Revista Cubana de Hematologa, Inmunologa y

Hemoterapia

versin On-line ISSN 1561-2996

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter v.19 n.2-3 Ciudad de la

Habana Mayo-dic. 2003

Instituto de Hematologa e Inmunologa

Sndrome hemoltico urmico

Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo,1 Dr. Yosniel Delgado Giniebra,2 Dra. Dunia Castillo

Gonzlez,1 Dra. Valia Pavn Morn,1 Dra. Anadely Gmez Prez 3 y Dr. Luis A.

Snchez Mallo 4

Resumen

Se realiza una revisin de los aspectos generales del sndrome hemoltico urmico

(SHU): epidemiologa, patogenia, manifestaciones clnicas y tratamiento. El SHU es el

resultado de la accin de numerosos factores etiolgicos y patognicos, causado

principalmente por una verotoxina producida por diferentes cepas de Escherichia coli.

En esta entidad se produce un dao endotelial que genera una serie de fenmenos tales

como: adhesin, agregacin plaquetaria y depsitos de fibrina, que llevan a la formacin

de trombos en la microcirculacin: la microangiopata trombtica. El SHU se

caracteriza por la combinacin de insuficiencia renal aguda, trombocitopenia y anemia

hemoltica microangioptica. Las diarreas y las infecciones del tracto respiratorio

superior son los factores precipitantes ms comunes. La plasmafresis y la dilisis son

actualmente el tratamiento de eleccin.

DeCS: SINDROME HEMOLITICO- UREMICO/ epidemiologa; SINDROME

HEMOLITICO-UREMICO/ etiologa; SINDROME HEMOLITICO-UREMICO/

quimioterapia; ESCHERICHIA COLI; INSUFICIENCIA RENAL AGUDA;

TROMBOCITOPENIA; ANEMIA HEMOLTICA; NIO.

Microangiopata trombtica (MAT) es un trmino antomo-patolgico que describe la

existencia de trombosis en los pequeos vasos del organismo. Algunos autores adoptan

esta denominacin para referirse en su conjunto a 2 enfermedades: el sndrome

hemoltico urmico (SHU) y la prpura trombocitopnica trombtica (PTT), los cuales

comparten muchas caractersticas comunes.1

Gasser y colaboradores 2 fueron los que describieron el SHU en 1955. Treinta aos

antes, Moschowits 3 report el caso de una adolescente que falleci de microangiopata

trombtica y anemia. Este trastorno, inicialmente llamado sndrome de Moschowits y

despus conocido como PTT, es muy similar al SHU. Este ltimo constituye la causa

ms frecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) en el nio.

Aunque aproximadamente en el 90 % de los nios el cuadro es precedido por un

episodio diarreico (SHU clsico), esta entidad puede ser secundaria a gran variedad de

situaciones.

Definicin

El SHU es un cuadro caracterizado por la combinacin de insuficiencia renal aguda,

trombocitopenia y anemia hemoltica microangioptica. Afecta tanto a los nios como a

los adultos y est causado, en la mayora de los casos, por cepas de Escherichia coli

productoras de verotoxinas (E. coli enterohemorrgica, ECEH). Es la ms frecuente la

del serotipo 0157: H7. 1,2

Clasificacin del SHU

En la actualidad existen varias clasificaciones, pero la de Kaplan es considerada una de

las ms prcticas, la cual se muestra a continuacin.

Clasificacin de Kaplan

1. Idioptico 2. Secundario a:

a) Infecciones asociadas con SHU: E.coli 0157:H7, Shigella dysenteriae tipo I,

Streptococus pneumoniae.

b) Infecciones circunstanciales: Salmonella tiphy, Campylobacter fetus jejuni, Yersinia

pseudotuberculosa, Bacterioides , virus Portillo, Cocksackie virus, ECHO virus,

influenza, Epstein Barr , rotavirus ,VIH, Microtabiotes, etc.

c) Forma gentica: herencia autosmica recesiva y formas dominantes.

d) Asociado con drogas: anticonceptivos orales, ciclosporina A, mitomicina.

e) Durante el embarazo, postrasplante de mdula y rin, asociado con glomerulopatas

y procesos malignos.

f) Formas recurrentes espordicas autosmicas recesivas o dominantes.

Clasificacin de Neil

La clasificacin de Neil,4 aunque similar a la de Kaplan, se considera la ms compleja,

debido a que presenta una divisin etiolgica de la enfermedad en relacin con las

diferentes formas en que se presenta:

1. Idioptica. 2. Debido a:

a) Causas infecciosas:

Asociada con diarreas (E. coli 0157H7).

Asociada con Shigella dysenteryae tipo 1.

Asociada con neuraminidasa (Streptococcus pneumoniae).

Asociada con otras infecciones circunstanciales (Salmonella typhi,

Campylobacter fetus jejuni, Yersinia pseudotuberculosis, bacterioides, virus

Portillo, Cocksackie, ECHO virus, influenza, Epstein Barr, rotavirus, HVI,

microtatobiotos).

b) Causas no infecciosas (espordico):

Familiar (herencia autosmica recesiva y formas dominantes).

Tumores.

Drogas (contraceptivos orales, ciclosporina A, mitomicina C, FK 506, OKT3,

metronidazol, penicilina, cisplatino, daunorubicina, arabinsido de citosina,

deoxycoformicina, ticlopidina, quinina).

Embarazo.

Enfermedades sistmicas.

Trasplantes (mdula sea, rin).

Glomerulonefritis.

Formas recurrentes espordicas autosmica recesiva o dominante.

Adems de las causas de SHU descritas en esta clasificacin, se reportan otras como la

infeccin por Entamoeba histoltica y a la administracin de algunas vacunas como la

DPT, antipoliomielitis, sarampin, rubola y parotiditis.

Tambin se ha descrito una variedad de este sndrome consecuente con errores

congnitos del metabolismo de la cianocobalamina y a la inhalacin de crack-cocana,

dado la vasoconstriccin que produce esta sustancia junto al dao endotelial que

establece y a sus efectos procoagulantes.5

Epidemiologa

Aunque siempre se relaciona la presencia de SHU con el antecedente de diarreas tipo

invasivas, no es as en todos los casos, pues existe una divisin importante en SHU

tpico o D+, que presenta como antecedente enfermedades diarreicas agudas, y el

atpico o D-, que no tiene este antecedente (tabla 1).

Tabla1. Diferencias entre el sndrome hemoltico urmico tpico (SHU D+) y el SHU

atpico (SHU D-)

Caractersticas SHU D+ SHU D-

Antecedentes patolgicos

familiares No Si

Edad < 1 ao > 5 aos

Variedad estacional S No

Prdromos Diarrea No diarrea

Hipertensin

endocraneana Moderada Severa

Complicaciones Poco comunes Comunes

Histologa Microangiopata

glomerular Arteriopata

Recurrencia Rara Comn

Frecuencia 90 % de los casos 10 % de los

casos

Evolucin Buena Mala

Factor vW disfuncional Presente Ausente

Alteracin factor H No S

La ECEH O157: H7, que es el agente causal de la colitis hemorrgica, produce una

potente toxina conocida como Shiga-like toxin, llamada as por su semejanza con la

producida por la Shigella dysenteriae o Verotoxina, como tambin se le conoce (figura).

Fig. Cascada patognica abreviada del SHU posdiarreico.

ECEH: E. coli enterohemorrgica; IL-8: interleucina 8; TNF: factor de necrosis tumoral;

FvW: factor von Willebrand; FAP: factor activador plaquetario; TxA2: tromboxano A2

; PGI2 : prostaciclina; ET: endotelio; ON: xido ntrico; MAT: microangiopata

trombtica; IRA: insuficiencia renal aguda.

Basados en cultivos de heces fecales, hay evidencias que relacionan a la infeccin por la

ECEH con el clsico SHU posdiarreico debido a la presencia de citotoxina fecal o de

anticuerpos en el paciente, aunque una gran variedad de organismos han sido

implicados en la patognesis del SHU.

En cuanto a las razas, la mayora de los estudios muestran que los nios blancos son

ms susceptibles que los negros.6

Actualmente se conoce que puede aparecer en cualquier parte del mundo y que su

frecuencia est aumentando. Existen zonas endmicas en Argentina con alta incidencia,

debido posiblemente a la elevada frecuencia de enfermedades diarreicas agudas

producidas por toxinas tipo Shiga demostradas mediante serologa, neutralizacin de

citotoxinas fecales, cultivo de heces e hibridacin del DNA. 6 Existen otras zonas

endmicas en frica meridional, el oeste de los Estados Unidos de Norteamrica,

Holanda, etc. Dentro de las zonas endmicas, se han notificado verdaderos brotes

epidmicos y con relativa frecuencia se describen casos espordicos.

En general, el SHU afecta preferentemente a los lactantes y a los nios menores de 5

aos, y es mucho menos frecuente en adultos. No obstante, la edad media de las

distintas series publicadas difiere considerablemente de unos pases a otros. En frica

meridional, la edad media es de 8,5 meses, en Argentina de 9,5 meses, 6 en Holanda de

23 meses y en las distintas zonas de los Estados Unidos, oscila entre 3 y 4,5 aos. En

relacin con el sexo, algunos han descrito una mayor incidencia en el femenino. 7

Reservorios y vectores de la infeccin:

La ECEH habita de forma asintomtica el intestino del ganado vacuno; especialmente

en terneras y novillas.

Debido a que esta cepa bacteriana habita el intestino de estos animales, la mayora de

los brotes estn relacionados con la contaminacin de productos crnicos. La

hamburguesa es el vector que favorece ms de la mitad de los casos epidmicos

reportados. El agua y otros productos contaminados con las heces del ganado vacuno,

son vectores adicionales de la infeccin, as como la leche y el yogurt sin pasteurizar.

Su va de transmisin se ha demostrado que es de persona a persona.

Etiologa

El SHU/PTT puede corresponder a etiologas muy diversas, entre las cuales pueden

citarse:

1. La forma clsica o idioptica, frecuente en nios y que puede asimismo presentarse en adultos.

2. Las formas posinfecciosas, descritas tras infecciones por Shigella, Salmonella, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas, Estreptococos, Yersinia

y varios tipos de virus (Coxsackie, ECHO, adenovirus, etc.), incluido el virus de

la inmunodeficiencia adquirida (VIH-1).

3. Las formas familiares hereditarias y recurrentes. 4. Las formas de patogenia inmunolgica, que pueden cursar con

hipocomplementemia, depsitos glomerulares de C3 y de forma excepcional,

presencia de C3 nephritic factor.

5. Las formas asociadas con complicaciones del embarazo, el postparto o el uso de anovulatorios.

6. Las formas asociadas con diversas enfermedades sistmicas, como el lupus eritematoso sistmico, la esclerodermia, la nefropata por radiacin, el trasplante

renal y la hipertensin arterial esencial y la maligna.

7. Formas asociadas con frmacos. Adems de los anovulatorios, el SHU/PTT se ha descrito con el uso de la mitomicina C, ciclosporina A y antiinflamatorios no

esteroides (fenil-butazona, diclofenaco y quinina).

8. Formas asociadas con enfermedades glomerulares. El SHU/PTT puede complicar el curso de varias glomerulopatas: sndrome nefrtico por lesiones

mnimas, nefropata membranosa, glomerulonefritis mesangiocapilar y

nefropata IgA.

Anatoma patolgica

Las alteraciones en el SHU se caracterizan por la presencia de un material hialino

(eosinoflico) en la luz de pequeas arteriolas y capilares, inicialmente compuesto por

plaquetas con algunos depsitos de fibrina. Tambin son frecuentes los depsitos

subendoteliales hialinos. El estudio inmunohistoqumico del trombo ha demostrado la

presencia de factor von Willebrand (FvW) con una pequea cantidad de fibringeno-

fibrina, lo contrario de lo que sucede en las lesiones trombticas de la coagulacin

intravascular diseminada (CID), hallazgo que confirma la teora de agregacin

plaquetaria mediada por multmeros de FvW.

Las arteriolas renales presentan un engrosamiento de la ntima e hipertrofia de las

clulas de la capa muscular. La presencia de trombos fibrinoides intraluminales es muy

llamativa, y a menudo se acompaa de necrosis de la pared vascular. Las arterias

interlobulillares tambin se encuentran afectadas, y presentan un engrosamiento de la

ntima, de aspecto mucinoso, que contribuye a reducir el calibre de la luz vascular. En

los glomrulos puede observarse un engrosamiento uniforme de las paredes capilares,

con posible formacin de doble contorno, y a veces trombosis y focos de necrosis. 8,9

La inmunofluorescencia demuestra la presencia de fibringeno en las paredes y luz

vascular, y en ocasiones en los glomrulos, donde tambin puede haber depsitos de

complemento.

En la microscopa electrnica, los glomrulos se caracterizan por el ensanchamiento del

espacio subendotelial, debido a la acumulacin de un material poco denso y finamente

granular entre el endotelio y la membrana basal glomerular.

En estas condiciones, la sntesis de una nueva lmina basal adosada al endotelio sera

responsable del aspecto en doble contorno observado al microscopio ptico.

En los casos ms graves de SHU, y en especial, los relacionados con trastornos

obsttricos, pueden aparecer reas de necrosis cortical. 10,11

Patogenia y fisiopatologa

A partir de los datos iniciales de Karmali,12 las investigaciones patognicas realizadas

en muchos pases sealan que la E. coli productora de toxina citoptica, es la causa de la

enfermedad. La asociacin entre E. coli productora de verotoxina y el SHU, est

mediada por la produccin de una citotoxina similar a la exotoxina que produce la

Shigella dysenteriae tipo 1; por esa razn, tambin es llamada toxina tipo Shiga (SLT,

del ingls Shiga like-toxin).12

En 1977 se aislaron algunas cepas de E. coli, y se encontraron toxinas con las mismas

caractersticas de la toxina Shiga. 13 El serotipo E. coli 0157:H7 demostr ser uno de

los mayores productores de verotoxinas 1 y 2, homlogas respectivamente a las

producidas por la Shigella.13

En 1983, Karmali 12 fue el primero en demostrar la funcin etiolgica de las

verotoxinas producidas por la E. coli en el SHU.

El trastorno subyacente bsico consiste en una lesin del endotelio vascular, que

provoca una activacin local de la coagulacin, con la formacin de trombosis en los

vasos pequeos. 9

Todos los agentes que pueden inducir SHU/PTT son capaces tambin de lesionar el

endotelio vascular. As, las endotoxinas bacterianas resultan lesivas para el endotelio

vascular. La ciclosporina A y la mitomicina C, frmacos relacionados con el SHU/PTT,

pueden causar una lesin directa de la clula endotelial. Adems, las clulas endoteliales

sintetizan y liberan diversos factores que interfieren en los procesos hemostticos y

trombticos.

La E. coli 0157: H7 productor de la verotoxina o la Shigella, se ingiere con los

alimentos contaminados poco cocidos (carne, leche no pasteurizada, etc.), colonizan el

intestino grueso y se adhieren a las clulas epiteliales de la mucosa del colon. Despus

de invadir y destruir dichas clulas, el tejido subyacente y su vascularizacin, se

produce la diarrea, que generalmente es hemorrgica.

Para que se produzca este mecanismo, la subunidad B de la verotoxina se une con un

receptor de membrana que es un glicolpido neutral: el globotriaosylceramide (Gb 3),

capaz de reconocerla y penetrar dentro de las clulas por endocitosis.13 La subunidad A

hidroliza un residuo de adenina de la unidad ribosomal 60s, y como consecuencia, las

toxinas destruyen la maquinaria proteica de la clula susceptible.

Sin embargo, se han encontrado niveles bajos de Gb3 en algunos pacientes que

desarrollan SHU en comparacin con controles sanos y con nios que presentan diarrea

asociada con bacterias productoras de verotoxinas. Como consecuencia del dao celular

que estas producen, se libera FvW, el cual se une con los receptores situados en la

membrana de las plaquetas, lo que da lugar a la agregacin plaquetaria, a la formacin

de microtrombos y a la aparicin de trombocitopenia.13

El efecto daino de las toxinas bacterianas sobre las clulas endoteliales renales y de

otros rganos puede ser potenciado por otras sustancias, como los lipopolisacridos (un

componente de las Shigella dysenteriae y de la E. coli 0157: H7), las interleucinas y el

factor de necrosis tumoral (liberado por los monocitos, macrfagos y posiblemente por

las clulas mesangiales expuestas a endotoxinas). Las proteasas liberadas por los

neutrfilos contribuyen tambin al dao de las clulas endoteliales y explican la relacin

entre la intensidad de la neutrofilia y un mal pronstico.13

Se ha descrito una disminucin de la funcin de PGI2 secundaria al dao de las clulas

endoteliales, lo que rompe el equilibrio existente entre la formacin de PGI2 y TXA2, y

favorece la agregacin plaquetaria.14 Tambin hay una liberacin por parte de las

clulas endoteliales del inhibidor del activador del plasmingeno tipo I, lo cual impide

la dilucin de los microtrombos formados.

El dao de las clulas endoteliales glomerulares produce una disminucin de la luz

glomerular, que es favorecida por la liberacin de citocinas de potente accin

vasoconstrictora, lo cual aumenta la resistencia vascular y disminuye el flujo sanguneo

renal, que trae como resultado la disminucin de dicho flujo, y lleva de esta forma a la

insuficiencia renal.

Por otro lado, la anemia hemoltica es secundaria a la disminucin de la luz de los

pequeos vasos. De esta manera, cuando los eritrocitos pasan por estos vasos con la luz

disminuida, se daan y se fragmentan, y adquieren forma abigarrada (fragmentocitos).

Sin embargo, tambin se describen alteraciones de la membrana eritrocitaria que los

llevan a unirse con los multmeros de FvW y trombospondina, de tal forma que se

adhieren a la pared vascular y se rompen por la presin alta existente debido a la

disminucin de la luz capilar.

Existe en la actualidad evidencia que la forma no diarreica del SHU(SHU D-), est

asociada con alteraciones y mutaciones de la protena plasmtica multifuncional y

multidominio del factor H, 15 y varios estudios han mostrado la clara asociacin de

niveles bajos de complemento con mutaciones del gen del factor H en el SHU D-. 16,17

El factor H, entre otras funciones, acta como un regulador temprano de la cascada del

complemento. Este factor determina el destino de las molculas de C3b recin

generadas, y acta como cofactor del factor I en la degradacin de C3b, regulando la

estabilidad y formacin de la convertasa de la va alternativa del complemento C3bBb.

17

Ante una agresin endotelial de cualquier origen, la activacin de plaquetas y leucocitos

contribuye a promover la formacin de esta convertasa, la cual a su vez lleva al clivaje

del tercer componente del sistema de complemento (C3), a su forma activa C3b,

disponible para reaccionar con cualquier superficie celular.

En los ltimos 20 aos, se han descrito cerca de 140 casos familiares de SHU/PTT en

70 familias, donde se han encontrado niveles sricos reducidos del tercer componente

del sistema de complemento (C3), lo que reafirma el hecho que la enfermedad es una

anomala congnita hereditaria.15

Sndrome hemoltico urmico D- o atpico

El SHU D- (asociado con una infeccin por neumococo), se caracteriza por anemia

hemoltica con prueba de Coombs positiva. La neuroaminidasa que produce, rompe el

cido silico del enterocito, las plaquetas y membrana endotelial, desdobla el cido

neuramnico de las clulas y deja al descubierto el antgeno de Thomson-Friedereich (T-

F), que al exponerse a los anticuerpos IgM que pueden estar presentes en el plasma,

producen poliaglutinacin con hemlisis, trombosis intravascular y lesin vascular. Esto

se agrava con el uso de productos de la sangre que tienen anticuerpos anti T-F, porque

produce un proceso de autohemlisis de los hemates con el empeoramiento del

enfermo.

Esta variante de SHU, aunque poco frecuente, debe ser conocida y diagnosticada

precozmente, porque en ocasiones, los anticuerpos IgM antiantgeno T-F se infunden al

paciente con los derivados de la sangre, y favorecen todava ms la aglutinacin. 18

Esta es probablemente la causa de que el ndice de mortalidad y morbilidad de esta

forma del SHU sea elevado. El SHU asociado con neumococo debe sospecharse cuando

ante un paciente con aspecto txico, se detectan uno o ms de los siguientes factores:

neumona, prueba de Coombs positiva, anemia hemoltica sin respuesta reticulocitaria, o

cuando hay dificultades en realizar las pruebas cruzadas de los grupos ABO. Existen

otras formas de SHU D- asociadas con una herencia autosmica recesiva y presencia de

hipocomplementemia con bajos niveles de C3, que pueden aparecer en generaciones de

una misma familia.

Basados en criterios clnicos de familias afectadas, se han establecido varios grupos de

SHU con incidencia familiar:

Primer grupo: incluye a los casos donde los familiares afectados desarrollan un SHU en

un intervalo de das o semanas. Se trata de casos que normalmente ocurren en reas

endmicas o en brotes epidmicos, que tienen una fase prodrmica diarreica, que no

suelen tener recurrencia y con un buen pronstico. Estos pacientes parecen tener formas

adquiridas-infecciosas del SHU.

Segundo grupo: incluye a los casos cuyos familiares desarrollan esta entidad, y son

mayores de 1 ao. Generalmente no tienen la fase prodrmica, recurren con frecuencia

y el pronstico es pobre. Tienen una forma autosmica recesiva del SHU.

Tercer grupo: incluye a los casos que se transmiten de forma autosmica dominante.

Esta forma es la ms frecuente en el adulto y tienen ndice de mortalidad

extremadamente alto. En algunos de estos pacientes, el SHU es desencadenado por el

embarazo y la administracin de anticonceptivos orales.

Alteraciones de la coagulacin en el SHU

Se describen 4 mecanismos fundamentales, que explican las alteraciones a este nivel:

Dao endotelial.

Activacin plaquetaria.

Patrn alterado de multmeros del factor von Willebrand.

Anomalas del sistema fibrinoltico.

Dao de la clula endotelial

El endotelio vascular normal es una interfase metablicamente activa entre la sangre y

los tejidos extravasculares. Su superficie interna es antitrombtica y se involucra en la

regulacin de la funcin plaquetaria y la coagulacin sangunea.

El endotelio es el sitio principal de produccin de sustancias anticoagulantes como

prostaciclina y cido ntrico. Muchos esfuerzos experimentales han tratado de demostrar

que el concepto de injuria endotelial lleva a una prdida de las propiedades

anticoagulantes y antitrombticas, y contribuyen a la patognesis de la MAT.9,19 Los

estudios histopatolgicos de los capilares glomerulares del rin muestran

engrosamiento endotelial y deterioro de la membrana basal en el SHU. 19

Hay evidencias que demuestran que tanto en el SHU como en la PTT el evento primario

que lleva al MAT es el dao endotelial, y la activacin plaquetaria es solo secundaria a

este fenmeno. 19

Las alteraciones de la funcin procoagulante y protrombtica tienen lugar cuando las

clulas endoteliales son expuestas a ciertas citoquinas o lipopolisacridos en el SHU y

la PTT.

Vale considerar que citoquinas como el FNT- y la IL-Ib actan sinrgicamete con los lipopolisacridos y regulan la sobre expresin de receptores Gb3 en las superficies

celulares, incrementando los sitios de unin especfica para la Shiga toxina-1 de 1 a 100

veces, lo cual aumenta considerablemente la susceptibilidad de las clulas endoteliales a

las Shiga-toxinas-1.

Las Shiga-toxinas-1 modulan la interaccin leucocito-endotelio incrementando la

adhesin leucocitaria 20 y la sobre expresin de protenas adhesivas en la superficie

endotelial.

El nmero de neutrfilos est elevado en el SHU, lo cual es un factor predictivo para la

evolucin de estos pacientes.20 Estas clulas en los nios con SHU en fase aguda, se

adhieren a las clulas endoteliales ms que los neutrfilos normales, e inducen un dao

endotelial al degradar la fibronectina endotelial, debido a la liberacin de proteasas

neutroflicas. Esta activacin leucocitaria se produce por la liberacin en el SHU de

sustancias como la alfa 1 antitripsina y la IL-8, esta ltima es un potente activador de

los neutrfilos, y aumenta considerablemente en la fase aguda del SHU. 21

Se ha reportado la disminucin de prostaciclina PGI2 tanto en el SHU como en la PTT.

La baja excrecin urinaria del metabolito renal estable de la PGI2 (6 KETO PGF1) en nios con SHU agudo, indica una reduccin en la produccin de PGI2 , el cual es un

potente inhibidor de la adhesin y la agregacin plaquetaria. 14 Otras evidencias del

dao endotelial son comprobadas por mediciones de los niveles plasmticos de

molculas de adhesin con la VCAM-1, E-selectina y la molcula de adhesin

intercelular soluble 1. 19

Activacin plaquetaria

Est bien aceptado que en nios con SHU y PTT se demuestra la presencia de hemlisis

microangioptica y la formacin de trombos plaquetarios sin activacin de la

coagulacin sistmica, lo cual es sugestivo de una activacin plaquetaria primaria o

secundaria.

Fong y Kaplan 22 han reportado que las plaquetas de los nios con SHU presentan

disminucin de la agregacin. Los niveles de P-selectina estn significativamente

elevados en pacientes con PTT, comparados con los controles, lo que indica activacin

plaquetaria primaria en esta enfermedad. Adems, se demostr una alta concentracin

urinaria de factor activador plaquetario (PAF) en 10 nios durante la fase aguda de la

enfermedad, lo que demuestra la intensificacin de la funcin plaquetaria. 23

Quizs el ms importante de estos factores sea la prostaciclina (PGI2), una

prostaglandina que tiene propiedades vasodilatadoras y acta como un potente inhibidor

endgeno de la agregacin plaquetaria. La PGI 2 inhibe la agregacin plaquetaria al

aumentar los niveles de AMP cclico en las plaquetas e inhibe la accin del tromboxano

A2, que tiene potentes efectos vasoconstrictores y promueve la agregacin de las

plaquetas.14

En condiciones normales, existe un equilibrio entre la PGI2 del endotelio vascular y el

tromboxano A2 de las plaquetas. Cualquier factor que altere este equilibrio altera la

interaccin entre las plaquetas y el endotelio vascular. Una de las teoras planteadas para

explicar la patogenia del SHU/PTT, que en los ltimos aos ha tenido mayor difusin,

postula que en estos pacientes se halla disminuida la capacidad para sintetizar PGI2.14

Adems, los enfermos con SHU/PTT pueden carecer de un factor presente en el plasma

normal que estimulara la secrecin de esta prostaglandina. Dicha hiptesis adquiri

mayor relevancia al demostrarse que se conseguan remisiones del SHU tras la

perfusin de plasma fresco. Puede asimismo existir un desequilibrio entre los diversos

factores vasoactivos derivados del endotelio (xido ntrico, endotelina, entre otros). 14

Patrn alterado de multmeros del factor von Willebrand

El endotelio vascular es la fuente de factor von Willebrand circulante, el cual es muy

importante para una adhesin plaquetaria eficiente. Los multmeros de factor vW son

marcadores importantes del dao endotelial. Ellos estn formados por monmeros que

se unen por puentes disulfuros y se almacenan dentro de los cuerpos de Weibel-Palade

en las clulas endoteliales y en los grnulos a de los megacariocitos.

Los niveles de factor vW estn aumentados en la fase aguda en los pacientes con SHU

D+ y se encuentran disminuidos en la fase convaleciente del SHU. 24

La tendencia protrombtica en el SHU puede evidenciarse en parte por la unin ms

eficiente de los grandes multmeros del factor vW con los complejos glicoproteicos GP

Ib-IX y GP Ib-IIIa. La aparicin de estos grandes multmeros est dada por la

deficiencia de una proteasa escindidora del factor vW. Una deficiencia constitucional de

esta proteasa se ha encontrado en casos familiares de PTT, mientras que la forma

adquirida es causada por la presencia de anticuerpos inhibidores. 25 En los pacientes

con SHU se ha establecido una actividad normal de esta proteasa escindidora. 25

En nios con SHU, los multmeros del factor vW de alto peso molecular estn elevados

durante la fase aguda y en las recadas, lo que indica persistencia del dao endotelial en

los pacientes con SHU recurrente. Otros autores no han encontrado diferencias entre el

antgeno del factor vW entre pacientes con SHU D+ y SHU D-. 24

La variedad de patrones de los multmeros de factor vW no est completamente claro.

Se han realizado estudios que utilizan anticuerpos monoclonales contra eptopes

especficos de este factor que interacta con el receptor GP Ib-IX, lo que indica que el

factor vW est involucrado en el aumento de la retencin plaquetaria en la PTT

recurrente. 25 Esto ha sugerido que la heterogeneidad de multmeros de factor vW es

removida por agregacin con plaquetas en la fase aguda de la enfermedad y por lo tanto,

no siempre puede detectarse en la circulacin. Esos multmeros pueden ser responsables

de la agregacin plaquetaria y la adhesin.

Queda por discutir la posibilidad de la trombognesis a travs de la hemlisis, hiptesis

que se asume porque las sustancias liberadas por los eritrocitos, por ejemplo el ADP,

pueden causar agregacin plaquetaria estimulando la formacin de cogulos. Se ha

demostrado que el ADP bajo condiciones de alto flujo puede causar agregacin

plaquetaria. Sin embargo, pacientes con hemlisis causadas por otras enfermedades

como la eritroblastosis o esferocitos, no tienen trombosis. 25

Involucracin del sistema fibrinoltico

El endotelio vascular es fuente del activador tisular del plasmingeno (t-PA) y secreta

inhibidor del activador del plasmingeno tipo I (PAI-1). El dao endotelial presente en

el SHU y PTT puede ser responsable de la disminucin de la fibrinlisis. Van Hinsberg

y colaboradores han estudiado extensamente el sistema fibrinoltico en el SHU. 26 Los

inhibidores de la fibrinlisis han sido identificados en nios con SHU, y su remocin

por dilisis peritoneal ha sido asociada con una mejora de la funcin renal.

El concepto de que una fibrinlisis anormal causa trombosis de la micro vasculatura, es

interesante, y potencialmente tiene consecuencias teraputicas, como por ejemplo el uso

exitoso de t-PA en pacientes con SHU.

Estudios in vitro han demostrado ms evidencias de un defecto de la fibrinlisis y de

presencia de actividad antifibrinoltica. Las Shiga-toxinas disminuyen el activador

tisular del plasmingeno tipo urokinasa en cultivos de clulas endoteliales, y los

lipopolisacridos y el TNF-disminuyen el t-PA, mientras aumentan el PAI-1 . Adems, las Shiga toxina-1 disminuyen el PAI-1 y t-PA despus de la pre-incubacin

con TNF-, lo cual probablemente se debe a una disminucin general en la sntesis de protenas en cultivos de clulas endoteliales. En conclusin, la actividad profibrinoltica

de las clulas endoteliales podra estar disminuida en el SHU, lo cual predispone a la

trombosis microvascular.26

La existencia de casos familiares y recurrentes sugiere que puede haber un trasfondo

gentico de susceptibilidad a la enfermedad, de la cual, sin embargo, no se han podido

identificar marcadores. 27

Cuadro clnico

La infeccin por E. coli 0157:H7 puede manifestarse como una infeccin asintomtica o

llegar a causar la muerte, pasando por cuadros diarreicos sanguinolentos, no

sanguinolentos, PTT o SHU. Se estima que aproximadamente el 10 % de las infecciones

por E. coli productor de verotoxinas, en nios menores de 10 aos, evolucionan hacia el

SHU. 28

Este cuadro suele verse precedido por diarrea sanguinolenta, fiebre elevada e importante

dolor abdominal tipo clico. Existen una serie de factores, cuya presencia hace ms

probable la evolucin de una infeccin por E. coli hacia un SHU y que por lo tanto, son

un signo de alarma:

1. Fiebre elevada (temperatura rectal mayor de 39 C). 2. Importante leucocitosis (mayor de 13X109). 3. Diarrea sanguinolenta. 4. Edad inferior a 2 aos. 5. Tratamiento previo con agentes espasmolticos.

La trada clnica fundamental de SHU/PTT consiste en:

a) Insuficiencia renal aguda.

b) Anemia hemoltica microangioptica.

c) Trombocitopenia.

El dao del endotelio glomerular y la activacin plaquetaria secundaria hacen que estas

clulas se hinchen, se separen de la membrana basal y formen un espacio subendotelial.

Todo esto provoca una disminucin de la luz capilar glomerular, que puede favorecerse

por la liberacin de sustancias vasoactivas (citocinas) por las clulas endoteliales y las

plaquetas, que tienen una potente accin vasoconstrictora, lo que provoca un aumento

de la resistencia vascular renal y disminuye el flujo sanguneo renal. De esta manera, se

reduce la superficie de filtracin y se alteran las propiedades de filtrado de la membrana

con la consiguiente disminucin del filtrado glomerular (FG). Adems, la infiltracin de

polimorfonucleares puede liberar proteasas que aumentan el dao a las clulas

endoteliales y a la membrana basal.29 Tambin se ha descrito una alta concentracin de

uratos en el suero, que puede explicarse adems de la IRA, por una nefropata por uratos

sobreaadida a la oligoanuria, causada por el dao glomerular, que podra tener un

componente tubular atribuible a esta nefropata.

De forma clsica se ha considerado que la insuficiencia renal, componente esencial del

sndrome, es ms grave en el SHU que en la PTT, pero existen numerosas excepciones.

As, se ha podido comprobar que entre el 40 y 80 % de los casos con PTT, presentan

una afectacin renal significativa.11

El grado de insuficiencia renal es muy variable, pero puede llegar a ser importante y

requerir dilisis. Este suele ser el caso en el SHU, mientras que en el enfermo con PTT,

la afeccin renal es habitualmente ms moderada.

Suelen manifestarse tambin otros signos de afectacin del rin, como hematuria

macroscpica, proteinuria de hasta 3g/24 h y presencia de cilindros hialinos, granulosos

o hemticos en el sedimento urinario.

Junto con la insuficiencia renal, un hallazgo frecuente es la hipertensin arterial grave y

a veces maligna, probablemente a causa de la lesin microvascular y la consiguiente

activacin del sistema renina-angiotensina. En la actualidad se estn observando casos

secundarios a la infeccin neumoccica llamados casos atpicos, ya que no estn

asociados generalmente con diarreas, de los cuales se piensa que tengan una patogenia

diferente y generalmente afecta a nios menores de 2 aos.19

Algunos pacientes desarrollan insuficiencia cardaca y anomalas electrocardiogrficas.

Pueden influir varios factores como la hipertensin, la retencin hidrosalina secundaria

a la insuficiencia renal y a la anemia, pero se piensa que existe una miocardiopata

especfica ligada al sndrome. Clsicamente tambin se consideraba que la afectacin

neurolgica era propia de la PTT y que estos rasgos diferenciaban la PTT del SHU. Sin

embargo, este puede asimismo manifestarse con sintomatologa neurolgica. Las

manifestaciones neurolgicas del SHU/PTT pueden presentarse en forma de

desorientacin, confusin, convulsiones, signos focales o coma. La enfermedad puede

cursar con fiebre, en particular en los casos de PTT.

El segundo componente esencial del SHU/PTT es la anemia hemoltica

microangioptica; siempre se ha planteado que esta es secundaria a la disminucin de la

luz de los pequeos vasos en relacin con el aumento de tamao de las clulas

endoteliales lesionadas y la formacin de microtrombos. De esta manera, al pasar los

eritrocitos por la luz disminuida de estos vasos lesionados, se daan y fragmentan,

adquiriendo formas abigarradas (esquistocitos), y son posteriormente retirados de la

circulacin por el sistema reticuloendotelial (SRE). Sin embargo, es probable que

existan factores eritrocitarios que contribuyan a la aparicin de la anemia.30

Recientemente se ha descrito que en la membrana de los eritrocitos jvenes existen

receptores que a travs de otras sustancias (multmeros grandes de factor vW,

trombospodina, etc.), sirven para que estos se adhieran a las clulas endoteliales

daadas. De esta manera, estos eritrocitos adheridos al endotelio se rompen con

facilidad, fundamentalmente por la presin anormalmente alta existente en este nivel

debida a la disminucin de la luz de los vasos sanguneos.31

Para su diagnstico, es esencial observar en la extensin de sangre perifrica hemates

fragmentados, esquistocitos y clulas en casco. A menudo se encuentran otros signos de

hemlisis: reticulocitosis, descenso de la haptoglobina, hiperbilirrubinemia indirecta y

aumento de las cifras de la enzima lctico deshidrogenasa (LDH).

El tercer componente de la trada es la trombocitopenia causada por el consumo

perifrico. En la PTT el recuento de plaquetas se encuentra muy disminuido, con cifras

habitualmente inferiores a 30 X109 /L; en cambio, en el SHU la plaquetopenia suele ser

ms moderada, la cifra de plaquetas puede estar prxima a la normalidad (alrededor de

100 X109 /L), o bien hallarse ms comprometida. Como resultado de la intensa

trombocitopenia de la PTT, los pacientes pueden presentar prpura cutnea,

hemorragias retinianas, gingivales, digestivas, metrorragias, epistaxis o hematuria. La

evidencia indica que tanto en el SHU como en la PTT, los estudios de coagulacin

suelen ser normales, con la posible excepcin de un discreto aumento de los productos

de degradacin del fibringeno (PDF). Un comentario especial merecen las formas de

SHU/PTT asociadas con diversas complicaciones del embarazo, la ingestin de

anovulatorios o el posparto, las cuales podran estar causadas por la liberacin de

sustancias procoagulantes en la circulacin, como la tromboplastina, que activaran el

sistema de coagulacin e induciran la formacin de microtrombosis en la pequea

circulacin. Estas mujeres desarrollan el cuadro tpico de SHU/PTT tras accidentes

obsttricos (aborto sptico, retencin de fragmentos placentarios, abrupto placentae),

bien despus de das, semanas o meses de un parto normal o, simplemente, tras tomar

anovulatorios durante perodos que pueden oscilar entre 1 y 10 aos. El pronstico de

esta forma de SHU/PTT parece ser particularmente malo; las pacientes que sobreviven

no recuperan la funcin renal y suelen requerir tratamiento sustitutivo mediante dilisis

o trasplante renal. 31

Diagnstico

Los criterios diagnsticos tradicionales incluyen: anemia hemoltica microangioptica,

trombocitopenia y la insuficiencia renal aguda. El diagnstico es simple y fcil si esta

trada ocurre en un nio despus de un episodio de diarrea, y sobre todo si es

sanguinolenta.

Los sndromes incompletos tambin ocurren; la anemia y la trombocitopenia pueden ser

ligeras o estar ausentes, y la nefropata aguda puede no existir o ser ligera.

Se debe considerar el diagnstico de infeccin por E. coli 0157:H7 en todo paciente con

diarrea sanguinolenta o el SHU. El diagnstico debe considerse tambin en personas

con diarreas no sanguinolentas que pueden haber estado expuestos al microorganismo.

Se deben realizar coprocultivos en bsqueda de E. coli 0157:H7.

Aunque entre el 80 y 90 % de la E. coli de las heces del humano no fermentan en

sorbitol rpidamente, se puede utilizar el agar de sorbitol-MacConkey como medio de

cultivo. Es fundamental recoger las heces lo ms rpidamente posible, debido al corto

perodo de excrecin del germen. Por este motivo, en las heces de los pacientes con

SHU no suele aislarse el agente causal una vez que este ya se ha desarrollado (lo cual

suele ocurrir un promedio de 7 das despus de comenzar los sntomas de

gastroenteritis), por lo que el diagnstico de SHU suele confirmarse con el estudio de

anticuerpos sricos frente al lipopolisacrido de E. coli 0157:H7.32

Las colonias que se muestran incoloras sorbitol negativo, pueden ser detectadas por el

anti-suero disponible comercialmente para la 0:157. La E. coli sorbitol negativa que

aglutina en anti-suero O:15, puede ser presumiblemente identificada como E. coli

0157:H7, y quedara pendiente la identificacin de H:7 en otro laboratorio

especializado.

Las pruebas serolgicas para la deteccin de anticuerpos contra 0:157 se realizan solo

en laboratorios de investigacin.

Diagnstico diferencial

El SHU/PTT debe diferenciarse de otros procesos que cursan con plaquetopenia, como

el lupus eritematoso sistmico, la prpura trombocitopnica inmunolgica y la

coagulacin intravascular diseminada. Otros procesos que pueden confundirse con el

SHU/PTT son la eclampsia, la glomerulonefritis aguda, la necrosis cortical y diversos

tipos de vasculitis. Puede ser muy difcil distinguir el SHU/PTT de la hipertensin

maligna con anemia hemoltica microangioptica. La diferencia con la PTT es que esta

es ms frecuente en adultos, y aunque ambas pueden ser iniciadas por la E. coli 0157:

H7, es raro un sndrome diarreico en la PTT. Generalmente el cuadro se acompaa de

fiebre y trastornos neurolgicos, los trastornos renales son raros y la mortalidad y

recurrencia son mayores.

Lo mismo cabe decir de la esclerodermia, aunque en esta los cambios cutneos suelen

orientar el diagnstico. Cuando la hipertensin maligna o la esclerodermia cursan con

anemia microangioptica, no suele haber trombocitopenia. Las formas de SHU/PTT

asociadas con enfermedades glomerulares facilitan el diagnstico, puesto que en la

hipertensin maligna y la esclerodermia las lesiones glomerulares son escasas.

Exmenes complementarios

Hemograma: anemia de grado variable, que puede llegar hasta valores entre 4 y

5g/dL. Esta es secundaria a una hemlisis intravascular con prueba de Coombs

casi siempre negativa. En la lmina de sangre perifrica se observan

fragmentocitos debido a que esta anemia es de tipo microangioptica. Hay una

reticulocitosis presente.

Se observa trombocitopenia en el 90 % de los casos, la cual es secundaria a una

destruccin perifrica. Esta es menos frecuente en el SHU que en la PTT. La sobrevida

plaquetaria y eritrocitaria est acortada.

Con frecuencia los pacientes presentan una leucocitosis con neutrofilia y el recuento

leucocitario puede ser superior a 30X109/L.

Medulograma: solo muestra respuesta compensatoria, con hiperplasia de los

sistemas eritropoytico y megacariopoytico.

Qumica sangunea: como reflejo de una hemlisis, se puede detectar una

hiperbilirrubinemia indirecta (rara vez excede los 2 a 3mg/dL), as como una

disminucin de la haptoglobina. Tambin encontramos una elevacin de la

LDH, cuya persistencia indica que la hemlisis contina.

Pruebas de funcin renal: como consecuencia de la IRA, la urea y la creatinina

se elevan, pueden aparecer trastornos electrolticos como hipercalcemia,

hiperfosfatemia, hiperuricemia, hiponatremia, hipocalcemia e hipocarbonatemia.

Casi siempre se detecta un sndrome de proteinuria-hematuria, con presencia a veces de

un sndrome nefrtico.

Alteraciones de la coagulacin: estas alteraciones son poco llamativas; se

observa disminucin del fibringeno y presencia de los productos de

degradacin de la fibrina (PDF). El tiempo de protombina (TP) y el tiempo

parcial de tromboplastina o Kaoln, suelen ser normales.

Actividad de renina plasmtica: est elevada, y contribuye, en parte, a la

instauracin de la hipertensin arterial.

Complemento: en algunos casos se han detectado alteraciones, con

concentraciones disminuidas de C3, C4 y CH50.

Proteinograma: al comienzo de la enfermedad, la IgG puede estar disminuida,

mientras que la IgA e IgM estn elevadas.

Heces fecales: crecimiento de la E. coli 0157: H7, as como la deteccin de la

toxina en heces fecales y sangre.

Orina: se puede observar hematuria, leucocituria, proteinuria y cilindruria.

Tratamiento

La indicacin y el tratamiento especfico destinados a prevenir o limitar la cascada de

eventos que terminan en la trombosis intravascular e injuria tisular, difieren

sustancialmente de los nios con SHU a los adultos con SHU/PTT. Los nios con SHU

asociados a la Shiga-toxina de la E.coli, generalmente se recuperan espontneamente y

no requieren terapia con plasma. La correccin de las alteraciones hidroelectrliticas y

el reposo intestinal, son el tratamiento de eleccin en los casos de SHU D+, con

recuperacin espontnea en algunas semanas,que se observa entre el 85 y 95 %.33 Por

el contrario, existe un consenso general en los casos de SHU/PTT del adulto, que

plantea que el recambio o la infusin de plasma deben ser siempre intentados para

minimizar el riesgo de muerte o secuelas a largo plazo.33 La evolucin de las formas

secundarias, depende principalmente del pronstico de la condicin subyacente.

La terapia especfica debe comenzar tan pronto como se establezca el diagnstico, con

la intencin de controlar rpidamente la enfermedad y minimizar el riesgo de secuelas.

El recuento de plaquetas y el nivel srico de la LDH son los marcadores ms sensibles

para monitorear la respuesta a la terapia con plasma. El tratamiento debe continuarse

hasta la completa remisin de la enfermedad. No obstante, no existen parmetros

clnicos que puedan predecir de modo preciso la duracin del tratamiento.

La mortalidad de esta entidad se ha reducido significativamente en los ltimos 40 aos

de un 40 al 50 % a un actual 3 al 5 %, probablemente como resultado de un mejor

manejo de las medidas de soporte, control de la anemia, insuficiencia renal, hipertensin

arterial y disbalance del agua y electrolitos. No obstante, no existe ninguna terapia que

se haya mostrado eficaz para prevenir o limitar el proceso microangioptico y

consecuentemente, afectar el curso de la enfermedad. Los agentes antidiarreicos pueden

incrementar el riesgo de megacolon txico. 34 El uso de antibiticos para tratar la

infeccin por E. coli 0157:H7, ha mostrado incrementar el riesgo de SHU 17 veces. 35

La injuria a la membrana bacteriana inducida por el antibitico podra favorecer la

liberacin de grandes cantidades de toxina preformada, sumado a que la terapia

antibitica podra dar a la E. coli 0157:H7 una ventaja selectiva si estos organismos no

son eliminados tan rpidamente del intestino como lo es la flora intestinal normal.

Adems, ciertos antibiticos, en particular las quinolonas, trimetopin y flurazolidone,

son potentes inductores de expresin del gen de la Shiga-toxina 2 y pueden incrementar

el nivel de toxina en el intestino. 34 Estas consideraciones no necesariamente se aplican

a muchos casos de diarrea sanguinolenta, en particular en Sudamrica e India, que son

precipitadas por cepas de E. coli diversas a la 0157:H7 o por otras bacterias, tales como

la Shigella dysenteriae tipo 1, en las que el uso de un tratamiento antibitico emprico

acorta la duracin de la diarrea, disminuye el ndice de complicaciones y reduce el

riesgo de transmisin de la enfermedad. De tal manera, en los pases en desarrollo,

donde la Shigella es el agente causal ms frecuente de colitis hemorrgica, la terapia

antibitica emprica debe iniciarse tempranamente, an antes que el patgeno

involucrado sea identificado. 36

Se encuentran bajo evaluacin nuevos agentes destinados a prevenir la exposicin de los

rganos a la Shiga-toxina. El ms promisorio es una resina, Synsorb-Pk (Chromosorb)

compuesta por carbohidratos sintticos unidos a una slice coloidal que se une con la

Shiga-toxina; otro es la E. coli modificada por recombinacin gentica, que muestra

sobre su superficie un receptor que se asemeja al receptor para la Shiga-toxina, que

absorbe y neutraliza la Shiga-toxina con alta eficiencia; por ltimo, el STARFISH, que

es un carbohidrato oligovalente soluble en agua que puede simultneamente ligar las 5

subunidades B de 2 molculas de toxina. 37

Estas teraputicas ofrecen nuevas y potentes armas contra la Shiga-toxina de la E. coli

inductora de colitis hemorrgica y SHU. La administracin oral de Synsorb podra

limpiar eficientemente de toxina el intestino, en tanto que la administracin endovenosa

de STARFISH, podra ayudar a prevenir que la toxina presente en circulacin afecte los

riones y la microcirculacin. El anlisis preliminar de un estudio canadiense que se

encuentra en curso, encontr que el tratamiento precoz (dentro de los 2 primeros das de

iniciada la diarrea con Synsorb-Pk), disminuye el riesgo del SHU del 17 al 7%.37

La transfusin de plaquetas est contraindicada, pues produce un empeoramiento del

estado del paciente debido al dao orgnico que puede producir. 38

La infusin de inmunoglobulinas inhibe algunos factores agregantes encontrados en el

plasma de algunos pacientes y tiene un posible rol en la neutralizacin de las

verotoxinas. 39

Los antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico, dipiridamol, sulfinpirazona),

tienen un efecto beneficioso, sobre todo en la PTT del adulto, pero su eficacia en el

SHU es muy inferior. Se dice que no son beneficiosos cuando se utilizan solos, deben

usarse junto con la plasmafreis. La heparina y los fibrinolticos no se han demostrado

eficaces y pueden ser peligrosos, ya que aumentan el riesgo de sangramiento, por lo que

no se usan en la actualidad.

En la PTT, varias combinaciones de antiagregantes plaquetarios junto con

glucocorticoides y esplenectoma en casos resistentes, permiten alcanzar supervivencias

del 50 al 60 %. En casos refractarios se ha utilizado la vincristina. 40

Los resultados son igualmente buenos con la perfusin de plasma, cuyo objetivo es

proporcionar el factor estimulador de la PGI2. La plasmafresis presenta, en teora,

ventajas sobre la perfusin de plasma en el tratamiento del SHU/PTT, ya que adems de

administrar plasma, se eliminan sustancias circulantes que podran tener un papel

patognico importante, as como evita la sobrecarga de volumen. Sin embargo, no hay

estudios controlados sobre su eficacia. Es posible que la administracin de plasma sea

beneficiosa slo en adultos con SHU/PTT y quizs en nios con formas hereditarias,

que cursan con bajos niveles de PGI2.41

El tratamiento con vitamina E se ha utilizado para corregir el reducido poder

antioxidante detectado en el SHU y posiblemente involucrado en el dao peroxidativo

de los hemates. La vitamina E administrada en una dosis de 1 000 mg/m2/da durante

al menos una semana, se ha asociado con un buen curso clnico en nios con SHU.42

La perfusin de PGI2 ha proporcionado resultados contradictorios.

Los enfermos que desarrollan insuficiencia renal requieren dilisis o trasplante. 43

En la tabla 2 se muestran las pautas teraputicas utilizadas en el SHU/PTT y su forma

de administracin.

Tabla 2. Tratamiento ms comunmente usado en el sndrome hemoltico

urmico/prpura trombocitopnica trombtica (SHU/PTT),dosis y modalidades de

administracin

Tratamiento Administracin Indicacin/Comentarios

Tratamiento de la

IRA SHU

Dilisis

peritoneal

Continua, 24

horas

Bien tolerada puede

eliminar el

activador tisular del

plasmingeno 1

Adsorcin

verotoxina

Oral 0,5g/Kg x 7

das SHU

Chromosorb

Limita absorcin de

verotoxina y lesiones

microangiopticas (bajo

investigacin clnica)

Agentes anti

plaquetarios PTT

Aspirina Oral 325-1 300

mg/da Eficacia no probada

Dipiridamol Oral 400-600

mg/da Eficacia no probada

Dextran 70 EV 500 mL 2

veces al da Eficacia no probada

Prostaciclina EV 4-20

g/kg/min

Beneficio en algunos casos

ocasionales

Agentes

antitrombticos SHU

Heparina

EV 5 000

UEV 750-1 000

U/hora

Se han visto beneficios en

SHU posparto

Estreptoquinasa

EV 2 500 U

EV 100 000

U/hora

Eficacia no probada.

Produce

complicaciones

hemorrgicas

Esteroides /

Vincristina PTT

Prednisona Oral 60-200

mg/da

PTTPosible efecto en

formas ligeras

Vincristina EV 1mg/4 das Efecto posible en recadas

Plasma fresco

congelado

SHU atpico y del adulto y

PTT

Infusin

30-40 mL/kg el

da 1, despus

10-20 mL/kg/da

Efectivo en casos atpicos y

en trastornos neurolgicos

Plasmafresis

1-2 vlumenes

plasmticos

por da

Igual que en la infusin, sin

riesgo de

sobrecarga volumen

Otros

tratamientos SHU

Vitamina E Oral 1 000

mg/m2/da Efectivo en SHU tpico

Gammaglobulina EV 400

mg/kg/da

SHU o PTT

Eficacia no probada

Terapia de

rescate

Esplenectoma Efectivo en PTT en recada

ocasionalmente

Nefrectoma

bilateral

Efectivo en SHU resistente

al plasma

Manejo del paciente con SHU

1. Control estricto del equilibrio hidromineral con restriccin de los lquidos a 400 mL/m2 y manejo de la hiponatremia.

2. Manejo de la anemia, solo se tratar si existen signos o sntomas de hipovolemia o Hb inferior a 70 g/L.

3. No uso de antibiticos de forma rutinaria. Estudios actuales revelan la liberacin de toxinas (Shiga-like) despus de la administracin de antibiticos. 44

4. Si el ritmo diurtico es inferior a 1mL/kg/h, utilizar infusin de furosemida. 45 5. Dopamina a dosis renales, con el objetivo de mejorar la perfusin a este nivel. 6. Control estricto de la tensin arterial. 7. Dilisis peritoneal, con las indicaciones siguientes:

Oliguria que no responde a dosis alta de furosemida.

Sobrecarga hdrica.

Acidosis que no responde a la administracin de bicarbonato.

Hipertensin arterial refractaria a las medidas farmacolgicas.

En casos que sea difcil o est contraindicada la dilisis peritoneal, se recomienda el uso

de hemodilisis. En casos extremos se ha llegado al trasplante renal, cuando el paciente

evoluciona a insuficiencia renal crnica.

Pronstico

Aproximadamente el 85 % de los nios con SHU se recuperan completamente

con terapia de soporte.

Aproximadamente del 15 al 20 % de los nios pueden presentar hipertensin de

3 a 5 aos, despus de la aparicin de la enfermedad.

En adultos con SHU la mortalidad es baja, sin embargo, la funcin renal puede

tener un pronstico pobre en pacientes no tratados.

Se estima que cerca del 80 % de los adultos con SHU, pudieran requerir dilisis

o trasplante renal a largo plazo.

Criterios de mal pronstico

Se han expuesto una serie de factores de mal pronstico en el SHU, los cuales se

muestran a continuacin:

1. Insuficiencia renal prolongada. 2. Presencia creciente de dao renal. Compromiso glomerular extenso (>80 %). 3. Edad superior a 5 aos. 4. Compromiso de arterias de mediano calibre. 5. Consumo persistente de factores de la coagulacin. 6. Hipertensin arterial severa (especialmente aparicin tarda).

7. Compromiso importante del SNC. 8. Nios mayores que desarrollan la enfermedad en los meses de invierno. 9. Pacientes con cncer que reciben quimioterapia.

Summary

It was made a review of the general aspects of the uremic haemolytic syndrome (UHS):

epidemiology, pathogeny, clinical manifestations and treatment. UHS results from the

action of numerous ethiological and pathogenic factors It is mainly caused by a

verotoxin produced by different Escherichia coli strains. In this entity, it is produced an

endothelial damage that generates a series of phenomena, such as adhesion, platelet

aggregation and deposits of fibrin, leading to the formation of thrombi in the

microcirculation: thrombotic microangiopathy. UHS is characterized by a combination

of acute renal failure, thrombocytopenia and microangiopathic haemolytic anemia.

Diarrheas and upper respiratory tract infections are the most common precipitating

factors. Plasmaphaeresis and dialysis are nowadays the election treatment.

Subject headings: HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME/ epidemiology;

HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME/ etiology; HEMOLYTIC-UREMIC

SYNDROME/ drugtherapy; ESCHERICHIA COLI; KIDNEY FAILURE, ACUTE;

TROMBOCYTOPENIA; ANEMIA, HEMOLYTIC; CHILD.

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Recibido: 10 de agosto del 2003. Aprobado: 17 de agosto del 2003.

Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo. Instituto de Hematologa e Inmunologa. Apartado

8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel (537) 578268, Fax (537) 442334. e-

mail: ihidir@hemato.sld.cu

1 Instituto de Hematologa e Inmunologa. Ciudad de La Habana, Cuba.

2 Hospital Docente "Jos Ramn Martnez'' , Guanajay. La Habana, Cuba.

3 Hospital General Universitario "Comandante Pinares", San Cristbal. Pinar del Ro,

Cuba.

4 Hospital Peditrico Docente "William Soler''. Ciudad de La Habana,Cuba.

2014 2000, Editorial Ciencias Mdicas

Calle 23 # 654 entre D y E, Vedado

Ciudad de La Habana, CP 10400

Cuba

Qu es la eclampsia?

Por Hildara Araya

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Definicin:

La eclampsia es una complicacin en el embarazo que consiste en convulsiones que no

son causadas por una afeccin cerebral previa. Esta condicin se da en mujeres que

padecen preeclampsia (presin elevada durante el embarazo), aunque no todas las

embarazadas con preeclampsia desarrollan eclampsia.

Esta peligrosa complicacin del embarazo suele presentarse despus de las 20 semanas

de gestacin, y afecta a una de cada dos mil a tres mil mujeres embarazadas cada ao.

Factores de riesgo

An no se conocen las causas de la eclampsia, aunque investigaciones mdicas sugieren

que podra deberse a factores genticos, alimentacin deficiente, el funcionamiento de

tu sistema nervioso y actividad cerebral. Adems, entre ms severos sean tus sntomas

de preeclampsia, mayor el riesgo de padecer eclampsia.

Los siguientes factores tambin te ponen en mayor riesgo de padecer eclampsia:

Tu edad un embarazo despus de los 35 aos o antes de los 18. Tu salud si tienes historial de diabetes, hipertensin arterial o enfermedades de los

riones. Antecedentes familiares si tu madre o tus hermanas han sufrido eclampsia. Tu raza la condicin se presenta con mayor frecuencia en mujeres de raza negra o de

descendencia africana. Presin sangunea elevada. Embarazo mltiple. Si este es tu primer embarazo.

Sntomas y seales de emergencia

Si padeces preeclampsia y notas estos sntomas, contacta a tu mdico de inmediato y

sigue sus instrucciones:

Dolores de cabeza intensos y persistentes. Trastornos nerviosos. Resequedad en la boca. Nuseas y vmitos. Agitacin intensa. Confusin o prdida del conocimiento. Presin arterial muy alta, mayor a 160/100. Exmenes sanguneos anormales. Visin borrosa, doble, alterada o prdida temporal de la vista. Dolores musculares.

Una convulsin en una mujer embarazada es una emergencia mdica y requiere

atencin inmediata. Busca ayuda y trata de acostarte para evitar una cada. En estos

casos, debes llamar a una ambulancia porque requieres atencin mdica de emergencia.

Para que puedas reconocer mejor el inicio de una convulsin, familiarzate con sus

cuatro etapas:

1. Invasin. En la primera etapa de una convulsin puedes sentir tics o espasmos leves en tu rostro, generalmente alrededor de la boca. Tus ojos se quedan fijos en un solo punto o en blanco. Duracin: 10 a 20 segundos.

2. Contracciones tnicas. Los msculos se ponen rgidos. Tienes dificultad para respirar y tu piel se pone plida o azulada. Tus manos forman puos rgidos y apretados, espalda se arquea y los dientes se cierran con fuerza. Duracin: 30 segundos mximo.

3. Contracciones clnicas. Ocurren movimientos musculares fuertes e involuntarios y dejas de respirar. Tienes salivacin excesiva que parece espuma en la boca. Duracin: 1 a 2 minutos.

4. Coma. Pierdes la conciencia y no recuerdas lo sucedido. Duracin: minutos u horas.

Riesgo para ti y tu beb

La eclampsia pone en peligro tanto tu salud como la de tu beb:

Durante una convulsin, varios de tus rganos dejan de funcionar y puedes perder el conocimiento.

Cuando esto sucede, el ritmo cardaco de tu beb desciende y puede tener sufrimiento fetal.

Una convulsin puede causar desprendimiento de la placenta. La gravedad de tu condicin puede obligarte a tener un parto prematuro, con todas las

complicaciones que eso puede implicar para el beb. Adems, si te caes o golpeas a causa de una convulsin, podras poner en riesgo tu

embarazo.

Tratamiento

La eclampsia no tiene cura. El tratamiento consiste en monitorear tu embarazo y

prevenir las convulsiones. El objetivo es mantenerte estable para darle tiempo a tu beb

de madurar dentro del tero y evitar un parto demasiado prematuro. En el caso de

eclampsia, si tu beb tiene sufrimiento fetal o el mdico considera que su vida est en

peligro, una cesrea de emergencia o parto inducido suele ser necesario.

La mejor forma de prevenir la eclampsia es mantener tu preeclampsia bajo control y

vigilarla muy de cerca. Tu mdico debe tambin descartar otras posibles razones para

las convulsiones, como epilepsia, aneurismas, tumor cerebral o reaccin ante algn

medicamento. De ser necesario, te puede recetar medicinas para disminuir la

hipertensin arterial o anticonvulsivos.

Si tu beb tiene sufrimiento fetal o el mdico considera que su vida est en peligro, un

parto o cesrea de emergencia puede ser la mejor opcin.

En la mayora de los casos, la eclampsia desaparece despus del nacimiento del beb,

aunque podra presentarse tambin en los primeros das posparto.

Fuentes:

MedlinePlus. Eclampsia. Accedida 24 de junio del 2012.

World Health Organization. Managing Eclampsia. Accedida 24 de junio del 2012.

Tambin conocido como: Toxemia del embarazo con convulsiones

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Revista Cubana de Hematologa, Inmunologa y

Hemoterapia

versin On-line ISSN 1561-2996

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter v.23 n.1 Ciudad de la

Habana ene.-abr. 2007

Instituto de Hematologa e Inmunologa

Sndrome HELLP. Actualizacin

Dra. Dunia de la C. Castillo Gonzlez

Resumen

El sndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzimes, low platelets count), pertenece

al grupo de las microangiopatas trombticas, que se caracterizan por anemia

hemoltica, trombocitopenia y disfuncin orgnica. En el HELLP se detecta elevacin

de las enzimas hepticas como consecuencia de un dao hepatocelular severo

secundario a la deposicin de fibrina en los sinusoides hepticos. Se presenta entre el

0,5-0,9 % de todas las gestaciones y entre el 4-14,% de todas aquellas mujeres que

desarrollan preeclampsia/eclampsia. Las manifestaciones clnicas son variadas, van

desde sntomas generales como debilidad, fatiga y vmitos, hasta formas severas como

la prdida de la visin, hemorragias heptica e intracraneal, entre otras. La mayora de

las pacientes manifiestan el sndrome entre las 27-37 semanas de gestacin, pero se

puede observar tambin en el puerperio, desde los primeros momentos despus del parto

hasta los 7 das despus, con un pico de incidencia a las 48 horas. La mortalidad

materna asociada con este sndrome es de 1-24 %, y la perinatal hasta ms del 40 %,

ambas muy relacionadas con el momento del diagnstico y las condiciones materno-

fetales. Es importante hacer el diagnstico diferencial con la necrosis aguda heptica del

embarazo. El objetivo del tratamiento est encaminado a interrumpir la gestacin, evitar

las convulsiones, controlar la hipertensin arterial asociada con este sndrome, que se

observa entre el 82 y 88 % de los casos, y de los trastornos de la coagulacin asociados.

El uso de la plasmafresis, corticoesteroides y el trasplante heptico, son otras medidas

teraputicas que se han empleado.

Palabras clave: HELLP, anemia hemoltica, trombocitopenia, insuficiencia heptica,

preeclampsia.

Antecedentes

El sndrome HELLP se encuentra dentro del grupo de las microangiopatas trombticas.

Las primeras descripciones de pacientes con sntomas y signos que hoy en da hacen

recordar este controvertido sndrome, se remontan al siglo XIX, por Schroml, quin

report en literatura obsttrica a pacientes con defectos de la coagulacin y

microtrombos.1

Los hallazgos ms precisos de este sndrome comenzaron en el ao 1954, cuando se

describieron pacientes con la asociacin de hemlisis, trombocitopenia y disfuncin

heptica asociada con preeclampsia grave.2 A partir de esta fecha, mltiples han sido

las comunicaciones de casos con caractersticas similares descritas en mujeres gestantes

preeclmpticas.3,4

En 1976, Goodling y colaboradores 5 informaron 16 casos y denominaron a la

preeclampsia severa otro gran imitador , debido a que todas las pacientes fueron

diagnosticadas errneamente como otras enfermedades asociadas con la gestacin.5

En 1982, Louis Weinstein 6 introdujo las siglas HELLP (del ingls hemolysis, H;

elevated liver enzimes, EL; y low platelets count, LP) para definir a un grupo de

pacientes con o sin preeclampsia/eclampsia con los hallazgos antes descritos. Aos ms

tarde, en 1991, Redman realiz una modificacin al trmino para aquellas pacientes en

las cuales no se poda reconocer la anemia hemoltica y lo denomin ELLP.7

Incidencia

El sndrome HELLP se observa entre el 0,5 y 0,9 % de todas las gestaciones y del 4 al

14 % de todas aquellas con preeclampsia/eclampsia. La edad promedio de las que

padecen este sndrome es de 25 aos. Este se asocia con pacientes multparas y con la

raza blanca, 8 aunque se ha comunicado igual incidencia en mujeres afroamericanas y

caucsicas.9 Generalmente el sndrome se manifiesta en el tercer trimestre. Se ha

sealado que 2 tercios de las pacientes eran diagnosticadas antes del parto, el 70 % entre

las 27-37 semanas, el 20 % despus de las 37 semanas y el 10 % restante antes de las 27

semanas.

Cuando una paciente tiene preeclampsia, la posibilidad de presentar trombocitopenia

aislada es del 18 %, 11 % de coagulacin intravascular diseminada (CID) y el 15 %

puede padecer el sndrome HELLP.

La mortalidad materna asociada con HELLP es de 1-24 %, y la perinatal hasta del 40 %,

segn diferentes autores. Tanto en la preeclampsia como en la eclampsia, si un defecto

de la coagulacin se instala, la mortalidad materna y perinatal se observan entre el 16 y

50 %, y ms del 40 %, respectivamente.10-12

Fisiopatologa

An permanece poco conocida, est asociada con un dao microvascular con lesin

endotelial e hipoperfusin orgnica con deposicin de fibrina en los vasos sanguneos,

incremento del consumo plaquetario y la activacin plaquetaria con liberacin de

sustancias vasoactivas como la serotonina y el tromboxano A 2, que llevan a mayor

dao endotelial. Existe otra teora menos aceptada que plantea que la entidad comienza

con una activacin plaquetaria, la cual produce dao endotelial.4

Se ha sugerido que el inicio de la preeclampsia es una reaccin inflamatoria aguda ante

el embarazo, donde intervienen diversos factores como los endocrinos, inmunolgicos,

efectos oxidantes y antioxidantes, as como desregulacin del metabolismo de los

lpidos. Los factores genticos tambin desempean un papel fundamental; parece que

ciertos genotipos maternos y fetales confieren un riesgo aumentado de presentacin y

desarrollo del HELLP. Se ha indicado que ciertos polimorfismos del gen del factor de

necrosis tumoral alfa y ciertos genes fetales, como se ha observado en la deficiencia de

3-hidroacil coenzima A deshidrogenasa fetal, se relacionan con un aumento en la

incidencia de complicaciones hepticas severas como las observadas en HELLP y la

necrosis grasa heptica del embarazo (AFLP, del ingls acute fatty liver in

pregnancy).13-18 La fibrina se deposita en los sinusoides hepticos, los obstruye,

produce dao hepatocelular y dolor intenso. En la preeclampsia, tempranamente en el

embarazo, se observa una invasin trofoblstica incompleta de los vasos sanguneos

maternos.

Hemlisis

La anemia hemoltica microangioptica constituye el sello distintivo de este sndrome.

Se observan hemates deformados, consecuencia del paso de estos a travs de pequeos

vasos sanguneos con depsitos de fibrina, y en la sangre perifrica se detecta un patrn

hemoltico tpico con presencia de fragmentocitos y hemates crenados. El examen de la

sangre perifrica debe hacerse siempre.

Alteraciones hepticas

La clsica lesin heptica es la necrosis parenquimatosa periportal o focal, en la cual los

depsitos hialinos, material similar a fibrina o ambas alteraciones, se observan dentro de

los sinusoides hepticos. 19 La obstruccin de los sinusoides por la fibrina causa dao

hepatocelular que se caracteriza por el aumento de las enzimas hepticas y dolor en el

cuadrante superior derecho y en el epigastrio. El aumento de la presin intraheptica va

aumentando progresivamente, se forman hematomas subcapsulares y distensin de la

cpsula de Glisson, que provocan dolor intenso. Cuando estos eventos son continuados

y excesivos, causan ruptura heptica con peligro inminente para la vida, con una

incidencia de 1/45000. 20,21

Las alteraciones encontradas en el sndrome HELLP, segn algunos investigadores, son

parecidas a las descritas en la AFLP o necrosis de Sheehan.

Trombocitopenia

La disminucin del recuento plaquetario se debe al consumo de plaquetas en los sitios

de dao endotelial; es frecuente verlo tempranamente en la preeclampsia. Se observa

adems un recambio plaquetario aumentado, una disminucin del tiempo de vida medio

y aumento de la adherencia plaquetaria al colgeno expuesto a la pared endotelial. En

los estudios de mdula sea, se aprecia un incremento del nmero de megacariocitos.19

Formas de presentacin y complicaciones

Como es aceptado por la mayora, el sndrome HELLP, con sus caractersticas

particulares, parece constituir una etapa progresiva de la preeclampsia/eclampsia, y las

formas de presentacin dependen de la extensin del dao endotelial y la deposicin de

fibrina.

El inicio de los sntomas comienza, en la mayora de los pacientes, en las etapas

tempranas del tercer trimestre. Otro grupo de pacientes presenta las manifestaciones de

este sndrome desde las primeras horas del puerperio hasta 7 das despus, con un pico

de incidencia a las 48 h, donde se recoge el antecedente de haber padecido de

preeclampsia durante la gestacin.22

No siempre durante la instalacin del cuadro clnico es posible detectar cifras

tensionales elevadas, 23 Esta alteracin se observa entre el 82-88 % de las pacientes, de

ellas, 2 tercios presentan cifras tensionales mayores de 160/110 mmHg, otras, cifras

sistlicas entre 90-110 mmHg y el 15 % cifras diastlicas menores de 90

mmHg.10,19,24

Las manifestaciones clnicas son muy variadas y no son patognomnicas del sndrome;

van desde formas menos graves: debilidad, fatiga, vmitos, hasta muy severas como

dolor abdominal intenso, fundamentalmente en el cuadrante superior derecho y

epigastrio. La ictericia es detectable en un gran nmero de pacientes, as como cefalea,

dolor en regin cervical derecha, generalmente asociado con hemorragias hepticas,

alteraciones visuales permanentes, encefalopata, edema pulmonar. La incidencia de

estas manifestaciones se presenta en la tabla 1. Otro grupo de pacientes presentan

formas raras y pocos comunes como son: hemiparesia, hemorragia intracraneal y el

sndrome de leucoencefalopata posterior reversible.25-29

Tabla 1. Manifestaciones clnicas de presentacin del sndrome HELLP

Caractersticas clnicas Incidencia (%)

Dolor en cuadrante superior derecho 86-92

Ictericia 90

Nuseas y vmitos 45-86

Cefalea 33-61

Dolor en hombro derecho y cuello 5

Alteraciones visuales 17

Manifestaciones hemorrgicas 5

En un estudio reciente, el dolor abdominal fue el sntoma ms sugestivo de inicio del

HELLP y de mayor valor pronstico. 30 En la mayora de los casos, durante el

interrogatorio se recogen antecedentes de astenia de varios das de evolucin o sntomas

catarrales.

El sndrome HELLP est asociado con un riesgo aumentado de muertes maternas,

generalmente asociadas con las complicaciones que aparecen en la evolucin del

sndrome. (tabla 2).

Tabla 2. Incidencia de las complicaciones encontradas en el sndrome HELLP

Complicacin Incidencia (%)

Hemorragia intracraneal 45

Insuficiencia cardiopulmonar 40

Coagulacin intravascular diseminada 15

Desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta 16

Encefalopata hipxica isqumica 16

Ascitis 8

Edema o hemorragia pulmonar 6-8

Insuficiencia renal aguda 3-8

Hemorragia heptica espontnea del embarazo 1,6

Sndrome del distrs respiratorio del adulto < 1

Sepsis < 1

Ruptura heptica < 1

Hemorragia o insuficiencia heptica < 1

Se debe destacar que la hemorragia heptica espontnea del embarazo es un evento raro,

con una incidencia de 1 por cada 15 000 mujeres, y es considerado como un estado muy

avanzado del sndrome.

Cuando el sndrome HELLP se desarrolla en el perodo puerperal, el riesgo de

insuficiencia renal aguda y edema pulmonar aumenta. La presencia concomitante de

hematoma retroplacentario aumenta el riesgo de la presentacin de una CID; en las

pacientes con grandes ascitis aumenta el riesgo de las complicaciones

cardiopulmonares.31 Se ha asociado elevada morbimortalidad en pacientes con valores

de LDH mayores de 1 400 UI/L, transaminasas hepticas mayores de 150 UI/L y

uricemia por encima de 7,8 mg/dL.18,29

Complicaciones neonatales

Las complicaciones neonatales resultado de la prematuridad y la disfuncin placentaria,

dependen de la edad gestacional y las condiciones comrbidas de la madre. Son muy

similares a las vistas en la preeclampsia: distrs respiratorio, displasia broncopulmonar,

hemorragia cerebral y enterocolitis necrotizante. Otras son: prematuridad (76 %),

crecimiento intrauterino retardado (30 %), depresin neonatal (32 %), hipoglicemia (19

%) y bajo peso al nacer (51 % de los casos). Otras menos frecuentes son:

hiperbilirrubinemia, asfixia pe