revista medica

Actas Dermosifiliogr 2002;93(1):1-7

Esclerosis tuberosa. Enfermedad de Pringle BournevilleRicardo Ruiz Villaverde, Jos Blasco Melguizo, M. Cruz Martn Snchez y Ramn Naranjo Sintes

Servicio de Dermatologa. Hospital Clnico San Cecilio. Granada.

INTRODUCCIN

La esclerosis tuberosa es una entidad clnica que seclasifica dentro del grupo de las facomatosis o sndro-mes neurocutneos, en el cual se incluyen neurofi-bromatosis tipos I y II, sndrome de Von Hippel-Lindauy enfermedad de Sturge Weber. Se caracteriza por laaparicin de mltiples hamartomas y se distingue deellos por numerosas caractersticas diferenciales, siendola ms significativa la afectacin de casi todos los rga-nos y sistemas. El mecanismo fisiopatolgico respon-sable no se conoce en ltima instancia, pero algunasformas escapan al desarrollo polivisceral y determinanlas formas fustres o incompletas. Afecta por igual a todos los sexos y razas, aunque algunas series sealanun ligero predominio en varones y su incidencia pocofrecuente en la raza negra.

Las primeras referencias de la enfermedad corres-ponden a Virchow1 quien en 1860 describi esclero-mas en el cerebro, pero fue Vogt2 quien definira latrada clsica adenomas sebceos, retraso mental yepilepsia. Los hallazgos oculares de la enfermedad,a los que llamara facomas se deben a Van der Hoeve3

y as introdujo el trmino facomatosis en 1921. En1942 las diferentes manifestaciones clnicas de la enfer-medad quedaron finalmente englobadas al constituirel complejo esclerosis tuberosa gracias a Moolten4.

La esclerosis tuberosa se debe a un trastorno disem-brioplsico que afecta a las tres hojas blastodrmicascon un patrn de herencia autosmico dominante deexpresividad variable y penetrancia incompleta que setraduce clnicamente por la aparicin de mltipleshamartomas. La prevalencia de la esclerosis tuberosase estima entre 1/5.800 y 1/15.000, lo cual hace deella una de las enfermedades genticas ms fre-cuentes. Su fisiopatologa no est bien determinada,aunque a grandes rasgos el trastorno radica en lamigracin, proliferacin y diferenciacin celular5,habindose identificado clulas anormales que ase-mejan parcialmente neuronas y parcialmente astro-citos (N-cells) tanto en los tberes cerebrales como enlas lesiones cutneas procedentes de la cresta neuraldurante la embriognesis6.

BASES GENTICAS Y MOLECULARES

Este proceso es muy variable en cuanto a sus mani-festaciones clnicas, y su expresividad parece estar con-dicionada por las mutaciones experimentadas. La fre-cuencia de mutaciones parece oscilar entre el 50% y el

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FORMACIN MDICA CONTINUADA

Resumen.La esclerosis tuberosa es una genodermato-sis con importante afectacin cutnea y nerviosa de la querevisaremos sus caractersticas clnicas, bases moleculares,diagnstico y pronstico. Este trastorno sistmico se ca-racteriza por el desarrollo en numerosos rganos de prolife-raciones benignas, denominadas hamartrias y hamartomas,que dan lugar a las diferentes manifestaciones clnicas. Losestudios de biologa molecular han demostrado la existenciade dos regiones implicadas en el origen de la esclerosis tu-berosa que se localizan en los cromosomas 9q y 16p, res-pectivamente, aunque estudios recientes tambin implicana los cromosomas 11 y 12 en su desarrollo. Asimismo re-visamos los procedimientos diagnsticos que debemos em-plear en el momento del diagnstico inicial del paciente convistas a identificar futuras complicaciones.

Palabras clave: esclerosis tuberosa, bases moleculares,diagnstico, pronstico.

Ruiz Villaverde R, et al. Esclerosis tuberosa. Enfermedad de Prin-gle Bourneville. Actas Dermosifiliogr 2002;93(1):1-7.Sintes R

TUBEROUS SCLEROSIS. PRINGLE-BOURNEVILLES DISEASE

Abstract.Tuberous sclerosis is a genetic disease withprominent cutaneous and brain involvement whose clinicaland molecular genetics, diagnosis and prognosis are revie-wed. This systemic disorder is characterized by benign growths(hamartrias and hamartomas) in multiple organ systems.They are going to explain the clinical signs and symptomswho shows the patients. Molecular genetic studies have im-plicated two chromosomal regions in the genesis of tuberoussclerosis, one on chromosome 9q and the other on chro-mosome 16p. Recent studies suggest the role of 11 and 12chromosomes in the development of tuberous sclerosis. Wereviewed also the diagnostic evaluation that should be madeat the time of diagnosis to establish it and identify potencialcomplications.

Key words: Tuberous sclerosis, molecular basis, diagnosis,prognosis.

Correspondencia:Ricardo Ruiz Villaverde. Doctor Lpez Font, 10, 5. A4. 18004 Gra-nada.

Aceptado el 7 de septiembre de 2001.

70%, lo que, como veremos, hace el consejo genticopoco til. Es importante explorar a los padres para unadecuado consejo gentico, ya que si puede demos-trarse que son portadores sera un dato a tener encuenta de cara a futuros embarazos. Es muy raro queaquellas personas que padecen una forma oligosinto-mtica no tengan algn signo cutneo caracterstico.En caso de no hallarse ninguno es recomendable rea-lizar un fondo de ojo (con dilatacin), una tomogra-fa axial computarizada (TAC) craneal y una ecogra-fa renal. La resonancia magntica nuclear (RMN)puede dar falsos positivos y adems no puede eviden-ciar la presencia de calcio7. El objeto de las mutacio-nes radica en dos loci diferentes8: 9q34 (que codificala protena denominada hamartina) y 16p13.3 (quecodifica la protena denominada tuberina), y por ellohablamos de esclerosis tuberosa tipo 1 y 2, respectiva-mente9. Los estudios de ligamiento se iniciaron demanera precoz en la dcada de los ochenta y fuerondifciles debido a la ausencia de largas series familiares.En 1987 se demostr el ligamiento de los genes de laesclerosis tuberosa con el grupo ABO en el cromosoma9p34, ya mencionado; sin embargo, no estaban pre-sentes en todas las familias. Tambien se haba descritoligamiento en otros cromosomas (11q y 12q), aunqueotros grupos de investigacin no pudieron confirmarotros resultados. La mitad de las familias presentan liga-miento en los genes que codifican la hamartina y la otra mitad de las familias en los genes que codifican latuberina. Tan slo en el 10% de los casos no existe liga-miento, lo cual parece deberse a errores de tipificacingenotpica10. La gran variabilidad en la expresin cl-nica de la esclerosis tuberosa entre los miembros de unamisma familia se explica por la necesidad de unasegunda mutacin en el par homlogo para que laenfermedad se manifieste5, 6. El ndice de nuevas muta-ciones es muy elevado (50% a 75% de todos los casos),y como en nuestro estudio, se han descrito casos de fami-lias con padres aparentemente normales y uno o varioshijos afectados. Un mosaicismo somtico puede expli-car la variable expresin intrafamiliar y la aparente faltade penetrancia de la enfermedad. De hecho se han des-crito numerosos casos de discordancia gentica, inclusoentre gemelos idnticos11. Estos casos, sin embargo, noson muy frecuentes, aunque su existencia se revelaimportante si no crucial en el estudio de la fisiopato-loga de esta enfermedad. Los diferentes autores con-sideran diversas hiptesis para explicar este fenmeno:

Influencia de factores medioambientales.

Efectos de orden aleatorio de manera anlogaa lo que sucede en el modelo gentico del reti-noblastoma.

Que las mutaciones en el gen casual de la escle-rosis tuberosa sucedan tras la divisin del cigotoinicial en dos cigotos que evolucionen hacia dosembriones diferentes.

Que la versatilidad intergemelar sea debida a unfenmeno de imprintting12.

Schnur13 en 1995 ya dej en el aire algunas pre-guntas que comienzan a contestarse en la actualidad:hay otros genes que interacten y puedan modificarla progresin de la enfermedad?, hay genes adicio-nales que pueden determinar una especial suscepti-bilidad individual para experimentar una segundamutacin?, es necesaria una terapia mucho msdirecta para prevenir las serias complicaciones con-gnitas asociadas a la esclerosis tuberosa y evitar su pro-gresin posterior? Por ello, para diagnosticar de unamanera definitiva esta enfermedad habr que recurrira la identificacin de la mutacin gentica de la escle-rosis tuberosa en sangre perifrica, fibroblastos ohamartomas.

MANIFESTACIONES CLNICAS

El cuadro clnico se caracteriza por la aparicin demltiples tumores benignos (hamartomas) y malfor-maciones y anomalas (hamartrias; tabla 1) que afec-tan a la mayora de los rganos y configuran un com-plejo conjunto de criterios diagnsticos (tabla 2) quede manera peridica son revisados por la NationalTuberous Sclerosis Association (NTSA), lo que supone ale-jarnos de la trada que clnicamente ha definido a estaentidad durante tantos aos. Algunas formas escapanal desarrollo polivisceral y permanecen estticas, loca-lizadas en uno o varios rganos y determinan las for-mas fustres o incompletas14.

Manifestaciones dermatolgicas

Las manifestaciones dermatolgicas son las ms fci-les y menos invasivas para llegar al diagnstico.

Los mal llamados adenomas sebceos de Pringle(fig. 1) estn presentes en el 83% al 90% de loscasos. Son patognomnicos y se localizan de formapreferente en surcos nasolabiales, mejillas, men-tn, cuero cabelludo, frente y ms raramente en

Ruiz Villaverde R, et al. Esclerosis tuberosa. Enfermedad de Pringle Bourneville

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TABLA 1. ANOMALAS ASOCIADAS A ESCLEROSIS TUBEROSA

Labio leporinoPaladar ojivalMacro y microcefaliaAgenesia de circunvoluciones cerebralesQuistes del septum pellucidumAnomalas oftlmicasMalformaciones de pabellones auditivosEscoliosisAnomalas genitourinariasTumores renales o intestinales

orejas. Rara vez aparecen en el nacimiento y sue-len hacerlo entre los 3-10 aos y se estabilizan enla adolescencia para persistir de por vida. En rarasocasiones pueden formar masas fungosas demayor tamao. Histolgicamente son angiofi-bromas faciales con intensa fibrosis drmica y dila-tacin de los capilares. La morfologa estrelladade los fibroblastos le confieren un aspecto glial.Existe proliferacin perivascular y perifolicular defibroblastos con disminucin y/o desaparicin defibras elsticas (fig. 2).

Los tumores de Koenen (fig. 3) son fibromasperiungueales o subungueales rosados y ms omenos alargados de 5-10 mm de longitud quepueden llegar a destruir el lecho ungueal. Apa-recen en la pubertad y continan con el desa-rrollo. A veces coexisten varios en la mismaua.

En la regin lumbosacra se sitan de formacaracterstica las placas chagrin (fig. 4), carac-terizadas por ser reas de piel ligeramente ele-

vada, amarillenta, de tacto similar a la lija, cuyotamao oscila entre 1 y 5 cm de dimetro y queen ocasiones se rodean de otras ms pequeas.La histologa muestra la disposicin esclerticadel colgeno en dermis profunda de manerasimilar a la morfea. Suele existir disminucin yfragmentacin de fibras elsticas.

Sin embargo, para un precoz diagnstico de laenfermedad son de extraordinaria importancialas manchas acrmicas congnitas o de aparicinen los primeros meses de vida. Estn presentesen el 85% de los casos y junto con la presenciade convulsiones no febriles en la infancia son



TABLA 2. CRITERIOS DIAGNSTICOS PARA LA ESCLEROSIS TUBEROSA

PrimariosAngiofibromas facialesFibromas ungueales mltiplesTberes corticalesNdulos subependimarios o astrocitomas de clulas

gigantesNdulos subependimarios calcificados mltiplesAstrocitomas retinianos mltiples

SecundariosFamiliar de primer grado afectoRabdomioma cardacoTumores cerebralesNdulos subependimarios no calcificadosPlacas chaginPlaca frontalLinfangiomiomatosis pulmonar (histolgicamente)Angiomiolipoma renalQuistes renales

TerciariosManchas hipomelanticasManchas en confetiQuistes renalesPits dentalesPlipos rectales hamartomatososQuistes seosLinfangiomiomatosis pulmonar (radiogrficamente)Fibromas gingivalesConvulsiones infantilesTractos migratorios en la sustancia blanca cerebralOtros hamartomas

Diagnstico cierto: un criterio primario, dos secundarioso un secundario ms dos terciarios; diagnstico probable:un secundario ms un terciario o tres terciarios.

FIG. 1.Fibroangiomas mltiples en mejillas.

FIG. 2.Angiofibroma: dilatacin capilar y fibrosis drmica.

dos datos clave para establecer un diagnsticode sospecha slido. Son de aspecto oval o lan-ceolado (fig. 5), de 1-3 cm de longitud y conmorfologa en hoja de fresno tal y como des-criben los textos clsicos, situndose sobre todoen tronco y extremidades15. En muchos casos esnecesaria una exploracin con luz de Wood parasu observacin. Desde el punto de vista histo-patolgico se caracteriza por presentar unnmero normal de melanocitos con atenuacinde la doparreaccin (fig. 6). Con microscopaelectrnica se aprecia una disminucin de fun-cin y tamao de los melanosomas.

Con menos frecuencia, pero tambin presentes,se hallan fibromas molluscum, hiperplasia gingi-val, angiomas, manchas de caf con leche, polio-sis, onicolisis, pits dentales, etc.

Manifestaciones neurolgicas

Las principales alteraciones neurolgicas de la escle-rosis tuberosa son las convulsiones tnico-clnicas (laspadecen el 90% de los pacientes), el retraso mental ylas alteraciones de la conducta. Estas convulsiones pue-den adoptar la forma de crisis mioclnicas, espasmosinfantiles (hipsarritmias de West) o en adultos crisisgeneralizadas tnico-clnicas o parciales16. La apari-cin de tberes corticales est en estrecha relacin conel pronstico neurolgico del paciente y son los prin-cipales responsables de los episodios convulsivos17.Parece que la evolucin favorable, tanto de las fun-ciones neuropsquicas como de las crisis epilpticasest relacionada con menor nmero de tberes queen los sujetos ms retrasados y con crisis de difcil con-trol18. Al comprobar que el pronstico depende deladecuado control de las convulsiones, no deben aho-rrarse medios para conseguirlo. Incluso si las convul-siones provienen de un ndulo identificable debe pro-



FIG. 3.Tumor de Koenen en periniquio.

FIG. 4.Placa chagrin en zona lumbar.

FIG. 5.Manchas acrmicas en pierna.

FIG. 6.Aspecto histolgico de una mancha acrmica (Fontana).

cederse a ciruga de la epilepsia, especialmente si eltber identificado como responsable de las crisis esfcilmente accesible a la ciruga. Sin embargo, no hayrelacin entre la frecuencia de las crisis, anormalida-des cutneas y el retraso mental. Otras manifestacio-nes son ataxia, oftalmopleja, parlisis espsticas,hemianopsias, etc.

Las manifestaciones tumorales son hamartomastuberosos mltiples, bien delimitados, con potencialblastomatoso, benigno o maligno que se encuentrana nivel de corteza cerebral y ms raramente en cere-belo o en mdula espinal. Su transformacin malignapuede conducir a astrocitomas de clulas gigantes yglioblastomas con sintomatologa de expansin intra-craneal: hipertensin, cefaleas, vmitos, alteracionesvisuales y papiledema. El electroencefalograma (EEG)est alterado en el 80% de los pacientes, pero las ano-malas encontradas no son especficas de la enferme-dad. El lquido cefalorraqudeo (LCR) es normal o,como mucho, puede presentar una ligera elevacin delas protenas. En los estudios radiolgicos simples sepueden observar calcificaciones de los ganglios de labase o paraventriculares (fig. 7) y en la TAC o en la RMNcerebral tubrculos corticales, ndulos subepen-dimarios, lesiones en la materia blanca periventricu-lar profunda, etc.

Manifestaciones oftalmolgicas

Los signos oculares son fortuitos y se descubren conuna frecuencia del 50% durante la consulta oftalmo-lgica rutinaria, pues al ser asintomticos pasan inad-vertidos, sobre todo si no existe un componente extra-ocular orientativo. Su lesin caracterstica es el hamar-toma astroctico del nervio ptico (fig. 6). Tiene escasatendencia a crecer aunque s se calcifica formando dru-sas. El sangrado de los vasos anmalos del tumor deter-mina hemorragia vtrea19. La angiografa fluorescenicapermite observar en el tiempo arterial el llenado rpidode los vasos dilatados intratumorales, y en la fase venosala existencia de capilares tortuosos y dilatados. En oca-siones los hamartomas retinianos surgen en la perife-ria como manchas grises, ovaladas, algo prominentes,semejando fibras de mielina o como formaciones qus-ticas libres, aunque tanto unas como otras no son espe-cficas de la enfermedad. Respecto a ellos es necesariauna observacin minuciosa, as como controles peri-dicos, por la elevada tendencia a la mortalidad debidaa la aparicin de complicaciones generales cuya inci-dencia se ve incrementada despus de los 30 aos deedad.

Manifestaciones renales

En la esclerosis tuberosa se pueden hallar quistesrenales bilaterales, angiomiolipomas y en ocasionesoncocitomas renales20. El angiomiolipoma renal es un

tumor de rara observacin en la poblacin general, sibien casi el 50% de los casos aparecen en pacientes conesclerosis tuberosa. Son nicos y ms frecuentes en elsexo femenino. Clnicamente son asintomticos, peroa veces se manifiestan como masa abdominal palpa-ble, dolor en zona lumbar y ms raramente comohematuria, uremia o albuminuria. La incidencia deinsuficiencia renal crnica es baja y el fallecimientodel paciente por causa renal es debido al desarrollode una enfermedad poliqustica y requiere diagnsticodiferencial con otras neoplasias renales.

Otras manifestaciones

La clnica de la esclerosis tuberosa se completa conmanifestacions seas21 (lesiones qusticas en falanges,matacarpo y metatarso, lesiones osteoesclerticas encolumna (fig. 7), pelvis y crneo, formacin de nuevohueso peristico, osteoartropata hipertrfica, gigan-tismos monomilicos, etc.), cardacos22 (rabdomiomacardaco, mucho ms comn en nios que en adul-tos; comunicaciones intraventriculares, aorta bicusp-dea, fibroelastosis endomiocrdica, etc.), pulmona-res23, 24. Por otro lado son raras, ya que se presentanen menos del 1% de los casos: manifestaciones pleu-rales, fibrosis pulmonar, se manifiesta clnicamentepor medio de tos seca, disnea, hemoptisis y neumo-trax espontneo, asocindose los casos de mortalidada la aparicin de insuficiencia respiratoria aguda y/ocor pulmonale); poliposis intestinal, afectacin heptica,esplnica, pancretica, hamartomas en tiroides,suprarrenales y trastornos endocrinometablicos, deltipo pubertad precoz y malformaciones de diferente



FIG. 7.Calcificaciones paraventriculares (tercer ventrculo).

ndole y consideracin15, 25, son otras manifestacionesa tener en cuenta.

DIAGNSTICO

Una vez realizado el diagnstico clnico en virtud a loscriterios clnicos ya expuestos, mencionamos a conti-nuacin las pruebas complementarias para evaluar a unpaciente diagnosticado de novo de esclerosis tuberosa,segn las recomendaciones efectuadas en el documentode consenso elaborado por Roach26 et al en 1999:

TAC y RMN craneal 27. Son imprescindibles paraevaluar disfuncin neurolgica y la presenciasimultnea de astrocitoma glial subependima-rio, muchas veces presente en el momento deldiagntico inicial. Deber ser reevaluado cada1-3 aos.

Electroencefalograma. Slo tiene utilidad mani-fiesta cuando el paciente ha comenzado su cua-dro clnico inicial con crisis epilpticas.

Ecografa renal. Debe realizarse en el momentodel diagnstico para evaluar la presencia deangiomiolipomas28, tumores renales y/o rionespoliqusticos. Debe repetirse con una frecuen-cia que oscila entre 1 y 3 aos.

Electrocardiograma. Debe realizarse en elmomento del diagnstico dada la probabilidadde desarrollar arritmias que presentan estospacientes. El sndrome de Wolff-Parkinson-White es el ms frecuente y suele presentarsetras el inicio del tratamiento con carbamacepinapara el tratamiento de crisis epilpticas29.

Ecocardiograma. Se recomienda realizar ecocar-diograma slo en aquellos pacientes que mues-tren sntomas compatibles con rabdomioma car-daco, puesto que las arritmias de mayor inci-dencia no se detectan con este mtodo, sinomediante electrocardiograma (ECG) y las posi-bilidades de desarrollar disfuncin cardiolgicadisminuyen con el crecimiento del paciente sien principio no ha presentado sintomatologaadicional.

Examen oftalmolgico. Es obligado realizar fondode ojo en el momento del diagnstico de estospacientes para examinar la aparicin de macu-lopata asociada que puede condicionar el pro-nstico y calidad de vida de estos pacientes.

Examen dermatolgico. El examen dermatol-gico, tambin fundamental, es especialmentetil cuando las manifestaciones cutneas son at-picas o cuando el diagnstico de esclerosis tube-rosa no es claro y deberemos incidir en el usode la luz de Wood para el examen de lesioneshipocrmicas.

Pruebas psicomotrices y de desarrollo neurolgico30. Elpanel de recomendaciones al inicio recomiendaun screening de las caractersticas psicomotrices,neurolgicas y comportamentales del paciente,el cual debe ser repetido en el caso de los niosen el momento de inicio de escolarizacin y encaso de detectar posibles anomalas a lo largo desu proceso educacional.

Diagnstico molecular. Las pruebas de diagnsticomolecular no estn disponibles de manera ruti-naria en la mayora de los hospitales, pero en elmomento que puedan llegar a estarlo la carac-terizacin de los defectos gnicos podra llegara identificar un menor o mayor riesgo de desa-rrollo de las diferentes complicaciones. En unfuturo ser un mtodo vlido para determinarqu fenotipos se correlacionan con uno u otrodefecto gentico y de esta manera establecer unpronstico acertado en el diagnstico inicial.

Como apreciamos, el protocolo que es preciso apli-car para estudiar al paciente es amplio y queda reco-gido en la tabla 3, en la cual completamos los crite-rios referidos por Naranjo y Jimnez-Devesa15 con losrecientemente incorporados por Roach en la ltimaConferencia de Consenso referida al tema que nosocupa.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO

La supervivencia de un paciente con esclerosis tube-rosa est ligada a la gravedad de las manifestacionesneurolgicas de la enfermedad, y en su defecto al desa-rrollo de una insuficiencia renal crnica debido a la



TABLA 3. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS PARA EL DIAGNSTICO DE ESCLEROSIS TUBEROSA

En el momento del diagnsticoExploracin analtica fundamentalExploracin oftalmolgicaExploracin dermatolgicaECGEcografa renalTAC-RMN cranealPruebas psicomotrices y neurobiolgicas

En virtud de la clnica del pacienteExploracin seaBiopsia cutneaRadiografa de crneoPielografa intravenosa y arteriografa renal selectivaRadiografa de traxEcografa cardacaTAC toracoabdominal

ECG: electrocardiograma; TAC: tomografa axial compu-tarizada; RMN: resonancia magntica nuclear.

sustitucin de tejido renal parenquimatoso por hamar-tomas o la aparicin de neoplasias malignas. No existetratamiento especfico. La clnica neurolgica se con-trolar de forma sintomtica con farmacologa anti-comicial y en los casos de hipsarritmia de West conACTH (adrenocorticotropina).

En conclusin, la esclerosis tuberosa o enfermedadde Pringle Bourneville es una facomatosis cuyas mani-festaciones clnicas son extremadamente variables yante cuya sospecha es indispensable aplicar un com-plicado pero necesario protocolo diagnstico, quenecesita colaboracin interdisciplinar para facilitar elmejor trato y la mejor calidad de vida al paciente.

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