revista farmacilogia terepeutica

F U N D A C I N E S P A O L A D E F A R M A C O L O G AF U N D A C I N T E F I L O H E R N A N D O

Actualidad enFarmacologay Teraputica

nfasis en el frmacoMecanismo neuroprotector de la galantaminaen las demencias tipo Alzheimer y vascular

Casos farmacoterpicos

Fronteras en teraputica

Cultura y frmacosEvolucin histrica del tratamiento de la diabe-tes mellitus

AFT VOL.2 N3

SEPTIEMBRE 2004

REVISTATRIMESTRAL

Anlisis del riesgo de los medicamentos veterinarios presentes en los alimentos

I+D+i de frmacosP53, nuestro Guardin,cumple 25 aos

CONVOCATORIA DE BECAS PREDOCTORALESCURSO 2004 - 2005

Facultad de MedicinaUniversidad Autnoma de Madrid

Avda. Arzobispo Morcillo, 428029 Madrid

T. 914 973 121F. 914 973 120

c.e. [email protected]

Requisitos para concurrir Si ha obtenido su licenciatura (o va a obtenerla) en unacarrera biomdica (Medicina, Farmacia, Veterinaria, Biologao Qumica/Bioqumica), durante los cursos acadmicos2001-2002, 2002-2003 2003-2004, con un expediente aca-dmico superior a 2, y desea iniciar una carrera cientfica,realizando su tesis doctoral, en un ambiente cientfico deexcelencia, altamente competitivo a nivel internacional,puede optar a esta beca.

Documentacin exigida y plazo de presentacin Para optar a esta beca debe enviar su curriculum vitae, foto-copia de su expediente acadmico, fotocopia del DNI, unacarta con una declaracin de las motivaciones que le condu-cen a iniciar una carrera cientfica, y dos cartas de presenta-cin de profesores o investigadores con los que haya estadorelacionado y que conozcan su historial acadmico y/o cien-tfico, a la siguiente direccin, sede de la Fundacin:

Profesor Antonio G. Garca Fundacin Tefilo Hernando Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid C/ Arzobispo Morcillo, 4 28029 Madrid Tel y fax. 91 497 31 20

Plazo de presentacinEl plazo de presentacin de la documentacin terminar el30 de septiembre de 2004.

ResolucinLa resolucin de esta convocatoria se dar a conocer antesdel 11 de Octubre de 2004.

SeguroLos becarios estarn cubiertos por un seguro mdico y de acci-dentes concertado por la Universidad Autnoma de Madrid.

DuracinLa duracin de las becas ser de un ao a partir de la reso-lucin de esta convocatoria. Las becas sern prorrogablesen aos sucesivos (hasta un mximo de 4 aos), tras la eva-luacin del trabajo realizado.

FinanciacinLa beca est dotada con 900 euros brutos mensuales. Estasbecas estn reconocidas por la Universidad Autnoma deMadrid, teniendo una consideracin similar a las convocadaspor otras instituciones pblicas (Ministerio de Educacin yCultura y Comunidad Autnoma de Madrid)

Lugar de trabajo El lugar de trabajo es el Instituto Tefilo Hernando (ITH),Departamento de Farmacologa y Teraputica, Facultad deMedicina, Universidad Autnoma de Madrid, C/ ArzobispoMorcillo, 4, 28029 Madrid. La fecha prevista para la incorpo-racin del becario al ITH es el 18 de Octubre de 2004.

* En la presente convocatoria, uno de los becarios seleccio-nados desarrollar su trabajo cientfico en un laboratorio dequmica orgnica, implicndose en un proyecto de sntesisy evaluacin biolgica de heterociclos. Por este motivo, sevalorar positivamente la experiencia previa del candidatoen sntesis orgnica, as como el aspirante posea un pro-yecto fin de carrera o el Diploma de Estudios Avanzados(DEA) ya terminados.

La excelencia investigadora del ITH est avalada por ms de200 publicaciones en revistas biomdicas norteamericanas yeuropeas de gran exigencia y calidad.

Para ms informacin sobre las actividades del ITH,puede consultar la direccin:

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/BecasFTH.htm

La Fundacin Tefilo Hernando convoca su habitual concurso anual para la solicitud y conce-sin de becas para la formacin cientfica de personal investigador y la realizacin de la

tesis doctoral en farmacologa.

AFT SEPTIEMBRE 2004 | VOLUMEN 2 N3 | - 155 -

COMIT DE FARMACLOGOSAlmudena Albillos Martnez (Madrid), M Jess Ayuso Gonzlez (Sevilla), Jos Manuel Baeyens Cabrera(Granada), Juan Jos Ballesta Pay (Alicante), Mximo Bartolom Rodrguez (Zaragoza), Julio BentezRodrguez (Badajoz), Jos Nicols Boada Jurez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), M IsabelCadavid Torres (Santiago), Jos M Calleja Surez (Santiago), Ana Crdenas (Chile), Eduardo Cuenca,Raimundo Carlos Garca (Granada), Juan Ramn Castillo Ferrando (Sevilla), Valentn Cea Callejo(Albacete), Diego M. Corts Martnez (Valencia), Asuncin Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu(Venezuela), Isidoro del Ro Lozano (Las Palmas), Joaqun del Ro Zambrana (Pamplona), Jos AntonioDurn Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia),Enrique Esquerro Gmez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodrguez (La Laguna),Jess Flrez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martnez (Cdiz), ManuelGarca Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cdiz), Carmen Gonzlez Garca (Albacete), AgustnHidalgo Balsera (Oviedo), Jos F. Horga de la Parte (Alicante), Jos Jimnez Martn, Aron Jurkiewicz(Brasil), Baldomero Lara Romero (Crdoba), Jordi Mallol Mirn (Reus), Elisa Marhuenda Requena(Sevilla), Rafael Martnez Sierra (Crdoba), Juan Antonio Mic Segura (Cdiz), Francisco Javier MianoSnchez (Sevilla), Carmen Montiel Lpez (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban MorcilloSnchez (Valencia), Alfonso Moreno Gonzlez (Madrid), Concepcin Navarro Moll (Granada), ngelPazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodrguez Artalejo (Madrid),Francisco Sala Merchn (Alicante), Mercedes Salaces Snchez (Madrid), M Adela Snchez Garca(Crdoba), Luis SanRomn (Salamanca), Jos Serrano Molina (Sevilla), M Isabel Serrano Molina (Sevilla),Juan Tamargo Menndez (Madrid), Andrs Torres Castillo (Crdoba), Alfonso Velasco Martn (Valladolid),ngel M Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Snchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), PedroZapater Hernndez (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).COMIT DE ESPECIALISTAS MDICOSAnestesiologa y reanimacin: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gmez Luque (Mlaga). CirugaGeneral: Luis Garca Sancho (Madrid); Jos Hernndez Martnez (Murcia). Dermatologa: Amaro GarcaDez (Madrid). Digestivo: Agustn Albillos Martnez (Madrid); Jos M Pajares Garca (Madrid).Endocrinologa y Metabolismo: Rafael Carmena Rodrguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).Geriatra y Gerontologa: Jos Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodrguez Maas (Madrid);Antonio Ruz Torres (Madrid). Hematologa: Jos Mara Fernndez (Madrid), Manuel Fernndez (Madrid).Hepatologa: Raul Andrade (Mlaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: Jos Luis ArandaArcas (Madrid); Juan Martnez Lpez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); VicenteCampillo Rodrguez (Murcia), Jos Mara Segovia de Arana (Madrid). Microbiologa, enfermedadesinfecciosas y antibioterapia: Diego Dmaso Lpez (Madrid); Joaqun Gmez (Murcia). Nefrologa: LuisHernando Avendao (Madrid); Joaqun Ortuo (Madrid). Neumologa: Julio Ancochea Bermdez(Madrid), Jos Villamor Len (Madrid). Neurologa: Juan Jos Zarranz Imirizaldu (Bilbao); ManuelMartnez Lage (Pamplona), Justo Garca de Ybenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia yGinecologa: Juan Troyano Luque (Tenerife); Jos Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid).Oftalmologa: Jorge Ali (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncologa: Manuel Gonzlez Barn (Madrid).Otorrinolaringologa: Javier Gaviln Bouza (Madrid); Pediatra: Florencio Balboa de Paz (Madrid);Alfredo Blanco Quirs (Valladolid); Manuel Hernndez Rodrguez (Madrid). Psiquiatra: Juan Jos Lpez-Ibor (Madrid), Jess Valle Fernndez (Madrid). Reumatologa: Jos M Alvaro Gracia (Madrid); GabrielHerrero Beaumont (Madrid). Urologa: Eloy Snchez Blasco (Mrida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

DIRECTORAntonio Garca Garca (Madrid)REDACTOR JEFELuis Ganda Juan (Madrid)SUBDIRECTORESFrancisco Abad Santos (Madrid)Manuela Garca Lpez (Madrid)CONSEJO DE REDACCINJos Aznar Lpez (Barcelona)Rosario Calvo Do (Bilbao)Alfonso Carvajal Garca-Pando(Valladolid)Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cullar Rodrguez (Madrid)Jos Pedro de la Cruz Corts (Mlaga)Jess Fras Iniesta (Madrid)Amadeu Gavald Monedero (Barcelona)Jess Honorato Prez (Pamplona)Francesc Jan Carrenc (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro (Santiago de Compostela)PRODUCCINArturo Garca de DiegoDISEO, MAQUETACIN Y EDICINInfarmex, S.L.SECRETARA Y DISTRIBUCINInfarmex, S.L.SUSCRIPCIONESPatricia Gmez TorresTelfono: 914 973 121Fax: 914 973 120Correo-e.: [email protected]

FTH(Fundacin Tefilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Snchez GarcaVicepresidente:Antonio Garca GarcaSecretario: Manuela Garca LpezVocales:Jos Mara Arnaiz PozaLuis Ganda JuanLuis Hernando AvendaoMara Hernando AvendaoPaloma Hernando Helguero

FEF(Fundacin Espaola de Farmacologa)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Snchez de la Cuesta Alarcn Vicepresidente:Francisco Zaragoz GarcaSecretario:Amadeu Gavald MonederoTesorero: Antoni Farr GomisVocales:Esteban Morcillo Snchez Luis Gmez CasajusJos Aznar Lpez Francesc Taxonera RocaPedro Snchez Garca

FundacionesC

omits m

dicos

Junta Directiva de la SEFPresidente:Felipe Snchez de la Cuesta Alarcn Vicepresidente:Francisco Zaragoz GarcaSecretario:Amadeu Gavald Monedero

Tesorero: Antoni Farr GomisVocales:Carlos Flix Snchez FerrerMara Isabel Loza GarcaAntonio Quintana LoyolaJuan Jos Ballesta Paya

SEF

AFT se distribuye a los socios de la SEF,a los profesionales del medicamento y,preferentemente, a los mdicos de aten-cin primaria.AFT es una revista independiente yabierta a todas las opiniones, pero no seidentifica necesariamente con todas lasopiniones publicadas.La suscripcin a AFT es de 25 euros/ao.Dep. Legal: M-22693-2004Frecuencia: trimestralTirada: 5.000 ejemplares


FUNDACIN ESPAOLA DEFARMACOLOGAc/ Aragn 312, 4 5Barcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15correo-e: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIN TEFILO HERNANDODepto. de Farmacologa y TeraputicaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20correo-e: [email protected]://www.uam.es/ith

Consulte la revista en formato electrnico en: www.socesfar.com

- 156 - | VOLUMEN 2 N3 | SEPTIEMBRE 2004 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Editorial del Presidente de la SEFEPHAR 2004

Editorial del DirectorSorprendente medicacin antiepilptica

Editorial invitadoLa agencia de EECC y la gestin de los EECC en elHospital Clnic de Barcelona. Dr. Joan Rods. 163Nuevos horizontes teraputicos en la artrosis. Dr. JosepVergs. 165

FarmacoterapiaAnlisis del riesgo de los medicamentos veterinariospresentes en los alimentos.

nfasis en el frmacoMecanismo neuroprotector de la galantamina en lasdemencias tipo Alzheimer y vascular.

Casos farmacoterpicosUna mujer de 85 aos acude a urgencias con uncuadro de neumona que se trata con cefixima 400.

Ensayos clnicos comentadosEstudio VALUE: eficacia similar de valdesar-tn y amlodipino en el tratamiento de la hiper-tensin en pacientes de alto riesgo.

VOL. 2 N3NDICE


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Nuevos medicamentosAparecen aqui, sucintamente descritos, los medica-mentos aprobados en Espaa recientemente.

FarmacovigilanciaRecogemos aqu tres notas informativas del Comitde Seguridad de Medicamentos de la AEMPS.

I+D+i de frmacosP53, nuestro Guardin, celebra sus bodas de plata.

Fronteras en teraputicaEn esta seccin recogemos noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarro-llo ms o menos avanzado y que, en aos venideros,es plausible que beneficien a los enfermos.

El Frmaco y la palabraLos lectores nos dan su opinin sobre el correcto usodel lenguaje cientfico.

Cultura y frmacosEvolucin histrica del tratamiento de la diabetesmellitus.

La SEF informaCongresos. 217Listado de socios corporativos. 218Cursos y msters. 218Programa del XXVI Congreso de la SEF. 219Premio en Farmacologa 2003. 222Crnica del GEN XXIV. 226

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Recorte o fotocopie este cupn y enve a: Revista AFT, Fundacin Tefilo Hernando, Facultad de Medicina, UAM. Avda. Arzobispo Morcillo 4. 28029 Madrid.

Envenos sus datos y recibir completamenteGRATIS durante un ao (4 nmeros),

y donde usted nos indique, la

RevistaActualidad en

Farmacologa y Teraputica

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Ha sido sin duda la ms alta participacinespaola en Congresos Internacionales. Se pre-sentaron 94 comunicaciones en forma de ps-ters y 6 intervenciones como ponencias, lo quesupone un total de 100. Igualmente se celebrun Simposium satlite sobre "Serotonina"inmediatamente despus del Congreso ytambin hubo una importante participacinespaola con 8 psters y 4 intervencionescomo ponentes. Dado el elevado nmero decomunicaciones y participantes la FundacinEspaola de Farmacologa decidi incremen-tar hasta 15 las bolsas de viaje concedidas alos asociados con una dotacin de 600 euroscada una.

El 50 Congreso de la EPHAR se celebraren Manchester en el 2008 y la SEF han ini-ciado a travs del Prof. Tamargo diversasgestiones para solicitar el Congreso del ao2012 en la ciudad de Granada. Estamos con-vencidos que el enorme atractivo que tieneGranada ser definitivo en el momento de ladecisin.

Como noticia destacada dentro de las acti-vidades propias de la Sociedad queremosnotificar que el premio Farmacologa dotadocon 9000 Euros y patrocinado por AlmirallProdesfarma ha recado en el DoctorJoaquin Jordn Bueso por el proyecto deinvestigacin "Implicacin farmacolgica dela mitocondria en las rutas celulares y mole-culares relacionadas con la enfermedad deParkinson". Aunque sea un tpico estableci-do, no tengo ms remedio que resaltar quela eleccin ha sido extraordinariamente dif-cil, por la cantidad y calidad de los proyec-tos presentados.

Tambin quisiera resaltar como una denuestras actividades ms destacadas, dedi-cada especialmente a nuestros socios msjvenes, la realizacin del " II Curso de pre-

paracin para monitores de ensayos clni-cos", que se celebrar en Madrid entre losdas 4 y 8 de Octubre en el saln de sesionesque la Organizacin Mdica Colegial tieneen la Calle Villanueva n 11, tercera planta.El mismo tendr carcter intensivo con unhorario de 9.00 a 13:00 horas y de 16.00 a18.00 hasta completar un total de 30 horas.La coordinacin y direccin del curso corre-r a cargo del doctor Jos Aznar y la DoctoraMontserrat Abada y el plazo de inscripcintal y como se comunic oportunamente atodos los socios, con el envo de un progra-ma inicial finaliza antes del 24 deSeptiembre, siendo el coste de la inscripcinde 700 Euros, aunque para los miembros dela SEF ser solo de 150 euros, subvencionan-do el resto la Fundacin Espaola deFarmacologa.

Por ltimo quisiera animaros a participaren el XXVI Congreso de nuestra Sociedadque se celebrar en Salamanca entre los das26 y 29 de Septiembre. Sin duda alguna larealizacin de los congresos es la actividadms importante que tiene nuestra Sociedad,porque nos permite intercambiar diversospuntos de vista sobre nuestras actividadesinvestigadoras y tambin porque son dasde convivencia que ayudan a establecerpuentes y lazos de amistad, entre nuestracada vez ms numerosa familia farmacol-gica.

Por este motivo el Presidente del CongresoProf. Luis San Romn se est preocupandode prepararnos una estancia muy agradable.

Hasta Salamanca os saluda muy afectuo-samente.

Felipe Snchez de la CuestaPresidente de la SEF

Una vez pasadas las vacaciones estivales comenzamos de nuevo las actividades dela Sociedad Espaola de Farmacologa. Como noticias ms destacadas tendramosque sealar la extraordinaria aportacin de farmaclogos espaoles al Congreso dela EPHAR celebrado en Oporto entre los das 14 y 17 de Julio.Felipe Snchez de la

Cuesta Alarcn es Catedrtico y Directordel Departamento deFarmacologa yTeraputica de laUniversidad de Mlaga.Jefe del Servicio deFarmacologa Clnica delHospital ClnicoUniversitario de Mlaga.Presidente del Comit deEvaluacin deMedicamentos delMinisterio de Sanidad yConsumo. Presidente dela Sociedad Espaola deFarmacologa.

EPHAR 2004

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF

INTRODUCCIN GENERAL AL ENSAYO CLNICO- Bases pre-clnicas del ensayo clnico y fases de desarrollo.- El ensayo clnico como culminacin del proyecto de desarrollo

de I+D de un nuevo medicamento

LEGISLACIN SOBRE EL ENSAYO CLNICO - MARCOLEGAL DEL ENSAYO CLNICO - Real decreto sobre EC en medicamentos - adaptacin a las

Directivas Europeas. Dictamen nico.- Requisitos para la realizacin de un EC (PEI, etc.)- Ensayos clnicos en poblaciones especiales- Farmacovigilancia:

- Objetivos generales- Marco legislativo de la farmacovigilancia- Sistema Espaol de farmacovigilancia- Farmacovigilancia en el ensayo clnico

- Ensayos clnicos en atencin primaria- Buenas Prcticas Clnicas - aspectos ms relevantes- Marco legislativo en la Unin Europea para el registro de

medicamentos - aspectos ms relevantes- Ley de proteccin de datos. Su influencia en la investiga-

cin clnica

GESTIN DEL ENSAYO CLNICO- Preparacin y desarrollo del ensayo clnico

- Protocolo del estudio - Cuaderno de recogida de datos- Archivo del Investigador. Preparacin prctica de un

modelo de archivo- Entrenamiento previo al estudio y reunin de investigado-

res. Caso prctico - Costes y presupuesto del ensayo clnico

- Monitorizacin del ensayo clnico:- Designacin del monitor- Responsabilidades y obligaciones del monitor- Visitas pre-estudio, inicio, seguimiento y cierre del estudio.

Preparacin prctica de una visita de monitorizacin- Laboratorio centralizado- Manejo de reacciones adversas- Gestin del fraude en el ensayo clnico

- Aspectos logsticos del ensayo clnico- Inspecciones y auditorias- Gestin de datos: base, recogida y transmisin de los datos

mediante un sistema comn y/o electrnico- Anlisis de los datos e informes intermedios y finales- CROs en el ensayo clnico

ANLISIS DE CASOS PRCTICOS- Constituir un CEIC y evaluar un protocolo + anexos- Valorar y evaluar el cumplimiento de un protocolo + cua-

derno de recogida de datos

Madrid (4 a 8 Octubre de 2004)

OBJETIVOCapacitar a los asistentes de una formacin, que les permita posteriormente poder desarrollar su futuro profesionalcomo monitores de ensayos clnicos, adaptando este curso a las necesidades reales del sector, donde estn repre-sentados la industria farmacutica, empresas de servicio e instituciones publicas o privadas especializadas en lainvestigacin clnica.

DIRIGIDO AEste curso va dirigido a licenciados y profesionales del rea de salud, que deseen orientar su actividad profesionalen el campo de la investigacin clnica.

PROGRAMA DEFINITIVO

II CURSO DE PREPARACINPARA MONITORES DE

ENSAYOS CLNICOS

COORDINADORES DEL CURSODr. Jos AznarDra. Montserrat AbadaDr. Jos Antonio Matilla

ORGANIZACINFechas: 4 a 8 octubre de 2004Horario: de 16:00 a 18:00 horasLugar: Villanueva n11

PRECIO

No socios SEF: 700 EurosSocios SEF: 150 Euros

INSCRIPCIONESSociedad Espaola de FarmacologaC/ Aragn 312, 4, 5. 08009 BarcelonaTel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: [email protected]

Con el patrocinio de:


Tanta medicacin, con distintos meca-nismos de accin, huele a ineficacia. Noes verdad; su eficacia clnica est msque contrastada. An as, solo un 60% depacientes responden a la medicacin. Porello an hay mucho campo para la inves-tigacin y el desarrollo de nuevos frma-cos antiepilpticos.

Los frmacos antiepilpticos actansobre canales inicos, sobre transporta-dores para neurotransmisores y sobreenzimas que sintetizan o degradan cier-tos neurotransmisores. Actuando sobreuna o ms de estas dianas, los frmacosmodifican el patrn de descarga de rfa-gas de potenciales de accin, reduciendola sincronizacin en conjuntos neurona-les localizados. El resultado es la inhibi-cin de la propagacin de descargasanormales a lugares distantes, un requi-sito para que se produzcan las crisis con-vulsivantes. Si no hay propagacin nohay crisis.

El canal de sodio dependiente de volta-je es el responsable de la fase rpidaascendente y despolarizante del poten-cial de accin. En pocos milisegundos elcanal es capaz de activarse, inactivarse ydesensibilizarse; ello permite el disparode rfagas de potenciales de accin fisio-

lgicas, pero tambin de otras patolgi-cas que originan focos epileptgenos.Los bloqueantes de canales de sodio, porejemplo la lamotrigina, fenitona, carba-macepina, oxcarbamacepina y zonisami-da bloquean selectivamente las descar-gas epileptognicas sin afectar las rfa-gas de potenciales de accin normales.En base a este mecanismo de accin nome sorprende el efecto antiepilptico dela lamotrigina. Lo que me sorprende essu reciente aprobacin para el tratamien-to del trastorno bipolar. Qu tiene quever el canal de sodio con esta enferme-dad? Son tambin eficaces los demsfrmacos antiepilpticos que bloqueaneste canal? Cabe preguntarse tambin sila lamotrigina hace su trabajo en el tras-torno bipolar a travs de un mecanismode accin no relacionado con el canal desodio. Atractivas preguntas que exigenrespuestas. Mientras llegan, la lamotrigi-na se erige como una novedosa herra-mienta teraputica en el campo de laenfermedad bipolar con las indicacionesde prevencin de episodios depresivos,tratamiento de las fases agudas de laenfermedad y en pacientes "cicladoresrpidos" resistentes a otros tratamientos.Salvo excepciones, los episodios depresi-vos no se pueden tratar con antidepresi-vos convencionales, pues aumentan el

Hoy disponemos de un par de docenas de frmacos antiepilticos: acetazola-mida, carbamacepina, clonazepan, clorazepato, diazepam, etosuximida, etoto-na, felbamato, fenitona, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam,mefenitona, metosuximida, oxcarbacepina, primidona, tiagabina, topiramato,trimetadiona, valproato, vigabatrina y zonisamida.

Sorprendente medica-cin antiepilptica

Antonio GarcaGarcaes Catedrtico yDirector delDepartamento deFarmacologa yTeraputica, Facultadde Medicina.UniversidadAutnoma de Madrid.Jefe del Servicio deFarmacologa Clnicadel HospitalUniversitario de LaPrincesa.Director del InstitutoTefilo Hernando.UAM.

EDITORIAL

riesgo de episodios de mana, riesgo que nocomparte la lamotrigina.

La gabapentina es otro ejemplo de indica-ciones inesperadas. Si el poderoso inhibidorGABA es deficitario en la epilepsia, parecalgica la estrategia de la reposicin. Se pensen un anlogo que cruzara la barrera hemato-enceflica y se lleg a la gabapentina. Sinembargo, aunque de probada eficacia antiepi-lptica, el frmaco no posee efecto algunosobre el receptor GABAA. S se une a la subu-nidad 2 de los canales de calcio sensibles avoltaje, como tambin lo hace su anlogoestructural pregabalina. Esta unin se correla-ciona bien con el efecto antiepilptico. Loscanales de calcio de alto umbral de activacin,particularmente los N y los P/Q, controlan laliberacin de neurotransmisores, un procesoexquisitamente dependiente del calcio. Estoscanales estn implicados tambin en el con-trol de la transmisin de la seal nociceptiva,incrementando las respuestas sinpticas exci-tadoras a nivel del asta posterior de la mdu-la espinal. As, el aumento de la expresin de lasubunidad 2 puede contribuir a la hiperacti-vidad de las vas del dolor en los sndromes dedolor neuroptico; de esta forma podra expli-carse la probada eficacia de la gabapentina enestos cuadros. Es interesante que la ComisinEuropea Reguladora del Medicamento hayaaprobado un derivado de gabapentina, la pre-gabalina, para el tratamiento del dolor neuro-ptico perifrico y como terapia combinadapara tratar crisis parciales, con o sin generali-zacin secundaria, en pacientes que sufrenepilepsia. Tambin inhiben los canales de cal-cio otros frmacos, por ejemplo, el fenobarbi-tal, la lamotrogina o el levetiracetam; no estclaro si esta inhibicin est involucrada en suefecto antiepilptico, ni si estos frmacos soneficaces en el dolor neuroptico.

Me pregunto si un subtipo determinado decanal de calcio est asociado a un subtipo deepilepsia. En la eficiencia de la etosuximidapara tratar la crisis de ausencia puede andarla respuesta. El frmaco bloquea los llamadoscanales de calcio de bajo umbral, tambin lla-mados T, en neuronas talmicas. Estos canalesse comportan como verdaderos marcapasosque disparan rfagas de potenciales de accinde bajo umbral de voltaje. Su bloqueo por laetosuximida evita estas descargas. La zonisa-mida tambin bloquea canales T y es eficaz

frente a la crisis de ausencia. Sin embargo, lalamotrigina, que no los bloquea, tambin esmuy eficaz en la crisis de ausencia. Unaexcepcin a la regla o una hiptesis equivoca-da?

Existen otras medicaciones que actansobre el sistema neurotransmisor inhibidordel GABA. As, las benzodiazepinas y el feno-barbital son moduladores alostricos positi-vos del receptor GABAA; facilitan la unin delGABA a su receptor, aumentando as el tiem-po de apertura del canal de cloruro asociadoal mismo. La tiagabina bloquea el transporta-dor para el GABA, aumentando su concentra-cin y eficacia sinptica, y la vigabatrina inhi-be la GABA-transaminasa, disminuyendo ladegradacin del neurotransmisor. Por otraparte, el felbamato bloquea el lugar de uninde la glicina en el denominado receptorNMDA para el glutamato. Esta es una lnea deinvestigacin intensa, que pretende amorti-guar los efectos excitadores del glutamato.

Estos apuntes no han pretendido dar unavisin exhaustiva sobre los mecanismos deaccin de los frmacos antiepilpticos, toda-va oscuros en la mayora de los casos. Hedestacado algunos hallazgos recientes que mehan llamado la atencin. Los interesados pue-den acudir a una revisin reciente (NatureReviews/Neuroscience 5, 553,2004).

Antonio G. GarcaDirector

EDITORIAL



La Agncia d'Assaigs Clnics es un ser-vicio original puesto en marcha por laCorporaci Sanitaria Clnic (CSC) en 1997para apoyar la investigacin clnica, y, enparticular, las labores que preceptivamen-te lleva a cabo el Comit tico deInvestigacin Clnica (CEIC) de la institu-cin, comit compuesto por 27 miembrosy que se rene quincenalmente.

Realiza adems una labor de soporte ala investigacin clnica de todos los profe-sionales de la CSC y de la industria far-macutica en el rea de la gestin de losensayos clnicos, de acuerdo con la defini-cin del Real Decreto 223/2004 de 6 defebrero de 2004. Otros miembros de laUASP llevan a cabo la misma tarea en elrea de los proyectos de investigacin cl-nica que no se ajustan a dicha definicin.Como es preceptivo, los proyectos conanimales de experimentacin son evalua-dos por un comit "ad hoc".

La Agencia se halla ubicada en un espa-cio adjunto al Servicio de Farmacia, en elque se encuentran despachos, habilitadoscon ordenadores con un programa espe-cial para la gestin de los ensayos, espaciopara el almacenaje de la medicacin,incluida la que debe conservarse en neve-ra, un rea de trabajo para los monitores

de los ensayos y, finalmente, una zona enla que se dispensa la medicacin a lospacientes ambulatorios.

Su filosofa consiste en actuar como"facilitador", bajo el concepto de "ventani-lla nica" para los promotores, investiga-dores, monitores y auditores de los ensa-yos clnicos con medicamentos y produc-tos sanitarios. Sus caractersticas bsicasson la calidad en la revisin de los proyec-tos, su rapidez, la interaccin continuadacon todos los actores implicados, y la ges-tin unificada de todos los trmites reali-zados con los ensayos clnicos.

La CSC es la institucin que ms ensa-yos clnicos realiza en toda Espaa. En lafigura adjunta se muestra la evolucin delnmero de ensayos clnicos evaluados porla ACC y presentados al CEIC de la insti-tucin desde 1997 hasta 2003. De ellos,entre un 80% y un 85% son promovidospor la industria farmacutica, el resto lopromueven investigadores de la institu-cin y/o sociedades cientficas. Sin la laborde la Agencia no se podran llevar a caboni gestionar un volumen tan elevado deproyectos.

Durante el ao 2003 la media de tiempode revisin de un ensayo, desde su recep-cin en la Agencia hasta la presentacin

La Unitat d'Avaluaci, Suport i Prevenci (UASP) del Hospital Clnic deBarcelona engloba los Servicios de Farmacia y Farmacologa Clnica, junto con losServicios de Medicina Preventiva, Epidemiologa y Salud Pblica, SaludInternacional y Evaluacin de Servicios Sanitarios. Una de las principales misio-nes que realiza la UASP es el soporte a la investigacin clnica del centro. Dentrode ella, la Agncia d'Assaigs Clnics (AAC) -Agencia de Ensayos Clnicos- es uninstrumento clave.

La agencia de ensayos clnicos yla gestin de los ensayos clnicosen el Hospital Clnic de Barcelona

Begoa Gmez 1,Xavier Carn 2 yJoan Rods 3.

1. Servicio deFarmacia. Unitatd'Avaluaci, Suport iPrevenci.2. Servicio deFarmacologa Clnica.Unitat d'Avaluaci,Suport i Prevenci.3. Director General.

EDITORIAL INVITADO

Correspondencia:Dr. Joan RodsDirector General Hospital Clnico deBarcelonaCalle Villarroel, 170 08036 Barcelona

formal en el CEIC ha sido de 38,02 +/- 23,37 das(mx 273 y min 4). Considerando slo los ensa-yos que se presentaron una nica vez al CEIC(excluyendo los que quedaron pendientes paraposteriores reuniones) la media es de 34,00 +/-15,45 das (mx 77 y min 4). La media real seraalgo inferior a esta ltima, debido al aumentoficticio de la media que produce el no reunirseel CEIC durante el mes de agosto.

El personal de la Agencia est compuesto porun farmaclogo clnico, un farmacutico,(ambos son, a su vez, miembros del CEIC de lainstitucin), dos tcnicos de farmacia y unadministrativo, con el apoyo ocasional de resi-dentes de Farmacologa Clnica y FarmaciaHospitalaria. Todo el personal trabaja de acuer-do a los Procedimientos Normalizados deTrabajo de la Agencia.

Dicho personal realiza las siguientes tareas:- Elaboracin de los informes preliminares de

los protocolos de ensayos clnicos presenta-dos al CEIC, previamente a su discusin enlas reuniones del comit, rgano encargadode tomar decisiones..

- Elaboracin de los informes preliminarespara la evaluacin de las enmiendas relevan-tes presentadas para la consideracin delCEIC.

- Asesoramiento y discusin de los protocolospresentados que son problemticos, con pro-motores e investigadores.

- Consultas acerca de los nuevos proyectos deensayos clnicos que los investigadores de laCSC desean llevar a cabo.

- Custodia, gestin, dispensacin y prepara-cin (cuando procede) de la medicacin delos ensayos.

- Atencin a los monitores y a las auditoras delos ensayos clnicos que se estn llevando acabo en el centro.

- Seguimiento de los ensayos aprobados por elcomit y que se encuentran en activo en lainstitucin.

Desde su puesta en marcha, en 1997, laAgencia d'Assaigs Clnics (AAC) del HospitalClnic de Barcelona ha conseguido los objeti-vos propuestos; la actividad realizada, as comolos plazos de tiempo de actuacin de la agencialo indican claramente. Este hecho ha sido reco-nocido, tanto por las autoridades sanitariasimplicadas en el tema, como por parte demuchos profesionales de hospitales e institu-ciones sanitarias que la han visitado. Es precisodestacar el premio otorgado a la AAC por la"Escuela Nacional de Sanidad" de Madrid, en1999, como mejor proyecto de soporte a la ges-tin de la investigacin. En la actualidad (Juniode 2004), tras la entrada en vigor el pasado 1 demayo del Real Decreto 223/2004 por el que sepone en marcha el procedimiento del dictamennico para los ensayos multicntricos, el"modus operandi" del CEIC y de la propiaAgencia se ha modificado sustancialmente,para adaptarlo a la nueva situacin.

La normativa citada obliga a introducir unritmo en el proceso de revisin de los ensayosque resulta complejo, por lo menos en esta faseinicial, y que obliga a mantener un elevadonivel de calidad en el proceso de revisin ticay cientfica, en continuo contraste y dilogo conotros CEIC de todo el pas, a la vez que exige ungil, perfecto y bien engrasado engranaje buro-crtico para cumplir adecuadamente los plazosindicados. Todo y suponer un avance impor-tante, el Real Decreto 223/2004 plantea tambininconvenientes y problemas que es necesarioresolver, con el trabajo conjunto de las autori-dades sanitarias autonmicas y estatales.Espaa tiene capacidad para adaptarse bien ala normativa, influir en su mejora y conseguirque realmente sirva para lo que ha sido disea-da y aprobada por los representantes de los ciu-dadanos de los pases de la UE. La competitivi-dad y competencia de este importante sector deI+D en biomedicina estn en juego.

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El nmero deensayos clnicosevaluados por elCEIC delHospital Clinicde Barcelona seha incrementadogradualmente,desde 160 en 1997a 300 en 2003,casi el doble.

Figura 1 | Evolucin del nmero de EC revisados por el CEIC delHospital Clnic de Barcelona (1997-2003).


Durante el congreso de la OARSI(Osteoarthritis Research Society International)en mayo de 1996 (2), los medicamentos uti-lizados en la teraputica de la artrosis seclasificaron por primera vez como deaccin sintomtica y/o accin modificado-ra del curso de la enfermedad.

Las substancias de accin sintomticacomprenden las que actan de forma rpi-da (vanse: analgsicos, AINE, corticoi-des, estos ltimos usados por va intrarti-cular) y las que actan de forma algo mslenta, a destacar: el condroitn sulfato, elsulfato de glucosamina, la diacerena (vaoral) y el cido hialurnico (va intrarticu-lar), entre otros, conocidos y clasificadosen la literatura anglosajona como SYSA-DOA (3).

Este interesante nuevo grupo teraputi-co se caracteriza desde un punto de vistafarmacolgico porque su efecto clnicosobre la reduccin de los sntomas empie-za de forma algo ms lenta que los anal-gsicos y antiinflamatorios aunque

aumenta de forma progresiva hasta alcan-zar una eficacia global parecida a la de losAINE (4-7). Esta reduccin de los snto-mas se prolonga durante ms tiempo,incluso durante algunos meses despusde la supresin del tratamiento, tal comose ha comunicado por ejemplo para elcondroitn sulfato (4-5), el cido hialur-nico (6) y el sulfato de glucosamina (7).Diferentes substancias se comportancomo SYSADOA pero con las que msexperiencia clnica se tiene es con el cidohialurnico, el condroitn sulfato y el sul-fato de glucosamina. Todos ellos presen-tan como ventaja adicional su seguridadtanto sistmica como articular.

Adems, recientes ensayos clnicosponen de manifiesto la posibilidad de quelos 3 productos puedan frenar la enferme-dad artrsica, es decir, acten comomoduladores del curso de la enfermedad.

En el caso de condroitn sulfato (CS) seha evidenciado dicha posibilidad en 3ensayos clnicos realizados por Uebelhart

En 1994 el Prof. M. Lequesne en Francia (1) observ que el efecto far-macolgico de condroitn sulfato en pacientes artrsicos difera delobservado con analgsicos; antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Elloimplic la clasificacin de un nuevo grupo de medicamentos denomina-dos SYSADOA: "symptomatic slow acting drugs for osteoarthri-tis" o frmacos de accin sintomtica lenta para el tratamiento de laartrosis (A).

Nuevos horizontes tera-puticos en la artrosis

Josep Vergses Mdico Especialistaen FarmacologaClnica.Director Mdico yCientfico deBioibrica.

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SYSADOA:Frmacos de accin sinto-mtica lenta para la artro-sis

S/DMOAD:Medicamentos que modi-fican el curso del procesoartrsico

Correspondencia:Dr. Josep Vergs MilanoBioibricaPlaza Francesc Maci 708029 Barcelona, BarcelonaEspaa

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y col. (8-10) en artrosis de rodilla y 2 ensayosclnicos realizados por Verbruggen y col. (11-12) en pacientes con artrosis de dedos.

El grupo de Uebelhart ha llevado a cabo 2estudios en 42 y 110 pacientes respectivamen-te, afectos de artrosis de rodilla de un ao deduracin, y 1 estudio en 300 pacientes de 2aos de duracin comparativos con placebo.La valoracin de la eficacia de CS comoS/DMOAD (structure/Disease ModifyingAnti-Osteoarthritis Drug) se realiz a travsde radiografa midiendo el espacio articularde la rodilla mediante analizador automticodigitalizado y mediante marcadores bioqu-micos de hueso y cartlago.

En todos ellos se observ que el tratamientocon CS se asociaba a una estabilizacin delespacio articular mientras que el grupo depacientes tratados con placebo presentaba unestrechamiento del espacio articular.

En cuanto a las evidencias obtenidas enartrosis de dedos, se estudiaron 42 pacientesdurante un ao y 165 pacientes durante 3aos. La valoracin de la eficacia de CS comoS/DMOAD en los estudios de Verbruggen ycol. se realiz mediante un sistema de pun-tuacin numrica segn la evolucin anat-mica de la artrosis de dedos medido median-te roentgenografas postero-anteriores de lasarticulaciones interfalngicas y metacarpofa-lngicas de los dedos. Los resultados radiol-gicos obtenidos al final de sendos ensayos cl-nicos indicaron que en los pacientes tratadoscon CS la artrosis fue menos progresiva y ade-ms, menos pacientes del grupo CS desarro-llaron artrosis erosiva.

Adicionalmente, tambin es importantedestacar que al no ser metabolizado por enzi-mas del citocromo P450, es muy improbableque el CS presente interacciones con otros fr-macos a este nivel (confirmado adems en lafarmacovigilancia del producto realizada enEuropa). Ello es de gran relevancia, especial-mente para el tratamiento de una patologa

crnica como la artrosis, que adems suelepresentarse en pacientes de edad avanzadaque frecuentemente se encuentran polimedi-cados.

Recientemente, el condroitn sulfato ha sidoclasificado por el Task Force de la LigaEuropea contra el Reumatismo (EULAR) den-tro de la categora 1A de mxima eficacia yseguridad. A su vez, la "Gua de prctica cl-nica en artrosis de rodilla", de reciente publi-cacin, tambin hace mencin de CS dondeaparece clasificado con la categora ms altaen cuanto a eficacia y seguridad 1A. (13)

Por lo que respecta a las evidencias con sul-fato de glucosamina (SG), 2 ensayos clnicoscomparativos con placebo en artrosis de rodi-lla incluyendo 212 y 202 pacientes respectiva-mente, de 3 aos de duracin, tambin hanobservado un estrechamiento significativo delespacio articular en el grupo placebo, mien-tras que no hubo prdida de la anchura en lospacientes tratados con SG (14,15).

En cuanto al cido hialurnico (AH) de 500-730 kDa se han publicado tambin diversosensayos clnicos que han constatado unmenor deterioro de los parmetros estructu-rales cartilaginosos, una reconstitucin de lacapa superficial del cartlago, una mejora enla densidad y la vitalidad de los condrocitos,mejora del aspecto de la matriz del cartlago yun retraso de la reduccin del espacio intrar-ticular tras tratamiento con este AH (16-18).

Los resultados de los ensayos clnicosanteriormente citados sugieren que dichosfrmacos adems de mejorar efectivamen-te la sintomatologa de la artrosis, poseenpropiedades modificadoras de la estructu-ra que, aunque no reparan el dao provo-cado, s son capaces de retrasar y mitigarla progresin de la enfermedad. Teniendoen cuenta adems, su elevado perfil deseguridad y la posibilidad de una admi-nistracin no continuada gracias a su efec-to remanente, no cabe duda de las ventajas

CS, condroitnsulfato, frmaco deaccin sintomticalenta en el tratamiento dela artrosis. Escurioso que suefecto beneficioso semantengadurante 3meses tras susupresin

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1. Lequesne M. G. Symptomatic slow acting drugsin osteoarthritis: a novel therapeutic concept?Rev Rhum (Eng/Ed) 1994; 61: 69-73.

2. Altman R, Brandt K, Hochberg M. et al. Design andconduct of clinical trials of patients with osteoarthri-tis: recommendations from a task force of theOARS. Osteoarthritis Cart 1996; 4: 217-243.

3. Lequesne M. et al. Guidelines for testing slowacting drugs in osteoarthritis. J. Rheumatol 1994;21 (Suppl 41): 65-71.

4. Morreale P. et al. Comparison of the antiin-flammatory efficacy of chondroitin sulfate anddiclofenac sodium in patients with knee OA. JRheumatol 1996; 23 (8): 1385-1391.

5. Souich P, Vergs J. Simple approach to predict themaximal effect elicited by a drug when plasmaconcentrations are not available or are dissociatedfrom the effect, as illustrated with chondroitin sulfa-te data. Clinical Pharmacology and Therapeutics2001, 70 (1): 5-9.

6. Maheu E. Hyaluronan in Knee osteoarthritis: Areview of the Clinical Trials with Hyalgan. EuropeanJournal of Rheumatology and Inflammation 1995;15 (1): 17-24.

7. Mller-Fabender H. et al. Glucosamine sulfatecompared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee.Osteoarthritis Cart 1994; 2: 61-69

8. Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas P.D,Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitinsulfate on the progression of knee osteoarthritis: apilot study. Osteoarthritis and Cartilage (1998) 6,(Supplement A), 39-46.

9. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, Roth M,Rouvinez de Rossi E, et al. Oral chondroitin 4&6sulfate in knee osteoarthritis: Effects of a cyclicadministration over one year. Annals of theRheumatic Diseases (Abstracts 1999), 288:1229

10. Michel B, Vignon E, de Vatharie F, Frey D,Hauselmann HJ, Stucki G, Bruhimann P, UebelhartD. Oral chondroitin sulfate in knee OA patients:radiographic outcomes of a 2-year prospectivestudy. Osteoarthritis Cart 2001, 9 (supplement B),LA2.

11. Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M.Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure/diseasemodifying anti-osteoarthritis drug) in the treatmentof finger joint OA. Osteoarthritis and Cartilage(1998) 6, (Supplement A), 37-38.

12. Verbruggen G. et al. Systems to assess the pro-gression of finger joint osteoarthritis and the effectsof disease modifying osteoarthritis drugs. ClinRheum 2002, 21 (3): 231-241.

13. Blanco FJ, Hernndez A, Trigueros JA, Gimeno A,Ferrndez L, Benito M, Badia X. Gua de prctica

clnica en artrosis de rodilla. Instituto UPSA deldolor, 2003: 71-72.

14. Reginster J.Y. et al. Long-term effects of glucosa-mine sulphate on osteoarthritis progression: a ran-domised, placebo-controlled clinical trial. TheLancet 2001, 357 (9252): 251-256.

15. Pavelka K. et al. Glucosamine sulfate use anddelay of progression of knee osteoarthritis. A 3-year randomised, placebo-controlled, double-blindstudy. Arch Intern Med 2002, 163: 2113-2123.

16. Listrat V., Ayral X., Patarnello F., Bonvarlet J-P.,Simonnet J., Amor B. and Dougados M.Arthroscopic evaluation of potential structuremodifying activity of hyaluronan (Hyalgan ) in oste-oarthritis of the knee. Osteoarthritis Cart 1997; 5:153-160.

17. Guidolin D, Pasquali Ronchetti I, Lini E, Guerra D,Frizziero L. Morphological analysis of articular car-tilage biopsies from a randomised, clinical studycomparing the effects of 500-730 kDa sodium hya-luronate (Hyalgan) and methylprednisolone ace-tate on primary osteoarthritis of the knee.Osteoarthritis and Cartilage (2001) 9, 4:371-381.

18. Jubb RW et al. Structure modifying study of hyalu-ronan (500-730 kDa, Hyalgan) on osteoarthritis ofthe knee. Osteoarthritis and Cartilage 2001, 9(Supplement B), PP44: S16.

BIBLIOGRAFA

de su utilizacin para el tratamiento de laartrosis.

Si lo anterior se confirma en otros ensayosclnicos que estn en curso, estaramos ante unateraputica de indudable inters puesto quedesde un punto de vista teraputico el medica-mento ideal para nuestros pacientes artrsicosdebera cumplir como mnimo tres requisitos:a) que sea eficaz (elimine y/o alivie el dolor ymejore la capacidad funcional, motivos por loscuales el paciente acude a nuestra consulta), b)que sea seguro a nivel sistmico y a nivel arti-cular y c) que frene la artrosis; lo cual sera elcaso de estos frmacos que parecen cumplircon los tres requisitos.

Alternativamente, para los casos de artrosisms avanzada tambin disponemos de nuevastcnicas biolgicas entre las que destaca el cul-tivo y transplante de condrocitos. Actualmente,segn se present en el ltimo congreso de laSociedad Espaola de Ciruga Ortopdica yTraumatologa (SECOT) en Tenerife, se hamejorado y simplificado la tcnica y se estninvestigando nuevos mtodos para este fin quepermitan la fijacin de los condrocitos cultiva-

dos del paciente en una estructura tridimensio-nal con lo que se evita la dispersin de los con-drocitos y el tener que recurrir a una coberturacon peristeo, lo que simplifica mucho el pro-cedimiento. Adems, la nueva metodologa,que estar disponible en Espaa prximamen-te, podr permitir el uso de artroscopia por loque la intervencin resultar tambin muchomenos agresiva y menos traumtica para elpaciente reduciendo adems el coste de laintervencin.

Sinceramente opino que nos encontramosante una nueva era teraputica en la artrosis, yello ha sido posible en nuestro pas gracias alinters y la experiencia de nuestros clnicos,nuestras sociedades cientficas, hospitales yunidades especficas de investigacin del car-tlago o del aparato locomotor, autoridadessanitarias, asociaciones de pacientes, industriafarmacutica. El esfuerzo conjunto y constantees el que fructifica y el que seguir haciendoposible los avances teraputicos en esteimportante rea de la salud.

El medicamentoideal para nuestros pacientes artrsicos debera cumplircomo mnimotres requisitos:a) que sea eficaz, b) que sea seguro a nivelsistmico y anivel articulary c) que frene laartrosis


Los medicamentos de uso veterinario al igualque los que se emplean en seres humanosdeben ser eficaces y seguros. Sin embargo, lasnociones de eficacia y seguridad muestrandiferencias importantes entre estos dos mbi-tos de la teraputica farmacolgica. As, la efi-cacia en medicina veterinaria abarca no slo laprofilaxis y el tratamiento de las enfermedadesde los animales domsticos y salvajes, sinotambin una vertiente zootcnica, directamenterelacionada con la estimulacin de las produc-ciones animales (aumento del ndice de fertili-dad y de la tasa de reproduccin, promocindel crecimiento, etc.) (figura 1). Las diferenciasen el terreno de la seguridad son an mayorescuando comparamos los dos tipos de medica-mentos. Los medicamentos veterinarios debenser seguros, adems de en la especie animalpara la que hayan sido autorizados, para elmanipulador que debe administrarlos, para elmedio ambiente sobre el que en ocasiones seaplican o al que acceden desde los animalestratados, para el consumidor de los alimentosde origen animal y para los microorganismostransformadores de algunos alimentos (pro-ductos lcteos, fundamentalmente). Si bien lautilizacin correcta de los medicamentos en los

animales destinados al consumo humano resul-ta beneficiosa tanto en trminos econmicoscomo sanitarios al mejorar la rentabilidad de lasexplotaciones ganaderas y el bienestar animal,con la consiguiente repercusin en el precio ysalubridad de los productos alimenticios, losresiduos de esos medicamentos pueden llegaral consumidor a travs de la cadena alimentariaproducindole efectos nocivos (p.ej. reaccionesalrgicas y otras formas de toxicidad aguda, ascomo efectos ms sutiles, pero con notablesrepercusiones en la salud pblica, como la per-turbacin de la flora bacteriana intestinal) (1). Elconocimiento creciente de estos problemas hallevado a las administraciones de los estados dela Unin Europea a elaborar procedimientosque evalen el riesgo para la salud humana delos residuos de los medicamentos administra-dos a los animales productores de alimentos y,como consecuencia, a establecer normas queregulen la utilizacin de los mismos y a contro-lar su cumplimiento mediante los correspon-dientes programas de vigilancia. A la revisinde los aspectos cientficos implicados en el an-lisis del riesgo alimentario derivado del uso demedicamentos en animales destinados al con-sumo humano est dedicado este artculo.

G. Montalvo Mimbrero,L. Olivos Or, J. A.Gilabert Santos y A.Rodrguez ArtalejoDepartamento deToxicologa y Farmacologa.Facultad de Veterinaria.Universidad Complutensede Madrid

Agradecimientos:A los profesores Miguelngel Bregante y CasildaRodrguez por sus oportunoscomentarios al artculo.

Correspondencia:Antonio RodrguezArtalejoDepartamento deToxicologa y FarmacologaFacultad de VeterinariaUniversidad ComplutenseAvda. Puerta de Hierro s/n28040 Madridcorreo-e:[email protected]

G. Montalvo Mimbrero, L. Olivos Or, J. A. Gilabert Santos y A. Rodrguez ArtalejoLa seguridad alimentaria es un tema de permanente y creciente actualidad. Una de lasamenazas a dicha seguridad proviene de los residuos de medicamentos veterinariosempleados con fines profilcticos, teraputicos o zootcnicos en los animales destina-dos al consumo humano. En el presente artculo se revisan los requisitos para la auto-rizacin de medicamentos que pretendan emplearse en los animales productores dealimentos, de manera que una correcta utilizacin de los mismos resulte compatiblecon la seguridad alimentaria.

FARMACOTERAPIA

Anlisis del riesgo de los medica-mentos veterinarios presentes en losalimentos

FARMACOTERAPIA


Figura 1 | Aspectos implicados en la eficacia y seguridad de los medicamentos veterinarios. La admi-nistracin de medicamentos a animales productores de alimentos destinados al consumohumano plantea problemas especficos de seguridad en relacin con el consumidor dedichos alimentos y la calidad de los mismos.

ANLISIS DEL RIESGO DE LOS RESIDUOS DELOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS PRESEN-TES EN LOS ALIMENTOS

El riesgo para los consumidores de productosalimenticios de origen animal proviene en losresiduos de los medicamentos, que compren-den tanto el compuesto original como sus pro-ductos de degradacin. En el seno de la UninEuropea, la evaluacin de la seguridad de losresiduos se realiza de acuerdo con elReglamento (CEE) n 2377/90, del Consejo deEuropa (2), siguiendo un proceso conocidocomo anlisis de riesgos, que abarca 3 fasesque discurren de forma secuencial (3). La pri-mera, conocida como de evaluacin del riesgoes de carcter eminentemente cientfico. Sedivide, a su vez, en 4 etapas interrelacionadas:identificacin del peligro, caracterizacin del peli-gro, evaluacin de la exposicin y caracterizacindel riesgo. Las dos primeras corresponden alproceso de identificacin de los residuospotencialmente peligrosos presentes en los ali-mentos y a la evaluacin cualitativa y cuantita-tiva de sus efectos. Esta evaluacin se basa en

la determinacin de un nivel sin efecto paracada sustancia activa ("no-observed-effect-level"; NOEL) y en el establecimiento de facto-res de seguridad para el clculo de la ingestadiaria aceptable (IDA), que es la cantidad deresiduos que puede ser consumida diariamen-te por el hombre durante toda su vida sin ries-go apreciable para la salud. Paralelamente, selleva a cabo la evaluacin de la exposicinmediante la que se estima cuantitativamente laingesta de los residuos en funcin de una dietaestndar que incluye la totalidad de los ali-mentos en los que pueda aparecer el residuode inters. La caracterizacin del riesgo consis-te en la estimacin del riesgo para el consumi-dor teniendo en cuenta su probabilidad dematerializarse, establecida durante el procesode evaluacin de la exposicin, y la gravedaddel mismo, determinada en la fase de caracte-rizacin del peligro. Como resultado de estaponderacin se decide la conveniencia de esta-blecer unos lmites mximos de residuos (LMRs),que indican la concentracin mxima de resi-duos que puede aceptarse en un alimentocomo resultado del uso de un medicamento

El riesgo para los consumidoresde productosalimenticiosde origen animal se origina enlos residuosde los medica-mentos, quecomprendentanto el compuestooriginal comosus productosde degrada-cin

veterinario en animales destinados al consumohumano.

La segunda fase del anlisis de riegos consis-te en la gestin del riesgo, en virtud de la cualse adoptan las medidas necesarias para la pre-vencin y el control del riesgo de los residuos.Entre estas medidas cabe citar la inclusin delos frmacos en diferentes listas (anexos) indi-cativas del grado de peligrosidad de los mis-mos -vase ms adelante-, la fijacin de LMRspara cada sustancia farmacolgicamente activaformulada como medicamento, la determina-cin del tiempo de espera que debe transcurrirentre la ltima administracin del medicamen-to y el sacrificio del animal o la obtencin desus productos de forma que no contengan resi-duos en cantidades superiores a los LMRs fija-dos, el desarrollo y validacin de mtodos ana-lticos de los residuos y, finalmente, la imple-mentacin de planes de investigacin y controlde los residuos tanto en los animales vivoscomo en sus productos. En la figura 2 se repre-senta la secuencia de clculo de los parmetrosque deben definirse en el proceso de evaluaciny gestin de la seguridad de los residuos de losmedicamentos veterinarios presentes en ali-mentos de origen animal.

El anlisis de riesgos culmina en la fase decomunicacin del riesgo, consistente en el

intercambio de informacin sobre el riesgo delos residuos entre todos los agentes involucra-dos: administraciones, consumidores, indus-tria, etc. La informacin puede aparecer recogi-da en informes de expertos, informes sobre elresultado de los planes de control de residuos,alertas alimentarias, disposiciones legales, etc.y se vehicula a travs de los medios de comu-nicacin de masas, pginas "Web" instituciona-les y redes especializadas en seguridad alimen-taria tanto a nivel estatal (Sistema Coordinadode Intercambio Rpido de Informacin; SCIRI)como europeo (Red de Alerta AlimentariaEuropea).

EVALUACIN DEL RIESGO DE LOS RESIDUOSDE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS PRE-SENTES EN LOS ALIMENTOS DE ORIGEN ANIMAL

La evaluacin del riesgo de los medicamentosdestinados a los animales productores de ali-mentos comienza durante la fase de desarrollode los mismos mediante la realizacin de unaserie de estudios en los que se establece la segu-ridad para el consumidor de los residuos de losmedicamentos y, en caso necesario, se definenlos lmites mximos que pueden alcanzar losresiduos en los productos alimenticios proce-dentes de la especie de destino, a la que se pre-tende aplicar el medicamento (4). Las agenciaseuropea y estatales de evaluacin de medica-mentos se encargan de precisar la naturaleza dedichos estudios (5), cuyos resultados, presenta-dos en forma de dossier, deben ser evaluadosfavorablemente para que las empresas farma-cuticas obtengan la preceptiva autorizacin decomercializacin del medicamento (6). Ese dos-sier consta de 2 partes fundamentales, informede seguridad e informe de residuos, cuyo con-tenido revisamos a continuacin.

Informe de seguridad

El informe de seguridad contiene los resultadosde los estudios farmacolgicos y toxicolgicosllevados a cabo con los principios activos de losmedicamentos.

1. Estudios farmacolgicos. Sus resultadospueden facilitar la comprensin de los fenme-nos toxicolgicos. Adems, pueden dar lugar alNOEL ms bajo en el que se basara la IDA.Abarcan los siguientes tipos de estudios:

1.1. Farmacodinmicos: Orientados a la obten-cin del perfil farmacolgico y del mecanismode accin de la sustancia.

1.2. Farmacocinticos: Describen el curso tem-

FARMACOTERAPIA


Figura 2 | Parmetros implicados en la evaluacin y gestin delriesgo de los residuos de los medicamentos presentes enlos alimentos de origen animal.

poral del compuesto original y de sus metabo-litos en el organismo. Consisten en la adminis-tracin oral de frmacos a animales de labora-torio y permiten obtener una serie de parme-tros que se emplearn en la elaboracin demodelos farmacocinticos extrapolables alhombre.

2. Estudios toxicolgicos. Su objetivo es el dedemostrar que, en las condiciones de uso pro-puestas, la sustancia estudiada no supone unriesgo inaceptable para la salud del consumi-dor de productos procedentes de animales tra-tados con ella. As mismo, son necesarios parademostrar que dicha sustancia no interfiere conlos procesos de transformacin de los alimen-tos o afecta a la calidad de los mismos. Abarcanlos siguientes tipos de estudios:

2.1. Toxicidad por dosis nica (toxicidadaguda): Se emplean dos especies (la especie dedestino y otra) y dos vas de administracin (lava propuesta y una va alternativa). Estos estu-dios son tiles para establecer la toxicidad parael manipulador y para seleccionar la dosis aemplear en los estudios de toxicidad por dosisrepetidas.

2.2. Toxicidad por dosis repetidas: Se empleanal menos dos especies (usualmente un roedor yel perro), administrndose 3 dosis diferentespor va oral durante un mnimo de 90 das. Ladosis superior debe ser suficiente para producirefectos txicos, mientras que la dosis inferiordebe resultar inocua.

2.3. Tolerabilidad en la especie de destino: Estosestudios resultan esenciales para evaluar laseguridad en la especie de destino pero sonpoco relevantes para establecer la IDA (seguri-dad humana).

2.4. Toxicidad reproductiva2.4.1. Efecto sobre la reproduccin: Se evalala capacidad reproductora de animalesmachos y hembras (funcin gonadal, cicloestral, fertilidad, comportamiento mater-no, crecimiento de la primera generacinhasta la madurez y de la segunda hasta eldestete) en 2 generaciones de roedores alos que se administran 3 dosis distintas delfrmaco por va oral antes del apareamien-to. 2.4.2. Efecto sobre el desarrollo: Se evala lapresencia de malformaciones en los fetos,su peso y edad al nacer, etc. Se administrael frmaco (3 dosis, p.o.) a hembras prea-das pertenecientes al menos a dos especiesdistintas (rata y conejo o ratn) durante las

etapas crticas de la organognesis (das 6al 15 en el ratn y la rata, y das 6 al 18 enel conejo).

2.5. Mutagenicidad: Representa la capacidad dela sustancia para inducir cambios transmisiblesen el material gentico de las clulas. Los cam-bios pueden ser transmisibles entre generacio-nes (mutacin en las clulas germinales) o entreclulas de un mismo individuo (mutacinsomtica). Inicialmente, se llevan a cabo tests invitro (cultivos bacterianos y de clulas de mam-feros). Si se obtuviesen resultados positivosdeberan iniciarse pruebas in vivo para demos-trar, en su caso, la ausencia de mutagenicidad.

2.6. Carcinogenicidad: Estos estudios se reali-zan para las sustancias de estructura qumicasimilar a las de carcingenos bien conocidos olas que han dado positivo en los tests de muta-genicidad. Se realizan en al menos dos especiesanimales que son expuestas al frmaco (3 dosis,p.o.) durante la mayor parte de su ciclo vital. Ladosis superior deber producir efectos txicosagudos mnimos que no reduzcan sustancial-mente las expectativas de vida de los animales,excepto por la produccin de tumores. La dosisinferior no producir tumores ni afectar a lalongevidad de los animales. Los carcingenosgenotxicos -a diferencia de los que actan, porejemplo, modificando los niveles sricos dehormonas que favorecern la aparicin detumores hormonodependientes- no pueden serutilizados en los animales destinados al consu-mo humano.

3. Otros estudios.

3.1. Inmunotoxicidad: Hace referencia a lainvestigacin de los efectos sobre el sistemainmune que estaran en la base de situacionesde inmunodepresin, incluyendo una mayorincidencia de neoplasias, o de las reacciones dehipersensibilidad. El riesgo de aparicin destas ltimas se investiga mediante pruebas desensibilizacin, tiles tambin par evaluar laseguridad del manipulador.

3.2. Neurotoxicidad: Se investiga para lassiguientes sustancias: compuestos organofosfo-rados, carbamatos, piretroides, avermectinas ycualquier otra que haya mostrado efectos sobreel sistema nervioso en las pruebas frmaco-toxicolgicas.

3.3. Propiedades microbiolgicas de los resi-duos: Mediante estos estudios se pretendedocumentar el riesgo especfico (microbiolgi-co) de los residuos de los frmacos antimicro-

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La evaluacindel riesgo delos medica-mentos destinados aanimales productoresde alimentoscomienzadurante lafase de desarrollo delos mismos

bianos. La evaluacin del riesgo microbiolgicose efecta sobre dos sistemas biolgicos:

3.3.1. Efectos sobre la flora intestinal humana:Se trata de elucidar si los residuos de com-puestos antimicrobianos ingeridos con losalimentos reducen la capacidad de la floraintestinal para actuar como barrera frente ala colonizacin por microorganismos pat-genos o ejercen una presin selectiva sobrela misma favoreciendo el crecimiento degrmenes resistentes (resistencia natural oadquirida). Este riesgo ser especialmentegrave si esos frmacos tambin se empleanen medicina humana. Para algunos frma-cos, la IDA se basar en datos microbiol-gicos obtenidos de estudios llevados acabo en humanos, en modelos animales oin vitro, sobre cultivos de bacterias repre-sentativas de la flora intestinal humana. 3.3.2. Efectos sobre microorganismos emplea-dos en la industria alimentaria: Se persiguedeterminar la concentracin de antibiti-cos que no inhiba el crecimiento de losmicroorganismos empleados en la produc-cin de yoghurt o queso. Suelen emplearsecultivos de Bifidobacterium, Bacteroides y/oLactobacillus. El resultado de estos estudiosser relevante para fijar el LMR en la leche.

3.4. Observaciones en humanos: No son explci-tamente demandadas. Sin embargo, de existir,son de gran valor en la evaluacin de la seguri-dad.

El objetivo ltimo de todos estos estudios es elde permitir la estimacin de una IDA que,como ya ha sido mencionado, es la cantidad deuna sustancia (residuo), expresada en funcindel peso corporal, que puede ser ingerida dia-riamente a lo largo de la vida sin riesgo apre-ciable para la salud. Su clculo se basa en elvalor de la concentracin de dicha sustanciacarente de efecto en las diversas pruebas reali-zadas (farmacolgicas, toxicolgicas y micro-biolgicas). Cuando se emplean datos farmaco-lgicos o toxicolgicos, la base del clculo es lamxima dosis/concentracin a la que no seobserva efecto alguno ("no-observed-effect-level"; NOEL/C) en la especie y prueba mssensibles; si se utilizan observaciones realiza-das en humanos, se escoge la mxima dosiscuyos efectos, caso de producirse, no resultennocivos para la salud humana ("no-observed-adverse-effect-level"; NOAEL). La IDA se cal-cula dividendo el NOEL/NOAEL por un factorde seguridad que responde a la necesidad tantode extrapolar datos obtenidos en estudios invitro o en modelos animales al hombre como detener en cuenta la existencia de grupos de

poblacin humana particularmente sensibles alos efectos de la sustancia en cuestin.Habitualmente se asume que las personas son10 veces ms sensibles que los animales delaboratorio o los test in vitro, y que las diferen-cias en sensibilidad entre seres humanos sontambin del mismo orden (10 veces). Por ello,cabe aplicar un factor de seguridad de 100 si losdatos procedentes de los estudios realizados noindican la existencia de efectos teratognicos ocarcinognicos, mientras que en caso contrarioel factor de seguridad puede alcanzar el valorde 1000. En consecuencia, la IDA se calculamediante la frmula siguiente:

El valor as calculado se multiplicar por 60 -seconsidera que el peso medio de una personaadulta son 60 kg- para obtener la cantidad totalque puede ser ingerida diariamente por un serhumano.

Para algunos frmacos, como los antibiticos, elclculo de la IDA puede basarse en el resultadode los estudios microbiolgicos. LaCooperacin Internacional para laArmonizacin de los Requisitos Tcnicos delRegistro de Medicamentos Veterinarios (VICH)(7), ha propuesto recientemente la siguientefrmula para el clculo de la IDA microbiolgi-ca a partir de datos obtenidos en tests in vitro:

Dependiendo del tipo de prueba microbiolgi-ca que se haya utilizado (test de las cuatro pla-cas, heces humanas diluidas, cultivos bacteria-nos continuos o semicontinuos, etc.), en elnumerador se sita el valor del lmite inferiordel intervalo de confianza del percentil 10% dela distribucin centrada en la media de la CMI50(concentracin mnima inhibitoria del creci-miento del 50% de un mnimo de 100 muestrascorrespondientes a un mnimo de 10 tipos debacterias caractersticas de la flora intestinalhumana; MICcalc), o del NOEL correspondiente.Por otra parte, el valor de la fraccin de dosisoral disponible por los microorganismos puedecalcularse como 1 menos la biodisponibilidadsistmica del frmaco. El valor obtenido debe

FARMACOTERAPIA


El estableci-miento deLMRs posibilita ladefinicin detiempos deespera de lasespecialidadesfarmacuti-cas, y la ejecucin deprogramas de control al objeto decomprobarque el contenido deresiduos enlos tejidoscomestiblesno supera loscorrespon-dientes LMRs

FARMACOTERAPIA


tener en cuenta la excrecin biliar del frmaco yde sus metabolitos y la posible inactivacinintestinal de los mismos. En la prctica, y asu-miendo que los metabolitos son tambin micro-biolgicamente activos, se calcula como 1menos la eliminacin urinaria del frmaco.

Cuando la IDA microbiolgica se establece apartir de los resultados de estudios in vivo, lafrmula propuesta es idntica a la de la IDAderivada de estudios frmacotoxicolgicos.

Informe de residuos

El informe de residuos contiene la informacinadicional necesaria para la determinacin delos LMRs a partir de los datos del informe deseguridad. Esta informacin incluye datosdetallados sobre la eliminacin de residuosdesde los tejidos comestibles y del mtodo deanlisis de residuos. Comprende los siguientesestudios:

1. Estudios de residuos1.1. Estudios farmacocinticos: Analizan losprocesos de absorcin, distribucin, metabolis-mo y excrecin de la sustancia de inters enanimales sanos de la especie de destino. En losestudios sobre el metabolismo se persigue noslo documentar la naturaleza qumica y con-centracin de los diferentes metabolitos en lostejidos comestibles de la especie de destino,sino tambin verificar su similitud con losgenerados en los animales de laboratorio utili-zados en las pruebas toxicolgicas.

1.2. Estudios de deplecin de residuos: Su obje-tivo es determinar cuanto y durante cuantotiempo permanecen los residuos de un medica-mento en los tejidos comestibles de un animal.Suelen realizarse con el compuesto originalmarcado radiactivamente, lo que permite ras-trear su presencia y la de todos sus metabolitosen los distintos tejidos y fluidos biolgicos.

1.3. Propuesta de LMR: Vase el apartado sobrefijacin del lmite mximo de residuos.

2. Mtodo analtico: El mtodo analtico de losresiduos debe estar validado.

GESTIN DEL RIESGO DE LOS RESIDUOS DELOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS PRESEN-TES EN LOS ALIMENTOS DE ORIGEN ANIMAL

Fijacin del lmite mximo de residuos (LMR)El LMR ya ha sido previamente definido comola concentracin mxima de residuos, expresa-do en g/kg de tejido fresco, que puede acep-

tarse en un alimento como resultado del uso deun medicamento en animales destinados alconsumo humano. El establecimiento de LMRsposibilita la consecucin de dos objetivos fun-damentales de cara a garantizar la seguridaddel consumidor: i) permitir la definicin detiempos de espera de las especialidades farma-cuticas para las que se solicite la autorizacinde comercializacin, y ii) la ejecucin de pro-gramas de control al objeto de comprobar queel contenido de residuos en los tejidos comesti-bles no supera los correspondientes LMRs.

La propuesta de LMR debe realizarse para cadatejido comestible de cada especie de destino ydebe tener en cuenta la ingesta de todas lasfuentes posibles de forma que no se supere elvalor de la IDA. Adems, la IDA debe repartir-se entre productos de origen animal (45%) y deorigen vegetal (55%) cuando la sustancia parala que se van a establecer los LMRs se empleetambin como pesticida.

Una vez que la agencia reguladora correspon-diente -europea o nacional- acepta una pro-puesta de LMRs, la sustancia concernida quedaincluida en alguna de las listas (anexos)siguientes (8):

Anexo I: Sustancias farmacolgicamente acti-vas para las que se han fijado LMRs definitivos.

Anexo II: Sustancias farmacolgicamente acti-vas que no precisan la fijacin de LMRs dadoque sus residuos no suponen riesgo para lasalud humana (sustancias endgenas, de rpi-da eliminacin, mnima absorcin, etc.).

Anexo III: Sustancias farmacolgicamente acti-vas para las que se han fijado LMRs provisio-nales (porque se requiere ms informacinsobre la seguridad de la sustancia cuando seconsume durante periodos muy prolongadosde tiempo).

Anexo IV: Sustancias farmacolgicamente acti-vas para las que no se pueden fijar LMRs, yaque a cualquier concentracin constituyen unpeligro para la salud humana.

En la Unin Europea est prohibida desde el 1de enero del ao 2000 la utilizacin en animalesdestinados al consumo humano de cualquiersustancia que no est incluida en los anexos I, IIo III.

Determinacin del tiempo de esperaEs el intervalo de tiempo que transcurre desdela ltima administracin, en condiciones nor-

El tiempo deespera es elintervalo detiempo quetranscurredesde la ltima admi-nistracin, encondicionesnormales deuso, de unmedicamentoveterinario ala especie dedestino hastaque la concen-tracin deresiduos enlos tejidosdestinados alconsumohumano esinferior alLMR

FARMACOTERAPIA


males de uso, de un medicamento veterinario ala especie de destino hasta que la concentracinde residuos en los tejidos destinados al consu-mo humano es inferior al LMR. Se trata delparmetro fundamental para fijar el momentodel sacrificio o de la obtencin de productosprocedentes de animales que hayan recibidotratamiento farmacolgico.

El tiempo de espera es el resultado de la cinti-ca de cada frmaco y se ve influenciado por laforma farmacutica, va de administracin ypauta de dosificacin del medicamento. Lostiempos de espera son propios de cada especieanimal y pueden variar entre los distintos pro-ductos alimenticios (carne, leche, huevos ymiel). Se calculan mediante estudios de deple-cin de residuos, que son valorados en los dife-rentes tejidos diana en momentos distintos-coincidentes con el sacrificio o la obtencin deproductos comestibles- tras la ltima adminis-tracin del frmaco (9, 10).

Plan Nacional de Investigacin de ResiduosSu objetivo es el de investigar la existencia deresiduos en los alimentos de origen animal. Lavigilancia se realiza no slo sobre los residuosde productos zoosanitarios sino tambin sobresustancias utilizadas en agricultura (plaguici-das) y contaminantes ambientales (metales

pesados, dioxinas, PCBs, etc.) (tabla 1) (11, 12).En funcin del tipo de sustancia, los objetivosespecficos del plan son los de conocer el gradode utilizacin de sustancias prohibidas (sustan-cias del grupo A) o verificar la conformidad delos residuos de medicamentos veterinarios, pla-guicidas y contaminantes ambientales con losniveles mximos fijados en la legislacin (sus-tancias del grupo B). Los productos controla-dos incluyen todo tipo de carnes y productosalimenticios (productos de acuicultura, leche,huevos y miel) de animales destinados al con-sumo humano. El plan se elabora con carcteranual por una Comisin Nacional integradapor representantes de los Ministerios deSanidad y Consumo, de Agricultura, Pesca yAlimentacin, de Interior, de Justicia y de lasComunidades Autnomas, que son las encar-gadas de la aplicacin efectiva del plan. Latoma de muestras se realiza tanto en las explo-taciones ganaderas (muestras de orina, pienso,agua, etc.), como en los mataderos y otros esta-blecimientos de primera transformacin, deacuerdo a niveles y frecuencias establecidos enla legislacin (12, 13). No obstante, la normati-va permite adaptar parcialmente el muestreo ala situacin de cada regin geogrfica, a tenorde los resultados del plan del ao anterior osiguiendo recomendaciones de la ComisinEuropea. Los resultados de los planes son

Tabla 1 | Plan Nacional de Investigacin de Resduos. Sustancias que deben someterse a vigilanciay control (RD 1749/1998)

Grupo A. Sustancias con efecto anabolizante y sustancias no autorizadas

1. Estilbenos y derivados (dietilestilbestrol, dinestrol, hexestrol...)2. Agentes antitiroidianos3. Lactonas del cido resorclico (zeranol, etc.)4. B-agonistas5. Sustancias incluidas en el anexo IV del Reglamento (CEE) n 2377/90, de 26 de junio

Grupo B. Medicamentos veterinarios y contaminantes

1. Sustancias antibacterianas, incluidas las sulfamidas y las quinolonas2. Otros medicamentos veterinarios

a) Antihelmnticosb) Anticoccidianos, incluidos nitroimidazolesc) Carbamatos y piretroidesd) Tranquilizantese) Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)f) Otras sustancias con actividad farmacolgica

3. Otras sustancias y contaminantes medioambientalesa) Compuestos organoclorados, incluidos los PCBb) Compuestos organofosforadosc) Elementos qumicosd) Micotoxinase) Colorantesf) Otros

La deteccinde muestraspositivas asustanciasprohibidas oel incumpli-miento de losniveles mximos deresiduos conlleva ladeclaracin deno aptos parael consumohumano delas carnes oproductosprocedentesde los animales tratados

FARMACOTERAPIA


1. Arboix, M.; Martn-Jimnez, T.: Aspectos teraputicos y de saludpblica de los residuos farmacolgicos. En: Botana, L.; Landoni,F.; Martn-Jimnez, T. (ed.): Farmacologa y TeraputicaVeterinaria. McGraw-Hill/Interamericana de Espaa, Madrid,2002, pp. 681-689.

2. Reglamento (CEE) n 2377/90, del Consejo de Europa, de 26de junio, por el que se establece un procedimiento comunitariode fijacin de lmites mximos de residuos de medicamentosveterinarios en los alimentos de origen animal. DOCE n L 224de 18 de agosto de 1990, pp. 1-8.

3. CVMP. Note for guidance on the risk analysis approach for resi-dues of veterinary medicinal products in food of animal origin.EMEA/CVMP/187/00-FINAL, 2001.

4. Honrubia, M.; Botana, L.; Sierra Pardo, M.A.: Aspectos tcnicosdel desarrollo de un frmaco veterinario. En: Botana, L.;Landoni, F.; Martn-Jimnez, T. (ed.): Farmacologa yTeraputica Veterinaria. McGraw-Hill/Interamericana deEspaa, Madrid, 2002, pp. 690-710.

5. Comisin Europea. Direccin General de la Empresa. Notice toapplicants and note for guidance. Establishment of maximumresidue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal pro-ducts in foodstuffs of animal origin. En: The Rules GoverningMedicinal Products in the European Community. Vol. 8. F2/AWD, 2003.

6. Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de6 de noviembre de 2001, por la que se establece un cdigocomunitario sobre medicamentos veterinarios. DOCE n L311/1, de 28 de noviembre de 2001, pp. 1-66.

7. VICH. Guideline GL36. Studies to evaluate the safety of resi-dues of veterinary drugs in human food: General approach toestablish a microbiological ADI. 2003. CVMP/VICH/467/03-CONSULTATION, 2003.

8. Consolidated version of the Annexes I to IV of CouncilRegulation n 2377/90. Updated up to 22.07.2003 (http://phar-macos.eudra.org/F2/mrl/index.htm).

9. CVMP. Note for guidance: Approach towards harmonisation ofwithdrawal periods. EMEA/CVMP/036/95-FINAL, 1997.

10. CVMP. Note for guidance for the determination of withdrawalperiods for milk. EMEA/CVMP/473/98-FINAL, 2000.

11. Directiva 96/23/CE del Consejo de Europa, de 29 de abril, rela-tiva a las medidas de control aplicables respecto a determina-das sustancias y sus residuos en los animales vivos y sus pro-ductos. DOCE n L 125, de 23 de mayo de 1996, pp. 10-32.

12. Real Decreto 1749/1998, de 31 de julio, por el que se estable-cen medidas de control aplicables a determinadas sustancias ysus residuos en los animales vivos y sus productos. BOE n188, de 7 de agosto de 1998, pp. 26910-26927.

13. Decisin 97/747/CE de la Comisin Europea, de 27 de octubrede 1997, por la que se fijan los niveles y frecuencias de mues-treo previstas en la Directiva 96/23/CE del Consejo, con vistasal control de determinadas sustancias y sus residuos en deter-minados productos animales. DOCE n L 303 de 6 de noviem-bre de1997, pp. 12-15.

14. Cdigo Penal. Captulo III: De los delitos contra la salud pbli-ca. BOE n 281, de 24 de noviembre de 1995, pp. 34028-34030.

BIBLIOGRAFA

comunicados anualmente por las autoridadesnacionales a las de la Comisin Europea y sedifunden tambin a travs de los medios decomunicacin, organizaciones profesionales,pginas "Web", etc. La deteccin de muestraspositivas a sustancias prohibidas o el incumpli-miento de los niveles mximos de residuos con-lleva la declaracin de no aptos para el consu-mo humano de las carnes o productos proce-dentes de los animales tratados y el inicio deuna serie de actuaciones consistentes, enteotras, en la inmovilizacin de animales en lasgranjas, la intervencin de las canales en losmataderos, o el anlisis del conjunto de los ani-males de la explotacin corriendo el gasto porcuenta del propietario. Tras la confirmacin deun resultado positivo se incoa un expedienteadministrativo que puede concluir en la impo-sicin de diversos tipos de sanciones, como lasuspensin de las ayudas de la Unin Europeaa la explotacin o la inclusin de la misma en elPlan de Sospechosos durante 6 meses, lo quecomporta un aumento de los controles.

Adems, en el caso de detectarse la comisin deun delito contra la salud pblica se abre la vapenal que contempla la imposicin de penas deprisin e inhabilitacin profesional as como laclausura de los establecimientos (14).


INTRODUCCIN

Un antiguo colaborador brasileo, el farmac-logo doctor Wilson Da Costa (UniversidadFederal Fluminense, Brasil), llama nuestraatencin sobre la Etnofarmacologa, una ramade la ciencia farmacolgica relativamentejoven. Al parecer, el trmino se utiliz por vezprimera en 1967 en el ttulo de un libro,"Ethnopharmacologic Search for PsychoactiveDrugs". La revista cientfica"Ethnopharmacology" apareci en 1979. El tr-mino se refiere a la investigacin y desarrollode frmacos basados en el uso tradicional deplantas con fines teraputicos en culturas loca-les y antiguas. Wilson nos enva una historiacuriosa, la de galantamina, que est a punto deaparecer en la revista "Journal ofEthnopharmacology" (ver en www.sciencedi-rec.com, autores del artculo M. Heinrich yH.L. Teoh, Facultad de Farmacia, Universidadde Londres).

Recientemente, en la seccin Cultura yFrmacos de esta revista, Eva Als(Universidad de Sevilla) y Guillermo Garca

(Janssen-Cilag) publicaron un interesante art-culo sobre el relato que hace Homero en suOdisea, acerca del uso de una planta, laGalanthus nivalis, como antdoto frente a losvenenos de la bruja Circe (AFT, 1: 41-43, 2003).Este podra ser la cita ms antigua del uso deuna flor conocida por "moly" en el poemapico, y que bien pudiera ser la fuente originalde la galantamina. El veneno de Circe era, alparecer, el anticolinrgico estramonio y, el ant-doto de Ulises, un inhibidor de la acetilcolines-terasa (probablemente la galantamina). Cmose llegaron a sospechar las propiedades tera-puticas de esta planta? Fue a travs de obser-vaciones llevadas a cabo en pases de Europadel Este.

A mitad del siglo XX, un farmaclogo blga-ro not el uso comn de un polvo extrado delas flores blancas ("snowdrop") de narcisos delgnero Galanthus (G. nivaria) para calmar eldolor neurognico. Tambin en Rumana,Ucrania, la Pennsula de los Balcanes y el Estedel Mediterrneo se utilizaban con frecuencia yfines teraputicos estas flores pero, de estosdatos, no puede trazarse una historia etnobot-

Mecanismo neuroprotector de lagalantamina en las demencias tipoAlzheimer y vascular

Mnica Sobrado yAntonio G. Garca.Instituto Tefilo Hernando.Departamento deFarmacologa y Teraputica,Facultad de Medicina,Universidad Autnoma deMadrid.

Correspondencia:Antonio G. GarcaInstituto Tefilo Hernando.Departamento deFarmacologa y Teraputica,Facultad de Medicina,Universidad Autnoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.correo-e: [email protected]

M. Sobrado, A.G. GarcaLa mejora en la calidad de la asistencia sanitaria y de la prolongacin de la vida hafavorecido que patologas neurodegenerativas, como la demencia tipo Alzheimer, cons-tituyan en la actualidad el tercer problema de salud mundial, despus de los acciden-tes cardiovasculares y el cncer. Algunos autores se refieren a este hecho como "unaepidemia o diluvio que se aproxima". Esbozamos aqu algunas ideas relacionadas conel recin descubierto efecto neuroprotector de uno de los frmacos que se utilizanactualmente en la demencia tipo Alzheimer, la galantamina. Hacemos nfasis en sumecanismo neuroprotector, que se extiende a la demencia de origen vascular.

NFASIS EN EL FRMACO

NFASIS EN EL FRMACO


nica congruente. Se habran utilizado variasespecies de estas plantas en pases caucsicospara revertir el bloqueo neuromuscular (espe-cialmente de origen mioptico), durante 40aos, as como en la parlisis post-poliomielitisy en la miastemia gravis (1).

Efectos de la galantamina en modelos decomportamiento en animales El perfil farmacolgico preclnico de la galanta-mina se consolid en los aos 1980. As,Bandman y Anriiyanov (2) examinaron losefectos de la galantamina sobre vas colinrgi-cas que modulan la conducta a travs de vasdopaminrgicas. Los cambios de conductainducidos por apomorfina (aumento del acica-lamiento y olfato) se redujeron significativa-mente por la inyeccin de galantamina.Tambin la galantamina redujo el dficit dememoria y aprendizaje inducidos por escopola-mina (3) y la inhibicin de la evitacin pasivaproducida por la escopolamina (4).

Sweeney y col. (5) practicaron lesiones en elNcleo Basal de Maynert para lesionar susneuronas colinrgicas que proyectan a cortezafrontoparietal. Ello conlleva una marcadareduccin de la colina acetiltransferasa y dfi-cits de la memoria espacial. Con este modelo deratn, utilizando el laberinto de natacin,Sweeney y col. (6) demostraron que la inyec-cin intraperitonal de galantamina mejoraba elaprendizaje de manera tiempo-dependiente, auna dosis ptima de 5 mg/Kg de peso i.p.Tambin se observ mejora en una prueba deevitacin pasiva (7).

En otros experimentos en conejos viejos sedemostr que la galantamina (3 mg/Kg i.p., 15semanas) aumentaba la densidad de receptoresnicotnicos en cerebro (8). Este incremento lohemos corroborado en nuestro laboratorio,incubando crnicamente la galantamina conclulas cromafines bovinas y con clulas deneuroblastoma humano, particularmente con elreceptor nicotnico 7, que ha sido asociado afenmenos de neuroproteccin (9).

Mecanismos de accin de la galantamina enel AlzheimerLa dcada de los 90 y los primeros aos del2000 han visto nacer algunas ideas sobre elmecanismo de accin de la galantamina, a nivel

celular y electrofisiolgico, que explique susefectos en modelos animales de aprendizaje ymemoria, y en la clnica de la enfermedad deAlzheimer y la demencia vascular. La galanta-mina tiene al menos un mecanismo dual deaccin a nivel del sistema colinrgico. Posee unpK de 8.32 y una selectividad 53 veces mayorpara inhibir la AChE de eritrocitos humanosque la butirilcolinesterasa (CI50 para la AChE0.35 M; CI50 para la BuChE, 18.6 M). Tambinposee una potencia 10 veces menor para inhibirla AChE cerebral humana que la del eritrocito(10).

El segundo mecanismo ha hecho de la galan-tamina una molcula particularmente atractiva.As, potencia la neurotransmisin colinrgicapor modular alostricamente los receptoresnicotnicos, potenciando los efectos del agonis-ta natural acetilcolina (11, 12). ACh y galanta-mina se unen a distintos sitios del receptor, pro-duciendo una respuesta sinrgica (13, 14). Estemecanismo, a nivel presinptico, produce unaumento de la liberacin de la propia ACh en lasinapsis colinrgica pero tambin el de otrosneurotransmisores que desempean importan-tes funciones en la memoria, como el glutama-to (15, 16). De hecho, en rodajas de hipocampo,la galantamina incrementa la liberacin de glu-tamato y GABA (17).

Pero la galantamina lleg al campo teraputi-co del Alzheimer por otro efecto que encajabams con las ideas al uso, su capacidad parainhibir, aunque modestamente, la AChE cere-bral. Esta inhibicin es competitiva y, comootros inhibidores ms potentes (tacrina, done-pezilo y rivastigmina) eleva los niveles cerebra-les de ACh (18, 19, 20). La selectividad de 50veces, que posee la galantamina para inhibirms la AChE comparada con la BuChE, no lacomparten la tacrina ni la fisostigmina, queinhiben por igual ambos enzimas (20, 21). Sedesconoce la relevancia clnica de esta selectivi-dad, que puede traducirse en una mejor tolera-bilidad. Los estudios de Thomsen y Kewitz (21)demuestran que la inhibicin por galantaminade la AChE cesa a las 24 h de su administracin;por ello, tras este tiempo pueden administrarseanestsicos generales y relajantes musculares.Tambin la falta de selectividad para la inhibi-cin de la AChE y BuChE se ha tomado en sen-tido teraputico positivo, caso de la rivastigmi-

La incubacincrnica degalantaminaaumenta laexpresin dereceptoresnicotnicos7, que estnclaramenteubicados enlas placasneurticas deenfermos deAlzheimer, ysu menor densidad secorrelacionacon deteriorocognitivo

NFASIS EN EL FRMACO


na; de esta inhibicin se desprende un menordepsito de la protena beta-amiloide, con elconsiguiente beneficio teraputico esperable.Esta inhibicin no selectiva podra, sin embar-go, estar tambin relacionada con la menortolerabilidad gastrointestinal de la rivastigmina(22).

En los dos ltimos aos se ha descubierto uncurioso mecanismo neuroprotector para lagalantamina. En un modelo de ratn transgni-co de Alzheimer, con lesin de neuronas coli-nrgicas por generacin de anticuerpos anti-NGF, Capsoni y col., (23) describieron unadrstica recuperacin de esas neuronas tras lainyeccin crnica de galantamina. Y lo queresulta ms curioso, el depsito de beta-amiloi-de cerebral, aunque vascular, tambin disminu-y.

El mecanismo neuroprotector parece debersea un efecto antiapopttico drstico que hemosdescubierto en nuestro laboratorio (9): la galan-tamina produce una seal citoslica de calcio,que se traduce en una seal confocal de calcionuclear (datos de Jorge Fuentealba, Jos JavierBravo y Antonio Garca, an sin publicar), einduce la expresin de protenas anti-apoptti-cas del tipo Bcl-2. Tambin la incubacin crni-ca de galantamina aumenta la expresin dereceptores nicotnicos 7, que estn claramenteubicados en las placas neurticas de enfermosde Alzheimer, y su menor densidad se correla-ciona con deterioro cognitivo (24). Todo esteperfil tilda a la galantamina como frmaco neu-roprotector, que podra explicar sus efectosbeneficiosos a largo plazo (3-4 aos) en pacien-tes de Alzheimer leve-moderado, cuyos snto-mas de cognicin, conducta y autonoma semantienen mejor que en los pacientes placebo(25).

Es curioso que este efecto neuroprotectorest, precisamente, asociado a receptores presi-npticos nicotnicos 7, que tambin modulanla liberacin de ACh, glutamato y GABA (17)un efecto seguramente relacionado con la mejo-ra de la conducta que se observa en pacientesde Alzheimer tratados con galantamina. Unacuriosa herramienta teraputic

revista farmacilogia terepeutica

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