Revista Conocimiento 69

Escribir algo del gran maestro de México es ir a las entrañas de la identidad cultural de nuestra gran nación. Su paso activo en la

“historia viva” de México del siglo XX es una perla luminosa de sabiduría, autenticidad y representa-tividad de la cultura mestiza de un país que renace cada 100 años y que sobrevive a la frivolidad de los cambios de la civilización contemporánea.

Don Andrés nos distinguió con su amistad, pro-logó varios de nuestros ensayos literarios y educa-tivos, y siempre estuvo presente en los vaivenes de mi propia historia, que a veces quiere rasguñar la trascendencia y que cuando así lo piensa, pide el sa-bio consejo del indio hecho mexicano, hecho escri-tor y permanente figura egregia del devenir de los tiempos y de las circunstancias históricas de una gran época; la de la post-revolución.

Henestrosa aprendió el español después de la a-dolescencia y, como él lo dijo públicamente, cuando fue el orador oficial en el aniversario de la muerte de Cervantes en la UNESCO; “lo hablo bien porque lo aprendí tarde”. Esto lo manifestó cuando ya había asombrado con la belleza de su verbo a los académi-cos de la lengua española.

Don Andrés fue representante popular, sena-dor y diputado en varias ocasiones, y soñó con ser gobernador de Oaxaca; pero su mundo no era el de

Y me dijo el maestro Andrés Henestrosa…

Doctor Luis Eugenio Todd Pérez

Luis: “yo creo en la vieja frase del filósofo alemán Nietzsche, quien dijo: Los seres humanos al nacer empezamos a aprender a morir. Como yo soy de lento aprendizaje,voy a vivir más de 100 años...”Y lo cumplió.

los vicios del poder, sino el de la magnanimidad de la estética literaria y humana hecha servicio y com-prensión a los demás.

Este gran viejo ayudó por principio a todos los jóvenes, y como la mayoría de los que le pedíamos un favor teníamos menos años que él; por lo tanto ayudaba a todos; eso me consta.

Nuestro Estado y varios de sus gobernantes gozaron de su amistad. Entre ellos Natividad, quien, durante la ceremonia en que Elvira le hizo un bellísimo homenaje, y él apagó las velas de su pastel de 99 años, autorizó la compra de aparatos auditivos para que el maestro pudiera escuchar mejor en su ya cansado nervio coclear.

Él era muy sabio. Cuando se aburría de una con-versación, ponía cara de niño y se desconectaba los aparatos auditivos para no oír los diálogos sin razón, que a veces acompañan las pláticas de los hombres mediocres; ese mundo sociológico al que pertenecemos muchos.

La leyenda y el mito eran los temas comunes de este gran personaje; Los hombres que dispersó la danza, La biografía de Juárez y sus elegías a la cul-tura indígena son mezcla de novela, historia, mito y deseo insatisfecho profundo del artífice de la bella pluma.

Esto es igual a la vida misma, en donde la his-toria y la novela se entremezclan, y los recuerdos siempre se engalanan de la artesanía del verbo y la letra.

Nuestro amigo murió físicamente; pero según la cultura zapoteca esta muerte es un engaño y una simulación, pues la verdad para nuestros indios an-tepasados es que la pérdida de la materia es sólo un tránsito hacia el Olimpo de los dioses y hacia la inmortalidad. Si alguien puede representar esta leyenda, es el maestro Henestrosa, que a los 101 años no dijo adiós… sino algún día nos volveremos a ver.

Andrés Henestrosa... leyenda y mito.

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CONOCIMIENTOTERAPIA GÉNICA64

A personajes nuestros en terapia génica y celular

Doctor Eduardo Álvarez LozanoInvestigador en las áreas de ingeniería tisular; regeneración cartilaginosa articular, y habiendo cultivado e implantado, por primera vez en México, injertos autólogos cultivados en el Laboratorio de Ingeniería Tisular del Banco de Huesos y Tejidos del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, para tratar lesiones de las articulaciones y en aloinjertos músculo esqueléticos, Eduardo Álvarez Lozano es miembro del

Sistema Nacional de Investigadores y autor de capítulos en libros y de artículos científicos publicados en revistas especializadas, como Journal of Arthroscopy. Actualmente es profesor investigador y coordinador general del Banco de Huesos y Tejidos del H.U. de la UANL

Es médico por la UANL, e hizo una especialidad en Ortopedia y Traumatología en el H U de la misma institución. Su Doctorado en Medicina y Cirugía es de la Universidad de Navarra, en España. Hizo también una subespecialidad en Cirugía Articular de Rodilla y Cadera en la Clínica Universitaria de Navarra. Recibió entrenamiento en cultivo celular y en preparación de injertos cartilaginosos sólidos, en la Universidad BRNO, en la República Checa.

Doctor Jorge Eugenio Moreno CuevasProfesor investigador de la Escuela de Medicina del ITESM, donde además es coordinador académico de la Maestría en Ciencias Médicas y Biotecnología, y director de la Cátedra de Terapia Celular y Medicina Regenerativa, Jorge Eugenio Moreno Cuevas es un destacado inves tigador en las áreas de biología del cáncer, específicamente en tumores hormono-dependientes y cultivo celular, especialmente crecimiento y diferenciación de células

madre. Es autor de artículos publicados en revistas indexadas, miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel I y coinventor de la patente “Cancer cell growth inhibition by black bean (Phaseolus Vulgaris) extracts”.

Es médico cirujano por el ITESM. Tiene una Maestría en Ciencias, con especialidad en Biología de la Reproducción y un Doctorado PhD en Biología del Cáncer, ambos grados académicos del MD Anderson Cancer Center, de la Universidad de Texas, en Houston. Hizo una estancia posdoctoral en el Baylor College. Es miembro del Panel Ejecutivo en Toxicología de la Reproducción, del Instituto Nacional de la Salud, E.U.

Doctor José Luis Assad MorellUno de los mas destacados cardiólogos mexicanos, cuyos trabajos incluyen la implementación del Transplante de Células Madre por vía intramiocárdica en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca en etapas avanzadas, y estudios relativos a la correlación de la angiotomografía computada helicoidal, ultrasonido intracoronario y angiografía digital del territorio coronario, José Luis Assad Morell es pionero en la

implementación del uso de la Ecocardiografía Doppler; desarrolló el tratamiento con Terapia Trombolítica en pacientes con infarto agudo del Miocardio e inició en el norte del país los programas de Angioplastía Coronaria Percutánea Transluminal y Terapia Endovascular Periférica.

Es médico egresado de la Facultad de Medicina de la UANL. Hizo su residencia en Medicina Interna en el Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán, y posteriormente dos residencias de posgrado en la Clínica Mayo: una en Medicina Interna y otra en Cardiología. Ha sido jefe de la División de Cardiología del Hospital Universitario de la UANL y jefe del Departamento de Hemodinamia y Cardiología Intervencionista de la División de Ciencias de la Salud del ITESM y Hospital San José. Actualmente es director del Instituto de Corazón del Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad.

Doctor Fernando Pérez ChávezDestacado hematólogo, que tuvo la visión de integrar los conocimientos fundamentales de las células plasmáticas, buscando la aplicación de las nuevas corrientes de terapia génica en enfermedades nerviosas como el Parkinson y la Diabetes Mellitus, con resultados recientes muy significativos. Además, ha sido el motor impulsor de la alta calidad de los Servicios Médicos de la UANL. Es autor de los manuales de Patología

Clínica, Medicina Interna y Hematología Oncológica, publicados por la UANL, y de diversos artículos aparecidos en revistas especializadas, como Patología Clínica y Transplantion Proceedings.

Es médico cirujano partero, egresado de la Facultad de Medicina de la UANL, e hizo su Residencia Médica Rotatoria y una Especialidad en Medicina Interna en el Hospital Universitario de esa universidad. Entre 1978 y 1980 hizo la Sub-Especialidad en Hematología en el Instituto Nacional de Nutrición Doctor Salvador Zubirán. Es profesor en la Facultad de Medicina y ha sido jefe de Enseñanza del Servicio de Medicina Interna del H.U., así como del Departamento de Medicina Interna del Hospital Metropolitano de la Secretaría de Salud.

Doctor David Gómez AlmaguerPionero en el país en el trasplante de células madre hematopoyéticas derivadas de médula ósea y cordón umbilical, para desórdenes hematológicos, así como en su utilización para el tratamiento de insuficiencia crítica de miembros inferiores, David Gómez Almaguer desarrolló también una técnica para simplificar los trasplantes de médula ósea, utilizando quimoterapia a intensidad reducida, con una combinación

de medicamentos diferente a la habitual y la facilidad de que los pacientes permanecen fuera del hospital. Ha recibido numerosos premios: en 1995, la Fundación Aida Weiss y la UNAM le otorgaron el “Reconocimiento al Mejor Trabajo de Investigación en el Área de Cáncer, y los años 2001, 2002 y 2003 obtuvo el Premio Luis Sánchez Medal, de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología.

Es médico cirujano y partero por la UANL, e hizo la Residencia y tiene la Especialidad de Hematología de la UNAM, ambas en el Instituto Nacional de Nutrición “Doctor Salvador Zubirán”. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel II, y editor de tres libros; autor de 29 capítulos en libros y de más de 70 artículos publicados en revistas especializadas.

Doctor Augusto Rojas MartínezCon importantes investigaciones en las áreas de genética médica, diagnóstico molecular, terapia génica y participando con la Universidad de Texas en proyectos de genómica en cáncer de próstata, Augusto Rojas Martínez, junto con investigadores nuevoleoneses, hizo el primer protocolo en América Latina de Terapia Génica en pacientes. Ha recibido numerosos premios, como: en 2002 el Premio Nacional de Investigación en

Mielomeningocele; en 2002 el Premio de la Asociación de Genética Humana, y en los años 2001 y 2004, la UANL le otorgó los Premios de Investigación, en el área de Ciencias de la Salud. Es autor de más de 40 trabajos publicados en revistas especializadas, e inventor de la patente “Vectores adenovirales de replicación selectiva dirigida por el promotor URR de virus de papiloma humano”.

Es médico cirujano por la Escuela Colombiana de Medicina, y tiene una Maestría en Genética Humana, de la Universidad de Guadalajara. Su Doctorado en Biología Molecular e Ingeniería Genética es de la UANL. Es profesor investigador en la Facultad de Medicina de la UANL y miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel II.

Juan Roberto [email protected]

Genes y célulasEn el tema de la terapia génica y celular, nuestros autores abordan sus características y alcances, página 4; hacen un análisis respecto de su valoración científica, página 6; consideran algunas de sus implicaciones bioéticas, página 10, y señalan diferencias entre mito y realidad, página 14.

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CONTENIDO

Director GeneralDoctor Luis Eugenio ToddSubdirectorLicenciado Juan Roberto ZavalaDirector EditorialFélix Ramos GamiñoSecretario EditorialMaestro Rodrigo SotoEducaciónProfesor Ismael Vidales DelgadoCiencias Económicas y SocialesDoctor Jorge N. Valero GilCiencias Básicas y del AmbienteDoctor Juan Lauro AguirreDesarrollo Urbano y SocialIngeniero Gabriel ToddCiencias MédicasDoctor David Gómez AlmaguerCiencias Políticas y/o de Administración PúblicaContador Público JoséCárdenas CavazosCiencias de la ComunicaciónDoctora Patricia Liliana Cerda PérezLa Ciencia es CulturaLicenciado Jorge Pedrazae ingeniera Claudia Ordaz

Consejo Editorial

Directorio

PresidenteIngeniero Juan Antonio González AréchigaDirector de Comunicación Social del Gobierno del EstadoLicenciado OmarCervantes RodríguezIngeniero Xavier Lozano MartínezM. C. Silvia Patricia Mora CastroDoctor Mario César Salinas CarmonaDoctora Diana Reséndez PérezDoctor Alan Castillo RodríguezIngeniero Jorge Mercado SalasDirector del Programa Ciudad Internacional del ConocimientoIngeniero Jaime Parada Ávila

EditorialLa nueva ola de la medicina

Terapia Génica y Celular¿Qué es la terapia génica y celularProfesor Ismael Vidales Delgado

Valoración científica de la terapia génica celularDoctor José Luis Assad

El debate bioético con relación a las terapias génica y celularDoctor Raúl Garza Garza

Terapia CelularMitos y realidades de la terapia celularDoctor David Gómez Almaguer

Medicina regenerativa, ¿Quo vadis?Doctor José Ernesto Novoa GregorioDoctor Fernando Pérez Chávez

Terapia celular para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíacaDoctor Artemio Uribe Longoria

Trasplante de islotes pancreáticos: una alternativa terapéutica en diabetes mellitus tipo 1Químico Rosario Salazar RiojasDoctor Homero Zapata ChaviraDoctor Óscar Flores Caloca

Tratamiento con células madre hematopoyéticas en la enfermedad circulatoria de las extremidades inferioresDoctor Gerardo Enrique Muñoz Maldonado

Terapia Celular en enfermedades neurodegenerativas Doctor Jorge Moreno Cuevas

Trasplante de células madre en pacientescon enfermedad hepáticaDoctora Linda MuñozDoctora Paula Cordero Pérez

Ingeniería tisular en la reparación del cartílago articularDoctor Eduardo Álvarez LozanoDoctor Jorge Lara AriasDoctor Óscar Mendoza LemusDoctora Herminia Martínez Rodríguez

Terapia GénicaTerapia génica. Aplazamiento de una satisfacción humana y científicaDoctor Augusto Rojas Martínez

Terapia génica contra el cáncerDoctor Iván Delgado Enciso

Células madreDiversos profesionales de la medicina coinciden en la bondad de las células madre o troncales en el tratamiento de males diversos, como diabetes mellitus, páginas 16 y 25; insuficiencia cardíaca, página 22; males circulatorios, página 27; enfermedades neurodegenerativas, página 29; males hepáticos, página 33, y problemas del cartílago articular, página 36.

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CONOCIMIENTO ESPECIAL 63

La Asociación Mexicana de Institutos de Planeación pretende, mediante el pago de servicios ambien-tales, preservar el Parque Nacional Cumbres de

Monterrey que, con una superficie de 185 mil hectáreas, es el área de mayor importancia ecológica en el Estado de Nuevo León.

El objetivo, dijo Rodrigo Todd, funcionario de la aso-ciación, es crear un sistema financiero por medio del cual todos los habitantes del estado, y particularmente del área metropolitana, aporten una cantidad económica por los servicios del ecosistema de que gozan, como la captación de agua que ofrece el parque y el intercambio de dióxido de carbono por el oxígeno del mismo.

“El primer paso que se pretende –agregó- es hacer gestiones ante las autoridades estatales y ambientales federales en Nuevo León, para realizar cambios a la ley y tener acercamientos con los ciudadanos, a fin de que haya una mayor aceptación de este concepto, y proveer de re-

cursos económicos a los ejidatarios –unos dos mil en el

Parque Nacional Cumbres- y dueños de predios dentro

del parque, como un incentivo para que cuiden estas tie-rras y las operen de manera sustentable”. El directivo ma-

Buscan institutos de Planeación preservar el Parque Nacional Cumbres de Monterrey

nifestó que de ninguna manera se pretende la implantación

de una medida recaudatoria, sino instrumentar la obtención

de recursos con fines exclusivos de sustentabilidad, desti-

nados a los ejidatarios y a las actividades de reforestación y

de capacitación en áreas estratégicas para la ciudad.

INCENTIVOS ECONÓMICOS

Señaló, y en esto coincidió el titular del Instituto de Planea-ción de San Pedro, Gabriel Todd, que el agua que se consume en el Monterrey metropolitano proviene de esta zona hasta en un 30 ó 40 por ciento, y si se degrada este medio se pro-duciría una seria afectación, debido a que la absorción sería más difícil, y en consecuencia el problema sería gravísimo. “Se pretende, pues, proteger esa zona por medio de incentivos económicos”.

En este proyecto, en el cual se cuenta con la colaboración de la Coordinación de Ciencia y Tecnología para el acerca-miento con las diferentes autoridades, se pretende –expresó finalmente- la participación de la Comisión Nacional Forestal, la Comisión Nacional del Agua, la Comisión Nacional de Áreas naturales Protegidas y la Agencia de Desarrollo Urbano del Estado de Nuevo León, así como de la Secretaría de Educación, que se encargaría de la capacitación de los ejidatarios.

Mediante dispositivos de realidad virtual

Se podría rescatar de su aislamiento a discapacitados orales y auditivos

Rescatar de su aislamiento a las personas con discapacidad oral o auditiva –sordomudos-, e insertarlas en el seno de la sociedad es el obje-

tivo que pretende una empresa de consultoría y asesoría, la cual ha desarrollado un proyecto de investigación e in-novación mediante dispositivos de realidad virtual.

A la fecha, el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) ha otorgado su reconocimiento y apoyo al desarrollo de este proyecto, y se pretende que lo mismo ocurra de parte de los gobiernos de los estados.

La informó así el maestro Víctor Arturo Bautista, direc-tor general de la empresa CASTEC, después de una entre-vista con el doctor Luis Eugenio Todd, director general de la Coordinación de Ciencia y Tecnología de Nuevo León.

Explicó Bautista que el 20 por ciento de los mexica-

nos tienen algún tipo de discapacidad. De este 20 por

ciento de la población, aproximadamente el 30 por cien-

to sufre discapacidad oral o auditiva, por lo cual se po-dría hablar de por lo menos seis millones de mexicanos en

estas condiciones.EL PROYECTO

Sobre las características del proyecto habló Arturo Austria Cornejo, director de Tecnología de la empresa. Dijo que del análisis y estudio de los movimientos de la mano derecha hu-mana se llegó a virtualizarla en tercera dimensión, por medio de la computadora. Una vez logrado esto, algunas señas se han traducido en una síntesis de voz.

Dijo que los directivos del CONACYT creyeron en este proyecto, y le han dado su apoyo. Se le ha denominado Siste-ma de Interacción para las Personas con Discapacidad Oral y Auditiva.

Tanto Bautista como Austria Cornejo calificaron como en-riquecedora su entrevista con el director general de COCyTE, y manifestaron su esperanza de llegar a la firma de un convenio con las autoridades del estado para trabajar en el rescate de las personas de Nuevo León que padecen la mencionada dis-capacidad.

Incluso, dijeron, se ha mencionado ya la posibilidad de instalar un laboratorio destinado a este proyecto, en la Uni-versidad Tecnológica Escobedo, cuyo director es el contador público José Cárdenas.

Terapia génica

La Biología Molecular ha impactado todas las áreas del ejercicio médico, como la prevención, el diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento y la rehabilitación, página 39; la terapia génica puede combatir diversos tipos de enfermedades; sin embargo, la que actúa en contra del cáncer es la más abundante, página 42; existen varias opciones para el tratamiento del cáncer. Entre éstas se encuentran agentes quimioterapéuticos, radiación ionizante, terapia hormonal y terapia génica, página 45.

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CONTENIDO

Educación Física y DeporteDoctor Óscar Salas FraireLas Universidades y la CienciaDoctor Mario César SalinasRedacciónLicenciada Alma TrejoLicenciado Carlos JoloyDiseñoVíctor Eduardo Armendáriz RuizLindsay Jiménez EspinosaArte GráficoArquitecto Rafael Adame DoriaCirculación y AdministraciónProfesor Oliverio Anaya Rodríguez

Directorio

Sistema nervioso

Cada enfermedad requiere una aproximación específica de terapia génica, y los tumores cerebrales primarios, en particular los gliomas, se consideran un buen blanco para la terapia génica, página 48; la terapia génica es la más promisoria en la nueva era del tratamiento para la Enfermedad de Parkinson, página 51.

LA REVISTA CONOCIMIENTO ES EDITADA POR LA COORDINACIÓN DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA DE NUEVO LEÓN, Y ABRE SUS PÁGINAS A LAS INSTITUCIONES DE EDUCACIÓN SUPERIOR PARA LA PUBLICACIÓN DE ARTÍCULOS Y NOTICIAS DE CARÁCTER CIENTÍFICO. TELÉFONOS EN LA REDACCIÓN: 83 46 74 99 Y 83 46 73 [email protected]

REGISTRO SOLICITADO PREVIAMENTE CON EL NOMBRE DE CONOCIMIENTO.

LAS OPINIONES EXPRESADAS EN LOS ARTÍCULOS SON RESPONSABILIDAD EXCLUSIVA DE SUS AUTORES.

Terapia GénicaNueva estrategia en la terapia génica contra el cáncerDoctor Arturo Chávez

Terapia génica para tumores del sistema nerviosoDoctor José Segovia

La nueva era genómica en el tratamiento de la enfermedad de ParkinsonDoctora Martha Ligia Arango Rodríguez Doctor Daniel Martínez Fong

Terapia génica en hepatitis viralesDoctora Ana María Rivas Estilla

La terapia génica, esperanza de millones de pacientesDoctora Patricia Liliana Cerda Pérez

Terapia génica, un camino esperanzadorIngeniera Claudia Ordaz

ReinicioEscrito por Ivy Nevares de un monólogode Keith Raniere Conceptos de Keith Raniere

Crean Consejo Ciudadano Asesor para el Desarrollo de la Biotecnología


Especial

Víctor Arturo Bautista, director general de la empresa CASTEC

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CONOCIMIENTOESPECIAL 62

Dicen los sociólogos que en el mundo del hu-mano lo único que nunca cambia es el cambio mismo, y así los evolucionistas darwinianos justifican su visión histórica de la humani-

dad. La vida biológica es, entonces, la diferencia de po-tencial intra y extra celular, y la vida de la materia es la reacción a la acción, segunda ley de termodinámica. Por lo tanto, se explica la vida social en el cambio de la síntesis y contradicción natural del proceso hegeliano, el cual genera la diversidad y la antítesis necesaria para la vitalidad ideológica de una sociedad.

Las digresiones antes descritas tienen que ver con el contenido de esta revista, que sufre dos cambios y transformaciones fundamentales: la primera es de for-ma, y tiene que ver con un nuevo diseño, que, apro-vechando el albor del año 2008, iniciamos en este ór-gano de difusión científica del Gobierno del Estado de Nuevo León. La otra es un tema aquí descrito, que tiene

implicaciones muy profundas en la visión de una tera-pia médica que, aprovechando nuestros genes, nos con-duzca a la utopía de la inmortalidad, búsqueda siempre presente desde los griegos hasta la actualidad.

El cambio del diseño se adapta a la nueva época, en donde una “imagen vale más que mil palabras” y en donde la sensibilidad propioceptiva del cerebro por los colores y las formas, está incrementada por la sociedad conductista y reflexiológica del mundo de la comuni-cación actual.

El cambio científico tiene que ver con la utilización de células madre que reco-gen nuestras ventajas em-brionarias y nos permiten una nueva visión de la me-dicina, en la cual las células viejas, que ya no funcionan, por un proceso de muerte celular programada genéticamente llamado apoptosis, producen enfermedades degenerativas. Sin embargo, estas células pueden ser suplidas por nuevas que conserven la niñez y la juventud de nuestro pro-ceso metabólico y que aseguren curaciones definitivas a padecimientos mortales.

En esta edición se escribe del cáncer, de las enfer-medades del corazón, del cerebro, de la diabetes y de muchos otros padecimientos que producen altas mor-talidades y morbilidades. También se recogen opinio-nes bioéticas del nuevo universo humanista de la tera-pia génica y celular.

Como podrán observar, esta revista es factor de cambio. Nosotros cambiamos; esperamos que ustedes también lo hagan…

La nueva ola de la medicina

Pienso, luego existo

DESCARTES1596 a 1650

La vida celular es el cambio del potencial

trans-celular, y la física, la reacción a la acción. La

vida social es el cambio contradictorio de la

dialéctica que produce la trasformación cultural.

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El cambio del diseño se adapta a la nueva época, en donde una “imagen vale másque mil palabras”. El cambio científico tiene que ver con la utilización de células madre que recogen nuestras ventajas embrionarias y nos permiten una nueva visión de la medicina.

EDITORIAL

En la Pinacoteca de Nuevo León

Presentan Monterrey entre siglos, obra del periodista Jorge Villegas

“En la primera

década del siglo

XXI, en los años

dorados de mi

edad mayor, aún

sueño: a ojo cerrado

imagino la ciudad

que quiero legar

a la generación

de mis nietos. Una

ciudad de tamaño

medio, tranquila,

con muchos

empleos, un centro

comercial accesible

y barato, pocos

cines, más teatro,

con un aeropuerto

caminable y

estación de trenes

céntrica con más

policías a pie que en

patrulla, cercanos

a la gente, con

aceras concurridas

por los vecinos

y con médicos

que consulten a

domicilio.

Jorge Villegas

Jorge Villegas ha visto crecer la ciudad, ha sido testigo de cómo

los regiomontanos y sus va-lores se han transformado; de cómo, poco a poco, se han apropiado de una perso-nalidad “emergente”, situada entre la tradición y el moder-nismo; adoptando un estilo de vida que hace 50 años no cabía en la mente de los habi-tantes de Monterrey.

De la máquina Remington hasta el Internet, el largo camino profesional que Villegas ha recorrido se sintetiza en los textos de colaboradores, amigos, discípulos suyos que participaron en la impresión del libro Monterrey entre Siglos, Jorge Villegas 1957-2007, editado por el Sindicato de la Sección 50, la Universidad Autónoma de Nuevo León y el Instituto de Investigaciones Históricas de Nuevo León, el cual fue presentado el jueves 6 de diciembre en la sala de Esculturas de la Pinacoteca de Nuevo León.

Con motivo de un aniversario “dorado”, Villegas hace un recorrido por las últimas cinco décadas que han for-jado al Monterrey y al regiomontano actual. Los 60, la re-beldía; los 70, la institucionalización de la cultura; los 80, el nacimiento de una nueva generación con otra concien-cia que navega entre la crisis y la supervivencia; la década perdida, para muchos, la nacionalización de la banca; el empuje a las ciencias, la investigación en las universidades y el surgimiento de un nuevo perfil de la sociedad regio-montana a partir de los 90; de esta nueva sociedad que ha visto crecer y desarrollar ciencia y tecnología a través de la universidades; y, el siglo XXI, con un nuevo enfoque donde resaltan las cualidades del empresariado regiomontano, el cual ya no se circunscribe en la frase: “trabajo y ahorro”.

TESTIGO DE LA TRANSFORMACIÓN

Para Villegas, su actividad de periodista, que ahora fes-teja, le ha permitido ser testigo del traslado de la sociedad regiomontana hacia el posmodernismo, a una era global a la que llega todavía con fuerzas. Pertenece a la generación de la posguerra, -“baby boo-mers”, les dicen en Estados Unidos-; con 50 años de actividad periodística; lejos del re-tiro, tiene una celebración “dorada” gestando y creando la idea de la edición de un libro histórico-sociológico; tratan-do de revelar la nueva realidad de los regiomontanos que ya no toman mucho en cuenta la combinación de solvencia moral y trascendencia.

PRESENTACIÓN

La señora Elvira Lozano de Todd, directora de la Pi-nacoteca, dio la bienvenida a los presentes, y destacó la

trayectoria periodística de Villegas a lo largo de más de medio siglo.

Enseguida, cedió el uso de la palabra al gobernador, José Natividad González Parás, quien dijo de Villegas que ha sido un periodista independiente, crítico e inteligente y destacó el hecho de que en Nuevo León se ha consolidado durante mucho tiempo el ejercicio de un periodismo de avanzada.

Mencionó que la tarea constante de análisis, prospec-tiva y consideración crítica han dado un tiempo razonable para ver lo que él sembró.

“El capital humano caracterizado por un pensamiento lúcido; creando espacios para un periodismo innovador, que se ha convertido en un activo de la comunidad, es un activo de la democracia”, puntualizó González Parás. Consideró que ésa es una de las razones por las que

“en estas tierras se ha consolidado y han cambiado las

reglas de participación política”, que han pasado de la

época de la subcultura del fraude electoral, gracias a la

lucha del periodismo moderno.

González Parás mencionó que con 50 años dentro del periodismo, Villegas ha vivido y comentado sobre los más grandes acontecimientos de la historia reciente, tales como crisis económicas y políticas, el desarrollo de la tec-nología, y acontecimientos que han hecho vibrar a la ciu-dad, tales como el asesinato de don Eugenio Garza Sada, el auge del crimen organizado y el desplome de las Torres Gemelas en Nueva York.

“Admiro y aprecio a Jorge Villegas. Sé que no le gus-tan los elogios, ni los pide. Sin embargo, se los ha ganado. Lo cierto es que con su pluma ha contribuido a modificar situaciones tan arraigadas. Y también a reconocer lo que se ha hecho.

JORGE PEDRAZA

Para el licenciado Jorge Pedraza, director ejecutivo del Instituto de Investigaciones Históricas de Nuevo León, la labor periodística de Jorge Villegas se basa en el respeto y responsabilidad que tiene con los lectores.

“Reportero desde muy joven, se desenvolvió y maduró en El Porvenir de los años 60.

Ahí nos tocó convivir con él, con don Rogelio Cantú, con el maestro Francisco Cerda, con Romeo Ortiz Morales, Armando Fuentes Aguirre “Catón”, con Hugo L. del Río, Samuel Flores Longoria y con muchos amigos más, algu-nos de ellos lamentablemente ya fallecidos”, refirió.

“Día a día, Jorge nos entrega dos columnas: una es “A Rajatabla”, y la otra es “Cosas Nuestras”, cuyo nombre en sí mismo es un homenaje al autor de un libro del mismo título. Me refiero al destacado maestro y amigo don Raúl Rangel Frías”, dijo durante la presentación en la que tam-bién estuvo Gilberto Marcos y el investigador Julio Zamora Bates.

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CONOCIMIENTOTERAPIA GÉNICA Y CELULAR CONOCIMIENTO ESPECIAL4 61

Cada día la ciencia nos sorprende con novedosos avances y descubrimientos que abren enormes posibilidades a la esperanza y calidad de vida,

así como a la supresión del dolor. Tal es el caso de la te-

rapia génica o genética, que se entiende como la técnica

que permite la localización exacta de los posibles genes

defectuosos de los cromosomas y su sustitución por

otros correctos, con el fin de curar las llamadas “enfer-

medades genéticas”, entre las cuales se encuentran varios tipos de cáncer.

Esta terapia se sustenta en los avances científicos de la biología general y molecular, la genética, la virología o la bioquímica, y se traduce en la curación de casi cualquier patología de carácter genético.

La terapia génica en la medicina pretende conseguir los mejores resultados en prevención, investigación, diag-nóstico y terapia de las enfermedades hereditarias.

¿Qué es la terapia génica y celular?

Profesor Ismael Vidales Delgado

Director Académico del CECyTENL

[email protected]

Ismael Vidales Delgado

Los primeros trabajos en terapia génica se realizaron con ratones, mediante la introducción de ADN extraño en los embriones, material que se denominó transgén, y transgénicos a los individuos a los que se les aplica. Es ob-vio que los experimentos con animales (ratas y primates) son fundamentales en el estudio de cualquiera de las apli-caciones de terapia génica.

TEORÍA Y PRÁCTICA

La terapia génica en seres humanos está destinada al tratamiento de enfermedades infecciosas y auto inmunes.

El procedimiento consiste en que células modificadas genéticamente son reimplantadas con el fin de liberar den-tro de un tumor el producto de los genes exógenos, se actúa directamente sobre las células tumorales, se intro-ducen factores genéticos que provoquen la muerte o apop-tosis de las células tumorales o aumenten la respuesta del sistema inmunitario antitumoral del paciente.

El planteamiento teórico parece sencillo y perfecto: sustituir un gen defectuoso por otro bueno, pero en la práctica las cosas no son tan sencillas. Lo cierto es que la terapia génica es aún más promesa que realidad.

Los espectaculares resultados de un estudio francés con niños burbuja se percibían inicialmente como exitosos y abrían grandes esperanzas terapéuticas.

Sin embargo, el camino es largo y el futuro aún in-

cierto. Si bien se están llevando a cabo numerosos

proyectos de investigación en animales, aún faltan re-

sultados fehacientes en pacientes humanos.

La base de la terapia génica es sustituir un gen defec-tuoso, introduciendo una copia correcta del mismo en las células.

Para que la secuencia terapéutica cumpla su misión, debe ser conducida hasta su objetivo: el núcleo celular donde reside el genoma, para lo cual existen dos vías. Una de ellas es la aplicación ex-vivo, que consiste en extraer células del paciente y tratarlas en cultivo; más tarde el ma-terial celular obtenido es trasplantado al enfermo.

Ésta es la forma de administración más empleada en los casos de enfermedades genéticas. La otra opción es inocular la terapia directamente en el organismo del indi-viduo como ocurre en los casos de cáncer, en los que se inyecta el virus lanzadera dentro del tumor.

En ambos casos es prematuro hablar de resultados to-talmente favorables, porque son aún pocas las evidencias irrefutables de este tratamiento.

Ryszard Kapuscinski, considerado como uno de los periodistas más importantes del siglo XX, será homenajeado en la Cátedra Anagrama,

con una serie de eventos que se realizarán a partir de la próxima semana en el Colegio Civil, Centro Cultural Uni-versitario, de la UANL.

Una exposición fotográfica, un concierto, mesas re-dondas, seminarios y una función de cine forman parte de la conmemoración del primer aniversario luctuoso del periodista polaco que cubrió los más importantes acon-tecimientos del siglo XX. Revoluciones, guerras, desplaza-mientos y otros conflictos y eventos que caracterizaron el siglo XX fueron captadas por la lente de Kapuscinski, mismas que por primera vez son presentadas en México.

La exposición llamada “La mirada del otro” será inau-

gurada el lunes 21 de enero a las 19:00 horas, en con-

memoración del primer año de su muerte. Ésta será la primera actividad de un amplio programa de homenaje a Kapuscinski.

La Cátedra UANL-Anagrama preparó el concierto titulado “La música de un lapidarium”, interpretado por el cuarteto Da Capo y que será ofrecido el mismo lunes 21 a las 19:30 en el patio ala Sur del Colegio Civil.

Rendirán, en la Cátedra Anagrama, homenaje al periodista Ryszard Kapuscinski

Además del concierto, el miércoles se ofrecerá una mesa redonda coordinada por Agata Orzeszek, traductora de la obra del homenajeado, y se ofrecerá un seminario de su vida y obra, durante toda la próxima semana entre las 17:00 y las 19:00 en la misma sede cultural universitaria.

El miércoles 23, tanto la traductora y amiga de Kapuscinski como la periodista Sanjuana Martínez, el teórico Antonio Saborit y Sergio González Ro-dríguez participarán en la mesa redonda Miradas al observador. In memoriam, donde expondrán di-versos puntos de vista en torno a la vida y al pensa-miento del autor de Los cínicos no sirven para este oficio.

Y para concluir la semana, el viernes 25 de enero a las 19:00 horas, en Cinema Fósforo, en las mismas instala-ciones del Centro Cultural Universitario, se proyectará el filme Sin anestesia, como un homenaje del cineasta polaco Andrzej Wajda a su compatriota. José Garza, director edi-torial de la UANL, señaló que esta actividad forma parte de la Cátedra Anagrama, pactada por el rector José Anto-nio González y el director de la editorial, Jorge Herralde. En ese ciclo de actividades, han participado Carlos Mon-siváis, Juan Villoro y Sergio Pitol, entre otros invitados.

Queda instalado desde el 11 de enero


El pasado once de enero del presente año se instaló en Nuevo León el Consejo Ciudadano Asesor para el Desarrollo de la Biotecnología, cuya función

principal será la de la de integrar a la economía regional importantes aspectos como bioalimentación, bioecología, bioseguridad, además de propiciar la colaboración entre diversos sectores de la sociedad en estos temas y promo-ver la formación de mayor capital intelectual.

El consejo, que será presidido por el doctor Jesús Zacarías Villarreal, fue instalado formalmente por el gobernador, José Natividad González Parás. En el evento, el mandatario dijo que a la par de la creación de otros clusters en la en-tidad, en el sector de biotecnología y con el arranque de labores de este consejo se buscará incluir y posicionar de manera importante este tema en la ciudad de Monterrey.

NUEVA ETAPA DE LA BIOTECNOLOGÍA

“Este foro queremos que sea un sello distintivo de esta nueva etapa de la biotecnología en Monterrey, y nosotros creemos que muy pronto esta ciudad, como ya lo ha hecho en software, como ya lo ha hecho en automotriz, como lo estamos haciendo en otros campos de la actividad, habrá

de constituirse en una de las ciudades más avanzadas en materia de bio-

tecnología, sumando en este capitulo al conjunto de Cluster que está con-

vencionalmente fraguándose como Ciudad Internacional del Conocimiento”,

explicó.

Atendiendo la naturaleza de colaboración entre los sectores empresarial, académico y gubernamental, el consejo también se encargará de otros aspectos, como la participación directa del clúster de biotecnología en la realización del foro BioMonterrey 2008, que se llevará a cabo el próximo mes de octubre en el Parque Fundidora.

González Parás agregó que además de los más de 25 centros de investigación que se han creado a la fecha, y la instalación de este nuevo consejo ciudadano, se espera que dentro de poco tiempo se ponga en marcha el clúster de nanotec-nología, cerrando con ello en una primera etapa la integración de un conjunto de asociatividad estratégica.

SOBRE SU VIDA Y OBRA

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[email protected]



TEORÍA Y PRÁCTICA


































explicó.




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CONOCIMIENTOESPECIAL CONOCIMIENTO TERAPIA GÉNICA Y CELULAR60 5

UN LARGO CAMINO

Los estudios en animales y en humanos pare-cen indicar que queda un largo camino de experi-mentación hasta conseguir que la terapia génica se convierta en una auténtica alternativa médica.

Al respecto, señala un médico al que consulté: “La

principal limitación de la terapia génica es la forma

de transportar el gen terapéutico hasta el ADN celu-

lar. Los fracasos que conozco se deben a los vehículos empleados que son, en la mayoría de los casos, virus. Aunque se están estudiando diferentes clases de estos microorganismos, cada una de ellas presenta distintos inconvenientes. Por ello una de las áreas donde más in-vestigación existe es en el diseño del vehículo óptimo.” Agrega “El vehículo ideal tendría espacio para un gen de gran tamaño y una alta capacidad de penetración en la célula para incrementar la eficacia terapéutica.”

Por lo pronto, insiste el médico, “…se trabaja en alter-nativas basadas en sistemas biológicos y sintéticos, entre otros, los liposomas, estructuras grasas en forma de es-fera que pueden albergar en su interior el gen terapéutico; así como pequeñas cadenas proteicas a las que se une el ADN. Todas ellas han demostrado un buen perfil de se-guridad, pero su capacidad de transporte no es todavía suficiente.”

En estas condiciones, la terapia genética celular es una gran esperanza, nada concreto hasta este día.

Son los transportadores más eficaces para introducir en las células

medicamentos, con un amplio campo de aplicación.

Aplicación

Transportadores para liberación de medicamento y lograr el efecto depot.

Dirigir inmunomoduladores a las células del sistema inmunitario .

Liberación controlada de medicamento frente a infecciones de tipo sistémico.

Reducir los efectos secundarios de algunos medicamentos.

Métodos de diagnóstico.

Sustitutivos de células en sangre.

Son pequeñas vesículas con un diámetro del orden de nanómetros con diferentes

formas y tamaños. Consta de una fase acuosa rodeada por varias capas lipídicas.

Preparación

Sustancias como fosfolípidos.

Derivados de fosfolípidos.

Diferentes compuestos de la membrana celular.

El uso como transportador tiene la ventaja de que se puede programar de forma

que el medicamento se pueda liberar durante largo tiempo. Tiene una tendencia

natural a ligarse a células y tejidos, permite lograr la máxima eficacia terapéutica

y reducir los efectos secundarios no deseados.

Quimicamente son similares a células que circulan en la sangre con las que son

compatibles. Los liposomas conjugados con anticuerpos se unen a células diana

con más facilidad que las formas solubles de los anticuerpos. Son un método útil

de protección de productos lábiles, no sufren degradación y actúan eficazmente.

Liposomas

Liposoma

El potencial para dichas manipulaciones bien puede existir en el ámbito de las posibilidades humanas; sin em-bargo no existe en el ámbito del humano actualizado: lo que fuimos y somos como especie. Hace mil, quinientos o incluso cien años no teníamos en nuestra habilidad directa y activa la posibilidad de modificar código genético de for-ma alguna que fuera predecible. Un argumento opuesto a este es que nuestro código genético cambia todo el tiempo: experimentamos constantemente mutaciones aleatorias al continuar existiendo en nuestro ambiente. Por supuesto, al parecer no ha ocurrido aún la mutación aleatoria capaz de aniquilar a toda la raza humana. Es incluso posible

que nuestra inteligencia misma haya sido causada por una mutación aleatoria, y esa inteligencia puede ser lo que aca-be con nosotros. Se podría decir entonces que quizás la mutación ya haya ocurrido.

Desde la perspectiva teísta han existido fronteras de-finidas por las religiones a lo largo de la historia: “No se debe cuestionar más allá de este punto.”. Algunas personas prestan oídos sordos a estas advertencias, desestimándo-las como ridículas, lanzándose valientemente directo a la rebatiña. De aquí que se diga que una buena cantidad de males humanos han sido creados por no prestar atención a dichas precauciones.

Dejando de lado el sesgo teísta o ateísta, ciertamente hay cosas que hacemos conforme crecemos en intelecto y capacidad tecnológica que ponen en tela de juicio cosas que previamente considerábamos fundamentales. Actual-mente tenemos a nuestro alcance un tipo de conocimiento y manipulación genética que bien puede cambiar perma-nente e irrevocablemente la naturaleza de lo que es ser humanos. Al destapar tal conocimiento podemos crear a través de la mutación combinaciones consideradas inclu-so “antinaturales” o “imposibles”, porque el cambio sis-temático a gran escala puede crear individuos que jamás hubieran existido sin los medios tecnológicos humanos.

¿Sabemos que esto es verdad?

Nuevamente no lo sabemos. Al explorar más allá de las fronteras tenemos que reconocer que puede no ser malo, puede ser bueno; pero también puede que sea (y lo más probable es que lo sea) irreversible.

Como con cualquier estudio que involucre manipula-ción celular y genética, debemos examinar su naturaleza de manera plenamente ecológica. Debemos entender que incluso tomando a un individuo, una mosca o un toma-te, una terapia genética que no entendemos plenamente puede resultar en un tropiezo fundamental. Tal tropiezo podría afectar a toda la vida en este planeta y a lo que es ser humanos. Pero hacemos esto de todos modos; de cier-tas formas ciertamente lo hacemos. Es decir, en muchas de nuestras acciones, de hecho virtualmente en todo lo que hacemos, no sabemos exactamente lo que hacemos. Se podría decir que detonar la bomba de Hiroshima pue-de haber causado mutaciones que se propagaron a nivel genético y quizás a otros niveles también. Algunos creen que parte de nuestra tecnología puede cambiar al planeta en lo que respecta al calentamiento global; algunos creen que, de existir el calentamiento global, no tiene mucho que ver con nosotros. En realidad no importa si somos nosotros los que lo causamos o no; lo que es importante es reconocer que existimos ahora y que pensamos en él. Y que al pensar podemos actuar de la manera más ecológica como residentes de este planeta, dándole forma (dentro de nuestro conocimiento y nuestra sabiduría) a un propó-sito humano pacífico y más civilizado.

D.R. © 2008, Executive Success Programs, Inc.MR

Traducido del inglés por Farouk Rojas

Acerca de Executive Success Programs, Inc.

Executive Success Programs, Inc.MR (ESP) ofrece programas de entrenamiento enfocados en crear consistencia en todas las áreas y ayudar a desarrollar las habilidades prácticas, emocionales e intelectuales que la gente necesita para alcanzar su máximo potencial. Todos los programas de ESP utilizan una tecnología punta con patente en trámite llamada Cuestionamiento Racional MR, una ciencia basada en la creencia que entre más consistentes sean las creencias y patrones de conducta de un individuo, más exitoso será en todo lo que haga. El Cuestionamiento RacionalMR permite a las personas volver a examinar e incorporar percepciones que pueden ser la base de limitaciones autoimpuestas.

Mayores informes: [email protected]

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En las últimas dos décadas se ha venido dando, de manera gradual, un gran interés por desarrollar la Terapia Celular, la Ingeniería Tisular y la utilización

de la sinergia entre diversos genes, para mejorar la fun-ción cardiovascular. Hemos comprendido que el final de la enfermedad comienza con la investigación. Por eso, con la investigación científica tratamos de cambiar ese paradig-ma, para regresarles la salud a los enfermos, y eliminarles la fatiga, la disnea, el dolor precordial, el edema, la depre-sión, el insomnio, la caquexia y la congestión pulmonar. Así, la filosofía del investigador (clínico o básico) consiste en que, entre más avances se logren, más se ayudará al enfermo a lograr una salud óptima, y con el uso de pro-

ductos biológicos y células troncales, la esperanza será

ayudar a restablecer el músculo del corazón enfermo y

los vasos arteriales desgastados.

El horizonte apenas se asoma en este Siglo XXI, y la esperanza es que, con los nuevos tratamientos relaciona-dos con el uso de células madre o terapia génica, podamos empezar a ver el “principio del fin” de la epidemia actual

de insuficiencia cardíaca e isquemia miocárdica en pa-

cientes sin opción terapéutica alguna.

El problema y la premisa en la insuficiencia cardíaca consisten respectivamente en que el tejido del corazón adulto tiene capacidad de regeneración muy limitada. La pérdida significativa de células, vgr: infarto agudo del mio-cardio, es irreversible y conduce a la insuficiencia cardíaca progresiva. Quisiéramos pensar que el uso terapéutico de células troncales tendría como blancos terapéuticos la prevención de la insuficiencia cardíaca post-infarto y la reversión de la insuficiencia cardíaca establecida. Es impe-

rativo reconocer que los tratamientos con la aplicación

de células madre utilizados en la actualidad en el ser

humano son totalmente experimentales y consisten en “tratar de aumentar el número de células funcionales en la región de tejido cardíaco deprimida o bien incrementar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias, por medio del “implante de células vivas funcionalmente adecuadas para lograr la meta en el tejido receptor”.

CONFLICTOS EN LA TERAPIA

CARDIOVASCULAR CON CÉLULAS MADRE

Hablar de terapia celular en el territorio cardiovascular parece sencillo a primera vista. Sin embargo, existen in-numerables preguntas antes de que esto se haga una rea-lidad en la práctica cotidiana. La primera pregunta en el

implante de células madre sería: ¿cuál tipo de células uti-

lizar? Podrían ser: (1) células del estroma de médula ósea

autólogas, por ser pluripotenciales, por su facilidad de aislamiento y cultivo, o bien (2) células musculares lisas

autólogas, por secretar factor angiogénico o factor de cre-cimiento vasculoendotelial, o quizás (3) utilizar trasplante

de mioblastos esqueléticos autólogos, por ser resistentes a la isquemia y fácilmente cultivables, o, en su defecto, (4) células endoteliales progenitoras autólogas, fácilmente aisladas y cultivadas [figura 1], y ¿cuál sería el mejor mo-

mento para su implante? Los conflictos son múltiples. No tan sólo el decidir qué tipo de células utilizar, sino qué

ruta de administración sería la más efectiva: intravenosa, intracoronaria, intramiocárdica, transendocárdica [figura 2], qué dosis celular se debería aplicar, cómo saber si en

efecto logramos la anidación celular en el sitio deseado o bien cómo manipular de manera efectiva la recepción

de las células en los tejidos para obtener un resultado más positivo.

Asimismo, ¿tendremos que utilizar la expansión celu-

lar por medio del crecimiento en cultivos o bien modular el

crecimiento y la función de las células transplantadas con integrinas, citoquinas o expresión de los factores de cre-cimiento? ¿Qué metodologías diagnósticas nos ayudarán

a localizar y definir la supervivencia de las células y su

beneficio funcional en la formación de nuevas células de músculo cardíaco y nueva circulación para restablecer la funcionalidad integral del corazón? Sin este último recur-so, será muy difícil confirmar ante la población científica que lo que creemos estar logrando se ha demostrado a plenitud. Finalmente, tenemos que evaluar la Tecnología

de Imagen más adecuada para localizar el (los) sitio (s)

de entrega óptimos para las células a transplantar (¿An-giografía, Mapeo con NOGA 3D, Ultrasonido?), así como la Tecnología de Imagen más adecuada para estudiar la mejoría en función del paciente tratado: ¿Ecocardiografía, Tomografía Computada Helicoidal, Resonancia Magnética, o estudios de perfusión como Tomografía Computada por Emisión de Fotón Único (SPECT) o Tomografía por Emisión de Positrones asociados a Tomografía Multicorte Helicoi-dal (PET-CT?).

TERAPIA CON CÉLULAS MADRE, POTENCIADA CON

TERAPIA GÉNICA O PROTEÓMICA

Es factible, como se ha demostrado en algunos estu-dios experimentales, que la combinación de las células

Valoración científica de la terapia génica y celular José Luis Assad Morell

Doctor José Luis Assad Morell

Director del Instituto de Corazón

Hospital Christus Muguerza

[email protected]

lución misma. La evolución involucra a la selección natu-ral, comúnmente denominada “la supervivencia del más apto”. Pero, ¿qué es “más apto”?

En nuestro desarrollo hacia la civilización, la habilidad física ha perdido énfasis, mientras que se ha enfatizado más la actividad intelectual. Algunas personas creen que esta tendencia, nuestra selección hacia una especie más inteligente en vez de físicamente apta, literalmente ha de-bilitado los cimientos mismos de lo que es ser humanos. En efecto, hemos sobrepasado a la naturaleza y hemos so-brepasado a nuestra naturaleza, por lo tanto diluyéndola. Nos hemos encerrado en un cuarto de abandono físico ge-nético para favorecer al intelecto.

Si consideramos a nuestro cuerpo una computadora altamente compleja, el código básico de nuestra computa-dora está escrito en las proteínas de la estructura genética. Este código manifiesta al parecer todas las funciones en el cuerpo y, ultimadamente a través de estas, todas las acciones y las cosas que los humanos pueden hacer en el mundo en un sentido físico. Si cree Ud. en la tesis presen-tada en el libro de Richard Dawkins, El gen egoísta (The Selfish Gene), puede ser que todo en la naturaleza humana sea controlado por nuestro código. Nadie lo sabe.

En la programación de computadoras se sabe que la mayoría de los lenguajes de programación están escritos en otro lenguaje de programación más fundamental y bá-sico. Hay sin embargo algunos tipos de lenguajes de pro-gramación que no siguen este proceso. El lenguaje Lisp (derivado del inglés List Processing Language; Lenguaje Procesador de Listas) fue supuestamente el primer len-guaje de programación homoicónico. El término “homoi-cónico” se refiere a un lenguaje de programación en el que la representación primaria del código de programación es también una estructura de datos en una versión primitiva del lenguaje en sí. En el caso de Lisp, su representación primaria es el mismo tipo de estructura en listas también usada por las estructuras principales de datos. En breve, el lenguaje Lisp está escrito en Lisp, por lo que es recursi-vo y autocontenido: Lisp, en efecto, se define a sí mismo a través de sí mismo.

De alguna manera, tenemos ciertos niveles de comple-jidad completa donde todo lo que pertenece a la existencia humana puede provenir de ciertas entidades fundamen-tales. Similarmente a las aseveraciones de Gödel sobre diferentes niveles de complejidad y completez, se podría decir que todas las manifestaciones físicas humanas de genética y acción podrían ser vistas como una manifesta-ción real de un código computacional fundamental basado en cuatro elementos axiomáticos: los nucleótidos básicos en el ADN. ¿Qué sucedería si alteráramos este código, y por lo tanto sus programas? ¿Qué sucedería si encontrá-ramos una manera de alterarlos al nivel más fundamental? Es muy posible que pudiéramos cambiar la totalidad de la naturaleza manifiesta de la existencia humana y lo que es ser humanos.

Nuestro intelecto nos ha permitido hacer diversas co-sas con la estructura genética: la ingeniería genética, la terapia genética... una variedad de quehaceres centrados en la manipulación del programa fundamental de la vida

humana y también de la vida misma. De cierta manera, ¡hemos encontrado una manera de levantarnos a nosotros mismos de los tobillos! Nos hemos vuelto, de hecho (a tra-vés de nuestro propio pensamiento, a través de fortalecer el intelecto humano) lo suficientemente fuertes como para llegar hasta las bases, los “cimientos” mismos sobre los cuales descansa por entero el ser humano físico sobre esta Tierra; y hemos encontrado una manera de extraerlos y modificarlos, manipulando el código de la vida.

Por supuesto la cuestión que acompaña a cualquier manipulación fundamental se vuelve cada vez más y más profunda, especialmente al volverse más fundamentales las manipulaciones. Puede que sea cierto que “Un barco está a salvo en el puerto, pero para eso no se hacen los barcos”. De igual manera, quizás algunas veces sea re-comendable llevarse la canoa por el arroyo y no por la cascada.

¿Debemos interferir? ¿Es correcto que modifiquemos este código fundamental? ¿Hay algún nivel axiomático de código humano que mantiene la integridad de un sis-tema al parecer y posiblemente cerrado de lo que es ser humanos? ¿Hay algún límite que, al cruzarlo, demostre-mos que dicho sistema ya no está cerrado para nosotros? ¿Podemos, con una pequeña manipulación, efectivamente cambiar la naturaleza de la totalidad de la existencia hu-mana?

…………………..

Kurt Gödel fue uno de los más importantes lógicos del siglo XX. Su obra más famosa, el Teorema de la Incompletitud, consiste en la siguiente premisa: una teoría no puede contener una comprobación de su propia consistencia, ya que la consistencia sólo es comprobable dentro de alguna teoría mayor. Sin embargo, comprobar consistencia dentro de una teoría mayor requeriría una teoría aún mayor, y así sucesivamente. Por lo tanto un sistema finito de lógica puede entrar en conflicto consigo mismo sin el marco de referencia de un sistema mayor a sí.

El Teorema de la Incompletitud proviene de un artículo publicado por Gödel en 1931, en el cual presentó lo que ahora se conoce como la “demostración de Gödel”. La demostración declara que los planteamientos sobre los cuales se basa un sistema lógico no pueden en última instancia comprobarse. Según Gödel, esto se debe a que es posible construir un axioma que no sea posible comprobar ni contradecir dentro del mismo sistema. Por lo tanto para demostrar que el sistema es consistente en sí, es necesario emplear métodos de comprobación exógenos.

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trasplantadas con terapia Génica ó Pro-

teómica, como la Inyección de FGF “fac-tor de crecimiento de fibroblastos”, el pretratamiento angiogénico con VEGF “factor de crecimiento vascular endote-lial, la transfección de IGF-1 “factor de crecimiento insulínico-1”, mejoren la supervivencia y anidación en el huésped de las células trasplantadas en tejidos isquémicos. El problema es que las pro-

teínas son inestables en la circulación, su estabilidad es variable en los tejidos y requieren de agentes poliméricos para su entrega, mientras que la terapia gé-

nica tiene niveles inciertos en la durabi-lidad de su “expresión”; la presencia de anticuerpos antiadenovirales inhibe su eficacia y actualmente no somos capaces de regular las dosis.

¿PARA QUIÉN SERÁ

LA TERAPIA CELULAR ?

Otra pregunta importante consiste en definir para quién será la terapia ce-

figura 1.

figura 2.

CÉLULAS POTENCIALES EN LA TERAPIA CELULAR

…………………..

¿Alguna vez ha visto a los levantadores de pesas? Cuando los ve levantar cientos de kilos, ¿no parece como si pudieran simplemente levantar más y más peso? Cuan-do niño cuestioné razonablemente: siendo que pueden le-vantar tanto peso, ¿por qué no se agarran de los tobillos y se levantan a sí mismos? ¿Por qué no podía yo cargarme a mi mismo y en efecto levitar, aunque fuera un poco? En la realidad hay una estructura fundamental en el mundo, la cual no podemos sobrepasar. En el sentido más sim-ple, no podemos apalancarnos contra el apalancamiento mismo.

En lo que se refiere al tema de todo lo que los humanos podemos hacer y hemos hecho en el mundo (y cómo he-mos usado nuestro intelecto para crear y lograr el avance de diferentes quehaceres) algunas personas argumentan que nos hemos sobrepasado a nosotros mismos y a la evo-

A través de su libro El gen egoísta, el biólogo de Oxford, Richard Dawkins, popularizó la perspectiva de que la evolución podía entenderse mejor en términos de la competencia entre genes. Las teorías previas sobre la evolución planteaban que esta ocurría por el “bien de la especie”, pasando por alto que la reproducción y la habilidad para sobrevivir (por lo menos en un sentido primitivo) tienen poco que ver con actuar en pro o en contra del bien del grupo. Dawkins propuso lo que llamó el gen “egoísta” en base a su perspectiva de la función y comportamiento genéticos: los genes parecen actuar sólo para sí, sin buscar otra cosa que su propia replicación y propagación hacia futuras generaciones.

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lular: (1) ¿quizás para aquéllos con infarto agudo del

miocardio?, ¿o bien (2) para el grupo de pacientes con

insuficiencia cardíaca intratable?, ¿o quizás (3) para los enfermos con isquemia miocárdica refractaria sin op-

ción terapéutica?, ¿o, todavía más, para aquéllos con (4) isquemia crítica de miembros inferiores?

Es probable que los enfermos con función cardíaca conservada, en donde la isquemia es mayor que la cica-

triz, sea el grupo que requiera angiogénesis, mientras que aquéllos con depresión en la función de contracción del músculo cardíaco, con una cicatriz mucho mayor que la

isquemia requieran miogénesis (figura 3).

Catéter MyoCathSistema de entrega

de Mioblastos Esqueléticos Autólogos

Figura 3.

Se dice que “Un barco está a salvo en el puerto, pero para eso no se hacen los barcos.”. ¿Debemos serle fieles a este “dicho”? Sospecho que también hay un dicho opuesto al anterior que dice más o menos “No te lleves la canoa por la cascada cuando puedes llevártela por el arroyo”. Todo en la vida equivale a este ancestral dilema del riesgo: todo lo que hacemos o dejamos de hacer tiene un riesgo inherente y un beneficio inherente en base al propósito y en relación a la estructura y al estar vivos.

Aún la decisión de evitar todo riesgo conlleva un ries-go en sí. Supongamos que decide Ud. evitar todo riesgo en lo que respecta a su cuerpo físico: se encierra en una habitación con paredes acojinadas, se alimenta a la per-fección, no se ejercita (no vaya a ser que se lastime), y así sucesivamente. Aunque la intención de sus elecciones sea procurarle salud y seguridad, la decisión misma de no hacer ejercicio, de no empujar contra la adversidad, es un riesgo para su salud. Parece ser que existe un muy fino equilibrio en el sistema de la vida (el sistema de la activi-

dad humana, del conocimiento humano, de la tecnología humana) y alcanzar este equilibrio es un arte.

Para poder encontrar un límite, debemos conocer am-bos lados de éste. Por ejemplo, si un hombre va al gimna-sio a levantar pesas, ¿cómo sabe cuál es el peso máximo que puede levantar? La única manera de saber es median-te prueba y error. El fracaso es tan importante como el éxito en la ciencia y en la determinación los datos. Por supuesto, a veces el fracaso puede ser fatal; pero a veces también lo es el éxito.

El reto es observar el sistema de la vida, evaluando sus riesgos y recompensas, y encontrando el arte de equili-brar la acción y la inacción. A fin de cuentas ponemos en la balanza arriesgarnos y fracasar, y arriesgarnos y tener éxito. No es cuestión de si algo debería de arriesgarse: el acto mismo de vivir es arriesgar. Entonces la cuestión se vuelve, “¿Cómo debe uno de arriesgarse para equilibrar óptimamente el éxito y el fracaso para vivir el propio pro-pósito?”.

Reinicio

Escrito por Ivy Nevaresde un monólogode Keith Raniereconceptos de Keith Raniere

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CONOCIMIENTOTERAPIA GÉNICA CONOCIMIENTO TERAPIA GÉNICA Y CELULAR56 9

CONCLUSIONES

En resumen, la terapia génica en las enfermedades cardiovasculares se ve poco prometedora a corto-mediano plazo, mientras que el uso de células madre parece ser prometedor, así como la ingeniería tisular aplicada al corazón. Finalmente, el diseño de los estudios clínicos será crítico, debiendo tener muy claros los objetivos finales, los métodos de entrega de las células, la selección de los enfermos, la metodología de la colección celular y tipo de células a utilizar, definiendo además si deberán ser autólogas o alogénicas.Este ensayo, plagado de preguntas y con ausencia de respuestas, pretende poner un poco de mesura y cautela en el uso indiscriminado de células troncales en la práctica de la medicina. Hoy por hoy, los enfermos tratados con esta metodología deberían ser incluidos en estudios protocolizados, aleatorios, controlados con placebo, para poder responder a las innumerables incógnitas que invaden a esta disciplina de la Medicina. De otra suerte, podremos caer en la charlatanería de ofrecer a los enfermos resultados terapéuticos que nadie todavía ha demostrado en estudios llevados a cabo con el rigor científico que ameritan estos novedosos métodos terapéuticos.

Todas las propuestas previamente menciona-das, todas las células descritas, todas las diversas rutas de administración y dosis, en todos los es-cenarios clínicos mencionados, se han utilizado en pequeños grupos de pacientes, en diversos países del mundo y en la gran mayoría con re-

sultados controversiales; en otros, con resulta-

dos positivos muy modestos y en otros más, con resultados francamente negativos. Se ha usado el tratamiento con movilización de células madre autólogas de médula ósea inducida por factor es-timulante de colonias granulocíticas post-infarto miocárdico en el paciente con elevación del seg-mento ST sometido a revascularización tardía, la gran mayoría con resultados negativos.

TERAPIA GÉNICA O CELULAR EN LA ISQUEMIA

CRÍTICA DE MIEMBROS INFERIORES

Las soluciones potenciales en isquemia crítica de miembros inferiores han incluido la angiogénesis con Factor de Crecimiento de Fibroblasto Recom-binante o bien el Factor de Crecimiento Vasculo-endotelial AdVEGF121, con resultados negativos, mientras que otros, utilizando células mono-nucleares de médula ósea autóloga o células troncales y progenitoras, han mostrado resultados positivos. Existe el potencial de revolucionar la terapéutica cardiológica, y creemos que la angiogénesis terapéutica impactará en el manejo de la isquemia crítica de miembros inferiores. Todo parece indicar que el campo se está moviendo en la dirección correcta; sin embargo, tenemos que reconocer que todavía no contamos con una verdadera prueba de

concepto manifestada por estudios aleatorios controlados con placebo.

INGENIERÍA TISULAR

Para terminar, ¿en qué etapa nos encontramos con la In-

geniería Tisular en las enfermedades cardiovasculares? Existen tres diferentes avenidas terapéuticas en el uso de biomateriales en el infarto agudo del miocardio: (1) Mallas

Poliméricas para preservar la geometría del ventrículo iz-quierdo, (2) Ingeniería Tisular in Vitro, con cultivo celular sobre un “andamiaje de biomateriales”, para después ser implantados en el tejido sobre la superficie epicárdica del corazón, y (3) Ingeniería Tisular in Situ, con “andamiaje inyectable” como vehículo de entrega de células o agentes terapéuticos como genes o proteínas. Éstas son nuevas ru-tas terapéuticas todavía a nivel experimental (figura 4).

-PNIPAAM(poli-N-isopropilacri

lamida) - CMNMO (Células

Mononuclearesde Médula Ósea).

- FC (Factor de Crecimiento)

- IAM (Infarto agudo del Miocardio)

Figura 4.

En mi más reciente artículo, escribí sobre los avances más relevantes en el terreno de la medi-cina durante el año 2007; mencioné la clonación

de primates, la cura para el cáncer, la creación de la vida artificial, las afamadas fábricas de ADN, los ultramoder-nos sistemas de visión inspirados en la vista humana, los bancos de células madre y el tratamiento genético, entre otros; este último, empleado básicamente para el trata-miento del mal de Parkinson. Y es que los tratamientos genéticos para la cura de enfermedades son el camino es-peranzador de muchos cuyos padecimientos tienen raíces en el código de ADN. Esa espiral hecha de bases proteicas es la llave secreta para abrir los remedios a muchos de los más temidos males que aquejan hoy en día al ser hu-mano.

¿QUÉ ES LA TERAPIA GENÉTICA?

La terapia genética es una disciplina bastante reciente que todavía está en una fase altamente experimental como forma de tratamiento de enfermedades. Su desarrollo tiene fundamento en los avances científicos experimenta-dos por determinadas ramas de la biología, como la gené-tica, la biología molecular, la virología o la bioquímica. El

resultado es una técnica que permite la curación de casi

cualquier patología de carácter genético.

Terapia genética, un camino esperanzador

Ingeniera Claudia OrdazCatedrática del

Departamento de Comunicación /

[email protected]

Claudia Ordaz

En el desarrollo de dicha terapia hay que tener en cuenta el “tejido diana”; es decir, el tejido que recibirá la terapia. En segundo lugar, se debe conocer el tejido afecta-do. Finalmente, determinar el que facilita el traspaso de un gen exógeno a la célula; es decir, qué vector se ha elegir para el desarrollo del nuevo material genético que poste-riormente se introduce en el tejido.

También se debe estudiar al máximo la eficacia del gen nuevo y saber qué respuesta tendrá el órgano o tejido “hospedador”, con la entrada del gen modificado.

TERAPIA TRADICIONAL

VERSUS TERAPIA GENÉTICA

La terapia tradicional para curar enfermedades, ba-sada en el uso de medicamentos, se fundamenta en la in-gestión de un fármaco que actúa en una región concreta del organismo. Mientras tanto, la terapia genética se basa en direccionar las células del propio paciente para pro-ducir y enviar un agente terapéutico. El ADN, para curar una determinada enfermedad, se introduce en un gen tera-péutico o curativo llamado transgén. (Así como son intro-ducidos los genes en frutas y verduras; lo que conocemos como “los transgénicos” en la biotecnología tan en boga, hoy en día).

SU HISTORIA

Los primeros trabajos en terapia génica se realizaron con ratones, mediante técnica del ADN (ácido desoxirribo-

nucleico) recombinante, que consiste en introducir el ADN extraño en los embriones, de forma que dicho ADN se ex-presa luego completamente, a medida que desarrolla el organismo. El material genético introducido se denomina transgén; los individuos a los que se les aplica esta técnica reciben el nombre de transgénicos.

¿CUÁNDO FUNCIONA LA TERAPIA GENÉTICA?

Para que la terapia génica o genética arroje resultados positivos, se deben presentar las siguientes circunstan-cias:

• Que la enfermedad tenga sus orígenes en los genes.

• Que exista conocimiento sobre qué gen o qué genes están implicados en la enfermedad que se ha de tratar y tener copias de ADN sanas de esos genes en el laboratorio, para poder trabajar con él.

• Que exista conocimiento sobre la biología de la en-fermedad; es decir; los tejidos afectados, cuál es el papel de la proteína que se origina a partir de ese gen y cómo afectan las mutaciones a la función del gen.

• Que se dé la accesibilidad del tejido. Hay tejidos más fáciles de tratar, por su biología, que otros; por ejemplo, es más fácil enviar algo a la piel, la sangre o los pulmones que a órganos internos, como el bazo.

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CONOCIMIENTOTERAPIA GÉNICA Y CELULAR CONOCIMIENTO TERAPIA GÉNICA10 55

El Siglo XXI ha iniciado con la concepción científica de que es el siglo de la Genética, de la Biología Molecu-lar e Intramolecular (Nanotecnología), y con la idea

de que todo se resolverá, y muy rápido, por medio de la In-geniería Génica aplicada como principio terapéutico o de tratamiento para innumerables enfermedades conocidas y por conocer. En éstas, el papel de la ciencia biomédica está muy lejos de lograr una curación, pues de muchas no co-noce ni la causa, de otras no se ha encontrado el origen y de casi todas estas no se puede sino entrar en frustración para la mayoría de los profesionales de la salud y dejar que sigan su historia natural, aunque para algunos existe aún la posibilidad de consolar y acompañar a los pacien-tes, buscando mejorar las condiciones de vida y respetan-do la dignidad de esas personas que desafortunadamente presentan la enfermedad.

El desarrollo acelerado del Proyecto Genoma Humano y sus continuas evoluciones nos han llevado a tener que decir y cada vez en lapsos de tiempo menores: “Es necesa-

rio entender que muy probablemente la mitad de lo que

hemos pensado y dicho estará equivocado el día de ma-

ñana”. Sin embargo, tenemos que admitir que cada día

se descubren nuevas tendencias tecnológicas que nos

permiten tener más seguridad de lo que se descubre y, por lo tanto, lo que antes tenía un grado mayor de inse-guridad, va poco a poco estableciéndose como la realidad científica que necesitamos para avanzar en este camino.

El gen, la base de la Medicina Genómica es un segmen-to de la cadena de ADN que tiene instrucciones específi-cas para desarrollar una tarea, tarea que hasta hace poco creíamos era siempre el inducir la síntesis de una proteí-na; ahora nos parece claro que no todos los genes son ca-paces de inducir la síntesis de proteínas, pero todavía más claro está que un solo gen puede inducir varias proteínas, a través de diferentes mensajes génicos. Asombroso es en

El debate bioético con relación a las terapias génica y celular

Controversias sobre biotecnología, medicina, ciencia y sociedad

Raúl Garza Garza

Doctor Raúl Garza Garza

Director de Ética y Calidad / Grupo

Christus MuguerzaDirector del Centro

de Bioética y Dignidad

Humana / UDEM

El genoma humano (del griego ge-o: que genera, y -ma: acción) del Homo sapiens, está compuesto por 24 cromosomas distintos (22 autosomas + 2 cromosomas sexuales: X, Y) con un tamaño total aproximado de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes[1] . De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano; es decir, del conjunto de proteínas del ser humano. Las proteínas, y no el ADN, son las biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras..., organizándose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información necesaria para el desarrollo básico de un ser humano completo.

El genoma humano

Con la llegada de la terapia génica, la prác-tica médica se redefinió durante este siglo y, aunque existen tanto simpatizantes como

opositores para este método revolucionario, la realidad indica que en este vasto campo -cuyos primeros proto-colos se iniciarion hace menos de 15 años-, la genética, la ingeniería y la farmaceútica tienen en sus manos el futuro clínico-sanitario de millones de pacientes con enfermedades crónico-degenerativas, tales como diabe-tes o hipertensión; aquéllos que padecen cáncer o SI-DA, o tengan afecciones como Parkinson o Alzheimer. Esta terapia y su futuro desarrollo se relacionan directa-

mente con el proyecto Genoma Humano, a través del

cual la comunidad científica espera secuenciar entre 50

mil y 100 mil genes que se estima existen en el mundo

(1). Hasta ahora, según publicaciones de este ramo, se han secuenciado cerca de un 20 por ciento de los mismos, aun cuando ya existen bibliotecas de genes, fabricadas a partir de técnicas propias de la ingeniería genética, y se pueden adquirir incluso a través de catálogos comerciales.

TERAPIA GÉNICA SOMÁTICA

La terapia génica somática consiste en un conjunto de procedimientos que permiten la introducción de genes sa-nos o normales dentro de las células de un organismo, me-diante las llamadas Tecnologías de Transferencia de Genes. Surgida inicialmente como un principio para tratar enfer-medades metabólicas “extrañas”, ahora mismo, los médi-cos genetistas esperan incidir en la cura de enfermedades como cáncer, SIDA y diabetes, entre otras. Aún le queda un largo camino por recorrer, para determinar dosificaciones; costear protocolos clínicos con costos elevadísimos; secuen-ciar la mayoría de los genes, y ver cómo éstos actúan entre sí.

Patricia Liliana Cerda Pérez

La terapia génica, esperanza de millones de pacientes

Agobiados por enfermedades crónico-degenerativas

TERAPIA GÉNICA GERMINAL

Existe también otro tipo de terapia génica llamada ger-minal, que está proscrita en la comunidad científica y por los organismos internacionales, como la OMS, la UNESCO y el Consejo de Europa, por sus implicaciones éticas, ya que trataría las células del embrión temprano, los óvulos, los espermatozoides o sus precursores.

Cualquier gen intoducido en estas células estaría pre-sente no sólo en el individuo, sino que se transmitiría a su descendencia. Por lo que se refiere a la terapia gé-nica-somática, ésta implica la manipulación genética del organismo humano, y podría ser utilizada, en prin-cipio, en cualquier enfermedad surgida por la modifi-cación de un factor genético, ya sea heredado, como el caso de la hemofilia A, o por enfermedades con orí-genes multifactoriales, como pueden ser genes y am-biente (hipertensión, diabetes o afecciones coronarias) y, hasta las adquiridas, como cáncer, SIDA o artritis. Si bien los alcances de la terapia génica son prome-tedores, la comunidad científica es cautelosa, y no la considera como una panacea. En esta nueva etapa de la medicina, la gran mayoría de los protocolos que se han elaborado se ubican en la fase I. El primer proto-colo aprobado por la FDA en los Estados Unidos para el uso de la terapia génica fue en 1990, y se aplicó en un paciente de cuatro años, llamado Ashanthi de Silva.

UN EJEMPLO

El niño presentaba una enfermedad genética suma-mente rara, denominada Inmunodeficiencia Combinada Severa, y enfrentaba la ausencia de un sistema inmune competente, por lo cual era vulnerable a cualquier in-fección. Estos infantes pocas veces logran llegar a la edad adulta; deben ser aislados de toda persona ajena a su familia y vivir en ambientes completamente es-tériles en su hogar, al tiempo de combatir las infec-ciones más ligeras con gran cantidad de antibióticos.

Mediante la terapia génica, se le extrajeron al niño

Ashanthi glóbulos blancos de su cuerpo; se dejaron

crecer las células en el laboratorio, y posteriormente se

insertó el gen que faltaba en sus células de origen, a fin de introducir después glóbulos blancos modificados gené-ticamente dentro de su circulación sanguínea.

Después de eso, Ashanthi pudo ir a la escuela; no presentó infecciones recurrentes; lleva una vida normal, y hasta lo vacunaron contra la tosferina. Sin embargo, como los glóbulos blancos tratados genéticamente son eficaces durante unos meses, el proceso debe repetirse. No dudamos que, en medio de este largo camino aún por recorrer, este método traerá a médicos y pacientes satisfacciones importantes en un futuro no tan lejano.

Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez Coordinadora del Centro de Investigaciones FCC / UANL [email protected]

REFERENCIAS

(1) HAQ MM. Medical genetics and the Human Genome Project: a historical review. Tex Med 1993; 89: 68-73.

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Raúl Garza Garza





Humana / UDEM



El genoma humano















UN EJEMPLO








REFERENCIAS


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la actualidad que, de aproximadamente unos 22 mil genes inductores de síntesis proteica, se desarrollen más de cien mil proteínas.

Alrededor del cinco por ciento del genoma humano pa-rece corresponder a un “mensaje” que ya está descifrado; el otro 95 por ciento aún está por entenderse, y lo lograre-mos en un futuro cercano, animados por la interrogante de que lo que llevamos (cinco por ciento) establecido, lo hemos tenido que catalogar como un 70 por ciento de genes “no codificantes”, pero que son capaces de regular la actividad de los “codificantes” y que además son menos susceptibles a cambios o “mutaciones” que los que sí son para sintetizar proteínas.

Lo razonable de entender es que, a pesar de que esta enorme cantidad de ADN que algunos científicos frus-trados llaman “basura génica”, estamos seguros tiene un propósito y realmente es necesario para apoyar no sólo la evolución de los organismos vivos en el planeta, sino tiene su propósito bien establecido aunque todavía no enten-dido por nosotros.

LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INGENIERÍA GENÉTICA

El desarrollo tecnológico que inicia casi junto con el es-tudio para descifrar el genoma humano, ha permitido avances poderosos, tanto en el armamentario capaz de desmenuzar el ADN, como también en el desarrollo de po-sibilidades de manejar (manipular) los segmentos génicos de tal manera que podamos entender su papel y su efecto en nuestros organismos, tanto en la normalidad como en la enfermedad. Situaciones éstas que nos han llevado a

respuestas inusitadas y ataques poco respaldados ante

situaciones como la “transgénesis”, que despierta temor

en situaciones como las del proceso de alimentos desa-

rrollados con la inserción de genes animales (y humanos) con el objetivo de hacerlos resistentes a un sinnúmero de problemáticas y además capaces de ser más nutritivos y más asequibles a toda la humanidad.

Definitivamente los aspectos sociales que estas opinio-nes y numerosas encuestas denotan, apuntan hacia aspec-tos fundamentales que se deben tomar en cuenta y que la tendencia globalizada de acciones humanas no debe hacer a un lado y menos olvidar en principio. Uno de los prin-

cipales problemas a apuntar es la carencia de una infor-

mación adecuada y transparente que nos permita opinar

con mayor conocimiento y razonamiento; es una lástima que las opiniones se viertan ante temores infundados pro-ducidos por el criterio de que se consideren muy elevados e incapaces de ser entendidos por la “opinión pública”, influyendo en las encuestas por meras impresiones de cuestionamiento acerca de esa tan mencionada, pero muy mal entendida “calidad de vida”.

El público en general clama por información completa y veraz y los científicos hablan de la inutilidad y falta de comprensión de una explicación que no han sabido popu-larizar para que sea descifrable por la persona común que pueda ser educada conforme a su entendimiento, nada despreciable en nadie, pero muy devaluado por el ámbito científico. La información en cuestión será capaz de pro-mover los amplios beneficios y explicar los posibles ries-gos, datos que, puestos en la balanza científica, ayuden a

los no científicos, pero interesados en la humanidad y su futuro, a establecer su percepción de las situaciones y en-tren en el apoyo o negación de soporte con más bases que las del temor al que nos lleva la incertidumbre.

PUENTES DE ENTENDIMIENTO

Los dilemas que nos llevan directo a las controversias, dependen de la manera de percibir las situaciones, pues podemos estar ante los mismos hechos e interpretarlos de distinta manera, debido a nuestra actitud y nuestra con-ducta y en definitiva no estar unos equivocados y otros en la razón; esta perspectiva de controversia nos hace su-poner extremos incomunicables, cuando la razón humana nos debe llevar a establecer puentes de entendimiento, ca-paces de acercarnos en puntos de vista comunes a todos y no sólo establecer, como el blanco y el negro, un escenario que sólo admita un “no” o un “sí” tan drásticos que no per-mitan la flexibilidad adecuada para tratar de encontrarnos en el justo medio que pudiera mejorar las consideraciones de que: “no todo en la ciencia y la biotecnología es malo, pero que las consideraciones nos lleven a analizar y refle-xionar para evitar los desastres.

Mario Capecchi, investigador galardonado con el Pre-mio Nobel de Medicina 2007, junto con otros dos inves-tigadores, lo menciona de la siguiente manera: “La con-

centración y la reflexión son dos buenos talentos a

desarrollar por nosotros investigadores, además de la

creatividad y la búsqueda y reconocimiento de los de-

talles por más insignificantes que éstos sean”. Él piensa que la ciencia, la teología y la ética no son opuestos ni están en conflicto; que pueden tener sinergia entre ellas y que en definitiva se conjuntan al establecer diferentes puntos de vista a las necesidades humanas.

Debemos tratar de entenderlas y usarlas pues nos quie-

Mario Renato Capecchi (Verona; 6 de octubre de 1937); genetista molecular italo-estadounidense, ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2007 junto a Oliver Smithies y Martin Evans. Actualmente es profesor de Genética Humana y Biología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Utah.Nacido en Verona , Italia, Capecchi vivió desde los 7 años en los Estados Unidos, donde estudió y trabajó. Se doctoró en 1967 en biofísica por la Universidad de Harvard. Tuvo como tutor de tesis a uno de los descubridores de la estructura del ADN, James Watson. En 1969 se convierte en profesor asistente en el departamento de bioquímica de la Harvard School of Medicine. En 1971 es nombrado profesor asociado. En 1973 se aposenta en la Universidad de Utah. Desde 1988 Capecchi colabora también con el Howard Hughes Medical Institute. Hoy es también miembro de la National Academy of Sciences.

En 2007 fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología, junto con Martin Evans y Oliver Smithies, por sus trabajos sobre células madre y manipulación genética en modelos animales. Este galardón sorprendió a la comunidad científica, que desde hacía bastante tiempo utilizaba su técnica de gene targeting para “construir” topos portadores de mutaciones genéticas.

Mario Renato Capecchi

Diversos grupos de investigación han diseñado protocolos para bloquear la propagación del virus utilizando molécu-las antisentido, inhibidores de proteasas, ribozimas o ARN interferentes; sin embargo, todavía ninguna de estas es-trategias ha pasado a la fase de ensayos clínicos.

A mitad de los años 90 se comenzaron a realizar es-tudios para bloquear la expresión de genes mediante una técnica que se denominó “antisentido”. Ésta consiste en introducir en las células una pequeña molécula de ARN (sintético) que sea complementaria para algún tipo de ARNm (o ARN viral) al cual se une por complementariedad (antisentido) impidiendo de este modo los pasos subse-cuentes en la síntesis de la proteína correspondiente.

MECANISMOS DE INTERFERENCIA

Lamentablemente pocos protocolos reportados fueron re-producibles y exitosos, ya sea por dificultades al introducir las moléculas de ARN antisentido o por fallas en la espe-cificidad. A principios de este siglo, se descubrió el me-canismo de ARN de interferencia que funciona de manera natural dentro de las células eucariontes para impedir la replicación de virus o bien para controlar los procesos de desarrollo y diferenciación celular mediante el control de la expresión de genes específicos.

Este mecanismo, que utiliza pequeños trozos de ARN interferente (ARNi), tiene una acción inhibitoria mucho más potente que el mecanismo antisentido ya que se une a un complejo multienzimático (RISC) que actúa específi-camente para destruir moléculas de ARN y su acción per-siste con el tiempo desarrollando esta actividad en repeti-das ocasiones.

La tecnología de ARN de interferencia aplicada para

combatir los virus causantes de hepatitis, ha incenti-

vado a numerosos investigadores e industrias farma-

céuticas a desarrollar moléculas para uso farmacológico

aplicando este principio de interferencia. Por ejemplo, la

molécula de ARNi diseñada para combatir al VHC, realiza su labor bloqueadora ensamblándose con la secuencia complementaria de ARNv (ARN viral necesario para la sín-tesis de proteinas virales y viriones) dentro de las células infectadas inhibiendo de esta manera los pasos posterio-res necesarios para la replicación del virus.

DEFENSA DEL ORGANISMO

Por otra parte, otros protocolos reportados se enfocan no sólo en el bloqueo directo de las partículas virales, sino también en mejorar la actividad de distintas proteínas que participan en la defensa innata del organismo con-tra las infecciones virales, incluyendo el interferón-alfa, el interferón-gama, la interleucina 2, o la interleucina 12, permitiendo mejorar y reducir sus efectos adversos a nivel sistémico.

Esta estrategia podría ser especialmente útil para pa-cientes que recaen tras una respuesta inicial a los trata-mientos disponibles. Por otro lado, la aplicación de proto-

colos de terapia génica puede hacer que las células sean

resistentes a la infección viral bloqueando la internali-

zación del virus a la célula o bien el ciclo vital del virus

en distintos puntos.

MEDICINA MOLECULAR

Con respecto a los avances en Medicina Molecular enfoca-dos a la profilaxis y prevención de este tipo de infecciones virales, la prevención de las infecciones puede abordarse mediante las vacunas de ADN, en las cuales se transfie-ren genes que expresan antígenos virales inmunogénicos a tejidos con capacidad de despertar el sistema inmune como la piel. Actualmente se están llevando a cabo en-sayos clínicos en fase I para valorar la seguridad y eficacia de las vacunas genéticas para la prevención de la infección por el virus de la hepatitis B.

En general, el campo de aplicación para la terapia

génica antiviral es muy promisorio; sin embargo, aún

falta mucho por investigar para definir estrategias tera-

péuticas seguras sin modificar o inhibir las funciones de

otros genes dentro de la misma célula.

REFERENCIAS

1. Anderson WF. Human gene therapy. Nature. 1998;392:25-30.2. Yañez RJ, Porter AC. Therapeutic gene targeting. Gene Ther 1998; 5: 149-159.3. Dettweiler U, Simon P. Points to Consider for Ethics Committees in Human Gene Therapy Trials. Bioethics 2001; 15: 491-500.3. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC: Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature 391: 806-11, 1998.4. Lee NS, Dohjima T, Bauer G, Li H, Li MJ, Ehsani A, Salvaterra P, Rossi J: Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat Biotechnol 20: 500-505, 2002.5. Sookoian SC. New therapies on the horizon for hepatitis C. Ann Hepatol 2003;2:164-70.6. Neyts J. Selective inhibitors of hepatitis C virus replication. Antiviral Res 2006;71:363-71.7. Wilson JA, Jayasena S, Khvorova A, Sabatinos S, Rodrigue-Gervais IG, Arya S, Sarangi F, Harris-Brandts M, Beaulieu S, Richardson CD. RNA interference blocks gene expression and RNA synthesis from hepatitis C replicons propagated in human liver cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:2783-8.8. Takigawa Y, Nagano-Fujii M, Deng L, Hidajat R, Tanaka M, Mizuta H, Hotta H. Suppression of hepatitis C virus replicon by RNA interference directed against the NS3 and NS5B regions of the viral genome. Microbiol Immunol 2004;48:591-8.9. Hamazaki H, Ujino S, Miyano-Kurosaki N, Shimotohno K, Takaku H. Inhibition of hepatitis C virus RNA replication by short hairpin RNA synthesized by T7 RNA polymerase in hepatitis C virus subgenomic replicons. Biochem Biophys Res Commun 2006;343:988-94.

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ren hacer mejores seres humanos, y la finalidad debe ser estar más unidos como personas. Se considera un idealista y optimista, pues el científico dedica mucho tiempo a pen-sar en el futuro; normalmente dice: “Los seres humanos nos ocupamos del hoy y del mañana o pasado; la ciencia piensa en 10, 20 ó a veces 100 años en el futuro, pensando hacia dónde van las cosas, en cuál dirección y por qué, en cómo puede contribuir a mejorarlas pero entendiendo los procesos y tratando de no cometer errores”.

LAS CÉLULAS MADRE Y LOS DILEMAS BIOÉTICOS

Al principio de esta década se desarrolló un optimismo increíble e idealista acerca de lo prometedora que para el progreso en la curación de enfermedades era la investi-gación de las células madre embrionarias, siendo la solu-ción total para millones de personas afectadas por condi-ciones serias, a veces fatales. La propuesta era que dichas células nos permitirían curar y/o aliviar el sufrimiento hu-mano hasta ahora incontrolable por falta de tratamientos específicos.

En forma casi inmediata vino la reacción moral de

la falta de ética científica relacionada con la vida de

seres humanos en etapa embrionaria que tenían que ser

destruidos para poder obtener dichas células toti y plu-

ripotenciales capaces de desarrollarse y brindar las res-puestas definitivas, y así los dilemas y controversias ini-ciaron en los extremos: la curación maravillosa (milagrosa) para dichos enfermos, contra la destrucción y muerte de vidas embrionarias humanas; salvar de la enfermedad y muerte a muchos, a cambio de la vida embrionaria de otros muchos seres humanos.

La controversia fue y sigue siendo formidable hasta el momento actual, situación que ha ido, con el paso del tiempo y la voluntad de muchos por encontrar líneas de acción y de reflexión que nos lleven a posiciones más cen-tradas, a encontrar caminos que al principio se negaban rotundamente y que ahora son objeto no sólo de estudio y desarrollo, sino de aplicación real a enfermedades de muchos de esos pacientes antes desahuciados.

CÉLULAS MADRE FETALES

El advenimiento de investigación con células madre fe-tales obtenidas del cordón umbilical y recientemente del líquido amniótico gestacional han permitido, por un lado el desarrollo de maduración en numerosas líneas celula-res empezando por las sanguíneas para usar estas células para “trasplantes equivalentes a los de médula ósea” en enfermos con discrasias sanguíneas de varios tipos, hasta el desarrollo de células musculares, hepáticas, pancreáti-cas y hasta neuronales, entre otras y así ayudar a resolver problemas importantes. Luego, el reconocimiento de que aun en nuestros cuerpos jóvenes o adultos, existen en in-numerables órganos y tejidos, las células madre necesarias para cubrir expectativas también cada vez más numerosas en cuanto a las problemáticas de enfermedad humana.

Cada vez más se diversifica ese concepto de células

madre fetales y adultas en un camino en el que, estamos

seguros, no se descartará la investigación con células

madre embrionarias, pues como hace ya muchos años dos investigadores en reproducción asistida mencionaron ante la posibilidad de clonación de embriones humanos: “Si no lo hubiéramos hecho nosotros, otros lo hubieran realizado”. La investigación con células madre embrio-narias es “un hecho científico” y por lo tanto para muchos científicos está aquí para quedarse, a pesar de que los numerosos intentos sólo han producido muy pocos ade-lantos; sin embargo, no cejarán en encontrar la manera de descubrir elementos promisorios dentro de la vorágine científica y biotecnológica capaz de deslumbrar a muchos y pensar que es “la solución a todas nuestras desgracias humanas”.

LA ÉTICA DE LAS TERAPIAS GÉNICA Y CELULAR

Las investigaciones en pos de la respuesta terapéutica a ese grupo de enfermedades genéticas o génicas, nos han llevado a experimentar con la transgénesis, ahora no sólo con la producción de alimentos vegetales o animales más nutritivos, resistentes y esperanzadores, sino con la idea de introducir genes humanos alterados por la mutación génica, de pacientes desahuciados en ratones, con el obje-tivo de conocer la historia natural de dichas enfermedades y así tratar de encontrar soluciones prácticas a las mis-mas; además, en el otro terreno de los trasplantes, poder desarrollar “órganos y tejidos humanos en animales cuya anatomía y fisiología se adapten a la humana y así poder tener material que no sea rechazado tan fácilmente por los pacientes necesitados de recuperar la función de órganos vitales para ellos.

La terapia génica es la introducción de material gé-

nico ajeno a la célula con el objeto de corregir las de-

ficiencias (o excesos) producidos por genes anormales,

Ceclula madre.

Ana María Rivas Estilla

La hepatitis viral es una enfermedad de gran importancia en el mundo, debido a varios factores, entre los

que destacan: el alto número de sujetos afectados y su mortalidad; su amplia dis-tribución; el hecho de que no existen trata-mientos específicos para curar al cien por ciento de los sujetos afectados, así como también por la gran demanda de recursos médicos y económicos que requieren.

Se trata de una enfermedad infecciosa que ha sido reconocida por más de 200 años pero, solamente en las últimas décadas, la identificación de marcadores específi-cos ha permitido un diagnóstico preciso.

Las hepatitis virales se caracterizan por la presenta-

ción de un proceso inflamatorio en el hígado, que puede

ser producido por agentes virales que tienen una espe-

cial afinidad por éste órgano, entre los cuales se encuen-tran principalmente el virus de la hepatitis A (VHA), el vi-rus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis D (VHD) y el virus de la hepatitis E (VHE). Otros virus, como el Citomegalovirus, Epstein Barr, Coxackie, se presentan con menor frecuencia.

De manera general se considera que la enfermedad causada por los distintos tipos de virus es clínicamente semejante, pero el modo de transmisión y evolución, son diferentes para cada virus. Los virus VHA, VHE producen una enfermedad aguda de resolución autolimitada; sin embargo, los VHB, VHC y VHD pueden evolucionar de la infección aguda a infección crónica, cirrosis e incluso des-arrollar carcinoma hepatocelular y muerte, de tal manera que las infecciones producidas por el VHB y el VHC son las que representan mayor interés clínico, debido a la evolu-ción de la enfermedad y mortalidad asociadas.

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN

Dentro de los mecanismos principales de transmisión del VHB y VHC se encuentran la transmisión por sangre contaminada y productos sanguíneos; el uso de agujas

contaminadas, la vía percu-tánea, transmisión vertical de la madre al hijo y durante relaciones sexuales sin pro-tección.

Con respecto al tratamien-to, no existe un tratamiento específico para eliminar efi-cientemente estos virus, de tal manera que el objetivo de las terapias actuales es mantener controlada la repli-cación del virus para evitar el daño progresivo del hígado, aunque muchas veces este tratamiento es muy agresivo para el organismo.

TERAPÉUTICA FUTURA EN HEPATITIS VIRALES

El no contar con tratamientos específicos antivirales que permitan un control de las hepatitis B y C, como sucede con el VIH-1; el alto costo de la terapéutica combinada, la falta de efectividad en un alto porcentaje de los pacientes tratados y la frecuencia de los efectos colaterales, inducen a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas. En el ámbito internacional se están desarrollado nuevas alterna-tivas terapéuticas dirigidas específicamente para combatir la replicación del VHB y el VHC.

Los avances en Medicina Molecular en los últimos

años han permitido mejorar las estrategias disponibles,

y cada vez son más prometedoras. Uno de los enfoques más promisorios es la aplicación de la terapia génica para bloquear la replicación de estos virus.

Es una afección o enfermedad inflamatoria que afecta al hígado. Su causa puede ser infecciosa (viral, bacteriana, etc.), inmunológica (por auto-anticuerpos) o tóxica (por ejemplo por alcohol, venenos o fármacos). También es considerada, dependiendo de su etiología, una enfermedad de transmisión sexual.

Existen virus específicos para la hepatitis; es decir, aquellos que solo provocan hepatitis: Virus A, Virus B, C, D, E, F, G. Los más importantes son los Virus A, B, C y, en menor medida, el D y el E. Los virus F y G son los últimos descritos y los menos estudiados.

www.wikipedia.com

Terapia génica en hepatitis virales

Doctora Ana María Rivas EstillaCoordinadorade Posgrado. Departamento de Bioquímica.Facultad de Medicina/ [email protected]

La hepatitis

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Ceclula madre.





















www.wikipedia.com



La hepatitis

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productores de enfermedades y produciendo un benefi-cio saludable. Ahora esto se ha visto ampliado por con-ceptos como “transferencias preventivas” o situaciones de investigación que distan de la idea original y vienen a cuestionar su finalidad primaria. Se presenta como una promesa que revolucionará la Medicina actual, aunque su desarrollo dista mucho de una realidad eficaz que permita su consideración irrestricta en este momento.

Entender el sustrato social que este avance trae consi-go, requiere definir para su análisis, las vías por las cuales se puede llegar a concluir la bondad personal, familiar, co-munitaria y global de estos procedimientos. Los retos van desde la posibilidad de ayudar a muchas células afectadas en sujetos ya enfermos, hasta aportar la información ade-cuada que permita que el enfermo y su familia tengan un adecuado consentimiento que abarque la información más completa y veraz relacionada con los beneficios y los ries-gos inherentes.

Dentro de ello se encuentran otros tópicos, como la discriminación a la cual se pueden enfrentar los sujetos que no cumplan ciertos requisitos, como los económicos, de productividad o de búsqueda del bien común, entre muchos otros. Estas situaciones complejas y muchas otras debemos enfocarlas desde la reflexión cuidadosa ante una acción, si bien prometedora, todavía en pañales en cuanto a sus resultados.

CONCLUSIONES

Como podemos discernir, existe una necesidad imperiosa de establecer lineamientos que sirvan de guía para el des-arrollo de todas estas tecnologías que son muy necesarias para la humanidad, pero que no pueden atentar contra la humanidad misma, pues nos enfrentamos a situacio-nes que todavía representan “al hombre como el lobo del hombre” y que resulta determinante reflexionar antes de actuar.

La autonomía y la libertad de los seres humanos

son reales e indiscutibles, pero se deben frenar cuando

atentan contra las de otros seres humanos, que deben

ser tomados en cuenta con relación a su dignidad, a su

privacidad y al respeto irrestricto a sus derechos funda-

mentales. Los cuestionamientos abundan tanto o más que la necesidad científica de encontrar respuestas a los acer-tijos de la Biomedicina, los cuales, se postula, deben ser resueltos con el avance biotecnológico, pero que a veces es frenado por el ansia de encontrar soluciones por medios que no respetan los lineamientos mismos de la ciencia ex-perimental e investigacional.

Desde el simple problema de esclarecer la información y así lograr la confianza entre el investigador y el sujeto humano experimental, hasta la finalidad misma de dichas investigaciones, que debe ser el encontrar las soluciones prácticas para la humanidad y no la adquisición de un poder científico, capaz de elaborar ideas fuera de una re-alidad, buscando la fama científica y a veces económica; y no la seguridad de sus sujetos de investigación y los demás pacientes posibles usuarios de estos adelantos, pues desafortunadamente, así como la historia está pla-gada de aciertos y avances científicos palpables; también está matizada por los innumerables intentos de éxito, ci-

mentados en falsas consideraciones, alteraciones de los resultados o plagios científicos que hacen pensar sin re-medio en el lado oscuro, no de la ciencia, sino de algunos científicos.

La Medicina Genómica y las Terapias Génica y celu-

lar están destinadas a influenciar cada vez más los cami-

nos de la Ciencia y la Medicina, anteponiendo los bene-

ficios a los riesgos inherentes; la comunidad científica, junto con las comunidades de la aldea global necesitan establecer los principios básicos que rescaten un balance humanitario que respete la individualidad de todo ser hu-mano, así como sus derechos fundamentales; fortalecien-do así ese caminar juntos en pos de la mejor solución para todos nuestros problemas de salud y de respeto a la vida humana.

producción de la proteína neurotrófica, tienen el inconve-niente de estimular la respuesta de defensa inmunológica del organismo y, algunos de ellos, de activar genes que pudieran ocasionar padecimientos cancerosos. Además, tienen poca especificidad para reconocer la célula blanco e incapacidad para transportar genes de gran tamaño. En la actualidad hay una gran actividad científica para mejorar la bioseguridad y abatir los altos costos de la manufactura de los sistemas virales.

Se dispone de varios tipos de sistemas sintéticos de trasferencia génica que tienen mayor bioseguridad, pue-den transportar genes de mayor tamaño, son de fácil ma-nufactura y su producción es a gran escala con bajo costo. Todas estas características los hacen atractivos para utili-zarse en la terapia génica en humanos.

SISTEMAS ARTIFICIALES

Entre los sistemas sintéticos se encuentran los poli-plexes, compuestos químicos con cargas eléctricas posi-tivas, característica que les permite unirse y condensar al gen que posee carga neta negativa.

En la actualidad, a estos sistemas se les han integra-do algunas características virales que los convierten en sistemas de transferencia génica artificiales, pero con la estrategia de los virus para evadir varios obstáculos in-tracelulares destinados a destruirlos y así conducir el gen de interés hasta el núcleo de la célula, donde se encuentra la maquinaria que descifrará la información genética. Un

sistema de este tipo, conocido como el poliplex de neuro-tensina o NT-poliplex, ha sido desarrollado por nuestro grupo de investigación en el CINVESTAV-IPN.

Utilizando varias estrategias científicas en cultivos ce-lulares y en animales de laboratorio, hemos demostrado

que el NT-poliplex es específico para poblaciones celula-

res que tienen el receptor a la neurotensina, es eficiente en la transferencia génica, favorece la expresión prolonga-da del gen transferido y es bioseguro.

Recientemente hemos logrado controlar la expresión del gen transferido, haciendo que se prenda y se apague a voluntad del investigador. Todas estas propiedades han favorecido la utilización del NT-poliplex para crear un modelo de terapia génica basado en genes neurotróficos para la Enfermedad de Parkinson en animales de labora-torio.

Mediante la administración de sustancias neurotóxicas y específicas para destruir las neuronas dopaminérgicas del cerebro, los científicos han simulado la Enfermedad de Parkinson en ratas y en monos, producida por la gene-ración de radicales libres en el cerebro, que es una de las causas de la enfermedad.

Al igual que los pacientes humanos, a estos animales se les conoce como ratas o monos parkinsonianos o her-miparkinsonianos si solamente tienen afectada la función motora controlada por un hemisferio cerebral. Estos ani-males han sido muy valiosos, no sólo para conocer los me-canismos nerviosos en la evolución de la enfermedad, sino también para ensayar diversas estrategias terapéuticas.

Utilizando ratas hemiparkinsonianas, nuestro grupo demostró la capacidad del NT-poliplex para transferir los genes neurotróficos GDNF o BDNF en las neuronas dopa-minérgicas sobrevivientes, pero que aún estaban en pro-ceso de muerte.

Demostramos que tanto la expresión del GDNF como la del BDNF aliviaron totalmente las alteraciones del movi-miento del animal enfermo, debido a que se detuvo la de-generación de las neuronas dopaminérgicas y se promovió el crecimiento de las terminales nerviosas dañadas y la producción de la dopamina, sustancia involucrada en la función motora.

UN LARGO CAMINO

Aunque estos avances son muy alentadores en la re-cuperación de la rata parkinsoniana, todavía falta mucho trecho por recorrer en el camino científico para llevar la terapia génica con factores neurotróficos a la clínica. Para que esto suceda, es necesario probar antes este abordaje en monos.

En conclusión, los hallazgos obtenidos con la terapia

génica con factores neurotróficos soportan una base

firme para remplazar en un futuro la terapia convencio-

nal con L-DOPA y dar inicio así a la nueva era genómica

en el tratamiento para la Enfermedad de Parkinson.

Enfermedad de Parkinson www.wikipedia.com

La enfermedad (o mal) de Parkinson es una

enfermedad neurodegenerativa que se produce por

la pérdida de neuronas característicamente en la

sustancia negra y en otras zonas del cerebro. La

afectación de esta estructura ocasiona la aparición

de los síntomas más típicos de la enfermedad. Es un

trastorno propio, por lo general, de personas de edad

avanzada, caracterizado por la bradicinesia (lentitud

de los movimientos voluntarios), acinesia (ausencia

de movimiento), rigidez muscular y temblor. La

enfermedad fue descrita y documentada en 1817

(Essay on the Shaking Palsy) por el médico británico

Dr. James Parkinson; los cambios bioquímicos

asociados fueron identificados en los años 1960.

A principios de la década de 1960, los investigadores

identificaron un defecto cerebral fundamental que es

el distintivo de la enfermedad: las pérdidas de células

cerebrales que producen un neurotransmisor - la

dopamina - fundamental, entre otros, en los circuitos

cerebrales implicados en el control del movimiento.

Este descubrimiento llevó a los científicos a encontrar

el primer tratamiento eficaz de la enfermedad de

Parkinson y sugirió formas de elaborar terapias

nuevas y aún más eficaces.

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CONOCIMIENTOTERAPIA CELULAR CONOCIMIENTO TERAPIA GÉNICA14 51

Al revisar en el diccionario la palabra ”madre”, en-contramos que se utiliza para describir obviamente a la mujer que tiene un hijo, o a una mujer que es

parte de un grupo religioso; también se utiliza en forma coloquial para festejar o para, incluso, insultar, etcétera. Sin embargo, desde el punto de vista médico o biológico, la palabra madre quiere decir “causa, origen o raíz de algo”; es desde esta perspectiva desde la cual, en el mundo de la medicina nos referimos a las células madre como el ori-gen de un tejido e incluso de un organismo completo.

Los hematólogos estamos acostumbrados a usar el tér-mino de células madre para referirnos a aquéllas que se pueden diferenciar en células sanguíneas, pero que a su vez se pueden dividir y de esta manera conservarse como un grupo que se puede auto-renovar y diferenciar sin afec-tar su número y potencial.

TRASPLANTES DE CÉLULAS MADRE

Por ello, estas células se utilizan para el trasplante en pa-cientes con enfermedades graves de la sangre, como la leucemia o la anemia aplástica, y se pueden tomar de la médula ósea (su lugar predilecto); pueden ser estimuladas para circular y dividirse, e incluso aumentar su número mediante el uso de filgrastim. Por ello, también se pue-den obtener de la sangre periférica, mediante aféresis; por otra parte, se sabe que se encuentran naturalmente en

Doctor David Gómez Almaguer

Jefe del Servicio de Hematología Facultad de

Medicina y Hospital Universitario / UANL

Investigador Nacional nivel II

Academia Nacional de Medicina, Academia

Mexicana de Ciencias dr_gomez@infosel.

net.mx

gran cantidad en la sangre del cordón umbilical, lo cual ha causado furor y la creación de bancos con fines públicos para proveer de células a pacientes carentes de donador familiar; sin embargo, este hecho ha permitido la apari-

ción de bancos privados con fines comerciales que ven-

den la esperanza o la seguridad de contar con células

autólogas para su uso posterior o eventual, en caso de

una catástrofe biológica en un individuo determinado.

En la medicina actual; es decir en el siglo 21, aparece otra modalidad que se inicia en el laboratorio y que ha permeado rápidamente, en forma un tanto desordenada, hacia la aplicación clínica. Es decir, la utilización de célu-las hematopoyéticas (madre adultas) para ser llevadas a tejidos dañados (agudamente o por enfermedades degene-rativas) con la finalidad de mejorarlos o regenerarlos.

Casi en todo el mundo desarrollado y en áreas selec-tas del mundo en desarrollo, se están llevando a cabo aplicaciones clínicas para mejorar del todo: corazones, va-sos sanguíneos afectados por diabetes y arterioesclerosis, hígados con cirrosis, pulmones con fibrosis, riñones, ojos, etcétera.

FUENTE DE LA JUVENTUD

El problema es que la presión por encontrar esta moderna fuente de la juventud o un nuevo coctel “vuelve a la vida”, es importante, y los profesionales de la salud no somos ajenos a ello. Existen numerosos expertos que hacen un

llamado a la cautela, para no provocar falsas esperanzas

de regeneración en padecimientos diversos y sugieren

esperar estudios controlados para separar el mito de la

realidad. El problema radica en que al mismo tiempo se hacen ensayos clínicos y trabajo básico, mientras que los problemas y dudas científicas se responden sobre la mar

Mitos y realidades de la terapia celularDavid Gómez Almaguer

En mamíferos placentarios, el cordón umbilical es un tubo que une un embrión en vías de desarrollo o feto a su placenta. Contiene arterias principales y venas (las arterias umbilicales y vena umbilical) para el intercambio de sustancias nutritivas y sangre rica en oxígeno, entre el embrión y la placenta. Cuando el animal nace, el cordón umbilical se corta y se deja sólo una pequeña cicatriz (el ombligo).

EmbriologíaEl cordón umbilical une la placenta con el embrión o feto, contiene los remanentes del vitelo y el alantoides; y tiene una vena y dos arterias.

En humanosEn los humanos, el cordón umbilical en un feto es, por lo general, de unos 50 cm de longitud y unos 2 cm de diámetro. Contiene dos arterias umbilicales y una vena umbilical, sepultada dentro de la gelatina de Wharton. Recientemente, se ha descubierto que la sangre del cordón umbilical es una fuente fácilmente disponible de células madre que se pueden utilizar para el trasplante de médula destruida al tratar leucemia. La extracción de los cordones umbilicales se realiza para donarlos en los hospitales públicos. El almacenamiento de los mismos se lleva a cabo en los bancos públicos de cordón umbilical, de los que hay seis homologados en España. Posteriormente, se utiliza para realizar trasplantes de células madre adultas obtenidas de la sangre del cordón umbilical, una alternativa más eficaz al tradicional trasplante de médula ósea, ya que disminuye la probabilidad de rechazo y mejora y acelera el resultado terapeútico.

El Cordón Umbilical

El mal de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común en el mundo; afecta a entre el uno y el tres por ciento de la

población mayor de 50 años. Quienes la padecen sufren alteraciones del movimiento, debido a la muerte de las neuronas productoras de dopamina, conocidas en el am-biente científico como neuronas dopaminérgicas, que re-siden en una pequeña región del cerebro conocida como la substancia negra.

A pesar de que la evolución de la enfermedad es pro-gresiva, las manifestaciones clínicas aparecen cuando el

70 u 80 por ciento de la población de neuronas dopami-

nérgicas han muerto. Los factores que causan la muerte de esas neuronas no se han identificado totalmente; los conocidos hasta ahora se clasifican en:

1) Genéticos: hasta la fecha se han identificado cuatro genes relacionados con la enfermedad de Parkinson fami-liar.

2) Neurotóxicos, como son las toxinas ambientales (componentes de la envoltura de la bacteria Salmonella minnesota) o derivados químicos de la heroína.

3) Metabólicos, como la falla en la degradación de pro-teínas específicas de las neuronas dopaminérgicas. Hasta la fecha los pacientes con Parkinson dependen de la L-DOPA para mejorar su calidad de vida en los inicios del tratamiento, ya que después de varios años se desarrolla tolerancia al medicamento, lo que obliga a la adminis-tración de dosis más altas o a usarla en combinación con otros fármacos que producen efectos secundarios indese-ables, como son movimientos involuntarios y constantes. Además, el efecto de la L-DOPA no detiene el avance de la neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas.

FACTORES NEUROTRÓFICOS

Los últimos avances científicos obtenidos en animales de laboratorio han demostrado que existen otras sustan-cias llamadas factores neurotróficos, capaces de detener el proceso de degeneración de las neuronas dopaminérgicas, por lo que se han considerado como medicamentos muy atractivos para el tratamiento de la enfermedad de Parkin-son. Los agentes neuroprotectores más estudiados son el GDNF y el BDNF (abreviaturas de su nombre científico).

En modelos animales de la Enfermedad de Parkinson que han sido tratados con estos factores neurotróficos se ha observado un aumento en la vida de las neuronas dopa-minérgicas y una mayor ramificación de las prolongacio-nes de esas neuronas en los sitios cerebrales que inervan.

En ratas y en monos de edad avanzada se ha visto

que la administración continua de GDNF en el cerebro

mejora la función motora del animal, incrementa signifi-

cativamente los niveles de dopamina en el cerebro, y es-

En el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

La nueva era genómica

Doctora Martha Ligia Arango Rodríguez Doctor Daniel Martínez FongDepartamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias. [email protected];[email protected]

timula la regeneración de las ramificaciones neuronales

dañadas.

Sin embargo, la administración intracerebral constan-te es un procedimiento poco atractivo para utilizarse de manera rutinaria en pacientes humanos. En la búsqueda de otras alternativas para la administración de factores neurotróficos al cerebro de manera permanente, se ha en-sayado el injerto de células o microesferas que encapsulan los factores neurotróficos, para que ellos después sean li-berados localmente.

SISTEMA DE TRANSFERENCIA DE GENES

Otro abordaje es la utilización de sistemas de transfe-rencia de genes que expresen las moléculas tróficas en el tejido de interés. Esta última alternativa se conoce como

terapia génica y es la más promisoria en la nueva era del

tratamiento para la Enfermedad de Parkinson. La enorme ventaja que ofrece la terapia génica es la disposición cons-tante de la proteína funcional en la población neuronal de interés, como resultado de la transferencia única de los genes neurotróficos.

A pesar de que los sistemas de transferencia génica se han perfeccionado significativamente en algunos as-pectos, aún no se cuenta con el sistema génico ideal. Los sistemas de transferencia génica se han clasificado en dos categorías, considerando su origen: los sistemas virales y los sistemas sintéticos.

La mayoría de los estudios de transferencia de genes reportados en la literatura han empleado los sistemas vi-rales, y un 69 por ciento de los ensayos clínicos en huma-nos utilizan este sistema para transferir el gen terapéutico. Aunque estos sistemas han resultado muy eficientes en la

Martha Ligia Arango Rodríguez Daniel Martínez Fong

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net.mx






































dañadas.









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CONOCIMIENTOTERAPIA GÉNICA CONOCIMIENTO TERAPIA CELULAR50 15

cha, dejando un sinnúmero de dudas y preguntas en el aire. El paciente con una enfermedad grave y sin resultado favorable con algún tratamiento convencional, desea re-cibir alguna esperanza, sólo que no tiene mucho tiempo para esperar que la ciencia siga sus cauces habituales.

Es entonces cuando el enfermo se comunica con el médico y se ofrece prácticamente como conejillo de in-dias: “total, ¿qué tanto puedo perder?”. Esto favorece la aparición apresurada de tratamientos con células madre sin un protocolo adecuado y con improvisación. Cierta-mente, la medicina también avanza de esta manera, con “un primer caso excepcional“, o por casualidad.

CONDUCTAS NEGATIVAS

No todo conocimiento se inicia basándose en la evidencia o en estudios controlados; sin embargo, no debería ser de esta forma apresurada y un tanto aventurada. Este campo se presta a la charlatanería y la “aventura” con la finalidad de ayudar, pero también es un campo ideal para destacar y obtener ganancias económicas poco justificables en el marco tradicional de la ética médica.

Los médicos involucrados en esta tecnología y te-

rapia emergente tenemos el reto de ayudar a estos pa-

cientes, a quienes las medidas habituales para tratar

su padecimiento no han podido ayudar satisfacto-

riamente. Empero, la utilización de células madre no es una panacea, y debemos ser cautos y ordenados; hacer protocolos adecuados y basados en la infor-mación, la ética y la imaginación, siempre pensando en el bienestar de nuestros pacientes y en la premisa de que, al intentar ayudar, no debemos hacer daño.

El terreno por explorar y conocer es extenso, e involu-cra a médicos de diferentes disciplinas e intereses. Falta conocer el tipo de célula progenitora ideal (embrionaria, CD34, CD33 u otras), qué cantidad se desea aplicar, cómo hacerla llegar al sitio afectado, si deben aplicarse sólo las células seleccionadas con un método de purificación o conviene administrar otras células acompañantes.

TERAPIA CELULAR REGENERATIVA

El tiempo sigue siendo “muy buen doctor”; mientras tanto, se ha iniciado, en la Facultad de Medicina y en el Hospital Universitario de la UANL, un proyecto multidisciplinario que permite la interacción de diferentes profesores, varios de ellos miembros del Sistema Nacional de Investigadores, con el fin de impulsar el proyecto de la “terapia celular regenerativa”.

Los primeros frutos son halagüeños y se están obte-

niendo resultados esperanzadores en pacientes diabé-

ticos con insuficiencia arterial periférica. En este campo es donde los resultados clínicos son adecuados y en donde los datos objetivos de mejoría son una realidad y dejan de ser un mito o una apreciación meramente subjetiva. El uso de este tipo de tratamiento es adecuado y una realidad, por lo que ya se aplica rutinariamente en el H. U.

La terapia celular regenerativa ha llegado y se quedará con nosotros; sólo quedan en el aire el cómo, cuándo y cuánto. Los investigadores debemos seguir buscando las respuestas para encontrar la realidad y separarla de la mi-tología.

de muerte celular programada, denominada apoptosis, y de genes que participan en la regulación del ciclo celu-lar; es decir, con el control de la división y proliferación celulares. Se ha estudiado el efecto de la so-bre-expresión de p53, un gen supresor de tumores, que, entre sus funciones, previene la propagación de células gené-ticamente dañadas.

Dentro de esta aproximación terapéutica, nosotros expresamos específicamente en células de gliomas humanos y de roedores una pro-teína llamada Gas1, demostrando que induce muerte celular por apoptosis y que logra reducir significativamente el crecimiento tumoral en modelos experimentales in vivo.

EMPLEO DE CITOCINAS

La terapia inmunogénica con citocinas es otra estrate-gia para tratar gliomas y se enfoca a activar células del sistema inmune (linfocitos T y NKs) capaces de elimi-nar las células tumorales. El desarrollo de vacunas específicas contra tumores es un concepto muy atrac-tivo, pero hasta la fecha no se han obtenido resultados significativos en protocolos clínicos.

La terapia antiangiogénica, que consiste en blo-quear la formación de vasos sanguíneos que aliment-en al tumor, también ha sido explorada para el trata-miento de gliomas. Finalmente, mencionaremos a los virus oncolíticos que han sido diseñados para repli-carse selectivamente en células tumorales, matando a éstas células sin afectar a las sanas.

En este artículo he tratado de presentar un panorama sobre el estado actual de la terapia génica para el trata-miento de tumores cerebrales, particularmente sobre gliomas, que han sido los más estudiados. Aunque ex-perimentalmente se han desarrollado y aplicado muchas

estrategias y aproximaciones de terapia gé-nica, pocas de éstas han llegado a pro-tocolos clínicos, y la gran mayoría se han basado en el sistema de genes sui-cidas. Los resultados de los ensayos

clínicos han sido diversos, probablemente

debido a los diferentes sistemas de trans-

ferencia génicos empleados. Estos re-

sultados nos llevan a concluir que

uno de los aspectos más críticos en

la terapia génica es el desarrollo de vectores de trans-

ferencia génicos más eficaces (que puedan transferir los

transgenes a más células) y seguros.

POTENCIAL DE LA TERAPIA GÉNICA

Actualmente existe un cierto desencanto con la terapia génica, ya que los prometedores resultados obtenidos en el laboratorio no se han traducido aún en frutos claros y consistentes en la clínica, y efectos adversos de los trata-mientos: la aparición de leucemia en pacientes que reci-bieron retrovirus, la muerte de un paciente tratado con adenovirus, y muy recientemente el fallecimiento de una paciente participante en un ensayo con virus adenoasocia-dos (aunque todo parece indicar que el vector viral no fue la causa de la muerte) han recibido una amplia cobertura en la literatura científica y en los medios de comunicación. Creo, sin embargo, que el potencial de la terapia génica

es muy grande y que ésta no debe ser abandonada. El

bienestar de los pacientes es lo primero y fundamental,

por lo que deben generarse métodos de transferencia

génica más seguros y eficientes, así como sistemas que

permitan el rastreo y localización de células tumorales,

como puede ser el uso de células troncales como vehícu-

los en la terapia génica.

Adenovirus, comparado con otros tipos de virus.

Estructura química de la citosina

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Para el tratamiento del cáncer, se tienen varias opcio-nes en cuanto al material génico que se puede transferir a las células tumorales, ya sean genes involucrados con las vías de señalización que llevan a la muerte celular, que de-tengan el ciclo celular, que codifiquen una molécula tóxica o capaz de activar a un fármaco que destruya a la célula tumoral, o genes supresores de tumores, entre algunas de las estrategias más empleadas.

El concepto de incrementar o generar una respuesta inmune contra el tumor también se ha usado experimen-talmente. Una de las principales metas de la terapia gé-

nica es lograr que los transgenes se expresen exclusi-

vamente en las células cancerosas para no dañar a las

células sanas. Para lograr la transferencia del material génico a las células blanco o diana, se han desarrollado varios métodos que en general podemos dividir en siste-mas virales y no virales, y existe un gran repertorio met-odológico dentro de cada uno de ellos.

Entre los sistemas no virales, los más usados (pero evidentemente no los únicos) son los liposomas; en este caso, el transgén terapéutico forma un complejo con una molécula lipídica, lo que permite su entrada en la célula. Sin embargo, los vectores virales son los más empleados en la terapia génica contra el cáncer.

TRANSMISIÓN DE MATERIAL

GENÉTICO A LAS CÉLULAS

En este caso se aprovechan las virtudes de los virus para transferir material genético a las células con gran eficien-cia, tratando de eliminar la mayor cantidad del genoma viral, para reducir los posibles efectos secundarios causa-dos por la expresión de proteínas virales, o por alguna repercusión que la presencia o actividad del genoma viral pudiera tener sobre la expresión y actividad de genes ce-lulares.

Los vectores virales pueden ser no replicativos; es decir, que el vector exprese al transgén terapéutico en la célula hospedera, pero que ya no se generen nuevos virus, o bien virus que se repliquen de forma selectiva exclusi-vamente en células tumorales y que de esta forma las pu-edan destruir (virus oncolíticos).

Evidentemente, el desarrollo de mejores vectores,

más eficientes y seguros es una de las áreas más impor-

tantes y activas dentro de la terapia génica, y es a veces

llamada Vectorología.

En el caso de la terapia génica contra gliomas se han empleado diversos sistemas virales de transferencia gé-nica, entre los que se encuentran: retrovirus, lentivirus y adenovirus principalmente, pero también se han usado virus de Herpes Simplex, adenoasociados, y aun hay re-portes con virus de Sindbis, virus del Bosque de Semliki y el virus de Newcastle.

En cuanto a los genes y estrategias de tratamiento em-pleadas, la más utilizada es la terapia génica suicida. En este método, se transfiere un gen que codifica para una enzima que pueda transformar un fármaco inactivo en una molécula tóxica para la célula, y así la pueda destruir. El sistema más empleado es el de transferir el gen que codifica a la timidin cinasa del virus del herpes (HSV-tk)

a las células malignas, y posteriormente se administra la prodroga ganciclovir (GVC) que es transformada por la enzima viral en el trifosfato de GVC, que causa la muerte celular.

EFECTOS DE LOS ADENOVIRUS

Esta estrategia ha sido llevada a la clínica con resultados diversos. Algunos grupos emplearon retrovirus para re-alizar la transferencia génica y no observaron diferencias con respecto a los grupos control, que recibieron el trata-miento convencional. Por otra parte, sin embargo, otros investigadores que compararon el uso de vectores retrovi-rales y adenovirales entre sí y con respecto al grupo con-trol, reportaron mejoría en los pacientes que recibieron los adenovirus, lo que se atribuye a la mayor eficiencia de este vector para transferir el transgén a las células can-cerosas.

Otra estrategia muy importante para el tratamiento

de los gliomas es la de reactivar o expresar genes involu-

crados en muerte celular, en particular con una forma

Son virus de tamaño mediano (90 a 100 nm), sin envoltura, de 16 lados, con ADN en doble hebra y lineal. Los capsómeros de su cápsida tienen forma hexagonal y pentagonal. Hay 49 tipos inmunológicamente distintos (en seis subgéneros: nombrados de la A a la F) que pueden causar enfermedades en los seres humanos. Los adenovirus generalmente son estables contra agentes químicos o físicos, y en condiciones de pH adversas. Pueden sobrevivir por tiempo prolongado fuera del cuerpo.

Más comúnmente, los adenovirus causan una enfermedad respiratoria; sin embargo, también pueden causar otras enfermedades como gastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, y sarpullidos, dependiendo del serotipo de adenovirus que cause la infección.

Los síntomas de la enfermedad respiratoria causados por la infección de adenovirus pueden pasar del síndrome de resfriado común a una neumonía, tos perruna y bronquitis. Los pacientes con sistemas inmunes comprometidos son especialmente susceptibles a complicaciones graves de la infección por adenovirus. La enfermedad respiratoria aguda (ERA), primero reconocida entre reclutas militares durante la Segunda Guerra Mundial, puede ser causada por infección por adenovirus en condiciones de estrés y hacinamiento.

LOS ADENOVIRUS

INTRODUCCIÓN

En junio del año 2003 recibimos la invitación del pro-fesor Joan Besalduch para integrarnos a un nuevo protocolo de tratamiento de la enfermedad arterial

isquémica. En el Hospital Sondureta, de Palma de Mallorca, España, se estaba iniciando un estudio piloto multicéntri-co, para evitar la amputación de los miembros inferiores en pacientes con falla circulatoria severa. Este grupo es-taba integrado por médicos cirujanos vasculares, internis-tas y hematólogos. A nuestro arribo a Uruguay, lo estudia-mos en conjunto con la Comisión de Ética del Hospital de San Carlos (Ministerio de Salud Pública de Uruguay) bajo la dirección técnica del doctor Ricardo Estela. El estudio recibió la aprobación, y el 3 de julio del año 2004 ini-ciamos su desarrollo público. Las primeras experiencias no fueron alentadoras; sin embargo, continuamos mejo-rando la técnica hasta perfeccionarla; y se practicaron los

primeros 18 trasplantes de médula ósea autólogos, con

resultados muy favorables, pues se evitó la amputación

del miembro afectado en 17

personas.

En junio de 2006 pre-sentamos esta experiencia en el Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, en el Sim-posium Avances en Hema-tología: con el tema “Las

Células Troncales Hematopoyéticas, Angiogénesis y Me-dicina Regenerativa” (12 al 16 de junio de 2006, Facultad de Medicina UANL). En esa oportunidad transmitimos las experiencias pioneras en esta línea de trabajo e intercam-biamos ideas con los investigadores, ya que en el Depar-tamento de Patología Clínica de esta institución estaba en proceso un trabajo de investigación, para tratar pacientes con insuficiencia vascular arterial periférica secundaria a diabetes mellitus (pie diabético). Esto motivó que se inicia-ran pláticas para integrar un grupo cooperativo Monter-rey-Montevideo.

CONGRESO MUNDIAL DE HEMATOLOGÍA

En marzo de 2007 se realizó en Punta del Este, Uruguay, el Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hema-tología, y se presentó por vez primera el hallazgo clínico en un paciente con problema arterial periférico severo y diabetes, en quien el posterior trasplante de células de la médula ósea mejoró su cuadro circulatorio, y adi-

Doctor José Ernesto Novoa

GregorioMinisterio de Salud

Pública / ASSE. República Oriental

del UruguayDoctor Fernando

Pérez ChávezUniversidad

Autónoma de Nuevo León / Monterrey,

México

cionalmente disminuyó sus requerimientos de insulina, hasta suspenderla. Esto fue denominado como el “Efecto Conzi”TM por el apellido de este paciente. Posteriormente, otros dos pacientes presentaron efectos similares, y se suspendieron los hipoglucemiantes orales.

El hallazgo nos motivó a iniciar un protocolo coope-rativo, para evaluar los efectos de estos trasplantes en pa-cientes con diabetes mellitus en Servicios Médicos de la UANL. Actualmente, este equipo de trabajo ha realizado

trasplantes en más de 100 pacientes, con resultados ini-

ciales muy alentadores que más adelante comentamos. Al momento del cierre de esta publicación, aún no se podían evaluar los resultados de un grupo importante de dichos

Medicina regenerativa,¿Quo vadis?“Como no sabían que era imposible, lo hicieron”Anónimo

Trasplante autólogo de células hematopoyéticas en la arteriopatía isquémica de miembros inferiores, diabetes mellitus y enfermedad de Parkinson. Experiencia del Grupo Uruguay–México

José Ernesto Novoa GregorioFernando Pérez Chávez

Insulina.

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LOS ADENOVIRUS

INTRODUCCIÓN






personas.











México








Insulina.

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Una definición amplia de terapia génica sería que es el conjunto de procedimientos mediante los cuales se transfiere material genético exógeno a células

somáticas para lograr un efecto benéfico en los pacientes. Partiendo de este concepto, originalmente se pensó que este tipo de estrategias terapéuticas se enfocase al trata-miento de enfermedades monogénicas; es decir, aquéllas en las que el defecto en un solo gen causa la enfermedad, por lo cual la adición de ese único gen corregiría el prob-lema, y se conseguiría la mejoría de los pacientes.

Sin embargo, los avances en las técnicas de biología

molecular, así como un mayor conocimiento de las bas-

es moleculares y bioquímicas subyacentes a la aparición

de diversas enfermedades, han logrado que el abanico

de enfermedades que pueden ser tratadas con este tipo

de abordaje sea mucho más amplio, incluyendo así no solamente las enfermedades monogénicas previamente mencionadas, sino también, entre otras: enfermedades

Doctor José Segovia

Departamento de Fisiología, Biofísica y

NeurocienciasCentro de

Investigación y de Estudios Avanzados

del IPNMéxico, 07360, D.F.

[email protected]

neurodegenerativas, cardiovasculares, y principalmente cáncer, para cuyo tratamiento se habían aprobado el 67 por ciento de todos los protocolos clínicos en el mundo hasta 2006.

Aunque existen varios tipos de tumores cerebrales primarios, casi la mitad de éstos son gliomas; es decir, derivados de un tipo de células presentes en el sistema nervioso llamadas glia, que cumplen con varias funciones en el cerebro, entre las que se encuentran el participar en el control de las concentraciones de iones y neurotrans-misores en el espacio extracelular, y otras muchas funcio-nes que tradicionalmente se han llamado de apoyo para la actividad nerviosa.

LOS GLIOMAS Y SU MALIGNIDAD

Los gliomas se han clasificado en varios tipos, según su grado de malignidad (de I-IV); pero el más agresivo de ellos es el glioblastoma multiforme (GBM), que se infiltra en el tejido nervioso. A pesar de intensos esfuerzos clínicos, el pronóstico para pacientes con este tipo de tumor es muy pobre y no ha mejorado en décadas, con una superviven-cia media inferior a un año después del diagnóstico.

Los tratamientos actuales incluyen la resección quirúr-gica del tumor, así como radioterapia y quimioterapia. El conocimiento adquirido en los últimos años ha per-

mitido el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuti-

cos que actualmente se emplean junto con sofisticadas

técnicas quirúrgicas y de radiación. Sin embargo, nuevas aproximaciones son necesarias para desarrollar tratamien-tos efectivos para los gliomas.

APLICACIÓN DE LA TERAPIA GÉNICA

Una de las nuevas estrategias es la terapia génica, con car-acterísticas que la hacen particularmente apropiada para tratar tumores cerebrales. Cada enfermedad requiere una aproximación específica de terapia génica, y los tumores cerebrales primarios, en particular los gliomas, se consid-eran un buen blanco para la terapia génica, pues se en-cuentran localizados en un sitio anatómicamente restrin-gido (en general protegido por el cráneo y aislado por las meninges), y rara vez migran fuera del cerebro (no meta-statizan), por lo cual tratamientos locales pueden tener efectos significativos.

Terapia Génica para tumoresdel sistema nervioso

Son los tumores cerebrales primarios más frecuentes y agresivos. Causan globalmente un 2% de las muertes por cáncer.[5] . Los tres tipos histopatológicos más frecuentes son el glioblastoma multiforme, el astrocitoma anaplásico y el oligodendroglioma anaplásico. Estos tumores poseen una alta tasa de recidiva local tras tratamiento quirúrgico, progresando localmente, lo que finalmente termina causando la muerte del paciente. Se diseminan principalmente a través de la sustancia blanca o por vía líquido cefalorraquídeo. A diferencia del resto de las neoplasias malignas avanzadas estas no dan metastasis a distancia.

Gliomas Malignos www.wikipedia.com

José Segovia

pacientes, por el poco tiempo de evolución posterior al trasplante.

En el grupo de pacientes con diabetes trasplantados, dos de ellos adicionalmente presentaban enfermedad de Parkinson, y, para nuestra sorpresa, los síntomas neu-rológicos de esta ultima enfermedad mejoraron en un periodo aproximado de 30 días. Debido a lo anterior, iniciamos un intercambio de experiencias con grupos de trabajo que investigaban este mismo padecimiento con tratamientos con células hematopoyéticas con diversas técnicas, y que habían obtenido buenos resultados.

PRINCIPIOS DE LA MEDICINA REGENERATIVA

La medicina regenerativa apela a la capacidad de utilizar los propios componentes del organismo para reparar tejidos u órganos dañados por diferentes causas y para el tratamiento de enfermedades crónico degenerativas. Utiliza la capacidad que tienen las células madre del or-ganismo para transformarse en cualquiera de los tejidos enfermos.

Las áreas que abarca son innumerables, y las diversas aplicaciones se establecieron mundialmente en la Confe-rencia Internacional del Pacifico Sur, efectuada en Lima, Perú, en el mes de septiembre de 2007. Dichas aplicacio-

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El resultado más alentador se obtuvo cuando se com-

binó el RNAi liposomal con agentes quimioterapéuticos,

ya que los tumores desaparecieron casi totalmente (figu-ra 2).

Figura 2. Efecto Terapéutico del RNA de Interferencia. Los RNAi liposomales dirigidos contra el gen EphA2 fueron probados como tratamiento en modelos de cáncer de ovario (A, línea celular HeyA8 y B, línea celular SKOV3ip1). En ambos modelos se observó una reducción significativa en el tamaño de los tumores cuando los RNAi fueron usados en combinación con un agente quimioterapéutico convencional (Paclitaxel + EphA2 siRNA, quinta barra en ambas graficas).

En los monitoreos diarios de los animales no se obser-varon cambios en la conducta, lo cual indica que si acaso existen efectos adversos, éstos son leves o mínimos.

Además, los estudios post mortem de los ratones no mostraron ningún indicio de toxicidad en órganos nor-males ni alteraciones en los parámetros sanguíneos.

LA MEJOR OPCIÓN

Todos estos resultados colocan a nuestra estrategia como la mejor opción actual para la distribución de RNAs de interferencia in vivo.

Actualmente se están llevando a cabo más estudios en modelos animales con otros tipos de cáncer.

Además, se están realizando los trámites necesarios para que la Food and Drugs Administration (FDA) permita los primeros estudios en pacientes con cáncer.

Es importante resaltar el gran potencial de esta nueva modalidad de tratamiento, puesto que su empleo no se limita únicamente al cáncer, sino que también puede ser aplicada en cualquier enfermedad que sea resultado de la sobreexpresión de algún gen defectuoso.

Es así como los RNAs de interferencia presentan un enorme avance en la constante búsqueda de estrategias terapéuticas contra el cáncer que le brinden al paciente una mejor calidad y esperanza de vida.

REFERENCIAS

1.OMS/WHO. Página Oficial de la Organización Mundial de Salud. 2007 [cited; http://www.who.int/countries/mx/es/].2.INEGI-SSA, Proyecciones de la Población de México 2000-2050. 2005, INEGI/ Secretaría de Salud. Dirección General de Información en Salud. CONAPO, 2002.3.SUIVE, Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica., in Formato SUIVE 2007. 2007, Servicio de Salud de Nuevo León. Departamento de Epidemiología.: Monterrey, N. L.4.Paroo, Z. and D.R. Corey, Challenges for RNAi in vivo. Trends Biotechnol. 2004. 22(8): p. 390-4.5.Landen, C.N., Jr., A. Chavez-Reyes, C. Bucana, R. Schmandt, M.T. Deavers, G. Lopez-Berestein, and A.K. Sood, Therapeutic EphA2 gene targeting in vivo using neutral liposomal small interfering RNA delivery. Cancer Res. 2005. 65(15): p. 6910-8.

La Administración de Drogas y Alimentos, FDA por sus

siglas en inglés, es la agencia del gobierno de los Estados

Unidos responsable de la regulación de alimentos (tanto

para seres humanos como para animales), suplementos

alimenticios, medicamentos (humanos y veterinarios),

cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales),

productos biológicos y productos hemáticos. El supremo

mandato de la FDA es regular la multitud de productos

medicinales de una manera tal que garantice la seguridad

de los consumidores norteamericanos y la efectividad de

las drogas comercializadas.

El presupuesto de la FDA para aprobar, etiquetar y

controlar medicamentos es de, aproximadamente,

unos $290 millones de dólares al año. Los “Equipos

de Revisión” emplean alrededor de mil 300 empleados

que aprueban los nuevos medicamentos. El “Equipo de

Seguridad” cuenta con 72 empleados para determinar si

un nuevo medicamento es inseguro o presenta riesgos

no declarados en la etiqueta del producto. El Equipo

de Seguridad controla los efectos de más de tres mil

medicamentos bajo prescripción sobre una población

de 200 millones de personas con un presupuesto de

$15 millones de dólares. La FDA requiere que cada

nuevo medicamento sea controlado a través de una serie

sucesiva de 4 fases de ensayos clínicos, siendo la fase 3

la más grande, la cual realiza pruebas con 1,000 a 3,000

pacientes.

www.wikipedia.com

FDA (Administración de Drogas y Alimentos)

nes fueron las siguientes:• Cardiología: (enfermedades arteriales y daño cardiaco). • Traumatología: (seudoartrosis y osteosíntesis). • Neurología: (esclerosis múltiple, accidente cerebral vas-cular, traumatismos con afectación del sistema nervioso, enfermedad de Parkinson, Alzheimer y otras). • Endocrinología: (diabetes mellitus, tipos 1 y 2) y otras áreas en desarrollo.

Como fuente de células regenerativas pueden em-plearse diferentes tejidos, entre los cuales destacan: las células embrionarias del cordón umbilical, médula ósea y CD34 de la sangre periférica.

El empleo de las células madre ha generado conflictos de orden ético, que ya todo mundo conoce. Este problema parece soslayarse mediante la obtención de las llamadas células madre adultas, las cuales se encuentran en algu-nos tejidos del organismo humano, como son el corazón, páncreas, médula ósea. La mayor experiencia es con las obtenidas en este último órgano, el cual se encuentra en el centro de los huesos. La producción de estas células puede estimularse fácilmente mediante la aplicación de una sustancia llamada Filgastrim, la cual no solamente au-menta el número de ellas, sino además las envía a circular en la sangre en grandes cantidades. Pueden ser obtenidas mediante un sistema conocido como aféresis.

CÉLULAS MADRE ADULTAS

Tienen las mismas características que las células multi-

potentes, pero en un organismo adulto.

Se trata de células no diferenciadas, presentes en un

tejido adulto diferenciado.

Reparan células dañadas.

Se renuevan de forma estocástica.

Han sido encontradas en muchos órganos y tejidos.

Recientemente estuvimos en contacto con investiga-dores médicos en la ciudad de Houston, Texas, los cuales están trabajando para obtener grupos de células de tejidos de fácil acceso como la piel y cartílago, las cuales cultivan, y me-diante manipulación genética las transfor-man, para que realicen funciones de células madre.

El protocolo terapéutico con el cual

trabajamos no emplea células madre em-

brionarias, sino células madre adultas de

la propia médula ósea del paciente. El mis-

mo, mediante su decisión, luego de ser de-

talladamente informado, firma el consen-

timiento para utilizar sus propias células.

Nuestro protocolo inició en el año 2004, y actualmente está diseñado para los siguientes padecimientos crónicos:

1 – Arteriopatía isquémica de miembros in-feriores.2 – Diabetes mellitus.

3 – Enfermedad de Parkinson.

Desde el 3 de julio de 2004 a octubre de 2007, reci-bieron tratamiento por alguno de los diagnósticos ante-riores; 141 pacientes. 89 hombres y 52 mujeres. Sus edades oscilaron entre 43 y 89 años, con una media de 67. En todos los casos se informó al paciente en forma detalla-da sobre el procedimiento a realizar, asumiendo junto con el médico firmante, la responsabilidad compartida (ries-gos y beneficios) de tal decisión.

ARTERIOPATÍA ISQUÉMICA

DE MIEMBROS INFERIORES

En los pacientes que presentaban insuficiencia vascular

periférica se evaluó el grupo de pacientes trasplantados,

y en forma retrospectiva, una población de individuos

que sólo recibieron tratamiento médico, principalmente

antiplaquetarios y anticoagulantes.

En un seguimiento de 30 meses, se obtuvieron los

siguientes resultados:

Disminución del dolor de reposo en miembros inferio-

res: 89 por ciento.

Reparación de las úlceras arteriales de los miembros:

97 por ciento.

Amputaciones evitadas: 97 por ciento.

En la población control de pacientes en los que no se efectuó angiogénesis terapéutica, el 100 por ciento de los pacientes fueron amputados antes de los 18 meses de evo-lución. No se registró mortalidad por el tratamiento angio-génico. La única complicación observada fue el hematoma en el área de implante celular (menor al cuatro por ciento). En la gráfica que mostramos a continuación, se pueden observar los resultados obtenidos en ambas poblaciones de pacientes (grupo angiogénesis versus grupo control).

Las diferencias entre estas dos poblaciones fueron

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LA MEJOR OPCIÓN






REFERENCIAS




























pacientes.

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res: 89 por ciento.


97 por ciento.




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tiva una molécula que corta la doble cadena, evitando así que el ARNm sea traducido, evento que se conoce como silenciamiento (figura 1). Estos antisentidos son diseñados en el laboratorio, de tal manera que se “peguen” al ARNm de genes mutados responsables del cáncer y provoquen su degradación, eliminando así la causa de la enfermedad. Existen ya algunas terapias de antisentido en fase de estu-dio clínico en pacientes; sin embargo, se han presentado problemas tales como mala distribución, poca efectividad, etcétera.

Figura 1. Mecanismos de Silenciamiento de Genes. A, Mecanismo antisentido. El oligonucleótido antisentido reconoce específicamente al RNAm blanco y su unión activa a la RNAsa H que degrada al complejo DNA-RNAm. B, Mecanismo de RNA de interferencia (RNAi). La presencia de RNAs cortos de doble cadena en el interior de la célula induce la formación de un complejo protéico llamado Complejo de Silenciamiento Inducido por RNA (RISC). Este complejo unido al RNAi reconoce al RNAm blanco y lo degrada.

Recientemente se empezó a hacer uso de un me-

canismo de defensa natural, por medio del cual la célula

se protege contra infecciones virales. A este proceso se le conoce como ARN de interferencia (ARNi); se activa cuan-do se encuentran dentro de la célula moléculas de ARN de doble cadena. Esto induce la formación de un complejo de proteínas con diversas funciones (nucleasa, helicasa, polimerasa, etcétera), que envuelve al ARN de doble ca-dena. En un primer paso, una de las cadenas de ARN es eliminada del complejo, quedando la cadena antisentido.

Esta cadena antisentido, junto con el resto del comple-jo proteico, se une al ARNm de interés y lo degrada (figura 1). El ARNi es mucho más potente que el de oligonucleóti-dos antisentido de ADN, y se necesitan menos moléculas de ARN de doble cadena para activarlo. Esto representa una ventaja sobre los antisentidos, ya que, en ambos ca-sos, las moléculas deben estar en el interior de la célula para ejercer su acción. Y es precisamente el método de introducción en las células lo que ha presentado el mayor reto en la aplicación clínica de esta estrategia.

UTILIZACIÓN DE VECTORES VIRALES

Tanto para ADN antisentido como para ARNi se han utilizado vectores virales, tales como los adenovirus, para la introducción de las moléculas en los tumores. En algu-nos estudios, los adenovirus han resultado efectivos; sin embargo, presentan varios inconvenientes.

A pesar de que han sido genéticamente modificados, de tal manera que no son capaces de replicarse, siempre existe la posibilidad de que, al estar en contacto con virus silvestres, vuelvan a adquirir las características que los hacen infecciosos y se salgan de control. Además, siendo virus, pueden ser detectados por el sistema inmune del paciente, y entonces ser eliminados antes de cumplir su objetivo.

Hasta hace muy poco tiempo no existía ninguna op-ción para la distribución de ARNi en organismos (4). En el año 2005, diseñamos un sistema de vesículas lipídicas (liposomas) para la encapsulación de moléculas de ARNi (ARNi liposomal) que resultó muy efectivo y seguro en la introducción de dichas moléculas en tumores de cáncer de ovario en un modelo animal (5). La nueva formulación de ARNi liposomal fue administrada intravenosamente en ratones que portaban tumores de ovario, y una hora más tarde se analizó la distribución de los liposomas.

Se encontraron liposomas en tejido tumoral y en la

mayoría de los órganos normales analizados, lo cual in-

dica una excelente distribución del material in vivo. En la siguiente parte del estudio diseñamos ARNs de inter-ferencia específicos contra un gen que le confiere al cán-cer de ovario resistencia al tratamiento con quimioterapia convencional (EphA2). Cuando ratones que portaban tu-mores de ovario se trataron con los ARNi liposomales, los niveles de expresión del gen mutado disminuyeron drásti-camente.

Los retrovirus comprenden una clase de virus cuyo material genético es una cadena

sencilla de ARN; durante su ciclo vital, el virus se transcribe en una molécula

bicatenaria de ADN, gracias a la acción de la enzima reverso transcriptasa, que se

integra en el genoma de la célula huésped sin aparente daño para ella. La mayor

parte de los retrovírus a excepción del HIV, sólo se pueden integrar en células

con capacidad para replicarse, lo cual restringe su uso. Sin embargo, se pueden

desarrollar en grandes cantidades y su expresión en la célula hospedadora se

realiza durante largos periodos de tiempo. Los adenovirus son un conjunto de

virus con ADN lineal de cadena doble. Los vectores de adenovirus son más grandes

y complejos que los retrovirus, pues en su construcción solamente se elimina una

pequeña región del material genético vírico. Su ciclo de infección, que comprende

de 32 a 36 horas en un cultivo celular conlleva en primer lugar la síntesis de ADN

de la célula y, posteriormente la sintesis y ensamblaje del ADN y las proteínas

víricas. Las infecciones de estos virus en seres humanos están asociadas a

enfermedades benignas, como la conjuntivitis. La principal ventaja de su utilización

en la terapia génica es que se pueden producir en grandes cantidades y transfieren

de forma muy eficaz el material genético a un número elevado de células y tejidos,

aunque el hospedador parece limitar la duración de la expresión del nuevo material

genético. Los virus adenoasociados son muy pequeños, no autónomos y con

ADN lineal de cadena sencilla. Para la replicación de estos virus es necesaria la

confección con adenovirus. La inserción del material genético de los adenovírus

asociados se suele producir en regiones del cromosoma 19.

Vectores virales

altamente significativas a fa-vor del grupo angiogénesis (p<0,05, log rank test).

• DIABETES MELLITUS

El protocolo para trata-miento de la diabetes mellitus se aplicó en 121 pacientes has-ta el mes de octubre de 2007. Éste se basa en la observación del “Efecto Conzi”TM El mismo consiste en la administración de células autólogas de médu-la ósea en el miembro inferior del paciente, produciéndose a posteriori la estabilización metabólica y luego la dismi-nución de la hemoglobina gli-cosilada. En un número impor-tante de pacientes, se requirió una disminución en la dosis de hipoglucemiantes orales e insulina.

Los resultados en este grupo de pacientes con diabe-tes con trasplante de células madre fueron los siguientes:

80 por ciento de los pacientes diabéticos trasplantados

lograron un adecuado control metabólico (normalización

de la glucosa y la hemoglobina glicosilada) comparado

con el grupo de pacientes con tratamiento convencional,

que solamente presentaron un buen control en un 40

por ciento.

Disminución en las dosis de insulina o hipoglucemiantes

orales en algunos pacientes, y tres de ellos han suspen-

dido el tratamiento.

No se registró mortalidad por el procedimiento.

Hematoma de pantorrilla: 4 por ciento.

Hiperhemésis y artralgias 2 por ciento.

En la gráfica número 2 pueden observarse los resulta-dos iniciales de este grupo de pacientes:

En el grupo de pacientes con tratamiento convencio-nal, aun con un buen control de su diabetes (en el 40 por

Figura 1. Úlceras arteriales de miembros inferiores, pre-angiogénesis terapéutica (izquierda) y post-angiogénesis terapéutica (derecha).

Gráfica 2.- En el grupo con trasplante de células madre se obtuvo un buen control de la diabetes, el cual consistía en lo siguiente: La mayoría presentaron disminución significativa de la hemoglobina A1c; además, en un grupo de pacientes se disminuyó la cantidad de hipoglucemiantes

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El cáncer, contrariamente a lo que la mayoría de las personas piensa, no es una enfermedad, sino un amplio grupo de enfermedades. De hecho, ex-

isten más de cien diferentes tipos de cáncer, y se pue-

den desarrollar en cualquier parte del cuerpo. Todas es-tas enfermedades tienen como característica común que las células que conforman el tumor presentan una proli-feración descontrolada. Estas enfermedades impactan en varios niveles. En el nivel clínico conforman uno de los pa-decimientos más frecuentes. En el nivel socio-económico, la mayoría de los pacientes deja de ser productivo, debido a que la enfermedad le causa rasgos clínicos que lo inca-pacitan, o bien, porque fallece. Además, un alto porcentaje de los pacientes se ve obligado a abandonar su trabajo, debido a que los tratamientos les producen efectos se-cundarios muy adversos.

De acuerdo con la Organización Mundial de Salud (OMS), en el año 2005, de un total de 58 millones de perso-nas que murieron en todo el mundo, 7.8 millones fueron víctimas del cáncer. Ese mismo año, murieron en México, víctimas del cáncer, aproximadamente 64 mil personas, 37 mil de las cuales tenían menos de 70 años (1). En general, el cáncer fue una de las principales causas de muerte en nuestro país en 2005, con el 12.5 por ciento de los falleci-mientos. En México, los tipos de cáncer más comunes son el de próstata para hombres y el cervicouterino, seguido muy de cerca por el de mama, para mujeres (2). En el Es-tado de Nuevo León, para el caso de cáncer de la mujer, las cifras están revertidas y el cáncer de mama es el tipo más frecuente, seguido por el cervicouterino (3).

TRATAMIENTO

En la actualidad existen varias opciones para el trata-miento del cáncer. Entre éstas se encuentran la cirugía, agentes quimioterapéuticos, radiación ionizante, terapia hormonal, terapia biológica y terapia génica. Cuando es posible, se recurre a la cirugía para la erradicación del tu-mor, pero en ocasiones ésta no es suficiente, y entonces se suple o se combina con alguna otra terapia. Estas com-binaciones tienen como finalidad eliminar la mayor can-tidad posible de tumor con la cirugía, y posteriormente acabar con los remanentes a través de la quimio o la ra-dioterapia. Una desventaja, tanto de la quimio como de

la radioterapia, es que son inespecíficas; esto es que, así

como atacan al tumor, también lo hacen con los órganos

normales. Debido a los efectos secundarios adversos, han surgido nuevas modalidades de terapia que echan mano de moléculas o mecanismos que se encuentran de manera natural en las células. La terapia hormonal se basa en la modificación de los niveles hormonales que se presentan en algunos tipos de cáncer como el de próstata y el de mama. La terapia biológica hace uso de anticuerpos para atacar células cancerosas que muestran antígenos tumo-rales en su superficie. Finalmente, la terapia génica tiene

Nueva estrategia en la terapia génica contra el cáncer

Doctor Arturo Chávez Profesor InvestigadorCINVESTAV / Unidad [email protected]

Arturo Chávez

como objetivo la reparación, reemplazo o modificación de los patrones de expresión de genes involucrados en el des-arrollo del cáncer.

TERAPIA GENICA

El cáncer se desarrolla debido a mutaciones en los genes de la célula. Tales mutaciones son producto de fac-tores externos, como la radiación solar, agentes químicos (como los presentes en el humo del cigarrillo), infecciones por virus o bacterias, o bien son heredados. En cualquier caso, las mutaciones hacen que las células proliferen sin control hasta que forman un tumor. La terapia génica fue

originalmente propuesta como una forma de reempla-

zar los genes mutados por genes sanos y así eliminar el

problema. La forma de realizar este reemplazo es a través de un vector, que puede ser sintético o viral, que lleva el gen sano y lo inserta en los cromosomas. Además de reem-plazar genes mutados, actualmente la terapia génica tiene otras modalidades, entre las que se encuentra la introduc-ción de moléculas que regulan la expresión de genes.

ANTISENTIDOS Y RNA DE INTERFERENCIA

Los oligonucleótidos antisentido (AS) son moléculas pequeñas de ADN de cadena sencilla, que reconocen por complementariedad secuencias especificas de ARN men-sajeros (RNAm). Al formarse el complejo ADN-ARN, se ac

En la actualidad existen numerosas opciones para el tratamiento del cáncer.

Grupo de MédicosR. Fernández-ViñaJ.Tuma –Mubarack

Julio C. Voltarelli /Richard K. Burt

E.Novoa-Gregorio F. Pérez-Chávez

País de origen Argentina/Perú, Brasil/USA, Uruguay/México

Tipo Diabetes 1 y 2 1 1 y 2

Sitio de obtención de las células Médula Ósea Sangre periférica Médula ósea

Terapia Previa +/- G-CSF/CTX/ATG G-CSF

Vía de Administración Intrarterial Intravenosa Intramuscular

Tipo de Procedimiento Invasivo No invasivo No invasivo

Anestesia General Local Local

Crío preservación No Sí No

Procedimiento ambulatorio No No Sí

Inmunosupresión No Sí No

Morbilidad Probable Probable Poco Probable

ciento) ninguno de estos casos suspendió el tratamiento.Efectos favorables adicionales observados luego del Trasplante Autólogo de Médula Ósea.

Llamó la atención en algunos pacientes el relato refe-rente al cambio en su calidad de vida en áreas no previs-tas por el presente protocolo. Algunos pacientes relataron mejoría de la visión, así como de la disfunción eréctil mas-culina. En el caso de los pacientes diabéticos con enferme-dad de Parkinson, se observó mejoría clínica neurológica con franca disminución del temblor distal intencional, la rigidez corporal y la aquinesia. Estos hallazgos nos moti-varon a iniciar un protocolo para este padecimiento.

• ENFERMEDAD DE PARKINSON

Desde el mes de octubre de 2007, hemos iniciado un nue-vo protocolo para el intento de mejorar la sintomatología de la enfermedad de Parkinson. El mismo se nutre de pa-cientes enviados por los Servicios de Medicina, Neurología y Medicina Interna. Hasta la fecha, se han trasplantado 12 pacientes; aún no se puede realizar una evaluación obje-tiva de los casos, por el poco tiempo transcurrido desde su trasplante de células hematopoyéticas, aunque los resulta-dos iniciales son muy alentadores.

Al momento de cerrar esta edición estamos comple-

tando cerca de 200 casos con trasplante. Recientemente se practicó una angiografía en un paciente con infarto cerebral, y se le practicó un implante de células CD34 y CD133 de sangre periférica en el sitio de la lesión. Estamos

Tabla comparativa de las diversas terapias con células madre adultas en diabetes mellitus

esperando la evolución de este caso, en el cual intervinie-ron los doctores Fernando Pérez Chávez, Ricardo Rangel G, Alberto García de la Fuente, Andrés J. Ortega.

¿HACIA DÓNDE VAMOS?

En América Latina, desde hace varios años se realiza en di-versos países la aplicación de tratamientos basados en el manejo de las células madre, con excelentes resultados.

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TRATAMIENTO







Arturo Chávez


TERAPIA GENICA
































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Estos virus de terapia con el gen de timidina del herpes se han inyectado en tumores, y en sus células cancerosas comienza la producción de timidina kinasa de herpes. Al administrar ganciclovir a estos pacientes, las células can-cerosas tratadas son susceptibles al ganciclovir, tal como las células infectadas con herpes, y mueren. Este tipo de terapia se ha usado contra el cáncer de próstata, y los pa-cientes han mostrado mejoría, aunque no se cura el mal.

En el cáncer hay un crecimiento descontrolado, por

lo que también se han introducido genes que apagan las

señales celulares de crecimiento o que generan señales

para que la célula muera. También se han generado virus que llevan genes para bloquear la generación de nuevos vasos sanguíneos, los cuales son necesarios para que la masa tumoral pueda seguir aumentando de tamaño.

Cabe mencionar que la transferencia génica con virus, generalmente también logra estimular de manera secun-daria al sistema inmune, lo cual incrementa su eficacia. Algunos de estos tipos de terapia génica han logrado una respuesta completa en cerca del 20 por ciento de los pa-cientes tratados, y han estabilizado la enfermedad y/o aumentado la supervivencia en cerca de la mitad de los pacientes. Las respuestas son muy variadas según el tipo de gen terapéutico empleado, el virus empleado como ve-hiculo del gen y el tipo de cáncer tratado.

VIROTERAPIA ONCOLÍTICA

Cuando alguien sufre una infección viral de la garganta o padece un “fuego labial”, le duele, y la zona afectada se pone roja por dos razones: los virus están matando a las células y además hay una inflamación en respuesta a la infección. Uno de los virus que comúnmente causa la

gripa es el adenovirus, y el que causa el fuego labial es

el virus herpes. Estos virus han sido modificados gené-

ticamente para que, en lugar de que maten células de la

garganta o del labio, maten células cancerosas mediante

una infección localizada en el tumor. Los virus tienen secuencias génicas que controlan la

capacidad de replicarse (reproducirse). Normalmente, cuando el virus entra en la célula, comienza a activar (ex-presar) estas secuencias génicas para empezar a reprodu-cirse dentro de ella. Se producen hasta diez mil nuevos virus, y finalmente la célula revienta, liberando los nuevos virus que infectaran a otras células.

Se han modificado virus (mayoritariamente adenovi-rus y herpes) para que las secuencias génicas que con-trolan la capacidad de replicación o producción viral se activen únicamente dentro de una célula cancerosa. Pero ¿Cómo detecta un virus que está dentro de una célula can-cerosa? Las células cancerosas tienen funciones celulares alteradas, y por lo mismo el ambiente molecular dentro de esta célula tiene características muy específicas. Son estas alteraciones específicas del cáncer las que se usan para diseñar un virus capaz de detectarlas.

En la naturaleza, cada tipo de virus infecta mayorita-riamente una región u órgano de nuestro cuerpo, y esto es así por el diseño y genética del virus. Así pues, estos virus se re-diseñan para que ataquen al cáncer. Hay múltiples

tipos de modificaciones genéticas que se han diseñado

en los virus para que éstos ataquen de manera selectiva

a un cáncer con características especiales. La ventaja de este tipo de estrategia terapéutica radica en que los virus terapéuticos continúan produciéndose en el cáncer conforme van destruyendo células tumorales. Adicional-mente, se ha demostrado que pueden viajar por el torrente sanguíneo y atacar a las metástasis (células cancerosas diseminadas en diversos órganos). El efecto de esta tera-pia es incrementado por la inflamación reactiva a la infec-ción y un estimulo del sistema inmune, por lo que también funciona en menor medida como una inmunoterapia.

Uno de los virus terapéuticos más notables es el ONYX-015, el cual está siendo probado en tumores de cabeza y cuello. Recientemente, en la Universidad Autónoma de Nuevo León se generó un virus contra tumores asociados al Papilomavirus humano (como el cáncer cérvico-uterino) el cual fue muy efectivo en estudios en ratones. Esta mo-dalidad de tratamiento génico tiene un gran potencial, pues hay investigaciones con pacientes que han respondi-do muy favorablemente a este tipo de terapia y parecieran ser los virus con mayor futuro. Sin embargo, aunque cada día se diseñan mejores virus, aún se está a la espera de que puedan curar algún tipo de cáncer.

CONCLUSIÓN

Aunque no hay ninguna terapia génica contra el cáncer de manera comercial, falta poco tiempo para que la comencemos a ver. En un inicio será extremadamente cara; servirá para cánceres y pacientes muy específicos, y aunque en un principio no será curativa, sí mejorará la calidad de vida de los pacientes. Este tipo de terapia parece ser un camino adecuado para combatir los tumores malignos; sin embargo, aún hay un largo trecho para que estas terapias sean la cura de la enfermedad.

Célula de herpes

1. Novoa JE, Pérez Chávez F, Soto M, Medina MA, et al. Autologous Bone Marrow Transplant in Human Diabetes Mellitus. Congreso Grupo CLAHT Abril 24 al 28, 2008. Bueno Aires, Argentina (en prensa).

2. Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al. Autologous Bone Marrow Transplant for Human Diabetes Mellitus. Blood 2007; 110(11) part 2, abstr 4060.

3. Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al.The Conzi’s Effect in Human Diabetes Mellitus. Archivos de Medicina Interna. March 2007. ISH Con-gress, Uruguay.

4. Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al. Therapeutic Angiogenesis by Autologous Bone Marrow Transplant for Arterial Ischaemic Limb Dis-ease. Blood, 2006, abstr 5425. Vol 108, N 11.

5. Besalduch J, Lara R, Sampol A et al. Therapeutic angiogenesis in critical ischaemia by implantation of autologous hematopoyetic cells. Blood 106, abstr 4222, November 2005.

6. Stadkute L, Oyama and Burt R. Hematopoyetic AC133+ stem cell therapy for patients with severe peripheral vascular disease. Bone Marrow Transplant Meetings. Honolulu, Hawai, USA. February 2006.

7. Hernández P, Cortina L, Artaza H et al. Autologous Bone Marrow mono nuclear cell implantation in patients with severe lower limb ischae-mia. Atherosclerosis 2006; 8:25-30.

8. Novoa JE y Medina MA. Primeros Casos de Trasplante de Médula Ósea Autóloga en el Tratamiento de la Arteriopatía Periférica Severa. Simposium: Las Células Troncales Hematopoyéticas, Angiogénesis y Medicina Regenerativa. Consorcio de Universidades Mexicanas, Facultad de Medicina de la UANL. Monterrey, México. 12 al 16 de junio de 2006.

Destacan los médicos:

• Doctor Roberto Fernández Viña, cardiólogo argentino, quien ha sido uno de los pioneros en el área de cardiología y diabetes.• Doctor Julio Voltareli, investigador brasileño, quien se ha destacado en el manejo de la diabetes tipo 1 (JAMA abril 2007) y recientemente comentado en un artículo en esta revista, en su edición 68, del mes de diciembre del presente año por el doctor José R. Borbolla.• Doctor Augusto Brazzini, de Lima, Perú, con sus bri-llantes aportaciones en la remisión de la enfermedad de Parkinson en 40 pacientes.

OBJETIVO CUMPLIDO

La función de las Universidades es la creación, enseñanza y difusión del conocimiento, y que éste beneficie a la so-ciedad. De esta manera, la UANL cumple con este objetivo íntegramente, y además se consolida en el liderazgo en esta terapia innovadora. Continuamos trabajando con el Grupo Cooperativo Uruguay–México, estimulados por los resultados obtenidos. Muchas son las preguntas que que-dan por responder. Sin embargo, creemos estar frente a

un fenómeno progresivo en el que se observa un cambio

favorable en el paradigma básico de la medicina: “pri-

mum non noscere”. Los pacientes son nuestra principal motivación para continuar en el desarrollo de esta promi-soria área de la ciencia moderna: la Medicina Regenerativa con Células Madre Autólogas de Médula Ósea.

Por último deseamos mencionar a todos los inte-grantes del Grupo Cooperativo México/Uruguay en el “Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos de Médula Ósea Autólogo en la Diabetes Mellitus: “El Efecto Conzi” ™, por su valiosa aportación y su apoyo en forma incondi-cional para la realización de este innovador tratamiento con células madre.

De izquiera a derecha aparecen los doctores Fernando Pérez Chávez y Miguel Soto Valdez, de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México; J. Ernesto Novoa Gregorio, del Ministerio de Salud Pública de Montevideo, Uruguay; Roberto Fernández Viña, del Hospital San Nicolás, en Buenos Aires, Argentina, y Julio Voltareli, del Hospital de Clínicas de Riberao Preto, de la Universidad de San Pablo, Brasil, 29 de septiembre de 2007, en la Conferencia de Terapia Celular del Pacifico Sur, en Lima, Perú.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

José Ernesto Novoa Gregorio, Fernando Pérez Chávez, Miguel Soto Valdez, J. Andrés Ortega Vázquez, María Au-rora Medina Pérez, Rogelio Cázarez Tamez, Antonio Pérez Chávez.

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En anatomía, el corazón (de un derivado popular del latín cor, cordis) es el órgano principal del aparato circulatorio. Es un músculo estriado hueco que actúa como una bomba aspirante e impelente, que aspira hacia las aurículas la sangre que circula por las venas, y la impulsa desde los ventrículos hacia las arterias.

La enfermedad coronaria isquémica y la insufi-ciencia cardiaca son un verdadero problema de salud en todo el mundo. En Estados Unidos de

Norteamérica existen 7.1 millones de sobrevivientes a un infarto del miocardio, y 4.9 millones de éstos padecen de insuficiencia cardiaca congestiva. En México, la incidencia también es elevada. A pesar de los grandes avances en la terapia médica e intervencionista para tratar la insuficien-cia cardiaca, la incidencia, hospitalización y mortalidad continúa en aumento.

Después de establecer el diagnóstico de insuficien-

cia cardiaca, uno de cada cinco pacientes morirá en un

lapso de 12 meses. Por lo tanto, cualquier nuevo esquema de tratamiento que beneficie a estos pacientes con in-suficiencia cardiaca tendrá una potencial mejoría en los sistemas de salud y una sustancial disminución de costos económicos para la comunidad.

CORAZÓN CLONADO

En el congreso de la American Journal of Cardiology de 2004, el doctor Víctor Dzau señaló a la comunidad car-diológica que “La terapia celular y molecular muy pronto será capaz de reparar y regenerar el músculo cardiaco después del infarto de miocardio”. Este mensaje sugiere que todos los cardiólogos deben eliminar las frustracio-

nes del tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca

y crear nuevas unidades contráctiles en el corazón en-

fermo o bien crear un “corazón clonado” a partir de las células madre o troncales.

Doctor Artemio Uribe Longoría

Cardiólogo IntervencionistaCentro Medico

Nuestra Señora de los Ángeles

[email protected]

En estos tiempos, en que las arritmias se tratan efecti-vamente con marcapaso y desfibriladores implantables; la disfunción valvular con válvulas artificiales; las obstruc-ciones de las arterias del corazón con hemoductos (by-pass) quirúrgicos o stents cubiertos de fármacos, la insu-ficiencia cardiaca es el problema principal por resolver en cardiología. Debido a que los trasplantes de corazón son muy costosos y dependen exclusivamente de donadores muy escasos y son vulnerables a las complicaciones, no puede ser el tratamiento adecuado para el tratamiento en la fase final de la insuficiencia cardiaca.

Surge entonces la terapia celular como una alterna-

tiva llamada “Medicina regenerativa” y emerge como un

campo multidisciplinario que involucra a biólogos mo-

leculares y celulares, embriólogos, patólogos, clínicos,

bioingenieros y eticólogos. Existen varios grupos de célu-las contempladas para la terapia regenerativa celular. Las células embrionarias derivadas del embrión en el estado blastocístico son consideradas como células pluripoten-ciales capaces de dar origen a diferentes tipos de células, y su uso se ha restringido por situaciones sociales y éticas.

CÉLULAS MADRE DERIVADAS

DE LA MÉDULA ÓSEA

Células troncales residentes en el músculo cardiaco; mio-blastos del sistema muscular estriado, otro factor poten-cial para la reparación cardiaca en base a sus propiedades biológicas, tienen la capacidad de renovarse y diferenciar-se si existe lesión muscular. El grupo más importante es el de las células madre derivadas de la médula ósea del adulto humano, y representa la mejor fuente para obte-ner diferentes tipos de células que van a ejercer actividad en los diferentes órganos y tejidos del cuerpo humano, y además está libre de problemas éticos. De la médula ósea se derivan células mesenquimatosas, presentes también en los músculos, piel y tejido adiposo, y se caracterizan por el potencial de diferenciarse en cualquier tejido de ori-gen mesenquimatoso incluyendo músculo, fibroblastos, hueso, tendón, ligamentos y tejido adiposo (graso).

Otro grupo importante son las células progenitoras

endoteliales, que tienen características funcionales y

fenotipo similar a los angioblasto fetal, también presen-

Terapia celular para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiacaArtemio Uribe Longoría

El Corazón

nes alteradas, entre las cuales destacan estos puntos: 1) tienen capacidad de crecimiento acelerado y sin ningún control; 2) pueden diseminarse e invadir órganos vitales (como pulmón, hígado, cerebro, huesos, etcétera) y 3) pueden evadir las defensas (sistema inmune) que nuestro cuerpo tiene para combatir las enfermedades.

Una vez definidas las principales alteraciones de las células cancerosas, es lógico pensar que las estrategias de terapia génica tratan de modificar y/o aprovechar estas funciones para eliminar el cáncer. De manera general, la

terapia génica en contra del cáncer se puede dividir en:

inmunoterapia, transferencia de genes tóxicos o de su-

presión del crecimiento tumoral y viroterapia oncolíti-

ca. Para la inmunoterapia y la transferencia génica, por lo general se usan virus modificados sin capacidad de “re-producirse” (replicarse), en tanto que la viroterapia usa la producción de virus como el arma que elimina el cáncer.

INMUNOTERAPIA

En el caso de la inmunoterapia, se introduce material ge-nético que estimula las defensas (sistema inmune) del paciente para que reconozca las células cancerosas y las elimine. Sería como un tipo de vacuna, sólo que, en lugar de prevenir la enfermedad, la inmunoterapia sería capaz de combatir al cáncer aun en etapas avanzadas de la enfer-medad. Hay varias modalidades de inmunoterapia, pero generalmente un virus es modificado genéticamente y se le introduce un material genético que sea altamente esti-mulador del sistema inmune. Este virus es introducido en las células cancerosas, con lo cual se genera una respuesta inmunológica en contra del cáncer y comienza su elimi-nación. Hay muchos tipos de materiales genéticos (genes) que son capaces de estimular al sistema inmune, pero no todos pueden introducirse a la vez en un virus de inmu-noterapia. Puede haber tantos tratamientos de inmunote-rapia como genes estimulantes del sistema inmune y sus combinaciones.

Actualmente se está buscando qué genes (ADN) esti-mulantes o qué combinaciones son las más efectivas en contra de cada uno de los tipos de cáncer. Hay muchos ejemplos que se muestran promisorios, como el trata-miento con la vacuna GVAX, la cual fue capaz de eliminar el cáncer en tres de 33 pacientes, además de estabilizar la enfermedad por siete meses en siete pacientes más. Se

ha demostrado que la inmunoterapia puede funcionar

y ayudar a los pacientes, aunque tiene gran efectividad

sólo en una minoría de pacientes.

TRANSFERENCIA DE GENES TÓXICOS

O DE SUPRESIÓN DEL CRECIMIENTO TUMORAL

Existe una gran variedad de genes que, al ser introducidos en el cáncer, pueden matar sus células (genes suicidas) o detener su crecimiento. Un ejemplo clásico de gen suicida es el gen de la timidina kinasa de virus herpes. Cuando una persona tiene un “fuego labial” (infección por el virus herpes), hasta en los comerciales de televisión se reco-mienda una pomada que tiene ganciclovir.

Este medicamento elimina las células infectadas con el herpes, debido a que la timidita kinasa del virus transfor-

ma al ganciclovir en una sustancia mortal para la célula; es decir, lo que causa la muerte o eliminación de las célu-las infectadas del “fuego” es la presencia combinada de la timidita kinasa del virus herpes y del ganciclovir. Se ha colocado el gen de la timidita kinasa del herpes en virus de terapia génica.

INMUNOTERAPIA

TRANSFERENCIA DE GENES TÓXICOS Ó SUPRESORES DE CRECIMIENTO


Figura 1. Tipos de terapia génica contra el cáncer. Se muestran los principios básicos de la inmunoterapia, transferencia de genes tóxicos o de supresión del crecimiento y la viroterapia oncolítica.

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CORAZÓN CLONADO








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DE LA MÉDULA ÓSEA






El Corazón







INMUNOTERAPIA











INMUNOTERAPIA




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tes en la médula ósea del adulto humano. Estas células expresan parte de las características de los marcadores de superficie celular del endotelio maduro; ciertos marcado-res de superficie de células hematopoyéticas y factores de trascripción que las identifican como precursor celular.

MEJORÍA EN LA FUNCIÓN CARDÍACA

También expresan marcadores de células inmaduras, in-cluyendo células AC133, un nuevo marcador de células hematopoyéticas. Al inyectar vía intravenosa estas célu-las 48 horas después de un infarto agudo del corazón, se observó 14 días después un marcado aumento en el número de capilares en la zona del infarto y alrededor del mismo, que viene a representar la vasculogénesis y angio-génesis (es decir, la formación de nuevos vasos o arterias en el corazón). Al mismo tiempo se observó una reduc-ción significativa de los depósitos de colágeno y apopto-sis (muerte celular) de cardiomiocitos (células cardiacas) y por lo tanto se obtuvo una mejoría de la función del corazón. Esto significa que la neovascularización inducida por estas células permite la prevención de la apoptosis y remodelación del ventrículo izquierdo del corazón, y con-siderarse entonces como un grado de regeneración de la célula cardiaca (cardiomiocito).

Estas investigaciones han originado múltiples estudios en diferentes partes del universo, incluyendo la República Mexicana, y Monterrey no es la excepción, de tal manera que en la actualidad existen diferentes métodos de ad-

ministración de las células a nivel del corazón; entre

ellos tenemos la intramiocárdica e intracoronaria vía

percutánea, y la intramiocárdica directa por cirugía a

corazón abierto. Este tipo de tratamiento ha demostrado una mejoría significativa en la reserva de flujo coronario y en la función cardiaca, y por consiguiente una reducción en tamaño del infarto agudo y cambios muy favorables en insuficiencia cardiaca crónica post-infarto del corazón.

Con base en estas investigaciones, y al tener el mismo problema de salud, nos permitimos realizar un estudio protocolizado con la misma finalidad de encontrar un tratamiento más eficaz y controlar la morbili-mortalidad que ocasiona la insuficiencia cardiaca después de un in-farto cardiaco, y como inicio señalaremos algunos datos y comentarios referentes a la terapia celular y acto seguido un resumen de las investigaciones al respecto realizadas en la ciudad de Monterrey.

GRAVE PROBLEMA DE SALUD MUNDIAL

La enfermedad coronaria obstructiva crónica (EAC), sus complicaciones como infarto del miocardio (IM) e insu-ficiencia cardiaca (IC) es un gran problema de salud, no sólo en el ambiente local, nacional, sino también mundial. Por ello existen múltiples esquemas de tratamiento farma-cológico, intervencionista y quirúrgico, y a pesar de esto sigue como un gran problema universal. En México, el Ins-

tituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática

(INEGI), reveló que 48 mil 573 personas fallecieron a

consecuencia de cardiopatía isquémica en el año 2003,

y 12 mil 444 pacientes se hospitalizaron por infarto

del miocardio. Recientemente, en estudios animales se

ha destacado el papel terapéutico de las células madre, derivadas de la médula ósea, en la insuficiencia cardiaca secundaria a infarto del miocardio. Estudios en animales han demostrado clara mejoría de la función ventricular iz-quierda (VI) después del IM, al usar células mononucleares de médula ósea (BMMNCs).

Varios estudios fase I en humanos han establecido la seguridad de BMMNCs administrada por vía coronaria después del infarto del miocardio en fase temprana. Es-tos estudios, en fase preliminar, también sugieren algu-na eficacia en prevenir la remodelación y disfunción del VI. Varias poblaciones de células con las características de células madre residen en la médula ósea del humano adulto, incluyendo angioblastos y células progenitoras en-doteliales (EPCs); células mesenquimatosas (MSCs) y célu-las miocíticas. La discusión se presenta al definir cuáles de todas estas células son más efectivas en prevenir la remodelación del VI. En la médula ósea de adultos huma-nos existe una porción celular llamada CD34+ y CD133+ que tienen el fenotipo y características funcionales de los angioblastos embrionarios. Administrándose a ratas athy-mic post-infarto se produjo una neovascularización de la región peri-infarto y se observó reducción de la apoptosis y por lo tanto se previno la expansión del infarto y mejoró la función ventricular izquierda global.

Estas células humanas CD133+, CD34+ se movilizan de la médula ósea al administrar un factor estimulante de granulocitos (G-CSF) y permiten el acceso a las venas peri-féricas; de esta manera se evita la aspiración de la médula ósea. La movilización de estas células con G-CSF produce mayor cantidad de CD133+ y CD34+ que las que se ob-tienen por aspiración de la médula ósea, y la eficacia de este tratamiento depende definitivamente del número de células administradas.

El cáncer es una enfermedad caracterizada por el crecimiento acelerado y descontrolado de células, las cuales tienen la capacidad de diseminarse por el

cuerpo y afectar la función de órganos vitales. El cáncer,

cuando se detecta tardíamente (diseminado por el cuer-

po), generalmente es mortal. Por este hecho, se buscan intensamente nuevos tratamientos, y la terapia génica es una modalidad actualmente en proceso de investigación.

La terapia génica puede combatir diversos tipos de

enfermedades; sin embargo, la que actúa en contra del

cáncer es la más abundante, pues representa el 66 por

ciento de todos los proyectos de investigación clínica

con tratamientos génicos. Sin embargo, como se mencio-nó previamente, todo está aún en fase de investigación. Si bien esta terapia se aplica en pacientes humanos en algu-nos hospitales, todavía es como parte de investigaciones rigurosamente controladas y para pacientes con caracte-rísticas muy específicas.

¿CÓMO ACTÚA LA TERAPIA GÉNICA?

Como su nombre lo indica, la terapia génica abarca una amplia variedad de tratamientos que usan el material ge-nético (ADN, popularmente conocido como el material de la herencia) para modificar funciones celulares, con la fi-nalidad de ayudar en la cura de una enfermedad. En el caso de las células cancerosas, éstas tienen varias funcio-

Doctor Iván Delgado Enciso

Facultad de Medicina, Universidad de Colima

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[email protected]

Terapia Génica contra el cáncerIván Delgado Enciso

En medicina, el término cáncer (palabra derivada del latín cancrus: cangrejo) o carcinoma (del griego karkinos: cangrejo -ma cuerpo) es usado para identificar una afección clínica de carácter maligno que afecta a un paciente, y cuyas características son la alteración morfológica y funcional seguida de la proliferación descontrolada —no siempre acelerada— de las células de un tejido que invaden, desplazan y destruyen, localmente y a distancia, otros tejidos sanos del organismo. En otras palabras, cáncer es la palabra que se emplea para definir un grupo de enfermedades con un denominador común: la transformación de la célula normal en otra que se comporta de manera muy peligrosa para el cuerpo humano. También suele ser utilizada la palabra neoplasia pero esta palabra, como la palabra tumor, puede significar afecciones benignas.

A partir de la concepción celular de Virchow (“toda célula proviene de otra célula”) se entiende que el cáncer es una patología celular. El cáncer es un proceso lógico y coordinado en el que una célula (o un grupo de ellas) sufre cambios y adquiere capacidades especiales diferentes de las células normales. De esta forma, las células cancerosas no están sujetas a las restricciones usuales (normales) concernientes a la proliferación celular, impuestas por la biología tisular y corporal.

Los efectos del cáncer (enfermedad cancerosa) conforman un conjunto de signos y síntomas de pronóstico y tratamiento diferentes, que depende de la localización anatómica en la que se encuentre y del tipo celular o histológico del que proceda, principalmente.

El Cáncer www.wikipedia.com

Célulacancerígena

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Conclusión

TRATAMIENTO SEGURO Y EFICAZ

La experiencia clínica desde hace varios años, con el uso de G-CSF, ha demostrado seguridad en la población en gene-ral, y recientemente Boyle et alii reportaron en un estudio de cinco casos la no existencia de re-estenosis intra-stent ni retinopatía proliferativa en un seguimiento a 12 meses.

Varios estudios clínicos y paraclínicos con células

tallo hematopoyéticas han demostrado que son capaces

de estimular la angiogénesis en el tejido viable post-in-

farto, y que esta modalidad de tratamiento celular es

segura y eficaz. El objetivo principal fue precisamente a-nalizar la efectividad y seguridad de la infusión intracoro-naria de células CD133+ en insuficiencia cardiaca crónica refractaria.

Trasplante intracoronario de células progenitoras de-rivadas de médula ósea para insuficiencia cardiaca crónica post-infarto: Experiencia en Monterrey. Objetivo: Evaluar la seguridad y eficacia del implante intracoronario de células hematopoyéticas CD133+ en pacientes con insu-ficiencia cardiaca crónica post-infarto en clase funcional III como único recurso terapéutico. Material y métodos: Se seleccionaron siete pacientes (seis de sexo masculino y uno femenino) para implante celular, previamente trata-dos por los métodos convencionales (farmacológico, in-tervencionismo con balón e implante de stent, cirugía de hemoductos coronarios venosos y arteriales; o bien, am-bos procedimientos) en clase funcional III y fracción de expulsión menor del 30 por ciento.

IMPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS

Previo consentimiento informado, las células CD133+ se

obtuvieron por estimulación con factor estimulante de colonias de granulocitos, y por aféresis se extraen y son separadas por esferas magnéticas. Las células hemato-poyéticas se implantan en la zona avascular del miocardio vía intracoronaria por punción percutánea femoral. Para evaluar la seguridad y eficacia, se realizaron estudios ba-sales de laboratorio, ecocardiograma, angio-resonancia magnética cardiaca y spect gatillado con MIBI y control subsecuente a los tres, seis y doce meses después de la aplicación celular intraarterial coronaria.

Resultados: la separación de las células fue satisfacto-ria y se obtuvieron en promedio 10 de células-paciente y viabilidad al momento de la infusión del 92 por ciento de células AC133+. La eficacia clínica fue excelente, y dos pacientes fallecieron en la fase de control por causas no inherentes a la patología cardiaca; no obstante, la fracción de expulsión se incrementó al igual de los cinco restantes hasta un 35 y 44 por ciento por ecocardiografía y resonan-cia magnética cardiaca (P= 0.013 y 0.009 respectivamente) 12 meses después del tratamiento. No se presentaron efectos adversos en ningún momento.

La infusión intracoronaria de células hematopoyéticas es segura y eficaz, al mejorar la fracción de expulsión y por ende la clase funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca intratable por los métodos convencionales hasta el momento.

Debido a que el cáncer cervical es el tumor que más

decesos produce por neoplasias en las mujeres mexi-

canas; por esa razón nosotros desarrollamos un vector

que aniquilara de manera selectiva a las células tumora-

les infectadas por el virus del papiloma humano (agente

causante del cáncer) y que simultáneamente no afectara

a las células sanas. Este vector, denominado Ad.URR-D24 es promisorio en los estudios preclínicos por su potencia y seguridad y estamos intentando realizar los análisis en-sayos en mujeres, para lo cual hemos recibido un enorme impulso a través del gobierno del Estado de Nuevo León y del IC2 Institute de la Universidad de Texas en Austin, a través del programa INVITE.

Finalmente, con el apoyo del Banco de Hueso del Hos-pital Universitario, hemos explorado la posibilidad de re-generar hueso mediante la modificación genética de célu-las madre del tejido esponjoso del hueso, experimentos que hemos realizado con resultados satisfactorios en el perro, un mamífero considerado “grande” y por lo tanto, muy apropiado para estudios de regeneración de tejido óseo en humanos.

MODERADO OPTIMISMO

En estos tres ejemplos ilustro que, aunque con algunas limitaciones, nuestro grupo afronta el desarrollo con un optimismo muy parecido al de un megalómano que expe-rimenta con sus equipos de sonido y las condiciones de su cuarto de música para escuchar una sinfonía con un sonido de máxima fidelidad. Este mismo ímpetu es el que se vive en los actuales laboratorios de terapia génica de todo el mundo, donde equipos multidisciplinarios enfren-tan cada día con nuevos conocimientos y técnicas cada vez más refinadas, la creación de vectores más eficaces y seguros para el tratamiento de una gama cada vez mayor y más sorprendente de enfermedades. Uno de los fundado-

res de la terapia génica, el doctor Theodore Friedmann, de la Universidad de California en San Diego, recientemente ilustró un paralelo muy interesante entre desarrollos tera-péuticos muy exitosos en la actualidad y la terapia génica, como el trasplante de médula ósea para alteraciones he-matológicas como la leucemia, la anemia aplástica y las inmunodeficiencias desarrollado en 1958 por el premio Nobel E. Donnall Thomas.

Al reporte inicial siguió un abrupto crecimiento de es-tudios clínicos que perduró hasta los años 70 y en los que sólo se logró un incremento de la supervivencia por estas enfermedades cercano al uno por ciento. En la actualidad, esta técnica se ha refinado y mejorado con nuevos cono-

cimientos, al punto de ser un recurso terapéutico estan-

darizado en la hematología. Otro ejemplo interesante son los 30 años que ha requerido la terapia con anticuerpos para consolidarse como la terapia efectiva y estándar de hoy.

Los sujetos, familias y grupos sociales que logran apla-zar las satisfacciones que prometen los grandes ideales, hasta que se realiza el esfuerzo o el sacrificio debido, tie-nen como compensación un premio más perfecto, sólido y perdurable. Este puede ser el caso de la terapia génica: después de dos décadas de ensayos, de mucho trabajo multidisciplinario y colaborativo mundial, del mejor en-tendimiento de los tres elementos constitutivos de la te-rapia (genes, vectores y células) y de un refinamiento de las técnicas, comienzan a vislumbrarse resultados sólidos que impactarán la vida de nuestros pacientes. El sueño

de la terapia génica, como el de la predicción o el del

trasplante de médula ósea, continúa muy vigente y atrae

a muchos investigadores, estudiantes y pacientes en to-

dos los laboratorios del mundo. Los “genoterapeutas” es-tamos superando las críticas iniciales sobre el desarrollo de nuestro campo.

Figura 3. Inyección intratumoral de un vector de terapia génica para cáncer de próstata en el Hospital Universitario, UANL, guiada por ultrasonido.

REFERENCIAS

1.Friedmann T. A decade of accomplishments: gene therapy and ASGT. Mol Ther 15:1576-1578.

2.Delgado-Enciso I y cols. A potent replicative Delta-24 adenoviral vector driven by the promoter of HPV-16 that is highly selective for HPV-associated neoplasias. Journal of Gene Medicine 9:852-861. 2007.

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Conclusión






















MODERADO OPTIMISMO












REFERENCIAS



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Figura 1. Elementos de la terapia génica.

Figura 2. Ensayos clínicos de terapia génica en el mundo

requiere al menos de tres elementos: el gen terapéutico, una célula diana para ejercer el efecto terapéutico y un vehículo o vector que transporte al gen hasta el núcleo de la célula blanco (figura 1). En cuanto a genes, en este momento hay una enorme lista de genes humanos y no humanos, particularmente, genes virales, accesibles para

emplazar genes defectuosos, como en las enfermedades hereditarias clásicas como la hemofilia, o de modificar el metabolismo alterado de una célula, como ocurre en el cáncer, la terapia génica ha tenido un particular desarrollo para el tratamiento de enfermedades raras y para el área de la oncología; aunque se están haciendo estudios muy avanzados para el tratamiento de desórdenes degenera-tivos, de enfermedades infecciosas como la hepatitis C, el SIDA, etcétera, como se puede observar en este mismo nú-mero de la revista.

De manera notable, el tratamiento de dos tipos de in-munodeficiencias combinadas severas (carencia innata de respuesta de defensa con anticuerpos o células de defen-sa) debidas a la deficiencia de la enzima adenosín-desami-nasa o a un defecto de maduración de las células inmunes por un gen localizado en el cromosoma X que son cien por ciento letales para un recién nacido o lactante afectado, ha demostrado convencer incluso a los más renuentes, de las aplicaciones futuras de la terapia génica en nuestra es-

pecie, a pesar de reportes de eventos adversos severos,

como la aparición de algunos casos de leucemia en la

inmunodeficiencia ligada al X. Niños que recibieron el re-emplazo de genes han logrado sobrevivir con una calidad de vida adecuada. También se comienzan a observar resul-tados eficaces contra algunos cánceres, como próstata y tumores de cabeza y cuello.

realizar terapias y esto no constituye una limitación. En cuanto a las células blanco, son muy escasos los tipos de células del cuerpo humano en las cuales no se haya inten-tado la modificación genética con propósitos terapéuticos, incluyendo las células madre o troncales, pero exceptuan-do por compromiso ético a las células germinales: óvulos y espermatozoides. Técnicamente, se pueden obtener las células del paciente que se desean tratar y llevarlas al la-boratorio de cultivo para manipularlas genéticamente y re-gresarlas, ya seleccionadas, al paciente (terapia ex vivo) o introducir los genes terapéuticos directamente en el tejido que se desea tratar, por inyección u otro método (terapia in vivo).

Los vectores de terapia génica representan uno de

los principales retos para la evolución de la terapia gé-

nica. Hay relativamente pocos tipos de vectores útiles

y seguros. Éstos se dividen en dos grupos: los métodos no virales, o métodos físico-químicos como la electricidad, cambios químicos súbitos o microvesículas de lípidos que se fusionan con la célula, etcétera. Todos estos métodos se caracterizan porque no son muy eficientes.

El otro grupo de métodos son los virales. En este caso se aprovecha la especialización de los virus, lograda du-rante millones de años de evolución, para introducir áci-dos nucleicos en las células. Estos métodos son muy efi-cientes, pero tienen ciertas características de seguridad, duración, producción en el laboratorio y selectividad que limitan su utilización. Para su comprensión, puedo ofre-cer un paralelismo entre deportes y balones con enferme-dades y vectores: De la misma manera en que cada tipo de deporte requiere un balón o pelota de características determinadas, la terapia génica de cada enfermedad, ade-más del gen, requiere una selección muy cuidadosa del vector que se utilizará. Adicionalmente, cada vector, como los balones y pelotas, implica un riesgo particular para el paciente que se debe conocer y manipular.

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RARAS

La figura 2 ilustra las proporciones de ensayos en sujetos humanos que se están realizando en el mundo, según la categoría de las enfermedades. Por esa intención de re-

DÉCADA DE TRABAJO INTENSO

En nuestro laboratorio ya casi cumplimos una déca-da trabajando en proyectos de terapia génica que ima-ginamos que algún día serán transferidos a la clínica.

El primer ensayo, iniciado en 1999, fue un estudio en pacientes con cáncer de próstata localizado en pelvis, en quienes aplicamos terapia génica para eliminar selectiva-mente a las células cancerosas con un gen derivado del virus herpes simplex, como tratamiento adyuvante a la extirpa-ción quirúrgica de la glándula, según la conducta estándar. Hoy, ocho años después, constatamos que no ha ocurrido la recurrencia tumoral, aun en pacientes que tenían tipos his-tológicos muy anormales o que tenían una enfermedad que se extendía más allá de los bordes de la próstata (figura 3).

resolución de imprevistos, así como la esperanza de poder realizar aplicaciones a gran escala en el futuro. Se estima que desde el año 2000 a la fecha se han realizado más de 500 trasplantes de islotes pancreáticos en el mundo. En nuestro país se han realizado trasplantes de páncreas con órgano completo; pero no se han reportado estudios de trasplante de islotes.

TRASPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOS

El trasplante de islotes pancreáticos ha mejorado cada día gracias a los avances en los procesos de laboratorio para la obtención, preservación y procesamiento del páncreas, así como la selección de los donadores y receptores más adecuados. Para que una persona sea considerada candi-dato a recibir el trasplante, es necesaria una valoración precisa para definir ciertas condiciones que el paciente debe cumplir y para reducir las posibilidades de daño.

Esta valoración asegura que el individuo que requiere el tratamiento, se encuentra en adecuadas condiciones de recibirlo y, sobre todo, que dicho tratamiento le es útil para su condición. Los criterios clínicos y bioquímicos

que deben tomarse en cuenta son la edad, el diagnóstico

de diabetes de difícil control, la presencia de hipoglice-

mias severas y difíciles de detectar, la ausencia de en-

fermedades sanguíneas o crónicas independientes de la

diabetes, entre otras. Al considerarse candidato, el paciente podrá aspirar

al tratamiento al ingresar a una lista de espera dentro de un protocolo de investigación médica, debido a que ac-tualmente dicho tratamiento se encuentra aún en fase ex-perimental.

Para la realización de un trasplante de células beta se requiere un laboratorio especializado en terapia celular, que cumpla con los principios y directrices de las buenas prácticas de manufactura (cGMP), para reducir al mínimo el riesgo de errores en el producto que se trasplantará. El

Rosario Salazar RiojasHomero Zapata ChaviraÓscar Flores Caloca

Químico Clínico Biólogo Rosario Salazar Riojas Especialista en Hematología. Jefe del Laboratorio de Medicina Molecular y Terapia Celular. Hospital OCA Monterrey.

Doctor Homero Zapata Chavira.Cirujano General y de Trasplantes.Subcoordinador del Programa de Trasplantes de Hospital OCA, Monterrey.

Doctor Óscar Flores Caloca.Endocrinólogo Pediatra.Presidente Médico de la Asociación de Diabetes del Estado de Nuevo Leó[email protected]

En el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 1

Trasplante de islotes pancreáticos, una alternativa terapéutica

En las últimas dos décadas hemos podido ser testigos de grandes progresos en el control y tratamiento de la diabetes tipo 1, desde los preparados de insulina

y los sistemas de administración de la misma, hasta los avances en laboratorio que permiten y facilitan el control de la glicemia y las cetonas. La cura de este padecimiento

no existe, pero los esfuerzos por encontrarla cada vez

son mayores en las diferentes instituciones de salud al-

rededor del mundo, y esto nos brinda la esperanza de llegar a contar con tratamientos curativos, accesibles y seguros.

Entre las líneas de investigación para la terapia de la diabetes tipo 1, ha habido un especial enfoque hacía el uso de la terapia celular, con el trasplante de células beta pancreáticas.

En la diabetes tipo 1, el sistema inmunológico (sistema de defensa del cuerpo) produce anticuerpos (defensas) que destruyen por error a las células beta de los islotes pancreáticos; estas células tienen la función de identificar la cantidad de azúcar (glucosa) que hay en la sangre, y, con base en esto, producen y liberan la insulina necesaria para mantener el nivel normal de glucosa en el organismo.

CÉLULAS BETA EN EL PÁNCREAS

Entre el uno y el dos por ciento del tejido del páncreas está formado por las células beta; el resto de este órgano se encarga de producir enzimas que permiten se lleve a cabo una adecuada digestión de los alimentos, así como otros procesos metabólicos. Es posible que estas acciones se realicen eficazmente, aun cuando las células beta se en-cuentren dañadas.

El objetivo del trasplante de células beta es reinstau-rar la capacidad de una persona para producir insulina, al transferir dichas células de un individuo sin enfermedad pancreática (donador alogénico) a un paciente con diabetes. El trasplante de islotes pancreáticos ofrece varias ven-tajas en comparación con el trasplante del órgano pan-creático completo, como reducir la respuesta de rechazo al trasplante al reducir la inmunogenicidad que despiertan todos los componentes del órgano, lo cual implica una re-ducción en los requerimientos de la terapia de inmuno-supresión. Otra ventaja es que la técnica de aplicación

de los islotes es menos agresiva que la cirugía conven-

cional de trasplante y finalmente, la posibilidad de crio-preservar y almacenar el tejido permite el transporte entre centros distantes y ofrece tiempo para la preparación y

Figura 1. Producción de insulina por el páncreas humano.

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Terapia génica: Aplazamiento de una satisfacción humana y científica

La descripción de la estructura del ADN en 1953; el posterior descubrimiento de la naturaleza y la fun-ción de los genes en la célula, y finalmente, el esta-

blecimiento de la secuencia del Genoma Humano han im-pactado y acelerado el avance de la Medicina de una forma sin precedentes. La biología molecular ha impactado todas las áreas del ejercicio médico, como la prevención, el diag-nóstico, el tratamiento, el seguimiento y la rehabilitación, ya establecidas claramente desde las épocas hipocráticas. Adicionalmente ha posibilitado el antiguo sueño griego de la “predicción” que se ofrecía en el Oráculo de Delfos.

En las transiciones naturales de la “ciencia básica” a la “ciencia aplicada”, se exploran soluciones para nuestras dolencias, incapacidades o necesidades. En este sentido, la terapia génica, rama de la biología molecular, emergió

con fuerza desde la década de los 80 con la promesa de

crear un poderoso arsenal en contra de las enfermedades

humanas. Era muy natural, por los avances técnicos para manipular el material genético de una célula y para crear animales modificados genéticamente (animales transgé-nicos), que permitían crear los modelos adecuados para estudiar la enfermedad y para la introducción de “genes curativos” en el núcleo de una célula enferma.

PRINCIPAL CRÍTICA CONTRA

LA TERAPIA GÉNICA

Debido a esto, la comunidad científica avizoró que el trata-miento con genes como medicamentos era una posibilidad relativamente sencilla, y de una manera tal vez muy opti-

Doctor Augusto Rojas Martínez M.D. / D.Sc.Departamentode Bioquímica. Facultad de Medicina / [email protected]

Augusto Rojas Martínez

La terapia génica consiste en la inserción de genes en las células de los tejidos de un individuo para tratar una enfermedad en general, y enfermedades hereditarias en particular. La terapia génica tiene como objetivo suplir un gen defectuoso mutado por uno funcional. Aunque todavía está en desarrollo, la terapia génica se ha utilizado con cierto éxito. La terapia antisense no es estrictamente una forma de terapia génica, sino una terapia guiada genéticamente que a menudo se utiliza con otros métodos.En los años 80, los avances en biología molecular habían permitido que genes humanos fuesen ordenados y reproducidos. Científicos que buscaban un método sencillo de producir las proteínas -tales como insulina, por deficit de la mólecula en la diabetes tipo 1- introduciendo genes humanos en el ADN bacteriano. Las bacterias modificadas entonces producían la proteína correspondiente, pudiendo ser cultivada e inyectada en pacientes que no podían producirla de forma natural.El 14 de septiembre de 1990, investigadores de los institutos nacionales de salud de Estados Unidos realizaron el primer procedimiento aprobado de terapia génica en un paciente de cuatro años, Ashanthi DeSilva, el cual presentaba una enfermedad genética rara denominada inmunodeficiencia combinada severa (SCID), caracterizada por la ausencia de un sistema inmune competente, por lo que era vulnerable a cualquier infección. Los niños con esta enfermedad desarrollan generalmente graves infecciones y raramente llegan a la edad adulta, de tal manera que enfermedades infantiles comunes como la varicela son peligrosas para su supervivencia. Ashanthi tenía que estar aislado, ya que debía evitar todo contacto con personas ajenas a su familia, mantener un ambiente estéril de su hogar, y combatir las infecciones con gran cantidad de antibióticos.

La terapia génica www.wikipedia.com

mista y desproporcionada, manifestó a la opinión pública la promesa de la terapia génica. Los genoterapeutas actua-les estamos muy conscientes de la principal crítica sobre la terapia génica: ¿cómo, después de casi dos décadas de iniciados los estudios en sujetos humanos, la terapia gé-nica aún no ha demostrado de manera convincente que la transferencia de genes a una célula se puede hacer de manera eficiente y se logra un beneficio curativo muy evi-dente, y aún no disponemos de algún tratamiento que sea utilizado en un consultorio médico o en un hospital?

Aunque esta noticia sea aparentemente desalentadora, mi esfuerzo se centrará en ilustrar que todos estos años de arduo trabajo han sido muy útiles para no abandonar la estafeta y seguir trabajando de manera impetuosa para consolidar el sueño de que la terapia génica sea un recurso efectivo contra las dolencias humanas, mediante un mejor entendimiento científico y médico de nuestras limitacio-nes.

En primer lugar, me atreveré a definir el concepto de terapia génica: Tratamiento de una enfermedad mediante

el reemplazo de un gen defectuoso o mediante la adición

de genes que modifiquen el metabolismo celular para res-

tablecer una función alterada o perdida. La terapia génica

proceso es complejo y requiere de un equipo multidisci-plinario de especialistas con formación específica en las áreas de endocrinología, nefrología, radiología, cirugía, enfermería, químicos, biólogos, técnicos de laboratorio y personal de limpieza capacitado para mantener la esteri-lidad de las áreas.

MIEMBROS DEL EQUIPO Y SUS FUNCIONES

El endocrinólogo lleva a cabo el control de la función en-docrina pre y pos trasplante, así como la valoración del pa-ciente para tomar la decisión de inclusión al tratamiento; el nefrólogo lleva a cabo el control de la terapia inmuno-supresora; el cirujano deberá contar con el entrenamiento para la procuración y preservación del órgano; para el pro-ceso de aislamiento se requiere de químicos con experien-cia en procedimientos de laboratorio de trasplante celular, biólogos para el cultivo celular y técnicos de laboratorio especializados en criopreservación, viabilidad celular y control de calidad.

Al momento de reportarse la posibilidad de tener un donador de órgano, se pone en aviso al equipo para iniciar la asignación al receptor más adecuado de la lista de es-pera, y el cirujano se encarga de realizar la procuración

del órgano, así como de la entrega del mismo al labora-

torio. Ya en éste, se procede a realizar la separación de los islotes con el uso de enzimas y filtrado, mediante un delicado proceso que dura aproximadamente 12 horas.

Posteriormente se utilizan incubadoras para estabili-zar los islotes por 24-72 horas. Pasado este proceso, el tejido es entregado al cirujano para su aplicación median-te la infusión de las células hacía el hígado, guiado por especialistas en radiología.

CUIDADOS POS TRASPLANTE

Después del trasplante, es muy importante mantener niveles de glucosa dentro de un rango normal, evitando elevaciones de la misma, las cuales tienen un efecto de

toxicidad y pueden destruir a las nuevas células. Para esto es necesaria la aplicación de dosis de insulina inmedia-tamente después del trasplante, la cual se retira gradual-mente mientras se permite a las nuevas células iniciar su función. Además, se requiere de un monitoreo muy es-tricto, el cual se puede lograr con nuevos monitores de glucosa continuos que ya se encuentran en el mercado.

Como en cualquier otro trasplante de órgano, estos

pacientes deberán utilizar inmunosupresores de por

vida para evitar el rechazo y destrucción de las nuevas

células. A veces estas drogas inmunosupresoras tienen efectos secundarios y pueden dañar las delicadas células trasplantadas, por lo que se están realizando estudios con nuevos inmunosupresores que sean menos tóxicos para el paciente y para las células trasplantadas.

Algunas de las complicaciones del trasplante de is-lotes pancreáticos son la lesión del hígado, infecciones, problemas de coagulación (sangrados, obstrucción por trombos), deterioro de la enfermedad renal (si ya se pre-sentaba) e hipertensión arterial.

Los investigadores del instituto Nacional de Investi-gación de la Diabetes en Miami, Florida, Estados Unidos, han demostrado que las células pueden funcionar total o parcialmente por un periodo de 11 años, durante el cual llegan a obtener un buen control de su padecimiento, con la ayuda de pequeñas cantidades de insulina y medi-camentos inmunosupresores para evitar el rechazo. La mayoría de los pacientes refiere no presentar episodios de hipoglicemia.

Un estudio multicéntrico realizado en 2006 demostró buenos resultados de esta terapia, con las limitantes de no contar con los suficientes islotes de células para todos los pacientes y, que por no ser un trasplante autólogo, el pa-ciente requiere de terapia inmunosupresora de por vida. Sin embargo, las investigaciones siguen con mucho entu-

siasmo, y no hay que perder la esperanza, pues este tipo

de tratamiento crece y se desarrolla a pasos gigantescos

y podría ser un arma muy útil para todas las personas

que padecen esta enfermedad.

Figura 2. Laboratorio GSMP.

Figura 3.Páncreas en fase de perfusión

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LA TERAPIA GÉNICA



































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CONOCIMIENTOTERAPIA CELULAR CONOCIMIENTO TERAPIA CELULAR38 27

La enfermedad arterial isquémica periférica, que afecta principalmente las extremidades inferiores, es el resultado de la disminución del calibre de es-

tos vasos y tiene múltiples etiologías. Es una complicación común de la diabetes, donde se encuentra una degenera-ción acelerada de la pared arterial. Este padecimiento pue-de manifestarse con dolor al caminar (claudicación inter-mitente) diferentes distancias. Dependiendo del paciente;

puede comenzar como un calambre o endurecimiento de las piernas y, en casos más avanzados, como verdadero dolor. En otros pacientes el dolor se presenta incluso du-rante el reposo.

La enfermedad vascular periférica es una de las

complicaciones que pueden aparecer en pacientes con

diabetes, la cual es la causa principal de amputación de

miembros inferiores en México. El paciente con diabetes

Tratamiento con células madre hematopoyéticas

En la enfermedad circulatoria de las extremidades inferiores

Gerardo Enrique Muñoz Maldonado

Doctor Gerardo Enrique Muñoz MaldonadoJefe del Servicio de Cirugía General Hospital Universitario / [email protected]

Sin embargo, la incógnita de mayor interés, sin lugar a

dudas, es qué factor de crecimiento utilizar. Son muchos

los que, se ha comprobado, tienen influencia sobre la

línea condral TGF-β, CTGF, IGF, EGF; todos tienen la ca-pacidad de estimular algún aspecto de la biología condral y probablemente mejorar la calidad del tejido de repara-ción.

También un punto álgido en este campo es el referente a cuál es el medio a utilizar para hacer llegar los factores de crecimiento al sitio de la lesión y cuál es el tiempo de expresión y la dosis necesaria para que cumpla la función deseada, y si deben de ser usados in vitro o in vivo.

Hay mucho que investigar acerca del tema, y lo más importante es que esto se realice dentro del marco cientí-fico, sin abusar ni caer en modismos terapéuticos, en un afán de creer que por ser un tema de gran actualidad, esto pueda representar el Santo Grial de los problemas mús-culo-esqueléticos.

CÉLULAS MADRE

Uno de los campos de investigación más innovadores de la ingeniería tisular aplicada a la ortopedia es el desa-rrollo de células pluripotenciales dirigidas hacia una dife-renciación condrogénica.

Descritas por primera vez por Caplan, las células madre mesenquimales son con mucho las más amplia-mente utilizadas. Consisten en células pluripotenciales provenientes de otros tejidos diferentes al cartilaginoso, como el adiposo, el muscular, el periostio, etcétera.

El beneficio de su uso consiste en que en primer lugar no requieren una toma de biopsia para cultivo de un sitio, si bien no funcionalmente necesario, sí expuesto al pro-ceso de reparación secundario a la biopsia.

Estas células, en teoría, pueden ser tomadas de un

sitio más accesible menos mórbido, y con la ventaja de

poder ser tomadas de una población celular donde su

toma no afectará el microambiente del tejido, y además éste tiene la capacidad de reemplazarlas rápidamente.

En teoría, expuestas al microambiente articular, estas células serán capaces de diferenciarse hacia células car-tilaginosas funcionales. En algunas condiciones pueden requerir estimulación con medios suplementados para llevar esto a cabo.

TERAPIA GÉNICA

Un línea de investigación complementaria con la de los factores de crecimiento es la terapia génica; es decir, el uso de plataformas celulares como medios de transporte de material genético modificado, con el fin de lograr la ex-presión de un factor de crecimiento o una conducta celular en particular, controlando desde esta célula la expresión genética del factor deseado y sus interrelaciones con otros propios del microambiente celular. En investigaciones ex-perimentales se han utilizado plasmados como vehículos para introducir los genes modificados a las células, cual-quiera que sea el vehículo. Hay mucho que investigar an-tes que esta estrategia terapéutica forme parte del arsenal terapéutico del ortopedista.

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que presenta enfermedad isquémica puede presentar un síndrome conocido como “pie diabético”, definido por la OMS como la ulceración, infección y/o gangrena del pie, que está asociado a neuropatía y a diferentes grados de enfermedad arterial periférica. Este síndrome es una com-plicación grave que puede resultar en la amputación del miembro inferior.

SÍNTOMAS DEL MAL

Los médicos podemos sospechar de enfermedad isquémi-ca de la extremidad inferior en un paciente con: palidez a la elevación de la extremidad, rubor al descenso de la misma, pérdida del vello local, engrosamiento de las uñas, ausencia o disminución de pulsos y/o dolor a la marcha. El dolor domina la escena clínica; es severo, a menudo in-tolerable; ocurre primordialmente durante la noche, y es permanente cuando se reduce críticamente el aporte san-guíneo, con lo que disminuye considerablemente la cali-dad de vida del paciente.

Actualmente ha tomado gran impulso para el trata-miento de la enfermedad isquémica periférica del pacien-te diabético, la utilización de células progenitoras endote-liales para la formación de nuevos vasos sanguíneos.

El tratamiento utiliza células progenitoras endotelia-

les (CPE) mejor conocidas como células madre, obteni-

das del mismo paciente. Existen diferentes estudios en la literatura internacional acerca del uso de células madre para el tratamiento de pacientes con enfermedad arterial periférica; sin embargo, no han logrado demostrar por

completo la eficacia de este tratamiento, por falta de re-cursos. Nuestro tratamiento ha sido de beneficio impor-tante para nuestra población, ya que el siguiente trata-miento para estos pacientes es la amputación.

Se sabe que las células madre pueden encontrarse en el adulto, en sangre circulante, y en la médula ósea. Con medicamento especializado, se promueve el crecimiento de estas células durante una semana. Posteriormente se obtiene la muestra del mismo paciente, haciendo una toma de médula ósea (bajo anestesia regional); la muestra se procesa y se trasplanta en el mismo paciente, inyec-tándola en sus piernas. El trasplante no requiere interna-miento, y tarda tres horas aproximadamente, incluida la recuperación.

EL TRATAMIENTO

Los pacientes diabéticos tienen alteraciones que impiden la migración y crecimiento adecuado de las células madre; de tal manera que no pueden recuperarse de la degenera-ción acelerada de sus arterias. Nuestro tratamiento co-

rrige las alteraciones de crecimiento durante la semana

que se administra el medicamento, y ayuda a su correc-

ta migración, trasplantándolas directamente a la pierna

afectada. Cada paciente involucrado en el tratamiento tiene un seguimiento detallado durante tres meses por parte de los servicios de Cirugía General, Endocrinología, Hematología y Radiodiagnóstico del Hospital Universita-rio. A continuación se describen las personas que pueden ser candidatos a tratamiento de células madre hemato-poyéticas para la neoformación de vasos sanguíneos y mejorar su circulación general.

• Pacientes diabéticos de entre 18 y 75 años

de edad.

• Pacientes con pie diabético de origen arterial.

• Pacientes con enfermedad arterial periférica.

• Pacientes con dolor o con calambres al caminar

o en el reposo.

Si usted tiene dudas en si es candidato al tratamiento, comuníquese por favor al teléfono (81) 83 483303 al Ser-vicio de Cirugía General del Hospital Universitario de la UANL

Una célula madre o célula troncal es una célula con capacidad de autorrenovarse mediante divisiones mitóticas o bien de continuar la via de diferenciación para la que está programada y por lo tanto producir uno o más tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados en función de su grado de multipotencialidad. La mayoría de tejidos de un individuo adulto poseen una población específica propia de células madre que permiten su renovación periódica o su regeneración cuando se produce algun daño tisular. Algunas células madre adultas son capaces de diferenciarse en más de un tipo celular como las células madre mesenquimales y las células madre hematopoyéticas, mientras que otras se cree que son precursoras directas de las células del tejido en el que se encuentran, como las células madre de la piel o las células madre gonadales (células madre germinales). Es común que en documentos especializados se las denomine stem cells, en inglés, donde stem significa tronco, traduciéndolo lo más a menudo como células troncales.

Las células madre embrionarias son aquéllas que forman parte de la masa celular interna de un embrión de 4-5 días de edad y que tienen la capacidad de formar todas los tipos celulares de un organismo adulto. Una característica fundamental de las células madre embrionarias es que pueden mantenerse (en el cuerpo o en una placa de cultivo) de forma indefinida. Puesto que al dividirse siempre forman una célula idéntica a ellas mismas, siempre se mantiene una población estable de células madre.

Células madre embrionarias

de ratón teñidas con

un marcador fluorescente

verde.Célula madre

CULTIVO E IMPLANTACIÓN DE

CONDROCITOS AUTÓLOGOS

Debido a las limitaciones de los tejidos donadores ya mencionados, se han propuesto fuentes alternativas de material biológico para la reparación. Una de ellas es la colocación de condrocitos autólogos después de ser culti-vados in vitro, una de las primeras biotecnologías aplica-das a la cirugía ortopédica. Los estudios originales de esta técnica fueron realizados en conejos con un 82 por ciento de buenos resultados.

Sin embargo, el primer reporte de aislamiento de con-drocitos fue hecho por Smith en 1965. Antes de su apli-cación clínica, autores como Green, 1977, reportaron la implantación en ratones atímicos de condrocitos sembra-dos en una matriz ósea del implante condral experimen-tal en diversos sistemas. Inicialmente tuvo baja sobrevida celular; la experiencia fue mostrando que el grado de via-

bilidad celular posterior a la implantación está íntima-

mente relacionado con la alta densidad celular.

Lo que podría ser conocido como la primera generación de la técnica de implantación es la indicada por Brittberg et alii, 1994; recoge cartílago de zonas expuestas a mínima carga, en la mitad superior del cóndilo femoral medial de la rodilla afectada. Después de ser digerido con colage-nasa, es filtrado y resuspendido en un medio de cultivo suplementado con suero del paciente, y las células están listas para su implantación después de 14-21 días.

En el momento de la implantación, el sitio de la lesión condral es escindido, hasta observar tejido cartilaginoso de apariencia normal. El defecto es cubierto con periostio, obtenido de la cara medial de la tibia proximal, y suturado en el borde del defecto. Los condrocitos cultivados son inyectados debajo del parche. Se recomiendan movimien-tos activos y sin carga, 2-3 días después de la interven-ción.

BUENOS RESULTADOS

Se han publicado resultados muy variados según la pa-tología. Sin embargo, en términos generales los resultados fueron buenos en un 75 por ciento de los pacientes, esta-bleciendo una relación entre la morfología del cartílago hialino y los buenos resultados.

Se han propuesto tres teorías para explicar los me-canismos de la reparación con el trasplante de células cultivadas: 1) los condrocitos implantados repueblan el

defecto y producen una nueva matriz de cartílago. El parche de periostio funciona como un cierre hermético, que aísla las células y permite que se incuben, diferencien y rellenen el defecto; 2) los factores de crecimiento son

capaces de estimular los condrocitos cultivados para

que se dividan; y 3) el parche de periostio estimula los

condrocitos en el cartílago adyacente, en el hueso sub-

condral o en el periostio, para entrar en el defecto y repa-rar el mismo.

Esta técnica incorpora varios de los procedimientos, lavado, abrasión injerto de periostio y trasplante celular.

Algunas de las desventajas reportadas son las adhe-rencias articulares, hipertrofia del parche de periostio, la pérdida celular debida al medio acuoso en que se incluyen

Los condrocitos (del griego chondros (χόνδρος), cartílago, + kytos (κύτος), célula),

son células que se forman a partir de condroblasto y forman parte del tejido

cartilaginoso. Se encuentran en el cartílago y producen y mantienen la matriz

cartilaginosa, la cual consiste principalmente de colágeno y proteoglicanos.

Es la célula típica del tejido cartilaginoso. El hueco en el que se encuentra el

condrocito se denomina laguna condrocítica. El condrocito se puede dividir y

dar grupos de 5 ó 6 condrocitos en cada laguna. A los condrocitos de una misma

laguna se les llama grupo isogénico.

Los condrocitos están dispuestos individualmente o en grupos. Algunos forman

grupos isógenos coronarios (división celular en varios planos) y otros isógenos

axiales (división celular en un solo plano).

Su linaje es de estadios menos a más diferenciados:

Unidad formadora de colonias de fibroblastos

Célula madre mesenquimática

Condrocito

Condrocito hipertrófico

Al referisrse al hueso o cartílago, las células madre mesenquimales son conocidas

comúnmente como células osteocondrogénicas (o condrogénicas, osteogénicas,

osteoprogenitoras, etcétera.). Una célula madre mesenquimal ha mostrado la

habilidad de diferenciar en condrocitos u osteoblastos, dependiendo del medio. In

vivo, la diferenciación de una célula madre mesenquimal en un área vascularizada

(como el hueso) da paso a un osteoblasto, en cambio la diferenciación en un área

no vascularizada (como el cartílago) da paso a un condrocito. Los condrocitos

sufren una diferenciación terminal cuando se vuelven hipertróficos durante

la osificación endocondral. Esta última etapa está caracterizada por cambios

fenotípicos mayores en la célula.

Condrocitos

las células, y por lo mismo la distribución heterogénea de las células en el defecto.

Además de la inyección directa, la implantación pue-de llevarse a cabo en matrices sembradas con células, lo que podría denominarse como la segunda generación de la implantación como matrices, pues han sido usados dife-rentes biomateriales, desde láminas de colágeno porcino (MACI) I o III, alginato, hoidrogeles de colágeno, fibrina autóloga etcétera.

Los resultados reportados con cada una de ellas varían de autor a autor, pero en general son semejantes a los buenos resultados de la técnica original.

FACTORES DE CRECIMIENTO

La investigación en el uso de factores de crecimiento con el fin de mejorar la regeneración cartilaginosa es un tópico de interés para muchos investigadores relacionados con el tema. Actualmente son muchas las interrogantes sin contestar sobre el uso de estos potentes moduladores naturales de la conducta celular.

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Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de entidades clínicas que se diagnostican cada vez con más frecuencia en nuestro país y en el mundo.

Entre estas enfermedades se incluyen: la demencia de Al-zheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntigton y la Esclerosis Lateral Amiotrófica. La partic-ularidad que guardan estas entidades clínicas es que no

cuentan con una forma de tratamiento que limite o re-

vierta el severo deterioro e incapacidad que producen.

Tienen un curso invariablemente progresivo, incapaci-

tante y con mortalidad a corto plazo en algunas, e inca-

pacidad significativa en todas ellas. Dado el poco efecto curativo de los tratamientos

actuales, se ha explorado el uso de la terapia celular como una alternativa terapéutica. La reparación cere-bral mediante la aplicación de trasplantes celulares es el foco de atención en las investigaciones recientes. Adicionalmente, el sistema nervioso tiene privilegios inmunológicos que reducen la necesidad de los inmu-nosupresores habituales en trasplantes, incluso en los heterólogos. Adicionalmente, el trasplante autólogo de células madre favorece el que estas células puedan es-tablecerse en el cerebro y transdiferenciarse a neuronas.

Doctor Jorge Moreno Cuevas, PhDCoordinador de Terapia Celular, CITES Escuela de Medicina / Tec de [email protected]

Doctor Héctor R. Martínez, FACPNeurólogo. Hospital San José / Tec de Monterrey.

CÉLULAS MADRE

Las células madre multipotenciales de médula ósea fueron descubiertas a principios de 1968, por Friedenstein et alii. Estos autores describieron que las células adheren-tes, clonogénicas, no fagocíticas y fibroblastídicas (defini-das como unidades formadoras de colonias fibroblásticas) podían aislarse de la médula ósea de organismos post-natales (figura 1). Las células madre poseen dos caracte-rísticas importantes que las distinguen de los demás tipos celulares y que las definen como tales: 1) Son células no especializadas que tienen la capacidad de renovarse por largos periodos a través de división celular y 2) Bajo ciertas condiciones experimentales, son capaces de diferenciarse en tipos de células altamente específicos. Las células madre pueden ser: a) Totipotenciales: Suficientes para formar un organismo entero; b) Pluripotenciales: Capaces de formar muchos de los linajes celulares de un organismo, incluyen-do células germinales; c) Multipotenciales: Pueden formar múltiples linajes celulares que constituyen un tejido com-pleto y d) Unipotenciales: Forman un solo linaje celular.

De acuerdo con estas definiciones, se ha sugerido la utilización de estas células para terapia celular en enfer-medades degenerativas como la diabetes mellitus, enfer-

Terapia Celular en enfermedades neurodegenerativas Jorge Moreno CuevasHéctor R. Martínez

INTRODUCCIÓN

La ingeniería tisular es una rama de la ciencia multidisciplinaria, cuyo principio básico es la utilización de un sustrato celular vivo, aunado

a un diseño y manipulación del medio extracelular para crear bioimplantes, con el único fin de reparar, reempla-zar, mantener u optimizar el funcionamiento de órganos o tejidos lesionados.

Entre los problemas médico quirúrgicos que continúan representando un dilema grave y costoso, se encuentra el deterioro funcional de un órgano o tejido. La sustitución del mismo plantea un conflicto multifactorial en el que intervienen intereses científicos, económicos y éticos, en-tre otros. Hoy en día, la cirugía trasplantológica forma

parte de una nueva rama de la terapéutica quirúrgica: la

biocirugía. Sin embargo, la alta demanda de órganos y

tejidos ha hecho que la utilización de éstos con fines de

trasplante se vea limitada al número de donaciones.

Debido a lo anterior, la biocirugía ha evolucionado, uti-lizando la investigación con el fin de encontrar respues-tas a este problema. Una de ellas ha sido la utilización de células autólogas vivas, cultivadas in vitro, con el fin de reconstruir órganos o tejidos. Además de los trasplantes y los injertos autólogos, la ingeniería tisular se ha enfocado en la regeneración de tejidos.

El término ingeniería tisular se diseñó en 1987, duran-te una reunión de la Fundación Nacional de Ciencias, pero muchas de las técnicas empleadas en la misma se desarro-llaron muchos años antes.

Esta área de la ciencia se ha valido, para su desarrollo, de los logros conseguidos en otras ramas de la ciencia, como la biología celular, la bioquímica, la biología mole-cular y el estudio de los biomateriales, para su posterior aplicación a la ingeniería de nuevos tejidos. El brazo de

acción para la aplicación de la ingeniería tisular es la

terapéutica médica y quirúrgica.

LA INGENIERÍA TISULAR

EN LA REGENERACIÓN DE CARTÍLAGO

El principal factor que distingue las técnicas de inge-niería tisular de otras es la inclusión de células vivas den-tro del tejido implantado. Las técnicas de ingeniería tisu-lar actualmente usadas en la reparación de cartílago son:

Los injertos osteocondrales. Trasplante de condrocitos, solos o en combinación

con algún tipo de material biocompatible.Asimismo, existen otras líneas de investigación rela-

cionadas, las cuales se encuentran en diferentes etapas de aplicación como lo son:

Factores de crecimiento.

Ingeniería tisular en la reparación del cartílago articular

Doctor Eduardo Álvarez Lozano

Coordinador General, Banco de Hueso y

Tejidos / Hospital Universitario.

Doctor JorgeLara Arias

Encargado de Laboratorio de Ingeniería Tisular, Banco de Hueso

y Tejidos / Hospital Universitario.

Doctor Óscar Mendoza

Lemus Jefe del Servicio

de Ortopedia y Traumatología / Hospital

Universitario. Química Bacterióloga

Parasitóloga Herminia Martínez

RodríguezJefe del Departamento

de Bioquímica Facultad de Medicina /

UANL.

Eduardo Álvarez Lozano Jorge Lara Arias Óscar Mendoza Lemus Herminia Martínez Rodríguez

Células madre o tallo: Trasplante de una población celular capaz de diferenciarse hacia condrocitos, células pluripotenciales.

Terapia Génica: El uso de células como plataformas para la entrega de productos genéticos que aumenten la reparación, o genes modificados por ingeniería genética.

INJERTOS OSTEOCONDRALES

INJERTOS EN MOSAICO (MOSAICOPLASTIA)

Esta técnica fue desarrollada y perfeccionada por Han-gody, en Hungría, en los años 90. Los primeros trabajos experimentales se realizaron en 1991 y las primeras inter-venciones clínicas en 1992.

Es un procedimiento único, en el cual autoinjertos osteocondrales cilíndricos son extraídos de los sitios do-nadores y transportados a nichos preparados en el sitio receptor. Los lugares más comúnmente usados como donantes son, en orden de preferencia, el área patelofemo-ral no sometida a carga, el área medial, lateral, el borde de la tróclea femoral y la periferia de la escotadura intertro-clear. Los orificios cilíndricos son de una profundidad y diámetro apropiados a los injertos tomados, con lo que se restaura la curvatura original de la articulación.

Estudios experimentales han mostrado que, para ob-

tener buenos resultados, debe ser reparado, al menos, el

70 por ciento del defecto, y a las 10 semanas, el área in-

jertada contiene un 60-70 por ciento de cartílago hialino

y un 30-40 por ciento de fibrocartílago.

Cartílago fibroso.

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medad cardiaca crónica, falla renal, falla hepática, enfer-medad de Parkinson, cáncer y muchas otras.

Una pregunta que con frecuencia se hace es la siguien-te: ¿Cual es la célula madre ideal? La célula madre ideal es aquélla que sea accesible, que sea clonogénica (capaz de tener un alto índice de proliferación) además de que tenga capacidad de plasticidad. Con el término de plasticidad se conoce la capacidad que tienen las células madre para diferenciarse en algún tipo específico de tejido, después de agregárseles un inductor para provocar esa diferencia-ción.

Existen subpoblaciones de células madre altamente plásticas y otras no tanto. Las células madre pueden obte-nerse de la médula ósea, sangre periférica, cordón umbili-cal (tienen poca probabilidad como trasplante autólogo); embriones (su utilización ha generado graves problemas éticos), y bulbo olfatorio (sector con células madre precur-soras neuronales).

Las células madre abren un gran repertorio de posi-bilidades de tratamiento para padecimientos crónico-de-generativos asociados a pérdida de la función. La terapia celular se presenta como una opción válida para trasplan-te autólogo, reduciendo la dependencia a trasplantes de órganos.

Falta mucho por conocer acerca de los factores involu-crados en el proceso de diferenciación así como del man-tenimiento del estado diferenciado y funcional.

CÉLULAS MADRE CD133

El CD133 es una proteína glicosilada transmembranal. Se ha sugerido que esta proteína se encuentra relacionada con receptores de factores de crecimiento. Se encuentra presente en células epiteliales, no epiteliales y células madre de origen hematopoyético. También se ha obser-vado en células epiteliales embrionarias humanas de tubo neural, de estómago y de riñón. Está presente en células progenitoras CD34+ y CD34-, en células progenitoras neu-rales y leucémicas.

El CD 133+ se ha utilizado para identificar y aislar

células progenitoras. Las células CD133+/CD34-/CD45- obtenidas del siste-ma nervioso central y del cerebro fetal humano han logrado diferenciarse a neuroesferas, y, cuando se han implantado en ra-tones inmunodeprimidos, lograron migrar, implan-tarse y diferenciarse de neu-ronas y astrocitos.

Células obtenidas del mescencéfalo embrionario marcadas con este antígeno son capaces de diferenciarse de neuronas dopaminérgicas y restaurar la función en ani-males químicamente denervados.

Células progenitoras neurales con este antígeno son capaces de diferenciarse de astrocitos, neuronas, y oli-godendrocitos. Se ha utilizado este antígeno para puri-ficar específicamente células progenitoras sanguíneas, de cordón, médula ósea, sangre periférica y células madre de cerebro embrionario.

En resumen: células madre portadoras del CD133 son capaces de diferenciarse en células endoteliales, epitelia-les, hematopoyéticas, megacariocitos, neuronas (figura 2), astrocitos y oligodendrocitos. Recientemente se ha infor-mado que el trasplante heterólogo de células progenitoras humanas CD133+ en ratas con infarto cerebral disminuyó el déficit motor en un 27 por ciento, y el déficit neurológi-co global en 40 por ciento.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enferme-dad neurodegenerativa de curso progresivo y etiología no conocida. Se caracteriza por signos clínicos de disfunción de neurona motora superior e inferior. La frecuencia se incrementa con la edad con un promedio de inicio a los 58 años. El 50 por ciento de los pacientes fallecen en los primeros tres años de la enfermedad, y el 100 por ciento dentro de los cinco años del inicio de los síntomas. Cuan-do la ELA presenta signos respiratorios o bulbares desde el inicio, la mortalidad ocurre en forma más temprana.

A pesar de la escasa frecuencia de presentación (dos por cada cien mil habitantes), la ELA ha recibido impor-tante atención de la comunidad médica y público en ge-neral, en relación con el curso clínico devastador que pre-senta y que con frecuencia se ha colocado como centro del debate ético de la justificación de terminar con la vida y del suicidio asistido médicamente en pacientes con esta entidad clínica. El diagnóstico de la ELA se establece con base en los datos clínicos; en la actualidad no se cuenta con ningún marcador biológico para confirmarlo. La resonan-cia magnética de cerebro y médula espinal se consideran necesarias para excluir alguna lesión estructural y el estu-dio de LCR para excluir causas infecciosas e inflamatorias. En la actualidad no existe tratamiento. El curso clínico de la ELA es hacia la incapacidad y muerte, sin importar el manejo instituido. Se han descrito múltiples tratamientos

Figura 2: Neuronas diferenciadas en el laboratorio a partir de células madre mesenquimales CD133 obtenidasde sangre periférica.

Figura 1: Células madre mesenquimales obtenidas de sangre periférica.

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REFERENCIAS

endoteliales regulan la diferenciación de las células ovales en hepatocitos (15). Recientemente, en Japón y Brasil se ha iniciado como proyecto de investigación el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas (CMHA), como una alternativa de rescate de la función hepática en pacientes con hepatopatías avanzadas; sin embargo, la experiencia es aún muy limitada, y habrá que definir cuáles son los parámetros más adecuados para establecer cuándo es exitoso el procedimiento.

En el año 2006 se llevó a cabo la infusión periférica de CMHA en nueve pacientes con cirrosis hepática de etiología viral (virus B y C), y se midieron diversos marcadores inmunológicos (CD34-, CD45-) por una técnica conocida como citometría de flujo. Hubo un incremento significativo del antígeno celular nuclear proliferado (PANCA) y alfa fetoproteína (AFP) en biopsias hepáticas antes y después de la infusión de CMHA (p<0.05) (16). La cantidad de células infundidas en promedio fue 5.2±0.63 x 109 . No se observaron efectos indeseables importantes, y los pacientes toleraron la anestesia adecuadamente. Los pacientes mostraron una mejoría en la síntesis de albúmina. Se midieron la síntesis de péptido pro colágena III (PIIIP) y el factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH) basal a las 4 y 24 semanas, mostrando disminución del PIIIP, así como aumento del FCH; sin embargo, no fue significativo. Este estudio sugiere que la proliferación de

hepatocitos es inducida por la infusión de CMHA (16).

REGENERACIÓN HEPÁTICA

Por otro lado, el trasplante de CMHA de médula ósea CD133+ por vía portal ha sido utilizado para impulsar la regeneración hepática en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), después de la embolización de la rama de la vena porta donde se localiza el tumor, con el fin de someter a hepatectomía posterior a estos pacientes, sin deterioro en la función hepática (17,18). El crecimiento de los segmentos II/III del hígado fue mayor en los pacientes que recibieron el trasplante de células CD133 +. La mayor ganancia en volumen hepático en los pacientes que recibieron las células autólogas CD133+ fue durante los

primeros 21 días (17); la ganancia del volumen hepático fue de más del doble.

El trasplante de células hematopoyéticas autólogas

puede ser una alternativa de terapia celular para estos

pacientes con cirrosis hepática avanzada, ya que el trasplante de hepatocitos ha sido de aplicación limitada; por otro lado, el THO tiene la limitante del costo y alta morbilidad, por lo que no está disponible para la mayoría de la población mexicana con cirrosis hepática. Estos datos nos reflejan la gran oportunidad que existe en México para iniciar esta opción terapéutica como una alternativa para la gran cantidad de pacientes hepatópatas que no tendrían acceso a programas de trasplante del injerto completo.

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REFERENCIAS










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con drogas putativas, tales como: 1) agentes que previe-nen o inhiben el daño celular (antiglutamato, antivirales, antioxidantes, neurotróficos); 2) agentes que promueven la reparación cerebral (antigangliósidos); 3) agentes que inhiben el daño mediado por respuesta inmune (inmu-nomoduladores); y 4) agentes que aumentan la función neuromuscular. Sin embargo, ninguna de estas formas de tratamiento ha demostrado algún efecto en esta condición clínica.

Se ha descrito que el Riluzole prolonga la sobrevida por tres meses después de 18 meses de administración con poco o ningún efecto sobre el deterioro funcional. Con la utilización de trasplante de células madre autólogas, se trata de favorecer el que las células trasplantadas puedan establecerse en el cerebro y presentar la transdiferencia-ción de estas células a neuronas motoras.

La célula madre proveniente de sangre o médula ósea es considerada como la más confiable para terapias en el ser humano, debido a que mantiene su potencial de dife-renciación además de su fácil acceso. La transdiferencia-ción de la célula madre a neuronas en el sistema nervioso central ya se ha demostrado en el ser humano.

Mazzini y colaboradores inyectaron células derivadas de médula ósea después de ser expandidas in vitro en sie-te pacientes con ELA, a través de aplicación en la médula espinal, expuesta por vía quirúrgica a nivel dorsal T7-T9. El examen neuro-radiológico demostró que la médula es-pinal permaneció normal después de la cirugía. Tres me-ses después del trasplante, el deterioro linear de la fuerza muscular se lentificó en algunos grupos musculares en cuatro pacientes. Dos enfermos mostraron un ligero incre-mento en la fuerza muscular.

La transdiferenciación de las células madre en neuro-nas dentro del sistema nervioso central, y la experiencia en ensayos clínicos en pacientes con ELA, utilizando células CD34+ purificadas de sangre periférica y células de médu-la ósea expandidas in vitro, sugieren que la aplicación de células madre de sangre periférica o médula ósea pueden ser útiles en pacientes con ELA aplicadas en áreas con neu-ronas en fase degenerativa, como ocurre en la neurona de la corteza motora en esta entidad clínica.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdi-da progresiva de neuronas productoras de dopamina en el mesencéfalo. Aunque el inicio es alrededor de los 62 años, puede ocurrir en personas jóvenes. El tratamiento farmacológico inicial a base de Levodopa es efectivo. Sin embargo, la eficacia declina progresivamente y aparecen complicaciones.

Por lo tanto, las alter-nativas quirúrgicas, como la estimulación cerebral profunda mediante la apli-cación de electrodos se ha considerado necesaria ante la aparición de efectos ad-versos por el uso a largo plazo de la levodopa.

Estudios clínicos y en modelos animales han demos-trado que neuronas dopaminérgicas producen alivio sin-tomático. En los años 2001 y 2003, se reportaron los resul-tados de estudios controlados de trasplante de neuronas de dopamina de origen embrionario en pacientes con enfermedad de Parkinson ligero-moderado. En estos estu-dios se concluyó que la aplicación de implantes múltiples, incluyendo la sustancia nigra y cuerpo estriado en mode-los animales producen mejor resultado.

Igualmente, estos hallazgos se confirmaron en pacien-tes, los cuales mostraron mejoría clínica al igual que con el uso de la tomografía por emisión de positrones con fluo-rodopa (PET), y sin desarrollar complicaciones motoras.

El objetivo de la terapia celular en la enfermedad de Parkinson es reconstruir la vía neuronal nigroestriada con precursores de células madre neurales o injertos de neu-ronas de dopamina. El trasplante de neuronas dopaminér-gicas derivadas de células madre se ha intentado con el objetivo de estimular sinapsis local o liberación de cito-quinas por el injerto. Las células madre embrionarias son pluripotentes y proliferan en forma extensa, y se conside-ran fuente potencial donadora para trasplante. Sin em-bargo, la formación de tumores y factores éticos son los problemas mayores para utilizarlas como terapia celular.

DEMENCIA DE ALZHEIMER

La demencia es un síndrome clínico caracterizado por pér-dida severa de las habilidades cognitivas y emocionales adquiridas que interfieren con el desempeño diario y la calidad de vida. La demencia puede ser ocasionada por más de 55 enfermedades, algunas no progresivas. La de-

mencia ocurre principal-mente en etapas tardías de la vida. La prevalencia es del uno por ciento en per-sonas de 60 años de edad y se duplica cada cinco años, para incrementarse hasta llegar al 30 o 50 por ciento en las personas de 85 años y mayores.

Existen múltiples formas de demencia; sin embargo, la más común es la demencia de Alzheimer, que explica entre el 80 y el 85 por ciento de las causas de demencia. Otras formas son la demencia vascular (por infartos ce-rebrales múltiples); demencia en enfermedad de Hunting-ton, demencia fronto-temporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia por SIDA, entre otras.

De la totalidad de los casos con demencia, menos del 15 por ciento son susceptibles de tratamiento. No obstante que existen varios medicamentos útiles en el tratamiento de la demencia, ninguno de ellos ha sido eficaz en detener la progresión inevitable de esta enfermedad neurodege-nerativa.

La frecuencia y prevalencia de este trastorno se incre-menta paulatinamente en el mundo. Este hecho se debe principalmente al incremento en la esperanza de vida de la población. Una estimación efectuada por nuestro grupo de investigadores en el año 1999 reportó que en nuestro país

Expertos reunidos en el Primer Congreso Europeo de Trasplante de Hepatocitos Humanos han analizado las actuales y previsibles indicaciones clínicas del trasplante celular hepático. Según las experiencias clínicas puestas de manifiesto por los participantes en el Congreso, las hepatopatías de origen metabólico de los niños parecen ser la indicación más adecuada para esta nueva estrategia terapéutica. Entre otras posibles indicaciones apuntadas por los especialistas del trasplante celular, se ha señalado la hepatopatía alcohólica, las hepatitis fulminantes y las hepatitis provocadas por tóxicos, aun reconociendo las ac-tuales limitaciones y el diferente grado de dificultad para poderlo llevar a cabo.

RESULTADOS ESPERANZADORES

Recientes progresos referentes a nuevas y potenciales fuentes de células para el trasplante hepático, además de las actualmente disponibles células hepáticas, han sido descritos. Así, el profesor Nissim Benvenistry, del Depar-tamento de Genética en el Instituto de Ciencias de la Vida, de la Universidad Hebrea de Jerusalén, mostró sus últimos trabajos en los que se ha conseguido obtener células hepá-ticas y pancreáticas a partir de células madre embriona-rias humanas; la doctora Ann Weber, de INSERM U804, de Francia, presentó esperanzadores resultados acerca de la posible utilización de hepatocitos fetales humanos; y el doctor Nussler, del Hospital Charité, de Berlín, mostró re-sultados en los que se lograba generar hepatocitos a partir de monocitos de la sangre.

De igual modo, especialistas del Centro de Trasplante de Médula Ósea, del Hospital de Hamburgo, en Alemania, han expuesto sus investigaciones sobre la diferenciación de células de médula ósea en hepatocitos. Según apuntó el doctor José Vicente Castell, jefe de la Unidad de Hepa-tología Experimental del Hospital La Fe. “Este tipo de es-

tudios han mostrado que las células poseen una sorpren-

dente plasticidad que desconocíamos, pero que debemos

ser capaces de poner al servicio de la terapia celular”.

Así el trasplante de hepatocitos se ha utilizado como una alternativa a la escasez de donadores para trasplante hepático ortotópico (THO); la limitación ha sido el obtener células de alta calidad. Los injertos subóptimos; es decir, cuando un injerto hepático no es adecuado para llevar a cabo el trasplante, éstos son una posible fuente de hepatocitos, ya que hay poca disponibilidad de hepatocitos sanos, debido a la escasez de donadores. Otra aplicación del cultivo de hepatocitos es para los sistemas bioartificiales de apoyo en la función hepática (Hígado Artificial) (9). El trasplante de hepatocitos ha mostrado utilidad in vivo en el tratamiento de la insuficiencia hepática por errores innatos del metabolismo (10).

Se requiere menos inmunosupresión y compatibilidad del grupo ABO (11); sin embargo, el trasplante de hepatocitos ha tenido más limitación para rescatar la función hepática en pacientes con enfermedad avanzada.

Las células de la médula ósea se diferencian en células que expresan genes específicos de hígado cuando se cultivan con hepatocitos y con el factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH), confirmando que el FCH regula la diferenciación de las células progenitoras hepáticas (12).

CÉLULAS MADRE FACULTATIVAS

Es posible que la gran capacidad de regeneración que el hígado posee esté de alguna manera relacionada con la presencia de los nichos de células madre y/o progenitoras (ovales), ya que se ha visto en necrosis hepática masiva que las células epiteliales que contienen doble expresión de conductos biliares, así como marcadores de hepatocitos fetales, pueden corresponder a células madre facultativas (13, 14).

Las células estelares juegan un papel importante en la remodelación del tejido hepático en hepatopatías (15); la inflamación, las infecciones y otros procesos pueden dañar el estroma hepático y en respuesta a este proceso las células capaces de producir componentes de matriz extracelular son reclutadas. El estroma se regenera después de hepatectomía parcial, en asociación con células parenquimatosas y activación de las células progenitoras durante el daño hepático. Durante la remodelación hepática hay liberación de citocinas de las células estelares; las células de Kupffer y las células

Se emplearán células troncales de sangre de cordón umbilical humano y células madre de higado de rata.

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existía una prevalencia de 814 mil personas con trastor-nos cognitivos asociados a la edad, y más de medio millón de mexicanos con demencia de tipo Alzheimer.

De acuerdo con las tendencias mundiales, estas cifras seguramente se han incrementado en los últimos años. El diagnóstico de esta entidad clínica se establece mediante los datos clínicos, la realización de examen del estado men-tal, además de los estudios de imagen que incluyan por lo menos la Imagen de Resonancia Magnética de Cerebro y la Tomografía de Emisión de Positrones o al menos el SPECT (tomografía computada por emisión de fotón único).

Las neuronas colinérgicas se han definido como im-portantes en el procesamiento de la memoria. Éstas se en-cuentran distribuidas en múltiples regiones del cerebro; sin embargo, se localizan principalmente en el núcleo sub-talámico de Louis. El hipocampo es otra estructura invo-lucrada en el inicio de los mecanismos de la memoria. Por lo anterior, estas dos localizaciones deben ser tomadas en cuenta en la posibilidad de terapias regenerativas a través de células madre. A la fecha se han realizado implantes de células madre en pacientes con enfermedad de Hun-tington, y existen múltiples estudios experimentales que involucran el uso de células madre en demencia, que por el momento no pueden ser transpolados al ser humano, por razones obvias.

LESIÓN TRAUMÁTICA DE MÉDULA ESPINAL

La lesión traumática de la médula espinal no es una en-fermedad neurodegenerativa. Sin embargo, en nuestro laboratorio hemos estado trabajando en la búsqueda de la metodología más apropiada para buscar la reparación de la médula espinal dañada. Existe en nuestro estado un grupo significativo de jóvenes y adultos jóvenes con se-cuelas de diferente magnitud por consecuencia de lesión medular ocasionada en accidentes.

Por lo anterior, estamos proponiendo el inicio de un protocolo de investigación clínica de terapia celular para buscar reparar la médula espinal dañada. En nuestro país no se han realizado estudios de frecuencia y prevalencia de lesión traumática de la médula espinal; no obstante, se ha estimado que la frecuencia anual de personas con daño en la médula espinal es de 40 casos por un millón de habi-tantes (Estados Unidos), lo cual representa una incidencia de 11 mil casos nuevos cada año.

En esta estimación no se incluyen los casos de las personas que mueren en el accidente. Las causas más fre-cuentes de lesión en la médula espinal son, en forma con-sistente, los accidentes en vehículo (41 por ciento), lesio-nes por violencia (22 por ciento) y caídas (21 por ciento). Debido a que la edad de presentación de la lesión espinal es en jóvenes y adultos jóvenes, con potencial para pro-longada sobrevida, la prevalencia de esta entidad clínica es bastante alta y se incrementa cada año.

Se ha estimado que más de un cuarto de millón de per-sonas en los Estados Unidos viven en la actualidad con incapacidad, por secuelas debidas a lesión de médula es-pinal. La mayoría de los casos de trauma en la médula espinal ocurre en adultos jóvenes. El promedio de edad de estos casos es de 28.7 años; la mayor parte de los traumas

medulares ocurrieron entre los 16 y los 30 años de edad. El 77.8 por ciento de los casos de lesión espinal son del sexo masculino, por lo general jóvenes o adultos jóvenes que se encuentran en etapa productiva o en el inicio de la misma.

Se ha observado que más de la mitad de los enfermos (64.2 por ciento) tenían empleo antes de sufrir la lesión medular. Posteriormente al evento traumático, al décimo año de evolución sólo una tercera parte de los pacientes con paraplejia volvían a tener empleo remunerativo. Por lo anterior, se considera que esta entidad clínica tiene im-portante repercusión económica en el paciente y en su fa-milia, por los costos directos e indirectos que produce.

El gasto promedio anual por el cuidado de salud del enfermo y los costos directos varían de acuerdo con la severidad de la lesión. Sin embargo, los costos indirectos que incluyen pérdida del salario, pérdida de beneficios suplementarios y productividad, se estiman que son en promedio alrededor de los 60 mil dólares por año; no obs-tante, esta cifra puede variar dependiendo del nivel edu-cativo del paciente, el tipo de empleo y el historial laboral antes del accidente, además de la severidad de la lesión medular.

El porcentaje de mortalidad es alto en el primer año posterior a la lesión medular; sin embargo, la esperanza de vida en estos enfermos muestra tendencia al aumen-to, lo cual, por consecuencia, impacta en la economía del paciente, de su familia y de la sociedad. La esperanza de vida, no obstante, es algo menor que la de aquéllos que no tienen lesión en la médula espinal. Desafortunadamente, en la actualidad no existe ninguna forma de tratamiento apropiado para el manejo de las secuelas motoras, sensiti-vas y autonómicas que se producen por consecuencia del trauma medular.

Por lo anterior, consideramos justificada la búsqueda de alternativas terapéuticas para este trastorno. La terapia celular mediante el implante de células madre se considera en la actualidad como una modalidad de tratamiento que genera posibilidades para la reparación del daño traumáti-co de la médula espinal.

La enfermedad crónica del hígado ocupa el quinto lugar como causa de muerte en nuestro país. Las en-fermedades hepáticas son causadas principalmente

por consumo excesivo de alcohol, infecciones por virus de hepatitis B y C, esteatohepatitis no alcohólica, desórdenes de tipo autoinmune, químicos o tóxicos (1-4). Estos virus producen hepatitis, que es un estado inflamatorio de tipo agudo. Si éste persiste, se produce la fibrosis hepática, que es reversible, caracterizada por acumulación de proteínas de la matriz extracelular, especialmente colágeno tipo I y III, así como de proteoglucanos, fibronectina y laminita.

Como consecuencia, ocurre la activación de las células estelares, las cuales son regu-ladas por citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y productos de estrés oxidativo. Sin embargo, si no es resuelto, el siguiente estado es la cirrosis, proceso con menores posibilidades de ser reversible, en donde hay diseminación de la fibrosis y formación de nódulos de regeneración. Una de las con-secuencias es el carcinoma hepatocelular, y la única alternativa de tratamiento es el trasplante hepático (5,6).

Linda Muñoz EspinosaPaula Cordero Pérez

Trasplante de célulasmadre en pacientescon enfermedad hepática

El hígado es un órgano del cuerpo humano que a su vez es la glándula más voluminosa del mismo y una de las más importantes en cuanto a la actividad metabólica del organismo. Desempeña funciones únicas y vitales como la síntesis de proteínas (asimilación), elaboración de la bilis (necesaria para la digestión y absorción de las grasas), función desintoxicante, almacén de vitaminas, glucógeno, etc. Además, es el responsable de eliminar de la sangre las sustancias que pueden resultar nocivas para el organismo, transformándolas en otras inocuas.

Anatomía hepática El hígado está localizado en la región del hipocondrio derecho del abdomen (normalmente no sobrepasa el límite del reborde costal), llenando el espacio de la cúpula diafragmática, donde puede alcanzar hasta la quinta costilla, y se relaciona con el corazón a través del centro frénico, a la izquierda de la cava inferior. Normalmente es blando y depresible, y está recubierto por una cápsula fibrosa. Sobre esta cápsula fibrosa se aplica el peritoneo en la mayor parte de la superficie del hígado (excepto en el área desnuda del hígado). La bilis producida por el hígado actúa en el intestino delgado.

El Hígado

Doctora Linda Muñoz EspinosaDoctora Paula Cordero PérezUnidad de Hígado. Hospital Universitario / [email protected]

TRASPLANTE HEPÁTICO

La cirrosis hepática por virus C es la indicación más fre-cuente para realizar el trasplante hepático ortotópico en adultos; en niños es la cirrosis hepática secundaria a atresia de vías biliares (7). El objetivo fundamental del

trasplante hepático es prolongar y mejorar la calidad de

vida de los pacientes con enfermedades hepáticas agu-

das y crónicas irreversibles. El trasplante hepático cons-tituye el tratamiento de elección en una gran cantidad de enfermedades terminales. Existe una gran desproporción entre el elevado número de candidatos potenciales a reci-bir un transplante y la relativamente escasa cantidad de donadores de órganos (8). Estos factores, así como el alto costo, dificultan su aplicación en los pacientes con enfer-medad hepática con mal pronóstico. Esto ha generado in-

terés en identificar una alternativa a través de la terapia

celular. Durante el Primer Congreso Europeo de Trasplan-te de Hepatocitos Humanos, se han puesto de manifiesto nuevas posibles estrategias para la obtención de hepatoci-tos humanos diferenciados a partir de células madre em-brionales, células progenitoras hepáticas, de médula ósea, de tejido graso e incluso de células sanguíneas.

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existía una prevalencia de 814 mil personas con trastor-nos cognitivos asociados a la edad, y más de medio millón de mexicanos con demencia de tipo Alzheimer.

De acuerdo con las tendencias mundiales, estas cifras seguramente se han incrementado en los últimos años. El diagnóstico de esta entidad clínica se establece mediante los datos clínicos, la realización de examen del estado men-tal, además de los estudios de imagen que incluyan por lo menos la Imagen de Resonancia Magnética de Cerebro y la Tomografía de Emisión de Positrones o al menos el SPECT (tomografía computada por emisión de fotón único).

Las neuronas colinérgicas se han definido como im-portantes en el procesamiento de la memoria. Éstas se en-cuentran distribuidas en múltiples regiones del cerebro; sin embargo, se localizan principalmente en el núcleo sub-talámico de Louis. El hipocampo es otra estructura invo-lucrada en el inicio de los mecanismos de la memoria. Por lo anterior, estas dos localizaciones deben ser tomadas en cuenta en la posibilidad de terapias regenerativas a través de células madre. A la fecha se han realizado implantes de células madre en pacientes con enfermedad de Hun-tington, y existen múltiples estudios experimentales que involucran el uso de células madre en demencia, que por el momento no pueden ser transpolados al ser humano, por razones obvias.

LESIÓN TRAUMÁTICA DE MÉDULA ESPINAL

La lesión traumática de la médula espinal no es una en-fermedad neurodegenerativa. Sin embargo, en nuestro laboratorio hemos estado trabajando en la búsqueda de la metodología más apropiada para buscar la reparación de la médula espinal dañada. Existe en nuestro estado un grupo significativo de jóvenes y adultos jóvenes con se-cuelas de diferente magnitud por consecuencia de lesión medular ocasionada en accidentes.

Por lo anterior, estamos proponiendo el inicio de un protocolo de investigación clínica de terapia celular para buscar reparar la médula espinal dañada. En nuestro país no se han realizado estudios de frecuencia y prevalencia de lesión traumática de la médula espinal; no obstante, se ha estimado que la frecuencia anual de personas con daño en la médula espinal es de 40 casos por un millón de habi-tantes (Estados Unidos), lo cual representa una incidencia de 11 mil casos nuevos cada año.

En esta estimación no se incluyen los casos de las personas que mueren en el accidente. Las causas más fre-cuentes de lesión en la médula espinal son, en forma con-sistente, los accidentes en vehículo (41 por ciento), lesio-nes por violencia (22 por ciento) y caídas (21 por ciento). Debido a que la edad de presentación de la lesión espinal es en jóvenes y adultos jóvenes, con potencial para pro-longada sobrevida, la prevalencia de esta entidad clínica es bastante alta y se incrementa cada año.

Se ha estimado que más de un cuarto de millón de per-sonas en los Estados Unidos viven en la actualidad con incapacidad, por secuelas debidas a lesión de médula es-pinal. La mayoría de los casos de trauma en la médula espinal ocurre en adultos jóvenes. El promedio de edad de estos casos es de 28.7 años; la mayor parte de los traumas

medulares ocurrieron entre los 16 y los 30 años de edad. El 77.8 por ciento de los casos de lesión espinal son del sexo masculino, por lo general jóvenes o adultos jóvenes que se encuentran en etapa productiva o en el inicio de la misma.

Se ha observado que más de la mitad de los enfermos (64.2 por ciento) tenían empleo antes de sufrir la lesión medular. Posteriormente al evento traumático, al décimo año de evolución sólo una tercera parte de los pacientes con paraplejia volvían a tener empleo remunerativo. Por lo anterior, se considera que esta entidad clínica tiene im-portante repercusión económica en el paciente y en su fa-milia, por los costos directos e indirectos que produce.

El gasto promedio anual por el cuidado de salud del enfermo y los costos directos varían de acuerdo con la severidad de la lesión. Sin embargo, los costos indirectos que incluyen pérdida del salario, pérdida de beneficios suplementarios y productividad, se estiman que son en promedio alrededor de los 60 mil dólares por año; no obs-tante, esta cifra puede variar dependiendo del nivel edu-cativo del paciente, el tipo de empleo y el historial laboral antes del accidente, además de la severidad de la lesión medular.

El porcentaje de mortalidad es alto en el primer año posterior a la lesión medular; sin embargo, la esperanza de vida en estos enfermos muestra tendencia al aumen-to, lo cual, por consecuencia, impacta en la economía del paciente, de su familia y de la sociedad. La esperanza de vida, no obstante, es algo menor que la de aquéllos que no tienen lesión en la médula espinal. Desafortunadamente, en la actualidad no existe ninguna forma de tratamiento apropiado para el manejo de las secuelas motoras, sensiti-vas y autonómicas que se producen por consecuencia del trauma medular.

Por lo anterior, consideramos justificada la búsqueda de alternativas terapéuticas para este trastorno. La terapia celular mediante el implante de células madre se considera en la actualidad como una modalidad de tratamiento que genera posibilidades para la reparación del daño traumáti-co de la médula espinal.

La enfermedad crónica del hígado ocupa el quinto lugar como causa de muerte en nuestro país. Las en-fermedades hepáticas son causadas principalmente

por consumo excesivo de alcohol, infecciones por virus de hepatitis B y C, esteatohepatitis no alcohólica, desórdenes de tipo autoinmune, químicos o tóxicos (1-4). Estos virus producen hepatitis, que es un estado inflamatorio de tipo agudo. Si éste persiste, se produce la fibrosis hepática, que es reversible, caracterizada por acumulación de proteínas de la matriz extracelular, especialmente colágeno tipo I y III, así como de proteoglucanos, fibronectina y laminita.

Como consecuencia, ocurre la activación de las células estelares, las cuales son regu-ladas por citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y productos de estrés oxidativo. Sin embargo, si no es resuelto, el siguiente estado es la cirrosis, proceso con menores posibilidades de ser reversible, en donde hay diseminación de la fibrosis y formación de nódulos de regeneración. Una de las con-secuencias es el carcinoma hepatocelular, y la única alternativa de tratamiento es el trasplante hepático (5,6).

Linda Muñoz EspinosaPaula Cordero Pérez

Trasplante de célulasmadre en pacientescon enfermedad hepática

El hígado es un órgano del cuerpo humano que a su vez es la glándula más voluminosa del mismo y una de las más importantes en cuanto a la actividad metabólica del organismo. Desempeña funciones únicas y vitales como la síntesis de proteínas (asimilación), elaboración de la bilis (necesaria para la digestión y absorción de las grasas), función desintoxicante, almacén de vitaminas, glucógeno, etc. Además, es el responsable de eliminar de la sangre las sustancias que pueden resultar nocivas para el organismo, transformándolas en otras inocuas.

Anatomía hepática El hígado está localizado en la región del hipocondrio derecho del abdomen (normalmente no sobrepasa el límite del reborde costal), llenando el espacio de la cúpula diafragmática, donde puede alcanzar hasta la quinta costilla, y se relaciona con el corazón a través del centro frénico, a la izquierda de la cava inferior. Normalmente es blando y depresible, y está recubierto por una cápsula fibrosa. Sobre esta cápsula fibrosa se aplica el peritoneo en la mayor parte de la superficie del hígado (excepto en el área desnuda del hígado). La bilis producida por el hígado actúa en el intestino delgado.

El Hígado

Doctora Linda Muñoz EspinosaDoctora Paula Cordero PérezUnidad de Hígado. Hospital Universitario / [email protected]

TRASPLANTE HEPÁTICO

La cirrosis hepática por virus C es la indicación más fre-cuente para realizar el trasplante hepático ortotópico en adultos; en niños es la cirrosis hepática secundaria a atresia de vías biliares (7). El objetivo fundamental del

trasplante hepático es prolongar y mejorar la calidad de

vida de los pacientes con enfermedades hepáticas agu-

das y crónicas irreversibles. El trasplante hepático cons-tituye el tratamiento de elección en una gran cantidad de enfermedades terminales. Existe una gran desproporción entre el elevado número de candidatos potenciales a reci-bir un transplante y la relativamente escasa cantidad de donadores de órganos (8). Estos factores, así como el alto costo, dificultan su aplicación en los pacientes con enfer-medad hepática con mal pronóstico. Esto ha generado in-

terés en identificar una alternativa a través de la terapia

celular. Durante el Primer Congreso Europeo de Trasplan-te de Hepatocitos Humanos, se han puesto de manifiesto nuevas posibles estrategias para la obtención de hepatoci-tos humanos diferenciados a partir de células madre em-brionales, células progenitoras hepáticas, de médula ósea, de tejido graso e incluso de células sanguíneas.

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REFERENCIAS










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Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de entidades clínicas que se diagnostican cada vez con más frecuencia en nuestro país y en el mundo.

Entre estas enfermedades se incluyen: la demencia de Al-zheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntigton y la Esclerosis Lateral Amiotrófica. La partic-ularidad que guardan estas entidades clínicas es que no

cuentan con una forma de tratamiento que limite o re-

vierta el severo deterioro e incapacidad que producen.

Tienen un curso invariablemente progresivo, incapaci-

tante y con mortalidad a corto plazo en algunas, e inca-

pacidad significativa en todas ellas. Dado el poco efecto curativo de los tratamientos

actuales, se ha explorado el uso de la terapia celular como una alternativa terapéutica. La reparación cere-bral mediante la aplicación de trasplantes celulares es el foco de atención en las investigaciones recientes. Adicionalmente, el sistema nervioso tiene privilegios inmunológicos que reducen la necesidad de los inmu-nosupresores habituales en trasplantes, incluso en los heterólogos. Adicionalmente, el trasplante autólogo de células madre favorece el que estas células puedan es-tablecerse en el cerebro y transdiferenciarse a neuronas.

Doctor Jorge Moreno Cuevas, PhDCoordinador de Terapia Celular, CITES Escuela de Medicina / Tec de [email protected]

Doctor Héctor R. Martínez, FACPNeurólogo. Hospital San José / Tec de Monterrey.

CÉLULAS MADRE

Las células madre multipotenciales de médula ósea fueron descubiertas a principios de 1968, por Friedenstein et alii. Estos autores describieron que las células adheren-tes, clonogénicas, no fagocíticas y fibroblastídicas (defini-das como unidades formadoras de colonias fibroblásticas) podían aislarse de la médula ósea de organismos post-natales (figura 1). Las células madre poseen dos caracte-rísticas importantes que las distinguen de los demás tipos celulares y que las definen como tales: 1) Son células no especializadas que tienen la capacidad de renovarse por largos periodos a través de división celular y 2) Bajo ciertas condiciones experimentales, son capaces de diferenciarse en tipos de células altamente específicos. Las células madre pueden ser: a) Totipotenciales: Suficientes para formar un organismo entero; b) Pluripotenciales: Capaces de formar muchos de los linajes celulares de un organismo, incluyen-do células germinales; c) Multipotenciales: Pueden formar múltiples linajes celulares que constituyen un tejido com-pleto y d) Unipotenciales: Forman un solo linaje celular.

De acuerdo con estas definiciones, se ha sugerido la utilización de estas células para terapia celular en enfer-medades degenerativas como la diabetes mellitus, enfer-

Terapia Celular en enfermedades neurodegenerativas Jorge Moreno CuevasHéctor R. Martínez

INTRODUCCIÓN

La ingeniería tisular es una rama de la ciencia multidisciplinaria, cuyo principio básico es la utilización de un sustrato celular vivo, aunado

a un diseño y manipulación del medio extracelular para crear bioimplantes, con el único fin de reparar, reempla-zar, mantener u optimizar el funcionamiento de órganos o tejidos lesionados.

Entre los problemas médico quirúrgicos que continúan representando un dilema grave y costoso, se encuentra el deterioro funcional de un órgano o tejido. La sustitución del mismo plantea un conflicto multifactorial en el que intervienen intereses científicos, económicos y éticos, en-tre otros. Hoy en día, la cirugía trasplantológica forma

parte de una nueva rama de la terapéutica quirúrgica: la

biocirugía. Sin embargo, la alta demanda de órganos y

tejidos ha hecho que la utilización de éstos con fines de

trasplante se vea limitada al número de donaciones.

Debido a lo anterior, la biocirugía ha evolucionado, uti-lizando la investigación con el fin de encontrar respues-tas a este problema. Una de ellas ha sido la utilización de células autólogas vivas, cultivadas in vitro, con el fin de reconstruir órganos o tejidos. Además de los trasplantes y los injertos autólogos, la ingeniería tisular se ha enfocado en la regeneración de tejidos.

El término ingeniería tisular se diseñó en 1987, duran-te una reunión de la Fundación Nacional de Ciencias, pero muchas de las técnicas empleadas en la misma se desarro-llaron muchos años antes.

Esta área de la ciencia se ha valido, para su desarrollo, de los logros conseguidos en otras ramas de la ciencia, como la biología celular, la bioquímica, la biología mole-cular y el estudio de los biomateriales, para su posterior aplicación a la ingeniería de nuevos tejidos. El brazo de

acción para la aplicación de la ingeniería tisular es la

terapéutica médica y quirúrgica.

LA INGENIERÍA TISULAR

EN LA REGENERACIÓN DE CARTÍLAGO

El principal factor que distingue las técnicas de inge-niería tisular de otras es la inclusión de células vivas den-tro del tejido implantado. Las técnicas de ingeniería tisu-lar actualmente usadas en la reparación de cartílago son:

Los injertos osteocondrales. Trasplante de condrocitos, solos o en combinación

con algún tipo de material biocompatible.Asimismo, existen otras líneas de investigación rela-

cionadas, las cuales se encuentran en diferentes etapas de aplicación como lo son:

Factores de crecimiento.

Ingeniería tisular en la reparación del cartílago articular

Doctor Eduardo Álvarez Lozano

Coordinador General, Banco de Hueso y

Tejidos / Hospital Universitario.

Doctor JorgeLara Arias

Encargado de Laboratorio de Ingeniería Tisular, Banco de Hueso

y Tejidos / Hospital Universitario.

Doctor Óscar Mendoza

Lemus Jefe del Servicio

de Ortopedia y Traumatología / Hospital

Universitario. Química Bacterióloga

Parasitóloga Herminia Martínez

RodríguezJefe del Departamento

de Bioquímica Facultad de Medicina /

UANL.

Eduardo Álvarez Lozano Jorge Lara Arias Óscar Mendoza Lemus Herminia Martínez Rodríguez

Células madre o tallo: Trasplante de una población celular capaz de diferenciarse hacia condrocitos, células pluripotenciales.

Terapia Génica: El uso de células como plataformas para la entrega de productos genéticos que aumenten la reparación, o genes modificados por ingeniería genética.

INJERTOS OSTEOCONDRALES

INJERTOS EN MOSAICO (MOSAICOPLASTIA)

Esta técnica fue desarrollada y perfeccionada por Han-gody, en Hungría, en los años 90. Los primeros trabajos experimentales se realizaron en 1991 y las primeras inter-venciones clínicas en 1992.

Es un procedimiento único, en el cual autoinjertos osteocondrales cilíndricos son extraídos de los sitios do-nadores y transportados a nichos preparados en el sitio receptor. Los lugares más comúnmente usados como donantes son, en orden de preferencia, el área patelofemo-ral no sometida a carga, el área medial, lateral, el borde de la tróclea femoral y la periferia de la escotadura intertro-clear. Los orificios cilíndricos son de una profundidad y diámetro apropiados a los injertos tomados, con lo que se restaura la curvatura original de la articulación.

Estudios experimentales han mostrado que, para ob-

tener buenos resultados, debe ser reparado, al menos, el

70 por ciento del defecto, y a las 10 semanas, el área in-

jertada contiene un 60-70 por ciento de cartílago hialino

y un 30-40 por ciento de fibrocartílago.

Cartílago fibroso.

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SÍNTOMAS DEL MAL








EL TRATAMIENTO







de edad.




o en el reposo.







verde.Célula madre









BUENOS RESULTADOS
























Condrocito












Condrocitos






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SÍNTOMAS DEL MAL








EL TRATAMIENTO







de edad.




o en el reposo.







verde.Célula madre









BUENOS RESULTADOS
























Condrocito












Condrocitos






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CÉLULAS MADRE









TERAPIA GÉNICA


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CÉLULAS MADRE









TERAPIA GÉNICA


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LA TERAPIA GÉNICA



































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Figura 1. Elementos de la terapia génica.

Figura 2. Ensayos clínicos de terapia génica en el mundo

requiere al menos de tres elementos: el gen terapéutico, una célula diana para ejercer el efecto terapéutico y un vehículo o vector que transporte al gen hasta el núcleo de la célula blanco (figura 1). En cuanto a genes, en este momento hay una enorme lista de genes humanos y no humanos, particularmente, genes virales, accesibles para

emplazar genes defectuosos, como en las enfermedades hereditarias clásicas como la hemofilia, o de modificar el metabolismo alterado de una célula, como ocurre en el cáncer, la terapia génica ha tenido un particular desarrollo para el tratamiento de enfermedades raras y para el área de la oncología; aunque se están haciendo estudios muy avanzados para el tratamiento de desórdenes degenera-tivos, de enfermedades infecciosas como la hepatitis C, el SIDA, etcétera, como se puede observar en este mismo nú-mero de la revista.

De manera notable, el tratamiento de dos tipos de in-munodeficiencias combinadas severas (carencia innata de respuesta de defensa con anticuerpos o células de defen-sa) debidas a la deficiencia de la enzima adenosín-desami-nasa o a un defecto de maduración de las células inmunes por un gen localizado en el cromosoma X que son cien por ciento letales para un recién nacido o lactante afectado, ha demostrado convencer incluso a los más renuentes, de las aplicaciones futuras de la terapia génica en nuestra es-

pecie, a pesar de reportes de eventos adversos severos,

como la aparición de algunos casos de leucemia en la

inmunodeficiencia ligada al X. Niños que recibieron el re-emplazo de genes han logrado sobrevivir con una calidad de vida adecuada. También se comienzan a observar resul-tados eficaces contra algunos cánceres, como próstata y tumores de cabeza y cuello.

realizar terapias y esto no constituye una limitación. En cuanto a las células blanco, son muy escasos los tipos de células del cuerpo humano en las cuales no se haya inten-tado la modificación genética con propósitos terapéuticos, incluyendo las células madre o troncales, pero exceptuan-do por compromiso ético a las células germinales: óvulos y espermatozoides. Técnicamente, se pueden obtener las células del paciente que se desean tratar y llevarlas al la-boratorio de cultivo para manipularlas genéticamente y re-gresarlas, ya seleccionadas, al paciente (terapia ex vivo) o introducir los genes terapéuticos directamente en el tejido que se desea tratar, por inyección u otro método (terapia in vivo).

Los vectores de terapia génica representan uno de

los principales retos para la evolución de la terapia gé-

nica. Hay relativamente pocos tipos de vectores útiles

y seguros. Éstos se dividen en dos grupos: los métodos no virales, o métodos físico-químicos como la electricidad, cambios químicos súbitos o microvesículas de lípidos que se fusionan con la célula, etcétera. Todos estos métodos se caracterizan porque no son muy eficientes.

El otro grupo de métodos son los virales. En este caso se aprovecha la especialización de los virus, lograda du-rante millones de años de evolución, para introducir áci-dos nucleicos en las células. Estos métodos son muy efi-cientes, pero tienen ciertas características de seguridad, duración, producción en el laboratorio y selectividad que limitan su utilización. Para su comprensión, puedo ofre-cer un paralelismo entre deportes y balones con enferme-dades y vectores: De la misma manera en que cada tipo de deporte requiere un balón o pelota de características determinadas, la terapia génica de cada enfermedad, ade-más del gen, requiere una selección muy cuidadosa del vector que se utilizará. Adicionalmente, cada vector, como los balones y pelotas, implica un riesgo particular para el paciente que se debe conocer y manipular.

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RARAS

La figura 2 ilustra las proporciones de ensayos en sujetos humanos que se están realizando en el mundo, según la categoría de las enfermedades. Por esa intención de re-

DÉCADA DE TRABAJO INTENSO

En nuestro laboratorio ya casi cumplimos una déca-da trabajando en proyectos de terapia génica que ima-ginamos que algún día serán transferidos a la clínica.

El primer ensayo, iniciado en 1999, fue un estudio en pacientes con cáncer de próstata localizado en pelvis, en quienes aplicamos terapia génica para eliminar selectiva-mente a las células cancerosas con un gen derivado del virus herpes simplex, como tratamiento adyuvante a la extirpa-ción quirúrgica de la glándula, según la conducta estándar. Hoy, ocho años después, constatamos que no ha ocurrido la recurrencia tumoral, aun en pacientes que tenían tipos his-tológicos muy anormales o que tenían una enfermedad que se extendía más allá de los bordes de la próstata (figura 3).

resolución de imprevistos, así como la esperanza de poder realizar aplicaciones a gran escala en el futuro. Se estima que desde el año 2000 a la fecha se han realizado más de 500 trasplantes de islotes pancreáticos en el mundo. En nuestro país se han realizado trasplantes de páncreas con órgano completo; pero no se han reportado estudios de trasplante de islotes.

TRASPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOS

El trasplante de islotes pancreáticos ha mejorado cada día gracias a los avances en los procesos de laboratorio para la obtención, preservación y procesamiento del páncreas, así como la selección de los donadores y receptores más adecuados. Para que una persona sea considerada candi-dato a recibir el trasplante, es necesaria una valoración precisa para definir ciertas condiciones que el paciente debe cumplir y para reducir las posibilidades de daño.

Esta valoración asegura que el individuo que requiere el tratamiento, se encuentra en adecuadas condiciones de recibirlo y, sobre todo, que dicho tratamiento le es útil para su condición. Los criterios clínicos y bioquímicos

que deben tomarse en cuenta son la edad, el diagnóstico

de diabetes de difícil control, la presencia de hipoglice-

mias severas y difíciles de detectar, la ausencia de en-

fermedades sanguíneas o crónicas independientes de la

diabetes, entre otras. Al considerarse candidato, el paciente podrá aspirar

al tratamiento al ingresar a una lista de espera dentro de un protocolo de investigación médica, debido a que ac-tualmente dicho tratamiento se encuentra aún en fase ex-perimental.

Para la realización de un trasplante de células beta se requiere un laboratorio especializado en terapia celular, que cumpla con los principios y directrices de las buenas prácticas de manufactura (cGMP), para reducir al mínimo el riesgo de errores en el producto que se trasplantará. El

Rosario Salazar RiojasHomero Zapata ChaviraÓscar Flores Caloca

Químico Clínico Biólogo Rosario Salazar Riojas Especialista en Hematología. Jefe del Laboratorio de Medicina Molecular y Terapia Celular. Hospital OCA Monterrey.

Doctor Homero Zapata Chavira.Cirujano General y de Trasplantes.Subcoordinador del Programa de Trasplantes de Hospital OCA, Monterrey.

Doctor Óscar Flores Caloca.Endocrinólogo Pediatra.Presidente Médico de la Asociación de Diabetes del Estado de Nuevo Leó[email protected]

En el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 1

Trasplante de islotes pancreáticos, una alternativa terapéutica

En las últimas dos décadas hemos podido ser testigos de grandes progresos en el control y tratamiento de la diabetes tipo 1, desde los preparados de insulina

y los sistemas de administración de la misma, hasta los avances en laboratorio que permiten y facilitan el control de la glicemia y las cetonas. La cura de este padecimiento

no existe, pero los esfuerzos por encontrarla cada vez

son mayores en las diferentes instituciones de salud al-

rededor del mundo, y esto nos brinda la esperanza de llegar a contar con tratamientos curativos, accesibles y seguros.

Entre las líneas de investigación para la terapia de la diabetes tipo 1, ha habido un especial enfoque hacía el uso de la terapia celular, con el trasplante de células beta pancreáticas.

En la diabetes tipo 1, el sistema inmunológico (sistema de defensa del cuerpo) produce anticuerpos (defensas) que destruyen por error a las células beta de los islotes pancreáticos; estas células tienen la función de identificar la cantidad de azúcar (glucosa) que hay en la sangre, y, con base en esto, producen y liberan la insulina necesaria para mantener el nivel normal de glucosa en el organismo.

CÉLULAS BETA EN EL PÁNCREAS

Entre el uno y el dos por ciento del tejido del páncreas está formado por las células beta; el resto de este órgano se encarga de producir enzimas que permiten se lleve a cabo una adecuada digestión de los alimentos, así como otros procesos metabólicos. Es posible que estas acciones se realicen eficazmente, aun cuando las células beta se en-cuentren dañadas.

El objetivo del trasplante de células beta es reinstau-rar la capacidad de una persona para producir insulina, al transferir dichas células de un individuo sin enfermedad pancreática (donador alogénico) a un paciente con diabetes. El trasplante de islotes pancreáticos ofrece varias ven-tajas en comparación con el trasplante del órgano pan-creático completo, como reducir la respuesta de rechazo al trasplante al reducir la inmunogenicidad que despiertan todos los componentes del órgano, lo cual implica una re-ducción en los requerimientos de la terapia de inmuno-supresión. Otra ventaja es que la técnica de aplicación

de los islotes es menos agresiva que la cirugía conven-

cional de trasplante y finalmente, la posibilidad de crio-preservar y almacenar el tejido permite el transporte entre centros distantes y ofrece tiempo para la preparación y

Figura 1. Producción de insulina por el páncreas humano.

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Conclusión






















MODERADO OPTIMISMO












REFERENCIAS



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[email protected]

[email protected]






Célulacancerígena

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[email protected]

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Célulacancerígena

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CORAZÓN CLONADO








[email protected]








DE LA MÉDULA ÓSEA






El Corazón







INMUNOTERAPIA











INMUNOTERAPIA




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Estos virus de terapia con el gen de timidina del herpes se han inyectado en tumores, y en sus células cancerosas comienza la producción de timidina kinasa de herpes. Al administrar ganciclovir a estos pacientes, las células can-cerosas tratadas son susceptibles al ganciclovir, tal como las células infectadas con herpes, y mueren. Este tipo de terapia se ha usado contra el cáncer de próstata, y los pa-cientes han mostrado mejoría, aunque no se cura el mal.

En el cáncer hay un crecimiento descontrolado, por

lo que también se han introducido genes que apagan las

señales celulares de crecimiento o que generan señales

para que la célula muera. También se han generado virus que llevan genes para bloquear la generación de nuevos vasos sanguíneos, los cuales son necesarios para que la masa tumoral pueda seguir aumentando de tamaño.

Cabe mencionar que la transferencia génica con virus, generalmente también logra estimular de manera secun-daria al sistema inmune, lo cual incrementa su eficacia. Algunos de estos tipos de terapia génica han logrado una respuesta completa en cerca del 20 por ciento de los pa-cientes tratados, y han estabilizado la enfermedad y/o aumentado la supervivencia en cerca de la mitad de los pacientes. Las respuestas son muy variadas según el tipo de gen terapéutico empleado, el virus empleado como ve-hiculo del gen y el tipo de cáncer tratado.


Cuando alguien sufre una infección viral de la garganta o padece un “fuego labial”, le duele, y la zona afectada se pone roja por dos razones: los virus están matando a las células y además hay una inflamación en respuesta a la infección. Uno de los virus que comúnmente causa la

gripa es el adenovirus, y el que causa el fuego labial es

el virus herpes. Estos virus han sido modificados gené-

ticamente para que, en lugar de que maten células de la

garganta o del labio, maten células cancerosas mediante

una infección localizada en el tumor. Los virus tienen secuencias génicas que controlan la

capacidad de replicarse (reproducirse). Normalmente, cuando el virus entra en la célula, comienza a activar (ex-presar) estas secuencias génicas para empezar a reprodu-cirse dentro de ella. Se producen hasta diez mil nuevos virus, y finalmente la célula revienta, liberando los nuevos virus que infectaran a otras células.

Se han modificado virus (mayoritariamente adenovi-rus y herpes) para que las secuencias génicas que con-trolan la capacidad de replicación o producción viral se activen únicamente dentro de una célula cancerosa. Pero ¿Cómo detecta un virus que está dentro de una célula can-cerosa? Las células cancerosas tienen funciones celulares alteradas, y por lo mismo el ambiente molecular dentro de esta célula tiene características muy específicas. Son estas alteraciones específicas del cáncer las que se usan para diseñar un virus capaz de detectarlas.

En la naturaleza, cada tipo de virus infecta mayorita-riamente una región u órgano de nuestro cuerpo, y esto es así por el diseño y genética del virus. Así pues, estos virus se re-diseñan para que ataquen al cáncer. Hay múltiples

tipos de modificaciones genéticas que se han diseñado

en los virus para que éstos ataquen de manera selectiva

a un cáncer con características especiales. La ventaja de este tipo de estrategia terapéutica radica en que los virus terapéuticos continúan produciéndose en el cáncer conforme van destruyendo células tumorales. Adicional-mente, se ha demostrado que pueden viajar por el torrente sanguíneo y atacar a las metástasis (células cancerosas diseminadas en diversos órganos). El efecto de esta tera-pia es incrementado por la inflamación reactiva a la infec-ción y un estimulo del sistema inmune, por lo que también funciona en menor medida como una inmunoterapia.

Uno de los virus terapéuticos más notables es el ONYX-015, el cual está siendo probado en tumores de cabeza y cuello. Recientemente, en la Universidad Autónoma de Nuevo León se generó un virus contra tumores asociados al Papilomavirus humano (como el cáncer cérvico-uterino) el cual fue muy efectivo en estudios en ratones. Esta mo-dalidad de tratamiento génico tiene un gran potencial, pues hay investigaciones con pacientes que han respondi-do muy favorablemente a este tipo de terapia y parecieran ser los virus con mayor futuro. Sin embargo, aunque cada día se diseñan mejores virus, aún se está a la espera de que puedan curar algún tipo de cáncer.

CONCLUSIÓN

Aunque no hay ninguna terapia génica contra el cáncer de manera comercial, falta poco tiempo para que la comencemos a ver. En un inicio será extremadamente cara; servirá para cánceres y pacientes muy específicos, y aunque en un principio no será curativa, sí mejorará la calidad de vida de los pacientes. Este tipo de terapia parece ser un camino adecuado para combatir los tumores malignos; sin embargo, aún hay un largo trecho para que estas terapias sean la cura de la enfermedad.

Célula de herpes

1. Novoa JE, Pérez Chávez F, Soto M, Medina MA, et al. Autologous Bone Marrow Transplant in Human Diabetes Mellitus. Congreso Grupo CLAHT Abril 24 al 28, 2008. Bueno Aires, Argentina (en prensa).

2. Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al. Autologous Bone Marrow Transplant for Human Diabetes Mellitus. Blood 2007; 110(11) part 2, abstr 4060.

3. Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al.The Conzi’s Effect in Human Diabetes Mellitus. Archivos de Medicina Interna. March 2007. ISH Con-gress, Uruguay.

4. Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al. Therapeutic Angiogenesis by Autologous Bone Marrow Transplant for Arterial Ischaemic Limb Dis-ease. Blood, 2006, abstr 5425. Vol 108, N 11.

5. Besalduch J, Lara R, Sampol A et al. Therapeutic angiogenesis in critical ischaemia by implantation of autologous hematopoyetic cells. Blood 106, abstr 4222, November 2005.

6. Stadkute L, Oyama and Burt R. Hematopoyetic AC133+ stem cell therapy for patients with severe peripheral vascular disease. Bone Marrow Transplant Meetings. Honolulu, Hawai, USA. February 2006.

7. Hernández P, Cortina L, Artaza H et al. Autologous Bone Marrow mono nuclear cell implantation in patients with severe lower limb ischae-mia. Atherosclerosis 2006; 8:25-30.

8. Novoa JE y Medina MA. Primeros Casos de Trasplante de Médula Ósea Autóloga en el Tratamiento de la Arteriopatía Periférica Severa. Simposium: Las Células Troncales Hematopoyéticas, Angiogénesis y Medicina Regenerativa. Consorcio de Universidades Mexicanas, Facultad de Medicina de la UANL. Monterrey, México. 12 al 16 de junio de 2006.

Destacan los médicos:

• Doctor Roberto Fernández Viña, cardiólogo argentino, quien ha sido uno de los pioneros en el área de cardiología y diabetes.• Doctor Julio Voltareli, investigador brasileño, quien se ha destacado en el manejo de la diabetes tipo 1 (JAMA abril 2007) y recientemente comentado en un artículo en esta revista, en su edición 68, del mes de diciembre del presente año por el doctor José R. Borbolla.• Doctor Augusto Brazzini, de Lima, Perú, con sus bri-llantes aportaciones en la remisión de la enfermedad de Parkinson en 40 pacientes.

OBJETIVO CUMPLIDO

La función de las Universidades es la creación, enseñanza y difusión del conocimiento, y que éste beneficie a la so-ciedad. De esta manera, la UANL cumple con este objetivo íntegramente, y además se consolida en el liderazgo en esta terapia innovadora. Continuamos trabajando con el Grupo Cooperativo Uruguay–México, estimulados por los resultados obtenidos. Muchas son las preguntas que que-dan por responder. Sin embargo, creemos estar frente a

un fenómeno progresivo en el que se observa un cambio

favorable en el paradigma básico de la medicina: “pri-

mum non noscere”. Los pacientes son nuestra principal motivación para continuar en el desarrollo de esta promi-soria área de la ciencia moderna: la Medicina Regenerativa con Células Madre Autólogas de Médula Ósea.

Por último deseamos mencionar a todos los inte-grantes del Grupo Cooperativo México/Uruguay en el “Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos de Médula Ósea Autólogo en la Diabetes Mellitus: “El Efecto Conzi” ™, por su valiosa aportación y su apoyo en forma incondi-cional para la realización de este innovador tratamiento con células madre.

De izquiera a derecha aparecen los doctores Fernando Pérez Chávez y Miguel Soto Valdez, de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México; J. Ernesto Novoa Gregorio, del Ministerio de Salud Pública de Montevideo, Uruguay; Roberto Fernández Viña, del Hospital San Nicolás, en Buenos Aires, Argentina, y Julio Voltareli, del Hospital de Clínicas de Riberao Preto, de la Universidad de San Pablo, Brasil, 29 de septiembre de 2007, en la Conferencia de Terapia Celular del Pacifico Sur, en Lima, Perú.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

José Ernesto Novoa Gregorio, Fernando Pérez Chávez, Miguel Soto Valdez, J. Andrés Ortega Vázquez, María Au-rora Medina Pérez, Rogelio Cázarez Tamez, Antonio Pérez Chávez.

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TRATAMIENTO







Arturo Chávez


TERAPIA GENICA
































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tiva una molécula que corta la doble cadena, evitando así que el ARNm sea traducido, evento que se conoce como silenciamiento (figura 1). Estos antisentidos son diseñados en el laboratorio, de tal manera que se “peguen” al ARNm de genes mutados responsables del cáncer y provoquen su degradación, eliminando así la causa de la enfermedad. Existen ya algunas terapias de antisentido en fase de estu-dio clínico en pacientes; sin embargo, se han presentado problemas tales como mala distribución, poca efectividad, etcétera.

Figura 1. Mecanismos de Silenciamiento de Genes. A, Mecanismo antisentido. El oligonucleótido antisentido reconoce específicamente al RNAm blanco y su unión activa a la RNAsa H que degrada al complejo DNA-RNAm. B, Mecanismo de RNA de interferencia (RNAi). La presencia de RNAs cortos de doble cadena en el interior de la célula induce la formación de un complejo protéico llamado Complejo de Silenciamiento Inducido por RNA (RISC). Este complejo unido al RNAi reconoce al RNAm blanco y lo degrada.

Recientemente se empezó a hacer uso de un me-

canismo de defensa natural, por medio del cual la célula

se protege contra infecciones virales. A este proceso se le conoce como ARN de interferencia (ARNi); se activa cuan-do se encuentran dentro de la célula moléculas de ARN de doble cadena. Esto induce la formación de un complejo de proteínas con diversas funciones (nucleasa, helicasa, polimerasa, etcétera), que envuelve al ARN de doble ca-dena. En un primer paso, una de las cadenas de ARN es eliminada del complejo, quedando la cadena antisentido.

Esta cadena antisentido, junto con el resto del comple-jo proteico, se une al ARNm de interés y lo degrada (figura 1). El ARNi es mucho más potente que el de oligonucleóti-dos antisentido de ADN, y se necesitan menos moléculas de ARN de doble cadena para activarlo. Esto representa una ventaja sobre los antisentidos, ya que, en ambos ca-sos, las moléculas deben estar en el interior de la célula para ejercer su acción. Y es precisamente el método de introducción en las células lo que ha presentado el mayor reto en la aplicación clínica de esta estrategia.

UTILIZACIÓN DE VECTORES VIRALES

Tanto para ADN antisentido como para ARNi se han utilizado vectores virales, tales como los adenovirus, para la introducción de las moléculas en los tumores. En algu-nos estudios, los adenovirus han resultado efectivos; sin embargo, presentan varios inconvenientes.

A pesar de que han sido genéticamente modificados, de tal manera que no son capaces de replicarse, siempre existe la posibilidad de que, al estar en contacto con virus silvestres, vuelvan a adquirir las características que los hacen infecciosos y se salgan de control. Además, siendo virus, pueden ser detectados por el sistema inmune del paciente, y entonces ser eliminados antes de cumplir su objetivo.

Hasta hace muy poco tiempo no existía ninguna op-ción para la distribución de ARNi en organismos (4). En el año 2005, diseñamos un sistema de vesículas lipídicas (liposomas) para la encapsulación de moléculas de ARNi (ARNi liposomal) que resultó muy efectivo y seguro en la introducción de dichas moléculas en tumores de cáncer de ovario en un modelo animal (5). La nueva formulación de ARNi liposomal fue administrada intravenosamente en ratones que portaban tumores de ovario, y una hora más tarde se analizó la distribución de los liposomas.

Se encontraron liposomas en tejido tumoral y en la

mayoría de los órganos normales analizados, lo cual in-

dica una excelente distribución del material in vivo. En la siguiente parte del estudio diseñamos ARNs de inter-ferencia específicos contra un gen que le confiere al cán-cer de ovario resistencia al tratamiento con quimioterapia convencional (EphA2). Cuando ratones que portaban tu-mores de ovario se trataron con los ARNi liposomales, los niveles de expresión del gen mutado disminuyeron drásti-camente.

Los retrovirus comprenden una clase de virus cuyo material genético es una cadena

sencilla de ARN; durante su ciclo vital, el virus se transcribe en una molécula

bicatenaria de ADN, gracias a la acción de la enzima reverso transcriptasa, que se

integra en el genoma de la célula huésped sin aparente daño para ella. La mayor

parte de los retrovírus a excepción del HIV, sólo se pueden integrar en células

con capacidad para replicarse, lo cual restringe su uso. Sin embargo, se pueden

desarrollar en grandes cantidades y su expresión en la célula hospedadora se

realiza durante largos periodos de tiempo. Los adenovirus son un conjunto de

virus con ADN lineal de cadena doble. Los vectores de adenovirus son más grandes

y complejos que los retrovirus, pues en su construcción solamente se elimina una

pequeña región del material genético vírico. Su ciclo de infección, que comprende

de 32 a 36 horas en un cultivo celular conlleva en primer lugar la síntesis de ADN

de la célula y, posteriormente la sintesis y ensamblaje del ADN y las proteínas

víricas. Las infecciones de estos virus en seres humanos están asociadas a

enfermedades benignas, como la conjuntivitis. La principal ventaja de su utilización

en la terapia génica es que se pueden producir en grandes cantidades y transfieren

de forma muy eficaz el material genético a un número elevado de células y tejidos,

aunque el hospedador parece limitar la duración de la expresión del nuevo material

genético. Los virus adenoasociados son muy pequeños, no autónomos y con

ADN lineal de cadena sencilla. Para la replicación de estos virus es necesaria la

confección con adenovirus. La inserción del material genético de los adenovírus

asociados se suele producir en regiones del cromosoma 19.

Vectores virales

altamente significativas a fa-vor del grupo angiogénesis (p<0,05, log rank test).

• DIABETES MELLITUS

El protocolo para trata-miento de la diabetes mellitus se aplicó en 121 pacientes has-ta el mes de octubre de 2007. Éste se basa en la observación del “Efecto Conzi”TM El mismo consiste en la administración de células autólogas de médu-la ósea en el miembro inferior del paciente, produciéndose a posteriori la estabilización metabólica y luego la dismi-nución de la hemoglobina gli-cosilada. En un número impor-tante de pacientes, se requirió una disminución en la dosis de hipoglucemiantes orales e insulina.

Los resultados en este grupo de pacientes con diabe-tes con trasplante de células madre fueron los siguientes:

80 por ciento de los pacientes diabéticos trasplantados

lograron un adecuado control metabólico (normalización

de la glucosa y la hemoglobina glicosilada) comparado

con el grupo de pacientes con tratamiento convencional,

que solamente presentaron un buen control en un 40

por ciento.

Disminución en las dosis de insulina o hipoglucemiantes

orales en algunos pacientes, y tres de ellos han suspen-

dido el tratamiento.

No se registró mortalidad por el procedimiento.

Hematoma de pantorrilla: 4 por ciento.

Hiperhemésis y artralgias 2 por ciento.

En la gráfica número 2 pueden observarse los resulta-dos iniciales de este grupo de pacientes:

En el grupo de pacientes con tratamiento convencio-nal, aun con un buen control de su diabetes (en el 40 por

Figura 1. Úlceras arteriales de miembros inferiores, pre-angiogénesis terapéutica (izquierda) y post-angiogénesis terapéutica (derecha).

Gráfica 2.- En el grupo con trasplante de células madre se obtuvo un buen control de la diabetes, el cual consistía en lo siguiente: La mayoría presentaron disminución significativa de la hemoglobina A1c; además, en un grupo de pacientes se disminuyó la cantidad de hipoglucemiantes

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LA MEJOR OPCIÓN






REFERENCIAS




























pacientes.

www.wikipedia.com



































res: 89 por ciento.


97 por ciento.




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[email protected]














José Segovia






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[email protected]














José Segovia






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LOS ADENOVIRUS

INTRODUCCIÓN






personas.











México








Insulina.

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cha, dejando un sinnúmero de dudas y preguntas en el aire. El paciente con una enfermedad grave y sin resultado favorable con algún tratamiento convencional, desea re-cibir alguna esperanza, sólo que no tiene mucho tiempo para esperar que la ciencia siga sus cauces habituales.

Es entonces cuando el enfermo se comunica con el médico y se ofrece prácticamente como conejillo de in-dias: “total, ¿qué tanto puedo perder?”. Esto favorece la aparición apresurada de tratamientos con células madre sin un protocolo adecuado y con improvisación. Cierta-mente, la medicina también avanza de esta manera, con “un primer caso excepcional“, o por casualidad.

CONDUCTAS NEGATIVAS

No todo conocimiento se inicia basándose en la evidencia o en estudios controlados; sin embargo, no debería ser de esta forma apresurada y un tanto aventurada. Este campo se presta a la charlatanería y la “aventura” con la finalidad de ayudar, pero también es un campo ideal para destacar y obtener ganancias económicas poco justificables en el marco tradicional de la ética médica.

Los médicos involucrados en esta tecnología y te-

rapia emergente tenemos el reto de ayudar a estos pa-

cientes, a quienes las medidas habituales para tratar

su padecimiento no han podido ayudar satisfacto-

riamente. Empero, la utilización de células madre no es una panacea, y debemos ser cautos y ordenados; hacer protocolos adecuados y basados en la infor-mación, la ética y la imaginación, siempre pensando en el bienestar de nuestros pacientes y en la premisa de que, al intentar ayudar, no debemos hacer daño.

El terreno por explorar y conocer es extenso, e involu-cra a médicos de diferentes disciplinas e intereses. Falta conocer el tipo de célula progenitora ideal (embrionaria, CD34, CD33 u otras), qué cantidad se desea aplicar, cómo hacerla llegar al sitio afectado, si deben aplicarse sólo las células seleccionadas con un método de purificación o conviene administrar otras células acompañantes.

TERAPIA CELULAR REGENERATIVA

El tiempo sigue siendo “muy buen doctor”; mientras tanto, se ha iniciado, en la Facultad de Medicina y en el Hospital Universitario de la UANL, un proyecto multidisciplinario que permite la interacción de diferentes profesores, varios de ellos miembros del Sistema Nacional de Investigadores, con el fin de impulsar el proyecto de la “terapia celular regenerativa”.

Los primeros frutos son halagüeños y se están obte-

niendo resultados esperanzadores en pacientes diabé-

ticos con insuficiencia arterial periférica. En este campo es donde los resultados clínicos son adecuados y en donde los datos objetivos de mejoría son una realidad y dejan de ser un mito o una apreciación meramente subjetiva. El uso de este tipo de tratamiento es adecuado y una realidad, por lo que ya se aplica rutinariamente en el H. U.

La terapia celular regenerativa ha llegado y se quedará con nosotros; sólo quedan en el aire el cómo, cuándo y cuánto. Los investigadores debemos seguir buscando las respuestas para encontrar la realidad y separarla de la mi-tología.

de muerte celular programada, denominada apoptosis, y de genes que participan en la regulación del ciclo celu-lar; es decir, con el control de la división y proliferación celulares. Se ha estudiado el efecto de la so-bre-expresión de p53, un gen supresor de tumores, que, entre sus funciones, previene la propagación de células gené-ticamente dañadas.

Dentro de esta aproximación terapéutica, nosotros expresamos específicamente en células de gliomas humanos y de roedores una pro-teína llamada Gas1, demostrando que induce muerte celular por apoptosis y que logra reducir significativamente el crecimiento tumoral en modelos experimentales in vivo.

EMPLEO DE CITOCINAS

La terapia inmunogénica con citocinas es otra estrate-gia para tratar gliomas y se enfoca a activar células del sistema inmune (linfocitos T y NKs) capaces de elimi-nar las células tumorales. El desarrollo de vacunas específicas contra tumores es un concepto muy atrac-tivo, pero hasta la fecha no se han obtenido resultados significativos en protocolos clínicos.

La terapia antiangiogénica, que consiste en blo-quear la formación de vasos sanguíneos que aliment-en al tumor, también ha sido explorada para el trata-miento de gliomas. Finalmente, mencionaremos a los virus oncolíticos que han sido diseñados para repli-carse selectivamente en células tumorales, matando a éstas células sin afectar a las sanas.

En este artículo he tratado de presentar un panorama sobre el estado actual de la terapia génica para el trata-miento de tumores cerebrales, particularmente sobre gliomas, que han sido los más estudiados. Aunque ex-perimentalmente se han desarrollado y aplicado muchas

estrategias y aproximaciones de terapia gé-nica, pocas de éstas han llegado a pro-tocolos clínicos, y la gran mayoría se han basado en el sistema de genes sui-cidas. Los resultados de los ensayos

clínicos han sido diversos, probablemente

debido a los diferentes sistemas de trans-

ferencia génicos empleados. Estos re-

sultados nos llevan a concluir que

uno de los aspectos más críticos en

la terapia génica es el desarrollo de vectores de trans-

ferencia génicos más eficaces (que puedan transferir los

transgenes a más células) y seguros.

POTENCIAL DE LA TERAPIA GÉNICA

Actualmente existe un cierto desencanto con la terapia génica, ya que los prometedores resultados obtenidos en el laboratorio no se han traducido aún en frutos claros y consistentes en la clínica, y efectos adversos de los trata-mientos: la aparición de leucemia en pacientes que reci-bieron retrovirus, la muerte de un paciente tratado con adenovirus, y muy recientemente el fallecimiento de una paciente participante en un ensayo con virus adenoasocia-dos (aunque todo parece indicar que el vector viral no fue la causa de la muerte) han recibido una amplia cobertura en la literatura científica y en los medios de comunicación. Creo, sin embargo, que el potencial de la terapia génica

es muy grande y que ésta no debe ser abandonada. El

bienestar de los pacientes es lo primero y fundamental,

por lo que deben generarse métodos de transferencia

génica más seguros y eficientes, así como sistemas que

permitan el rastreo y localización de células tumorales,

como puede ser el uso de células troncales como vehícu-

los en la terapia génica.

Adenovirus, comparado con otros tipos de virus.

Estructura química de la citosina

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net.mx






































dañadas.









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productores de enfermedades y produciendo un benefi-cio saludable. Ahora esto se ha visto ampliado por con-ceptos como “transferencias preventivas” o situaciones de investigación que distan de la idea original y vienen a cuestionar su finalidad primaria. Se presenta como una promesa que revolucionará la Medicina actual, aunque su desarrollo dista mucho de una realidad eficaz que permita su consideración irrestricta en este momento.

Entender el sustrato social que este avance trae consi-go, requiere definir para su análisis, las vías por las cuales se puede llegar a concluir la bondad personal, familiar, co-munitaria y global de estos procedimientos. Los retos van desde la posibilidad de ayudar a muchas células afectadas en sujetos ya enfermos, hasta aportar la información ade-cuada que permita que el enfermo y su familia tengan un adecuado consentimiento que abarque la información más completa y veraz relacionada con los beneficios y los ries-gos inherentes.

Dentro de ello se encuentran otros tópicos, como la discriminación a la cual se pueden enfrentar los sujetos que no cumplan ciertos requisitos, como los económicos, de productividad o de búsqueda del bien común, entre muchos otros. Estas situaciones complejas y muchas otras debemos enfocarlas desde la reflexión cuidadosa ante una acción, si bien prometedora, todavía en pañales en cuanto a sus resultados.

CONCLUSIONES

Como podemos discernir, existe una necesidad imperiosa de establecer lineamientos que sirvan de guía para el des-arrollo de todas estas tecnologías que son muy necesarias para la humanidad, pero que no pueden atentar contra la humanidad misma, pues nos enfrentamos a situacio-nes que todavía representan “al hombre como el lobo del hombre” y que resulta determinante reflexionar antes de actuar.

La autonomía y la libertad de los seres humanos

son reales e indiscutibles, pero se deben frenar cuando

atentan contra las de otros seres humanos, que deben

ser tomados en cuenta con relación a su dignidad, a su

privacidad y al respeto irrestricto a sus derechos funda-

mentales. Los cuestionamientos abundan tanto o más que la necesidad científica de encontrar respuestas a los acer-tijos de la Biomedicina, los cuales, se postula, deben ser resueltos con el avance biotecnológico, pero que a veces es frenado por el ansia de encontrar soluciones por medios que no respetan los lineamientos mismos de la ciencia ex-perimental e investigacional.

Desde el simple problema de esclarecer la información y así lograr la confianza entre el investigador y el sujeto humano experimental, hasta la finalidad misma de dichas investigaciones, que debe ser el encontrar las soluciones prácticas para la humanidad y no la adquisición de un poder científico, capaz de elaborar ideas fuera de una re-alidad, buscando la fama científica y a veces económica; y no la seguridad de sus sujetos de investigación y los demás pacientes posibles usuarios de estos adelantos, pues desafortunadamente, así como la historia está pla-gada de aciertos y avances científicos palpables; también está matizada por los innumerables intentos de éxito, ci-

mentados en falsas consideraciones, alteraciones de los resultados o plagios científicos que hacen pensar sin re-medio en el lado oscuro, no de la ciencia, sino de algunos científicos.

La Medicina Genómica y las Terapias Génica y celu-

lar están destinadas a influenciar cada vez más los cami-

nos de la Ciencia y la Medicina, anteponiendo los bene-

ficios a los riesgos inherentes; la comunidad científica, junto con las comunidades de la aldea global necesitan establecer los principios básicos que rescaten un balance humanitario que respete la individualidad de todo ser hu-mano, así como sus derechos fundamentales; fortalecien-do así ese caminar juntos en pos de la mejor solución para todos nuestros problemas de salud y de respeto a la vida humana.

producción de la proteína neurotrófica, tienen el inconve-niente de estimular la respuesta de defensa inmunológica del organismo y, algunos de ellos, de activar genes que pudieran ocasionar padecimientos cancerosos. Además, tienen poca especificidad para reconocer la célula blanco e incapacidad para transportar genes de gran tamaño. En la actualidad hay una gran actividad científica para mejorar la bioseguridad y abatir los altos costos de la manufactura de los sistemas virales.

Se dispone de varios tipos de sistemas sintéticos de trasferencia génica que tienen mayor bioseguridad, pue-den transportar genes de mayor tamaño, son de fácil ma-nufactura y su producción es a gran escala con bajo costo. Todas estas características los hacen atractivos para utili-zarse en la terapia génica en humanos.

SISTEMAS ARTIFICIALES

Entre los sistemas sintéticos se encuentran los poli-plexes, compuestos químicos con cargas eléctricas posi-tivas, característica que les permite unirse y condensar al gen que posee carga neta negativa.

En la actualidad, a estos sistemas se les han integra-do algunas características virales que los convierten en sistemas de transferencia génica artificiales, pero con la estrategia de los virus para evadir varios obstáculos in-tracelulares destinados a destruirlos y así conducir el gen de interés hasta el núcleo de la célula, donde se encuentra la maquinaria que descifrará la información genética. Un

sistema de este tipo, conocido como el poliplex de neuro-tensina o NT-poliplex, ha sido desarrollado por nuestro grupo de investigación en el CINVESTAV-IPN.

Utilizando varias estrategias científicas en cultivos ce-lulares y en animales de laboratorio, hemos demostrado

que el NT-poliplex es específico para poblaciones celula-

res que tienen el receptor a la neurotensina, es eficiente en la transferencia génica, favorece la expresión prolonga-da del gen transferido y es bioseguro.

Recientemente hemos logrado controlar la expresión del gen transferido, haciendo que se prenda y se apague a voluntad del investigador. Todas estas propiedades han favorecido la utilización del NT-poliplex para crear un modelo de terapia génica basado en genes neurotróficos para la Enfermedad de Parkinson en animales de labora-torio.

Mediante la administración de sustancias neurotóxicas y específicas para destruir las neuronas dopaminérgicas del cerebro, los científicos han simulado la Enfermedad de Parkinson en ratas y en monos, producida por la gene-ración de radicales libres en el cerebro, que es una de las causas de la enfermedad.

Al igual que los pacientes humanos, a estos animales se les conoce como ratas o monos parkinsonianos o her-miparkinsonianos si solamente tienen afectada la función motora controlada por un hemisferio cerebral. Estos ani-males han sido muy valiosos, no sólo para conocer los me-canismos nerviosos en la evolución de la enfermedad, sino también para ensayar diversas estrategias terapéuticas.

Utilizando ratas hemiparkinsonianas, nuestro grupo demostró la capacidad del NT-poliplex para transferir los genes neurotróficos GDNF o BDNF en las neuronas dopa-minérgicas sobrevivientes, pero que aún estaban en pro-ceso de muerte.

Demostramos que tanto la expresión del GDNF como la del BDNF aliviaron totalmente las alteraciones del movi-miento del animal enfermo, debido a que se detuvo la de-generación de las neuronas dopaminérgicas y se promovió el crecimiento de las terminales nerviosas dañadas y la producción de la dopamina, sustancia involucrada en la función motora.

UN LARGO CAMINO

Aunque estos avances son muy alentadores en la re-cuperación de la rata parkinsoniana, todavía falta mucho trecho por recorrer en el camino científico para llevar la terapia génica con factores neurotróficos a la clínica. Para que esto suceda, es necesario probar antes este abordaje en monos.

En conclusión, los hallazgos obtenidos con la terapia

génica con factores neurotróficos soportan una base

firme para remplazar en un futuro la terapia convencio-

nal con L-DOPA y dar inicio así a la nueva era genómica

en el tratamiento para la Enfermedad de Parkinson.

Enfermedad de Parkinson www.wikipedia.com

La enfermedad (o mal) de Parkinson es una

enfermedad neurodegenerativa que se produce por

la pérdida de neuronas característicamente en la

sustancia negra y en otras zonas del cerebro. La

afectación de esta estructura ocasiona la aparición

de los síntomas más típicos de la enfermedad. Es un

trastorno propio, por lo general, de personas de edad

avanzada, caracterizado por la bradicinesia (lentitud

de los movimientos voluntarios), acinesia (ausencia

de movimiento), rigidez muscular y temblor. La

enfermedad fue descrita y documentada en 1817

(Essay on the Shaking Palsy) por el médico británico

Dr. James Parkinson; los cambios bioquímicos

asociados fueron identificados en los años 1960.

A principios de la década de 1960, los investigadores

identificaron un defecto cerebral fundamental que es

el distintivo de la enfermedad: las pérdidas de células

cerebrales que producen un neurotransmisor - la

dopamina - fundamental, entre otros, en los circuitos

cerebrales implicados en el control del movimiento.

Este descubrimiento llevó a los científicos a encontrar

el primer tratamiento eficaz de la enfermedad de

Parkinson y sugirió formas de elaborar terapias

nuevas y aún más eficaces.

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Ceclula madre.





















www.wikipedia.com



La hepatitis

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la actualidad que, de aproximadamente unos 22 mil genes inductores de síntesis proteica, se desarrollen más de cien mil proteínas.

Alrededor del cinco por ciento del genoma humano pa-rece corresponder a un “mensaje” que ya está descifrado; el otro 95 por ciento aún está por entenderse, y lo lograre-mos en un futuro cercano, animados por la interrogante de que lo que llevamos (cinco por ciento) establecido, lo hemos tenido que catalogar como un 70 por ciento de genes “no codificantes”, pero que son capaces de regular la actividad de los “codificantes” y que además son menos susceptibles a cambios o “mutaciones” que los que sí son para sintetizar proteínas.

Lo razonable de entender es que, a pesar de que esta enorme cantidad de ADN que algunos científicos frus-trados llaman “basura génica”, estamos seguros tiene un propósito y realmente es necesario para apoyar no sólo la evolución de los organismos vivos en el planeta, sino tiene su propósito bien establecido aunque todavía no enten-dido por nosotros.

LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INGENIERÍA GENÉTICA

El desarrollo tecnológico que inicia casi junto con el es-tudio para descifrar el genoma humano, ha permitido avances poderosos, tanto en el armamentario capaz de desmenuzar el ADN, como también en el desarrollo de po-sibilidades de manejar (manipular) los segmentos génicos de tal manera que podamos entender su papel y su efecto en nuestros organismos, tanto en la normalidad como en la enfermedad. Situaciones éstas que nos han llevado a

respuestas inusitadas y ataques poco respaldados ante

situaciones como la “transgénesis”, que despierta temor

en situaciones como las del proceso de alimentos desa-

rrollados con la inserción de genes animales (y humanos) con el objetivo de hacerlos resistentes a un sinnúmero de problemáticas y además capaces de ser más nutritivos y más asequibles a toda la humanidad.

Definitivamente los aspectos sociales que estas opinio-nes y numerosas encuestas denotan, apuntan hacia aspec-tos fundamentales que se deben tomar en cuenta y que la tendencia globalizada de acciones humanas no debe hacer a un lado y menos olvidar en principio. Uno de los prin-

cipales problemas a apuntar es la carencia de una infor-

mación adecuada y transparente que nos permita opinar

con mayor conocimiento y razonamiento; es una lástima que las opiniones se viertan ante temores infundados pro-ducidos por el criterio de que se consideren muy elevados e incapaces de ser entendidos por la “opinión pública”, influyendo en las encuestas por meras impresiones de cuestionamiento acerca de esa tan mencionada, pero muy mal entendida “calidad de vida”.

El público en general clama por información completa y veraz y los científicos hablan de la inutilidad y falta de comprensión de una explicación que no han sabido popu-larizar para que sea descifrable por la persona común que pueda ser educada conforme a su entendimiento, nada despreciable en nadie, pero muy devaluado por el ámbito científico. La información en cuestión será capaz de pro-mover los amplios beneficios y explicar los posibles ries-gos, datos que, puestos en la balanza científica, ayuden a

los no científicos, pero interesados en la humanidad y su futuro, a establecer su percepción de las situaciones y en-tren en el apoyo o negación de soporte con más bases que las del temor al que nos lleva la incertidumbre.

PUENTES DE ENTENDIMIENTO

Los dilemas que nos llevan directo a las controversias, dependen de la manera de percibir las situaciones, pues podemos estar ante los mismos hechos e interpretarlos de distinta manera, debido a nuestra actitud y nuestra con-ducta y en definitiva no estar unos equivocados y otros en la razón; esta perspectiva de controversia nos hace su-poner extremos incomunicables, cuando la razón humana nos debe llevar a establecer puentes de entendimiento, ca-paces de acercarnos en puntos de vista comunes a todos y no sólo establecer, como el blanco y el negro, un escenario que sólo admita un “no” o un “sí” tan drásticos que no per-mitan la flexibilidad adecuada para tratar de encontrarnos en el justo medio que pudiera mejorar las consideraciones de que: “no todo en la ciencia y la biotecnología es malo, pero que las consideraciones nos lleven a analizar y refle-xionar para evitar los desastres.

Mario Capecchi, investigador galardonado con el Pre-mio Nobel de Medicina 2007, junto con otros dos inves-tigadores, lo menciona de la siguiente manera: “La con-

centración y la reflexión son dos buenos talentos a

desarrollar por nosotros investigadores, además de la

creatividad y la búsqueda y reconocimiento de los de-

talles por más insignificantes que éstos sean”. Él piensa que la ciencia, la teología y la ética no son opuestos ni están en conflicto; que pueden tener sinergia entre ellas y que en definitiva se conjuntan al establecer diferentes puntos de vista a las necesidades humanas.

Debemos tratar de entenderlas y usarlas pues nos quie-

Mario Renato Capecchi (Verona; 6 de octubre de 1937); genetista molecular italo-estadounidense, ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2007 junto a Oliver Smithies y Martin Evans. Actualmente es profesor de Genética Humana y Biología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Utah.Nacido en Verona , Italia, Capecchi vivió desde los 7 años en los Estados Unidos, donde estudió y trabajó. Se doctoró en 1967 en biofísica por la Universidad de Harvard. Tuvo como tutor de tesis a uno de los descubridores de la estructura del ADN, James Watson. En 1969 se convierte en profesor asistente en el departamento de bioquímica de la Harvard School of Medicine. En 1971 es nombrado profesor asociado. En 1973 se aposenta en la Universidad de Utah. Desde 1988 Capecchi colabora también con el Howard Hughes Medical Institute. Hoy es también miembro de la National Academy of Sciences.

En 2007 fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología, junto con Martin Evans y Oliver Smithies, por sus trabajos sobre células madre y manipulación genética en modelos animales. Este galardón sorprendió a la comunidad científica, que desde hacía bastante tiempo utilizaba su técnica de gene targeting para “construir” topos portadores de mutaciones genéticas.

Mario Renato Capecchi

Diversos grupos de investigación han diseñado protocolos para bloquear la propagación del virus utilizando molécu-las antisentido, inhibidores de proteasas, ribozimas o ARN interferentes; sin embargo, todavía ninguna de estas es-trategias ha pasado a la fase de ensayos clínicos.

A mitad de los años 90 se comenzaron a realizar es-tudios para bloquear la expresión de genes mediante una técnica que se denominó “antisentido”. Ésta consiste en introducir en las células una pequeña molécula de ARN (sintético) que sea complementaria para algún tipo de ARNm (o ARN viral) al cual se une por complementariedad (antisentido) impidiendo de este modo los pasos subse-cuentes en la síntesis de la proteína correspondiente.

MECANISMOS DE INTERFERENCIA

Lamentablemente pocos protocolos reportados fueron re-producibles y exitosos, ya sea por dificultades al introducir las moléculas de ARN antisentido o por fallas en la espe-cificidad. A principios de este siglo, se descubrió el me-canismo de ARN de interferencia que funciona de manera natural dentro de las células eucariontes para impedir la replicación de virus o bien para controlar los procesos de desarrollo y diferenciación celular mediante el control de la expresión de genes específicos.

Este mecanismo, que utiliza pequeños trozos de ARN interferente (ARNi), tiene una acción inhibitoria mucho más potente que el mecanismo antisentido ya que se une a un complejo multienzimático (RISC) que actúa específi-camente para destruir moléculas de ARN y su acción per-siste con el tiempo desarrollando esta actividad en repeti-das ocasiones.

La tecnología de ARN de interferencia aplicada para

combatir los virus causantes de hepatitis, ha incenti-

vado a numerosos investigadores e industrias farma-

céuticas a desarrollar moléculas para uso farmacológico

aplicando este principio de interferencia. Por ejemplo, la

molécula de ARNi diseñada para combatir al VHC, realiza su labor bloqueadora ensamblándose con la secuencia complementaria de ARNv (ARN viral necesario para la sín-tesis de proteinas virales y viriones) dentro de las células infectadas inhibiendo de esta manera los pasos posterio-res necesarios para la replicación del virus.

DEFENSA DEL ORGANISMO

Por otra parte, otros protocolos reportados se enfocan no sólo en el bloqueo directo de las partículas virales, sino también en mejorar la actividad de distintas proteínas que participan en la defensa innata del organismo con-tra las infecciones virales, incluyendo el interferón-alfa, el interferón-gama, la interleucina 2, o la interleucina 12, permitiendo mejorar y reducir sus efectos adversos a nivel sistémico.

Esta estrategia podría ser especialmente útil para pa-cientes que recaen tras una respuesta inicial a los trata-mientos disponibles. Por otro lado, la aplicación de proto-

colos de terapia génica puede hacer que las células sean

resistentes a la infección viral bloqueando la internali-

zación del virus a la célula o bien el ciclo vital del virus

en distintos puntos.

MEDICINA MOLECULAR

Con respecto a los avances en Medicina Molecular enfoca-dos a la profilaxis y prevención de este tipo de infecciones virales, la prevención de las infecciones puede abordarse mediante las vacunas de ADN, en las cuales se transfie-ren genes que expresan antígenos virales inmunogénicos a tejidos con capacidad de despertar el sistema inmune como la piel. Actualmente se están llevando a cabo en-sayos clínicos en fase I para valorar la seguridad y eficacia de las vacunas genéticas para la prevención de la infección por el virus de la hepatitis B.

En general, el campo de aplicación para la terapia

génica antiviral es muy promisorio; sin embargo, aún

falta mucho por investigar para definir estrategias tera-

péuticas seguras sin modificar o inhibir las funciones de

otros genes dentro de la misma célula.

REFERENCIAS

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Raúl Garza Garza





Humana / UDEM



El genoma humano















UN EJEMPLO








REFERENCIAS


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CONCLUSIONES

En resumen, la terapia génica en las enfermedades cardiovasculares se ve poco prometedora a corto-mediano plazo, mientras que el uso de células madre parece ser prometedor, así como la ingeniería tisular aplicada al corazón. Finalmente, el diseño de los estudios clínicos será crítico, debiendo tener muy claros los objetivos finales, los métodos de entrega de las células, la selección de los enfermos, la metodología de la colección celular y tipo de células a utilizar, definiendo además si deberán ser autólogas o alogénicas.Este ensayo, plagado de preguntas y con ausencia de respuestas, pretende poner un poco de mesura y cautela en el uso indiscriminado de células troncales en la práctica de la medicina. Hoy por hoy, los enfermos tratados con esta metodología deberían ser incluidos en estudios protocolizados, aleatorios, controlados con placebo, para poder responder a las innumerables incógnitas que invaden a esta disciplina de la Medicina. De otra suerte, podremos caer en la charlatanería de ofrecer a los enfermos resultados terapéuticos que nadie todavía ha demostrado en estudios llevados a cabo con el rigor científico que ameritan estos novedosos métodos terapéuticos.

Todas las propuestas previamente menciona-das, todas las células descritas, todas las diversas rutas de administración y dosis, en todos los es-cenarios clínicos mencionados, se han utilizado en pequeños grupos de pacientes, en diversos países del mundo y en la gran mayoría con re-

sultados controversiales; en otros, con resulta-

dos positivos muy modestos y en otros más, con resultados francamente negativos. Se ha usado el tratamiento con movilización de células madre autólogas de médula ósea inducida por factor es-timulante de colonias granulocíticas post-infarto miocárdico en el paciente con elevación del seg-mento ST sometido a revascularización tardía, la gran mayoría con resultados negativos.

TERAPIA GÉNICA O CELULAR EN LA ISQUEMIA

CRÍTICA DE MIEMBROS INFERIORES

Las soluciones potenciales en isquemia crítica de miembros inferiores han incluido la angiogénesis con Factor de Crecimiento de Fibroblasto Recom-binante o bien el Factor de Crecimiento Vasculo-endotelial AdVEGF121, con resultados negativos, mientras que otros, utilizando células mono-nucleares de médula ósea autóloga o células troncales y progenitoras, han mostrado resultados positivos. Existe el potencial de revolucionar la terapéutica cardiológica, y creemos que la angiogénesis terapéutica impactará en el manejo de la isquemia crítica de miembros inferiores. Todo parece indicar que el campo se está moviendo en la dirección correcta; sin embargo, tenemos que reconocer que todavía no contamos con una verdadera prueba de

concepto manifestada por estudios aleatorios controlados con placebo.

INGENIERÍA TISULAR

Para terminar, ¿en qué etapa nos encontramos con la In-

geniería Tisular en las enfermedades cardiovasculares? Existen tres diferentes avenidas terapéuticas en el uso de biomateriales en el infarto agudo del miocardio: (1) Mallas

Poliméricas para preservar la geometría del ventrículo iz-quierdo, (2) Ingeniería Tisular in Vitro, con cultivo celular sobre un “andamiaje de biomateriales”, para después ser implantados en el tejido sobre la superficie epicárdica del corazón, y (3) Ingeniería Tisular in Situ, con “andamiaje inyectable” como vehículo de entrega de células o agentes terapéuticos como genes o proteínas. Éstas son nuevas ru-tas terapéuticas todavía a nivel experimental (figura 4).

-PNIPAAM(poli-N-isopropilacri

lamida) - CMNMO (Células

Mononuclearesde Médula Ósea).

- FC (Factor de Crecimiento)

- IAM (Infarto agudo del Miocardio)

Figura 4.

En mi más reciente artículo, escribí sobre los avances más relevantes en el terreno de la medi-cina durante el año 2007; mencioné la clonación

de primates, la cura para el cáncer, la creación de la vida artificial, las afamadas fábricas de ADN, los ultramoder-nos sistemas de visión inspirados en la vista humana, los bancos de células madre y el tratamiento genético, entre otros; este último, empleado básicamente para el trata-miento del mal de Parkinson. Y es que los tratamientos genéticos para la cura de enfermedades son el camino es-peranzador de muchos cuyos padecimientos tienen raíces en el código de ADN. Esa espiral hecha de bases proteicas es la llave secreta para abrir los remedios a muchos de los más temidos males que aquejan hoy en día al ser hu-mano.

¿QUÉ ES LA TERAPIA GENÉTICA?

La terapia genética es una disciplina bastante reciente que todavía está en una fase altamente experimental como forma de tratamiento de enfermedades. Su desarrollo tiene fundamento en los avances científicos experimenta-dos por determinadas ramas de la biología, como la gené-tica, la biología molecular, la virología o la bioquímica. El

resultado es una técnica que permite la curación de casi

cualquier patología de carácter genético.

Terapia genética, un camino esperanzador

Ingeniera Claudia OrdazCatedrática del

Departamento de Comunicación /

[email protected]

Claudia Ordaz

En el desarrollo de dicha terapia hay que tener en cuenta el “tejido diana”; es decir, el tejido que recibirá la terapia. En segundo lugar, se debe conocer el tejido afecta-do. Finalmente, determinar el que facilita el traspaso de un gen exógeno a la célula; es decir, qué vector se ha elegir para el desarrollo del nuevo material genético que poste-riormente se introduce en el tejido.

También se debe estudiar al máximo la eficacia del gen nuevo y saber qué respuesta tendrá el órgano o tejido “hospedador”, con la entrada del gen modificado.

TERAPIA TRADICIONAL

VERSUS TERAPIA GENÉTICA

La terapia tradicional para curar enfermedades, ba-sada en el uso de medicamentos, se fundamenta en la in-gestión de un fármaco que actúa en una región concreta del organismo. Mientras tanto, la terapia genética se basa en direccionar las células del propio paciente para pro-ducir y enviar un agente terapéutico. El ADN, para curar una determinada enfermedad, se introduce en un gen tera-péutico o curativo llamado transgén. (Así como son intro-ducidos los genes en frutas y verduras; lo que conocemos como “los transgénicos” en la biotecnología tan en boga, hoy en día).

SU HISTORIA

Los primeros trabajos en terapia génica se realizaron con ratones, mediante técnica del ADN (ácido desoxirribo-

nucleico) recombinante, que consiste en introducir el ADN extraño en los embriones, de forma que dicho ADN se ex-presa luego completamente, a medida que desarrolla el organismo. El material genético introducido se denomina transgén; los individuos a los que se les aplica esta técnica reciben el nombre de transgénicos.

¿CUÁNDO FUNCIONA LA TERAPIA GENÉTICA?

Para que la terapia génica o genética arroje resultados positivos, se deben presentar las siguientes circunstan-cias:

• Que la enfermedad tenga sus orígenes en los genes.

• Que exista conocimiento sobre qué gen o qué genes están implicados en la enfermedad que se ha de tratar y tener copias de ADN sanas de esos genes en el laboratorio, para poder trabajar con él.

• Que exista conocimiento sobre la biología de la en-fermedad; es decir; los tejidos afectados, cuál es el papel de la proteína que se origina a partir de ese gen y cómo afectan las mutaciones a la función del gen.

• Que se dé la accesibilidad del tejido. Hay tejidos más fáciles de tratar, por su biología, que otros; por ejemplo, es más fácil enviar algo a la piel, la sangre o los pulmones que a órganos internos, como el bazo.

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lular: (1) ¿quizás para aquéllos con infarto agudo del

miocardio?, ¿o bien (2) para el grupo de pacientes con

insuficiencia cardíaca intratable?, ¿o quizás (3) para los enfermos con isquemia miocárdica refractaria sin op-

ción terapéutica?, ¿o, todavía más, para aquéllos con (4) isquemia crítica de miembros inferiores?

Es probable que los enfermos con función cardíaca conservada, en donde la isquemia es mayor que la cica-

triz, sea el grupo que requiera angiogénesis, mientras que aquéllos con depresión en la función de contracción del músculo cardíaco, con una cicatriz mucho mayor que la

isquemia requieran miogénesis (figura 3).

Catéter MyoCathSistema de entrega

de Mioblastos Esqueléticos Autólogos

Figura 3.

Se dice que “Un barco está a salvo en el puerto, pero para eso no se hacen los barcos.”. ¿Debemos serle fieles a este “dicho”? Sospecho que también hay un dicho opuesto al anterior que dice más o menos “No te lleves la canoa por la cascada cuando puedes llevártela por el arroyo”. Todo en la vida equivale a este ancestral dilema del riesgo: todo lo que hacemos o dejamos de hacer tiene un riesgo inherente y un beneficio inherente en base al propósito y en relación a la estructura y al estar vivos.

Aún la decisión de evitar todo riesgo conlleva un ries-go en sí. Supongamos que decide Ud. evitar todo riesgo en lo que respecta a su cuerpo físico: se encierra en una habitación con paredes acojinadas, se alimenta a la per-fección, no se ejercita (no vaya a ser que se lastime), y así sucesivamente. Aunque la intención de sus elecciones sea procurarle salud y seguridad, la decisión misma de no hacer ejercicio, de no empujar contra la adversidad, es un riesgo para su salud. Parece ser que existe un muy fino equilibrio en el sistema de la vida (el sistema de la activi-

dad humana, del conocimiento humano, de la tecnología humana) y alcanzar este equilibrio es un arte.

Para poder encontrar un límite, debemos conocer am-bos lados de éste. Por ejemplo, si un hombre va al gimna-sio a levantar pesas, ¿cómo sabe cuál es el peso máximo que puede levantar? La única manera de saber es median-te prueba y error. El fracaso es tan importante como el éxito en la ciencia y en la determinación los datos. Por supuesto, a veces el fracaso puede ser fatal; pero a veces también lo es el éxito.

El reto es observar el sistema de la vida, evaluando sus riesgos y recompensas, y encontrando el arte de equili-brar la acción y la inacción. A fin de cuentas ponemos en la balanza arriesgarnos y fracasar, y arriesgarnos y tener éxito. No es cuestión de si algo debería de arriesgarse: el acto mismo de vivir es arriesgar. Entonces la cuestión se vuelve, “¿Cómo debe uno de arriesgarse para equilibrar óptimamente el éxito y el fracaso para vivir el propio pro-pósito?”.

Reinicio

Escrito por Ivy Nevaresde un monólogode Keith Raniereconceptos de Keith Raniere

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trasplantadas con terapia Génica ó Pro-

teómica, como la Inyección de FGF “fac-tor de crecimiento de fibroblastos”, el pretratamiento angiogénico con VEGF “factor de crecimiento vascular endote-lial, la transfección de IGF-1 “factor de crecimiento insulínico-1”, mejoren la supervivencia y anidación en el huésped de las células trasplantadas en tejidos isquémicos. El problema es que las pro-

teínas son inestables en la circulación, su estabilidad es variable en los tejidos y requieren de agentes poliméricos para su entrega, mientras que la terapia gé-

nica tiene niveles inciertos en la durabi-lidad de su “expresión”; la presencia de anticuerpos antiadenovirales inhibe su eficacia y actualmente no somos capaces de regular las dosis.

¿PARA QUIÉN SERÁ

LA TERAPIA CELULAR ?

Otra pregunta importante consiste en definir para quién será la terapia ce-

figura 1.

figura 2.

CÉLULAS POTENCIALES EN LA TERAPIA CELULAR

…………………..

¿Alguna vez ha visto a los levantadores de pesas? Cuando los ve levantar cientos de kilos, ¿no parece como si pudieran simplemente levantar más y más peso? Cuan-do niño cuestioné razonablemente: siendo que pueden le-vantar tanto peso, ¿por qué no se agarran de los tobillos y se levantan a sí mismos? ¿Por qué no podía yo cargarme a mi mismo y en efecto levitar, aunque fuera un poco? En la realidad hay una estructura fundamental en el mundo, la cual no podemos sobrepasar. En el sentido más sim-ple, no podemos apalancarnos contra el apalancamiento mismo.

En lo que se refiere al tema de todo lo que los humanos podemos hacer y hemos hecho en el mundo (y cómo he-mos usado nuestro intelecto para crear y lograr el avance de diferentes quehaceres) algunas personas argumentan que nos hemos sobrepasado a nosotros mismos y a la evo-

A través de su libro El gen egoísta, el biólogo de Oxford, Richard Dawkins, popularizó la perspectiva de que la evolución podía entenderse mejor en términos de la competencia entre genes. Las teorías previas sobre la evolución planteaban que esta ocurría por el “bien de la especie”, pasando por alto que la reproducción y la habilidad para sobrevivir (por lo menos en un sentido primitivo) tienen poco que ver con actuar en pro o en contra del bien del grupo. Dawkins propuso lo que llamó el gen “egoísta” en base a su perspectiva de la función y comportamiento genéticos: los genes parecen actuar sólo para sí, sin buscar otra cosa que su propia replicación y propagación hacia futuras generaciones.

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En las últimas dos décadas se ha venido dando, de manera gradual, un gran interés por desarrollar la Terapia Celular, la Ingeniería Tisular y la utilización

de la sinergia entre diversos genes, para mejorar la fun-ción cardiovascular. Hemos comprendido que el final de la enfermedad comienza con la investigación. Por eso, con la investigación científica tratamos de cambiar ese paradig-ma, para regresarles la salud a los enfermos, y eliminarles la fatiga, la disnea, el dolor precordial, el edema, la depre-sión, el insomnio, la caquexia y la congestión pulmonar. Así, la filosofía del investigador (clínico o básico) consiste en que, entre más avances se logren, más se ayudará al enfermo a lograr una salud óptima, y con el uso de pro-

ductos biológicos y células troncales, la esperanza será

ayudar a restablecer el músculo del corazón enfermo y

los vasos arteriales desgastados.

El horizonte apenas se asoma en este Siglo XXI, y la esperanza es que, con los nuevos tratamientos relaciona-dos con el uso de células madre o terapia génica, podamos empezar a ver el “principio del fin” de la epidemia actual

de insuficiencia cardíaca e isquemia miocárdica en pa-

cientes sin opción terapéutica alguna.

El problema y la premisa en la insuficiencia cardíaca consisten respectivamente en que el tejido del corazón adulto tiene capacidad de regeneración muy limitada. La pérdida significativa de células, vgr: infarto agudo del mio-cardio, es irreversible y conduce a la insuficiencia cardíaca progresiva. Quisiéramos pensar que el uso terapéutico de células troncales tendría como blancos terapéuticos la prevención de la insuficiencia cardíaca post-infarto y la reversión de la insuficiencia cardíaca establecida. Es impe-

rativo reconocer que los tratamientos con la aplicación

de células madre utilizados en la actualidad en el ser

humano son totalmente experimentales y consisten en “tratar de aumentar el número de células funcionales en la región de tejido cardíaco deprimida o bien incrementar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias, por medio del “implante de células vivas funcionalmente adecuadas para lograr la meta en el tejido receptor”.

CONFLICTOS EN LA TERAPIA

CARDIOVASCULAR CON CÉLULAS MADRE

Hablar de terapia celular en el territorio cardiovascular parece sencillo a primera vista. Sin embargo, existen in-numerables preguntas antes de que esto se haga una rea-lidad en la práctica cotidiana. La primera pregunta en el

implante de células madre sería: ¿cuál tipo de células uti-

lizar? Podrían ser: (1) células del estroma de médula ósea

autólogas, por ser pluripotenciales, por su facilidad de aislamiento y cultivo, o bien (2) células musculares lisas

autólogas, por secretar factor angiogénico o factor de cre-cimiento vasculoendotelial, o quizás (3) utilizar trasplante

de mioblastos esqueléticos autólogos, por ser resistentes a la isquemia y fácilmente cultivables, o, en su defecto, (4) células endoteliales progenitoras autólogas, fácilmente aisladas y cultivadas [figura 1], y ¿cuál sería el mejor mo-

mento para su implante? Los conflictos son múltiples. No tan sólo el decidir qué tipo de células utilizar, sino qué

ruta de administración sería la más efectiva: intravenosa, intracoronaria, intramiocárdica, transendocárdica [figura 2], qué dosis celular se debería aplicar, cómo saber si en

efecto logramos la anidación celular en el sitio deseado o bien cómo manipular de manera efectiva la recepción

de las células en los tejidos para obtener un resultado más positivo.

Asimismo, ¿tendremos que utilizar la expansión celu-

lar por medio del crecimiento en cultivos o bien modular el

crecimiento y la función de las células transplantadas con integrinas, citoquinas o expresión de los factores de cre-cimiento? ¿Qué metodologías diagnósticas nos ayudarán

a localizar y definir la supervivencia de las células y su

beneficio funcional en la formación de nuevas células de músculo cardíaco y nueva circulación para restablecer la funcionalidad integral del corazón? Sin este último recur-so, será muy difícil confirmar ante la población científica que lo que creemos estar logrando se ha demostrado a plenitud. Finalmente, tenemos que evaluar la Tecnología

de Imagen más adecuada para localizar el (los) sitio (s)

de entrega óptimos para las células a transplantar (¿An-giografía, Mapeo con NOGA 3D, Ultrasonido?), así como la Tecnología de Imagen más adecuada para estudiar la mejoría en función del paciente tratado: ¿Ecocardiografía, Tomografía Computada Helicoidal, Resonancia Magnética, o estudios de perfusión como Tomografía Computada por Emisión de Fotón Único (SPECT) o Tomografía por Emisión de Positrones asociados a Tomografía Multicorte Helicoi-dal (PET-CT?).

TERAPIA CON CÉLULAS MADRE, POTENCIADA CON

TERAPIA GÉNICA O PROTEÓMICA

Es factible, como se ha demostrado en algunos estu-dios experimentales, que la combinación de las células

Valoración científica de la terapia génica y celular José Luis Assad Morell

Doctor José Luis Assad Morell

Director del Instituto de Corazón

Hospital Christus Muguerza

[email protected]

lución misma. La evolución involucra a la selección natu-ral, comúnmente denominada “la supervivencia del más apto”. Pero, ¿qué es “más apto”?

En nuestro desarrollo hacia la civilización, la habilidad física ha perdido énfasis, mientras que se ha enfatizado más la actividad intelectual. Algunas personas creen que esta tendencia, nuestra selección hacia una especie más inteligente en vez de físicamente apta, literalmente ha de-bilitado los cimientos mismos de lo que es ser humanos. En efecto, hemos sobrepasado a la naturaleza y hemos so-brepasado a nuestra naturaleza, por lo tanto diluyéndola. Nos hemos encerrado en un cuarto de abandono físico ge-nético para favorecer al intelecto.

Si consideramos a nuestro cuerpo una computadora altamente compleja, el código básico de nuestra computa-dora está escrito en las proteínas de la estructura genética. Este código manifiesta al parecer todas las funciones en el cuerpo y, ultimadamente a través de estas, todas las acciones y las cosas que los humanos pueden hacer en el mundo en un sentido físico. Si cree Ud. en la tesis presen-tada en el libro de Richard Dawkins, El gen egoísta (The Selfish Gene), puede ser que todo en la naturaleza humana sea controlado por nuestro código. Nadie lo sabe.

En la programación de computadoras se sabe que la mayoría de los lenguajes de programación están escritos en otro lenguaje de programación más fundamental y bá-sico. Hay sin embargo algunos tipos de lenguajes de pro-gramación que no siguen este proceso. El lenguaje Lisp (derivado del inglés List Processing Language; Lenguaje Procesador de Listas) fue supuestamente el primer len-guaje de programación homoicónico. El término “homoi-cónico” se refiere a un lenguaje de programación en el que la representación primaria del código de programación es también una estructura de datos en una versión primitiva del lenguaje en sí. En el caso de Lisp, su representación primaria es el mismo tipo de estructura en listas también usada por las estructuras principales de datos. En breve, el lenguaje Lisp está escrito en Lisp, por lo que es recursi-vo y autocontenido: Lisp, en efecto, se define a sí mismo a través de sí mismo.

De alguna manera, tenemos ciertos niveles de comple-jidad completa donde todo lo que pertenece a la existencia humana puede provenir de ciertas entidades fundamen-tales. Similarmente a las aseveraciones de Gödel sobre diferentes niveles de complejidad y completez, se podría decir que todas las manifestaciones físicas humanas de genética y acción podrían ser vistas como una manifesta-ción real de un código computacional fundamental basado en cuatro elementos axiomáticos: los nucleótidos básicos en el ADN. ¿Qué sucedería si alteráramos este código, y por lo tanto sus programas? ¿Qué sucedería si encontrá-ramos una manera de alterarlos al nivel más fundamental? Es muy posible que pudiéramos cambiar la totalidad de la naturaleza manifiesta de la existencia humana y lo que es ser humanos.

Nuestro intelecto nos ha permitido hacer diversas co-sas con la estructura genética: la ingeniería genética, la terapia genética... una variedad de quehaceres centrados en la manipulación del programa fundamental de la vida

humana y también de la vida misma. De cierta manera, ¡hemos encontrado una manera de levantarnos a nosotros mismos de los tobillos! Nos hemos vuelto, de hecho (a tra-vés de nuestro propio pensamiento, a través de fortalecer el intelecto humano) lo suficientemente fuertes como para llegar hasta las bases, los “cimientos” mismos sobre los cuales descansa por entero el ser humano físico sobre esta Tierra; y hemos encontrado una manera de extraerlos y modificarlos, manipulando el código de la vida.

Por supuesto la cuestión que acompaña a cualquier manipulación fundamental se vuelve cada vez más y más profunda, especialmente al volverse más fundamentales las manipulaciones. Puede que sea cierto que “Un barco está a salvo en el puerto, pero para eso no se hacen los barcos”. De igual manera, quizás algunas veces sea re-comendable llevarse la canoa por el arroyo y no por la cascada.

¿Debemos interferir? ¿Es correcto que modifiquemos este código fundamental? ¿Hay algún nivel axiomático de código humano que mantiene la integridad de un sis-tema al parecer y posiblemente cerrado de lo que es ser humanos? ¿Hay algún límite que, al cruzarlo, demostre-mos que dicho sistema ya no está cerrado para nosotros? ¿Podemos, con una pequeña manipulación, efectivamente cambiar la naturaleza de la totalidad de la existencia hu-mana?

…………………..

Kurt Gödel fue uno de los más importantes lógicos del siglo XX. Su obra más famosa, el Teorema de la Incompletitud, consiste en la siguiente premisa: una teoría no puede contener una comprobación de su propia consistencia, ya que la consistencia sólo es comprobable dentro de alguna teoría mayor. Sin embargo, comprobar consistencia dentro de una teoría mayor requeriría una teoría aún mayor, y así sucesivamente. Por lo tanto un sistema finito de lógica puede entrar en conflicto consigo mismo sin el marco de referencia de un sistema mayor a sí.

El Teorema de la Incompletitud proviene de un artículo publicado por Gödel en 1931, en el cual presentó lo que ahora se conoce como la “demostración de Gödel”. La demostración declara que los planteamientos sobre los cuales se basa un sistema lógico no pueden en última instancia comprobarse. Según Gödel, esto se debe a que es posible construir un axioma que no sea posible comprobar ni contradecir dentro del mismo sistema. Por lo tanto para demostrar que el sistema es consistente en sí, es necesario emplear métodos de comprobación exógenos.

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UN LARGO CAMINO










Aplicación









Preparación












Liposomas

Liposoma













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UN LARGO CAMINO










Aplicación









Preparación












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[email protected]



TEORÍA Y PRÁCTICA


































explicó.




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Tera

pia

Géni

ca

y Ce

lula

r


EDITORIAL



“En la primera

década del siglo

XXI, en los años

dorados de mi

edad mayor, aún


imagino la ciudad

que quiero legar

a la generación

de mis nietos. Una

ciudad de tamaño

medio, tranquila,

con muchos

empleos, un centro

comercial accesible

y barato, pocos

cines, más teatro,

con un aeropuerto

caminable y

estación de trenes

céntrica con más


patrulla, cercanos

a la gente, con

aceras concurridas

por los vecinos

y con médicos

que consulten a

domicilio.

Jorge Villegas







PRESENTACIÓN












JORGE PEDRAZA





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EDITORIAL



“En la primera

década del siglo

XXI, en los años

dorados de mi

edad mayor, aún


imagino la ciudad

que quiero legar

a la generación

de mis nietos. Una

ciudad de tamaño

medio, tranquila,

con muchos

empleos, un centro

comercial accesible

y barato, pocos

cines, más teatro,

con un aeropuerto

caminable y

estación de trenes

céntrica con más


patrulla, cercanos

a la gente, con

aceras concurridas

por los vecinos

y con médicos

que consulten a

domicilio.

Jorge Villegas







PRESENTACIÓN












JORGE PEDRAZA





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Terapia génica


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CONTENIDO


Directorio

Sistema nervioso














Especial


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Tera

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CONTENIDO


Consejo Editorial

Directorio

















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Escribir algo del gran maestro de México es ir a las entrañas de la identidad cultural de nuestra gran nación. Su paso activo en la

“historia viva” de México del siglo XX es una perla luminosa de sabiduría, autenticidad y representa-tividad de la cultura mestiza de un país que renace cada 100 años y que sobrevive a la frivolidad de los cambios de la civilización contemporánea.

Don Andrés nos distinguió con su amistad, pro-logó varios de nuestros ensayos literarios y educa-tivos, y siempre estuvo presente en los vaivenes de mi propia historia, que a veces quiere rasguñar la trascendencia y que cuando así lo piensa, pide el sa-bio consejo del indio hecho mexicano, hecho escri-tor y permanente figura egregia del devenir de los tiempos y de las circunstancias históricas de una gran época; la de la post-revolución.

Henestrosa aprendió el español después de la a-dolescencia y, como él lo dijo públicamente, cuando fue el orador oficial en el aniversario de la muerte de Cervantes en la UNESCO; “lo hablo bien porque lo aprendí tarde”. Esto lo manifestó cuando ya había asombrado con la belleza de su verbo a los académi-cos de la lengua española.

Don Andrés fue representante popular, sena-dor y diputado en varias ocasiones, y soñó con ser gobernador de Oaxaca; pero su mundo no era el de

Y me dijo el maestro Andrés Henestrosa…

Doctor Luis Eugenio Todd Pérez

Luis: “yo creo en la vieja frase del filósofo alemán Nietzsche, quien dijo: Los seres humanos al nacer empezamos a aprender a morir. Como yo soy de lento aprendizaje,voy a vivir más de 100 años...”Y lo cumplió.

los vicios del poder, sino el de la magnanimidad de la estética literaria y humana hecha servicio y com-prensión a los demás.

Este gran viejo ayudó por principio a todos los jóvenes, y como la mayoría de los que le pedíamos un favor teníamos menos años que él; por lo tanto ayudaba a todos; eso me consta.

Nuestro Estado y varios de sus gobernantes gozaron de su amistad. Entre ellos Natividad, quien, durante la ceremonia en que Elvira le hizo un bellísimo homenaje, y él apagó las velas de su pastel de 99 años, autorizó la compra de aparatos auditivos para que el maestro pudiera escuchar mejor en su ya cansado nervio coclear.

Él era muy sabio. Cuando se aburría de una con-versación, ponía cara de niño y se desconectaba los aparatos auditivos para no oír los diálogos sin razón, que a veces acompañan las pláticas de los hombres mediocres; ese mundo sociológico al que pertenecemos muchos.

La leyenda y el mito eran los temas comunes de este gran personaje; Los hombres que dispersó la danza, La biografía de Juárez y sus elegías a la cul-tura indígena son mezcla de novela, historia, mito y deseo insatisfecho profundo del artífice de la bella pluma.

Esto es igual a la vida misma, en donde la his-toria y la novela se entremezclan, y los recuerdos siempre se engalanan de la artesanía del verbo y la letra.

Nuestro amigo murió físicamente; pero según la cultura zapoteca esta muerte es un engaño y una simulación, pues la verdad para nuestros indios an-tepasados es que la pérdida de la materia es sólo un tránsito hacia el Olimpo de los dioses y hacia la inmortalidad. Si alguien puede representar esta leyenda, es el maestro Henestrosa, que a los 101 años no dijo adiós… sino algún día nos volveremos a ver.

Andrés Henestrosa... leyenda y mito.

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Revista Conocimiento 69

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