Anticuerpo contra el Péptido Sintético Cíclicode la Citrulina (anti CCP)

Es un hecho hoy en día que en el manejo de la artritis reu-matoide (AR), la intervención temprana en la mayoría de los casos podría prevenir los riesgos de discapacidad. De acuerdo con Viser y colaboradores (Artritis Rheum 2002; 46: 357-65) el diagnóstico (conocimiento de discriminación) y el pronós-tico (conocimiento del porvenir) están unidos; en otras pala-bras AR temprana (ART) y lo relevante es la discriminación en etapas precoces, entre diferentes pronósticos, aún cuando el sujeto no cumpla con los criterios establecidos para la AR.

La ART no da de inicio síntomas floridos, a veces no específi-cos, y no cumple con los criterios de Arnett y col; de hecho, se ha propuesto también el término de artritis no diferenciada.

La AR es una enfermedad crónica articular que afecta apro-ximadamente a un 1-2% de la población mundial. Si no hay a veces en las etapas primarias un buen soporte clínico, es fundamental un aporte serológico que sea confiable y permita orientar en estos inicios hacia una AR.

Fue en Europa y en particular el Grupo holandés los que más han aportado al estudio de la ART, donde establecen que el criterio diagnóstico es una forma de predicción clínica para la AR persistente.

La única prueba serológica usada de rutina para el diagnósti-co de la AR es la presencia de factores reumatoides en el sue-ro (Smollen et al 1996: Auto antibodies in AR. En Manual of Biological cell markers of Disease). Los factores reumatoides (FR) en la práctica, desde el Rose Waller en Inglaterra (glóbu-los rojos de carnero). pasando por aglutinación hasta las nue-vas técnicas de nefelometría y ELISA, son los evaluados en la práctica diaria. Estos FR son autoanticuerpos contra la región constante de subclase IgG El isótopo evaluado comúnmente es el IgMFR, el cual suele ser moderadamente alto en algunas en-fermedades autoinmunes y hasta en un 15% en sujetos sanos. Con una sensibilidad de un 75% y una especificidad menor. Usualmente está ausente o variable en AR menor de 1 año de evolución y, en genera 1, su utilidad en clínica es cuando da títulos altos, que son de valor pronóstico.

Recientes estudios indican que hay un grupo importante de auto anticuerpos, los cuales pueden ser detectados antes de las manifestaciones clínicas. En 1964 Niemhums y Madera (Ann Rheum Dis 1964; 23: 302-305) describieron unos anticuerpos de naturaleza más específica, en suero de sujetos, y que marcaban selectivamente los gránulos queratohialinos y lo denominaron factor perinuclear (FPN). Se lleva a cabo

a través de inmunofluorescencia indirecta, usando células de la mucosa bucal (Holt RM and J van Venus 1992. En: Rheumatoid Artritis, Smollen & Maini ed) Este factor tiene una sensibilidad alrededor de 49-91%, con una especificidad de 73-99%, con valor de predicción para erosiones, y presente en AR menor de un año de evolución. No está disponible comercialmente, dado que la técnica es laboriosa y depende de la capacidad de los donantes y que estas células bucales sean adecuadas como sustrato antigénico.

Young y colaboradores describieron por primera vez en 1979 una variedad de anticuerpos presentes en el suero de sujetos con AR, y los denominaron anticuerpos antiqueratínicos (AKA) (Young et al; Br Med); 2: 97-99. Estos anticuerpos al ser estudiados de-mostraron una mayor especificidad que el FR. Su presencia se determina a través de inmunofluorescencia en criosección de esófago de rata, y los AKA colorean el estrato córneo de la capa esofágica del roedor. La sensibilidad del AKA es alrededor de 35-59% y la especificidad entre 88 y 99%, de predicción de erosiones y se presentan en AR menor de un año. Por su alta especificidad es un marcador útil, pero al igual que el FPN no se hace de rutina por problemas en el sustrato antigénico, que le garanticen repro-ducibilidad a los investigadores.

El anticuerpo contra el antígeno SA (anti-SA) representa las primeras etapas de un anticuerpo contra la citrulina, en este caso con la vicentina, la cual es un filamento proteico. No está a la disponibilidad para su uso rutinario y con una especifici-dad de un 89%. En publicación reciente, Giles Boine y colabo-radores estudiaron durante 18 meses a pacientes con poliar-tritis temprana en 136 pacientes, y concluyeron que por los títulos, el anti-SA discrima un subgrupo que probablemente tendrán artritis más persistente. (Giles Boin et al. ACR mee-ting, October 2003, Orlando)

En un reciente HOTLINE del ACR, se sugiere la importan-cia del uso de anticuerpos contra el péptido cíclico citrulina, como marcadores precoces para el diagnóstico de ART, por su especificidad superior al FR.

La citrulina es un constituyente esencial de los determinantes antigénicos reconocidos por anticuerpos específicos en la AR. En un estudio pionero, Schellenkes y colaboradores, del De-partamento de Bioquímica de la Universidad de Nijmegen en Holanda, publicaron cómo a través de secuencias de aminoá-cidos del ADN de poligrafin se obtuvieron los péptidos. El fi-lagrín fue obtenido de epidermis humana por inmunoblot. La combinación del anticuerpo de la AR al filagrín fue inhibido

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2 N° 42, Año 2015

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durante un proceso de incubación por la citrulina. (variantes cfs l cyc) (Schellenkens et al. J Clin Invest 1998; 101: 273-281). Los FPN, AKA, etc, reconocen un epitopo llamado CCP (cy-clic citrulinade peptide).

Cansen y colaboradores, del Hospital Universitario de Vrijen en Amsterdam, reportaron en un estudio de 379 pacientes que la combinación de IgMRF y anti CCP tenían juntos una alta especificidad y aceptable sensibilidad en artritis indiferencia-da (J Rheumatol 2002; 29: 2074-26).

La primera generación de estos anti CCP usaban péptido cí-clico citrulinado (efe 1 cyc por long, Visser y Schellenkens) (ArtritisRheurn 2000; 43: 155-163) y esta es la razón del por-qué primero en Europa, se adquirió más experiencia de estos CCP 1, desarrollando luego los de segunda generación, CCP 2 (Euro Diagnóstica Arhem, The Netherland y Axis Shield, Dundee, Scotlan d), los cuales fueron utilizados mucho des-pués en América.

Peter Schur y DM Lee estudiaron 249 sueros consecutivos y en-contraron que el anti CCP era de 66% de sensibilidad y una es-pecificidad de 90,4% en tanto que con el FR hubo 71,3% y 80,3% respectivamente (Ann Rheum Dis 2003; 62 870-874).

En un estudio d e cohorte y prospectivo, para predecir la pro-gresión de artritis no diferenciada en AR y llevado a cabo por Van Gaalen y colaboradores y que se llevó a cabo en el De-partamento de Reumatología de la Universidad de Leyden, Holanda, y siguiéndolos durante 3 años, en 127 pacientes con artritis indiferenciada (ART). el 40% había progresado a AR y en 64 de 69 sujetos con anti CCP positivo, dando un valor pre-dictivo (PVP) de 93% y un valor predictivo negativo (NPV)

de 74%. La progresión a AR fue observada en 51 de 68 sujetos con anticuerpos Ig MRF (PPV: 75%, NPV:70%) (Van Gaalen et al, Arthritis Res Ther 2003; 5 (suppl) 28.

Resumiendo el procedimiento para la determinación de anti CCP, se trata de una prueba basada en la técnica de ELISA para la detección semicuantitativa de anticuerpos IgG contra la CCP en el suero de pacientes. El antígeno usado es ELISA CCP IgG. Es un péptido sintético cíclico con citrulina, de gran sensibilidad y especificidad para detectar anticuerpos en AR. Se une el antígeno a la superficie de placas (Nova). se añaden controles y muestras diluidas, uniéndose durante la incubación los anticuerpos anti CCP IgG al antígeno que lo recubre. El “resto de los componentes no unidos se eliminan en el lavado. Se añade con jugado anti IgG humana a cada pocillo. En una segunda incubación, el conjugado se une a los anticuerpos presentes y tras un lavado para eliminar el conjugado sobrante, se añade un sustrato cromogénico, y la actividad enzimática presente en el pocillo será proporcional a la intensidad de color desarrollado■

Napoleón PeñaRevista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004

Se publica con autorización de la Sociedad Venezolana de Reumatología

venreuma@gmail.com

Autor

3N° 42, Año 2015

Con el calor emitido por la punta de un láser colocada en el centro del tumor, se destruye el cáncer en minutos. Ningún paciente ha reportado efectos secundarios de in-continencia o disfunción sexual.

En muchos casos, la mejor manera de combatir efecti-vamente los tumores de próstata es con cirugía para ex-tirpar las áreas afectadas. Hasta ahora, esto sólo podía realizarse con una cirugía de varias horas que ameritaba anestesia general, varios días de recuperación y que, en ocasiones, generaba importantes efectos secundarios de incontinencia y disfunción eréctil.

Sin embargo, un nuevo método ha logrado cambiar los paradigmas de esta importante cirugía. Se trata de la Ablación Focal de la Próstata por Láser que se realiza en el Centro de Próstata Sperling (http://sperlingprostate-center.com/), con tres sedes en Estados Unidos, que diri-ge el médico Dan Sperling.

Este procedimiento se llama Ablación por Láser Guia-da por Resonancia Magnética BlueLaser para tumores de próstata. Según explica Sperling, consiste en que el médico ubica un pequeño láser de fibra óptica en el cen-tro de un tumor. “Esto se hace bajo la guía de imagen provista por una poderosa pero inofensiva resonancia magnética”, afirma. Es un método que no provoca dolor y que sólo requiere de anestesia local. Cuando el láser se enciende, su punta, que se coloca en el tumor, emite un calor intenso. “En menos de tres minutos, el calor mata el cáncer. Un software especial del equipo confirma que el tratamiento ha sido exitoso y la fibra entonces es re-movida”, sintetiza Sperling.

Los beneficios de esta técnica son varios. En primer lu-gar, se controla el cáncer con mucho éxito pues la ener-gía del láser causa destrucción inmediata del tumor de próstata más un margen de seguridad. La Resonancia Magnética BlueLaser se basa en calor y revela, en tiem-po real, la ubicación correcta, tamaño y forma del tu-mor sin que influyan aquellos pequeños cambios que pueden ser provocados por la respiración y movimiento del paciente, a diferencia de la Resonancia Magnética por crioablación, basada en frío, que evalúa las imáge-nes posteriormente y cuyo resultado sí puede alterarse con los leves movimientos del paciente.“Al utilizar la Ablación por Láser Guiada por Resonancia Magnética BlueLaser estamos altamente seguros que el cáncer ha sido eliminado”, expresó Sperling.

Otras ventajas del método son la precisión, porque al guiarse a través de resonancia magnética avanzada se asegura un alcance exacto y la destrucción sólo del te-jido dañado y no del sano. Si el procedimiento lo realiza un experto no hay daño a otros órganos cercanos como vejiga, recto, o nervios que controlan la función sexual.

Acerca de los efectos secundarios, Sperling asegura que casi 100% de los más de 500 pacientes tratados hasta ahora no han reportado efectos secundarios urinarios o sexuales perdurables y que la recuperación es muy rápida: “Algunos pacientes incluso han comentado que han salido a comer inmediatamente después de la intervención mientras que otros han optado por descansar. El Centro de Próstata Sperling sólo sugiere no levantar objetos pesados por diez días, pero en otros aspectos los pacientes continúan con actividad normal en la medida de lo que se sienten capa-ces, usualmente en 1 o 2 días después del procedimiento”.

Los hombres que pueden beneficiarse de la Ablación por Lá-ser Guiada por Resonancia Magnética BlueLaser son aque-llos a quienes se les ha diagnosticado uno o más tumores de próstata localizados, que tengan riesgo bajo a moderado. Es especialmente ventajoso para hombres que no pueden o no quieren someterse a una cirugía o radiación, y que quieren preservar sus funciones urinarias y sexuales.

El doctor Sperling es certificado por el American Board of Radiology en Nueva York, New Jersey y Florida. Ade-más de sus investigaciones publicadas, el especialista es co-autor del nuevo libro para el paciente “Redefiniendo el Cáncer de Próstata”, junto a especialistas mundialmen-te renombrados en cáncer de próstata y especialistas en salud masculina■

Nuevo método extrae tumores de próstata sin dolor y con anestesia local

Información

Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA

intl.mcj@mayo.edu

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INTRODUCCIÓN

Los macrólidos son una compleja y amplia familia de antibióticos derivados de las especies Streptomyces. Se caracterizan por la presencia de un anillo lactónico con al menos uno de los azúcares de su estructura aminados. Los macrólidos son eficaces contra infecciones respiratorias causadas por algunos gérmenes Gram negativos, micobacterias y especies de Chlamydia, Mycoplasma y Legionella. Además de su efecto antibacteriano, su multiplicidad de acciones los ha transformado en el tratamiento de elección para el manejo de enfermedades respiratorias crónicas. Son fármacos altamente liposolubles, con gran distribución en el organismo, atraviesan la barrera placentaria y las concentraciones del fármaco en la leche materna pueden ser el 50% de las plasmáticas, su eliminación es llevada a cabo fundamentalmente mediante metabolismo hepático microsomal a través del citocromo P, familia 3, subfamilia A (CYP3A4); con excepción de la

Azitromicina, que se elimina principalmente por vía biliar. Y tienen la capacidad de penetrar en el interior de las células, especialmente en los macrófagos y en los neutrófilos, donde alcanzan concentraciones de hasta 100 veces superiores a la plasmática. Esta característica explica la utilidad de los macrólidos en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes intracelulares.(1,2,5)

Si bien se reconoce el amplio efecto antibiótico de los macrólidos por su propiedad bacteriostática y bacterici-da, esta última a altas dosis, también lo son sus propie-dades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, y existen estudios que lo confirman.

Las primeras evidencias científicas de su acción antiinflamatoria e inmunomoduladora, comenzaron a partir de estudios en pacientes con asma bronquial, donde se observó que hubo reducción del requerimiento en dosis de corticosteroides. Este fenómeno se conoce como “efecto de ahorro”.

MacrólidosEfectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios

en enfermedades respiratorias. Mecanismos propuestos

Resumen

Los macrólidos son fármacos con actividad antibacteria-na que pueden presentar cierto efecto inmunomodulador y antiinflamatorio, por disminución de la actividad de las células inmunitarias, citoquinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, acciones sobre el moco, y alteración de los patógenos bacterianos. En la actualidad, el uso de estos antibióticos en enfermedades respiratorias ha aumentado significativamente; por lo cual, se revisó la actividad de los macrólidos en enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea, haciendo énfasis en los efectos inmunomodula-dores y antiinflamatorios sobre la célula epitelial. Sin em-bargo, y a pesar del aparente beneficio clínico que parecen aportar, los resultados publicados de estudios clínicos has-ta la fecha no son suficientes para confirmar o debatir el uso a largo plazo de estos fármacos.

Palabras claves: macrólidos, efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios, enfermedades respiratorias.

Abstract

Macrolides are drugs with antibacterial activity that may have certain immunomodulatory and antiinflammatory effects by decreasing the activity of immune cells, cyto-kines, chemokines, adhesion molecules, action on the mucus and alteration of bacterial pathogens. Currently, the use of these antibiotics in respiratory disease has in-creased significantly. Therefore, the activity of macrolides in chronic airway inflammatory diseases was revised, em-phasizing the immunomodulatory and antiinflammatory effects on epithelial cell. However, despite the apparent clinical benefit they seem to provide the results of clinical studies published to date are not sufficient to confirm or discuss the long-term use of these drugs.

Keywords: macrolides, immunomodulatory effects, anti-inflammatory, respiratory diseases.

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Pequeñas dosis de macrólidos, de forma independiente de la acción de los glucocorticoides, obtienen como resultado de este ensayo disminución de la hiperreactividad bronquial en los pacientes con asma grave. Otro estudio realizado en pacientes de nacionalidad japonesa, con patología respiratoria de panbronquiolitis difusa, y quienes fueron tratados con eritromicina durante un largo periodo, se observó aumento de la supervivencia posterior a la administración de este fármaco. Quizás esto fue lo que dio origen al cuestionamiento de su posible interacción con el sistema inmunológico y a plantearse el probable beneficio que su uso traería en enfermedades respiratorias.(3-6)

Por lo anterior, delimitar desde un punto de vista mera-mente clínico el efecto positivo o negativo que pueden tener los antibióticos, como consecuencia de su interac-ción directa con las células del sistema inmunológico, es complejo debido a como está estructurado y a su fun-cionamiento. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, cada vez se dispone de más evidencias científicas de la acción de los antimicrobianos sobre el sistema inmune y de los mecanismos que se plantean para explicar ¿ Cómo los macrólidos son capaces de bloquear el proceso infla-matorio? Ahora bien, hay datos recolectados de ensayos in vitro que pueden responder esta pregunta.(7-10)

Por otro lado, parece ser que su efectividad como agentes inmunomoduladores está limitada sólo para los miem-bros del grupo lactona 14 y 15, eritromicina, claritromi-cina y azitromicina.(7,11)

El presente trabajo tiene como protagonista los macróli-dos, su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio en patologías respiratorias como panbronquiolitis, fibrosis quística, asma, bronquiolitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otro punto a tratar en esta revisión son los mecanismos propuestos en la modulación del sistema inmunológico. Varios estudios han mostrado el efecto inmunomodulador en leucocitos y células epi-teliales de las vías respiratorias en aquellos pacientes tratados con macrólidos a dosis baja, y observaron que, cuando se aumentó la dosis para efecto antibac-teriano, esta propiedad no se evidenciaba.(11)

MODULACIÓN DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA E INMUNOMODULADORA EN PATOLOGÍAS RESPIRATORIAS

Panbronquiolitis (PBD)

Diversos estudios (no aleatorizados, no controlados, retrospectivos) han aportado evidencias de los benefi-cios de la Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina en pacientes con esta patología respiratoria, en los que se obtuvo mejoría clínica y disminución de marcadores de inflamación en el líquido del lavado bronco alveolar. Más importante aún es que, desde su incorporación al tratamiento, la sobrevida a 10 años aumentó de entre 12 y 50% (dependiendo de si los pacientes estaban infecta-dos con P. aeruginosa) a 90 %.(11-12)

ABREVIATURAS

PBD Panbronquiolitis difusaFQ Fibrosis quísticaEPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaLBA Lavado broncoalveolarARNm Ácido ribonucleico mensajeroTNF-alfa Factor de necrosis tumoral alfaNF-kB Factor nuclear kappa betaINF Interferón gammaIL-1b Interleucina 1 betaVEF-1 Volumen espiratorio forzado en el 1 segundoFVC Capacidad vital forzadaMUC5B Genes de mucinaMUC5AC Genes de mucinaBCL-XL Proteína antiapoptóticaVRS Virus sincitial respiratorioMAPK Proteínas cinasas activadas por mitógenosERK Proteína cinasas de regulación extracelularAP-1 Factor transcripcional de apoproteina 1

ENA-78 Péptido 78 activador de neutrofilos, derivado de células endoteliales

GM-CSF Factor estimulador de colonias granulocitos monocitos

MIP-1 Proteína inhibitoria de macrófagosICAM-1 Moléculas de adhesión intercelular 1VCAM-1 Moléculas de adhesión de las células vascularesPMN Polimorfonucleares

Kudoh et al. (1998) fueron los primeros en demostrar en un estudio retrospectivo grande que las dosis bajas de eritromicina no sólo mejoraron los signos y síntomas de PBD, sino también la supervivencia. Estos resultados inesperados fueron atribuidos a un efecto antiinflamato-rio previamente desconocido de la eritromicina y no sus propiedades antimicrobianas. De hecho, la eritromicina 600 mg al día durante un mes se ha demostrado eficaz para reducir el número de neutrófilos y la concentración de interleucina 8 en lavado bronco alveolar (LBA) de los pacientes con panbronquiolitis difusa independiente-mente de presentar infección por Pseudomona aerugino-sa.(5) Otro estudio evaluó la eficacia y seguridad de la cla-ritromicina en 10 pacientes con PBD tratados durante 4 años, a dosis de 200 mg/día; evidenció, en la mayoría de estos pacientes, mejoría de la función pulmonar durante los primeros 6 meses de haber iniciado el tratamiento, y tolerancia tras la administración del fármaco.(11)

Fibrosis Quistica (FQ)

Desde las primeras investigaciones en el año 2000, el benefi-cio de los macrólidos en esta entidad se ha constatado en seis ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo.(5)

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El uso de azitromicina en pacientes con fibrosis quística, no alteró los niveles de expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARN m) para interleucina-6, pero sí hubo reducción en los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Este resultado puede ser atribuible en parte a la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-kB). Mientras que un estudio in vitro mostró que la azi-tromicina sólo disminuyó la secreción de interleucina 8 (IL-8) en fibrosis quística y no tenía efectos antiinflama-torios sobre las células epiteliales o glandulares en esta patología. Por otro lado, la claritromicina ha sido menos estudiada en esta patología. Sin embargo, un estudio que incluyó su uso en 27 niños mostró una reducción signifi-cativa de TNF-alfa, IL-8, IL-4, y los niveles de interferón gamma (IFN-gamma) en esputo y en plasma.(13)

Estudios previos han mostrado que los macrólidos redu-cen la viscoelasticidad del moco y la adhesión de Pseudo-mona aeruginosa en las vías respiratorias, disminuyendo la capacidad de esta bacteria de producir factores de vi-rulencia y, por tanto, la respuesta inflamatoria en la FQ se ve disminuida. Varios estudios han utilizado estos an-tibióticos en administración a corto o largo plazo con re-sultados favorables en la reducción de las exacerbaciones pulmonares, estabilización o aumento de la capacidad respiratoria y función pulmonar.(13,14)

Saiman et al. (2003) llevaron a cabo un gran estudio mul-ticéntrico, aleatorizado y controlado, con 185 sujetos de 6 años o mayores, que estaban crónicamente infectados con Pseudomona aeruginosa. Los sujetos fueron asigna-dos aleatoriamente a recibir 250 mg (peso menor o igual a 40 kg) de azitromicina por vía oral 3 días por semana durante 6 meses. Después de 6 meses el grupo tratado con azitromicina presentaron menos exacerbaciones, y un in-cremento medio del 6,21% para el volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF-1) y capacidad vital forzada (FVC) de 4,95% en comparación con el grupo placebo.(15)

Saiman et al. (2010) realizaron otro interesante estudio mul-ticéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con place-bo, donde se evaluaron 260 pacientes con fibrosis quística, no infectados con Pseudomona aeruginosa, fueron asigna-dos aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 250 mg o 500 mg de azitromicina (basado en el peso corporal) o placebo 3 días a la semana, o placebo, durante un período de 24 semanas. Aquellos que fueron tratados con azitromi-cina no presentaron mejoría en la función pulmonar. Pero sí hubo reducción significativa del recuento de neutrófilos y de los marcadores inflamatorios en suero dentro de los 28 días de iniciado el tratamiento. Tal vez la explicación de este resultado se deba a que la gran mayoría de los pacientes re-clutados tenía muy buena función pulmonar, lo que redujo así la posibilidad de mejorar la función pulmonar con cual-quier intervención en ambos grupos para un VEF-1 de casi el 100%. Esto sugiere que quizás el efecto beneficioso de la azitromicina en la FQ, pudiera ser principalmente debido a su actividad contra P. aeruginosa.(5)

Datos experimentales y clínicos indican que los beneficios de los macrólidos en la FQ no son causa de la mejora del transporte de iones en células epiteliales. Por lo que

continúa siendo un misterio la forma cómo los macrólidos regulan la secreción de moco y el movimiento ciliar.(11) Sin embargo, una revisión y metanálisis de los datos de ensayos clínicos de alta calidad realizado por Cochrane Southern y cols (2011), proporciona evidencia convincente de que la terapia de los macrólidos a largo plazo mejora la función pulmonar, reduce el riesgo de exacerbaciones infecciosas, disminuye la necesidad de su uso adicional y mejora las medidas nutricionales en los pacientes con FQ; a pesar de esto, aún no está claro si los beneficios clínicos se pueden mantener a largo plazo, más allá de 12 meses.(5,16)

Asma

Los agentes macrólidos se acumulan intracelularmente, lo que sugiere que quizás pueden interactuar con recepto-res o segundos mensajeros responsables de la regulación de ciclo celular y la inmunidad celular. El efecto positivo de estos fármacos es controversial en varios estudios de los pacientes con asma. Sin embargo, se han observado beneficios quizás atribuidos a la capacidad inmunomo-duladora de esta familia de antibióticos. Tales efectos son inhibir la activación de los neutrófilos, su movilización, aceleración de su apoptosis, disminución del edema, de la hiperreactividad bronquial, inhibición de la produc-ción de moco y mejoría de la función pulmonar.(13,17) Al mismo tiempo, según un examen histopatológico, se ob-servó reducción notablemente en la acumulación de cé-lulas inflamatorias en el lavado broncoalveolar y en los pulmones. Además, la reducción inducida por claritro-micina en la inflamación fue acompañada de la normali-zación de la hiperrespuesta de la vía respiratoria.(15)

Estudios previos han mostrado que el tratamiento con macrólidos mejora significativamente el VEF-1 en pa-cientes asmáticos con aislamiento positivo para Myco-bacterium pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, reduce el edema, los mediadores inflamatorios como IL-5, IL-12, los niveles de neutrófilos e IL-8 liberada por los eosinófi-los en pacientes atópicos.(13) La mayoría de estos pacientes han requerido de al menos 2 meses de tratamiento para evidenciar mejoría clínica, y los beneficios desaparecen al suspender el uso de ma-crólidos por más de 3 meses. Por tanto, aún no es posible recomendar el uso de macrólidos en el tratamiento del asma para estos fines. Sin embargo, debería considerarse la posibilidad de su uso en infecciones por bacterias atí-picas en pacientes con asma que no responden a las dosis usuales de esteroides inhalados.(10)

Lin SJ et al. (2011) mostraron en sus ensayos in vitro que la azitromicina ejerció supresión dependiente de la dosis en la producción de IL-5 de FNT alfa y aumento de la apoptosis de linfocitos CD4 y de sus respectivos recepto-res a dosis de 50 µg/ml; sin embargo, no se observó nin-gún efecto en la IL-13, esta interleucina alternativamen-te, puede participar en la patogénesis del asma utilizando vías independientes de IL-5.(16) Esta interleucina es cru-cial para el reclutamiento de eosinófilos, los resultados

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obtenidos en este estudio también ayudan a explicar por qué los macrólidos suprimen la hiperreactividad bron-quial asociada con inflamación eosinofílica en pacientes con asma, y su disminución en la cantidad de estas célu-las en el esputo de estos pacientes.(1,13) La azitromicina y claritromicina aumentaron la apopto-sis de células T estimuladas por la reducción de expresión de BCL-XL, una proteína antiapoptótica.(18)

Otros ensayos clínicos evidenciaron que los macrólidos tienen un efecto beneficioso sobre el estado clínico del paciente con asma al mejorar la función pulmonar, redu-ciendo la concentración y disminuyendo los de neutrófi-los e IL-8 en las vías respiratorias.(5) Por otro lado, la azi-tromicina ha mostrado mejorar la fagocitosis y apóptosis de las células epiteliales bronquiales, así como disminuir la expresión del NF-kB e IL-8.

Los macrólidos miembros del grupo lactona 14, en particu-lar claritromicina, han mostrado reducir la hipersecreción de moco a través de la inhibición en la producción de TNF alfa, que estimula genes de mucina MUC5B y MUC5AC en las células caliciformes de la vía aérea. Por otra parte, tám-bien inhibe la hiperplasia de estas células inducida por la interleucina 13, proceso que es resistente a tratamiento con corticosteroides. Estos efectos pueden en parte explicar por qué los pacientes con asma grave pudieran beneficiarse tras su uso con este antibiótico.(18) Es así que los efectos favora-bles de los macrólidos también han sido probados en los pa-cientes con asma refractaria no infecciosa; obteniendo éxito con el uso de la claritromicina y su efecto antiinflamatorio disminuyendo los neutrófilos.(19)

En una revisión y metanálisis realizado por Cochrane Ri-cheldi et al. (2005) que recoge los datos de 7 estudios, selec-cionó en total a 416 pacientes participantes, informaron que el uso de macrólidos para el asma crónica no pudo mostrar un efecto significativo en estos pacientes, probablemente debido a la reducida cantidad de ensayos analizados.(10)

A raíz de esta serie de estudios, el uso de la claritromicina y azitromicina pudiera ser visto como beneficioso para la vía aérea. Pero, desafortunadamente, este efecto positivo de los macrólidos, no han sido observado en todos los ensayos. Amayasu et al. (2000) y Kostadima et al. (2004). Obtuvieron reducción del moco y del control de eosinó-filos, pero ninguna mejoría en la capacidad respiratoria en los pacientes afectados.(13)

Una revisión y metaanálisis entre 1993-2013 Reiter et al., encontraron que la terapia prolongada con macrólidos llevaron a una mejora significativa en los síntomas de los pacientes con asma, en el flujo espiratorio pico, calidad de vida, pero no fueron significativos los cambios en el volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF-1). A pesar de esto, se encontraron mejoras en el flujo pico y en la hiperreactividad bronquial. Por otro lado, los ensayos realizados con mepolizumab (una antiinterleucina-5 an-ticuerpo monoclonal) para el asma refractaria también mostró falta de respuesta en el VEF-1 a pesar de las me-joría del proceso inflamatorio y de la clínica.(20)

A pesar de lo anterior, hasta ahora hay poca evidencia para justificar el uso rutinario de estos fármacos en pacientes asmáticos por un largo periodo de tiempo. Sin embargo, aquellos pacientes con evidencia de in-fección bacteriana atípica en las vías respiratorias pue-den beneficiarse con este tratamiento. No obstante, la evidencia en el beneficio de su uso en pacientes pediá-tricos aún es escasa.

Bronquiolitis Aguda

La principal etiología de esta patología son los virus res-piratorios, especialmente el virus sincitial respiratorio (VRS). Los antibióticos no son recomendados de forma rutinaria en los pacientes con bronquiolitis aguda, pero algunos investigadores proponen el uso de macrólidos en el tratamiento de esta enfermedad.(15)

Pinto et al. analizaron estudios publicados en el perio-do 2009-2011 donde usaron azitromicina como trata-miento en pacientes con bronquiolitis aguda, (n=88) no observando mejoría de los resultados clínicos en una amplia muestra de los lactantes hospitalizados, incluso hubo restricción en los hallazgos, aun cuando estos te-nían muestras positivas para el VRS. Estos investigado-res concluyeron que no debe administrarse terapia con azitromicina, ya que no proporciona ningún beneficio para estos pacientes y su uso excesivo puede aumentar la resistencia a esta familia de antibióticos.(21)

Tahan et al. (2007) realizaron un estudio con 21 niños hospitalizados con diagnóstico de bronquiolitis aguda moderada, quienes recibieron tratamiento vía oral con claritromicina durante 3 semanas, observando una re-ducción significativa en la duración de la oxigenoterapia, de la estancia hospitalaria, y en el número de readmi-siones hospitalarias durante los primeros seis meses del alta médica. Lo que indica un efecto beneficioso sobre la gravedad de la enfermedad. En contraste, Kneyber et al. (2008) evaluaron 71 niños que recibieron tratamien-to con azitromicina por 3 días, obteniendo resultados no significativos en la resolución de los síntomas clíni-cos, y en la estancia hospitalaria.(15) Una revisión y me-tanálisis de 5 estudios realizado por Cochrane Spurling et al. (2011) señala sesgos graves en estos dos ensayos, tales como cegamiento, asignación al azar, tamaño de la muestra, e incluso el análisis de los datos.(15)

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Se han realizado estudios en EPOC con claritromicina, azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en general, un efecto antiinflamatorio por disminución de la concentración sérica y en esputo de citocinas, como IL-8 y TNF-alfa, y cambios en la función celular, dismi-nución en la degranulación y en los procesos oxidativos en neutrófilos, incremento en la expresión de receptores de manosa, aumento de la capacidad fagocítica de los macrófagos alveolares y reducción de la apoptosis de las células epiteliales bronquiales.(9)

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Numerosos estudios han evaluado si el tratamiento con macrólidos a largo plazo disminuye el riesgo de EPOC, arrojan resultados contradictorios. Se ha observado au-mento y disminución de los biomarcadores inflamato-rios, quizás debido a los diferentes tiempos de la admi-nistración del fármaco.(13)

Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocian con deterioro en la cali-dad de vida del paciente y en la función pulmonar.(12). Un estudio de grupos paralelos prospectivo realizado por Albert et al. (2011) donde evaluaron 1.142 pacien-tes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que presentaban mayor riesgo de exacerbaciones y que fue-ron asignados al azar, en una relación 1:1 para recibir tratamiento con azitromicina (n = 570) a una dosis de 250 mg al día o placebo (n = 572) durante 1 año, además de su tratamiento habitual. La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda de EPOC, fue 266 días en el grupo de azitromicina, en comparación con 174 días en el grupo placebo (p <0,001). Además, el trata-miento de azitromicina disminuyó la frecuencia de en-fermedad pulmonar obstructiva crónica (p = 0,01) y la incidencia de colonización de patógenos respiratorios seleccionados, también hubo mejoría en la calidad de vida de estos pacientes, pero esto se asoció con aumento de hipoacusia y de la incidencia de colonización bacte-riana resistente a macrólidos.(5)

Se sabe que la colonización bacteriana crónica en las vías respiratorias inferiores es la que perpetúa el proceso in-flamatorio y contribuye a la progresión del EPOC.(22) A su vez, ese proceso inflamatorio hace que los pulmones de estos pacientes sean más susceptibles a infecciones tanto agudas como crónicas. A pesar de que no se cono-cen muy bien los mecanismos de los macrólidos en esta patología, se sabe que estos fármacos tienen el potencial de romper el círculo vicioso infección-inflamación y for-talecer las defensas pulmonares en pacientes con enfer-medad pulmonar obstructiva crónica con mayor riesgo de presentar exacerbaciones de los síntomas. Hasta que se demuestre la eficacia y seguridad de estos fármacos (azitromicina), no se recomienda su uso rutinario en la profilaxis para prevenir las exacerbaciones agudas, debi-do a lo poco la relación favorable entre los beneficios y los efectos secundarios. Sin embargo, su uso puede ser considerado individualmente en pacientes con EPOC grave y exacerbaciones frecuentes, que no estén en riesgo de complicaciones cardiovasculares.(5)

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES

Los macrólidos han sido estudiados previamente, no solo por su actividad como antibacteriano, sino tam-bién por sus efectos inmunomoduladores en patologías respiratorias con un componente inflamatorio impor-tante, Estudios in vitro e in vivo, han mostrado que pueden aumentar la eliminación del moco, prevenir la formación del biofilm bacteriano, reducir la liberación de moléculas de adhesión en las células epiteliales bron-

quiales, inhibir la activación de neutrófilos, su activi-dad quimiotáctica y apóptosis, disminuir la producción de citoquinas, la fagocitosis de células apoptóticas por parte de los macrófagos alveolares, evitando secunda-riamente inducir más inflamación, lisis bacteriana, es-tallido oxidativo, y se piensa que bloquea la activación de factores de transcripción a nivel nuclear.(12,13,23)

Se cree que la alteración de varias vías de señalización intracelular, como las proteínas cinasas activadas por mi-tógenos (MAPK), y de las señales de inhibición y ac-tivación de proteínas cinasas de regulación extracelular (ERK), se podría inhibir la expresión de los genes para la expresión de estas interleucinas.(9,15)

Otro dato importante que se ha observado en los resulta-dos de varios estudios es, la supresión de varias citocinas, interleucina 1b (IL-1 beta) y Factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) en monocitos, IL-1b, IL-6, TNF alfa, y el factor estimulador de colonias granulocitos-monocitos (GM-CSF) en los mastocitos, interleucina 8 (IL-8), po-tente quimiotáctica de neutrófilos, ENA-78 (Péptido 78 activador de neutrofilos derivado de células endotelia-les), y la proteína inhibitoria de macrófagos (MIP-1) en leucocitos y macrófagos. Se cree que este proceso se efec-túa en la transcripción nuclear, suprimiendo los sitios de unión para el factor transcripcional de apoproteina 1 (AP-1) y produciendo la inhibición del factor nuclear ka-ppa beta (NF-kB), proteína esencial para la transcripción de genes que codifican moléculas proinflamatorias como IL-8, el cual se libera como respuesta a los lipopolisacári-dos, complejos inmunes y otras citoquinas.(1,10,18)

La evidencia lo confirma, la claritromicina y azitromi-cina en diversos ensayos han inhibido la expresión de TNF alfa inducida por la secreción de mucina, ya que modulan la expresión de sus genes, por ende la secre-ción de moco a partir de las células caliciformes se re-duce, también se inhibe la infiltración de neutrófilos.(11) Las diferentes evidencias de investigaciones realizadas in vitro, muestran que la azitromicina estimula la ca-dena oxidativa asociada a la fagocitosis, disminuye la afluencia de neutrófilos, reduce la producción de cito-quinas, elastasa, y además contribuye a la rápida degra-nulación de polimorfonucleares.(10-13, 15, 18)

Macrólidos como eritromicina, claritromicina y azitromi-cina han mostrado tener efecto en el estrés oxidativo y en la hiperreactividad bronquial, inhibiendo la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa en macrófagos y células endoteliales donde principalmente se produce, disminu-yendo así, la formación de óxido nítrico, anión superóxido y de radicales libres.(1,10,15) Otro efecto de esta gran familia de antibiótico es la disminución de la broncoconstricción inducida por una disminución en liberación de endoteli-na-1, e inhibición de la respuesta colinérgica en la muscu-latura bronquial.(24) Usando microscopía electrónica, estu-dios in vitro mostraron que estos tres antibióticos también incrementan los niveles de AMP cíclico en neutrófilos a manera dosis-dependiente, acelerando los fenómenos de apóptosis celular en la vía aérea por disminución de la pro-teína BCL-XL, proteína antiapoptótica.(1,18)

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Varios ensayos han puesto en evidencia que, posterior a la administración de azitromicina, se inhibe la producción de NF-kB, la AP-1, e IL-8, y el número de neutrófilos a ser reclutados en la vía aérea disminuyen. La disminución en la expresión de esta citoquina ha sido observada en ensayos in vitro con eritromicina, claritromicina y azitromicina.(11,12,24) Diversos estudios con estos dos últimos antibióticos han evidenciado inhibición en la formación de citoquinas y otras macromoléculas de adhesión en los polimorfonu-cleares (PMN) y células endoteliales vasculares necesarias para la adhesión de estas, como las moléculas de adhesión intercelular 1 (I-CAM-1) y las moléculas de adhesión de las células vasculares 1 (V-CAM-1). Se pudiese decir que la disminución de la expresión de estas moléculas de adhe-sión puede contribuir a atenuar el reclutamiento de células inflamatorias en el órgano blanco. (1,10,12)

En consecuencia, la eritromicina, claritromicina y azi-tromicina, en concentraciones mucho más bajas que la concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el crecimiento de 50% de los microorganismos (CIM50), impide la producción de flagelina, evitando la formación del biofilm y reduce la motilidad de las bacterias.En los últimos años, numerosos estudios han documen-tado que ciertos macrólidos tienen un amplio espectro de efectos inmunomoduladores. Estos efectos limitan el daño tisular por los neutrófilos, así como también dismi-nuyen la viscosidad del moco.(25)

En la Tabla 1. Se muestran los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de los macrólidos englobadas en diver-sas categorías, tales como a nivel bacteriano, vías de regu-lación genética, vías metabólicas de señalización intracelu-lar, modulación de expresión y/o supresión de citoquinas proinflamatorias, supresión de moléculas de adhesión, su vinculación en el estrés oxidativo, el rol que juega en la in-munidad innata, su efecto en la hiperreactividad bronquial y en las propiedades reológicas del moco. Se puede observar que en cada una de estas categorías se experimenta un efec-to positivo con el uso de macrólidos, efecto obtenido a dosis subterapeuticas, poniendo en evidencia las propiedades in-munomoduladoras de este fármaco.

Conclusiones

• La supresión de la “tormenta de citoquinas” en la in-flamación, la disminución de la quimiotáxis de neu-trófilos, la inhibición y reducción de expresión de mo-léculas de adhesión, la modulación en la producción del moco y la hiperreactividad bronquial han sido los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de-mostrados hasta la fecha.

• El efecto antiinflamatorio de la eritromicina, claritro-micina y azitromicina a dosis subterapéuticas duran-te tiempo prolongado sólo parece ser demostrada en algunas afecciones respiratorias como panbronquio-litis difusa y fibrosis quística, donde se evidencia me-joría de la función pulmonar, disminución del riesgo de exacerbaciones infecciosas, y aumento importante en la sobrevida de estos pacientes.

• Aquellos pacientes con enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica grave, exacerbaciones frecuentes a pesar de un tratamiento óptimo, y sin riesgos de complicaciones cardiovasculares, pudieran benefi-ciarse con el tratamiento de estos fármacos.

• Pareciera beneficioso el uso de este antibiótico en el tratamiento de patologías respiratorias con infeccio-nes y aislamiento positivo para gérmenes atípicos.

• Es necesario realizar futuros estudios clínicos que permitan aprobar o desaprobar el uso prolongado de macrólidos en patologías respiratorias como las ante-riormente mencionadas■

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TABLA 1. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES DE LOS MACRÓLIDOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (9,12-14) CATEGORÍA EFECTOS ESPECÍFICOS

CATEGORÍA EFECTOS ESPECÍFICOS

Efecto biológico Producción de factores de virulencia y biofilm Movilidad bacteriana por disminución en la expresión de flagelina Adhesión de la Pseudomona aeruginosa al epitelio

Factores de transcripción nuclear y vías de regulación génica

•InhibelaactivacióndelNF-kByAP-1(promotoresdegenesdecitocinasproinflamatorias)en células epiteliales de las vías respiratorias•InhibiciónenlaexpresióndegenesdeproteínasmucoidesvíaERK

Vías metabólicas de señalización intracelular Alteración de la vía de proteincinasas (MAPK)

Citoquinas De La producción y de los niveles de niveles de interleucina 1 beta, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, interleucina 8, y su expresión en los diversos tipos celulares GM-CSF, MIP-1, ENA-78, TNF-alfa e INF-gamma

Moléculas de adhesión De la expresión de ICAM-1 y VCAM-1

Estrés oxidativo

De la formación del anión superóxido y de radicales libres La liberación de elastasa de los PMNPerjudica la explosión oxidativa en los macrófagos. Protección del epitelio respiratorio ciliado La supresión de óxido nítrico

Inmunidad innata De la apoptosis en neutrófilos, linfocitos, histiocitos y eosinófilos Quimiotáxis y supervivencia de neutrófilos

Hiperreactividad bronquial La liberación de endotelina-1 Contracción de la musculatura bronquial

Propiedades reológicas del moco

La secreción y volumen de mocoDe la función mucociliar, elasticidad y motilidad ciliar

Abreviaturas: NF-kB: factor nuclear kappa beta, AP-1: factor transcripcional de apoproteina 1, ERK: kinasas de regulación extracelular, MAPK: proteínas cinasas activadas por mitógenos, GM-CSF: factor estimulador de colonias granulocitos monocitos, MIP-1: proteína inhibitoria de macrófagos, ENA-78: péptido 78 activador de neutrofilos derivado de células endoteliales, TNF-alfa: factor de necrosis tumoral alfa, INF: interferón gamma, ICAM-1: moléculas de adhesión intercelular 1, VCAM-1: moléculas de adhesión de las células vasculares 1. PMN: polimorfonucleares.

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Dra. Karen Moreno CedeñoMédico Cirujano (UCV)

karens.moreno@gmail.com

Autora

11N° 42, Año 2015

Clasificar la composición molecular de los tumores ce-rebrales puede servir para asignar a los pacientes con glioma a una de cinco categorías con características clínicas y resultados distintos, demostraron los cientí-ficos de Mayo Clinic y de la Universidad de California en San Francisco. Este descubrimiento puede cambiar el método empleado por los médicos para determinar el pronóstico y las alternativas de tratamiento, que an-teriormente se basaba en la apariencia microscópica del tumor. El estudio se publicó por Internet en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.

“Los resultados obtenidos van a pesar mucho sobre la futura clasificación de los tumores cerebrales porque la época de categorizarlos exclusivamente según su histolo-gía como astrocitoma, oligodendroglioma o oligoastroci-toma mixto puede ser cosa del pasado”, comenta el autor principal del estudio Dr. Daniel LaChance, neurooncólo-go de Mayo Clinic. “Esta información molecular permite clasificar mejor a los pacientes con glioma a fin de empe-zar a entender quién necesita tratamiento más agresivo y quién puede evitar terapias innecesarias”.

El nuevo método categoriza a los gliomas según la pre-sencia de tres alteraciones genéticas: co-supresión de 1p y 19q, mutación en IDH y mutación en TERT. Debido a que las primeras dos ya se revisan habitualmente en la práctica clínica, es posible que hacia principios del ve-rano esté disponible un análisis que incorpore a los tres marcadores tumorales.

Los gliomas son tumores que se originan en las células glia-les del cerebro o médula espinal y son uno de los tipos de cáncer más difícil de tratar. El tratamiento de estos pacientes generalmente consiste en una combinación de cirugía, ra-dioterapia y quimioterapia, aunque incluso con tratamiento agresivo, la mayoría sucumbe al cáncer. En gran cantidad de casos, los métodos normales basados en la clasificación his-tológica de los gliomas según sus características visibles no son suficientemente buenos para predecir con exactitud el comportamiento posterior del tumor, ni la posible respuesta a la terapia, ni el pronóstico a largo plazo.En los últimos 25 años, los científicos han descubierto cientos de defectos genéticos capaces de servir de base para la creación de un sistema de clasificación mejor; y entre ellos, destacan tres alteraciones porque ocurren du-rante el período inicial de formación del glioma, son más prevalentes en los gliomas y a veces se relacionan con re-sultados clínicos deseables.

La primera, que consiste en la pérdida de los brazos cro-mosómicos 1p y 19q, fue descubierta por el científico de

Mayo Clinic Dr. Robert B. Jenkins, y esta co-supresión de 1p y 19q se ha vinculado con mayor sensibilidad tumoral a la quimioterapia; la segunda consiste en una mutación en IDH1 o IDH2 que generalmente se vincula con mejor pronóstico; la tercera consiste en una mutación en TERT que mejora la actividad de la enzima telomerasa para alargar los telómeros protectores de los extremos cromo-sómicos. Estas mutaciones pueden verse en los gliomas humanos, tanto en los tipos más agresivos como en los menos agresivos.

En este estudio, los científicos de Mayo exploraron la po-sibilidad de utilizar estos tres marcadores tumorales para definir grupos moleculares capaces de orientar mejor el tratamiento del glioma.

Los científicos primero calificaron a los tumores como negativos o positivos a la co-supresión de 1p y 19q, a la mutación en IDH y a la mutación en TERT en 317 glio-mas del Estudio sobre Control de Casos de Mayo Clinic. Luego, compararon las características de los pacientes entre los primeros cinco grupos moleculares (triple posi-tivo, mutaciones en TERT e IDH, mutación sólo en IDH, mutación sólo en TERT, y triple negativo) y descubrieron que dentro de cada grupo había similitud en la edad de los pacientes al inicio de la enfermedad y en la super-vivencia general. Los científicos después reprodujeron y validaron los resultados en 351 gliomas del Estudio sobre Gliomas en Adultos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF, por sus siglas en inglés) y en 419 gliomas del Estudio sobre el Atlas del Genoma del Cán-cer (TCGA, por sus siglas en inglés).Los resultados permitirán a los médicos predecir mejor cuál sería el curso de tratamiento más conveniente para cada paciente. Por ejemplo, la clasificación molecular permitió a los científicos identificar a los pacientes que obtuvieron resultados menos favorables porque sus tu-mores fueron definidos como de bajo grado según el aná-lisis histológico, pero merecían terapia más agresiva.

Si bien los científicos se enfocaron en tres mutaciones principales para definir los grupos moleculares, recono-cían que los gliomas podían conllevar otras alteraciones genéticas, tales como variantes que posiblemente predis-ponen al cáncer y mutaciones que tal vez se adquieren con el crecimiento y avance del tumor.

Los científicos buscaron vinculaciones entre los cinco grupos moleculares y las variantes que ellos ya habían de-mostrado mantenían relación con el riesgo de glioma, así como otras mutaciones conocidas por acumularse en el cáncer, y descubrieron que esos otros cambios genéticos

Nuevo método extrae tumores de próstata sin dolor y con anestesia local

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se repiten en patrones específicos dentro de los grupos mo-leculares, lo que valida aún más su importancia biológica.

“Estos grupos moleculares pueden representar distintos ti-pos de gliomas, con orígenes y vías de avance diferentes”, acota el Dr. Jenkins, quien ostenta el título de Profesor Ting Tsung y Wei Fong Chao para Investigación en Medicina Personalizada. “Ahora que sabemos más sobre las alteracio-nes en la línea germinal que predisponen a estos tumores y el conjunto de mutaciones vinculadas con cada tipo de glio-ma, podemos empezar a pensar en crear modelos de la en-fermedad que ayuden a encontrar nuevas terapias dirigidas precisamente hacia los diferentes tipos de glioma”.

Otros autores del trabajo son el Máster en Ciencias Paul A. Decker, el Dr. Hugues Sicotte, el Licenciado en Ciencias Matt L. Kosel, el Dr. Gobinda Sarkar, la Licenciada en Ciencias Alissa A. Caron, el Máster en Ciencias Thomas M. Kollmeyer, Corinne E. Praska, Anisha R. Chada, la Licenciada en Ciencias Chandralekha Halder, el Dr. Brian P. O’Neill, el Dr. Jan C. Buckner, y la Dra. Caterina Giannini de Mayo Clinic; la Dra. Annette M. Molinaro, el Dr. Kyle M. Walsh, el Dr. Melike Pekmezci, el Máster en Salud Pública Terri Rice, el Dr. Ivan V. Smirnov, la

Licenciada Helen M. Hansen, la Máster en Salud Pública Lucie S. McCoy, la Dra. Paige M. Bracci, la Licenciada en Ciencias Roxanne Marshall, el Dr. Shichun Zheng, el Dr. Gerald F. Reis, el Dr. Alexander R. Pico, el Dr. Arie Perry, el Dr. Tarik Tihan, el Dr. Mitchell S. Berger, la Dra. Susan M. Chang, el Dr. Michael D. Prados, el Dr. Joseph Wiemels, el Dr. John K. Wiencke, y la Dra. Margaret R. Wrensch de la Universidad de California en San Francisco; así como el Dr. Jason T. Huse, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering. El trabajo de Mayo Clinic se financió gracias a los Institutos Nacionales de Salud (NIH; P50CA108961; P30 CA15083; RC1NS068222Z), la Fundación Bernie y Edith Waterman, y la Fundación de la Familia de Ting Tsung y Wei Fong Chao■

Información

Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA

intl.mcj@mayo.edu