, may present as minor neurocognitive disorder (NMS) or as a major neurocognitive disorder (dementia). Studies have shown that up to 87% of patients in the final stage of CKD have some degree of cognitive impairment. Currently, both conditions represent a major social and economic problem for the world’s public health systems. Our country is no exception, epidemiological studies have shown the existence of cognitive impairment in all stages of renal disease. The presence of this has a great impact on the quality of life of these patients.

Clinical and subclinical cerebrovascular disease are the main risk factor for cognitive impairment in patients with renal disease, although potential pathophysiological mechanisms such as direct neuronal damage by uremic toxins have also been studied. The aim of the present study is to describe the participation of clinical and subclinical cerebral vascular damage and to analyze the most important pathophysiological mechanisms in the brain-kidney interaction, to better understand the cognitive impairment in patients with CKD.

KeywordsChronic Kidney Disease, Vascular Cognitive Impairment, Cerebrovascular, Disease, Aging.



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Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) representa una de las patologías más costosas para los sistemas de salud en México y en América Latina. De acuerdo con las cifras recientemente publicadas por la Fundación Mexicana del Riñón, existen alrededor de 140,000 pacientes con ERC, de los cuáles solo el 50% son atendidos en el Sector salud y, de estos, hasta el 50% son subrogados a hospitales privados para su atención, generando altos costos y un severo impacto económico en los servicios de salud. La tasa de crecimiento de la ERC, sin incluir las defunciones, ha sido aproximadamente del 11% anual en los últimos 10 años. En la actualidad, en nuestro país existen aproximadamente 65 mil personas en tratamiento con terapia renal sustitutiva continua (diálisis).1-2

La ERC se define como las anormalidades en la estructura y función del riñón, y que se presentan por un lapso mayor a 3 meses, generando implicaciones para la salud. Se clasifica en base a la causa, y se corrobora con la tasa de filtrado glomerular (TFGe) (< 60 ml/min/1.73m2), la cantidad de albuminuria presente, el sedimento urinario, los estudios de imagen y/o alteraciones en

el equilibrio ácido-base y de electrolitos. La ERC se divide en 5 etapas de acuerdo a la TFGe; la etapa 1 es aquella en la cual existe evidencia de daño renal, pero la TFGe es normal o alta, hasta la etapa 5 en la cual existe insuficiencia renal con necesidad de sustitución de la función y/o trasplante renal.3 (Tabla 1).

De manera fisiológica, la función renal disminuye con la edad y de manera directa también la tasa de filtración glomerular, sin embargo, a pesar de este decremento, el riñón tiene la capacidad de mantener la homeostasis en las personas adultas mayores sanas. En promedio, el flujo renal disminuye cerca del 10% por década, siendo alrededor de los 30 años cuando la tasa de filtración glomerular comienza a disminuir de manera persistente a razón de 1 ml/min/año, mientras que entre los 70-100 años, la disminución suele ser de 1.5 ml/min/año. Asociada al envejecimiento, existe una pérdida de masa muscular, por lo cual la producción de creatinina (dependiente del tejido muscular) se encuentra reducida; a pesar de ello, los niveles séricos de creatinina permanecen dentro de rangos normales debido a la disminución concomitante en la tasa de filtrado glomerular.4-5 Esta disminución de la filtración glomerular se acompaña de manera independiente al gasto cardiaco, a la disminución de la masa renal y al aumento de la resistencia

GradoGrado 1

Grado 2

Grado 3 a

Grado 3 b

Grado 4

Grado 5

DescripciónDaño renal con TFGe normal o alta

TFGe levemente disminuida

TFGe disminuida leve a moderadamente

TFGe disminuida moderada a severamente

TFGe disminuida severamente

Falla renal

TFGe (ml/min/1.73 m2)

≥ 90

60 – 89

45 – 59

30 – 44

15 – 29

≤ 15 o diálisis

Tabla 1. Clasificación de la enfermedad renal crónica según la tasa de filtrado glomerular.

Para estadificar el riesgo, KDIGO propone agregar la cantidad de albuminuria/creatinuria detectada en una muestra urinaria: A1(<30 mg/g), A2 (30-300 mg/g) o A3 (albuminuria>300 mg/g).



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de las arteriolas aferentes y eferentes. Se piensa que estos cambios disminuyen la capacidad de respuesta al incremento o disminución de líquidos y electrolitos ante un estímulo externo. Por otro lado, métodos diagnósticos como la resonancia magnética funcional muestran disminución de la capacidad de modulación de la oxigenación de la médula renal por el envejecimiento, por lo que existe susceptibilidad para la falla renal aguda de origen isquémico. En síntesis, todos estos cambios comentados son observados en un riñón relativamente sano y son atribuibles al paso del tiempo.6-7

Relación entre enfermedad renal crónica y deterioro cognitivoSe ha demostrado una asociación directa entre la presencia de enfermedad renal y deterioro cognitivo, ya que existe evidencia de afectación de las funciones ejecutivas (aquellas habilidades cognitivas que dirigen nuestra conducta, actividad cognitiva y emocional) al inicio de la ERC, avanzando a un deterioro cognitivo de forma global, conforme la enfermedad renal lo hace.8 Estudios epidemiológicos han demostrado que la función cognitiva declina considerablemente en los pacientes con un TFGe menor a 45 ml/min/1.73 m2.9 Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la TFGe y la demencia, como el del Cardiovascular Health Study, el cuál mostró una asociación entre los niveles elevados de creatinina sérica (marcador indirecto de TFGe) en ERC moderada y un incremento del 37% en el riesgo de demencia (HR 1.37, 95% IC (1.06 – 1.78)).10

Los mecanismos fisiopatológicos propuestos en la relación entre la ERC y el deterioro cognitivo son: cambios degenerativos crónicos en el sistema nervioso central, alteraciones en la anatomía microscópica de la regulación vascular cerebral y vías hormonales bidireccionales entre el cerebro y el riñón. Estos mecanismos fisiopatológicos del deterioro cognitivo en la ERC parecen compartir un patrón muy similar a un proceso acelerado de Deterioro Cognitivo Vascular.11-12 La presente revisión tiene como objetivo describir la relación

entre el daño vascular cerebral (clínico y subclínico) y los mecanismos fisiopatológicos más importantes en la interacción cerebro-riñón, para comprender mejor el deterioro cognitivo en pacientes con ERC.

Relación entre la Enfermedad Cerebro Vascular y ERCLos pacientes con ERC tienen 5 veces más riesgo de presentar enfermedad cerebrovascular (EVC) clínica y subclínica, ya que suelen tener mayor cantidad y severidad de síntomas neurológicos, peores desenlaces clínicos adversos, con mayor discapacidad funcional y muerte en comparación con aquellos pacientes sin ERC. La presentación de la EVC en el paciente con ERC suele ser de tipo isquémico (lesión de sustancia blanca, infarto cerebral, infarto lacunar, infarto cerebral silente) y/o hemorrágico (microhemorragias) (Figura 1).

El cerebro y los riñones son los órganos con mayor capacidad de autorregulación vascular del organismo. Esta capacidad vascular permite mantener un nivel constante de flujo sanguíneo en respuesta a cambios en la presión de perfusión tisular; esta autorregulación se logra a través de una adecuada función microvascular. Tanto el riñón como el cerebro están expuestos a volúmenes elevados de flujo sanguíneo, a través del ciclo cardiaco, por lo que son más susceptibles al daño microvascular.13

El daño vascular cerebral lo podemos dividir e enfermedad de pequeño vaso, lesiones de sustancia blanca, e infarto cerebral.

Enfermedad de pequeño vaso El daño microvascular o enfermedad de pequeño vaso se refiere a todo daño patológico que afecte a vasos pequeños (arterias, arteriolas capilares y vénulas) y que es causa de isquemia y hemorragia cerebral.14 Recientemente, se ha establecido una nomenclatura, con la finalidad de estandarizar la terminología de enfermedad de pequeño vaso, incorporando los siguientes tipos: infarto lacunar (infarto subcortical pequeño), hiperintensidades, espacios perivasculares y microhemorragias.15 La enfermedad de pequeño vaso afecta al cerebro



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y al riñón, ya que ambos comparten factores de riesgo vascular (diabetes, dislipidemia, tabaquismo e hipertensión arterial). En el riñón, la enfermedad de pequeño vaso se manifiesta con alteración en la filtración glomerular, mientras que en el cerebro se manifiesta con alteraciones en la memoria, conducta y ánimo.16-17

Desde el punto de vista fisiológico, el riñón y el cerebro comparten susceptibilidad al daño vascular, ya que el vaso regulación de la microvasculatura de los dos órganos son similares desde el punto de vista anatómico y funcional.18

Los espacios perivasculares, un marcador de enfermedad de pequeño vaso, se asocia a proteinuria y deterioro en la tasa de filtración glomerular. Xiao et al., demostraron en un ensayo clínico de 413 pacientes con infarto lacunar, la asociación entre los espacios perivasculares y la enfermedad renal crónica, ya que demostró que la presencia de proteinuria y el deterioro en la tasa de filtración glomerular se asoció con mayor severidad de los espacios perivasculares.19

En la enfermedad de pequeño vaso, además de los factores de riesgo vascular que precipitan el daño, existen cambios en distintos elementos observados en pacientes con ERC como son, los niveles intracelulares bajos de folatos y tiamina,20 metabolismo aberrante de óxido nítrico, incremento de los radicales libres y estrés oxidativo, que producen inflamación y muerte celular prematura. Todos estos factores, incrementan la susceptibilidad a infartos cerebrales, enfermedad de pequeño vaso y a lesiones de sustancia blanca (LSB), a través de daño directo al cerebro, incrementando el riesgo de deterioro cognitivo.21

Lesiones de sustancia blancaLa incidencia y severidad de las lesiones de sustancia blanca aumentan con la edad.22 Martínez-Vea et al, realizaron estudios de Resonancia Magnética (RM) cerebral a un grupo de pacientes menores de 60 años no diabéticos con enfermedad renal y los compararon con un grupo control, evidenciando que las LSB son más frecuentes en los sujetos con ERC (33% vs 6%).23

Figura 1. Enfermedad Cerebro vascular asociada a ERC en IRM cerebral. A) Secuencia T2 eco gradiente: microhemorragia (microbleed) cortical temporal derecho, B) secuencia T2 flair hiperintensidad periventricular de

sustancia blanca, C) secuencia T1 con aumento de surcos y adelgazamiento de giros, D) T2 flair infarto silente.



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De forma inicial, las LSB son asintomáticas, pero con la progresión de las mismas suelen producir síntomas inespecíficos desde un TNM hasta un TNMa, depresión, psicosis, caídas y alteraciones en la marcha. Además, su presencia aumenta el riesgo de producir un infarto cerebral sintomático.24

Estas LSB (también llamadas hiperintensidades de sustancia blanca), reciben su nombre debido a que son áreas brillantes, de intensidad de señal alta, visualizadas por imagen de resonancia magnética (IRM) en las secuencia de inversión-recuperación con atenuación de líquido (T2 Flair), y corresponden a desmielinización isquémica, áreas de gliosis, y ocasionalmente a infartos silenciosos.25 Estas lesiones se relacionan de manera directa con la reducción en la tasa de filtración glomerular (15-60 mL/min/1.73m2), ya que diversos ensayos clínicos han demostrado la asociación entre esta y el aumento en el volumen de lesión de la substancia blanca.26,27 Las lesiones de presentación puntiforme y confluentes se caracterizan por ser tejido isquémico con alteraciones perivasculares con pérdida de fibras mielinizadas, y marcada arteriolosclerosis; los capuchones y el halo periventricular hiperintenso son áreas de desmielinización asociadas a gliosis sub ependimaria (con pérdida de la línea ependimal).28

Infarto cerebralEl infarto cerebral es el daño neurológico agudo que resulta de trombosis, embolismo o hipoperfusión sistémica y se asocia a disfunción renal y a deterioro cognitivo. En algún tiempo el infarto cerebral y la ERC fueron temas separados, sin embargo, actualmente existe evidencia de la interacción de estas dos patologías y el posterior desarrollo de deterioro cognitivo. Un metanálisis, que evaluó el riesgo de infarto cerebral en relación al nivel de albúmina y que incluyó 12 estudios con 46,638 pacientes (1,479 con diagnóstico de infarto cerebral), evidenció una asociación independiente de la dosis entre la micro albuminuria y la aparición de infarto cerebral (es decir, a mayor albuminuria mayor riesgo de infarto cerebral) (RR 2.65, 95% CI 2.25–3.14). 29

Se han intentado establecer puntos de corte para determinar el riesgo de infarto cerebral en relación con la TFGe, demostrándose que el riesgo aumenta cuando la TFGe es menor de 60 ml/min/1.73 m2, y

una albuminuria mayor a 30 mg/ g. Por otra parte, por cada 10 ml/min/1.73 m2 de disminución en la TFGe aumenta el riesgo de infarto cerebral en un 7% (válido para valores de TFGe menores a 90 ml/min/1.73 m2).29

El mejor ejemplo de la interacción bidireccional cerebro-riñón, está en la relación entre la ERC y el infarto cerebral silente (ICS). El ICS es una lesión que se identifica en estudios de imagen cerebral (Tomografía Axial Computarizada ó Resonancia Magnética) en personas sin historia clínica de ataque isquémico transitorio, ni infarto cerebral, y que generalmente no presentan datos clínicos de afectación neurológica. Estas lesiones vasculares, a pesar de lo que su nombre sugiere, no son benignas, por lo que algunos autores proponen reemplazar el término silente por “encubierto”.30 El infarto cerebral silente, es un factor predictor independiente de agravamiento de la función renal en pacientes con ERC (HR, 2.16; IC 95%, 1.01-4.64, p =0.04).31 Además se asocia a riesgo de deterioro cognitivo, demencia,32 infarto cerebral,33 y muerte.34

Deterioro cognitivo en todas las etapas de ERCDeterioro cognitivo hace referencia a un decremento en uno o más dominios cognitivos, como el aprendizaje, la memoria, el lenguaje, las funciones ejecutivas, la atención, la cognición social, el juicio, entre otras. Los déficits deben demostrar un descenso en el nivel previo de funcionamiento y ser lo suficientemente graves como para interferir con la función diaria y la independencia, son estas características, las que nos permiten diferenciar el trastorno neurocognitivo menor (TNM [aquel en el que hay evidencia de una disminución modesta de la función cognitiva en uno o más dominios cognitivos pero que no afecta las actividades básicas e instrumentadas de la vida diaria]) del trastorno neurocognitivo mayor (TNMa [ en el que hay evidencia de una declinación cognitiva significativa y que además interfiere con la independencia para las actividades de la vida diaria)].35

El 70% de los pacientes en etapa final de la ERC tienen deterioro cognitivo,36 sin embargo, en cualquier etapa de la ERC puede presentarse



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algún grado de deterioro cognitivo.37 En pacientes con ERC y deterioro cognitivo la mortalidad se incrementa, aumentan los episodios de hospitalización, disminuye el apego al tratamiento y aumenta la discapacidad.38

El estudio The Third National Health and Nutrition Examination Survey demostró en 4,849 pacientes un peor desempeño en aprendizaje (OR 2.4, 95% CI 1.3-5.6), y en la atención visuo espacial (OR 2.7, 95% CI 1.0-7.4) en asociación a ERC moderada (TFGe de 30 a 59 ml/min/1.73 m2).39 El estudio de cohorte Chronic Renal Insufficiency Cohort demostró en 3,591 pacientes, mayor incidencia de alteraciones cognitivas en aquellos con un por estado de la función renal (OR 1.5, 95% CI 1.1 - 2.1).40 El Health, Aging, and Body Composition Study demostró en una muestra de 3,034 ancianos, que la función cognitiva basal fue peor en los pacientes con TFGe más baja.41 El estudio German Intervention Project on Cerebrovascular Diseases and Dementia in the Community of Ebersberg también demostró en un muestra de 3,697 participantes (con seguimiento a 2 años), una incidencia de deterioro cognitivo de 5.8% en pacientes con función normal, 9.9% en pacientes con ERC leve y 21.5% en ERC moderada a severa.42

Etegn et al., realizaron una revisión sistemática de la literatura, para demostrar la asociación entre deterioro cognitivo y enfermedad renal, encontrando en 54,779 pacientes, que aquellos que cursan con ERC tiene un riesgo estadísticamente significativo de desarrollar deterioro cognitivo (OR 1.65, 95% CI 1.32–2.05; p < 0.001). Esta revisión sistemática, además, demostró que aunque la mayoría de los estudios transversales y longitudinales apoyan la asociación entre el deterioro cognitivo en pacientes con ERC, algunos no muestran esta asociación, posiblemente por la diferencia en las pruebas utilizados para el diagnóstico cognitivo.43

Causas del deterioro cognitivo en pacientes con ERCExisten varios factores que explican la mayor prevalencia de deterioro cognitivo entre los pacientes con ERC. Estos pueden dividirse

en factores de riesgos tradicionales y no tradicionales.44 Los factores tradicionales son: mayor frecuencia de hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, tabaquismo,45 además de cardiopatía isquémica46 y fibrilación auricular.47 De los factores vasculares no tradicionales destacan: hiperhomocisteinemia,48 estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial, sin olvidar que la ERC por sí misma es un factor de riesgo independiente para deterioro cognitivo. (Figura 2)

Los pacientes con ERC suelen tener niveles elevados de homocisteína (>15 mcmol/L), la cual tiene un efecto tóxico en las células endoteliales, en el músculo liso vascular, plaquetas, coagulación, y factores fibrinolíticos. Todos estos factores se relacionan con aterosclerosis acelerada, estado protrombótico e inflamación endotelial. La homocisteína además, tiene un efecto tóxico neuronal directo, al activar el sitio de unión del glutamato en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA).49 Aunque no se ha podido demostrar que la disminución de la homocisteína en pacientes receptores de trasplante renal con hiperhomocisteinemia, se asocie a mejor desempeño cognitivo global, sí se ha encontrado una asociación positiva en la suplementación con ácido fólico, ya que produce un mejor desempeño de las funciones ejecutivas.50

Por otro parte, la uremia, genera estrés oxidativo, disfunción endotelial, y calcificación vascular, induciendo cambios neurotóxicos y vasculares que contribuyen al deterioro cognitivo. Estos cambios surgen de un desequilibrio entre la producción y la eliminación de radicales libres, que desnaturalizan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, iniciando el daño tisular caracterizado por apoptosis y necrosis, llevando a disfunción y muerte neuronal.50 Así mismo, la acumulación de toxinas urémicas genera disfunción endotelial y calcificación de las paredes vasculares, disminuyendo la relajación y la integridad vascular.51

Otros factores de riesgo no vasculares que contribuyen al deterioro cognitivo en pacientes con ERC son: la anemia,52 los niveles elevados de hormona paratiroidea,53 alteraciones en el



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sueño54 (que además generan somnolencia diurna y decremento en la calidad de vida), depresión y aislamiento social (que impide un adecuado estimulo social y cognitivo).55 Así mismo, los factores de riesgo relacionados al procedimiento de hemodiálisis que pueden estar asociados al deterioro cognitivo son: hipotensión intradiálisis, cambios osmolares, micro embolismo crónico durante el procedimiento o edema cerebral subclínico.56

Factores deriesgo tradicional

Envejecimiento

Diabetes

Hipertensión

arterial

Dislipidemia

Tabaquismo

Factores deriesgo no tradicional

Inflamación

Estrés Oxidativo

Uremia

Caicificación

Vascular

Homocistemia

Daño Vascular

Lesión de sustancia blanca

Infarto silente

Microbleed

Infarto Cerebral

ToxicidadNeurronal

DisfunciónNeuronal

DisfunciónEndotelial

DETERIORO COGNITIVO

RIÑON CEREBRO

Figura 2. Diagrama de los potenciales mecanismos causantes del deterioro cognitivo en la ERC. El deterioro cognitivo en pacientes con ERC es el resultado tanto de los factores de riesgo cardiovasculares

tradicionales y los no tradicionales. Ambos que producen alteraciones en la vasculatura cerebral de pequeño (lesión de sustancia blanca, microhemorragias) y gran vaso, así como disfunción endotelial. Los factores “no

tradicionales”, producen disfunción y toxicidad neuronal, así como también daño al vaso sanguíneo e inclusive, daño endotelial. Todo esto, demuestra la clara relación entre la función vascular cerebral y renal y su contribución al

deterioro cognitivo.



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Conclusiones

El deterioro cognitivo es frecuente en los pacientes en cualquier etapa de la ERC. El vínculo fisiopatológico entre el daño cerebral y renal, es complejo, se manifiesta a través de enfermedad de pequeño vaso, infartos cerebrales, micro y macro hemorragias, infartos cerebrales silentes, hiperintensidades de sustancia blanca, estrés oxidativo, disfunción endotelial y calcificaciones de la pared vascular.

Considerando que este daño está presente, inclusive en etapas tempranas de la ERC, es conveniente evaluar la función cognitiva de forma temprana en estos pacientes, para detectar alteraciones en la ejecución de tareas, velocidad de pensamiento, atención y en la memoria, para la detección temprana de los problemas cognitivos e intervención para retrasar la progresión del problema. Por la frecuencia de daño vascular sintomático y silente, es conveniente el uso de estudios de neuroimagen como la TAC o la IRM cerebral. A pesar de la evidencia clínica de la interacción en la ERC y el Deterioro Cognitivo, son necesarios más estudios clínicos que nos permitan identificar mejor como los factores de riesgo vascular cambian conforme progresa la enfermedad renal, y de qué manera la TFGe y la albuminuria, solas o combinadas modifican el riesgo a demencia.

El envejecimiento poblacional aumentará el número de adultos mayores con ERC, por lo que será necesario estudiar la función cognitiva de manera sistematizada, organizada y estructurada, en la evaluación inicial, permitiendo que estos enfermos puedan beneficiarse de una atención integral en etapas incipientes del deterioro cognitivo y de esta manera establecer recomendaciones en relación al tratamiento preventivo del deterioro cognitivo asociado a la ERC.

Conflicto de interesesSe aclara que no existen conflictos de interés por parte de ninguno de los autores, para este informe científico.

Fuentes de financiamientoLos autores declaran ninguna fuente de financiamiento para este informe científico.



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RevisiónLo viejo y nuevo en el Síndrome de Guillain-Barré

80

Síndrome de Guillain Barré: viejos y nuevos conceptos

Guillain Barre syndrome: older and news concepts

Revisión

Daniel Rebolledo-García,1

Perfecto Oscar González-Vargas,2 Zaira Medina-López,3 Isaías Salgado Calderón.4

Resumen

En la actualidad el síndrome de Guillain Barré (SGB) es la causa más frecuente de parálisis flácida aguda.12 La forma clásica de síndrome no ha sufrido modificaciones importantes en su comportamiento clínico, sin embargo, el espectro de variantes clínicas del síndrome es extenso, sustentado en los avances de la biología molecular y la inmunología que han permitido caracterizar mejor estas formas del SGB. Los anticuerpos anti-gangliósidos han reestructurado los criterios, ya que aumentan la sensibilidad como la especificidad del diagnóstico; debido a ello, los criterios clásicos son insuficientes para lograr una adecuada clasificación y discriminar los imitadores del síndrome. La evolución de los criterios debe cambiar la perspectiva en el abordaje del cuadro y normar la conducta terapéutica, sin sobrepasar el juicio clínico de la práctica médica diaria.

1Servicio de Medicina Interna. Hospital General “Dr. Nicolás San Juan”, Toluca de Lerdo, Estado de México.2Servicio de Neurología. Hospital Materno-Perinatal “Mónica Pretelini”, Toluca de Lerdo, Estado de México.3Servicio de Neurología. Centro Médico “Adolfo Lopez Mateos”, Toluca de Lerdo, Estado de México. 4Servicio de Epidemiología. Unidad de Medicina Familiar #222, Instituto Mexicano del Seguro Social, Toluca, Estado de México.

Palabras claveGuillain Barré, criterios, variantes.

AbstractCurrently, Guillain Barre Syndrome (GBS) is the most frequent cause of acute flaccid paralysis. The classical form of the syndrome has not undergone significant changes in their clinical behavior. However, the spectrum of clinical variants of the syndrome is extensive, supporting advances in molecular biology and immunology have allowed better characterize these forms of GBS. The anti-ganglioside antibodies have restructured the criteria because they increase the sensitivity and specificity of diagnosis; because of this, the traditional approaches are inadequate for appropriate classification and discriminate imitators of the syndrome. The evolution of the criteria should change the perspective in addressing the box and regulate the therapeutic approach, without exceeding the clinical trial of daily medical practice.

KeywordsGuillain Barré, clinical criteria, antibodies.



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Correspondencia: Dr. Daniel Rebolledo Garcia Hospital General Dr. “Nicolás San Juan”, Toluca de Lerdo, Estado de México. CP 50010. Avenida “Dr. Nicolás San Juan”, ex Hacienda La Magdalena, Toluca, Estado de México. Correo electrónico: [email protected] Celular de contacto: 045-722-791-7295

Introducción

Antecedentes históticos

Epidemiología

El SGB constituye la primera causa de parálisis flácida aguda encontrado en un hospital de primer y segundo nivel de atención en México. La concepción actual de este grupo de neuropatías autoinmunes de evolución aguda con secuelas crónicas ha obligado a revisar los mecanismos fisiopatogénicos básicos, epidemiológicos, inmunológicos y clínicos debido al gran espectro clínico que presentan, por lo cual los criterios actuales de diagnóstico deben estar sustentados en los ámbitos ya mencionados previamente, obligando al médico a clasificar adecuadamente la enfermedad, la cual puede repercutir a largo plazo en la funcionalidad global del paciente y permite discriminar adecuadamente el efecto de traslape con otras causas de neuropatía sobre-agregadas y/o diferenciales. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es revisar los principios básicos y fenotípicos del SGB que soportan la experiencia clínica del médico, imprescindibles a la hora del abordaje diagnóstico.

En la primera edición de “Clinical lectures” de 1848, Robert Graves propuso que en la “epidemié du Paris”, la parálisis flácida aguda tenía su origen en la lesión de los nervios periféricos.1 Fue la primera ocasión en la cual se distingue una parálisis de origen central. En 1858 Jean Baptiste Octave Landry de Thézillat describió de manera formal la “Ascending paralysis”, conocida hasta 1876 como la parálisis de Landry. Posteriormente Ostler en 1892 realizó la descripción de seis tipos de polineuropatía y acuñó el nombre de polineuritis aguda febril

En dos metaanálisis5,6 realizados en 2011 por los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos se estimó la incidencia del SGB a nivel mundial en 0.89-1.89 casos por 100,000 habitantes/año con una predominancia del género masculino de 1.78:1, 60% de los casos presentaron previamente un episodio infeccioso; dicho hallazgo de importancia se ejemplifica con Campylobacter yeyuni que presenta reportes del 0.25-0.65 casos por cada 100,000 habitantes/año únicamente atribuidos a este agente; históricamente toma relevancia a partir de un brote de SGB en la provincia de Hubei en el norte de China por su vínculo con 12 casos confirmados por diagnóstico histopatológico, sustentando el estudio del mimetismo molecular antigénico.7,8,9 La infección subclínica por citomegalovirus produce el 0.6-2.2 casos por cada 100,000 habitantes/año; relación conocida desde 1967, en la que predomina la afección de nervios craneales y la pérdida auditiva,

en el que considera que algunos pacientes de Landry probablemente cursaron con un proceso inflamatorio de la médula espinal. Los casos descritos por Ostler son similares a lo que ahora se conoce como Síndrome de Guillain Barré (SGB) con la diferencia de que estos últimos no presentan cuadro febril de manera estricta. Fue hasta 1916 cuando Guillain, Barré y Strohl describieron las características de la forma clásica del cuadro; por su parte Miller Fisher en 1958 contribuyó con la descripción de una variante consistente: oftalmoplejía, ataxia y arreflexia. Finalmente, Dyck et al; en 1975 describieron una variante crónica como polineurorradiculopatía recurrente.2,3,4



82

de manera similar a la infección congénita; algunas series europeas10,11 refieren que el 70% se clasifican como polineuropatía inflamatoria desmielinizante aguda (PIDA) y 7% como axonal. En México un metaanálisis multicéntrico de 2014, García Ramos et al12 describió la incidencia en 0,89-1,89/100.000 personas por año, la mortalidad se aproxima a 0,16/100.000 personas por año, cifras similares a las encontradas en la literatura internacional.

Caracterización de las variantes por criterio inmunológicoLos glucoesfingolipidos son residuos de carbohidratos unidos a una fracción de lípidos (esfingolipidos y ceramidas principalmente) por un enlace glucosidico; cuando estos presentan en la fracción del carbohidrato uno o más ácidos siálicos (ácido N-acetilneuraminico, N-acetilglicolilneuraminico) son conocidos como gangliósidos13 (Figura 1). En el sistema nervioso central de los vertebrados se han caracterizado hasta 188 tipos, cuya principal función es formar parte de las membranas celulares de las células de sostén (glía) del sistema nervioso central y periférico formadoras de mielina; blancos moleculares clásicos de los anticuerpos anti-gangliósidos de superficie que contribuyen al proceso de inflamación-desmielinización del nervio periférico en el SGB.

Los trabajos de Yuki et al13 han contribuido a caracterizar las variantes de SGB con base al antígeno del subtipo gangliósido de mielina contra el que se forma el anticuerpo; esta clasificación intenta correlacionar el fenómeno autoinmune con los hallazgos neurofisiológicos y neuropatológicos descritos (Figura 1). Algunas vacunas se han asociado con un riesgo elevado de desarrollar el SGB, excepto para la vacuna antirrábica hecha en cultivo de tejido cerebral. Un informe demostró que las vacunas contra la gripe porcina y la gripe estacional de 1976 indujeron la formación de anticuerpos anti-GM1 en ratones, lo que sugiere mimetismo molecular en el SGB del estado post-vacunación, pero esto no pudo ser replicado en los modelos murinos y humanos. En contraste, una vacuna antirrábica derivada del cultivo cerebral de ovejas que estaba contaminada con gangliósidos puede desencadenar el SGB asociado con anticuerpos IgG anti-GM1 o anti GD1a.

En 2013 Uncini y Yuki et al14,15 sustentan con base en los hallazgos clínico-experimentales-inmunologicos el concepto de “nodopatía” y “paranodopatía” con base en los componentes moleculares de las regiones componentes del nodo de Ranvier (región nodal, yustanodal y paranodal); las cuales son ricas en canales de Na+, K+, lo cual general el potencial de conducción saltatorio; de manera interesante también es una zona

Figura 1. Estructura bioquímica del gangliósido GMD-1 y el blanco antigénico del IgG anti-GM1. Gal: galactosamina, GalNAc: N-acetilgalactosamina, NeuAc: Acido N-acetilneuraminico.

IgG

Cadena de carbohidrato Ceramida

Ácido graso

Esfingolípido



83

llena de potenciales blancos blancos proteicos [componentes del citoesqueleto membranal en las incisuras de Schmitd-Lanterman de las células de Schwann], principalmente porque son regiones dentro del axón (300% más que las regiones internodales) ricas en las distintas variedades de gangliósidos, la distribución de estos últimos se mantiene uniforme en las fibras motoras y sensitivas. Lo anterior se evidencia en las siguientes observaciones experimentales:

• Títulos de los antígenos anti-gangliósidos son más altos en el inicio de la enfermedad y disminuyen durante su curso. • Los casos de neuropatía axonal motora aguda (AMAN) seguidos de la administración de antigangliósidos externos por vía venosa han sido reportados. • El tratamiento subsecuente con anticuerpos monoclonales del melanoma (anti-GD2) puede producir polineuropatía sensitiva en algunos pacientes y el anti-GD2 puede producir reactividad cruzada imitando en casos graves un SGB. • Campylobacter jejuni es el agente más común

- Formas extensas

- Neuropatía aguda sensorio-motora axonal

- Neuropatía aguda con bloqueo de conducción motora

- Neuropatía aguda axonal motora

- Síndrome de Miller-Fisher

- Formas incompletas

- Oftalmoparesia aguda (con/sin ataxia)

- Neuropatía aguda atáxica (con/sin oftalmoparesia)

Polineuropatía desmielinizante

inflamatoria aguda (PIDA)

Variante facial: Diplejía facial y

parestesias

IgG anti-GM1

IgG anti-G1Qb

IgG anti-GD1a

IgG anti-GT1a

Debilidad faringo-cervico-braquial

Figura 2. Asociación de anticuerpos anti-gangliósidos con el SGB y el SMF. En los modelos experimentales se ha encontrado la sobreposición inmunológica del mismo anticuerpo para las diferentes expresiones fenotípicas del

síndrome de Guillain Barré, aún no está claro él porqué presentan tal variedad clínica.

en los casos de SGB y síndrome de Fisher debido a que expresa lipopolisacáridos que mimetizan GM1, GD1a o GQ1b. • La sensibilización de conejos con GM1 o GM1-like lipo-oligosacaridos produce una réplica de AMAN y la sensibilización con GD1b induce un modelo de neuropatía atáxica axonal aguda. • La inyección intraperitoneal de anticuerpos anti-GQ1b y complemento produce parálisis respiratoria. • Anticuerpos monoclonales anti-gangliósido contra GD1a bloquean la conducción nerviosa y destruyen las terminales nerviosas vía complemento en modelos murinos. • En fibras mielinizadas de ratas los anti-GM1 disminuyen las corrientes de Na+ e inducen la pobre conducción de manera crónica mediada por complemento.

Los gangliósidos son abundantes en el sistema nervioso periférico.15,16 La composición de los nervios motores y sensitivos expresan cantidades similares de GM1, GD1a y GD1b, a pesar de que las concentraciones de ceramidas en la membrana celular son mayores en los motores más que en los



84

Diagnóstico y criterios para definir el SGBDesde 1960 Osler et al18 en su artículo clásico describió metódicamente 10 casos similares al SGB y variantes de la enfermedad sugiere la necesidad de criterios de clasificación que permitan cubrir el amplio espectro y diferenciar la enfermedad de otras patologías similares. Los criterios diagnósticos para SGB con base en la cohorte de Asbury et al19 (1990) clásicamente incluyen: debilidad progresiva de la musculatura pélvica y braquial, ascendente, con disminución o ausencia de reflejos de estiramiento muscular (Tabla 1).

En 2014 el grupo holandés20 para el estudio del SGB del University Medical Centre Rotterdam con una cohorte que incluyó a 567 pacientes emitió los criterios diagnósticos de Brighton del SGB (Tabla 2), que sustituyeron a los de Asbury por ser estos últimos poco útiles en la práctica clínica. Se utilizó la

escala adaptada de discapacidad de Hughes et al19

para describir el curso clínico del SGB; esta última fue útil para la observación de las fluctuaciones clínicas y durante el tratamiento (Tabla 3). Dentro de las conclusiones destacables se encontró que el 97% de los pacientes alcanzaron el nadir a las 4 semanas, durante la admisión hospitalaria el 99% presentaron debilidad simétrica en las extremidades y 91% disminución de los reflejos de estiramiento muscular. Todos los pacientes mostraron una recuperación en cierta medida y el 95% tuvo un curso monofásico de la enfermedad, algunos de ellos con fluctuación transitoria durante el tratamiento en la fase aguda del cuadro. Ventajas importantes de los criterios de Brighton son las definiciones de los casos explícitos y la clasificación en cuatro niveles de certeza diagnóstica en función de las características del paciente y la disponibilidad de información del mismo. Este estudio pone de relieve el hecho de que la documentación precisa y exhaustiva de los signos clínicos debería permitir una mejor clasificación del síndrome de Guillain-Barré en países desarrollados y en los países en desarrollo. Se necesitan estudios en los próximos años que validen esta premisa y que demuestren su utilidad en poblaciones donde las condiciones hospitalarias no cumplen todos los requisitos que integran los criterios.

En ese mismo año The GBS Classification Group21

publicó en la revista Nature los nuevos criterios para SGB, subtipos y síndrome de Miller Fisher (SMF) (Tabla 4); con base a la evidencia clínico-serológica de acuerdo al tipo de antígeno que expresa cada nervio; ejemplos notables el SMF y la encefalitis de Birckestaff donde los anticuerpos anti-GQ1b se expresan predominantemente en el nervio abducens, troclear y oculomotor, así como en los husos musculares de los músculos inervados; posiblemente GQ1b también se exprese en la formación reticular, lo cual explicaría porque los pacientes con EB presentan el deterioro rostrocaudal característico. Por otra parte, el 18% de los pacientes con neuropatía sensitiva atáxica aguda presentan anticuerpos anti-GQ1b y el 65% de los SGB atáxicos también expresan dicho antígeno. Otro antígeno importante es GT1, el cual se expresa en los nervios glosofaríngeo, vago

sensitivos. Este dato es importante debido a que los anticuerpos reconocen la estructura extracelular de carbohidratos y no las ceramidas inmersas en la membrana lipídica. GM1, GD1a y GD1b se encuentran más en el axón que en la fracción mielínica, teniendo la fracción mielínica motora grandes cantidades de GM1 y GD1a más que la fracción sensitiva. La función de los gangliosidos en la región nodal aún es desconocida. En los modelos mutantes murinos que incluyen GM1 y GD1a las estructuras paranodales tendieron fácilmente a la fragilidad, disrupción y los canales de K+ tendieron a la baja en las regiones paranodales. Esos defectos fueron más prevalentes en las regiones dorsal y ventral de las raíces espinales, donde los estudios de conducción revelaron que la misa fue más lenta con reducción de los canales de Na+ en los nervios motores. Esos hallazgos indican que los gangliosidos contribuyen a la estabilidad y al mantenimiento de las interacciones con la neuroglia en la región paranodal y el mantenimiento de los canales iónicos (principalmente de Na+) en la región nodal de las fibras motoras principalmente.15,17



85

Tabla 1. Criterios de Asbury.

Características necesarias para el diagnóstico Características que apoyan del diagnóstico

Características que ponen en duda el diagnóstico

Características que descartan el diagnóstico

Debilidad progresiva en ambos brazos y piernas.

Arreflexia (o hiporreflexia).

La progresión de los síntomas durante días a 4 semanas.

Simetría relativa.

Signos o síntomas sensoriales leves.

Afectación del nervio craneal, debilidad facial especialmente bilateral.

La recuperación a partir del 2 a 4 semanas después de que cese la progresión.

Disfunción autonómica.

Ausencia de fiebre de inicio.

Hallazgos en líquido cefalorraquídeo típicos (disociación albumino-citológica).

Electromiografía/velocidades de conducción del nervio (signos característicos de

un proceso desmielinizante en los nervios periféricos).

Debilidad asimétrica.

Disfunción vesical e intestinal persistente.

Disfunción vesical e intestinal inicial .

>50 células en el LCR.

Presencia de nivel sensitivo.

Abuso de hexacarbonos (solventes inhalados, N-hexano y N-butilcetona), incluye

inhalación de thinner y pegamento.

El metabolismo de la porfirina anormal.

Infección reciente de la difteria.

Intoxicación por plomo.

Otras condiciones similares: la poliomielitis, botulismo, parálisis histérica,

neuropatía tóxica.

Criterios diagnósticos

Debilidad flácida simétrica de las extremidades

Reflejos tendinosos profundos disminuidos o ausentes en los miembros

con debilidad

Curso monofásico y tiempo entre aparición del nadir de 12 h a 28 días

Celularidad en líquido cefalorraquídeo <50/µl

Concentración de proteínas en líquido cefalorraquídeo > valores normales

Estudios de conducción nerviosa consistentes con un subtipo de SGB

Ausencia de un diagnostico alternativo para la debilidad

Nivel de certeza diagnóstica1 2 3 4

+ + + +/-

+ +a - +/-

+ +/-a - +/-

+ +/- - +/-

+ +/- - +/-

+ + + +

+ + + +

Tabla 2. Criterios de Brighton diagnósticos y definiciones para el SGB (2014).

Tabla 3. Escala de discapacidad en el SGB (Hughes et al 1978)

1. Sano

2. Síntomas menores y capaz de correr

3. Camina más de 10 metros con apoyo, pero incapaz de correr

4. Camina más de 10 metros en espacios abiertos con apoyo

5. Confinado a silla de ruedas o a cama

6. Requiere ventilación asistida en la mayor parte del día

7. Muerte



86

Tabla 4. Criterios diagnósticos de SGB, Síndrome de Miller Fisher y sus subtipos 2014 por el The GBS Classification Group.

Clasificación Todo el espectro de SGB

SGB clásico

Debilidad faringo-cervico-braquial

Características clínicas

Patrón simétrico de debilidad en las

extremidades/nervios craneales

Enfermedad de curso monofásico con un

intervalo del inicio y nadir de la debilidad

de 12 hrs y 28 días seguido de un

comportamiento clínico en meseta

Debilidad, arreflexia/hiporreflexia en las

4 extremidades

Debilidad orofaríngea, del cuello y brazo

simétrica o unilateral; con

arreflexia/hiporreflexia del brazo.

Ausencia de debilidad en las piernas.

Debilidad en las

piernas/arreflexia/hiporreflexia, los

miembros torácicos respetados

Debilidad facial

Ausencia de oftalmoplejía, ataxia y

debilidad de extremidades

Oftalmoplejía, ataxia y

arreflexia/hiporreflexia

Ausencia de debilidad de las

extremidades e hipersomnolencia

Hipersomnolencia, oftalmoplejía y ataxia


extremidades

Comentarios

Los diagnósticos alternativos deben

excluirse

La debilidad usualmente inicia en las piernas,

pero puede iniciar en los brazos

Puede ser leve, moderada o parálisis

completa

Los músculos inervados por los nervios

craneales o los respiratorios pueden estar

afectados

Los reflejos de estiramiento muscular

pueden ser normales o aumentados en el

10% de los casos

La ausencia de ciertas características indica

debilidad faringo-cérvico- braquial

incompleta: los pacientes sin debilidad en el

brazo y del cuello tienen parálisis

orofaríngea aguda; pacientes sin parálisis

orofaríngea tienen debilidad cervicobraquial

aguda.

En algunos casos la debilidad en las piernas

puede estar presente, pero la debilidad

faringo-cervico-braquial debe ser

prominente.

La presencia de características adicionales

indica superposición con otra GBS variantes:

ataxia con oftalmoplejía sugiere

superposición con SMF; ataxia sin

oftalmoplejía sugiere superposición con la

neuropatía atáxica aguda; ataxia,

oftalmoplejía y deterioro de la conciencia

sugiere superposición con BE.

Características de

soporte al diagnostico

Antecedente de

síntomas de carácter

infeccioso

Presencia de parestesia

distal antes del inicio de

la debilidad

Presencia de disociación

albuminocitológica en

líquido cefalorraquídeo

Evidencia

electrofisiológica de

neuropatía

Evidencia


neuropatía

Presencia de

anticuerpos IgG

anti-GT1a o anti-GQ1b

Síndrome en general

Diagnósticos específicos



87

ClasificaciónSGB paraparético

Debilidad facial bilateral y parestesias

SMF

Encefalitis de Bickerstaff

Características clínicasDebilidad en las

piernas/arreflexia/hiporreflexia, los

miembros torácicos respetados

Debilidad facial

Ausencia de oftalmoplejía, ataxia y

debilidad de extremidades

Oftalmoplejía, ataxia y

arreflexia/hiporreflexia


extremidades e hipersomnolencia

Hipersomnolencia, oftalmoplejía y ataxia


extremidades

Comentarios

Típicamente la función vesical esta

conservada y no hay un nivel sensitivo

definido

En algunos pacientes las parestesias de las

extremidades están ausentes y los reflejos

de estiramiento muscular pueden ser

normales

Las ausencias de ciertas características

clínicas indican un SMF incompleto:

neuropatía atáxica aguda y Oftalmoparesia

aguda.

La presencia de una sola característica

clínica indica un SMF incompleto: ptosis

aguda, midriasis aguda.

Pacientes sin oftalmoplejía tienen la forma

incompleta de la EB conocida como

hipersomnolencia atáxica aguda.

Características de

soporte al diagnostico

Evidencia


neuropatía

Evidencia


neuropatía

Presencia de

anticuerpos IgG

anti-GQ1b

Presencia de

anticuerpos IgG

anti-GQ1b

y en las fibras vagales del nervio accesorio; formas incompletas de SMF y con la debilidad faringo-cervico-braquial expresan de igual forma tanto anticuerpos anti-GQ1b y GT1.

En la mayoría de los pacientes, el síndrome de Guillain-Barré continúa progresando durante un máximo de 1 a 3 semanas después de la aparición de los síntomas. Dos tercios de los pacientes no son capaces de caminar de forma independiente cuando la máxima debilidad se ha alcanzado. La insuficiencia respiratoria se produce en el 25% de los pacientes, y las principales complicaciones, como la neumonía, sepsis, embolia pulmonar y hemorragia gastrointestinal, se desarrollan en el 60% de los pacientes intubados. Entre los gravemente afectados, el 20% siguen siendo incapaces de caminar 6 meses después de la aparición de los síntomas.9 Las variaciones en la velocidad y el grado de recuperación en el SGB hacen difícil predecir su pronóstico. Las escalas pronósticas Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS) y Erasmus GBS Outcome Score (EGOS) utilizan el número de días entre el inicio de la debilidad y la admisión hospitalaria, la presencia o ausencia de debilidad

facial o bulbar, y la gravedad de la debilidad de las extremidades para predecir la probabilidad de que la insuficiencia respiratoria se desarrolle; la escala de Hughes se incluye dentro de estas últimas (Tabla 5). Ambas escalas validadas, en sus respectivas poblaciones de pacientes (n=397 y 388 pacientes en seguimiento en las primeras 4 semanas, 3 y 6 meses), pueden ser útiles en el cuidado de pacientes con el SGB7.22,23,24,25



88

duración de 2-3 semanas. La poliomielitis espinal propiamente dicha se caracteriza por destrucción de las astas anteriores, clínicamente con debilidad asimétrica y arreflexia de los miembros pélvicos en las siguientes 48 horas hasta llegar a la plejía de la extremidad afectada, sin involucro necesariamente de esfínteres (raramente debuta como un cuadro de mielitis transversa). Una variante es la poliomielitis bulbar, que no presenta envolvimiento de las extremidades, pero si disautonomía importante (hipertensión, hipotensión, choque neurogénico), disfagia, disfonía y falla respiratoria, por otra parte, es posible el desarrollo de encefalitis o

Factores pronósticos

Edad de inicio

Diarrea en las 4 semanas que precedieron al inicio de la debilidad Días entre el inicio de la debilidad Debilidad facial o bulbar Escala de fuerza Medical Research Council

Escala de discapacidad SGB

Categorías

<4041-60

>60AusentePresente

>7 días4-7 días< 3 díasAusente Presente

60-5150-4140-3130-21

<20<300 o 1

23

EGRISAdmisión hospitalaria

0120101234

EGRISA los 14 días de admisión

10.5

001

123

Admisión hospitalaria

01201

024

6

A los 7 días de admisión

01201

036

9

EGOS Modificado

Tabla 5. Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS) y Erasmus GBS Outcome Score (EGOS)

Diagnóstico diferencial

El espectro de enfermedades que afectan el nervio periférico es extenso. La poliomielitis aguda ha sido históricamente la enfermedad con la cual debe hacerse énfasis en el diagnóstico diferencial.26, 28 Los síntomas de la enfermedad menor (1-3 días) coinciden con la primera viremia, semejan un cuadro gripal con remisión completa de los síntomas, siendo esta fase denominada “poliomielitis abortiva”. Si la enfermedad progresa aparecen los síntomas de la “poliomielitis paralítica”: fiebre elevada, cefalea intensa, rigidez de nuca, dorsalgia y espasmo segmentario severo, afectando de manera importante la marcha, cuadro prodrómico con



89

meningitis aséptica por polio. En México se ha erradicado la forma “salvaje” del poliovirus gracias a los programas de vacunación, sin embargo, es importante conocer la historia natural por su inicio súbito similar al SGB.

Las parálisis flácidas producidas por la intoxicación con una planta del género Karwinskia, cuyo nombre común es “tullidora”, de la que se tienen noticias desde tiempos coloniales y que continuamente son reportadas en México. Se manifiesta como una parálisis motora, inicialmente espástica y posteriormente arrefléctica, ascendente, progresiva y simétrica, que puede afectar los músculos intercostales y llevar a la insuficiencia respiratoria aguda, no presenta involucro sensitivo. Otro signo invariable y constante que se observa en los individuos intoxicados son las manos en garra. Frecuentemente el cuadro se confunde con el SGB y con lesiones de la asta anterior de la médula espinal como la poliomielitis. La sustancia tóxica (derivada de los antracénicos (compuesto T-544, tullidinol) se encuentra en las semillas y se disuelve fácilmente en la saliva. Ésta se liga a la albúmina sérica y se van liberando paulatinamente, por lo que su efecto puede ser acumulativo y de ahí que la parálisis aparezca semanas o después de la ingestión del fruto. Este antecedente se identifica en más de 80% de los casos. Su mecanismo de daño es toxicidad sobre las células de Schwann y secundariamente al axón. El tratamiento es sintomático y depende del grado de gravedad. Se han utilizado con resultados parciales esteroides, inmunosupresores y gammaglobulina intravenosa. La fracción libre tóxica, podría disminuirse con sesiones de plasmaféresis y reposición de albúmina.28

Una situación clínica habitual es la del paciente con choque séptico, politraumatizado, con síndrome de distrés respiratorio agudo, que precisa de apoyo ventilatorio mecánico (AVM) prolongado y soporte multiorgánico, desarrolle debilidad fláccida grave en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) después de varios días o semanas al ingreso en la UCI. Frecuentemente, esta debilidad hace que no sea posible el extubar o retirar del AVM. Tomando en cuenta que uno de los antecedentes

etiológicos de del SGB son las infecciones, surge frecuentemente el dilema clínico diferencial de SGB y la denominada polineuropatía del paciente crítico (PPC). Es importante recordar que la presencia de encefalopatía séptica puede estar presente antes del inicio de la PPC, los pacientes con SGB no tienen alteración primaria en el estado de alerta; la PPC suele asociarse con uso de relajantes musculares, sedación, corticoesteroides, antibióticos tipo aminoglucósidos, trastornos metabólicos, nutricionales, electrolíticos y rabdomiólisis que agravan la debilidad muscular. EL SGB en su variante axonal y la PPC presentan variantes sensitivo-motoras o puramente motoras, sin embargo, las alteraciones autonómicas severas son más frecuentes en el paciente con SGB. Por último, La plasmaféresis o la IgG-IV no son útiles en la PPC, la cual tiene un buen pronóstico una vez que se corrige y se estabilizan las causas que originan el cuidado en la UCI.28,29 El resto de causas se resumen en la Figura 3.30,31



90

Tratamiento

En el síndrome de la parálisis flácida aguda, el SGB es la causa más frecuente e importante u debe abordarse como una urgencia médica, la cual tiene una historia natural en su evolución de manera aceptable, con un pronóstico favorable en la funcionalidad del paciente; sin embargo, en los que desarrollan parálisis respiratoria, la detección oportuna (ventana terapéutica ideal menor de tres semanas) permite establecer un diagnóstico que influye considerablemente en la toma de decisiones, tales como asistencia ventilatoria, gammaglobulina, plasmaféresis y las medidas de soporte tempranas.32

Los tratamientos actuales33,34 no han cambiado respecto a las medidas previamente comentadas; en un primer plano, el soporte vital avanzado en la UCI

sigue siendo la piedra angular del tratamiento. El uso de escalas como EGOS y EGRIS han demostrado ser coadyuvantes en la decisión clínica sobre dicho manejo y las complicaciones del síndrome. Respecto al uso de la gammaglobulina intravenosa (IVIg) aún no hay un consenso sobre el uso clásico de 5 días a 0.4 g/kg/día versus la modalidad alternativa de 2 g/kg/día en 2 días; tampoco se ha demostrado que en pacientes que tienden a empeorar clínicamente, la IVIg haya probado ser eficaz; por otra parte, las sesiones de plasmaféresis (cinco sesiones en dos semanas de manera estándar) han demostrado ser tan efectiva como la IVIg. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en Estados Unidos y Europa se han llevado a cabo en pacientes con polineuropatía aguda inflamatoria desmielinizante, por lo que su efectividad con el resto de las variantes es aun inconcluyente. La combinación de IVIg con esteroide es conocida por ser poco eficaz respecto a

Trastornos musculares y metabólicos- Parálisis hipokalémica aguda

- Depleción crónica de potasio

- Parálisis tirotóxica periódica

- Parálisis hipokalémica periódica familiar

- Parálisis hiperkalémica periódica familiar

Miopatías necrotizantes

- Deficiencia de maltasa ácida

- Miopatías mitocondriales

Polineuropatías- Polirradiculopatía inflamatoria desmielinizante crónica

- Intoxicación por tullidora (Karwinskia)

- Polineuropatía del paciente en estado crítico

- Porfiria

- Vasculitis, paraproteinemias

- Neurotoxicidad por metales (arsénico, plomo, talio)

abuso o intoxicación por sustancias y drogas, toxinas

biológicas, efecto medicamentoso.

- Borreliosis (enfermedad de Lyme)

- Polineuropatía aguda axonal secundaria al consumo de

alcohol

Enfermedades de la motoneurona- Forma aguda de atrofia muscular espinal progresiva

(esclerosis lateral amiotrófica)

- Forma bulbar (disartria, disfagia y denervación de lengua)

- Poliomielitis viral aguda (Coxackie, Echovirus,

Enterovirus, Virus del Oeste del Nilo)

Trastornos de la transmisión neuromuscular- Miastenia gravis autoinmune

- Síndrome miasténico paraneoplásico

- Botulismo

- Hipermagnesemia

- Aminoglucósidos

- Agentes bloqueadores neuromusculares

Figura 3. Diagnóstico diferencial de la parálisis flácida aguda.



91

ConclusionesCada uno de los subtipos de SGB permite establecer otros diagnósticos diferenciales. La fisiopatología inmunológica, así como la medición de anticuerpos genera una mayor especificidad de diagnóstico de las variantes del síndrome, herramienta que se ha incorporado a la conocida neurometría. Debe subrayarse la importancia de contar con los elementos necesarios para el diagnóstico molecular; muchas veces la norma de que los criterios deben ser reproducibles en la práctica diaria, tienden a omitirse por las carencias de la institución, por lo que la clínica y una buena semiología sigue siendo las mejores herramientas del clínico experimentado.



IVIg sola, y tampoco se ha demostrado ser superior la combinación de IVIg seguido de sesiones de plasmaféresis, que cada tratamiento de manera individual. Un biológico monoclonal humanizado, eculizumab, que tiene una gran afinidad por C5 del complemento y que previene su activación, la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-9) y la cascada proinflamatoria subsecuente, empieza a probarse en el estudio piloto Inhibition of Complement Activation (Eculizumab) in Guillain-Barre Syndrome Study (ICA-GBS).35

Algo interesante respecto al desarrollo de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, que desarrollan el 10% de los pacientes con SGB 8 semanas después de su inicio, es que el uso de IVIg 2 gr/kg/día por 5 días ha demostrado ser beneficiosa en estos pacientes, aunque aún no se tienen estudios lo suficientemente grandes para precisar el impacto de esta terapia “subaguda” en estos pacientes.35,36



92

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http://www.gaincharity.org.uk/history-of-gbs/info_71.html)3. Van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré

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RevisiónFalta título corto

94

Taupatía asociada a anticuerpos anti-IgLON5

Tauopathy associated to anti-IgLON5 antibodies

Revisión

Diana Karla García-Nuño,1 Luis Hayram de Jesús Ramírez Vega,1 José Alberto Soto Escageda,1 Carlos Zúñiga Ramírez.1

Resumen

Los anticuerpos contra IgLON5 se han encontraron en sujetos con un cuadro caracterizado por alteraciones del sueño acompañadas de inestabilidad para la marcha y alteración de movimientos oculares, síntomas bulbares, movimientos anormales, disautonomía y deterioro cognitivo. Estos pacientes poseen alelos HLA DRB1*1001 y DQB1*0501 y hallazgos histopatológicos de neurodegeneración con acúmulo intracelular de proteína Tau hiperfosforilada sobre todo en hipotálamo y tallo cerebral, sin cambios inflamatorios. Aunque las enfermedades neurológicas asociadas a anticuerpos contra antígenos de superficie suelen responder bien a la inmunoterapia, en esta enfermedad muestran pobre respuesta y un pronóstico generalmente fatal, por lo que representa un cruce entre los mecanismos inmunológicos y de neurodegeneración.

1Unidad de Movimientos Anormales y Enfermedades Neurodegenerativas, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”.

Palabras claveNeurodegeneración, IgLON5, taupatía, trastornos del sueño, autoanticuerpos.

AbstractAntibodies against IgLON5 have been found in subjects who develop sleep disorders with gait instability, abnormal ocular movements, bulbar symptoms, movement disorders, dysautonomia and cognitive decline. These patients share the HLA DRB1*1001 and DqB1*0501 alleles and hystopathological features of neurodegeneration with neuronal hyperphosphorylated Tau deposits mostly in hypothalamus and brainstem without inflammatory changes. Even though antibody-associated neurological diseases usually improve after immunotherapy, this entity shows poor response and a fatal prognosis, representing a mixture of immunological and neurodegenerative mechanisms.

KeywordsNeurodegeneration, IgLON5, tauopathy, sleep disorders, parasomnia, autoantibodies.



95

Correspondencia: Dr. Carlos Zúñiga-Ramírez.Av. Rubén Darío 1208 piso 2 interior 1, Col. Italia Providencia.Guadalajara, Jalisco; México. C.P. 44648correo electrónico: [email protected]

Introducción

Epidemiología

En 2014, Sabater et al1 reportaron un grupo de ocho sujetos que presentaban un cuadro caracterizado por parasomnias presentes tanto del sueño con movimientos oculares rápidos (MOR) como del sueño sin movimientos oculares rápidos (NMOR), apnea obstructiva del sueño, hipoventilación central y un síndrome similar a la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) con un pronóstico desfavorable. Todos los sujetos analizados presentaron anticuerpos (Acs) contra IgLON5; una proteína de superficie neuronal, además de compartir el haplotipo HLA-DRB1*1001 y HLA-DQB1*0501. En el análisis neuropatológico se encontró un proceso neurodegenerativo con presencia de proteína Tau hiperfosforilada (pTau) y pérdida neuronal, correspondiendo a una entidad que no había sido descrita hasta el momento.

En menos de 4 años desde su publicación se han reportado más casos en diferentes partes del mundo con características semejantes y se le ha denominado por sus características clínicas y patológicas como “Encefalopatía por IgLON5”2 “Parasomnia con anticuerpos contra IgLON5”,3 “Taupatía asociada a anti-IgLON5”,4 “Síndrome anti-IgLON5”5 y “Enfermedad por anti-IgLON5”.6

Las enfermedades neurológicas asociadas a autoinmunidad son entidades muy heterogéneas en las que se encuentran Acs contra distintos componentes de las células nerviosas y suelen producir un cuadro clínico agudo,7 en tanto que, las enfermedades neurodegenerativas generalmente tienen una evolución lenta e insidiosa; se han propuesto mecanismos inmunológicos que expliquen el origen de enfermedades

Se han reportado 51 sujetos con Acs anti-IgLON5 en diferentes países de Europa (22 casos), así como Estados Unidos (26 casos), Brasil, Australia y China (1 caso en cada uno), 27 de estos sujetos (53%) ocurrieron en mujeres, por lo que no existe una clara preferencia de presentación por sexo. De los 51 sujetos reportados en la literatura, se cuenta con la información clínica de 45 (Tabla 1) donde se puede observar que el inicio de la enfermedad ocurre cerca de los 63 años, con rangos de edad de aparición que van de los 46 a 83 años. La duración de la enfermedad suele ser de 2 meses hasta 19 años, teniendo una media entre el inicio de los síntomas y el desenlace fatal de 32 meses, por lo general con una escasa respuesta al tratamiento inmunomodulador y pronóstico sombrío.1,6,9

neurodegenerativas, aunque el rol de los Acs en estos procesos no es del todo claro.8 Conocer esta nueva patología que contiene características de ambos podría ayudar a comprender mejor la manera en que se relaciona el proceso neurodegenerativo con los mecanismos inmunológicos de diversas entidades.

El objetivo de este artículo consiste en una revisión actualizada de la literatura sobre esta entidad, ya que representa un reto diagnóstico y terapéutico para el clínico, y su reconocimiento temprano pudiera conllevar a un mejor pronóstico al instaurar un manejo oportuno en los sujetos afectados.



96

Tabla 1. Perfil clínico y polisomnográfico de los sujetos con diagnóstico de taupatía por IgLON5.

*Se cuenta con la información clínica de sólo 20 sujetos de los 26 encontrados en este estudio.**La polisomnografía se realizó con el paciente bajo ventilación mecánica asistida.

Reporte (Número de casos)

Sabater, 2014. España (6), Alemania (1), Italia (1)Bahtz, 2014. Alemania (2)Hôgl, 2015. Austria (1)Simaburuko, 2015. Brasil (1)Montojo, 2015. España (1)Brûgemann, 2016. Alemania (1)Haitao, 2016. China (1)Gelpi, 2016. Inglaterra (1)Schrôder, 2017. Alemania (1)Gaig, 2017. Europa (7), Australia (1)

Honorat, 2017. EEUU (20)*

Total (45)

Sexo (H/M)

3/5

1/1

Mujer

Mujer

Mujer

Hombre

Mujer

Hombre

Mujer

4/4

9/11

25/21

Parasomnias

8/8

N/A

+

+

N/A

+

+

+

+

6/8

3/20

23/42

Apnea del sueño

8/8

N/A

+

+

N/A

+

+

N/A

-**

8/8

11/20

31/41

Edad de inicio en años (Media, rango)59, 52 a 76

71 y 62

53

65

62

62

63

48

75

64, 46 a 83

62, 46 a 75

63, 46 a 83

Duración (Media, rango)4.5 años, 2 a

144 meses

4 y 1 años

13.5 años

6 años

8 años

2 años

1 año

12 años

2 años

2.8 años,2 a

228 meses

2.5 años, 2 a

156 meses

32 meses

son importantes para el proceso de formación de sinapsis, desarrollo neuronal, plasticidad sináptica y aprendizaje.13 Esta molécula se encuentra distribuida sobre todo en la superficie de células cerebrales, aunque también se encuentra en intestino y riñón, y al parecer es importante para la formación de trayectorias axonales y producción de sinapsis durante el neurodesarrollo.9,12 Se han encontrado Acs del tipo IgG contra IgLON5 en sus cuatro subclases en el suero de los sujetos afectados, siendo predominantemente IgG1 e IgG45,9. De 45 casos con esta patología en los que se analizaron los subtipos IgG, se encontraron Acs IgG1 en 44 sujetos e IgG4 en 42 de ellos.6,9 Aunque los Acs del subtipo Ig4 suelen ser más abundantes que los Ig1 (relación 2:1), ambos parecen tener un rol preponderante en el desarrollo de esta enfermedad.5

Se describió que los Acs anti-IgLON5 de la subclase IgG1 producen internalización del IgLON5 que no revierte al eliminar los Acs del medio, este efecto no es producido por Acs IgG45. En otras

Fisiopatología

Los Acs neuronales se clasifican de acuerdo a la localización del antígeno al que están dirigidos: antígenos de superficie (implicados en la transmisión sináptica, plasticidad y excitabilidad neuronal), como la encefalitis por Acs anti-receptor de NMDA para glutamato, cuyo curso de la enfermedad se asocia a los títulos de Acs y presentan buena respuesta a la inmunoterapia; o antígenos intracelulares como las encefalitis por Acs anti-Hu, anti-Yo y anti-Ri, cuya respuesta al tratamiento es pobre y donde el curso de la enfermedad no se correlaciona con los títulos de Acs.10,11 En el caso de esta enfermedad se han encontrado Acs dirigidos a la molécula IgLON5: la función de IgLON5 no es del todo clara pero se sabe que la familia IgLON son moléculas de adhesión celular (CAM) de la superfamilia de las inmunoglobulinas12 que se unen a la membrana plasmática neuronal a través de un anclaje con el glucosilfosfatidilinositol (GPI) y



97

Estridor laríngeo

6/6

N/A

+

+

+

-

-

N/A

+

0/8

1/20

11/40

Hipersomnia

5/8

1/2

+

+

N/A

-

+

+

-

5/8

N/A

15/43

HLA DQB1*0501 o DRB1*10014/4

N/A

+

+

N/A

+

+ (DQB1)

N/A

N/A

6/8

N/A

14/16

Mejoría con inmunoterapia

1/8

1/2

-

-

N/A

+

+

-

+

0/8

7/9

12/33

Índice Apnea-Hipopnea

20-84

N/A

14.6

43

N/A

61

17.5

N/A

0.9**

N/A

N/A

Nadir de Sat O2

75-88%

N/A

66%

N/A

N/A

86

72

N/A

91%**

N/A

N/A

enfermedades mediadas por Acs como la encefalitis por anti-NMDAR se ha encontrado este mismo efecto de internalización del antígeno en presencia del anticuerpo, pero la pérdida de NMDAR sí es reversible al eliminar los mismos.14 Esta diferencia entre ambas enfermedades puede explicar la escasa respuesta a la inmunoterapia que se ha visto en la taupatía por anti-IgLON5, aunque se cree que en etapas tempranas del proceso patológico podría ser parcialmente responsiva a tratamiento.10

Se acepta que los Acs de la subclase Ig4 tengan una función inmunoreguladora en procesos alérgicos, por lo que el cambio de IgG1/IgE a IgG4 produce inhibición de la respuesta inflamatoria con mejoría de los síntomas alérgicos, por esto su papel en la fisiopatología de esta enfermedad es poco claro.3

Se cree que los Acs IgG4 actúan interfiriendo con las interacciones normales proteína-proteína del antígeno diana alterando la estabilidad de la adhesión celular.3

Se ha propuesto que la presencia de estos Acs puede

ser secundaria a un proceso neurodegenerativo primario, jugando un papel menos importante en la fisiopatología de esta enfermedad. Esta teoría es apoyada por el hecho de que el cuadro suele progresar incluso cuando la concentración de Acs disminuye en respuesta al tratamiento, el curso crónico que se ha encontrado en algunos sujetos y los agregados de proteína pTau en ausencia de procesos inflamatorios en los sujetos estudiados.1,4 Por otro lado, la mayoría de los afectados con esta enfermedad presentan los alelos HLA DRB1*1001 y HLA DQB1*0501 que se asocian a mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. Los Acs anti-IgLON5 sí interactúan con el antígeno y producen efectos específicos (internalización y alteración de su función de adherencia) por lo que se cree que la disfunción de IgLON5 inducida por Acs puede entorpecer la interacción de esta proteína con el citoesqueleto y desestabilizar el sistema de microtúbulos neuronales, inducir hiperfosforilación y acúmulo de microtúbulos asociados a proteína Tau, llevando a una disfunción neuronal y neurodegeneración subsecuente.4



98

Histopatología

Manifestaciones clínicas

Los principales hallazgos histopatológicos consisten en el cúmulo subcortical simétrico de proteína pTau en sus isoformas de 3 repeticiones y 4 repeticiones (3R y 4R), exclusivamente intracelular, en forma de ovillos neurofibrilares (ONF), pre-ONF e hilos del neurópilo; principalmente en el hipotálamo y el tegmento del tallo cerebral1. Se han encontrado además, datos de taupatía desde la neocorteza, el hipocampo (acentuado en CA2) y los ganglios basales hasta el cerebelo y astas posteriores de la médula cervical; mostrando un gradiente de severidad rostrocaudal.4 Existe pérdida neuronal con astrogliosis y activación microglial de intensidad variable en tálamo, hipotálamo, materia gris periacueductal, tegmento pontino y mesencefálico, formación reticular, núcleo magnocelular y núcleo ambiguo.1 Dicha pérdida neuronal se correlaciona con la presencia de ONF, sin encontrar depósitos de β-amiloide, α-sinucleína, IgG4 o datos de patología tipo Tau en astrocitos u oligodendrocitos.1 En un sujeto se encontró histopatología propia de TDP-43 en microglias, tálamos, estriado, tallo cerebral, hipocampo y núcleo basal de Meynert.15 La disfunción de las estructuras diencefálicas y del tallo cerebral afectadas se relaciona con manifestaciones tales como los trastornos del sueño, la inestabilidad de la marcha, los síntomas bulbares y disautonomía.4

Se trata de un padecimiento de inicio tardío, generalmente se observa a partir de la sexta década de la vida, con una presentación subaguda que puede durar de 2 meses a varios años.6 Los síntomas ocurren con severidad variable y pueden aparecer en diferentes combinaciones y períodos de tiempo, dando a lugar a distintos subtipos clínicos de la enfermedad, entre los que predominan 4 presentaciones:

(1) Un desorden del sueño con parasomnia y dificultad respiratoria (2) Un síndrome bulbar

(3) Síndrome similar a PSP (4 Deterioro cognitivo con o sin corea6

El trastorno del sueño es el síndrome característico de esta enfermedad: casi todos los sujetos se afectan en mayor o menor grado. Este se caracteriza por parasomnias o comportamientos anormales durante el sueño como movimientos o sacudidas de las extremidades, vocalizaciones, succión de labios, gestos y fenómenos ventilatorios como estridor, roncopatía, períodos de apnea, entre otros. Es muy común que los sujetos afectados se presenten por un insomnio severo de varios años de evolución, lo que genera fatiga y somnolencia diurna grave.15,16

De los 45 sujetos cuya información clínica está reportada en la literatura (Tabla 2),34 presentaron síntomas bulbares como disfagia, disartria episódica, estridor diurno, disnea y parálisis de cuerdas vocales.17,18 Estos pueden complicarse con neumonía por aspiración, hipoventilación central con insuficiencia respiratoria y acidosis respiratoria.15,16

Se puede presentar con parálisis supranuclear de la mirada y otras anormalidades oculomotoras (intrusiones sacádicas, nistagmus, parálisis horizontal de la mirada, restricción en la mirada vertical, sacadas hipométricas), éstas se han visto en 44% de los afectados.1,4,9,18 Estos sujetos suelen mostrar importante inestabilidad en la marcha y desequilibrio por parkinsonismo, rigidez y distonía de miembros inferiores o por ataxia, que condiciona caídas frecuentes, llegando al confinamiento a silla de ruedas.1,19,20 En la mitad de los sujetos reportados, la anormalidad en la marcha ha sido severa, acompañada de desequilibrio, caídas y reflejos posturales anormales que sugieren más una degeneración de origen subcortical.21 La presentación de parálisis supranuclear de la mirada con alteraciones posturales obliga a pensar en una presentación tipo síndrome similar a PSP.6

El deterioro cognitivo se presentó en 37% de los



99

DiagnósticoBasado en las similitudes de los casos reportados, Gelpi y colaboradores4 proponen criterios diagnósticos para la taupatía asociada a anti-IgLON5 con tres niveles de probabilidad: definitivo, probable y posible. Esto con base en los hallazgos de estudios neuropatológicos, la presencia de anticuerpos contra IgLON5 en suero y Líquido Cefalorraquídeo (LCR), características clínicas y la presencia de los alelos HLA asociados (Tabla 3).4

La polisomnografía es considerada una las principales herramientas diagnósticas a realizar, debido a que los trastornos del sueño forman parte de las características cardinales de este trastorno. Casi todos los sujetos reportados presentaron trastornos del sueño, encontrando disminución

sujetos reportados, uno de ellos con demencia severa.20 Aquellos que recibieron una evaluación neuropsicológica mostraron alteraciones de atención, funciones ejecutivas, memoria episódica, velocidad de procesamiento, funciones visuoespaciales y apraxia1,2,19,22 sugieriendo deterioro de tipo subcortical. El deterioro cognitivo puede ir acompañado o no de movimientos anormales como corea,2,22 distonía orofacial, cervical y de extremidades,1 mioclonías,9,20

parkinsonismo con bradicinesia, camptocormia, pleurotótonus, arrastre de la marcha, temblor e hipomimia.19,22 Un sujeto debutó como un síndrome de la persona rígida.9

En la mitad de los casos se encontraron datos de disfunción autonómica como urgencia urinaria, incontinencia, enuresis, hiperhidrosis, sialorrea, hipotensión ortostática, taquicardia y bradicardia acompañados de síncopes y muerte súbita1,4,19 y un caso con miocardiopatía de Tako-Tsubo.18

Algunos sujetos han mostrado también manifestaciones neuropsiquiátricas como depresión,2,20 alucinaciones, delirio,9,20 ansiedad, pensamientos obsesivos y compulsiones.15 Además, se han reportado dos casos con ptosis palpebral y uno con parálisis facial periférica.16,17

del tiempo de sueño total y la eficiencia del sueño, parasomnia compleja con comportamientos anormales más frecuentes al inicio de la noche, movimientos rápidos en piernas durante la vigilia y después del comienzo del sueño, presencia de vocalizaciones, gestos, movimientos repetitivos estereotipados de miembros superiores y comportamientos dirigidos en la etapa N2, trastorno de conducta del sueño REM, estridor y apnea obstructiva del sueño (Tabla 1).1,6 En un sujeto se encontró epilepsia nocturna del lóbulo frontal.9

La búsqueda de Acs anti-IgLON5 puede ser realizada con muestras de suero y LCR, ya sea de sujetos vivos o de muestras previas de sujetos finados.4 La especificidad del anticuerpo para el diagnóstico de esta enfermedad es muy alta, en un estudio con 298 controles de patologías neurológicas distintas, sólo 1 presentó positividad en suero (más no en LCR) para Acs anti-IgLON5, este sujeto de 81 años presentaba un cuadro de PSP de más de 20 años de evolución sin trastornos del sueño y negativo para HLA DRB1*1001 y DQB1*0501.1,23 De 22 sujetos reportados por Gaig et al con análisis de Acs anti-IgLON5, todos han tenido resultado positivo en suero y dos negativos en LCR (ambos con un síndrome similar a PSP), por lo que la sensibilidad es mayor en muestras de suero.6 En la mayoría de los casos en que se ha realizado búsqueda de Acs contra otros antígenos neuronales (NMDAR, GABABR, AMPAR, mGluR1, mGluR5, DPPX, LGI1, Caspr2, AChR, MuSK, titina, gangliósidos) han resultado negativos,1,17,22 excepto en un caso en que coexistían con anticuerpos anti-GAD65 y en otro con anti-LGI19.

La tipificación de los genes HLA consiste en determinar cuáles de todas las variantes conocidas para un locus están presentes en un individuo. En el caso particular del trastorno por IgLON5 es importante realizar la tipificación, ya que se encontró que la relación de riesgo de HLA DRB1*1001 es 36 veces más frecuente en sujetos que desarrollan el trastorno por anti-IgLON5 que en la población general, mientras que HLA-DQB1*0501 es 3.5 veces más frecuente.6 De los 16 casos en los cuales se realizó la tipificación,



100

13 tuvieron ambos alelos presentes y en un caso fue positivo para DQB1*0501 y negativo para DRB1*1001 (Tabla 1). Se debe tener en cuenta que se puede tipificar el alelo HLA en análisis post-mortem de muestras de ADN.4

En la mayoría de los sujetos el estudio de resonancia magnética se reporta como normal. Gaig et al encontraron 3 sujetos con leve atrofia

Reporte (No. de casos)

Sabater, 2014. (8)Bahtz, 2014. (2)Hôgl, 2015. (1)Simaburuko, 2015. (1)Montojo, 2015. (1)Brûgemann, 2016. (1)Haitao, 2016. (1)Gelpi, 2016. (1)Schrôder, 2016. (1)Gaig, 2017. (8)Honorat, 2017. (20)Total (45)

Inestabilidad de la marcha

5/8

2/2

+

+

+

+

+

+

-

6/8

14/20

33/45 (73%)

Ataxia

3/8

1/2

-

+

-

-

+

+

-

N/A

5/20

12/37 (32%)

Alteración de los movimientos oculares5/8

0/2

-

-

+

+

-

+

-

5/8

7/20

20/45 (44%)

Parkinsonismo

0/8

0/2

-

-

-

+

+

-

-

4/8

5/20

11/45 (24%)

Corea

4/8

0/2

-

+

-

-

+

+

-

1/8

2/20

10/45 (22%)

Tabla 2. Manifestaciones neurológicas reportadas en sujetos con diagnóstico de Taupatía por IgLON5.

Tabla 3. Criterios neuropatológicos para definir la taupatía subyacente al síndrome anti-IgLON5. Extraído de Gelpi, 2016.

Posible

Probable

Definitivo

Todos los requisitos siguientes

- Características neurodegenerativas con pérdida neuronal y gliosis en áreas del cerebro

demostrando patología tau hiperfosforilada sin la presencia de infiltrado inflamatorio.

- Compromiso neuronal selectivo por depósito de proteína Taup en la forma de ovillos

neurofibrilares, preovillos e hilos del neuropilo con ambas isoformas de tau (3R y 4R) en las

inclusiones.

- La patología Taup predominantemente afecta estructuras subcorticales, incluyendo hipotálamo,

tegmentum del tronco encefálico y medula espinal superior.

- Criterios para posible y al menos uno de los siguientes:

- Historia clínica sugestiva de un trastorno del sueño (Parasomnia del sueño REM y No-REM con

apnea del sueño) o del tronco encefálico, principalmente disfunción bulbar (disartria, disfagia,

estridor, hipoventilación central).

- Presencia de los alelos HLA-DRB1*1001 y HLA-DQB1*0501

- Criterios para posible y la presencia de anticuerpos contra IgLON5 en suero o LCR.

en tronco encefálico y cerebelo y uno con atrofia hipocampal bilateral de un grupo de 226. Diez de 20 sujetos reportados por Honorat et al tuvieron hallazgos inespecíficos (seis con leucoaraiosis, seis con atrofia cerebral leve-moderada y dos con atrofia cerebelosa, ambos con ataxia)9 mientras que en un sujeto con un síndrome similar a PSP se encontró signo del colibrí y atrofia mesencefálica.18



101

TratamientoLa terapia dirigida contra los anticuerpos anti-IgLON5 sigue siendo ineficaz, la gran mayoría de los sujetos no responden a la inmunoterapia a diferencia de otras encefalitis autoinmunes. Aunque al final del

Signos bulbares

8/8

2/2

+

-

+

-

-

+

+

8/8

12/20

34/45 (75%)

Síntomasneuropsiquiátricos

1/8

2/2

-

+

-

-

-

-

-

N/A

6/20

10/45 (22%)

Disautonomía

7/8

0/2

-

-

+

+

-

+

-

4/8

9/20

23/45 (51%)

Deterioro cognitivo

2/8

1/2

-

+

-

+

+

-

-

5/8

6/20

17/45 (37%)

No se considera al PET/CT un estudio rutinario, su realización solo se ha reportado en un caso, en el cual se observó un hipermetabolismo en la corteza sensoriomotora primaria, ganglios basales y cerebelo; así como hipometabolismo en otras zonas de la corteza cerebral. Estos hallazgos revirtieron posterior al tratamiento, por lo que podría servir como un indicador pronóstico de la enfermedad.24

Es importante llevar a cabo pruebas complementarias para descartar otros diagnósticos que expliquen la sintomatología de este trastorno. En el análisis de LCR ha mostrado leve disminución del cociente de glucosa en suero/LCR e incremento de la concentración de proteínas, niveles de hipocretina adecuados y otros parámetros normales.1,17,22 Estudios como electroencefalograma y electromiografía son reportados como normales en todos los sujetos afectados.1,6

tratamiento disminuyan los títulos de anticuerpos en el LCR, esto no se relaciona a una mejoría clínica en los sujetos afectados.1 A pesar de esto, la mayoría de los síndromes neurológicos asociados a Acs contra proteínas de superficie celular responden a inmunoterapia, por lo que es razonable aplicar la misma antes de que las pruebas concluyentes del tratamiento estén disponibles.22

Diferentes tratamientos inmunomoduladores han sido administrados: inmunoglobulina intravenosa (IgIV), plasmaféresis, ciclofosfamida, rituximab, glucocorticoides y micofenolato de mofetilo. No existe a la fecha una respuesta rotunda al tratamiento, en algunos, la mejoría suele ser leve; principalmente de los síntomas motores (Tabla 1).Sólo uno de los ocho sujetos originales reportados por Sabater et al tuvo mejoría al tratamiento con IgIV, esteroides y rituximab, pero presentó una muerte súbita pocos días más tarde, sin lograr determinar la causa de la defunción.1 Un sujeto en China mostró mejoría importante con tratamiento inmunomodulador (IgIV y micofenolato mofetilo), en ella desapareció el trastorno del sueño, movimientos involuntarios y trastorno de la marcha, los títulos del Acs anti-IgON5 en suero disminuyeron a 1:32 y fueron negativos en LCR22. En su estudio de PET/CT de seguimiento después de 2 meses



102

también disminuyeron las alteraciones metabólicas encontradas antes del tratamiento.24 Otro sujeto en Alemania mejoró sus síntomas posterior a plasmaféresis y metilprednisolona IV, seguido de prednisolona VO, pero falleció 5 semanas más tarde después de agravarse el cuadro de estridor.17 En una serie de 20 sujetos positivos para anti-IgLON5, 10 de ellos recibieron alguna inmunoterapia y ésta tuvo resultados favorables (mejoría parcial o completa sostenida) en 7 de ellos.9

Los tratamientos sintomáticos para el estridor y la apnea del sueño con BiPAP y CPAP han mostrado resultados favorables aunque transitorios.2,16,19

Manifestaciones como la rigidez, bradicinesia, trastornos posturales y distonía han mostrado respuesta moderada o nula a levodopa, baclofeno, trihexifenidilo y benzodiacepinas, mismo fracaso que se ha visto con los antiepilépticos dirigidos a tratar las mioclonías,19,20,22 aunque se registró un caso que, al ser diagnosticado como enfermedad de Huntington, disminuyó los movimientos anormales con haloperidol.2

En caso de presentar complicaciones que ponen en riesgo la vida como la hipoventilación central, insuficiencia respiratoria asociada al estridor, parálisis de cuerdas vocales y disfagia puede ser necesario someter al paciente a ventilación mecánica, traqueostomía y gastrostomía.1,16-18

PronósticoLa taupatía asociada a Acs IgLON5 cursa con un mal pronóstico a corto y mediano plazo.1,6

El manejo con diversos inmunomoduladores muestra si acaso, alguna mejoría en los síntomas, sin que esta prevalezca en el tiempo. De todos los sujetos reportados solamente 12 presentaron mejoría en la sintomatología con el tratamiento inmunomodulador (Tabla 1) pero no mejoró el curso de la enfermedad, esto habla del pobre pronóstico con que cuentan los sujetos que la padecen, pero no existe un factor asociado al buen o mal pronóstico debido a la heterogeneidad del curso de la enfermedad.

La presentación clínica de cada sujeto determinará el grado de discapacidad que presente, así como el aumento en el riesgo de mortalidad a corto plazo: es más posible que un cuadro de estridor laríngeo o de parálisis de cuerdas vocales culmine rápidamente con la vida de una persona afectada, que aquellos que manifiestan un cuadro demencial o con corea.6,17,20

ConclusionesLa taupatía asociada a anti-IgLON5 muestra una presentación variable, algunas características como los trastornos del sueño, los acúmulos de pTau, los alelos HLA y la presencia de Acs previamente desconocidos. La sospecha de esta enfermedad ayudará a acelerar el diagnóstico certero, que haría la diferencia en el tratamiento pues se sugiere que en etapas tempranas podría ser responsivo a inmunoterapia, de modo contrario el pronóstico es sombrío. Entender el nexo entre los Acs anti-IgLON5 y las acumulaciones de pTau puede desvelar el punto en común entre las enfermedades neurodegenerativas y los mecanismos inmunológicos y modificar su manejo.





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Referencias



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Una nueva vía de drenaje cerebral: el sistema glinfático. Revisión histórica y conceptual

Lymphatic system: drainage cerebral pathway, historical and conceptual review.

Revisión

Ricardo Jesús Martínez-Tapia,1 Francisco Estrada-Rojo,2 Alonso Alejandro Hernández-Chávez,3 Antonio Barajas-Martínez,4 Luis Arturo Flores-Avalos,5 Anahí Chavarría,6 Luz Navarro.7 Resumen

Por más de 100 años los trabajos realizados por Santiago Ramón y Cajal hicieron que los estudios del sistema nervioso se enfocaran en una sola célula, la neurona, generándose una visión de tipo “neurocéntrica” y provocando que se desviara la mirada de otros componentes celulares importantes del tejido nervioso como la neuroglia. Al mismo tiempo, avances importantes en el campo de la inmunología, terminaban por consolidar conceptos como el de barrera hematoencefálica que llevaron a considerar al sistema nervioso como un sitio “inmunológicamente privilegiado”, por lo que las investigaciones sobre la interacción entre estos sistemas quedaron en un plano secundario.

Actualmente el avance científico-tecnológico ha permitido mostrar que, si bien la neurona continúa siendo un componente importante, tanto morfológico como funcional, no es la única célula de la que depende el correcto funcionamiento del sistema nervioso. Recientemente se ha descubierto el sistema glinfático, una vía de drenaje cerebral que depende del adecuado funcionamiento de la neuroglia y en especial de los astrocitos. Este sistema de drenaje amerita prestarle gran atención si se quiere conocer de manera integral la forma en cómo funciona el sistema nervioso y su interacción con el sistema inmune.

Este trabajo pretende mostrar el actual estado del arte en lo que se refiere al conocimiento del sistema glinfático y cómo, por un lado, está cambiando los paradigmas de estudio, y por otro está dando a luz a varios cuestionamientos que estaban obscuros a raíz de este enfoque “neurocentrista”.

1Laboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México.Posgrado en Ciencias Biomédicas, UNAM.2Laboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México.Posgrado en Ciencias Biológicas, UNAM.3Laboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México.4Laboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México. Posgrado en Ciencias Biomédicas, UNAM.5Laboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México.6Laboratorio de Neuroinmunología, Unidad de Medicina Experimental. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México.7Laboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México.

Palabras claveSistema glinfático, barrera hematoencefálica, unidad neurovascular, privilegio inmune.



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AbstractFor more than 100 years the works carried out by Santiago Ramón y Cajal supported the nervous system studies to focus on a single cell, the neuron, resulting in a “neurocentric” perspective, averting the sight from other important cellular components of nervous tissue such as neuroglia. At the same time, significant advances were made in the field of immunology, consolidating concepts such as blood-brain barrier, generating the idea of the nervous system as an immunologically privileged site, thus relegating to the background the research between the interactions in these systems.

Nowadays the scientific and technological advance has enabled to show that the neuron, although an essential component both morphologically and functionally, is not the only actor in the functioning nervous system. Today the glymphatic system, a brain drainage system that relies on the adequate neuroglia functioning, particularly the astrocytes, must be paid attention if we want to know about the integral view of how the nervous system works and how it interacts with the immune system.

This paper aims to show the current state of the art regarding knowledge of the glymphatic system, and how this knowledge is changing paradigms of study and is also giving birth to several questions previously hidden by the “neurocentric” approach.

KeywordsGlymphatic system, blood-brain barrier, neurovascular unit, immune privilege.

Correspondencia: Ricardo Jesús Martínez-TapiaLaboratorio de Neuroendocrinología. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México.Ciudad de México.correo-electrónico: [email protected]



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Introducción

Perspectiva histórica

En las últimas décadas ha ido en aumento el interés por el estudio de la neuroglia, células que anteriormente se creía eran únicamente encargadas del soporte de la neurona, debido principalmente al enfoque “neurocentrista” generado a partir de los trabajos de Santiago Ramón y Cajal. Hoy en día, gracias a los avances de la tecnología y al desarrollo de una visión más integradora sabemos que las funciones de estas células son mucho más complejas llegándose a describir este, relativamente, “nuevo” sistema de drenaje cerebral.

A grandes rasgos, la neuroglia cumple varias funciones importantes en el sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, los astrocitos brindan soporte metabólico a las neuronas promoviendo la captación de glucosa, se encargan de la recaptura de neurotransmisores y la amortiguación del K+, entre otras funciones; por otro lado, la microglia el macrófago residente del SNC se encarga durante el desarrollo de la “poda sináptica” y en estados patológicos de la remoción de debris celulares posterior a un daño. Por último, el oligodendrocito, encargado de la producción de mielina, coadyuva a la facilitación de la señalización entre las neuronas. En el presente trabajo se revisó desde un punto de vista histórico las investigaciones más relevantes que llevaron a que se generara esta perspectiva neurocéntrica y los conceptos que originaron la percepción de que el SNC fuera considerado un sitio inmunológicamente privilegiado. También se describe brevemente las estructuras principales en las que se encontró el funcionamiento del sistema glinfático.

Ausencia de circulación linfáticaDurante el Siglo XVIII el médico y anatomista italiano Giovanni Paolo Mascagni (1755 – 1815) publicó en su obra “Vasorum lymphaticorum corporis

humani Historia et Iconographia”, la primera gran descripción sistemática sobre el sistema linfático donde se incluye la existencia de vasos linfáticos en las meninges y en la superficie del cerebro.1-3

Aunque a raíz de este trabajo se intentó corroborar sus observaciones, no fue sino hasta el Siglo XIX que se concluyó la falta de circulación linfática en el cerebro.4

Descripción de astrocitos y concepto de barrera hematoencefálica (BHE)En el año de 1856 el científico alemán Rudolf Virchow describió e introdujo por primera vez el término “Nervenkitt” (neuroglia), quien lo concebía como un tipo de tejido conectivo que embebía a los elementos del sistema nervioso.5,6

No fue hasta que en 1873 el médico italiano Camilo Golgi, quien, a través de sus técnicas de impregnación con nitrato de plata, realizó los primeros trabajos en los que describió que ciertas células gliales “proyectaban numerosas, largas, finas y arborizadas prolongaciones a las paredes de los vasos, incluyendo capilares y vasos de mediano tamaño”. Basado en estos descubrimientos, tuvo la teoría de que “las células gliales proporcionaban el puente entre el parénquima y la vasculatura”.7 Sin embargo, fue hasta 20 años después, que el alemán Michael von Lenhossék fue el primero en acuñar el término “astrocitos”, considerándolos como “células de apoyo o espongiocitos y que la forma más común en los vertebrados era la de células de araña o astrocitos, elementos pequeños que forman el sistema de apoyo de la médula espinal”.8

Por la misma época, el médico español Santiago Ramón y Cajal publicaba su famosa obra “Textura del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados” (1899 – 1904), en donde, utilizando las técnicas de impregnación metálica desarrolladas por Golgi (Figura 1), describe en detalle casi todas las partes del SNC. Sin embargo, al cuestionarse acerca de la función de las células gliales, deja sin resolver su pregunta sobre el funcionamiento de toda la neuroglia, atañendo que el problema necesitaba de más trabajos para descubrirlo. Sin embargo, Cajal cita los trabajos previos de Andriezen quien en 1893, había publicado que “todo vaso delgado o grueso lleva consigo un acompañamiento de hebras neuróglicas dispuestas en haces



107

Figura 1. Astrocitos con sus pies astrocíticos proyectados hacia los vasos los cuales forman parte la barrera hematoencefálica. Técnica de impregnación argéntica Golgi-Kopsch en corteza de rata 10x. Fotomicrografía

cortesía del Laboratorio de Impregnaciones Metálicas. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina, UNAM.

irregulares, y constitutivas de un forro ya completo ya incompleto (adventicia neuróglica)” y al mismo tiempo los clasificó en glía fibrosa (Langstrahler, o “proyectores largos”, que se encuentran en la sustancia blanca) y glía protoplasmática (Kurzstrahler, ó “proyectores cortos”, encontrados en sustancia gris).9-11

Algunos años antes, en 1885 el científico alemán Paul Ehrlich reportó de manera incidental que la inyección intraperitoneal de diversos colorantes en animales adultos, teñía prácticamente todos los órganos de los animales, exceptuando el cerebro y la médula espinal.12 Posteriormente su alumno, Edwin Goldmann complementó estos experimentos inyectando azul de tripano directamente en el sistema intraventricular y observó que el cerebro del animal se coloreaba, sin embargo, el cuerpo

quedaba intacto. En experimentos subsecuentes ahora inyectándolo de manera intravenosa, encontró que el SNC no se teñía,13 salvo por la presencia del colorante en el plexo coroideo y la glándula pineal.14 Estos experimentos demostraron que la falta de tinción no era atribuible a la falta de afinidad del colorante para el tejido cerebral y por el contrario demostraban la clara existencia de una compartimentación del cerebro en comparación con el resto del organismo proponiendo la existencia de una “membrana limitante fisiológica”.15 También se planteó la hipótesis de que el vehículo para transporte de sustancias en el cerebro era el líquido cefalorraquídeo (LCR), el cual tenía acceso al tejido nervioso a través de los plexos coroideos.12,16

Fue en 1900 que Max Lewandowsky en su obra ‘Zur Lehre der Zerebrospinalflussigkeit’ describe



108

Barrera hematoencefálica

Actualmente se han propuesto diversas funciones que cumple la BHE, siendo una de las principales el mantenimiento de un medio estable ya que las concentraciones plasmáticas en sangre de diversas sustancias pueden variar dependiendo de diversos factores como la dieta, el metabolismo, enfermedades, la edad o el ejercicio.24

La BHE se había considerado principalmente como una barrera anatómica, sin embargo, este concepto se ha redefinido en épocas recientes como una barrera fisiológica o interface activa entre los capilares del SNC y el líquido extracelular de neuronas y glía (interface hemato-cerebral).25,26 Esta barrera fisiológica está compuesta principalmente por: el endotelio capilar con uniones estrechas, los pericitos, la membrana basal compartida, un espacio perivascular (de Virchow-Robin), la membrana basal de los pies astrocíticos y la glía limitante (Figura 2). Todos estos componentes cumplen la función de restringir el transporte de sustancias potencialmente dañinas y elementos celulares de la sangre al cerebro, mediante una línea de defensa cuádruple:27

que la inyección intravenosa de ácido cólico o de ferrocianuro de sodio no tuvo efectos farmacológicos sobre el SNC, mientras que síntomas neurológicos se produjeron después de la aplicación intraventricular de las mismas sustancias12,16 concluyendo que: “los capilares cerebrales tenían propiedades restrictivas muy específicas con respecto a algunos compuestos”.17,18 Revisiones históricas recientes sugieren que la primera vez que se emplea propiamente el término “barrera” es en el trabajo de Stern y Gautier en 1918, titulado “La barrera que se opone al movimiento en el LCR de sustancias en la sangre muestra diferencias notables en diferentes especies animales”.18

Hasta ese momento, diversos estudios y revisiones proponían que, debido a la interacción de los astrocitos con los capilares cerebrales, la BHE como tal debía encontrarse en los pies de los astrocitos.19,20 Sin embargo, fue hasta que en 1967 Reese y Karnovsky, utilizando microscopía electrónica junto con la inyección de peroxidasa de rábano delimitaron hasta qué punto se encontraba la BHE, encontrando que la peroxidasa penetraba hasta los espacios interendoteliales superiores. Entonces concluyen que es la presencia de uniones estrechas en el endotelio y no sólo los pies de los astrocitos, ni la membrana basal quienes constituyen la BHE.21 Además, las células endoteliales presentan pocas vesículas pinocíticas en comparación con endotelios de vasos no cerebrales, por lo que afirmaron que era necesaria la presencia de “bombas metabólicas” para mantener un gradiente de concentración sangre-cerebro.12,15

Concepto de privilegio inmuneCon el precedente de la supervivencia prolongada o indefinida de injertos de piel en el cerebro de animales no inmunizados, el equipo del científico británico Peter Brian Medawar, en 1948, abordó experimentalmente esta afirmación. Inmunizando previamente un conjunto de conejos, realizó homoinjertos de piel en tres ubicaciones: tejido subcutáneo, cámara anterior del ojo y cerebro, encontrando que, en las últimas dos estructuras, la destrucción del tejido del homoinjerto por

la respuesta inmune se retrasaba hasta que éste se trasplantaba nuevamente a piel y se revascularizaba. Es entonces que concluye que “los homoinjertos de piel trasplantados al cerebro se someten, pero no pueden provocar, una respuesta inmune”.15,22 Finalmente, fueron Barker y Billingham en 1967 quienes sugirieron el vínculo entre la existencia de la BHE y el concepto de privilegio inmune, analizando que la existencia de la BHE, de las uniones estrechas y la escasez de vesículas de transporte en los capilares cerebrales, podría restringir la diapedesis y por lo tanto la infiltración de linfocitos y el desarrollo de una respuesta inflamatoria en el cerebro, ya que esto perjudicaría la integridad de las conexiones funcionales entre las neuronas.15,23



109

a) Una fuerte barrera paracelular que limita el libre movimiento de solutos y elementos celulares entre células adyacentes y que está constituida principalmente por uniones estrechas que sellan la hendidura entre células endoteliales.

b) Barrera transcelular, que se caracteriza por los bajos niveles de endocitosis y transcitosis de las células endoteliales cerebrales.

c) Barrera enzimática, proporcionada por un complejo conjunto de enzimas que incluye la acetil colinesterasa, fosfatasa alcalina,

ƴ-glutamil transpeptidasa, monoamino oxidasa, y otras enzimas metabolizadoras de diversos fármacos.

d) Transportadores de eflujo, siendo principalmente expresados en la membrana apical de las células endoteliales donde excretan diferentes xenobióticos del endotelio hacia el torrente sanguíneo. La más importante es la glicoproteína-P (P-gp), que contribuye al transporte de varias sustancias potencialmente dañinas como la proteína beta amiloide y también diferentes fármacos como antiepilépticos, psicotrópicos, antivirales y quimioterapéuticos.

Figura 2. Conformación estructural de la barrera hematoencefálica. E: endotelio; AR: arteria; TJ: Tight junctions; Per: pericito; EVR: espacio perivascular de Virchow-Robin; AC: astrocito; Neu: neurona; Mi: microglia; AQP4:

acuaporina-4; Cap: capilar.



110

Actualmente, una gran cantidad de trabajos sugieren que las funciones cerebrales están determinadas en gran medida por una compleja interacción de diferentes tipos de células que incluyen neuronas, células gliales, células endoteliales cerebrales y pericitos, lo que condujo al desarrollo del concepto de unidad neurovascular (UNV).28-31

Sistema glinfático

El sistema glinfático (término acuñado por primera vez por Nedergaard M y cols. en el 2013), adquiere una gran importancia ya que se presenta como un complejo conjunto de estructuras cuya principal función es servir como drenaje y con ello contribuir a la homeostasis del cerebro y su vigilancia inmunológica. Esto cambia el concepto que se tenía del SNC como un sitio inmunológicamente privilegiado, ya que consideraba que la BHE inhibía el brazo entrante del sistema inmune (SI), bloqueando la migración de células como linfocitos al SNC, mientras que la ausencia de un drenaje linfático convencional, bloqueaba el brazo saliente al SI, al no drenarse los antígenos del SNC a los tejidos linfáticos periféricos.32

En este último punto, la ausencia de un sistema linfático, contrastaba radicalmente con lo que se sabía de la circulación linfática en órganos periféricos, ya que contribuye a la eliminación de proteínas extracelulares y el exceso de líquido intersticial (LI), papel fundamental para la homeostasis de los tejidos.33 Por otro lado, también se había observado que la densidad de vasos linfáticos correlacionaba con la tasa del metabolismo tisular local,34 por lo que se contraponía a lo que sucedía en SNC, ya que llega a requerir de un 15 – 25% del gasto cardiaco y llega a tener un promedio de uso de glucosa 10 veces mayor que el promedio corporal total.35,36

Es importante mencionar que en un principio se había propuesto que las moléculas que tuvieran transportadores específicos en la barrera eran rápidamente aclarados del cerebro,37 mientras que otros compuestos que se encontraran en el

intersticio podían drenarse a través del LCR, los cuales terminaban siendo eliminados por el torrente sanguíneo en las vellosidades aracnoideas,38 o finalmente drenados a vasos linfáticos periféricos a través de las prolongaciones de las meninges en nervios craneales.39,40 Sin embargo, esto no terminaba por dejar en claro como era que gran parte del tejido cerebral en estructuras profundas, como por ejemplo los núcleos de la base o las capas más profundas de la corteza drenan a los compartimentos del LCR, principalmente debido a la gran distancia que existe entre ellos, por lo que la simple difusión no podía explicar cómo grandes moléculas como péptidos, proteínas y otros solutos disueltos en el LI cerebral podían ser eliminados.

Estudios recientes llevados a cabo por Iliff y Nedergaard definieron por primera vez una vía anatómica cerebral que facilita el intercambio y permite la eliminación de solutos entre el LCR y el LI. Esta vía consta de 3 elementos principales: I) una ruta de influjo para-arterial de LCR; II) una ruta de eliminación o aclaramiento para-venosa de LI; III) y una vía transparenquimatosa que depende del transporte astrocítico de agua a través del canal de acuaporina-4 (AQP4), también denominado vía de flujo masivo convectivo (movimiento colectivo de agua y solutos ya sea como resultado de la difusión y/o advección (Figura 3). Este último se refiere al movimiento en masa del fluido impulsado por cualquier combinación de gradientes de presión: hidrostática, por gravedad o de origen cardiovascular, osmóticos, oncóticos y de temperatura).33,41,42

Es a través del espacio perivascular de Virchow-Robin que el LCR entra en contacto con el LI por su continuidad con el espacio subaracnoideo, debido principalmente a una característica única de la vasculatura del SNC, en la que todas las arteriolas, capilares y vénulas dentro del parénquima cerebral están rodeadas por pies vasculares astrocíticos. Estos últimos crean la pared externa del espacio perivascular que asemeja un túnel en forma de rosca que rodea la vasculatura; a medida que las arteriolas penetrantes se estrechan más profundamente en el parénquima cerebral, el espacio de Virchow-Robin, que contiene el LCR,



111

se vuelven continuo con la lámina basal. Debido a la estructura suelta de la matriz extracelular, la lámina basal proporciona una resistencia mínima al flujo de LCR, el cual fluirá desde el espacio de Virchow-Robin a lo largo del espacio peri-arterial, entrará en la lámina basal que rodea los capilares y saldrá a lo largo del espacio perivenoso.42

Este transporte es un proceso que requiere energía, para lo cual entran en juego múltiples mecanismos, entre los que se pueden resaltar dos principales: el primero, la constante producción de LCR crea una presión que dicta la dirección del flujo de fluido a través del sistema ventricular hacia el espacio subaracnoideo. El segundo, recientemente descrito, se debe a la pulsación generada por las células del músculo liso que crea ondas a lo largo

de toda la longitud de la arteria pial y las arterias penetrantes que se sumergen en el cerebro desde la superficie cortical, lo que impulsa la entrada de LCR específicamente en el espacio perivascular arterial y no en el venoso.42

Ambos procesos dejan en claro que este sistema, establece un flujo en el cerebro capaz de “lavarlo” de varias sustancias, además de contribuir a la distribución de componentes importantes como los iones, la glucosa y los lípidos, ayudando al buen funcionamiento cerebral.

Por último, pero no menos importante, hay que resaltar la función que tiene en este sistema la AQP-4. Se ha observado que la glía limitante presenta una permeabilidad al agua 4 veces mayor que el

Figura 3. Componentes principales del sistema glinfático. I) Ruta de influjo para-arterial de LCR; II) vía transparenquimatosa que depende del transporte astrocítico de la AQP4 y III) ruta de eliminación o aclaramiento

para-venosa de LI.E: endotelio; MBE: membrana basal endotelial; TJ´s: Tight junctions; EVR: espacio perivascular de Virchow-Robin;

AC: astrocito; Neu: neurona; Mi: microglia; LCR: líquido cefaloraquídeo; AQP4: acuaporina-4; LI: líquido intersticial



112

endotelio de la BHE, debido principalmente a la presencia de esta proteína que se llega a expresar en cerca del 40% de su superficie.43,44 También, otros trabajos han observado que la deleción de la AQP-4 disminuye el movimiento de solutos al sistema glinfático en más de un 60%.45 Así, este sistema proporciona una explicación novedosa a la localización paradójica de la AQP-4, que sólo se expresa sobre los pies astrocíticos contiguos a la pared del vaso, mientras que en el endotelio está completamente desprovisto de aquaporinas.41

La variación en la actividad del sistema glinfáticoUna condición fundamental para el funcionamiento del sistema glinfático, es que su actividad depende de la hora del día, ya que se ha demostrado que durante el sueño la actividad de este sistema mejora drásticamente, mientras que durante la vigilia se suprime.

La diferencia entre el sueño y la vigilia en el flujo glinfático se correlacionó con la fracción volumétrica del espacio intersticial (EI), que fue del 13-15% en el estado despierto y se expandió a un 22-24% tanto en ratones dormidos como anestesiados, lo que indica que el estado de sueño conduce a flujos convectivos de fluidos y por lo tanto a la eliminación de metabolitos. Esto sugiere que una función principal del sueño sería incrementar la actividad del sistema glinfático, promoviendo que el cerebro aclare productos de deshecho neurotóxicos producidos durante el estado de vigilia, como el beta-amiloide.45-47

Estudio a futuro del sistema glinfáticoEstudios recientes demuestran que durante procesos patológicos como la isquemia o posterior a un traumatismo craneoencefálico (TCE) se desatan cascadas fisiopatológicas que involucran el aumento de varias sustancias, las cuales podrían ser utilizadas como biomarcadores de daño o inclusive de neuroprotección, sin embargo, en su función de drenaje el sistema glinfático podría estar aclarando estas sustancias, lo que impediría su correcta medición. No obstante, si pensáramos

en aplicar algún bloqueador de este sistema, estos biomarcadores podrían mantenerse en el cerebro, ser detectados y medidos de manera objetiva.42

Lo anterior podría tener una gran relevancia clínica ya que permitiría establecer mejores procesos terapéuticos, por ejemplo, recientemente se han descrito al menos cuatro mecanismos por los cuales se puede bloquear al sistema glinfático, incluyendo el uso de acetazolamida para inhibir la producción de LCR, la punción de la cisterna magna, la deleción genética de la AQP448 y finalmente un proceso mucho más práctico como la privación de sueño. Aunque se pudiera pensar de primera instancia que esto ocasionaría la inhibición del sistema, nuestro grupo ha reportado que en un modelo de TCE en rata, dos aspectos importantes, el primero, es que la privación de sueño total por periodos cortos (de 24 hrs) en ratas sometidas a un TCE, promueve una mejor recuperación.49 Una posible explicación es que, al inhibir el sistema glinfático, permitiría la retención de varias sustancias, entre ellas algunas que producen efectos neuroprotectores como el ácido ƴ-amino butírico (GABA), neurotransmisor que se opondría al efecto excitotóxico del glutamato, o inclusive de algunas citocinas antiinflamatorias, o factores de crecimiento, fundamentales para la recuperación del tejido.

Otro aspecto importante que nuestro grupo ha documentado, es que la hora del día en la que ocurre el trauma es fundamental para la recuperación o no del individuo, ya que hemos encontrado una mayor recuperación si el TCE ocurre durante las horas de oscuridad en comparación con las horas de luz.50 La explicación de este hallazgo con base en el funcionamiento del sistema glinfático se muestra evidente, ya que como mencionamos, durante la noche el sistema se encuentra activo y por lo tanto contribuye al lavado de productos como el glutamato que se produce en exceso luego de un TCE causando daño por excitotoxicidad, por lo que sí este neurotransmisor es drenado esto aminoraría el daño. Sin embargo, para ambos casos, en los que tanto la privación de sueño posterior al TCE como la hora del trauma en la que sucede el mismo, las hipótesis del posible papel benéfico del



113

ConclusionesEl enfoque, establecido por Santiago Ramón y Cajal, de tipo “neurocéntrico”, aunque por un lado propició grandes avances en el entendimiento de la neurona, dejo de lado la investigación en otros componentes del SNC, como es el caso de la neuroglia, que, aunque ya se había vislumbrado su existencia, evidentemente a la par de la neurona, la investigación sobre sus funciones quedo relegada durante mucho tiempo.

Hace poco más de un siglo, al consolidarse las bases para el desarrollo de las neurociencias modernas, es cuando el conocimiento de estructuras como la BHE, las meninges y por supuesto la neuroglia logra un avance, de tal manera que hoy en día se logra concebir el concepto de este sistema glinfático.

Debemos destacar que el conocimiento de este sistema, en buena parte se debió al gran avance tecnológico, en los años 60 del siglo XX gracias a la microscopía electrónica, cuando Reese y Karnosfsky observan y describen la estructura de la BHE.

sistema glinfático aún necesitan ser corroboradas mediante experimentos dirigidos a la observación directa en este estado patológico.

Por otro lado, el conocimiento de su funcionamiento podría contribuir a mejorar la manipulación del flujo del LCR según convenga y con ello podría ser utilizado con el fin de promover la retención de fármacos o para el lavado de sustancias nocivas del cerebro, lo que tendría implicaciones en diversos procesos patológicos como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, enfermedades vasculares cerebrales (EVC), TCE, etc.51

Por otro lado, permitiría controlar el metabolismo cerebral al estar contribuyendo a la distribución de iones, glucosa y lípidos por todo el cerebro.52,53

Por otro lado, durante años se preservó el concepto de “privilegio inmune” el cual, con los trabajos de Medawar durante los años 40, mantuvo la visión de que en el SNC no se podía montar una respuesta inmune como las que se presentaban en tejido periférico como la piel.

En el caso de la neuroglia, son los trabajos de Virchow, a partir de los cuales se desarrolla el concepto y con ello se avanza en el conocimiento, hasta cierto punto, de las múltiples funciones que hoy se reconocen en ese tejido.

Actualmente el descubrimiento del sistema glinfático, explicaría como el cerebro controla el flujo del LCR y con ello el aclaramiento de varias sustancias como los neurotransmisores en exceso o los antígenos y al mismo tiempo estableciendo una adecuada distribución de lípidos, iones, glucosa y aminoácidos. Finalmente podemos resaltar la participación de este sistema en diversas enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, la esclerosis múltiple, el cáncer y múltiples enfermedades neurológicas, en fin, las posibilidades son enormes.



114



AgradecimientosAgradecemos la ayuda de la Dra. Marcela Ramírez Escoto quien nos proporcionó las laminillas con impregnaciones argénticas, de donde se tomó la fotografía del presente trabajo.

Esta investigación es realizada gracias al Programa UNAM-DGAPA-PAPIIT IN223417.



115

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Reporte de casoCraneosinostosis en segundo nivel de atención

117

Manejo quirúrgico de craneosinostosis en hospital de segundo nivel. Experiencia de 5 años

Surgical management of craniosynostosis in a second level hospital. 5 years' experience

Reporte de caso

Enrique Dávalos-Ruiz,1 María Elena Haro-Acosta,2 Carmen Gorety Soria-Rodríguez,1 Leticia Lopez-Lopez,1 Alexis Román-Matus.3

ResumenIntroducción: la craneosinostosis se genera por el cierre temprano de las suturas del cráneo en el niño, esta puede clasificarse en relación a las suturas afectadas o si está asociada a un síndrome genético. El diagnóstico definitivo se hace con tomografía y el manejo debe ser quirúrgico aunado a otras disciplinas. Existe evidencia del manejo de esta patología en hospitales de tercer nivel de atención, pero escasa en un segundo nivel.

Objetivo: Caracterizar a los pacientes con craneosinostosis intervenidos quirúrgicamente en un hospital de segundo nivel durante el periodo 2011-2016.

Métodos: estudio retrospectivo donde se revisaron 24 expedientes, se analizaron las variables de sexo, edad al momento de cirugía, tipo de craneosinostosis, técnica quirúrgica utilizada, uso de mini placas absorbibles y complicaciones postoperatorias, previa autorización por el Comité Local de Investigación y de la directora del hospital.

Resultados: se analizaron 24 casos de pacientes con diagnóstico de craneosinostosis, intervenidos quirúrgicamente en el HGP/MF 31 del IMSS en Mexicali, B.C., durante el periodo 2011-2016, de los cuales 9 fueron niñas y 15 niños. La edad promedio al momento de la intervención quirúrgica fue de 10.5 meses. El tipo de craneosinostosis por género, en las niñas la plagiocefalia anterior fue la más común en un 16.6%, en los niños predominó la escafocefalia en el 29.2%. La edad al momento de la cirugía, varió en relación al tipo de craneosinostosis, la técnica quirúrgica más utilizada fue la calvarectomía modificada en el 37.5%. En todas las cirugías se usaron mini placas absorbibles, excepto en la calvarectomía modificada. Solo en un caso se presentó infección de herida quirúrgica.

Conclusión: con este estudio se demuestra que este tipo de cirugías pueden realizarse en un hospital de segundo nivel de atención, siempre y cuando se cuente con el personal capacitado y el material necesario.

1Hospital Gineco-Pediatría con Medicina Familiar No. 31, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS).2Coordinación Médica en Investigación en Salud en la Delegación Baja California, IMSS.3Hospital General de Zona 30, IMSS.

Palabras claveCraneosinostosis, plagiocefalia, calvarectomía.



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AbstractIntroduction: craniosynostosis is caused by the early closure of skull sutures in the child, this can be classified in relation to affected sutures or if it is associated with a genetic syndrome. The definitive diagnosis is made with tomography and the management must be surgical, together with other disciplines. There is evidence of the management of this pathology in hospitals of third level of care but scarce in a second level.

Objective: to characterize patients with craniosynostosis surgically treated in a second level hospital during the 2011-2016 period.

Method: retrospective study where 24 records were reviewed, the variables of sex, age at surgery, type of craniosynostosis, surgical technique used, use of absorbable miniplates and postoperative complications were analyzed, after authorization by the Local Research Committee and the director of the hospital.

Results: we analyzed 24 cases of patients with a diagnosis of craniosynostosis, surgically operated in the HGP / MF 31 of IMSS in Mexicali, B.C., during the period 2011-2016, of which 9 were girls and 15 children. The mean age at the time of surgery was 10.5 months. The type of craniosynostosis by gender, in girls the previous plagiocephaly was the most common in 16.6%. In children, scaphocephaly predominated in 29.2%. The age at the time of surgery varied in relation to the type of craniosynostosis; the most used surgical technique was modified calvarectomy in 37.5%. In all surgeries, absorbable miniplates were used, except for modified calvarectomy. In only one case surgical wound infection occurred.

Conclusion: this study shows that this type of surgeries can be performed in a hospital of second level of care, as long as they have trained staff and the necessary equipment.

KeywordsGlymphatic system, blood-brain barrier, neurovascular unit, immune privilege.

Correspondencia: María Elena Haro AcostaCoordinadora Auxiliar de Investigación en Salud, Delegación IMSS Baja California (B.C.) Calzada Cuauhtémoc No. 300 Colonia Aviación, Código postal 21230. Mexicali, Baja California Teléfono: 6865647764 ext. 1209Correo electrónico: [email protected] [email protected]



119

Introducción

Métodos

Resultados

La craneosinostosis es una patología que se caracteriza por la fusión prematura de las suturas del cráneo. Se estima que la incidencia global es de 1 de cada 2,000 a 2,500 recién nacidos vivos.1-2 La etiología se asocia a factores genéticos y existen diversas hipótesis al respecto, siendo la de Moss la más aceptada.3 Se puede clasificar en sindromática y no sindromática, así mismo se puede clasificar en relación al número de suturas afectadas como simples donde solo se afecta una sutura o complejas donde se afectan más de dos suturas. Dentro de las simples encontramos a la plagiocefalia, anterior o posterior, escafocefalia y en las complejas se encuentran la trigonocefalia y braquicefalia, entre otras.3-4 El diagnóstico es clínico, sin embargo, para caracterizar la afección es necesario la realización de una Tomografía Computada (TC) de Cráneo. Esta patología condiciona alteración estética y complicaciones del sistema nervioso central, por lo que se requiere tratamiento multidisciplinario con prioridad a la intervención quirúrgica, la cual depende del tipo de craneosinostosis.5 Los periodos de edad en los cuales se recomienda la intervención quirúrgica, son de los 3 a 6 meses de edad, aunque la cirugía antes del año de edad es aún permisible.6 Dentro de las principales complicaciones postoperatorias, se encuentran el sangrado, infección de sitio quirúrgico, reosificación temprana, lesión de estructuras neurovasculares, posible necesidad de reintervención quirúrgica y muerte.7 Actualmente la tasa de mortalidad posterior a una cirugía por craneosinostosis es baja y el pronóstico suele ser bueno estética y funcionalmente si son intervenidos en el momento adecuado y con la técnica adecuada.8

Para el seguimiento se recomiendan estudios de imagen que valoren de manera tridimensional el cráneo, se ha visto que las mediciones lineales no resultan adecuadas ya que en estas patologías existe una restricción del crecimiento de manera perpendicular a la sutura afectada, pero el cráneo compensa al crecer de manera paralela a dicha sutura, por lo cual, mediciones como el perímetro

El estudio se desarrolló con apego a la Declaración de Helsinki de 2013 y fue aprobado por el Comité Local de Investigación (R-2017-201-13) y la directora del hospital, por ser un estudio retrospectivo no requirió carta de consentimiento informado, pero se guardó la confidencialidad del paciente. Se recolectó la información en los expedientes físicos de los pacientes pediátricos con diagnóstico de craneosinostosis que fueron sometidos a cirugía en el HGP/MF No. 31 en el periodo de estudio 2011-2016. Se recabó la siguiente información en una hoja de recolección de datos en Microsoft Office Excel 2016 donde se incluyeron los siguientes rubros: edad, género, edad de intervención quirúrgica, diagnóstico, técnica quirúrgica utilizada, utilización de implantes y complicaciones postoperatorias. Posteriormente se analizaron los datos con el programa estadístico SPSS Versión 21.

Se revisaron 25 casos de pacientes con diagnóstico de craneosinostosis, intervenidos quirúrgicamente en el HGP/MF 31 del IMSS en Mexicali, B.C., en el periodo comprendido de 2011-2016, de los cuales se eliminó un expediente por no contar con información completa. De los 24 casos 9 fueron niñas y 15 niños.

La edad promedio al momento de la intervención quirúrgica fue de 10.5 meses (mínimo 4 meses, máximo 84 meses).

cefálico no se ve afectado y estos pacientes suelen estar dentro de las percentiles normales (5 y 95) para su edad, pre y post quirúrgicamente, la única excepción a esto es la oxicefalia, donde hay una restricción al crecimiento del cráneo. 9,10

Hasta el momento existe escasa evidencia publicada en relación a craneosinostosis en un hospital de segundo nivel de atención, por lo que se pretende mostrar con esta serie la experiencia en el manejo quirúrgico de esta patología.



120

Figura 1. Tipo de craneosinostosis por género.

Tabla 1. De acuerdo al tipo de craneosinostosis por género, en las niñas la plagiocefalia anterior se presentó en el 16.6% (3 casos de plagiocefalia anterior izquierda y un caso de plagiocefalia anterior derecha), seguido de la escafocefalia y trigonocefalia con el 8.3% en ambas y la braquicefalia en el 4.1%. En los niños predominó la escafocefalia en el 29.2%, seguido de la plagiocefalia anterior con el 12.5% (los 3 casos de plagiocefalia anterior izquierda), la plagiocefalia posterior y la trigonocefalia en el 9.4% y un caso de braquicefalia con cierre de ambas suturas lambdoideas (Figura 1).

La edad al momento de la cirugía, varió en relación al tipo de craneosinostosis, en la braquicefalia fue a los 4 y 14 meses, en la escafocefalia fue entre los 5 a 30 meses. En la plagiocefalia se operaron de los 4 a 15 meses y uno a los 84 meses. En la trigonocefalia de los 11 a 60 meses (Figura 2). Solo un caso de plagiocefalia se operó a los 6 meses y se reintervino quirúrgicamente a los 30 meses debido a que desarrollo escafocefalia.

La técnica quirúrgica utilizada, se realizó de acuerdo al tipo de craneosinostosis siendo la más frecuente la calvarectomía modificada en el 37.5% (Tabla 1).

En la calvarectomía modificada que se realiza en la escafocefalia, no se utilizaron las mini placas

Braquicefalia

Femenino Masculino

Escafocefalia Plagiocefalia Trigonocefalia

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Tipo de craneosinostosis Braquicefalia

Plagiocefalia

anterior derecha

Plagiocefalia

anterior izquierda

Trigonocefalia

Escafocefalia

Braquicefalia

posterior con cierre

de ambas suturas

lambdoideas

Plagiocefalia

posterior

Total

Técnica quirúrgica

Avance cráneo orbitario

bilateral

Craneotomía bifrontal +

avance frontoorbitario

derecho + remodelación

craneal



izquiero + remodelación

craneal



bifrontal + remodelación

craneal

Calvarectomía modificada

Remodelación craneal

parietooccipital

Sun rise

Frecuencia

1 (4.16%)

3 (12.5%)

4 (16.6%)

4 (16.6 %)

9 (37.5 %)

1 (4.16 %)

2 (8.33%

24 (100%)



121

Figura 2. Tipo de craneosinostosis por edad .Ed

ad e

n m

eses

Braquicefalia Escafocefalia Plagiocefalia Trigonocefalia

100

80

60

40

20

0

*4

absorbibles, en el resto de las técnicas quirúrgicas, en todas se utilizaron (Figura 3).

Solo en un caso se presentó complicación postoperatoria por infección de herida quirúrgica, la cual fue tratada satisfactoriamente.

Discusión

Esta serie de casos es de las primeras en su tipo publicada en la literatura nacional en relación a un hospital de segundo nivel de atención. La población del estudio fue de 24 pacientes postoperados de craneosinostosis donde predominó el género masculino en el 62.5% vs las niñas en el 37.5%, similar a lo reportado por el Hospital de Juárez de México en el 2014. La craneosinostosis que se presentó fue la no sindromática.11

En el presente estudio las craneosinostosis simples predominaron, dentro de ellas la escafocefalia se presentó en el 37.5% de los casos, lo cual concuerda con la literatura, la plagiocefalia anterior se presentó en el 29.1%, la trigonocefalia en el 17.7%, la braquicefalia, así como la plagiocefalia posterior en el 8.2%.11, 12

El abordaje diagnóstico y la toma de decisiones (Figura 4) está basado en la Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de craneosinostosis no sindrómica en los tres niveles de atención,13 el diagnóstico en esta serie fue clínico y por TAC de cráneo, algunas con reconstrucción tridimensional para mejor asesoramiento de las suturas afectadas y relacionar el tipo de intervención quirúrgica a realizar.14

Se observó que con respecto a escafocefalia, la mayoría se intervinieron en tiempo óptimo, sin embargo, hubo pacientes que se operaron a



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edades mayores de los 12 meses, contrarias a lo recomendado en diferentes publicaciones15-16. En relación a plagiocefalia, el tiempo de cirugía recomendado es entre los 8-12 meses de edad,16 en esta serie hubo pacientes operados después de los 12 meses de edad, una de las posibles causas en el retraso de la edad quirúrgica, puede deberse a la falta de diagnóstico oportuno en consulta de primer contacto.

En cuanto a las técnicas quirúrgicas utilizadas, para escafocefalia fue la calvarectomía ya que ha mostrado mejores resultados en relación a la corrección morfológica, como lo demostrado por Panchal et al., donde observaron que la calvarectomía lograba un índice cefálico normal en la mayoría de los niños, que al menos se hayan intervenido quirúrgicamente en los primeros 13 meses de vida.17 En estos pacientes se ha diferido el uso de miniplacas absorbibles, ya que existe evidencia de procedimientos satisfactorios sin su uso, lo cual coincide con esta serie.18,19

En relación a trigonocefalia y plagiocefalia anterior, las técnicas utilizadas concuerdan con lo reportado en otros estudios, siendo el avance frontoorbitario el más utilizado para estas patologías.20 La cirugía realizada en braquicefalia fue el avance cráneo orbitario bilateral, por lo general este tipo de pacientes presente un síndrome asociado sin embargo cabe destacar que este caso fue aislado.21

Las complicaciones más frecuentes reportadas en series con mayor número de casos, se encuentran infecciones de herida quirúrgica, abscesos subgaleales, desgarros durales, deformidad residual y hemorragia transquirúrgica.22-24 Como complicación en este estudio se encontró un caso de infección de sitio quirúrgico, y no se presentaron defunciones; estos datos son similares en relación a la mortalidad con lo reportado por un hospital de tercer nivel, pero difieren en relación a la complicación postoperatoria, donde reportan resangrado postoperatorio.25 Si bien es cierto que el sangrado transquirúrgico es de las complicaciones más frecuentes en este tipo de cirugía, este

Uso de miniplacas absorbibles10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

no si

Avancecraneoorbitario

bilateral

Craneotomíabifrontal, avancefrontoorbitario

derecho yremodelación

craneal

Craneotomíabifrontal, avancefrontoorbitario

izquierdo yremodelación

craneal

Calvarectomíamodificada

Remodelacióncraneal, avancefrontoorbitario

bifrontal y craneotomía

bifrontal

Remodelacióncraneal parieto

occipital

Sun rise

Figura 3. Frecuencia del uso de mini placas absorbibles.



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riesgo y su impacto en la salud del paciente está controlado una vez que se siguen los protocolos pre, trans y post quirúrgicos adecuados, como son el mantener derivados sanguíneos disponibles en la sala quirúrgica para transfundir en el momento indicado, neuro-anestesiólogo capacitado en el reemplazo exacto de este tipo de hemoderivados, control hemodinámico estricto durante la cirugía y después de ella y contar con un especialista en terapia intensiva pediátrica capaz de reconocer y corregir alteraciones hemodinámicas residuales tras la cirugía. El proceder de esta manera, nos ha llevado a no tener complicaciones relacionadas con hemorragia.

Dentro de la literatura nacional se reportan complicaciones postoperatorias en aproxima-damente el 19.5% de los casos, siendo el resangrado postoperatorio el más común, lo cual nos coloca por debajo de la estadística nacional con el 4%.25-26

El caso que se presentó de infección fue en el sitio quirúrgico, inició con fiebre al 4to día postoperatorio, hiperemia de la herida quirúrgica y colección hemática subgaleal, se realizó punción percutánea para cultivar el contenido hemático, resultó positivo para S. aureus, se sometió en el 7mo día postoperatorio a lavado quirúrgico exhaustivo utilizando también la solución antiséptica evolucionando satisfactoriamente en los subsecuentes días, sin presentar recurrencia o reabsorción del hueso. Un caso intervenido a los

6 meses por plagiocefalia anterior se reintervino por segunda ocasión a los 2 años y medio ya que desarrolló escafocefalia.

Todos los pacientes reportados en esta serie fueron referidos al servicio de neurología pediátrica para valoración cognitiva, hasta el momento no se ha reportado afección a alguno de estos pacientes por parte de dicho servicio, esto coincide con lo reportado en la literatura en relación a que los niños con craneosinostosis no sindromática presentan un coeficiente intelectual dentro de rangos normales. 27,28

Cabe destacar que, a pesar de ser un hospital de segundo nivel, los resultados en relación a complicaciones y mortalidad en esta serie de casos se encuentran favorables.

Ante la incapacidad de nuestro sistema nacional de salud para darse abasto para tratar patologías complejas por el gran número de casos, ha surgido la necesidad de que hospitales, en teoría, de un menor de especialización se hagan a la tarea de desarrollar los medios (humanos e infraestructurales) para poder tratar en tiempos adecuados patologías de cierto nivel de complejidad antes de que venzan los periodos críticos de tratamiento. Previamente los pacientes pasaban de los periodos críticos de tratamiento esperando un espacio para ser operados en los centros de tercer nivel.

ConclusionesSe requiere hacer un diagnóstico oportuno en un primer nivel de atención para evitar el retraso en el diagnóstico de estos pacientes y subsecuentemente la edad de la cirugía.

Las cirugías de craneosinostosis se pueden realizar en un hospital de segundo nivel de atención, siempre y cuando se cuente con el hospital capacitado y los materiales necesarios. Esto mejoraría la atención temprana de estos pacientes ya que no tendrían que esperar su atención en hospitales de tercer nivel.



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Factores de riesgo• Tabaquismo• Ingesta materna de anticonvulsivos• Sexo masculino• Edad materna igual o mayor a 40 años• Embarazo múltiple• Bajo peso al nacer• Enfermedad tiroidea materna o su tratamiento• Cesárea efectiva• Multiparidad

Exploración física• Palpar suturas craneales• Medición de perímetro craneal

Deformidad / Asimetría craneal

Interogatorio dirigido y exploración físicacompleta

Sospecha decraneosinostosisSi

Si

No

No

Enviar a neurocirugía /cirugía plástica

Realizar radiografía y

TAC de cráneo3D

Diagnóstico decraneosinostosis

Realizardiagnósticodiferencial

Tratamientoquirúrgico

Valoración porgenética y

rehabilitación

Seguimiento enprimer nivel

Figura 4. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la craneosinostosis.

Tomado de la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico, Tratamiento y rehabilitación de la craneosinostosis en los tres niveles de atención. CENETEC. México.





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