REVISIÓN DE LOS PRINCIPALES ESTUDIOS SOBRE LOS BENEFICIOSDEL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL (1998-2002):

Grupo de Trabajo en HTA semFYC

Coordinadora del documento: Mª Isabel Egocheaga Cabello

Autores:Alvaro Bonet PláAntoni Dalfó i BaquéManuel Domínguez SardiñaMª Isabel Egocheaga CabelloIsabel Flores BecerraRafael Molina DíazArmando Nevado LoroEduardo Paja FanoJosep Mª Pepió I VilaubíCarlos Sanchís DoménechTomás Ureña Fernández

PRESENTACIÓN

El objetivo último del tratamiento antihipertensivo no es únicamente el controlde la presión arterial (PA) sino que debe ser conseguir disminuir lamorbimortalidad asociada a la hipertensión (HTA). Es bien conocido que lareducción de PA, independientemente del fármaco utilizado, disminuye laincidencia de accidentes cerebrovasculares y, en menor medida, la decoronariopatía y nefropatía.

La mayor parte de los grandes ensayos clínicos realizados para valorar lainfluencia del tratamiento antihipertensivo sobre la morbimortalidad empleabadiuréticos y betabloqueantes comparados con placebo. Durante la década delos 80 se introdujeron nuevos fármacos en el arsenal terapéutico de la HTA.Desde entonces, se han iniciado diversos estudios diseñados para comprobarsi estos nuevos grupos farmacológicos son también efectivos en la reducciónde la morbimortalidad.

En los últimos cinco años, se han publicado los resultados de múltiplesensayos clínicos, llevados a cabo en hipertensos y también en hipertensos conotros factores de riesgo, patología concomitante o situaciones especiales(diabetes, hipertrofia ventricular izquierda, historia de accidentecerebrovascular, cardiopatía isquémica, enfermedad renal, hipertensiónsistólica aislada, HTA del anciano, etc). El médico de Atención Primaria se havisto desbordado por una información en la que, frecuentemente, se hacereferencia a los estudios por sus siglas, resaltándose cifras aisladas, sin tenerdemasiado tiempo o documentación suficiente para valorar las característicasconcretas (población de estudio, objetivos, resultados principales, significaciónestadística) que pudieran variar su aplicabilidad en la práctica clínica.

En este documento se recogen los principales estudios publicados entre 1998 y2002 y cuatro metaanálisis publicados en el año 2000. Se ha pretendidoresumir los aspectos fundamentales, resaltando los resultados principales, y seha introducido un comentario a cada uno de ellos desde el punto de vista delmédico de familia, de tal manera que sea un documento útil desde el punto devista práctico. Esperamos que el presente documento sirva a tal fin.

Los autores

En la siguiente tabla se recogen los estudios revisados indicando el año de supublicación, los fármacos principales empleados y el tipo de sujetos de lapoblación estudiada.

Revisión estudios HTA 1998-2002

Estudio Año

publicación

Fármacos Población de Estudio

HOT* 1998 Felodipino/restoantihipertensivos

Hipertensos

UKPDS38* 1998 Captopril/atenolol Hipertensos diabéticos tipo 2UKPDS39* 1998 Captopril/atenolol Hipertensos diabéticosCAPP* 1999 Captopril/diuréticos y

betabloqueantesHipertensos

Syst-Eur* 1999 Nitrendipino/placebo HTAsistólica y diabetes tipo 2STOP 2* 1999 Diuréticos y

betabloqueantes/ IECA yantagonistas del calcio

Hipertensos ancianos

HOPE* 2000 Ramipril/placebo Hipertensos/DiabéticosNORDIL* 2000 Diltiazem/diuréticos y

betabloqueantesHipertensos

SHEP (post hoc) 2000 Hidroclorotiazida,atenolol/placebo

HTA sistólica

Seven Countries* 2000 ----------------------- Sujetos sin enfermedad coronariaINSIGHT* 2000 Nifedipino GITS/

hidrclorotiazida+amilorideHipertensos

LIVE 2000 Indapamida retard/enalapril Hipertensos con hipertrofiaventricular izda.

ALLHAT*(análisis parcial)

2000 Doxazosina/clortalidona Hipertensos con uno o más factoresde riesgo cardiovascular

HOPE (post hoc) 2001 Ramipril/placebo Sujetos con insuficiencia renalligera

IRMA II 2001 Irbesartán/placebo Hipertensos con diabetes tipo 2 ymicroalbuminuria

IDNT 2001 Irbesartán/amlodipino/placebo

Hipertensos con diabetes tipo 2 ynefropatía

RENAAL 2001 Losartán/placebo Diabetes tipo 2 y nefropatíaPROGRESS* 2001 Perindopril,indapamida/

placeboSujetos con ACV o AIT previo

Val-HeFT* 2001 Valsartán/placebo Sujetos con insuficiencia cardíacaDASH-Sodium 2001 Dieta hiposódica/ dieta

DASHHipertensos y normotensos

LIFE* 2002 Losartán/atenolol Hipertensos con hipertrofiaventricular izda.

LIFE* diabetes 2002 Losartán/atenolol Hipertensos diabéticos conhipertrofia ventricular izda.

ALLHAT 2002 Clortalidona/Amlodipino/lisinopril

Hipertensos con uno o más factoresde riesgo cardiovascular

MetaanálisisStaessen JA* 2000 -------------------------------- HTA sistólica en ancianosBlacher J* 2000 -------------------------------- Hipertensos mayores de 60 aLievre M* 2000 Diuréticos, betabloqueantes Hipertensos con diabetes tipo 2Jovell A* 2000 Tratamiento activo/placebo HipertensosBoutitie* 2002 ---------------------------------- Hipertensos

* Estudios con variables principales de morbimortalidad.

Efectos del descenso intensivo de la presión arterial y de una dosis bajade aspirina en pacientes con hipertensión arterial: principales resultadosdel estudio HOT (tratamiento óptimo de la hipertensión)

Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:principals results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial.

Hansson L, Zanchetti A, George S, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S et al. Lancet, 1998; 351:1755-1762.

Objetivo. Determinar la reducción óptima de las cifras de presión arterial diastólica (PAD) y elbeneficio potencial de la administración de una dosis baja de ácido acetil salicílico (AAS) en eltratamiento de la hipertensión arterial (HTA).Diseño. Ensayo clínico aleatorio a doble ciego. Seguimiento: 3,8 años.Emplazamiento. 1904 consultas en 26 países, en el ámbito de la Atención Primaria(fundamentalmente) y en consultas externas hospitalarias.Población de estudio.18.790 pacientes, de 50 a 80 años (media: 61,5), hipertensos y con unaPAD entre 100 y 115 mm Hg (media: 105). Fueron perdidos en el seguimiento 491 pacientes.Intervención. 6.264 pacientes fueron asignados a la obtención de una PAD≤90 mm Hg; 6.264a una PAD≤85 mm Hg; 6.262 a una PAD≤80 mm Hg. Se administró como tratamiento inicialfelodipino (5 mg), con la adición de otros agentes de acuerdo a cinco niveles terapéuticos:adición de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o unbetabloqueante (B-B) en el nivel dos; doblar la dosis de felodipino en el nivel tres, doblar ladosis del IECA o el B-B en el nivel cuatro y la adición de un diurético en el nivel cinco.Además, 9.399 pacientes fueron asignados aleatoriamente a la administración de 75 mg/día deAAS y 9.391 a placebo.Medición del resultado. La medida principal del estudio fueron los episodios cardiovasculares(CVS) mayores: infartos de miocardio (IAM) mortales o no ,accidentes cerebrovasculares (AVC)mortales o no , así como otras causas de muerte CVS; en relación con las PAD objetivo y laasignación o no con AAS.Resultados principales. La PAD se redujo en los tres grupos: 20,3 mm Hg; 22,3 mm Hg y24,3 mm Hg respectivamente. La menor incidencia de acontecimientos CVS ocurrió con unaPAD media de 82,6 mm Hg y la menor mortalidad para una PAD de 86,5 mm Hg. En pacientescon diabetes mellitus se consiguió una reducción del 51% en los eventos para una PAD ≤ 80comparada con el grupo de PAD ≤ 90 (p = 0,005). El AAS redujo los episodios CVS un 15%(p=0,03) y los IAM totales en un 36% (p=0,002), sin influir en los AVC. No hubo diferencias enlas hemorragias mortales entre los grupos, aunque si se observó una mayor incidencia desangrado no fatal en el grupo tratado con AAS.Conclusión. En pacientes hipertensos es beneficioso bajar la PA hasta valores de 140 mm Hgde PAS y de 85 mm Hg o menos de PAD. Un descenso adicional de la PA es beneficiosoparticularmente en los pacientes diabéticos. El porcentaje de episodios CVS con el régimenterapéutico fue más bajo que en otros ensayos clínicos previos. La asociación de AAS a lospacientes con una buena reducción de las cifras de PA redujo el riesgo de IAM, sin incrementarel riesgo de hemorragia cerebral.

Comentario

Los pacientes hipertensos, a pesar del tratamiento, presentan una mayor incidencia decomplicaciones CVS que los individuos normotensos. Uno de los motivos que se aducen esuna insuficiente reducción de las cifras de PA, desconociéndose la cifras óptimas de PA aobtener, y, si un descenso marcado de la misma podría ser perjudicial (Curva en J). Por otro

lado el impacto del AAS en la HTA no había sido evaluado hasta ahora por asociarse su uso alincremento de hemorragia cerebral, riesgo que podría ser mayor en los pacientes hipertensos.Como se comenta en el mismo editorial de la revista1, los resultados del estudio HOTrepresentan por un lado un éxito y por otro una decepción en las cuestiones planteadas. Unéxito por los niveles de reducción de PA obtenidos: 20 mm Hg de media, muy por encima delos 5-6 mm Hg obtenidos en ensayos clínicos previos2. Una decepción por las muy escasasdiferencias entre los distintos grupos randomizados, lo que ha podido dificultar elreconocimiento de diferencias entre ellos (no evidencia de curva en J).Varias consideraciones deben de efectuarse:1.- La reducción en las cifras de PAD pueden estar sobreestimadas, al no existir (lógicamente)un grupo placebo. No obstante, la incidencia de acontecimientos CVS es muy inferior a la deotros estudios, aunque la mortalidad total en los tres grupos fue similar.2.- La baja incidencia de eventos CVS es atribuida, en la discusión, al uso de nuevos agentesterapéuticos (bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada e IECA), nopresentándose, en la publicación, resultados en función del grupo terapéutico.3.- Una reducción de la PA por debajo de 140/85 mm Hg no se muestra claramentebeneficiosa. Hemos de considerar el incremento del coste que tal hecho representaría, asícomo la posibilidad de un incremento en la aparición de efectos secundarios. Además, laobservación hecha en este estudio, de que el descenso de la PAD conlleva una menorincidencia de episodios cardiovasculares es, en cierto modo, contradictoria con la observaciónrealizada en otros trabajos3.4, en los que se indica que el riesgo cardiovascular aumenta, paracualquier nivel de PAS, con cifras menores de PAD, y por tanto con una presión del pulsomenor. Por tanto, es importante determinar para qué cifras de PAD un paciente con HTA,presenta un mayor riesgo de incidencia de episodios cardiovasculares, considerandoconjuntamente otros factores, como la presión del pulso y la PAS.4.-El tratamiento con AAS previno el riego de aparición de IAM (prevención de 1,5 IAM sitratamos a 1000 pacientes en un año) sin aumento de hemorragias mortales y AVC (pero si dehemorragias no fatales). El tratamiento sólo sería aplicable a los hipertensos con un buencontrol tensional y no generalizable al resto de la población hipertensa con un control noóptimo.

A partir de los resultados del estudio HOT podemos recomendar un descenso de la PA hastaniveles de 140/85. Se ratifica que descenso mayores serían beneficiosos en el subgrupo depacientes diabéticos. La administración de AAS en un paciente hipertenso no puede hoy porhoy generalizarse. Las últimas directrices del Comité Conjunto Norteamericano5 continuansiendo totalmente vigentes: utilización de diurético o betabloqueantes como fármacos deprimera elección en el tratamiento de la HTA no complicada, reservando otros gruposterapéuticos para determinadas situaciones específicas, contraindicaciones de los primeros ofalta de control de la HTA

1. Kaplan N. J-curve not burned off by HOT study. The Lancet 1998; 351: 1748-1749.2. Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Fiebach NH, Eberlein et al. Blood pressure, stroke, and

coronary heart disease, part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drugtrials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.

3. Blacher J, Staessen JA, Girerd X. Pulse pressure not mean pressure determines cardiovascular riskin older htpertensive patients. Arch Intern Med. 2.000; 160:1085-1089.

4. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG. Riks of untreated and treated isolated systolic hypertension inthe elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2.000; 355: 865-872.

5. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Inter Med 1997; 157: 2413-2446.

Efecto del control estricto de la presión arterial sobre las complicaciones vasculares en

hipertensos con diabetes tipo 2: estudio UKPDS 38.

Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type

2 diabetes: UKPDS 38.

UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-713.

Objetivo. Establecer si el control estricto de la presión arterial previene las complicaciones

macro y microvasculares en sujetos con diabetes tipo2 e hipertensión arterial.

Diseño. Estudio prospectivo, randomizado, controlado y con evaluación ciega de los objetivosfinales. Seguimiento medio: 8.4 años.Emplazamiento. 20 consultas hospitalarias de Inglaterra, Escocia e Irlanda del Norte.Población de estudio. 1.148 pacientes de 25 a 65 años de edad con HTA esencial conocida ytratada previamente o no, recién diagnosticados por sus médicos de cabecera de diabetes tipo2. Fueron incluidos en el estudio si la media de tres presiones arteriales (PA) tomadas envisitas consecutivas era superior o igual a 160 mmHg para la PA sistólica y/o igual o superior a90 mm Hg para la PA diastólica. Si los pacientes estaban recibiendo tratamientoantihipertensivo los valores debían ser iguales o superiores a 150 mmHg y/o 85 mmHg. Loscriterios de exclusión fueron: HTA secundaria, necesidad de estricto control de su PA, ( ACVprevio, HTA maligna, insuficiencia cardiaca o renal), indicación de beta bloquea ( infarto demiocardio en el año anterior o angina en curso), enfermedad vascular severa, contraindicaciónal empleo de bloqueantes beta-adrenérgicos y embarazo.Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma randomizada conforme a si recibíantratamiento antihipertensivo previo. Un grupo fue asignado a control estricto de su PA con PAdiana menor de 150/85 mmHg, el otro grupo fue asignado a un control menos estricto de su PAcon un objetivo de PA menor de 180/105 mmHg. En el primer grupo los pacientes fueronasignados aleatoriamente a tratamiento con captopril o con atenolol como tratamientoprincipal. La dosis inicial de captopril fue 50 mg/día, administrada en dos dosis. La dosis inicialde atenolol fue de 50 mg una vez al día. En el grupo asignado a control menos estricto de la PAse evitó el empleo de betabloqueantes o inhibidores del enzima de conversión de laangiotensina.

Para conseguir la PA objetivo se duplicaba la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) o deatenolol (100 mg/día)y si no era suficiente la secuencia de adición de fármacos sugerida era:furosemida (20-40 mg/d), nifedipina de acción retardada (10-40 mg/d), metildopa (250-500mg/d) y prazosín (1-5 mg/d). Medición del resultado. Los end point primarios del estudio eran eventos relacionados con ladiabetes (muerte súbita, fallecimiento por hiper o hipoglucemia, infarto de miocardio mortal ono, angina, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación,hemorragia vítrea, fotocoagulación retiniana, ceguera en un ojo o extracción de catarata);fallecimientos relacionados con diabetes (debidas a infarto de miocardio, muerte súbita, ictus,enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, hiperglucemia o hipoglucemia)) y muertepor cualquier causa.Los end points secundarios incluyeron infarto de miocardio, amputación o muerte porenfermedad vascular periférica y complicaciones microvasculares.Resultados principales. La PA media en los 297 pacientes asignados a control estricto fue144 ± 14/82 ± 7 mmHg y 154 ± 16/87 ± 7 mmHg en los 156 asignados a control menos estricto(P<0.0001 para ambas PA). La proporción de pacientes con PA sistólica menor de 150 mmHgy PA diastólica menor de 85 mmHg fue de 56 % en el grupo de control estricto y de 37 % en elde menor control.Los principales resultados fueron:

RR (IC 95%) p

End point relacionado con diabetes 0.76 (0,62-0,92) 0,0046Muertes relacionadas con diabetes 0,68 (0,49-0,94) 0,019Mortalidad por cualquier causa 0,82 (0,63-1,08) 0,17Infarto de miocardio 0,79 (0,59-1,07) 0,13Ictus 0,56 (0,35-0,89) 0,013Enfermedad vascular periférica 0,51 (0,19-1,37) 0,17Enfermedad microvascular 0,63 (0,44-0,89) 0,0092

Riesgos relativos (RR) comparando el grupo de control estricto con el grupo de menor control.IC: intervalo de confianza

Conclusión. El control estricto de la PA en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 consigueuna reducción clínicamente importante en el riesgo de muerte relacionada con diabetes, decomplicaciones relacionadas con la diabetes, de la progresión de retinopatía diabética y en elde deterioro de la agudeza visual.

COMENTARIO

La HTA y la diabetes tipo 2 son dos factores de riesgo cardiovascular importantes y que congran frecuencia se presentan en un mismo paciente. Su asociación incrementa de formamultiplicativa el riesgo de morbimortalidad debida a enfermedad macro y microvascular (muertesúbita, insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral, nefropatía)(1). A pesar de los esfuerzos en diagnosticar ambas enfermedades, los pacientes continúansin estar adecuadamente controlados e incluso, aun estando controlados siguen presentandocomplicaciones asociadas. Por ello, se ha insistido en los últimos años en valorar el beneficiode aplicar unos valores de presión arterial en la población diabética hipertensa más bajos queen los hipertensos no diabéticos (2).

Destaca en este estudio que el 38 % de los pacientes recién diagnosticados de diabetes tipo 2y que fueron derivados a las unidades especializadas también era hipertenso, lo que confirmala elevada prevalencia con la que se presentan unidas ambas patologías. Sin embargo, no esmenos interesante el hecho de la menor cumplimentación del tratamiento en el grupo desujetos asignado a un control menos estricto de su PA, aunque la proporción de hipertensosque requirió tres o más fármacos fue superior en el grupo de control estricto.

En cuanto a las cifras tensionales, los estudios suelen proporcionar la PA media alcanzada porlos grupos a comparar, esto no permite valorar adecuadamente si se consigue controlar la PA.En este trabajo sí se menciona que sólo el 56 % de los sujetos con control estricto de la PAmantenía presiones por debajo de 150 y de 85 mmHg. Es decir, a pesar de estar sometidos auna mayor intervención terapéutica, algo menos de la mitad de estos diabéticos hipertensosmantuvo PA elevadas. Por otra parte, podría ser cuestionable la PA sistólica planteada comoobjetivo en el grupo de control estricto, máxime cuando ya se conocían los beneficios dereducir la PA en sujetos diabéticos normotensos con o sin afectación renal.

Este grupo de investigadores ya demostró que el control intensivo de la diabetes mellitusdisminuye el riesgo de eventos relacionados con la diabetes en un 12 % y de enfermedadmicrovascular en un 25 %, pero en este trabajo se evidencian mayores reducciones (24 % y37 %, respectivamente) con el control estricto de la PA. Este hecho implica que el tratamientode la PA es tan o más prioritario que el control de la glucemia en el manejo de la diabetes tipo2 ya que el control estricto de la PA reduce el riesgo de muerte y de complicacionesrelacionadas con la diabetes. Debemos recapacitar si en la práctica diaria del médico deatención primaria se presta la necesaria atención al control estricto de la PA, siguiendo lasactuales recomendaciones de reducir la PA en los pacientes diabéticos a cifras menores de130/85 mmHg (3). En muchos casos será necesario un tratamiento más agresivo utilizandomás de un fármaco antihipertensivo, pues está demostrado que únicamente un 50-60 % de lospacientes se controlan con monoterapia. Además, el profesional sanitario se enfrenta ante laescasa cumplimentación del tratamiento por parte del paciente, incluso en estudios como elque nos ocupa, son muchos los sujetos que abandonan el tratamiento o el seguimiento.

1. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446.

2. Hansson L, Zanchetti A, George S, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensiveblood pressure lowering and low dose of aspirin in patients with hypertension: principalresults of The Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:1755-1762.

3. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society ofHypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.

Eficacia del tratamiento de la hipertensión arterial con atenolol y con captopril en la

reducción del riesgo de complicaciones vasculares en diabéticos tipo 2: estudio UKPDS

39.

Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular

complications in type 2 diabetes: UKPDS 39.

UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720.

Objetivo. Establecer si el control estricto de la presión arterial (PA) con un betabloqueante o

con un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina ofrece alguna ventaja o

desventaja específica en la prevención de las complicaciones macro y microvasculares en

sujetos con diabetes tipo2 e hipertensión arterial.

Diseño. Estudio prospectivo, randomizado, controlado y con evaluación ciega de los objetivos

finales, comparando un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (captopril) y un

betabloqueante (atenolol). Seguimiento medio: 9 años.

Emplazamiento. 20 consultas hospitalarias de Inglaterra, Escocia e Irlanda del Norte.

Población de estudio. 1148 pacientes con una edad media de 56 años con HTA esencial

conocida y tratada previamente o no, recién diagnosticados por sus médicos de cabecera de

diabetes tipo 2. Fueron incluidos en el estudio si la media de tres presiones arteriales tomadas

en visitas consecutivas era superior o igual a 160 mmHg para la PA sistólica y/o igual o

superior a 90 mm Hg para la PA diastólica. Si los pacientes estaban recibiendo tratamiento

antihipertensivo los valores debían ser iguales o superiores a 150 mmHg y/o 85 mmHg. Los

criterios de exclusión fueron: HTA secundaria, necesidad de estricto control de su PA, ( ACV

previo, HTA maligna, insuficiencia cardiaca o renal), indicación de beta bloqueo ( infarto de

miocardio en el año anterior o angina en curso), enfermedad vascular severa, contraindicación

al empleo de bloqueantes beta-adrenérgicos y embarazo.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma randomizada conforme a si recibían

tratamiento antihipertensivo previo. Un grupo fue asignado a control estricto de su PA con PA

diana menor de 150/85 mmHg, el otro grupo fue asignado a un control menos estricto de su PA

con un objetivo de PA menor de 180/105 mmHg. En el primer grupo, 758 sujetos, los pacientes

fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con captopril (400 pacientes) o con atenolol

(358 pacientes) como tratamiento principal. La dosis inicial de captopril fue 50 mg/día,

administrada en dos dosis. La dosis inicial de atenolol fue de 50 mg una vez al día. En el grupo

asignado a control menos estricto de la PA se evitó el empleo de betabloqueantes o inhibidores

del enzima de conversión de la angiotensina.

Para conseguir la PA objetivo se duplicaba la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) o de

atenolol (100 mg/día)y si no era suficiente la secuencia de adición de fármacos sugerida era:

furosemida (20-40 mg/d), nifedipina de acción retardada (10-40 mg/d), metildopa (250-500

mg/d) y prazosín (1-5 mg/d).

Medición del resultado. Los end point primarios del estudio eran eventos relacionados con la

diabetes (muerte súbita, fallecimiento por hiper o hipoglucemia, infarto de miocardio mortal o

no, angina, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación,

hemorragia vítrea, fotocoagulación retiniana, ceguera en un ojo o extracción de catarata);

fallecimientos relacionados con diabetes (debidas a infarto de miocardio, muerte súbita, ictus,

enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, hiperglucemia o hipoglucemia)) y muerte

por cualquier causa.

Los end points secundarios incluyeron infarto de miocardio, amputación o muerte por

enfermedad vascular periférica y complicaciones microvasculares.

Resultados principales. La PA media en los pacientes asignados a control estricto en

tratamiento con captopril fue 144 ± 14/83 ± 8 mmHg y de 144 ± 14/81 ± 7 mmHg en los

asignados a tratamiento con atenolol (p: n.s. para la PA sistólica, p<0.05 para la PA diastólica).

Los principales resultados fueron:

RR para captopril(IC 95%) p

End point relacionado con diabetes 1.10 (0,86-1,41) 0,43

Muertes relacionadas con diabetes 1,27 (0,82-1,97) 0,28

Mortalidad por cualquier causa 1,14 (0,81-1,61) 0,44

Infarto de miocardio 1,20 (0,82-1,76) 0,35

Ictus 1,12 (0,59-2,12) 0,74

Enfermedad vascular periférica 1,48 (0,35-6,19) 0,59

Enfermedad microvascular 1,29 (0,80-2,10) 0,30

Riesgos relativos (RR) comparando captopril y atenolol.IC: intervalo de confianza

Conclusión. La reducción de la PA en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con captopril

o con atenolol es igualmente eficaz en la disminución de la incidencia de complicaciones micro

y macrovasculares debidas a la diabetes.

COMENTARIO

La prevalencia de la asociación de HTA y diabetes es elevada, incrementando notablemente el

riesgo de padecer eventos cardiovasculares. Los consensos coinciden en destacar la

necesidad de un estricto control no sólo metabólico sino también de las cifras de presión

arterial en los diabéticos hipertensos (1). El estudio UKPDS38 muestra que el control estricto

de la PA reduce significativamente el riesgo de complicaciones macro y microvasculares en los

sujetos hipertensos con diabetes tipo 2.

La posibilidad de que un grupo terapéutico sea más eficaz que otro en la reducción del riesgo

cardiovascular ha sido objeto de controversia. Algunos estudios apuntan hacia el hecho de que

sería el propio control de la PA lo que sería beneficioso y no el tipo de fármaco empleado. En

el tratamiento de los hipertensos diabéticos condiciona la elección del tratamiento el posible

efecto del fármaco sobre la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de la glucosa y el perfil

lipídico. Los diuréticos y los betabloqueantes reducen la sensibilidad a la insulina, pero se ha

demostrado que los diuréticos reducen los eventos cardiovasculares en hipertensos diabéticos

y que los betabloqueantes son beneficiosos en el tratamiento de diabéticos tras infarto de

miocardio (2). En este estudio se observa que tanto captopril como atenolol son eficaces para

disminuir el riesgo de complicaciones de la diabetes fatales y no fatales. Sin embargo, es

importante hacer varias consideraciones:

1.- Los abandonos del tratamiento fueron significativamente más numerosos en el grupo

tratado con atenolol (p<0.0001) debido a los efectos adversos causados por vasoconstricción

periférica o broncoconstricción.

2.-Los niveles de hemoglobina glicosilada al cabo de cuatro años de seguimiento eran más

elevados en el grupo asignado a atenolol (p< 0.005). La proporción de sujetos que precisó

añadir más tratamiento hipoglucemiante fue mayor en el grupo tratado con atenolol, tanto a los

cuatro años como al final del estudio (p<0.005 y p<0.05, respectivamente).

3-Los pacientes asignados a atenolol ganaron más peso al final de los nueve años que los

asignados a captopril (p<0.05).

Estos aspectos refuerzan alguna de las observaciones del estudio CAPP, en el que los

pacientes hipertensos a los que se asignó tratamiento con captopril presentaron un riesgo de

aparición de diabetes menor al de los hipertensos a los que se asignó a diurético o

betabloqueante (3). No obstante, los resultados del presente estudio no confirman una posible

acción nefroprotectora específica del captopril. En función de las conclusiones aportadas por

este trabajo sería la propia reducción de la presión arterial y no un efecto específico del tipo de

fármaco lo que condicionaría el beneficio obtenido al tratar al hipertenso diabético.

1.-Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of

Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.

2.-Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19: 403-418.

3.-Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al. Effect ofangiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy oncardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPP)randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616.

Morbilidad y mortalidad cardiovascular en la hipertensión arterial

Efecto de la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina comparado con la

terapia convencional: el estudio CAPPP (Captopril Prevention Project)

Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on

cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project

(CAPPP) randomised trial

Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al. Lancet 1999; 353:

611-616.

Objetivo. Establecer si el tratamiento antihipertensivo con captopril, un inhibidor de la enzima

de conversión de la angiotensina (IECA), como tratamiento de base era superior a la terapia

convencional: diuréticos (D) y bloqueadores beta-adrenèrgicos (B-B)

Diseño. Estudio prospectivo, randomizado, abierto y con evaluación ciega de los objetivosfinales. Seguimiento medio: 6,1 años.

Emplazamiento. 536 Centros de Salud de Suecia y Finlandia

Población de estudio. 10985 pacientes de 25 a 66 años de edad con HTA esencial conocida ytratada previamente o no. Fueron incluidos en el estudio si su presión arterial diastòlica (PAD)era superior o igual a 100 mm Hg en dos ocasiones diferentes. Los criterios de exclusiónfueron: HTA secundaria, niveles de creatinina sérica superiores a 150 µmol/l (1,7 mg/dl) ypacientes que requirieran B-B por cualquier otra indicación.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma randomizada a recibir captopril oterapia convencional (D, B-B o ambos). La dosis inicial de captopril fue 50 mg/día, administradaen una o dos dosis. En el grupo que recibió la terapia convencional, los B-B másfrecuentemente utilizados fueron atenolol y metoprolol a dosis iniciales, respectivamente, de 50y 100mg/día en una sola toma. Entre los diuréticos la hidroclorotiazida fue administrada a 25mg/día, y la bendrofluazida a 2,5 mg/día, en ambas ocasiones en una sola toma. El objetivo de control de la PA era obtener una PAD ≤ 90 mm Hg. El protocolo del estudiopermitía duplicar la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) y añadir un diurético. En el grupo querecibía la terapia convencional era el investigador quien administraba la dosis que creía másconveniente. Si no se alcanzaba la reducción de PAD marcada, se asociaban ambos gruposterapéuticos. En ambos regímenes terapéuticos se podía, finalmente, añadir un bloqueante delos canales del calcio si era preciso.

Medición del resultado. El end point primario del estudio fue la combinación de infarto demiocardio mortal o no, accidente cerebrovascular y otras causas de muerte cardiovascular.Los end points secundarios incluyeron enfermedad coronaria nueva o deterioro de unapreexistente, insuficiencia cardíaca (desarrollo o deterioro), fibrilación auricular, diabetesmellitus, accidente isquémico transitorio y muerte de cualquier causa.

Resultados principales. La PA basal era superior en el grupo captopril (2,2 mm Hg en la PASy 1,7 en la PAD). La frecuencia de diabetes mellitus y antecedentes personales de accidentecerebrovascular eran asimismo más frecuentes en el grupo de captopril. Los antecedentes deenfermedad coronaria fueron más frecuentes en el grupo de terapia convencional.Los principales resultados fueron:

RR* (IC 95%) pEnd point primario 1,05 (0,90-1,22) 0,52Muertes cardiovasculares 0,77 (0,57-1,04) 0,092Accidentes cerebrovasculares (mortales o no) 1,25 (1,01-1,55) 0,044Infarto de miocardio (mortal o no) 0,96 (0,77-1,19) 0,68Mortalidad total 0,93 (0,76-1,14) 0,49Eventos cardíacos 0,94 (0,83-1,06) 0,30Diabetes mellitus 0,86 (0,74-0,99) 0,039

Riesgo relativo grupo captopril respecto terapia convencional*Ajustado para edad, sexo, diabetes, PAS y tratamiento previo. IC: intervalo de confianza

Conclusión. El tratamiento antihipertensivo con captopril como terapia de base no difiere deltratamiento convencional en la prevención de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Lamayor incidencia de accidentes cerebrovasculares en el grupo con captopril es debidaprobablemente a una PA basal superior.

COMENTARIO

Han transcurrido 24 años desde la síntesis del captopril. Cuando fue aprobada su utilizaciónpor la Food and Drug Administration, el año 1981, su uso se restringió al tratamiento de la HTAsevera que era resistente a las politerapias existentes. Estudios posteriores demostraron suutilidad, y las de los IECAs en general, en la HTA ligera y moderada, en la nefropatia diabéticay en la diabetes mellitus en general, así como el beneficio que producían en términos dereducción de morbimortalidad en patologías concretas: insuficiencia cardíaca, enfermedadcoronaria y diabetes mellitus tipo 1 con proteinuria.El beneficio reportado en estas patologías y la recomendación de uso como fármaco deprimera elección por parte de diversos organismos han sido algunos de los factores que hancontribuido a la generalización de su utilización para el tratamiento de la HTA, a pesar de lafalta de datos provenientes de ensayos clínicos que demostraran que tal tratamiento reducía lamorbilidad y mortalidad cardiovascular en la HTA esencial.El objetivo del estudio CAPPP era precisamente comparar la eficacia de captopril como terapiade base frente al tratamiento convencional (D o B-B ).

La metodología utilizada no ha sido la de un ensayo clínico, sino la de un estudio PROBE(prospectivo, randomizado, abierto y ciego para los end points finales) con las ventajas ydesventajas que ello conlleva. La randomización y la valoración de los puntos finales es comúna ambos tipos de estudio, pero en el estudio PROBE puede existir sesgo del investigador. Noobstante son numerosos los investigadores que defienden tal metodología por dos motivosfundamentales: su menor coste y, sobre todo, por su mayor similitud con la práctica clínica. Detodos es conocido las limitaciones existentes a la hora de extrapolar a la práctica clínica losresultados obtenidos en un ensayo clínico.Entre los resultados obtenidos cabe remarcar la similar reducción obtenida en el objetivoprimario entre los dos grupos de pacientes. La menor reducción del riesgo de padecer ictus esun hallazgo no esperado que los investigadores interpretan que podría ser debido a la mayorfrecuencia de antecedentes de ictus y una PA basal superior en el grupo captopril.Entre los objetivos secundarios es de destacar la menor incidencia de diabetes mellitus que seprodujo en el grupo captopril, probablemente relacionado con el efecto positivo de estefármaco sobre la sensibilidad de la insulina en tratamientos a largo plazo. Este hecho no hasido documentado en estudios realizados con otros IECAs.A partir de los resultados del estudio CAPPP puede afirmarse que existen más datos queapoyan la utilización de los IECAs en el tratamiento de la HTA.No obstante siguen vigentes los dos tipos de estrategias para el tratamiento inicial de la HTA.La primera que recomienda iniciar el tratamiento con D o B-B, a no ser que esténcontraindicados o exista alguna indicación especial para utilizar otro fármaco1 y la segunda queespecifica que cualquiera de los cinco principales grupos farmacológicos, entre ellos los IECAs,y tras este estudio con más motivo, son útiles para el tratamiento inicial de la HTA2.

A nivel práctico, deberíamos añadir que el problema al que se enfrenta generalmente el médicode Atención Primaria es el deficiente control de la HTA. En la mayoría de ocasiones serápreciso asociar uno o dos fármacos para obtener la reducción deseada de la PA (hecho quecoincide en la mayoría de los estudios ). No podemos continuar asistiendo impertérritos3 alsimple seguimiento en el tiempo del paciente hipertenso.

1.-The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High BloodPressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446.

2.-Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-Internacional Society of Hypertension Guidelines for theManagement of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.

3.-Berlowitz DR, Arlene S, Hickey E, Friedman R, Glickman M, Kaeder B, Moskowitz M. Inadequate Management ofBlood Pressure in a Hypertensive Population. n Engl J Med 1998; 339: 1957-1963.

Bloqueantes de los canales del calcio en pacientes ancianos con hipertensión arterialsistólica y diabetes mellitus.

Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hipertension.

Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt J et al. N Engl J Med 1999,340: 677-684.

Objetivo. Determinar si el tratamiento antihipertensivo con un bloqueante de los canales del calcio(BCC) de acción prolongada, como tratamiento de base, determina un mejor o peor pronóstico, encuanto a las complicaciones cardiovasculares y mortalidad global, en pacientes ancianos conhipertensión sistólica aislada (HSA) y diabetes mellitus (DM) tipo 2.

Diseño. Ensayo clínico, multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo. Estratificaciónpor centro, edad y presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular previa. Reclutamiento: 8 años.Seguimiento promedio: 2 años.

Emplazamiento. 198 centros de 23 países de Europa, en el ámbito de la Atención Primaria yHospitalaria.

Población de estudio. 4695 pacientes de 60 o más años de edad con presión arterial sistólica (PAS)entre 160 y 219 mm Hg y presión arterial diastólica (PAD) inferior a 95 mm Hg 492 de los pacientes(10.5%) afectos de DM

Intervención. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento activo o placebo.El tratamiento activo consistió en Nitrendipino (10 a 40 mg/día) con la posible adición o substituciónpor enalapril (5 a 20 mg/día), hidroclorotiazida (12.5 a 25 mg/día) o ambos fármacos. La finalidad erareducir la PA al menos 20 mm Hg o alcanzar una PAS menor de 150 mm Hg

Resultados principales. En los pacientes diabéticos el tratamiento activo redujo la mortalidad totalun 55%, la mortalidad cardiovascular en un 76%, todos los eventos cardiovasculares combinados enun 69%, los accidentes cerebrovasculares (mortales o no) en un 73% y los eventos cardíacos totalesen un 63%.La reducción de la mortalidad total, la mortalidad por enfermedad cardiovascular y los eventoscardiovasculares fue más importante entre los pacientes diabéticos que entre los no diabéticos(p=0.04,p=0.02 y p=0.01 respectivamente)

Conclusión. El tratamiento antihipertensivo basado en Nitrendipino como primer escalón esbeneficioso en pacientes ancianos afectos de HSA y DM. Los hallazgos no apoyan la hipótesis deque el uso de un BCC de acción prolongada pueda ser perjudicial en pacientes diabéticos.

COMENTARIO

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad en la población diabética. En 1995un metaanálisis sugirió que los BCC de acción corta podían ejercer un efecto perjudicial en lapoblación hipertensa, debido a la mayor aparición de enfermedad coronaria1. Una serie de estudios,publicados posteriormente (FACET, ABCD), sugirieron que los BCC dihidropiridínicos de largaduración, podrían ser perjudiciales en pacientes afectos de HTA y DM, debido fundamentalmente a lamayor aparición de complicaciones cardíacas isquémicas.El presente estudio se basa en el análisis “post-hoc” de los resultados del estudio Syst-Eur2 con lafinalidad de determinar si la utilización de un BCC condicionaba un mejor o peor pronóstico en lasubpoblación diabética. El estudio Syst-Eur demostró una reducción del 42% en la incidencia deaccidentes cerebrovasculares y del 31% en el total de episodios cardiovasculares.Los pacientes diabéticos presentaban al inicio del estudio un mayor porcentaje de complicacionescardiovasculares previas, un índice de masa corporal, cifras de glucemia, triglicéridos y proteinuriasuperiores y un menor valor del HDL-colesterol. La reducción obtenida en las cifras de PAS y PADfueron mayores (p=ns) en el grupo de no diabéticos (10,3 y 4,5 mm Hg) que en el de diabéticos (8,6 y3,9 mm Hg). El tratamiento antihipertensivo fue similar en ambos grupos.La reducción del riesgo en los pacientes diabéticos fue del 62% frente a un 26% en los no diabéticos.El tratamiento activo, en términos de beneficio absoluto, conseguiría evitar 178 eventos por 1000pacientes tratados durante 5 años, frente a 39 eventos evitados en 1000 hipertensos no diabéticos.En relación con el estudio SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) - primer ensayoclínico en HSA en población anciana- en que se demostró en la subpoblación diabética unareducción de los accidentes cerebrovasculares y de infarto agudo de miocardio no fatal en unporcentaje similar en ambas poblaciones (34% de reducción del riesgo), el estudio SYST-EURevidencia un beneficio superior en la población diabética que en la no-diabética. En ambos estudios lareducción de las cifras de PA fue similar y el tratamiento activo era controlado con placebo.

A partir de los resultados obtenidos es preciso hacer algunas consideraciones:

1. - Conceptual. La definición de HSA ha experimentado, desde hace unos años, un cambio en sudefinición. Se considera HSA cuando la PAS ≥140 mm Hg con PAD < 90 mm Hg. En ambos casos,estudio SHEP y Syst-Eur, no se trata de HSA. Las cifras de inclusión de PAS eran entre 160 y 219.En el estudio Syst-Eur se consideró la PAD <95. ¿Pueden tener importancia estos 5 mm Hg de más?2. - Los datos, al igual que en el estudio SHEP, se obtienen a partir de una análisis posterior y nofiguraban inicialmente como objetivo principal. En el caso del estudio SHEP los resultados obtenidoshan llevado a considerar los diuréticos tiazídicos como fármacos recomendables3 en el tratamiento dela HTA en los pacientes con DM tipo 2. ¿Puede considerarse de igual manera a los BCC de largaduración?3. - Los resultados obtenidos no demuestran una mayor incidencia de complicaciones cardíacas enlos pacientes diabéticos. Es más en esta población la mortalidad total, cardiovascular y el número deeventos fue mucho menor que en el grupo de pacientes no diabéticos.4. - No se disponen de resultados de ensayos clínicos controlados que comparen, como objetivoprimario, la distinta eficacia de diferentes fármacos en el tratamiento inicial del paciente hipertensodiabético.En la actualidad los diuréticos tiazídicos (a bajas dosis) han demostrado una reducción de lamorbimortalidad en población hipertensa general y en la subpoblación diabética. Será preciso esperaral resultado de nuevos ensayos clínicos para poder recomendar otro tipo de terapia inicial en elpaciente hipertenso de edad y con DMSi bien es verdad que los datos obtenidos en este ensayo no apoyan la hipótesis de que los BCC delarga duración puedan ser perjudiciales en los pacientes hipertensos y diabéticos de más de 60 añosde edad, existen también otras alternativas o asociaciones posibles, además de los BCC de largaduración con el objetivo de conseguir una óptima reducción de las cifras tensionales. Recordemosque en la población hipertensa y diabética el objetivo de control es conseguir una PA <130/85 mm Hg

1. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary herat disease.Circulation 1995; 92: 1326-31.

2. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for olderpatients with isolated systolic hypertension . Lancet 1997; 350: 757-64. [errata, Lancet 1997; 350: 1636].

3. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High BloodPressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-2446.

Ensayo aleatorizado con fármacos antihipertensivos clásicos y nuevos enpacientes ancianos: mortalidad y morbilidad cardiovascular

Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patiens: cardiovascularmortality and morbidity of the Swedish Trial in Old Patients.

Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B et al. Lancet 1999; 354:1751–1756.

Objetivo. Comparar los efectos de los nuevos tratamientos antihipertensivos frente a los tradicionalesen la morbilidad y mortalidad en pacientes hipertensos ancianos.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego. Seguimiento medio de 5 años.

Emplazamiento. 312 Centros de Suecia.

Población de estudio. Se reclutaron 6.628 pacientes hipertensos (PAS igual osuperior a 180 mmHg y / o PAD igual o superior a 105 mmHg) entre 70 y 84años de edad, de ambos sexos.

Intervención. 2.213 pacientes fueron asignados a tratamiento clásico (diuréticos, bloqueantesbeta adrenérgicos o ambos: atenolol, metoprolol, pindolol o hidroclorotiacida más amiloride) ;2.205 fueron asignados a tratamiento con IECA (enalapril o lisinopril) y 2.196 fueron asignados

a tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio (felodipino o isradipino). A las 8semanas de iniciado el tratamiento si la PA era superior a 160/95 mmHg, se añadió hidrocloro-tiacida más amiloride en el caso de los pacientes asignados a bloqueadores beta adrenérgicos.En el grupo asignado a diuréticos o bloqueantes de los canales del calcio se añadió unbloqueante beta drenérgico. En el caso de los tratados con IECA se asoció hidroclorotiacida.

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinado, fue lapresentación de accidente cerebrovascular (AVC) e infarto de miocardio (IAM) fatales y otrasenfermedades cardiovasculares. El análisis se realizó por intención de tratar.

Resultados. No se observaron diferencias en el descenso de la PA entre los tres grupos.El 46% de los pacientes, al final del estudio, estaban tratados con más de un fármaco. Al finaldel periodo de seguimiento habían presentado algún episodio cardiovascular mortal 221pacientes del primer grupo (19,8 episodios por 1.000 pacientes/año) y 438 entre los que fuerontratados con los nuevos fármacos (19,8 episodios por 1.000 pacientes/año). El RR fue de 0,99(IC del 95%, 0,84-1,16); p = 0,89. La combinación de episodios mortales y no mortales ocurrióen 460 pacientes del grupo de tratamiento convencional y en 887 de los de nuevos fármacos.El RR fue en este caso de 0,96 (IC del 95%, 0,86-1,08; p = 0,49). Cuando se compararon losresultados entre el grupo tratado con IECA con el grupo de bloqueantes de los canales delcalcio. Se observó una disminución del RR de IAM de 0,77 (0,61-0,96); p = 0,018 y del RR parala insuficiencia cardíaca de 0,78 (0,63-0,97) a favor de los pacientes tratados con IECA.

Conclusiones. Los nuevos y antiguos fármacos antihipertensivos son igualmente efectivos enla prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

COMENTARIO

En el presente ensayo clínico se planteó la cuestión de si la aparición de nuevos tratamientosantihipertensivos sería efectiva en la disminución de la morbilidad y la mortalidad asociada a laHTA. Igual o más efectiva que el tratamiento considerado como convencional: el uso debloqueadores beta adrenérgicos y diuréticos (1).En las últimas décadas la investigación básica había demostrado la existencia de determinadasventajas de los nuevos fármacos respecto los clásicos, criticándose en muchas ocasiones lafalta de ensayos clínicos que investigaran puntos finales (end-points) como morbimortalidad. ElSTOP-2 un ensayo clínico abierto, que ha comparado diuréticos y/o bloqueantes beta-adrenérgicos frente a bloqueantes de los canales del calcio (felodipino o isradipino) con IECA(enalapril o lisinopril) no encontró diferencias significativas en el control de la PA y en lamorbimortalidad cardiovascular, sumándose estos datos a diversas publicaciones (2,3,4) quehan corrobadorado un similar beneficio entre estos grupos terapéuticos.Como limitación del ensayo clínico y por tanto la necesidad de cierta precaución en lainterpretación de los resultados cabe mencionar:

1. La multiplicidad de comparaciones entre los distintos grupos terapéuticos.

2. El bajo porcentaje (menos del 50%) de pacientes que al final del periodo deseguimiento continuaban en la monoterapia inicialmente prevista.

3. La situación de que en todos los grupos terapéuticos únicamente entre el 61 y el 66%de los pacientes siguieran exclusivamente el tratamiento que de entrada lescorrespondió en la aleatorización nos debe plantear la pregunta de que hasta quépunto los resultados observados son atribuibles al tratamiento original, y cómo haninfluido los otros fármacos que se han introducido posteriormente.

4. En relación al punto anterior, la necesidad de asociar dos, tres o más fármacos paraconseguir acercarse (que no conseguir) los valores de PA objetivo.

Bibliografía

1. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester P-O. Morbidity and mortalityin the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension. STOP-Hypertension. Lancet 1991; 338:1281-5.

2. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM.Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-actingcalcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as aGoal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.

3. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Erik S, Lindholm LH, Syvertsen JO et al. Randomisedtrial of effects of calcium antagonist compared with diuretics and B-blockers on cardiovascularmorbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356:359-365.

4. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidityand mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised tria.. Lancet1999; 353: 611-616.

El tratamiento con un IECA ramipril en pacientes con alto riego cardiovascular reduce lamorbimortalidad cardiovascular

Effects of an angiotensin –converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events inhigh-risk patients.

The Heart Outcomes Prevention (HOPE) Study Investigators.N Engl J Med 2000; 342: 145-153.

Objetivo. Determinar si en pacientes con alto riesgo de presentar acontecimientos, y sininsuficiencia cardíaca o disfunción sistólica ventricular, se benefician del tratamiento con unIECA (ramipril).

Diseño. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con seguimientomedio de 4 años.

Emplazamiento. Estudio multicéntrico realizado en 267 Centros de América del Sur, Norte,Centroamérica y Europa Occidental.

Población de estudio. 9.297 pacientes (72% hombres) con una edad ≥ 55 años (media deedad: 66 años), con alguna de las siguientes presentaciones de enfermedad cardiovascularestablecida: coronaria (80%), AVC (11%), vasculopatía periférica (43,5%) o diabetes mellitus(38,5%) asociada a otro u otros de los factores de riesgo: HTA, hipercolesterolemia, nivelesbajos de HDLc, tabaquismo o microalbuminuria. Los criterios de exclusión eran: antecedentesde insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción ventricular izquierda (fracción deeyección inferior al 40%), contraindicación a los IECA, antecedentes recientes de IAM o ictus (4semanas ). 10.576 personas fueron tratadas con 2,5 mg de ramipril 7-10 días, seguidos de 10-14 día de placebo. Tras este período, 1035 pacientes fueron excluidos por falta decumplimiento ( inferior al 80% de las tomas), efectos secundarios, elevación de la creatinina odel potasio sanguíneo.

Intervención: 4.652 pacientes recibieron placebo y 4645 ramipril empezando por una dosisbaja (2,5 mg/día) hasta llegar, de manera paulatina, a la dosis objetivo de 10 mg/día. Lospacientes fueron, así mismo, randomizados a tomar placebo o vitamina E (estos datos sepresentan en otra publicación)

Medición del resultado. Variable principal: Combinación de acontecimientos (infarto demiocardio, AVC o muerte de causa cardiovascular). También se valoró la mortalidad de causano cardiovascular y por otro motivo. Variables secundarias: mortalidad global, necesidad derevascularización, hospitalización por angor inestable o por ICC y complicaciones de ladiabetes.

Resultados principales: Se muestran en la tabla los resultados de las variables principales.Grupo ramipril

(N=4645)Grupo placebo

(N=4652)Riesgo relativo

(IC 95%)P

• IAM, AVC o mortalidadde causa CV

o Mortalidad decausa CV

o IAMo AVC

• Mortalidad de causano CV

• Mortalidad decualquier causa

651 (14)

282 (6.1)

459 (9.9)156 (3.4)

200 (4.3)

482 (10.4)

826 (17.8)

377 (8.1)

570 (12.3)226 (4.9)

192 (4.1)

569 (12.2)

0.78 (0.70-0.86)

0.74 (0.64-0.87)

0.80 (0.70-0.90)0.68 (0.56-0.84)

1.03 (0.85-1.26)

0.84 (0.75-0.95)

<0.001

<0.001

<0.001<0.001

0.74

0.005

CV: cardiovascular, IC: intervalo de confianza

Variables secundarias: Se observó, en el grupo asignado a ramipril, una reducción en la tasade revascularizaciones, en las complicaciones relacionadas con la diabetes y en el número denuevos diagnósticos, en la aparición de ICC, de muerte súbita y en el empeoramiento de laangina.

Los pacientes presentaban unas cifras de PA iniciales de 139/79 mmHg en los dos grupos. Elgrupo ramipril disminuyó la PA en 3 mmHg de PAS y PAD respectivamente. El grupo placebodescendió 2 mmHg la PAD. El beneficio observado con ramipril fue significativo a partir de los 2años de la aleatorización.

Conclusiones. El tratamiento con un IECA (ramipril) reduce de manera significativa las tasasde mortalidad, IAM y AVC, en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, pero sinICC y sin disfunción ventricular izquierda conocidas.

COMENTARIO

Los IECA habían demostrado beneficio en la reducción de la morbimortalidad en lainsuficiencia cardíaca, en la disfunción ventricular post-IAM y en la nefropatía diabética.Pero hasta la fecha no se había podido demostrar la eficacia de los IECA en la prevenciónprimaria y secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular.El estudio HOPE demostró la inefectividad de 400 ui diarias de vitamina E y la efectividad delIECA ramipril en la prevención de enfermedad cardiovascular en pacientes de alto riesgo:enfermedad vascular (CI, AVC o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus más otro FRcardiovascular. Menos del 50% de la población del estudio HOPE era hipertensa. El 38% erandiabéticos. La disminución del riesgo se observó con un descenso en la PAS de sólo 3 mm Hg.Este hecho postuló la posibilidad de que el IECA tuviera un efecto beneficioso más allá de lasimple reducción de la PA.El estudio HOPE, también confirmó el hallazgo del estudio CAPPP donde se observó unareducción en la aparición de nuevos casos de diabetes mellitus en el grupo asignado a IECA.En este estudio además se demuestra la reducción de complicaciones relacionadas con ladiabetes.En el subestudio realizado a partir de los pacientes diabéticos incluidos en el HOPE (estudiomicro-HOPE1) también se observaron beneficios similares respecto la morbimortalidadcardiovascular.

Algunas cuestiones podrían suscitarse: ¿Los beneficios observados con ramipril, songeneralizables a los demás fármacos de la familia de los IECA o a otros agentesantihipertensivos? Así mismo: ¿se obtendría el mismo beneficio con los ARA II, al tratarse deun grupo con un bloqueo del sistema renina angiotensina más selectivo?. Para algunas deestas cuestiones ya disponemos, hoy en día de respuestas.

1. - Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril oncardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE studyand Micro-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-258.

COMPARACIÓN DE LOS EFECTOS SOBRE LA MORTALIDAD Y LAMORBILIDAD EN HIPERTENSIÓN DE LOS CALCIOANTAGONISTASFRENTE A LOS BETABLOQUEANTES Y LOS DIURÉTICOS: EL ESTUDIONORDIC DILTIAZEM (NORDIL)

Randomised trial of effects of calcium antagonist compared with diuretics and β blockers oncardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study.

Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Svyertsen JO, Lanke J,Faire U, Dahlöf B, Karlberg BE. Lancet 2000; 356: 359-65.

Objetivo: Comparar el efecto de un calcioantagonista (Diltiazem) con diuréticos ybetabloqueantes en pacientes hipertensos de edad media.

Antecedentes: Los estudios realizados hasta el momento con calcioantagonistas handemostrado que estos disminuyen la mortalidad y la morbilidad más que el placebo enpacientes fundamentalmente ancianos; así mismo se ha visto que son igual de efectivos queotros grupos terapéuticos en pacientes ancianos con sistólica aislada. Poco se sabía de losefectos en pacientes de edad media.

Población estudiada y ámbito de estudio: Se reclutaron 10916 pacientes de edades entre 50y 69 años de 1032 centros de salud de Noruega y Suecia. Los criterios de inclusión fueronpresentar TAD≥100 mmHg en dos ocasiones en pacientes no tratados previamente o presentarTAD≥100 mmHg en dos ocasiones durante un período de lavado sin tratamiento en pacientestratados previamente.

Diseño del estudio: El estudio se realizó según un diseño PROBE. La asignación depacientes se hizo de modo aleatorio a uno de los dos grupos Diltiazem o tratamientoconvencional (diuréticos/betabloqueantes). El tamaño de la muestra se calculó con unapotencia del 80% para detectar una diferencia del 20% entre grupos en la frecuencia deaparición del resultado principal. Se establecieron cuatro pasos de tratamiento en cada uno delos grupos para alcanzar TAD<de 90 mmHg (el grupo de Diltiazem podía usar iecas,diuréticos/bbloqueantes y cualquier otro fármaco y el convencional cualquier tipo de fármacosexcepto diltiazem). El tratamiento con Diltiazem se hizo durante los primeros cinco años conuna forma de acción corta pero luego se empleó una de acción prolongada.

Efectos: Se valoraron los resultados principales mediante un indicador combinado que incluíael ACV fatal y no fatal, el IAM fatal y no fatal y la muerte cardiovascular de otra causa. Losresultados secundarios fueron el ACV fatal y no fatal y el IAM fatal y no fatal. La valoración delos eventos se hizo por un comité independiente que no conocía el grupo de tratamiento de lospacientes.

Resultados: El tiempo medio de seguimiento fue de 4.5 años. Las pérdidas fueron del 0.5%aunque se obtuvieron datos sobre eventos de la mayoría de los pacientes perdidos. La mediade reducción de PA fue de 20.3/18.7 en el grupo de diltiazem y 23.3/18.7 en el clasico(p<0.001). Al final del estudio el 50% de los pacientes seguían en monoterapia y el 45% en elgrupo clásico.

El indicador primario se registro en el 16.6% de pacientes del grupo de diltiazem y en el 16.2del grupo clásico [RR 1.00 (IC 95% 0.87-1.15)], p=0.97. Se registró un AVC fatal y no fatal en el6.4% de pacientes del grupo de diltiazem y en el 7.9% del grupo clásico [RR 0.8 (IC 95% 0.65-0.99)], p=0.04. El resto de indicadores no mostraban diferencias significativas. En el subgrupode 727 pacientes diabéticos el indicador primario se registro en el 29.8% de pacientes delgrupo de diltiazem y en el 27.7 del grupo clásico [RR 1.01 (IC 95% 0.66-1.53)], p=0.98. El restode indicadores con porcentajes más elevados que en el grupo de pacientes no diabéticos nomostraba diferencias significativas.

En cuanto a los efectos secundarios fueron significativamente más frecuentes las cefaleas enel grupo de diltiazem (8.5 vs 5.7, p<0.001) y la impotencia (2.3 vs 3.7, p<0.001), la fatiga (4.4 vs6.5, p<0.001) y la disnea (2.9 vs 3.9, p=0.006) en el grupo clasico.

Conclusión: El diltiazem ha demostrado ser tan efectivo como la terapia clásica con diuréticosy beta bloqueantes a la hora de disminuir la morbimortalidad cardiovascular de los pacienteshipertensos de edad media.

Comentario

El estudio NORDIL resulta interesante por varios motivos en primer lugar porque demuestra laefectividad de un fármaco poco utilizado en nuestro medio para tratar la hipertensión a pesarde llevar tiempo en el mercado con lo cuál ya son conocidos los problemas de su manejo. Ensegundo lugar porque es un estudio con una muestra muy elevada y con una alta potencia paradetectar diferencias entre ambos grupos de tratamiento. En tercer lugar por un bajísimoporcentaje de pérdidas lo que aumenta la validez interna del estudio. En cuarto lugar porquepara uno de los indicadores (el ACV) el diltiazem obtiene unos resultados mejores que laterapia clásica estadísticamente significativos, cosa que no había sucedido en otros estudiossimilares. En quinto lugar porque a diferencia de otros estudios con calcioantagonistas losefectos secundarios no son llamativamente más elevados sino al revés (a destacar la ausenciade edema en miembros inferiores).

A pesar de lo anterior pensamos que el estudio NORDIL no modifica la recomendación del JNCVI de utilizar terapia clásica de forma inicial en todo paciente hipertenso que deba ser tratado.En cambio Diltiazem tras este estudio debería ser el fármaco calcioantagonista en el quepodría pensarse de forma preferente cuando un fármaco de este grupo se deba emplear.Uninconveniente importante para su uso lo constituye su elevado precio lo que hace que su razóncoste efectividad no sea muy buena.

Efectos del Tratamiento de la Hipertensión Sistólica Aislada en el Riesgode Desarrollar Varios Tipos y Subtipos de Accidente Cerebro vascular.The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP).

Effect of Treating Isolated Systolic Hypertension on the Risk of Developing Various Types andSubtypes of StrokeThe Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP).

H. Mitchell Perry, Jr, MD; Barry R. Davis, MD, PhD; Thomas R. Price, MD; William B.Applegate, MD; William S. Fields, MD; Jack M. Guralnik, MD; Lewis Kuller, MD; Sara Pressel,MS; Jeremiah Stamler, MD; Jeffrey L. Probstfield, MD; for the Systolic Hypertension in theElderly Program (SHEP) Cooperative Research Group. JAMA, 2000; 284: 465-471.

Objetivo. Investigar el efecto del tratamiento farmacológico de la Hipertensión Arterial SistólicaAislada en el Anciano en la incidencia del ACV, por tipo y subtipo, tiempo de aparición del ACV,incidencia de casos fatales, efectos adversos residuales, así como la relación del descenso delas cifras de Tensión Arterial Sistólica y la incidencia de ACVDiseño. Ensayo clínico aleatorio a doble ciego. Seguimiento: 4.5 años.Emplazamiento. 16 Centros Clínicos en los Estados Unidos, no especificando el ámbito(primaria ó especializada)Población de estudio. 4.736 Hipertensos -TA media basal de 170/77 mm de Hg - (56,8%varones y 13,9 raza negra). Media de edad de 71,6 años (rango entre 60 y 90 años; un 14% >80 años) Fueron perdidos en el seguimiento pacientes.Intervención. Asignación aleatorizada: 2365 recibieron tratamiento activo, en un primer pasocon 12.5 mg/d de hidroclorotiacida, y en un segundo paso sé podia añadir atenolol 25 mg/d óreserpina 0.05 mg/d (en ambos pasos las dosis podian doblarse de no alcanzar los objetivosterapéuticos); 2371 placebo.Medición del resultado. La medida principal del estudio fue la incidencia de los accidentescerebro vasculares (ACV), según su tipo y subtipo, tiempo de primer ACV y ACV fatales,relacionando la ocurrencia de ACV con l objetivo de descenso de la TAS (descenso de almenos 20 mm de Hg desde la basal hasta menos de 160 mm de Hg)Resultados principales. El tratamiento reduce la incidencia de ACV de forma significativa.Significativamente menor incidencia de ACV isquémicos, y dentro de este tipo en los subtiposde lacunar y no filiado, no encontrándose diferencias significativas en los subtipos de embólicoy ateroesclerótico. Se observa un menor número de ACV hemorrágicos, que no esestadísticamente significativa.

Tabla 1. Incidencia del primer ACV por Grupo de Randomización y por Tipo y Subtipo

Grupo de tratamiento

Tipo de ACVActivo

(N= 2365)Placebo

(N= 2371)Riesgo Relativo

(Intervalo de confianza 95%)Todos Primeros 103 159 0.63 (0.49-0.81) Isquémicos 85 132 0.63 (0.48-0.82)

Lacunar 23 43 0.53 (0.32-0.88)Embólico 9 16 0.56 (0.25-1.27) Ateroesclerótico 13 13 0.99 (0.46.2.15) No filiado 40 60 0.64 (0.43-0.96)Hemorrágico 9 19 0.46 (0.21-1.02) Subaracnoideo 1 4 0.25 (0.03-2.26) Intraparemquimatoso 8 15 0.52 (0.22-1.22)Tipo Desconocido 9 8 1.05 (0.40-2.73)

La mortalidad debida a ACV o a otras causas fue similar en los participantes del grupo detratamiento activo y en el grupo placebo

Tabla 2. Incidencia de ACV en relación con Tensión Arterial Sistólica en el ensayo preACV

Riesgo Relativo (Intervalo Confianza 95%)

Pre ACV TAS Nº participantes alaño 1

ACV Total ACV Isquémico ACVA Lacunar

< 160 mm Hg 3162 0.67(0.51-0.89) 0.72(0.53-0.98) 0.72(0.42-1.23)< 150 mm Hg 2335 0.62(0.47-0.82) 0.66(0.48-0.90) 0.51(0.29-0.91)< 140 mm Hg 1358 0.78(0.57.1.07) 0.79(0.56-1.11) 0.72(0.38-1.36)Objetivo SHEP* 2317 0.67(0.51-0.84) 0.72(0.53-0.98) 0.62(0.42-1.24)Descenso = 10 mm Hg 3233 0.90(0.84-0.97) 0.91(0.84-0.98) 0.85(0.74-0.97)

* < 160 mm Hg con = 20 mm Hg de descenso respecto a la basal

Si analizamos la relación entre la incidencia de ACV y las cifras de Tensión Arterial Sistólicaalcanzadas después de un año de aleatorización, se observa que los participantes quealcanzaron cifras de TAS<160 ó TAS<150 presentaron una disminución significativa de ACVcomparado con aquellos que presentaban cifras iguales o superiores. También se observa undescenso significativo del riesgo a aquellos pacientes que alcanzaron el objetivo del estudio (<160 mm Hg con = 20 mm Hg de descenso respecto a la basal) y aquellos que disminuyeron suTAS igual o más de 10 mm de mercurio.Descensos inferiores o iguales a 140 mm de Hg se asociaron con una reducción del 22% deincidencia de ACV, que no fue estadísticamente significativa comparada con los participantesque no alcanzaron este objetivo

Conclusión. El tratamiento farmacológico de la Hipertensión Arterial Sistólica Aislada en elanciano reduce significativamente la incidencia de Accidentes Cerebro vasculares en estospacientes. Estadísticamente significativa reducción de la incidencia de ACV fue observada enpacientes que alcanzaron cualquiera de los siguientes objetivos en sus niveles de TAS: objetivoSHEP (TAS< 160 mm Hg con = 20 mm Hg de descenso respecto a la basal), TAS menor de160 mm Hg y descenso de Tas de al menos 10 MM de HgLos pacientes ancianos y sus médicos deben ser perseverantes en el tratamiento de laHipertensión Sistólica Aislada para alcanzar sus objetivos de descenso de PA.

Comentario.

Este estudio, publicado en JAMA en julio del 2000, puede considerarlo más que un ensayo

clínico un análisis de los datos obtenidos en el SHEP1. The Systolic Hypertension in the Elderly

Program (SHEP) fue el primer ensayo de investigación sobre la Hipertensión Sistólica Aislada.

Sus resultados mostraban que el tratamiento de la HTA reducía todos los ACV, fatales y no

fatales, en un 36%; los Infartos de Miocardio (MI), fatales y no fatales, en un 27%, la

Enfermedad Coronaria en un 27%; y todas las enfermedades Cardiovasculares en un 32%. La

mortalidad total fue reducida en un 13%. También se demostraron reducciones en los Ataques

Isquémicos Transitorios (TIAs), y en los episodios de Insuficiencia Cardiaca Congestiva.

Este análisis de los datos del SHEP aporta que la reducción observada de ACV se

debe fundamentalmente a la disminución de los tipos Isquémicos, no apreciándose una

reducción significativa de los Hemorrágicos, quizás debido al pequeño número de eventos en la

muestra. En cuanto a los subtipos de ACV llama la atención la nula incidencia en la reducción

del ACV hemorrágico.

En cuanto a la relación del descenso de las cifras de TA y la incidencia de ACV nos

muestra, al entender de este comentarista, que no debemos marcarnos siempre y, sobre todo

de entrada objetivos demasiados ambiciosos con nuestros ancianos hipertensos, que sin llegar

al estándar oro (TAS<140) obtenemos beneficios importantes para nuestros pacientes

descendiendo la TAS por debajo de 160 mmHg, descendiendo 20 mmHg su TAS basal, e

incluso solamente 10 mmHg.

La más importante lección que tenemos que volver a entresacar es la importancia de la

TAS como factor de riesgo cardiovascular independiente de la influencia de otras variables,

incluyendo la TAD, como ya demostraban tres ensayos cínicos publicados en la pasada

década (SHEP1, Syst-Eur2, Syst-China3) especialmente diseñados para estudiar los beneficios

del tratamiento de la TAS aislada en el anciano, subrayando esta evidencia un metaanálisis

publicado en Lancet en marzo del 20004, que concluía resaltando la justificación de tratar a

pacientes ancianos con presiones arteriales sistólicas de 160 mmHg o superiores, siendo el

beneficio mayor en varones, los de mayor edad y aquellos con complicaciones

cardiovasculares previas, previniendo, en términos absolutos y relativos, el ACV más

efectivamente que los eventos coronarios

No podemos por tanto inhibirnos ante una elevación aislada, o no, de la TAS, incluso

en personas ancianas. La duda seria hasta que edad se extienden estos beneficios (¿ mas allá

de los 80 años?), estudios en marcha actualmente como el HYVET, intentaran despejarnos esa

duda

1. SHEP Cooperative Research Group.Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in

older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the

Elderly Program (SHEP).JAMA 1991;265:3255-3264.

2. Staessen JA. Fagard R, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active

treatmant for older patients with isolated hypertension. Lancet 1997; 350: 757-64

3. Liu L. Wang JG, et al. For the Systolic Hypertension in China(Syst-China). Collaborative Group:

comparison of active treatment and placebo for older patients with isolated hypertension. J

Hypertens 1998; 16: 1823-29

4. Staessen JA. Gasowski J. Risk of untreated and treated isolated systolic hypertension in the

elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355:865-872.

5. Roca-Cusachs A. La importancia de controlar la Presión arterial sistólica. PA PRESION

ARTERIAL 1999; Editorial.

Relación entre presión arterial y mortalidad por enfermedad coronaria en hombres, endiferentes partes del mundo

The Relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men indifferent parts of the world.

Van den Hoogen P, Feskens E, Nagelkerke N, Menotti A, Nissinen A, Kromhout D for the SevenCountries Study research Group. N Engl J Med 2000, 342: 1-8.

Objetivo. Presentar cifras de PA elevadas son un reconocido factor de riesgo de enfermedadcoronaria (EC). Sin embargo, no está establecido si el riesgo de muerte por EC, en relación con la PAvaria entre distintas poblaciones.

Diseño. Estudio prospectivo y multicéntrico. Reclutamiento entre 1958 y 1964. Seguimiento de 25años.

Emplazamiento. Fueron incluidas un total de 16 cohortes: 1 de Estados Unidos, 2 de Finlandia, 1 deHolanda, 3 de Italia, 2 de Grecia, 5 de la antigua Yugoslavia y 2 de Japón.

Población de estudio. 12.761 varones entre 40 y 59 años libres de EC, al inicio del estudio. , queresidían en siete distintas regiones del mundo.Las cohortes fueron agrupadas en función de: características geográficas, cultura (excepto enmodelos dietéticos) y similitud en los porcentajes de mortalidad por EC, quedando distribuidas en 7regiones del mundo.

Intervención. La presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), diagnóstico o no de HTA (PA≥160/95 mm Hg), niveles de colesterol y hábito tabáquico fueron recogidos basalmente, a los 5 y 10años.La presencia de EC en el seguimiento se definió por la presencia de angina de pecho, infarto agudode miocardio o enfermedad coronaria crónica manifestada como arritmia o insuficiencia cardíaca.

Resultados principales. 12.031 sujetos fueron analizados. La mortalidad fue ajustada por edad,niveles de colesterol y consumo de tabaco.A valores de PA de 140/85 mm Hg, el porcentaje de mortalidad por EC a los 25 años, varió desde 70muertes por 10.000 personas/año en Estados Unidos y el Norte de Europa, a 20 muertes por 10.000personas/año en Japón y Zona Europea mediterránea.Sin embargo, el incremento relativo de mortalidad en los 25 años, por EC, para una elevación dadade PA fue similar entre las poblaciones. El riesgo relativo global de muerte por EC fue de 1.17(IC95%=1.14 a 1.20) para 10 mm Hg de incremento en la PAS y de 1.13 (IC95%=1.10 a 1.15) para 5mm Hg de incremento en la PAD.

Conclusión. Entre las siete poblaciones estudiadas, el incremento relativo de mortalidad a largoplazo debido a EC para un incremento dado de PA es similar, mientras que el riesgo absoluto almismo nivel de PA varía substancialmente. Estos datos pueden tener importantes implicaciones parala terapia antihipertensiva en distintas partes del mundo.

COMENTARIO

Las cifras de PA han sido reconocidas desde hace tiempo como un factor determinante de diversasenfermedades cardiovasculares, incluyendo: EC, enfermedad cerebrovascular e insuficienciacardíaca.Hasta hace pocos años, la atención de los clínicos se había centrado en las enfermedades y en losfactores de riesgo aislados.

Es preciso ya, hoy en día, establecer algunas consideraciones:

1. - No debemos centrarnos exclusivamente en la HTA, ya que no existe un punto de ruptura en elriesgo entre los valores de HTA y normotensión. De hecho en numerosos estudios también se haobservado la asociación continua entre niveles de PA y muerte por EC, infarto agudo de miocardio oaccidente cerebrovascular (esta asociación más dependiente de la edad).Como consecuencia de este hecho para muchos autores la “carga” de la PA sería más alta entre lapoblación no hipertensa que entre la hipertensa. No obstante esta afirmación no es del todo exacta,ya que son precisos ensayos clínicos en pacientes normotensos, al igual que se ha hecho enhipertensos para confirmar el beneficio del descenso de la PA independientemente de si una personaes hipertensa o no hipertensa.

2. - El estudio demuestra una substancial variación en el pronóstico de la población dependiendo dela zona geográfica. Estas diferencias en el riesgo absoluto de muerte por EC a similares niveles dePA y colesterol, no pueden explicarse por la edad y el hábito tabáquico ya que también se ajustó paraambas variables. Diferentes factores: genéticos y nutricionales –como no, la dieta mediterránea:menos carne, más pescado, fruta y verdura, legumbres, aceite de oliva y consumo moderado dealcohol- son los factores que a juicio de los autores explicarían este hecho.

3. - Así aunque elevaciones importantes de la PA confieren un peor pronóstico, elevacionesmoderadas como las que se utilizan en el diagnóstico de HTA no serían particularmente útiles

aisladamente. Todo ello no hace más que reflejar la necesidad de la estratificación del riesgo comoestrategia terapéutica en el paciente hipertenso o no. Dos intentos/realidades son las propuestas delJNC-VI1 y de la OMS2.Así niveles de PA, y no simplemente HTA o no, edad, sexo, otros factores de riesgo, lesiones enórganos diana, historia de enfermedad cardiovascular y enfermedades clínicas asociadas sonfactores varios a tener en cuenta en el momento de establecer una decisión terapéutica.

Estas diferencias marcadas entre el Norte de Europa- Estado Unidos y Japón y Europa mediterráneapueden tener y tienen importantes implicaciones terapéuticas. Así diversas sociedades europeas3

aconsejan ya utilizar el uso del riesgo absoluto de EC como criterio para iniciar o no el tratamiento.Así justifican el tratamiento con fármacos de probada eficacia cuando el riesgo de EC a los 10 años(o proyectado en los 60 años) es > 20%.

De todas formas, y en opinión de este comentarista, la decisión del tratamiento no puede basarse“simple y fríamente” en el riesgo absoluto. Factores como la edad, sexo, antecedentes familiares y elcoste-efectividad del tratamiento, entre otros, son también factores importantes en el momento de ladecisión terapéutica.

1. -The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Inter Med 1997; 157: 2413-2446.

2. -Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-Internacional Society of HypertensionGuidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.

3.-Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyorala K. Prevention of coronary heartdisease in clinical practice : recommendations of the second Joint Task Force of European and otherSocieties on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434-503.

COMPARACIÓN DEL EFECTO DE NIFEDIPINO DE ACCIÓNPROLONGADA Y UN DIURÉTICO TIAZÍDICO SOBRE LA MORTALIDAD YMORBILIDAD EN PACIENTES HIPERTENSOS.

Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long actingcalcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study : Intervention as aGoal in Hypertension Treatment (INSIGHT).

Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM.Lancet 2000 ; 356 :366-72.

Objetivo: La efectividad de los antihipertensivos posteriores a los diuréticos y betabloqueantesno está establecida. Los autores pretenden conocer esa efectividad, a través de los efectos encuanto a morbimortalidad, comparándola con la de amiloride hidroclorotiazida.

Antecedentes: Existen evidencias abundantes del descenso en la mortalidad y la morbilidadque produce el tratamiento de los pacientes hipertensos al recibir diuréticos. Existen menosdatos respecto a otros tratamientos. Por otro lado los nuevos tratamientos con iecas ybloqueadores de los canales del calcio (bcc) han incrementado considerablemente los costessin que hayan mejorado claramente los resultados. Además en el caso de los bcc incluso seha planteado la posibilidad de que presenten efectos indeseados.

Población estudiada y ámbito de estudio: Se incluyeron 7434 pacientes mayoritariamenteblancos de edades entre 55 y 80 años reclutados de 703 centros de salud de 8 paíseseuropeos (UK, Francia, España, Israel, Holanda, Italia, Suecia, Dinamarca, y Noruega,aportando los dos primeros casi el 50% del total). El criterio de inclusión fue presentar una

TAS≥de 150 mmHg y una TAD≥de 95mmHg o una TAS≥160mmHg. Además para aumentar elnúmero de eventos se requería que los pacientes presentasen otro factor de riesgo añadido.

Diseño: Es un estudio prospectivo, doble ciego aleatorizado dinámicamente (minimización). Laaleatorización se realizó tras 4 semanas de placebo. Los pacientes se aleatorizaroninicialmente a 30 mgrs de nifedipino GITS o 25/5 de hidroclorotiazida-amiloride. Existían cuatropasos opcionales de tratamiento en pacientes que no se controlaban (descenso menor de20/10 mmHg en TAS/TAD o cifras >de 140/90 mm Hg). Estos pasos eran, doblar dosis, añadiratenolol 50 mg o enalapril si estaba contraindicado este, doblar la dosis del fármaco adicional yañadir otros fármacos. El estudio se diseñó para detectar una diferencia del 25% de eventos enun test de dos colas con una significación del 5% con una potencia del 90%. Para estos datosla muestra necesaria era de 6592 pacientes. Al no cumplirse las expectativas de reclutamientose incluyeron pacientes de alto riesgo de países escandinavos y se prolongó el seguimiento.

Efectos más importantes: El resultado primario fue un indicador compuesto de muerte decausa cardio o cerebro vascular junto a IAM y ACV no fatal e ICC. Las variables secundariasfueron tres mortalidad total, muerte de cualquier causa y eventos no fatales.

Resultados: Se aleatorizaron 6575 de los cuales completaron el estudio 4346. En cuanto aresultados primarios para el indicador compuesto se registraron un 6.3% de eventos en elgrupo de Nifedipino y un 5.3% en el de hidroclorotiazida-amiloride (OR 1.1, IC 95% 0.90-1.36;p=0.34); para el IAM no fatal se registraron un 1.9% de eventos en el grupo de Nifedipino y un1.8% en el de co-amilozida (OR 1.09, ic 95% 0.76-1.58; p=0.52), para el IAM fatal seregistraron un 0.3% de eventos en el grupo de Nifedipino y un 0.2% en el de co-amilozida (OR3.2, IC 95% 1.18-8.80; p=0.017), para la ICC no fatal se registraron un 0.8% de eventos en elgrupo de Nifedipino y un 0.3% en el de co-amilozida (OR 2.20, 1.07-4.49; p=0.028). El resto delos resultados mostraba diferencias no significativas. En el subgrupo de pacientes diabéticos seregistraron un 8.3% de eventos en el grupo de Nifedipino y un 8.4% en el de hidroclorotiazida-amiloride. En cuanto a otros resultados se registraron efectos adversos en un 49% depacientes del grupo de Nifedipino y un 42% en el de hidroclorotiazida-amiloride (p<0.0001), deestos fueron serios un 25% en el grupo de Nifedipino y un 28% en el de hidroclorotiazida-amiloride (p=0.02). Se registraron un 4.6% de cánceres en el grupo de Nifedipino y un 3.9% enel de hidroclorotiazida-amiloride. Se diagnostico diabetes en un 4.3% de pacientes en el grupode Nifedipino y un 5.6% en el de hidroclorotiazida-amiloride (p=0.02).

Conclusión: Se concluye que ambos tratamientos tienen una eficacia similar en pacienteshipertensos igualmente efectivos y con otro factor de riesgo. Nifedipino parece tener un mejorperfil metabólico aunque los efectos secundarios aparecen más con este fármaco. El uso deuno u otro se puede basar en la tolerancia a cada uno de ellos. Sólo en aquellos pacientes conriesgo de aparición de diabetes puede ser recomendable usar Nifedipino.

Comentario

El estudio INSIGHT es uno de los pocos estudios que compara la efectividad de un BCC conun Diurético. Otros estudios como el Syst-Eur o Syst-China comparan el BCC con placebo,mientras que algunos como el ABCD o el FACET comparan BCC e IECAS. Los resultados deambos tratamientos valorados a través de indicadores de morbimortalidad son similares ya elindicador primario compuesto no muestra diferencias entre los dos tratamientos. Sin embargodos indicadores importantes como son el IAM mortal y la ICC son significativamente máselevados en el grupo tratado con Nifedipino. Por otro lado los efectos secundarios aunqueglobalmente más frecuentes en el grupo de Nifedipino, lo son más en el grupo dehidroclorotiazida-amiloride si se consideran los efectos graves. Un aspecto a considerar es elalto porcentaje de pérdidas en el seguimiento.

En conclusión aunque este estudio aporta evidencia de un efecto beneficioso del Nifedipinoque justifica su inclusión en el arsenal terapéutico de la HTA, a la hora de realizar una primeraprescripción siguen valiendo las recomendaciones de JNC VI. Estos criterios ganan más

fuerza al considerar la eficiencia de los tratamientos, aspecto en el cual los Diuréticos sonclaramente superiores a los BCC.

Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en hipertensostratados con indapamida retard en comparación con enalapril 20mg: el estudio LIVE.

Regressión of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study

Gosse Ph, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Guéret P, Karpov Y, et al. J Hypertens 2000;10:1465-1475.

Objetivo. Comparar la eficacia de la indapamida de liberación retardada (1.5 mg)(IR) conenalapril 20 mg (En20) sobre la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) enpacientes hipertensos.Diseño. Estudio prospectivo a doble ciego, aleatorizado y con duración inicial de un año.Control de calidad ecocardiográfico por un comité específico pre y post estudio.Emplazamiento. Hospitales europeos, médicos generales y cardiólogos de 8 países y 93centros sanitarios.Población de estudio. Pacientes ≥ 20 años con HVI, 620 pacientes; aleatorizados 505(excluidos 115).Intervención. Resultaron 205 pacientes evaluables asignados al grupo a tratar con IR (50rechazados) y 206 en el grupo de En20 (44 rechazados). Se consideró HVI cuando la masa era> de 120 g/m2 en varones y > 100 g/m2 en mujeres. Los pacientes seleccionados tenían unapresión sistólica ≥ 160 mmHg y ≤ 210 mmHg en la visita de asignación aleatoria. Los pacientesacudieron a revisiones en las semanas –2, 0, 6, 12, 18, 24, 36 y 48. Se hizo ECG en la S0 yS48 y control ecocardiográfico en S0, S24 y S48. El comité de evaluación ecocardiográficoestaba compuesto por 3 cardiólogos expertos que estudiaron las ECOs aleatoriamente y seanalizó la reproductibilidad de los resultados.Medición de resultados. Los análisis de resultados se ajustaron por edad, sexo,antihipertensivos previos, miembro evaluador del comité, país, PAS y PAD basales, tiempo deevolución de la HTA y grosor relativo de la pared ventricular. Los datos de Indice de masaventricular (IMVI), diámetro ventricular izquierdo (LVID), grosor de la pared posterior (PWT) ygrosor del tabique interventicular (IVST), se presentaron como medias con desviación estándar.La presión arterial se definió como normalizada si se alcanzaban cifras de ≤ 140/90 mmHg.Resultados principales. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamientoen las variables ajustadas; los dos fármacos redujeron la presión arterial significativamentesobre los valores basales (p<0.001). No se encontró correlación entre la presión arterial y loscambios en el IMVI.

IR disminuyó el IMVI significativamente más que En20, fue igual la reducción de ambosfármacos para el PWT y solo se redujo IVST y LVID en el grupo de IR.

Conclusiones. El estudio parece demostrar la mayor eficacia del diurético Indapamida en suforma retardada 1.5 mg en la reducción del IMVI en pacientes hipertensos con HVI comparadocon los tratados con Enalapril 20 mg. El IMVI es la única variable con función pronósticademostrada entre las medidas con Ecocardiografía.De forma inesperada, el estudio parece demostrar que la reducción del IMVI producido por laIR es mayor cuanto más tiempo pasa con la administración del tratamiento, lo que no ocurrecon En20, que invierte su descenso inicial tras los primeros 6 meses de tratamiento

Comentario

A pesar de que algunos estudios de los últimos años indicaban la mayor reducción de lapresión arterial con enalapril (RACE, HYCAR) sobre otros fármacos y algunos estudiosrecientes (TOMHS) indican la capacidad de los diuréticos para reducir la HVI, los importantesdefectos metodológicos (tamaño muestral pequeño, poca potencia del estudio, corta duración,etc.) de la mayoría de ellos justifican la oportunidad del estudio LIVE, adecuadamente realizadodesde un punto de vista metodológico.

La Hipertrofia ventricular izquierda es un factor de riesgo cardiovascular lo suficientementefrecuente e importante como para tener muy en cuenta los resultados de este estudio, queademás, van en consonancia con las recomendaciones internacionales en cuanto a decisióndel tratamiento inicial de la HTA en su primer escalón.En principio los resultados del estudio son aplicables en nuestro medio ya que se realizó enpoblación europea, entre la que participó nuestro país.Si a estos resultados añadimos el bajo coste del tratamiento diurético, es adecuado reconocersu indicación en la práctica clínica diaria en los pacientes hipertensos con HVI en los que laterapia diurética no esté contraindicada.Quedamos pendientes de la continuación de estos resultados que nos puedan aclarar hastaqué punto se mantiene la reducción del IMVI con Indapamida retard en el tiempo.

1. - Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. ACE inhibitor ramiprilis more efftive than the β blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension.Results of the RACE (ramipril cardioprotective) study. J hypertens 1995; 13:1325-1334.

2. - Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S, Prineas RJ, Grimm RH, Neaton JD, et al.Comparison of five hypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular massin patients receiving nuticional hygienic therapy in the treatment of mild hypertension study(TOMHS). Circulation 1995;91:698-706.

3. - Guidelines subcommittee. 1999 World heath Organization-International SocietyHypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-183.

Manifestaciones cardiovasculares mayores en pacientes hipertensosasignados aleatoriamente a doxazosina frente a clortalidona.

Major Cardiovascular Events in Hypertensive Patients Randomized to Doxazosin vsChlorthalidone . The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack Trial (ALLHAT).

The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA.2000 Apr 19; 283(15): 1967-75.

Objetivo. Comparar el efecto de la doxazosina, un alfabetabloqueante, con la clortalidona, undiurético, sobre la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes conhipertensión arterial.

Este estudio era parte del estudio clínico Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment toPrevent Heart Attack que investigaba los efectos de 4 tipos de fármacos antihipertensivos(clortalidona, doxazosina, amlodipino y lisinopril). Después de un análisis intermedio, un comitéindependiente de revisión de datos, recomendó la interrupción del brazo de tratamiento condoxazosina sobre las bases de las comparaciones con la clortalidona.Diseño. Ensayo clínico aleatorio a doble ciego. Seguimiento 4 años y 10 meses (mediana 3.3)Emplazamiento. 625 centros de los Estados Unidos y Canadá. Esponsorizado por el InstitutoNacional de EEUU del Heart, Lung and Blood Institute.Población de estudio. 24.335 Hipertensos (TAS>140 y/o TAD>90. Mayores de 55 años(media de edad de 67). Como mínimo otro factor de riesgo cardiovascular (Infarto de miocardioo accidente cerebro vascular previo, Hipertrofia ventricular izquierda, Diabetes tipo 2, fumadoractivo y bajos niveles de HDL). Los criterios de inclusión y exclusión se detallan claramente.Intervención. Asignación aleatorizada: 15.268 recibieron 12.5 ó 25 mg/d de clortalidona y9.067 2 a 8 mg/d de doxazosina.Medición del resultado. La medida principal del estudio fue la incidencia de cardiopatíacoronaria fatal (CC) y de infarto de miocardio (IM) no fatal, analizado por intención de tratar. losparámetros secundarios consistieron en mortalidad por todas las causas, accidente cerebrovascular (ACV) y enfermedad cardiovascular combinada (ECV combinada) – muerte por CC, IMno fatal, angina, revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) yarteriopatía periférica – comparando el grupo clortalidona frente al grupo doxazosina.Resultados principales. En el momento del análisis las perdidas para el seguimiento deambos grupos fueron similares. Sin embargo a los 4 años el 86 % de los pacientes asignados aclortalidona tomaban un diurético, en tanto que un 75 % de los asignados a doxazosina todavíatomaban un alfa bloqueador.La PAS media en el grupo doxazosina fue de 2 a 3 mm Hg superior a la del grupo declortalidona.

Tabla 1

Nº de pacientes

ResultadosG. clortalidonaN = 15.268

G. DoxazosinaN = 9.607

Riesgo Relativo(IC del 95%) Significación

CC ó IM 608 365 1.03 (0.90-1.17) 0.71Mortalidad total 851 514 1.03 (0.90-1.15) 0.56CC combinada 1.211 775 1.10 (1.00-1.12) 0.05ACV 351 244 1.19 (1.01-1.40) 0.04ECV combinada 2.245 1.592 1.25 (1.17-1.33) <0.001 ICC 420 491 2.04 (1.79-2.32) <0.001 Revascularización 502 337 1.15 (1.00-1.32) 0.05 Angina 1.082 725 1.16 (1.05-1.27) <0.001 Arteriopatíaperiférica 264 165 1.07 (0.88-1.30) 0.50

No existieron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento al analizar elparámetro principal de Cardiopatía Coronaria fatal o Infarto de Miocardio no fatal. La mortalidadtotal tampoco difirió entre los brazos de doxazosina y clortalidona.Sí se encontraron diferencias significativas en la incidencia de Accidente Cerebro vascular yEnfermedad Cardiovascular Combinada, siendo superior el riesgo de los pacientes atratamiento con doxazosina. En el caso de la ECC se debió al aumento de incidencia deInsuficiencia Cardiaca Congestiva (prácticamente el doble RR 2.04), de angina yrevascularización coronaria.Conclusión. En comparación con la doxazosina, la clortalidona entraña esencialmente unriesgo idéntico de muerte por CC ó IM no fatal, pero reduce significativamente el riesgo demanifestaciones de ECV combinada, particularmente la ICC, en pacientes hipertensos con almenos otro FRCV.

Comentario.

Desde el inicio del ALLHAT, más de 40.000 personas habían sido reclutadas. El estudio estáesponsorizado por el Instituto Nacional de EEUU del Heart, Lung anb Blood Institute. Trasdeliberación, y a pesar de la constatación del descenso de la PA, se decidió interrumpir elbrazo de la doxazosina debido al aumento significativo del riesgo relativo de la InsuficienciaCardiaca (con una duplicación de su tasa) y de los Accidentes cerebro vasculares, unido a laescasa probabilidad de que la doxazosina confiriera más beneficios que clortalidona en laprevención de la cardiopatía isquémica.Desde el Veterans Administration CooperativeStudy Group on Antihypertensive Agents1 –JAMA 1970 – existía un concepto generalizado entre médicos como autoridades sanitarias deque el descenso de la Presión Arterial seria un sustituto adecuado punto final que reflejase lavariable fina real (Infarto Miocardio, ACV, muerte súbita). Recientes estudios (CAPPP2; STOP-23 y UKPDS4) parecen subrayar este concepto, por lo que el descenso de las cifras tensionalesfue estimado como suficiente evidencia de la eficacia de cualquier nuevo fármacoantihipertensivo. Este concepto deberá de ser revisado a la vista de los resultados de esteestudio5.

Los datos hasta el momento de la eficacia de los alfa bloqueantes en la morbilidadcardiovascular eran escasos, y provenían la mayoría de un estudio, el estudio TOMHS,publicado en JAMA en 19936.

Al analizar los resultados del estudio ALLHAT debemos tener en cuenta algunos aspectos7,8:- No se compara la doxazosina con placebo. Por lo que no podemos concluir si nos

hallamos ante un posible perjuicio o a un menor beneficio en comparación con la tiazida.- No podemos descartar que el resultado se deba al azar o a variables confundentes no

tenidas en cuenta por los autores, por lo que debemos esperar que análisis posteriores deeste estudio o nuevos ensayos aclaren estos puntos.

Recientemente se publicaron guías de diversas sociedades9-13, reconociéndose en todas ellasa los Alfabloqueantes como drogas antihipertensivas de primera línea e incluso recomendadascomo de primera elección en algunos casos por sus neutros efectos metabólicos. Sin embargoa raíz de este estudio debemos reconsiderar el uso de estas drogas como fármacos de primeraelección5, 7,8, teniendo un fármaco de muy bajo coste que, como claramente se demuestra en elestudio, es claramente una mejor elección. Podríamos seguir usando dosazoxina como primeraelección en caso de otra patología concomitante como sería la hipertrófica prostáticasintomática. También podremos usarla como fármaco adicional para alcanzar los objetivos dePA óptima o deseable. Parece prudente evitar este fármaco a pacientes con afectación latenteo manifiesta de la función ventricular.Administración sanitaria, médicos clínicos e investigadores debemos reconsiderar que solo eldescenso de la presión arterial no es un end point aceptable. Mayor énfasis deberíaestablecerse en los end point finales (mortalidad y morbilidad), más aún con los nuevos gruposque ya están aquí y los que están por venir.

1. Veterans Administration CooperativeStudy Group on Antihypertensive Agents. Effectsof treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1970; 213:1143-52.

2. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy oncardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP)randomised trial. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al.Lancet 1999; 353: 611-616.

3. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B et al. Randomisedtrial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortalityand morbidity the Swedish trial in old patients with hypertension-2 study. Lancet 1999;354: 1751–1756.

4. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control risk of macrovascular andmicrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 291: 97–104.

5. Messerli FH. Implications of discontinuation of doxazosina arm of ALLHAT. Lancet 2000;355:863-4.

6. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension StudyResearch Group. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, CutlerJA, Flack JM, Schoenberger JA, McDonald R, et al. JAMA. 1993 Aug 11;270(6):713-24

7. Lasagna L. Diuréticos comparados con bloqueadores alfa en el tratamiento de la hipertensión.JAMA 2000.Editorial

8. Roca-Cusachs A. ¿Y qué hacemos ahora con los alfa bloqueadores? PA PRESION ARTERIAL2000; Editorial

9. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-46

10. WHO: 1999 Guidelines for Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-8311. Canadian recommendations for the management of hypertension. CMAJ 1999; 161(suppl 12)12. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 1999. J Hum Hypertens

1999; 13:569-9213. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en hipertensión arterial. Rev

Esp Cardiol 2001: 54: 194-210.

¿La insuficiencia renal es predictora de enfermedad cardiovascular? Influencia deltratamiento con ramipril.

Renal Insufficiency as a Predictor of Cardiovascular Outcomes and the Impact of Ramipril: The

Hope Randomized Trial.

Mann JFE, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S, for the HOPE Investigators. Ann InternMed 2001; 134: 629-636.

Objetivo. Determinar si la insuficiencia renal (IR) ligera incrementa el riesgo cardiovascular y siel tratamiento con ramipril disminuye este riesgo

Diseño. Análisis “post-hoc" del estudio HOPE.Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con seguimiento medio de 4años, realizado para determinar si los pacientes de alto riesgo de presentar acontecimientoscardiovasculares, pero que no presentaban ICC o disfunción sistólica ventricular, sebeneficiaban del tratamiento con un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina(IECA): ramipril.

Emplazamiento. 267 Centros de América del Sur, Norte, Centroamérica y Europa Occidental.

Población de estudio. 980 pacientes con IR ligera (creatinina sérica ≥ 124 µmol/L [≥1,4mg/dl]) y 8307 pacientes con función renal normal (creatinina sérica < 124 µmol/L [<1,4 mg/dl]).Los pacientes con creatinina basal > 200µmol/L (2,3 mg/dl) fueron excluidos del estudio.

Medición del resultado. La medida principal de resultado fue la incidencia de: muertecardiovascular, infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (AVC.)

Resultados. La incidencia acumulada de resultados principales fue más alta en pacientes conIR (22% vs. 15,1%; p<0,001) y se incrementaba con los valores de creatinina. Los pacientescon IR presentaron un riesgo aumentado de muerte cardiovascular (11,4% vs. 6,6%) y demortalidad total (17,8% vs. 10,6%) (p<0,001 para ambas comparaciones). El efecto de la IR enlos episodios principales (RR: 1,40; IC95%: 1,16 a 1,69) fue independiente del riesgocardiovascular conocido y del tratamiento. Ramipril redujo la incidencia de episodios principalesen los pacientes con y sin IR (RR: 0,80 vs. 0,79; p>0,2 para la diferencia)

Conclusiones. En pacientes que presentaban enfermedad vascular previa o diabetescombinada con otros factores de riesgo, la IR ligera incremento significativamente el riesgo depresentar acontecimientos cardiovasculares. Ramipril redujo el riesgo cardiovascular sinincrementar los efectos adversos.

COMENTARIO

Se han producido, en las últimas décadas, notables avances en la prevención y tratamiento delas enfermedades cardiovasculares. Estudios observacionales identificaron, primeramente,diversos factores de riesgo (FR) y, posteriormente ensayos clínicos han demostrado que eltratamiento de varios FR modificables reduce la morbi-mortalidad cardiovascular. Los ensayosclínicos más recientes estudian, en determinadas poblaciones, si algunos fármacos puedentener un efecto protector a distinto nivel: renal, cardíaco... más allá del control de éstos FRconocidos.

El estudio HOPE1 demostró la inefectividad de 400 ui diarias de vitamina E y la efectividad delIECA ramipril en la prevención de enfermedad cardiovascular en pacientes de alto riesgo:enfermedad vascular (CI, AVC o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus más otro FRcardiovascular. Menos del 50% de la población del estudio HOPE era hipertensa. El 38% erandiabéticos. La disminución del riesgo se observó con un descenso en la PAS de sólo 3 mm Hg.Este hecho postuló la posibilidad de que el IECA tuviera un efecto beneficioso más allá de lasimple reducción de la PA.Mann y cols presentan un análisis “post hoc” del estudio HOPE. Dos son los hallazgosadicionales que reportan: la IR ligera es un FR cardiovascular independiente y ramipril esseguro y efectivo en reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con IR ligera.

El hallazgo de que la IR ligera es un FR cardiovascular independiente confirma los resultadosde algunos estudios (Hypertension Detection and Follow Program, HOT...), pero no de otros(Framingham Heart Study, MRFIT...) .En los estudios en que la concentración de creatinina nofue predictora de enfermedad cardiovascular, la prevalencia de la misma, en el momento delreclutamiento era baja. Este hecho suscita la interesante hipótesis de que la concentración decreatinina solo predice la enfermedad cardiovascular como reflejo de que esta ya estápresente2.Más firmemente establecida está la relación entre microalbuminuria y enfermedadcardiovascular. La micoalbuminuria es probablemente un marcador más sensible del dañorenal que la creatinina sérica. Así se observa en el mismo trabajo de Mann y cols. De hecho, enalgunos casos, el cribado de microalbuminuria puede ayudar a identificar mejor aquellospacientes que son de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, siendo enestos casos una determinación aconsejable a realizar en el ámbito de la Atención Primaria.

El hallazgo de la seguridad y efectividad de ramipril en la reducción de enfermedadcardiovascular en el subgrupo de pacientes del estudio HOPE con IR ligera no deberíasorprendernos, pero este resultado, así como todos los análisis a “post-hoc” de los subgruposdebería ser interpretado con cautela. Concretamente en este análisis el tratamiento con ramiprilfue igual de seguro y efectivo en pacientes con y sin IR. La seguridad de ramipril era deesperar, dados los abundantes estudios que demuestran la seguridad de los IECA en IR másseveras2.

La aparición de los resultados de diferentes estudios, algunos en desarrollo, pueden ayudarnosa comprender y delimitar más claramente el beneficio obtenido por un fármaco o grupofarmacológico más allá del control de uno o más FR conocidos. Este hecho sólo se consiguecon estudios diseñados específicamente para este fin.

1. The Heart Outcomes Prevention (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin –converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-153.

2. Kasiske BL. The Kidney in Cardiovascular Disease. Ann Intern Med 2001; 134: 707-709.

3. Kshirsagar A, Joy M, Hogan S, Falk R, Colindres R. Effect of ACE inhibitors in diabetic andnondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. AmJ kidney Dis. 2000; 35: 695-707.

Efecto de Irbesartán en el desarrollo de nefropatía diabética en pacientescon diabetes tipo 2

The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2diabetes

Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomís R, Andersen S, Arner P of Irbesartan inPatients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med 2001; 345:870-878.

Objetivo. Evaluar el efecto renoprotector de irbesartán en pacientes con diabetes tipo 2 ymicroalbuminuria.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo conuna duración de 24 meses.

Emplazamiento. 96 Centros de 23 la mayor parte de Europa (España incluida), Australia,Argentina, Canadá y Sudáfrica.

Población de estudio. 590 pacientes de 30 a 70 años (media: 58), diagnosticados dehipertensión (HTA) y diabetes tipo 2 con microalbuminuria (MALB) persistente y unaconcentración de creatinina sérica igual o menor de 1.5 mg/dl. Completaron el estudio513pacientes.

Para la definición de HTA se utilizaron los valores de 130/85 mmHg. Se consideró MALB unatasa de excreción de albúmina de 20-200 µg/min en dos de tres muestras de orina nocturna.

Los criterios de exclusión fueron: enfermedad renal no diabética, cáncer, enfermedadpotencialmente mortal en menos de 2 años e indicación de tratamiento con inhibidores delenzima de conversión de la angiotensina o de antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Intervención. 195 pacientes fueron asignados a recibir Irbesartán 150 mg/día, 194 a recibir300 mg/d de Irbesartán y 201 asignados al grupo placebo. El tratamiento antihipertensivo seinterrumpió durante las 3 semanas del periodo de evaluación inicial. En los tres grupos elobjetivo respecto a PA fue alcanzar cifras menores de 130/85 mmHg a los tres meses. Losfármacos antihipertensivos empleados fueron: diuréticos, bloqueadores beta, antagonistas delcalcio no dihidropiridínicos y bloqueantes alfa, nunca inhibidores del enzima de conversión dela angiotensina (IECA) ni otro ARA-II. Los pacientes mantuvieron su tratamiento habitual parala diabetes.

Medición del resultado. El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido para laaparición de nefropatía manifiesta (tasa de excreción de albúmina en una orina nocturnamayor de 200 µg/min y al menos un 30 % superior a la observada al inicio del estudio, en almenos dos visitas consecutivas.

Los criterios secundarios de valoración fueron las modificaciones en la albuminuria, en elaclaramiento de creatinina y el restablecimiento de normoalbuminuria en la última visita.

Resultados. Variable principal: 30 pacientes del grupo placebo, 19 pacientes del grupo de

irbesartan 150 mg y 10 pacientes del grupo de irbesartan 300 mg desarrollaron nefropatía.

Los principales resultados se muestran en la tabla:RR

(IC 95%)P

Nefropatía diabética en el grupo deIrbesartán 150 mg

0.61 0.08

Nefropatía diabética en el grupo deIrbesartán 150 mg, ajustado a PA y MALB

0.56 0.05

Nefropatía diabética en el grupo deIrbesartán 300 mg

0.30 <0.001

Nefropatía diabética en el grupo deIrbesartán 300 mg, ajustado a PA y MALB

0.32 <0.001

RR: riesgo relativo; IC 95%: intervalo de confianza del 95%

PA:presión arterial alcanzada durante el estudio; MALB: nivel inicial de microalbuminuria.

Variables secundarias : irbesartan 150 mg redujo la excreción urinaria de albúmina un 24 % (IC

95%; 19%-29%); irbesartan 300 mg la redujo un 38% (IC 95%; 32%-40%) y en el grupo

placebo la reducción fue del 2% (IC 95%; -7% - 5%); p<0,001 para la comparación entre el

grupo placebo y los dos grupos de irbesartan. El restablecimiento de la normoalbuminuria en la

última visita fue mas frecuente en los pacientes tratados con dosis elevadas de irbesartan: 34%

en el grupo de 300 mg (IC 95%; 26%-40%); 24% en el grupo de 150 mg (IC 95%; 18%-30%) y

21% en el grupo placebo (IC 95%; 15%-25%); p= 0,006 para la comparación entre el grupo

placebo y el grupo de irbesartan 300 mg). No se observaron diferencias significativas respecto

a la disminución en el aclaramiento de creatinina.

La PA final fue de 144/83 mmHg en el grupo placebo; 143/83 mmHg en el grupo de irbesartan

150 mg y 141/83 mmHg en el grupo de 300 mg (p= 0,005 para la comparación entre 300 mg y

placebo). El incremento de los valores de hemoglobina glicosilada al final del estudio fue similar

en los tres grupos.

No hubo diferencias significativas en eventos cardiovasculares no fatales entre el grupo

placebo y el grupo de irbesartan 300 mg (8,7 % versus 4,5%; p=0,11).

Conclusiones. El tratamiento con un irbesartan reduce la progresión de la MALB a proteinuria

en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensos. Además, el restablecimiento de la

normoalbuminuria es significativamente más frecuente en el grupo que recibe irbesartan 300

mg, apareciendo estos beneficios aparecen independientemente de la reducción de la PA.

COMENTARIO

La nefropatía diabética es una de las complicaciones más severas de la diabetes mellitus,

haciéndose cada vez más prevalente en la DM tipo 2. Los pacientes con DM tipo2 y MALB

tienen un riesgo de nefropatía diabética 10 a 20 veces mayor que aquellos sin MALB.

Diversos estudios han demostrado la superioridad de los IECA respecto a otros fármacos

antihipertensivos en el enlentecimiento de la enfermedad renal (1). En el estudio MICRO-HOPE

se puso de manifiesto que el uso de un IECA (ramipril 10 mg vs placebo) podía prevenir el

desarrollo de nefropatía establecida en diabéticos tipo 2 con MALB (2). El estudio comentado

presenta diferencias importantes con respecto al MICRO-HOPE; las cifras tensionales son mas

elevadas (153/90 mmHg vs 141/80 mHg) en el primero; el 66% de pacientes del estudio

MICRO-HOPE presenta antecedentes de enfermedad cardiovascular versus el 26% del IRMA

II; solo el 31% de los pacientes del MICRO-HOPE tenían MALB, mientras que todos los

participantes del IRMA II la presentaban.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina es importante en un gran número de situaciones

clínicas en las que se encuentran los pacientes diabéticos (postinfarto, insuficiencia cardiaca,

prevención secundaria y diabéticos con riesgo cardiovascular muy elevado, y nefropatía

diabética). Si nos referimos a la afectación renal de los diabéticos tipo 2, en este momento,

existe mayor evidencia acerca de la utilidad de los ARA II en el enlentecimiento del deterioro

de la función renal tanto en pacientes con nefropatía establecida como en aquellos con MALB

sin nefropatía. Los IECA también pueden producir un beneficio similar pero sólo se han

desarrollado ensayos clínicos en diabetes tipo 1 (3).

Las consecuencias de la nefropatía obligan a recordar la importancia del control estricto de la

PA y de la glucemia en el manejo del paciente diabético e hipertenso. En aquellos casos de

afectación renal incipiente (MALB) o nefropatía establecida en pacientes con DM 2 hay que

considerar el uso de Losartán (50-100 mg/ día) o irbesartan ( 150-300 mg/ día), en espera de

nuevos estudios comparativos entre fármacos. A partir de los datos de este ensayo, podemos

afirmar que existe, en la actualidad, mayor evidencia disponible respecto la eficacia de los

ARA-II en el enlentecimiento del deterioro de la función renal en la diabetes tipo 2.

1. - Rodriguez Pérez JC, Rodriguez Esparragón FJ, Hernández Perera O, Plaza C, Palop L.

Terapia renoprotectora en la nefropatía diabética. Evidencias disponibles. Nefrología 21, supl 3:

58-65, 2001

2. - The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators Effects of ramipril

on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the

HOPE study and MICRO-HOPE substudy. The Lancet, 355:22: 253-59,2000.

3. - Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rhode RD. The effect of angiotensin-converting enzyme

inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 329: 1456-1462,1993.

Efecto renoprotector del antagonista del receptor de la angiotensinaIrbesartán en pacientes con de nefropatía por diabetes tipo 2

Renoprotective effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients WithNephropathy due to Type 2 Diabetes

Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R,Raz I. For The Collaboratory Study Group. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.

Objetivo. Determinar si el empleo de un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA II)o de un bloqueante de los canales del calcio permite prevenir la progresión de la nefropatía pordiabetes tipo.

Diseño. Ensayo clínico prospectivo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado conplacebo con una duración de 30 meses.

Población de estudio. 1715 pacientes de 30 a 70 años (media: 59), diagnosticados de ydiabetes tipo 2, hipertensión (HTA) y con proteinuria y una creatinina sérica de 1-3.0 mg/dl enmujeres y de 1.2-3.0 en varones.

Para la definición de HTA se utilizaron los valores de 135/85 mmHg. Se consideró proteinuriauna tasa de excreción de proteínas de al menos 900 mg/24 h.

Intervención. 579 pacientes fueron asignados a recibir Irbesartán (75-300 mg/día), 567 arecibir amlodipino (2.5-10 mg/d) y 569 asignados al grupo placebo. El tratamientoantihipertensivo se interrumpió durante al menos 10 d antes del periodo de selección. En lostres grupos el objetivo respecto a PA fue alcanzar cifras menores de 130/85 mmHg. Cuandofue necesario se añadieron otros antihipertensivos que no fueran inhibidores del enzima deconversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del calcio ni otro ARA-II. Los pacientesmantuvieron su tratamiento habitual para la diabetes.

Medición del resultado. El criterio principal de valoración fue un parámetro compuesto por laduplicación de la creatinina sérica, la instauración de insuficiencia renal terminal ( inicio dediálisis, trasplante renal o creatinina mayor de 6 mg/dl) y mortalidad global.

La variable secundaria consistió en un parámetro cardiovascular compuesto por: mortalidadcardiovascular, infarto de miocardio no mortal, insuficiencia cardiaca, accidentecerebrovascular o amputación miembro inferior por encima del tobillo).

Resultados. Variable principal: Los pacientes del grupo irbesartan presentaron un riesgo

relativo (RR) no ajustado un 20 % (p=0.02) menor que los pacientes del grupo placebo y un 23

% (p=0.006) inferior que los pacientes del grupo amlodipino. No existieron diferencias entre el

grupo placebo y el grupo de tratamiento con amlodipino.

Los principales resultados se muestran en la tabla:

Riesgo relativo ajustado* (p)Irbesartan vs placebo Amlodipino vs placebo Irbesartan vs Amlodipino

Criterio principal compuesto 0.81(0.03) 1.07 (0.47) 0.76 (0.005)-Duplicación Creatinina sérica 0.71 (0.009) 1.15 (0.24) 0.61 (<0.001)-Insuficiencia renal terminal 0.83 (0.19) 1.09 (0.56) 0.76 (0.06)-Fallecimiento cualquier causa 0.94 (0.69) 0.90 (0.47) 1.05 (0.75)Criterio 2º compuesto 0.91 (0.40) 0.88 (0.27) 1.03 (0.78)

*intervalo de confianza del 95%

Variable secundaria: no se detectaron diferencias significativas entre los tres grupos de

tratamiento.

La PA final fue de 144/80 mmHg en el grupo placebo; 140/77 mmHg en el grupo de irbesartan

y 141/77 mmHg en el grupo de amlodipino (p= 0,001 para la comparación entre placebo y

ambos grupos de tratamiento activo ). El incremento de los valores de hemoglobina glicosilada

al final del estudio fue similar en los tres grupos.

Conclusiones. El ARA II irbesartan es eficaz en la prevención de la progresión de la nefropatía

debida a diabetes tipo 2, independientemente de su efecto antihipertensivo.

COMENTARIO

Los primeros estudios sobre nefropatía diabética se realizaron en diabéticos tipo 1. En la última

década han visto la luz diversos ensayos clínicos realizados en hipertensos diabéticos tipo 2,

cuatro diseñados específicamente para este tipo de población (UKPDS-HDS, IDNT, IRMA,

RENAAL) y otros llevados a cabo con población hipertensa pero con un considerable número

de pacientes diabéticos que permite extrapolar conclusiones (SHEP, Syst-EUR, HOT, Micro-

HOPE, STOP-2, NORDIL, INSIGHT). Se han conseguido así, resultados sobre el beneficio del

tratamiento y su impacto sobre la morbimortalidad cardiovascular en los diabéticos hipertensos.

En el ensayo que nos ocupa, no se evidenciaron diferencias en la morbimortalidad

cardiovascular, aunque su análisis no era el objetivo principal del estudio. Sí queda claramente

demostrado que el tratamiento con irbesartán mejora la evolución de los parámetros de daño

renal, principalmente consiguiendo una disminución en la velocidad de progresión de la

nefropatía, valorada por el tiempo necesario para la duplicación de la concentración de

creatinina sérica.

Los autores atribuyen los resultados al bloqueo del sistema renina-angiotensina. El captopril

mostró reducir la disminución del filtrado glomerular y el desarrollo de insuficiencia renal

terminal en diabéticos tipo 1 (1). En el Estudio RENAAL (2), losartán redujo el riesgo de

progresión de la nefropatía en hipertensos diabéticos tipo 2. El mecanismo renoprotector de

estos fármacos podría explicarse por la reducción de la presión intraglomerular, los efectos

beneficiosos secundarios a la disminución de la proteinuria y de la producción de colágeno.

Se estima que un 25 % de los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 y un 15-60 % de los sujetos

con diabetes mellitus tipo 2 desarrollarán nefropatía diabética. En Estados Unidos, la diabetes

es la principal causa de insuficiencia renal terminal, en España se está incrementando la

incidencia, principalmente por diabetes tipo 2. La HTA es un importante factor de riesgo en el

desarrollo de nefropatía diabética y un potente factor de progresión a insuficiencia renal (3).

Las consecuencias de la nefropatía obligan a recordar la importancia del control estricto de la

PA y de la glucemia en el manejo del paciente diabético e hipertenso.

1. - Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rhode RD. The effect of angiotensin-converting enzyme

inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462.

2. -Brenner B, Cooper M, De Zeeuw D, Keane W, Mitch W, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn S,

Zhang Z, Shahinfar S, for The RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and

cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;

345: 861-869.

3. -Ruilope LM, Campo C, Rodríguez-Artalejo F, Lahera V, García Robles, R, Rodicio JL. Blood

pressure and renal function: therapeutic implications. J Hypertens 1996; 14: 1259-1263.

Losartán en el pronóstico renal y cardiovascular en pacientes condiabetes tipo 2 y nefropatía.

Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes andnephropaty.

Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Mitch WE et al. N Engl J Med2001; 345: 861-869.

Objetivo. Determinar si el antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) losartáninfluye en el pronóstico renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo conun seguimiento medio de 3,4 años.

Emplazamiento. 250 Centros de 28 países en Asia, Europa y América.

Población de estudio. 1513 pacientes de 31 a 70 años (media: 60), diagnosticados dediabetes tipo 2 y nefropatía. Fueron perdidos en el seguimiento 3 pacientes.Se definió nefropatía por la presencia, en dos ocasiones, de un cociente albúmina-creatininaurinarias > 300 mg/g (> 25mg/mmol) y un valor de creatinina sérica entre 1,3-3.0 mg/dl (115-265 µmol/L). Los criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1, enfermedad renal no diabética,estenosis de la arteria renal, infarto de miocardio o derivación aorto-coronaria en el mes previo,accidente vascular cerebral o angioplastia coronaria en los últimos 6 meses, accidenteisquémico transitorio el último año o antecedentes de insuficiencia cardíaca.

Intervención. 751 pacientes fueron asignados a recibir losartán (50 a 100 mg/día) y 762placebo. En más del 90% de los casos los pacientes recibían tratamiento convencional para laHTA. El objetivo era mantener unos valores de PA <140 y 90 mm Hg, inicialmente convariación de la dosis de losartán (o placebo) a las 4 semanas y posteriormente, a partir de las 8semanas con el ajuste, si era preciso, de la medicación antihipertensiva que tomabanpreviamente y que estaba compuesta por: diuréticos, bloqueantes de los canales del calcio,bloqueantes alfa o beta y agentes de acción central, pero no inhibidores del enzima deconversión de la angiotensina (IECA) ni otro ARA-II

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinado, fue el tiempotranscurrido para la aparición de los siguientes eventos: observación de una concentraciónsérica de creatinina doble de la registrada inicialmente, la presencia de insuficiencia renalterminal o el fallecimiento.Las medidas finales secundarias fueron la combinación de la morbilidad y la mortalidad decausa cardiovascular, la progresión de la enfermedad renal y los cambios en las cifras deproteinuria.

Resultados.Los principales resultados se muestran en la tabla:

% disminución del riesgo(IC 95%)

NNT

Objetivo primario 16 (2 a 28) 45Duplicación creatinina sérica 25 ( 8 a 39) 47Insuficiencia renal terminal 28 (11 a 42) 43Fallecimiento -2 (27 a 19) NsInsuficiencia renal terminal o muerte 20 (5 a 32) 41Duplicación creatinina sérica eInsuficiencia renal terminal 21 (5 a 34) 45NNT en un año, calculado, a partir de los datos del estudio.

NNT: número de pacientes que es necesario tratar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; ns:

no significativo

El descenso de la PA fue similar en ambos grupos: losartan 12 y 8 mmHg, placebo 11 y 8mmHg respectivamente.El punto final combinado morbimortalidad cardiovascular tuvo lugar de forma similar en ambosgrupos, aunque la incidencia de una primera hospitalización por insuficiencia cardíaca fueinferior con losartán (reducción del riesgo, 32%; p=0,005)Losartán redujo los niveles de proteinuria un 35% ( p<0,001) en comparación con placebo.

Conclusiones. En pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, losartán produjo beneficiosrenales significativos y fue en general bien tolerado.

COMENTARIO

Tanto la incidencia como la prevalencia de insuficiencia renal terminal ha aumentado en lasúltimas décadas, y la nefropatía que tiene su origen en la diabetes de tipo 2, es la responsablede la mayoría de los casos.Es recomendable una continua mejora en los programas de diálisis y trasplante renal, sin duda,pero no hay que olvidar, por una parte que muchos casos de diabetes tipo 2 son prevenibles, ypor otra, que es necesario extremar el grado de control de la PA y la glucemia en estospacientes.Multitud de estudios han demostrado la utilidad de los IECA, por encima de otras de fármacos,en el enlentecimiento de la enfermedad renal, fundamentalmente la causada por diabetes tipo1. En el caso de la diabetes tipo 2 las evidencias disponibles para realizar la mismarecomendación eran más débiles.En este número del New Enland Journal of Medicine son tres los trabajos que analizan el papelde los ARA-II en esta situación. En el primero1: pacientes con HTA y DM con filtraciónglomerular normal y enfermedad renal precoz, manifestada por proteinuria leve, la disminuciónde la proteinuria observada en los resultados indicaría una protección renal global. En los otrosdos, incluido el trabajo que se comenta, se estudian pacientes con proteinuria importante einsuficiencia renal establecida2 . Los hallazgos de estos trabajos implicarían retrasar lainsuficiencia renal terminal, un promedio de dos años. Los resultados obtenidos no puedenexplicarse por su efecto en la PA, ya que descendió de forma similar en el grupo de tratamientoactivo y en el grupo placebo.Existían pocos estudios y de breve duración respecto la utilidad de utilizar los IECA en estospacientes. El editorialista3 de la revista se pregunta por que no se utilizaron: razones de índoleeconómica: finalización de la patente de los clásicos IECA, elevado costo de los ensayos, y eneste caso en particular la poca disponibilidad por parte de las autoridades sanitarias parapermitir la proteinuria como marcador y no necesariamente la filtración glomerular son algunade las razones que argumenta en la respuesta.A partir de los datos de este ensayo, y de los otros mencionados, podemos afirmar que existe,en la actualidad, mayor evidencia disponible respecto la eficacia de los ARA-II en elenlentecimiento del deterioro de la función renal en la diabetes tipo 2. Los médicos deAtención Primaria deben ser conscientes de la importancia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Este puede conseguirse también por los IECA.Son necesarias de todas formas nuevas aproximaciones, independientemente del SRRA parala prevención, nuevos tratamientos y ensayos clínicos, a pesar del alto costo que representan,para comparar las distintas terapias.Un correcto control glucémico y no lo olvidemos, un estricto control de la PA, son metasnecesarias para un adecuado manejo del paciente hipertenso y diabético.

1. - Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Montersen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect ofibersartan on the developement of diabetic nephropaty in patients with type 2 diabetes. NEngl J Med 2001; 345: 870-878.

2. -Lewis EJ, Hunsicker LG, Glarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptorantagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: 851-860.

3. -Hostetter TH. Prevention of End-Stage Renal Disease Due to Type 2 Diabetes. N Engl JMed 2001; 345: 910-912.

La combinación de Perindopril e Indapamida reduce el riesgode ictus y otros eventos cardiovasculares en pacientes

hipertensos y normotensos con antecedentes de ictus óataques isquémicos transitorios.

Randomized Trial of a perindopril-based-blood-pressure-lowering regimen among 6105individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.

PROGRESS Collaboration Group. Lancet 2001; 358:1033-41.

Objetivo: Estudiar la eficacia y seguridad del tratamiento hipotensor sistemático con perindoprile indapamida en hipertensos y normotensos con antecedentes de ictus o accidentesisquémicos transitorios como prevención del riesgo de recidivas.

Diseño: Ensayo Clínico Aleatorizado y Controlado con placebo a Doble Ciego, con Run-Inprealeatorización de 4 semanas. Seguimiento medio del estudio: 4 años.

Emplazamiento: Participaron 172 Centros hospitalarios de Europa, Asia y Australia sinintervención de Centros de Atención Primaria.

Población Estudio: 7.121 pacientes reclutados con ictus o accidente cerebrovascular (ACV)en los últimos 5 años1, con 1016 excluidos, 6.105 asignados aleatoriamente a tratamientoactivo o placebo. No se utilizaron criterios de inclusión relacionados con la presión arterial (PA).Se recomendó control estable previo de la PA y tratamientos previos con hipotensores noIECAs.

Intervención: La asignación aleatoria se estratificó en función de la intención del médico deutilizar un solo comprimido (perindopril –1281- o placebo –1280-) o dos (perindopril-indapamida–1770- o doble placebo –1774-). Resultaron 3051 pacientes asignados al grupo de tratamientoactivo (GTA) y 3054 en el Grupo Control (GC). Se realizaron 5 visitas en el primer año deseguimiento y en los siguientes cada seis meses.

Medición del Resultado: Se consideró variable principal final la aparición de ictus mortal o nomortal por hemorragia o infarto cerebral.Variables secundarias: Ictus fatales o que ocasionan discapacidad, todos los demás eventosvasculares mayores (EVM), mortalidad total y número de hospitalizaciones.El análisis se realizó agrupando los pacientes según la asignación aleatoria por intención detratamiento.Solo se consideró el primer episodio si ocurrían varios en un mismo paciente. La presiónarterial media en hipertensos fue 159/94, y en normotensos 136/79.

Resultados Principales: La reducción en la PA en el GTA sobre el GC con tratamientocombinado fue de 9 y 4 mmHg, frente a 5 y 3 mmHg con perindopril solo.El riesgo relativo de ictus y EVM disminuyó en el grupo de tratados un 28% (I.C: 95%) y 26%respectivamente. La reducción del riesgo con tratamiento combinado fue de un 43%, mientrasque el perindopril solo no fue significativa. El tratamiento combinado también redujo el riesgo(35%) para el total de episodios coronarios graves.

Conclusiones: El tratamiento combinado perindopril-indapamida reduce el riesgo de nuevosictus y EVM en pacientes con antecedentes de ictus, tanto en hipertensos como ennormotensos. La reducción de riesgo con perindopril solo no es significativa sobre el grupotratado con placebo.

Comentario:

El accidente cerebrovascular es uno de los mayores problemas de salud actuales, presentandoaltas tasas de recidivas posteriores que agravan la evolución del paciente.

Si bien se reconoce la PA como el principal factor de riesgo para el ictus, las evidenciasactuales sobre la importancia de la reducción de la PA no son muy claras, con el problemaañadido suscitado sobre la conveniencia del tratamiento hipotensor en normotensos concarácter preventivo en el ictus.Estos aspectos proporcionan mayor interés al estudio PROGRESS, un ensayo clínicoaleatorizado que incluye hipertensos y normotensos con antecedentes de ictus o AVM previos,de ámbito mundial y que engloba ambos sexos, diferentes rangos etarios e independencia deotros tratamientos concomitantes.Si bien el estudio consideró criterios de PA de 160/90 para la hipertensión debido al momentohistórico de su diseño, la reducción de la PA conseguida al combinar perindopril (4 mg/día) cono sin indapamida (2-2.5 mg/día) en el grupo de tratamiento activo, resulta en una reducciónimportante del riesgo relativo de ictus(28%; 43% combinado) y EVM (26%; 40% combinado).Es cierto que la reducción de riesgo observada en el grupo tratado con perindopril enmonoterapia no es significativa sobre el grupo control a pesar de que sus resultados fueronpositivos, pero hay que añadir que debido a la pequeña muestra en este subgrupo el poderpara detectar estas diferencias se resiente ostensiblemente.Otros estudios previos como el HOPE2, o los resultados preliminares del PATS3, ofrecierontambién reducciones en recurrencia de ictus (32 y 29% respectivamente), el primero usandoramipril y el segundo utilizando en el grupo tratado indapamida sola.Observando los datos aportados por estos estudios y el PROGRESS, parece adecuadoplantearse el uso sistemático de perindopril en pacientes con ictus previo en prevenciónsecundaria en una primera fase añadiendo indapamida más adelante para un control gradualde estos pacientes.Teniendo en cuenta el importante costo económico y social del los ACV, el bajo NNT (11pacientes a tratar en 5 años con tratamiento combinado) del presentado en el estudio y eladecuado costo-eficacia del tratamiento indapamida-perindopril, parece adecuado recomendara atención primaria asumir la evidencia aportada en prevención secundaria en los términoscomentados en este análisis del estudio PROGRESS, tanto en normo como hipertensos y enictus isquémicos o hemorrágicos.Habrá que esperar, no obstante, que otros estudios con muestras adecuadas aclarendefinitivamente los beneficios de perindopril en monoterapia, tanto en cuanto a prevenciónprimaria como secundaria en la atención de la patología cerebrovascular aguda.Subrayar la necesidad de descartar previamente la existencia de enfermedad oclusiva dearterias cerebrales en el control del paciente con ictus.

1. PROGRESS Management Comite. Blood pressure lowering for the secondaryprevention of stroke : rationale and desing for PROGRESS . J Hypertens 1996; 14(suppl 2):S41-S6.

2. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, Cutler J, et al. Effect ofantihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gatheringthe evidence. The INDANA (Individual Data ANalyses of Antihypertensive InterventionTrials) Project Collaboration. Stroke 1997; 28: 2557-62.

3. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study: a preliminaryresult. Clin Med J 1995; 108:710-17.

ESTUDIO CON ASIGNACION ALEATORIA DEL ANTAGONISTA DE LOSRECEPTORES DE ANGIOTENSINA VALSARTAN EN LA INSUFICENCIACARDIACA CRÓNICA.

A Randomized Trial of the Angiotensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure.

Cohn J, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators N Eng J Med 2001;345:1667-1675

Objetivo: Determinar si el antagonista del receptor de la angiotensina valsartán permite reducirla morbimortalidad en pacientes que ya están siendo tratados con otros fármacos.Diseño: Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado frente a placebo y con grupos paralelos.Emplazamiento: 302 Hospitales de 16 países.Población de estudio: pacientes mayores de 18 años de ambos sexos diagnosticados deInsuficiencia cardíaca (FE<40%) clases II a IV desde al menos 3 meses antes de la inclusión,clínicamente estables y que estuviesen recibiendo tratamiento con cualquiera de los siuientessolos o combinados: diuréticos, betabloqueantes, iecas y digoxina. Se incluyó a 5010 pacientes(2511 al grupo de valsartán y 2499 al grupo placebo).Intervención: Al grupo valsartán se le administraron 40 mg del fármaco dos veces al día,duplicando la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 160 mg 2 veces al día. Los pacientesasignados al grupo placebo siguieron un esquema de tratamiento similar.Medición de resultados: Los criterios de valoración de resultados fueron la muerte y uncriterio combinado que comprendía la morbimortalidad (parada cardíaca con reanimación,hospitalización por insuficiencia cardíaca, o administración de medicación inotrópicavasodilatadora sin hospitalización. Los resultados se valoraron tras un seguimiento de 27meses.Resultados principales: La mortalidad fue similar en ambos grupos RR valsartán 1.02 (0.88-1.18) p=0.80; el criterio combinado fue mejor en el grupo de valsartán RR 0.87 (0.77-0.87)p=0.009; el aspecto que contribuyó más a las diferencias del criterio combinado fue lareducción del 24% en el número de hospitalizaciones en el grupo valsartán (13.8 vs 18.2%,p<0.001). En análisis de subgrupos se observó una reducción de la mortalidad con valsartán enpacientes que no recibían ningún tratamiento o solo ieca o solo betabloqueantes (p=0.012) sinembargo si tomaban ambos fármacos a la vez la mortalidad aumentaba (p=0.009).

COMENTARIO

La efectividad del el empleo de fármacos para tratar la Insuficiencia cardíaca cuenta con unaamplia evidencia obtenida a partir de numerosos ensayos clínicos. La digoxina1, laaldosterona2, los iecas3 y más recientemente los betabloqueantes4, han demostrado mejorar laevolución de la insuficiencia cardíaca y en el caso de los tres últimos grupos terapéuticos,también se ha documentado una disminución en la mortalidad por dicha causa. Los ARA II sonla última novedad en el campo de los fármacos activos a nivel cardiovascular. Su mecanismode acción hace plausible la hipótesis de un efecto similar al de los iecas con mejor toleranciaincluso, sin embargo este es un aspecto que debe demostrarse mediante ensayos clínicos.Hasta el momento sólo se disponía de un estudio con ARA II en el que se evaluase laefectividad de estos fármacos en Insuficiencia cardíaca, el estudio ELITE II5 que comparólosartán con Captopril. Estos buenos resultados de los ARA II se confirman solo parcialmente(en lo que hace referencia a la morbilidad) en este estudio. En cambio en lo que se refiere a lamortalidad no se aprecia una disminución significativa frente a placebo, aspecto este de lamáxima importancia a la hora de la elección de un fármaco.

1. - The Digitalis Investigation Group. The Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity inPatients with Heart Failure. N Engl J Med 1997; 336:525-533, Feb 20, 1997.2. - Pitt, B, Zannad F, Remme W, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J, for TheRandomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The Effect of Spironolactone onMorbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. N Engl J Med 1999; 341:709-717.3. -The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced leftventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325: 293-302.4.- Packer M, Bristow M, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert E, Shusterman NH, for TheU.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality inPatients with Chronic Heart Failure. N Engl J Med. 1996; 334:1349-1355.5. -Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of Losartan compared with captopril onmortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the losartan Heart FailureSurvival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582-7.

Efectos en la Presión Arterial de una Dieta Hiposódica y la dietaDASH.

Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stophypertension (dash) diet.

Sacks FM, Svetkey LP, Wollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, Obarzanek E, Conlin PR,Miller III ER, Simons-Morton DG, Karanja N, Lin PH. For the DASH-Sodium CollaborativeResearch Group. N Engl J Med 2001; 344: 3-10

Objetivo. Estudiar los efectos en la Presión Arterial de diferentes niveles de sodio en la dietaDASH (Dietary Approach to Stop Hypertensión) –rica en vegetales y fruta y baja en productosgrasos- comparada con una dieta típica en EEUU y Norte de Europa como control.

Diseño. Estudio Prospectivo, aleatorizado y ciego, con una duración de dos años (1997 a1999) con asignación aleatoria paralela a los grupos de DASH o dieta control. A ambos gruposse administró por fases dieta alta en sodio (150 mmol/día), intermedia (100mmol/día) o baja (50mmol/día). Hubo consentimiento escrito de los pacientes participantes.El tamaño de la muestra calculado fue de 400 en orden a dotar el estudio de una potencia del90% para detectar diferencias de PAS de 2.1 mmHg entre niveles de sodio y de 3.0 mmHgentre DASH y dieta control.

Emplazamiento. Cuatro centros hospitalarios de Estados Unidos.

Población de Estudio. 412 pacientes mayores de 22 años, con PAS media en 3 visitas de120-159 mmHg y PAD 80-95 mmHg. El 50% eran de raza negra y el 50% varones. Criterios deexclusión: Enfermedad cardíaca, Insuficiencia Renal, Hiperlipidemia o diabetes no controlada,diabetes tipo 1, pacientes con dietas especiales, consumo de alcohol mayor a 14 unidades a lasemana y uso de antihipertensivos u otros fármacos que pudieran afectar a la presión arterial oal metabolismo nutricional.

Intervención. Los pacientes seleccionados siguieron dieta hipersódica durante dos semanasprevias, siendo posteriormente asignados aleatoriamente al grupo DASH (208) o al de dietacontrol (204). Posteriormente se administraban los tres niveles de sodio en fases semanalesdurante 30 días. Se aseguró que el peso permaneciera constante durante todo el tiempo delestudio.

Medición del Resultado. Se realizaron cinco medidas de control semanal a lo largo del estudiocon medición de orina de 24 horas en la que se determinó excreción urinaria de sodio, potasio,fósforo y urea. Se evaluaron los efectos secundarios por cuestionarios de síntomas oenfermedades. Las PAS > 170 y PAD > 105 se enviaron a sus médicos para control. Se evaluóla Presión sistólica como parámetro principal y la diastólica como secundario.

Resultados Principales. La reducción sódica redujo significativamente ambas presiones enlos dos tipos de dieta estudiados (2.1 mmHg (p<0.001) en dieta control y 1.3 mmHg (p=0.03))en DASH, el doble en la dieta control. Hubo descensos adicionales ( 4.6 mmHg en dieta control(p<0.001) y 1.7 en DASH (p<0.01)) en los niveles sódicos recomendados actualmente (<100mmol/día). Estos efectos se observaron en hiper y normotensos, en todas las razas y enambos sexos. El descenso en las cifras tensionales ocurrió con las recomendaciones actuales(100mmol/día) con mayores efectos junto a la dieta DASH que ambas medidas de formaaislada.

COMENTARIO

La reducción de sal en la dieta está aconsejada en los consensos internacionales, si bien hasurgido la controversia sobre su importancia en las cifras limítrofes de presión arterial y ennormotensos en los últimos años.

El hecho de que las dietas basadas en frutas y verduras junto a bajo contenido en grasasreduzcan por sí solas las cifras tensionales (mucho más si van acompañadas de reducciónsalina) implican la necesidad de aumentar esfuerzos en el control nutricional en atenciónprimaria, sobretodo en aquellas personas con factores de riesgo.

El 50 % de los pacientes seleccionados eran de raza negra lo que haría preciso insistir en lanecesidad de estudiar la influencia real de la dieta mediterránea en nuestro medio sobre lapresión arterial tras estos resultados.Creo que este tipo de estudios debería ser reproducidos en medios de atención primaria, máscercanos a la realidad nutricional de los pacientes.

Sin embargo no se menciona en el estudio nada relativo al grupo de pacientes hipertensos “ nosensibles a la sal”, cuyas cifras tensionales no se modifican con una menor ingesta de sodio, ypuesto que puede ser de hasta el 50% de los pacientes hipertensos, hubiera merecido la penaestudiar si la combinación de la dieta tipo DASH y ingesta reducida de sal, sería efectiva enestos pacientes para reducir la TA.

La aportación de este estudio para resolver la controversia de la dieta en cifras limítrofes depresión arterial es importante.

Los resultados del estudio refuerzan las recomendaciones internacionales de la OMS y JNC VIinforme.

Deberíamos, pues, recomendar la introducción paulatina de los consejos tipo DASH en la dietaasí como la reducción de sodio a cifras inferiores a 100 mmol/día en el control de loshipertensos y pacientes con factores de riesgo, en espera de estudios que nos indiquen losajustes nutricionales precisos en nuestro entorno, ya que por su poco coste económico,disminución de cifras tensionales y la consiguiente reducción de terapia farmacológica asíparecen aconsejarlo. Quedamos a la espera de estudios que clarifiquen el efecto de esta dietaen pacientes hipertensos “no sensibles a la sal”, pacientes de difícil detección hasta la fecha enAtención Primaria.

1. Guidelines Subcomité. 1999 World Heath Organization-International SocietyHipertensión Guidelines for the Management of Hipertensión. J Hypertens 1999;17:151-183.

2. Graudal NA, Galloc AM, Garred P. Effects of sodium restriccion on blood pressure,rennin, aldosterone, catecholamines, cholesterols and triglyceride: a meta-analysis.JAMA 1998;279:1383-91.

3. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluationand Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-2446.

Losartan vs Atenolol en la morbimortalidad cardiovascular a largo plazoen pacientes hipertensos con Hipertrofia de Ventrículo Izquierdo.

Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction inHipertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U. et al. Lancet 2002, 359:995-1003

Objetivo. Determinar si el antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) Losartánes más efectivo que el Beta-bloqueante atenolol en la reducción de la morbimortalidadcardiovascular en pacientes hipertensos con Hipertrofia de Ventrículo Izquierdo (HVI)

Diseño. Ensayo clínico comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con dobleenmascaramiento. Seguimiento medio de 4.8 años.

Emplazamiento. 945 Centros de Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega, Suecia, Reino Unidoy EEUU.

Población de estudio. 9222 pacientes hipertensos de 55 a 80 años (media: 66.9), 9193pacientes fueron sometidos a los análisis finales. Fueron criterios de inclusión la HipertensiónArterial (HTA) esencial con signos electrocardiográficos de HVI. Se excluyen del estudio: LaHTA secundaria, accidente vascular cerebral (AVC) o infarto de miocardio (IM) en los seismeses previos, angor que requiriera tratamiento con beta-bloqueantes o antagonistas delcalcio, insuficiencia cardíaca o fracción de eyección de ventrículo izquierdo menor o igual del40% y pacientes que, a criterio de su médico, requirieran la utilización de ARA II,Betabloqueantes, hidroclorotiazida o IECAS por una situación clínica diferente a la del estudioen síIntervención. Tras un periodo de “lavado” del tratamiento antihipertensivo previo durante dossemanas se inició tratamiento con 50 mg de Losartán a 4605 pacientes y con 50 mg deAtenolol a 4588. Posteriormente y con el objetivo de alcanzar cifras de PA < 140/90 mm Hg seañadía a cada grupo en los meses 1, 2, 4, 6 y semestralmente hasta un mínimo de seguimientode 4 años la siguiente secuencia de tratamientos: 12.5 mg de Hidroclorotiazida, aumento deAtenolol o Losartán a 100 mg, otro tratamiento antihipertensivo.Los ECGs se interpretaron de forma centralizada. Los criterios diagnósticos de HVI empleadosfueron: el producto de Cornell o un valor > 2240 mm x ms y el criterio de Sokolow-Lyon o unvalor > 38 mm. Se realizaron ECG durante la selección, basales, anuales y en la evaluaciónfinal. El análisis se hizo por intención de tratar.

Medición del resultado. La variable de valoración principal fue combinada: Morbilidad y mortalidad cardiovascular (combinación de muerte, IAM y AVC). Otras variablessecundarias fueron analizadas, entre ellas la aparición de DM, según criterios de la OMS de1985.

Resultados. La PA se redujo en ambos grupos de forma similar al final del estudio siendo lasmedias de PA en la última visita de 144.1/81.3 mm Hg para el grupo de Losartán y 145.4/80.9mm Hg para el de Atenolol. En ambos grupos se consiguió una proporción sin diferenciassignificativas de pacientes bien controladosLos principales resultados fueron:

RRR* RRR NNTVariable de valoración combinada 13 (23 a 2) 15 (24 a 4) 50Mortalidad cardiovascular 11 (27 a –7) 13 (28 a –5) NsAVC 25 (37 a 11) 26 (37 a 12) 5950Infarto de miocardio -7 (12 a –31) -5 (14 a –28) NsMortalidad total 10 (22 a 3) 12 (23 a –1) NsIngreso hospitalario por angor - 16 (8 a – 45) -13 (10 a –42) NsIngreso hospitalario por insuficienciacardíaca

3 (22 a –21) 5 (24 a –18) Ns

Revascularización 4 (21 a –11) 9 (23 a –8) NsDiabetes de nueva aparición 25 (37 a 12) 25 (37 a 12) 50

RRR*: Reduccion de Riesgo con IC a 95% ajustado para el grado de HVI y la puntuación de riesgo de Framingham en

el momento de la asignación aleatoria.

RRR: Reducción de Riesgo Relativo no ajustada

NNT en 60 meses, calculado, a partir de los datos del estudio.

NNT: número de pacientes que es necesario tratar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; ns: no significativo.

Hubo reducciones significativas (p< 0.0001) tanto del valor medio del producto de Cornell comodel voltaje de Sokolow-Lyon a favor del grupo tratado con Losartán

Conclusiones. En pacientes hipertensos con HVI el Losartán previene la morbimortalidadcardiovascular en mayor medida que el Atenolol

COMENTARIO

El tratamiento farmacológico de la HTA disminuye la mortalidad cardiovascular. Este beneficioes mayor cuanto más riesgo de padecer enfermedad cardiovascular se tiene previo altratamiento. Los primeros fármacos en demostrarlo fueron los diuréticos y los betabloqueantes.Así pues se convirtieron en el patrón con quien compararse. Durante los últimos años diversosantihipertensivos han demostrado también que son capaces de disminuir la PA así como lamortalidad cardiovascular. Sin embargo, al compararse entre sí con relación al resultadoprincipal, reducción de la morbimortalidad por causa cardiovascular, no encontraron diferenciassi bien algunos aportaban beneficios parciales añadidos tales como mejor tolerancia, menosefectos secundarios, mayor utilidad en ciertos grupos de pacientes como diabéticos, pacientescon insuficiencia renal o con proteinuria, etc.El Estudio LIFE, realizado en una población de alto riesgo, nos muestra unos resultados eneste sentido novedosos: la comparación de un ARA-II , Losartán, con un Beta-bloqueante,atenolol, demuestra un beneficio añadido de la utilización del primero en relación con lavariable principal de estudio: La morbimortalidad cardiovascular combinada por ACV e infarto.El losartán, un antagonista de los receptores de Angiotensina II había demostrado hasta ahoraque era un potente fármaco antihipertensivo con escaso efectos secundarios encuadrable enel espectro de indicaciones de los IECAS(1). Recientemente también ha demostrado queretrasa el desarrollo de los estadios finales de la enfermedad renal en diabéticos tipo 2 connefropatía(2).Cabe destacar que este beneficio se obtiene con prácticamente similares descensos de la PApor parte de ambos fármacos. Los autores lo relacionan en parte con la reducción de la HVIque, al ser un factor de riesgo independiente, influiría en los resultados finales. No obstante esde destacar que no se observaron diferencias significativas en la aparición de IAM y sí en ladisminución de la tasa de AVC y la aparición de DM (una variable secundaria) fenómeno queya había sido documentado con los IECA (3). La explicación de los autores es que el efectoprotector del betabloqueo sobre el miocardio igualaría en el resultado de la variable IAM al querealiza el Losartán disminuyendo más la HVI y que ésta per se es responsable del beneficioañadido en la aparición de ACV.En el mismo número de la revista se publica un subestudio en población diabética.La mortalidad por causa cardiovascular es la principal causa de fallecimiento en todo el mundodesarrollado. La HTA es un factor de riesgo más en su desarrollo. La lucha de los médicos deAtención Primaria debe de ser multifactorial, no solo centrada en tratar unas cifras de PA. Elestudio LIFE nos hace reflexionar una vez más sobre ello.

(1) Elliot WJ. Therapeutic trials comparing angiotensin converting enzime inhibitors andangiotensin II receptors blockers. Current Hypertension Reports 2000; 2: 418-420.

(2) Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D; Keane WF el al. Effects of losartan on renal andcardiovascular outcomes in patientes with tipe 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J Med2001; 345: 861-869.

(3) Hansson L, Lindholm L, Niskanen L et al Effect of angyotensin-converting-enzyme inhibitioncompared with conventional therappy on cardiovascular morbidity and mortality inhypertension: the Captopril Prevention Projet (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:611-616.

Losartan vs Atenolol en la morbimortalidad cardiovascular a largo plazoen pacientes hipertensos diabéticos con Hipertrofia de VentrículoIzquierdo.

Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention ForEndpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.

Lindholm L, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U. et al. Lancet 2002, 359:1004-1010.

Objetivo. Determinar si el tratamiento basado en el antagonista de los receptores de la angiotensinaII (Losartán) es más efectivo que el betabloqueante atenolol sobre la morbimortalidad cardiovascularen pacientes con hipertensión esencial, diabetes mellitus e Hipertrofia de Ventrículo Izquierdo (HVI).

Diseño. Ensayo clínico comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con dobleenmascaramiento. Seguimiento medio de 4.8 años.

Población de estudio. Un grupo de 1.195 pacientes con diabetes, hipertensión y criterios deHVI por electrocardiograma fueron randomizados a un tratamiento basado en Losartán o enatenolol. La media de edad de los pacientes fue de 67 años y la media de PA de 177/96 mmHg (14/10) tras un periodo de preinclusión con placebo. Se efectuó un seguimiento de lospacientes durante un mínimo de 4 años. Se excluyeron del estudio: la HTA secundaria,accidente vascular cerebral (ACV) o infarto de miocardio (IM) en los seis meses previos, angorque requiriera tratamiento con betabloqueantes o antagonistas del calcio, insuficiencia cardíacao fracción de eyección de ventrículo izquierdo menor o igual del 40% y pacientes que, a criteriode su médico, requirieran la utilización de ARA-II, betabloqueantes, hidroclorotiazida o IECASpor una situación clínica diferente a la del estudio en sí.

Intervención. De los 9.222 pacientes incluidos en el estudio LIIFE, se analizaron 1.195 condiabetes en la situación basal. Tras un periodo de “lavado” del tratamiento antihipertensivoprevio durante dos semanas se inició tratamiento con 50 mg de Losartán a 586 pacientes y con50 mg de Atenolol a 609. Posteriormente y con el objetivo de alcanzar cifras de PA <140/90mm Hg se añadía a cada grupo en los meses 1, 2, 4, 6 y semestralmente hasta un mínimo deseguimiento de 4 años la siguiente secuencia de tratamientos: 12.5 mg de Hidroclorotiazida,aumento de Atenolol o Losartán a 100 mg, 25mg de Hidroclorotiazida u otro tratamientoantihipertensivo.Los ECGs se interpretaron de forma centralizada. Los criterios diagnósticos de HVI empleadosfueron: el producto de Cornell o un valor >2240 mm x ms y el criterio de Sokolow-Lyon o unvalor >38 mm. Se realizaron los ECG durante la selección, basales, anuales y en la evaluaciónfinal. El análisis se hizo por intención de tratar.

Medición del resultado. La variable de valoración principal fue combinada: Morbilidad ymortalidad cardiovascular (combinación de muerte, IAM y AVC). Otras variables secundariasfueron analizadas, entre ellas la mortalidad total.

Resultados. La PAS, PAD y PA media se redujeron, de forma importante, en ambos grupos.La PA media, fue de 146/79 (17/11) y 148/79mm Hg (19/11) en los grupos de losartán yatenolol, con reducciones de 31/17 (19/11) y 28/17 mm Hg (21/11), respectivamente.

Los principales resultados fueron:RRR* RRR NNT

Variable de valoración combinada 24 (42 a 2) 27 (43 a 5) 21Mortalidad Cardiovascular 37 (58 a 5) 38 (59 a 8) 28AVC 21 (45 a -14) 22 (46 a -13) nsInfarto de miocardio 17 (45 a -25) 19 (46 a -22) nsMortalidad total 39 (55 a 16) 40 (56 a 18) 17

Ingreso hospitalario por angor -6 (36 a -76) 0 (40 a -66) nsIngreso hospitalario por insuficiencia cardíaca 41 (62 a 8) 43 (63 a 11) 25Revascularización 10 (36 a -26) 12 (37 a -24) ns

RRR*: Reduccion de Riesgo ajustada. RRR: Reducción de Riesgo Relativo no ajustada.

NNT en 60 meses, calculado, a partir de los datos del estudio.

NNT: número de pacientes que es necesario tratar; IC 95%: intervalo de confianza del

95%; ns: no significativo.

Hubo reducciones significativas (p< 0.0001) tanto del valor medio del producto de Cornell comodel voltaje de Sokolow-Lyon a favor del grupo tratado con losartán. El grupo asignado aLosartán toleró mejor el tratamiento.

Conclusiones. Losartán es significativamente más eficaz que Atenolol en la prevención de lamorbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos hipertensos con HVI.

COMENTARIO

La diabetes mellitus aumenta considerablemente el riesgo de enfermedad cardiovascular y,aún más, en pacientes con HTA. La asociación HTA y diabetes mellitus se presenta en unaelevadísima frecuencia.La HVI es un factor de riesgo cardiovascular independiente, con una alta prevalencia ennuestro medio, y que asociado a los anteriores incrementa exponencialmente el riesgo de estospacientes.

Aunque en ensayos controlados se ha demostrado la importancia de un control efectivo de laPA en los pacientes con HTA y diabetes, hasta el estudio LIFE1 no existían estudios quecomparasen los beneficios relativos de diferentes fármacos antihipertensivos en cuanto a lafrecuencia de la enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes.

El Estudio LIFE, realizado en pacientes con diabetes, HTA e HVI, donde se compara un ARA-II, Losartán, con un Betabloqueante, atenolol, nos muestra en los resultados un beneficioañadido de la utilización del primero en relación con la variable principal de estudio: la morbi-mortalidad cardiovascular combinada por ACV e infarto. El losartán, un antagonista de losreceptores de Angiotensina II había demostrado hasta ahora que era un potente fármacoantihipertensivo con escaso efectos secundarios, haciendo que hasta la actualidad estuvieseencuadrado en el espectro de indicaciones de los IECAS. Losartán, recientemente, también hademostrado que retrasa el desarrollo de los estadios finales de la enfermedad renal endiabéticos tipo 2 con nefropatía2.

Losartán fue superior al atenolol en la reducción del riesgo de morbilidad y mortalidadcardiovasculares en pacientes diabéticos hipertensos con HVI, la albuminuria fue así mismosignificativamente menos frecuente en el grupo de Losartán que en el de atenolol.

Cabe destacar que los beneficios observados se obtuvieron con prácticamente similaresdescensos de la PA por parte de ambos fármacos.

Por otra parte, es de destacar que no se observaron diferencias significativas en la aparición deIAM, y sí lo fueron en la disminución de mortalidad cardiovascular y es destacable la reducciónde mortalidad total en el grupo de losartán (38,7%) frente al grupo de Atenolol.

Existe, por tanto en la actualidad, mayor evidencia disponible respecto la eficacia de los ARA-IIen el enlentecimiento del deterioro de la función renal en la diabetes tipo 2, en el tratamiento dela HTA en pacientes diabéticos o no con HVI. Los médicos de Atención Primaria deben serconscientes de la gran importancia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA).

Debemos añadir, una vez más, que en la población hipertensa y diabética con estos o másfactores de riesgo cardiovascular el abordaje que debe realizar el profesional de AtenciónPrimaria debe ser multifactorial y no solo centrado en obtener las cifras objetivo de PA.

1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U. et al. Cardiovascularmorbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study(LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 995-1003.

2. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Mitch WE et al. Effects of losartanon renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropaty. N Engl JMed 2001; 345: 861-869.

Principales resultados del estudio ALLHAT: ¿Amlodipino, clortalidona olisinopril como tratamiento inicial de la hipertensión arterial?

Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97

El tratamiento hipotensor reduce la morbilidad y mortalidad relacionada con la hipertensiónarterial (HTA). No está bien establecido cual debe ser el fármaco de elección en la terapéuticainicial.

Objetivo. Determinar si el tratamiento inicial de la HTA con amlodipino, un bloqueador de loscanales del calcio (BCC) dihidropiridínico, o con lisinopril, un inhibidor del enzima convertidorde la angiotensina (IECA) disminuye la incidencia de la enfermedad coronaria (EC) u otraenfermedad cardiovascular ( ECV) en comparación con clortalidona, un diurético tiazídico (DT).

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego. Seguimiento medio de 4.9años.

Emplazamiento. 623 centros de los Estados Unidos y Canadá. Esponsorizado por el NationalHeart, Lung and Blood Institute de Estados Unidos.

Población de estudio. 33.357 hipertensos (PA>140 y/o 90 mmHg), mayores de 55 años(media de edad de 67) y con al menos otro de los siguientes factores de riesgo de EC: infartode miocardio (IM) o accidente cerebro vascular (ACV) previos, hipertrofia ventricular izquierda(HVI), diabetes tipo 2, tabaquismo activo, HDL<35 mg/dL o documentación de otra ECVaterosclerótica. Fue motivo de exclusión: insuficiencia cardiaca clínica conocida y o fracción deeyección de 35% o inferior.

Intervención. Inicialmente y de forma randomizada 15.255 pacientes recibieron clortalidona(12.5 a 25 mg/d); 9.048 amlodipino (2.5 a 10 mg/d) y 9.054 lisinopril (10 a 40 mg/d). En unsegundo escalón, en caso de no conseguir el objetivo de PA (<140/90 mmHg) se anadió:atenolol (25 a 100 mg/d); reserpina (0,05 a 0,2mg/d) o clonidina (0,1 a 0,3 mg/d). Finalmente siera necesario: hidralacina (25 a 100 mg/d, en dos dosis).

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinada, fue la incidenciade EC mortal o de IM no mortal, analizados por intención de tratar.Las medidas finales secundarias fueron: mortalidad por todas las causas, ACV, EC combinada(muerte por EC, IM no mortal, angina con hospitalización o revascularización coronaria) y otraECV (EC combinada, ACV, angina sin hospitalización, insuficiencia cardíaca y arteriopatíaperiférica).Otras variables examinadas fueron: incidencia de HVI, neoplasias y enfermedad renal terminal(diálisis, trasplante o muerte). Además se analizaron dos resultados principales de seguridad,previamente fijados: la aparición de angioedema e ingresos por hemorragia digestiva.

Seguimiento. La adherencia al tratamiento fue similar en los tres grupos al año y a los 5 años.El porcentaje de pacientes que pasaron del escalón 1 del tratamiento al escalón 2 fue similar.A los 5 años el porcentaje de pacientes que recibían el tratamiento asignado inicialmente declortalidona, amlodipino o lisinopril fue del 80,5%; 80,4% y 72,6% respectivamente

Resultados. Las tres medicaciones redujeron de forma significativa las cifras de presiónarteriaL (PA). Las reducciones de PA de clortalidona eran algo mayores que las reduccionescorrespondientes del lisinopril. Amlodipino redujo la PA diastólica (PAD) a una magnitudligeramente mayor y la PA sistólica (PAS) a una magnitud ligeramente menor que laclortalidona. Al quinto año de seguimiento , el control de la HTA (definida como un PA <140 y90 mm Hg) se logró en aproximadamente los dos tercios de participantes (61,2% lisinopril,66,3% amlodipino, y 68,2% clortalidona.

Los cambios bioquímicos a los 4 años en los tres grupos, se representan en la tabla:

P valorClortalidona Amlodipino Lisinopril Amlodipin

o vs Clortalidona

Lisinoprilvs

Clortalidona

Colesterol Media en mg/dl 197.2 195.6 195.0 0.009 <0.001 =240 mg/dl % 14.4 13.4 12.8 0.13 0.005Potasio Media en mEq/L 4.1 4.4 4.5 <0.001 <0.001 > 3.5 mEq/L % 8.5 1.9 0.8 <0.001 <0.001Glucemia basal Media en mg/dl 126.3 123.7 121.5 0.2 0.002 = 126 mg/dl % 32.4 30.5 28.7 0.11 <0.001Glucemia basal en no diabéticos Media en mg/dl 104.4 103.1 100.5 0.11 <0.001 = 126 mg/dl % 11.6 9.8 8.1 0.04 <0.001Estimación de Filtrado glomerular Media mL/min × 1.73 m2 70.0 75.1 70.7 <0.001 0.03

Amlodipino vs Clortalidona: No se observaron diferencias significativas en los resultadosprimarios o secundarios de mortalidad por todas las causas, ACV, enfermedad coronaria,angina con hospitalización o revascularización coronaria, otra CVS combinada, angina sinhospitalización, arteriopatía periférica, cáncer o insuficiencia renal terminal. El grupo deamlodipino presentó un 38 % más de incidencia de insuficiencia cardiaca (p>0.001) y un 35 %más de hospitalización por fallo cardiaco (p<0.001).

Lisinopril vs Clortalidona: No se observaron diferencias significativas en los resultadosprimarios o secundarios de mortalidad por todas las causas, enfermedad coronaria, arteriopatíaperiférica, cáncer o insuficiencia renal terminal. El grupo de Lisinopril tprfesentó un 15% mayorde incidencia de ACV (p = 0.02) y un 10 % mas de enfermedad CVS combinado (p < 0.001)incluyendo en este análisis un 19 % de mayor de insuficiencia cardiaca (p<0.001), un 10 % másalto de hospitalización por fallo cardiaco (p = 0.11), un 11% más de hospitalización /angina(p=0.01) y un 10% mayor de riesgo de revascularización coronaria (p = 0.05).

Resultados primarios de seguridadLa hospitalización por hemorragia gastrointestinal ocurrió en el 8.8%, 8.0% y 9.6% de losparticipantes en los grupos de clortalidona, amlodipino y lisinopril respectivamente.8 de 15255 (0.1%) personas del grupo de clortalidona, 3 de 9048 (<0.1%) del grupo deamlodipino y 38 de 9054 (0.4%) del grupo de lisinopril, presentaron angioedema

Los principales resultados se muestran en la tabla

Clortalidona Amlodipino

LisinoprilAmlodipino

vsClortalidona

Lisinoprilvs

Clortalidona

Objetivo primario EC 11,5 (0,3) 11,3 (0,4) 11,4 (0,4) 0,98 (0,90-1,07) 0,99 (0,91-1,08)

Objetivos secundarios Mortalidad total 17,3 (0,4) 16,8 (0,5) 17,2 (0,5) 0,96 (0,89-1,02) 1 (0,94-1,08) EC combinada 19,9 (0,4) 19,9 (0,5) 20,8 (0,5) 1 (0,94-1,07) 1,05 (0,98-1,11) ACV 5,6 (0,2) 5,4 (0,3) 6,3 (0,3) 0,93 (0,82-1,06) 1,15 (1,02-1,30) ECV combinada 30,9 (0,5) 32 (0,6) 33,3 (0,6) 1,04 (0,99-1,09) 1,1 (1,05-1,16) Enfermedad renal terminal 1,8 (0,1) 2,1(0,2) 2 (0,2) 1,12 (0,89-1,40) 1,11 (0,88-1,38) Neoplasias 9,7 (0,3) 10 (0,4) 9,9 (0,4) 1,01 (0,92-1,11) 1,02 (0,92-1,12) Ingresos por hemorragia digestiva 8,8 (0,3) 8 (0,4) 9,6 (0,4) 0,92 (0,82-1,03) 1,11 (0,92-1,24)Componentes de los objetivos secundarios Insuficiencia cardíaca (IC) 7,7 (0,3) 10,2 (0,4) 8,7 (0,4) 1,38 (1,25-1,52) 1,19 (1,07-1,31) IC hospitalizada o fatal 6,5 (0,3) 8,4 (0,4) 6,9 (0,4) 1,35 (1,21-1,50) 1,1 (0,98-1,23) Angina (hospitalizada o tratada) 12,1 (0,3) 12,6 (0,4) 13,6 (0,4) 1,02 (0,94-1,10) 1,11 (1,03-1,20) Angina (hospitalizada) 8,6 (0,3) 8,4 (0,4) 9,6 (0,4) 0,98 (0,89-1,08) 1,09 (0,99-1,20) Revascularización coronaria 9,2 (0,3) 10 (0,4) 10,2 (0,4) 1,09 (1-1,20) 1,1 (1-1,21) Arteriopatía periférica 4,1 (0,2) 3,7 (0,2) 4,7 (0,4) 0,87 (0,75-1,01) 1,04 (0,90-1,19)

Datos expresados en porcentaje de los episodios a los 6 años (error estándar) y riesgo relativo (intervalo de confianzaal 95%).EC: Enfermedad coronaria; ACV: accidente cerebrovascular; ECV: enfermedad cardiovascular

Conclusiones. Los diuréticos tiazídicos, por su eficacia y menor coste económico, deben serlos fármacos preferidos en la primera línea del tratamiento antihipertensivo.

COMENTARIO

Los datos del estudio ALLHATT tendrán una enorme repercusión en el tratamiento de la HTA,ya que demuestran que el tratamiento inicial con un grupo farmacológico clásico (DT) tiene lamisma eficacia (y superior en algunos objetivos secundarios) que tratamientos más modernos(BCC e IECA), pero a un coste sensiblemente inferior.

Múltiples estudios realizados anteriormente habían demostrado la eficacia de los DT en laprevención de los ACV. Sin embargo el beneficio en la EC había sido menor del esperado. Seatribuyó esta diferencia a diversas alteraciones metabólicas originadas por los DT. Este hechoalimentó el uso creciente de otros grupos de agentes terapéuticos (IECA, BCC, alfabloqueantes) de los efectos metabólicos de los diuréticos. En la década de los años 90 unestudio de casos-controles alertó sobre el riesgo de la utilización de los BCC en sentido de unaumento de la incidencia de la enfermedad coronaria1.

El estudio ALLHAT comparó, originariamente, 4 distintas terapias farmacológicas iniciales de laHTA: clortalidona, amlodipino, lisinopril y doxazosina. La rama asignada a doxazosina tuvo queinterrumpirse, por un aumento de complicaciones en los objetivos secundarios, aumento de laincidencia de eventos cardiovasculares combinados a expensas de la insuficiencia cardiacacongestiva2. La comparación de las otras ramas nos ha aportado información respecto laidéntica eficacia en el objetivo principal: incidencia de enfermedad coronaria y desmintiendo,por tanto, las observaciones efectuadas respecto un posible perjuicio de amlodipino, comorepresentante de los BCC de tipo dihidropiridínico.

En el resto de los objetivos secundarios analizados se ha observado un aumento de laaparición de insuficiencia cardíaca con el BCC y sorprendentemente, por la evidencia existentehasta la actualidad en el sentido contrario, con el IECA. También llama la atención el peorcomportamiento del IECA respecto una mayor aparición del ACV y la ECV combinada.

Los peores resultados observados en el grupo asignado a IECA lo explican los autores por unlado por el distinto descenso tensional observado, por el tipo de fármaco que se adicionaba eneste caso (en la práctica habitual es un diurético) y por otro por la configuración de los grupos.En todos ellos el porcentaje de personas de color era alto (alrededor del 30%), y es de sobrasconocido el peor comportamiento de los IECA en este importante segmento de la poblaciónafroamericana. De todos modos los resultados en los objetivos primarios y secundarios fueronconsistentes para todos los subgrupos de participantes (hombres y mujeres, < 65 años y > 65años, pacientes de raza blanca y de color, y finalmente diabéticos y no diabéticos).

Respecto al peor comportamiento metabólico de la clortalidona, este no influyó negativamente(al menos en el periodo del seguimiento) en el objetivo primario.

Dentro de las críticas del estudio caben destacar, entre otras: las diferencias obtenidas en eldescenso de la PA (0,8 y 2 mm Hg más elevada la PAS en el grupo amlodipino y lisinoipril; y0,8 mm Hg más baja la PAD en el grupo amlodipino), el tipo de medicación usada en elsegundo y tercer nivel (medicación muy poco utilizada en los países occidentales) y si losresultados observados con los distintos fármacos utilizados son extrapolables a otros agentesde los mismos grupos farmacológicos.

En resumen, el veredicto del estudio ALLHAT es concluyente: los diuréticos tiazídicos debenser considerados como fármacos de primera elección en el tratamiento de la HTA3. Sonexcelentes descendiendo la PA y reduciendo los tos clínicos. Su tolerancia es buena y sonbaratos. Además, como un gran porcentaje de pacientes requieren más de un fármaco paracontrolar su PA, siempre que no esté contraindicado, un diurético debe estar incluido en todas

las combinaciones de fármacos. Los resultados de este estudio tendrán sin duda repercusiónen las futuras guías de práctica clínica4.

1. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE, Weiss NS et al.The risk ofmyocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Majorcardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: theantihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283:1967–1975.

3. Appel LJ. The Verdict From ALLHAT. Thiazide Diuretics Are the Preferred Initial Therapy forHypertension. JAMA. 2002; 288: 3039-42.

4. Basile JN. Hypertension 2001: how will JNC VII be different from JNC VI? South Med J 2001; 94:889-90.

Riesgos de la hipertensión arterial sistólica tratada y no tratada en elanciano

Riks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis ofoutcome trials.

Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Hond ED, Boissel JP, Coope J, Ekbom T,Gueyffier F, Liu L, Kerlikowske K, Pocok S, Fagard RH. The Lancet 2000, 355:865-872.

Objetivo. Evaluar los riesgos asociados a la presión arterial sistólica (PAS) enpacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada (HSA), con y sin tratamiento.

Fuentes de datos. Se seleccionó este metaanálisis por considerar varios de los estudiosrelevantes sobre hipertensión arterial de los últimos años. A partir de la bibliografía delmetaanálisis y de otros estudios revisados, se buscaron manualmente estudios relevantesadicionales.

Selección de estudios. Se analizaron 8 ensayos controlados aleatorizados (SHEP, Syst-Eur,Syst-China, EWPHE, HEP, STOP, MRC1 y MRC2), de los que los 3 primeros incluíanexclusivamente pacientes mayores con HSA.Los 15.693 pacientes estudiados eran ∃ de 60 años, de ambos sexos y con PAS∃160 mm Hg yPAD< 95 mm Hg

Extracción de datos. Se recogieron de cada uno de los estudios el número de pacientesincluidos, distinguiendo los asignados a control y los asignados a tratamiento activo, edad,sexo, PAS, PAD, presión del pulso (PP), complicaciones cardiovasculares, tabaquismo ytratamiento farmacológico previo. También la duración del seguimiento, el efecto deltratamiento sobre la PAS y PAD y el número de eventos cardiovasculares y fallecimientosproducidos.Dos grupos de investigadores realizaron el análisis de los datos.

Resultados principales. Los pacientes fueron seguidos durante un tiempo medio de 3.8 años.Se objetiva que la mortalidad total estaba positivamente correlacionada con la PAS al inicio delestudio (p=0.0001), mientras que la asociación con la PAD era negativa (p=0.05).Las tasas de riesgo relativo (RR) asociadas a un incremento de 10 mm Hg en la PASresultaron las siguientes:

Evento RR (IC 95%)

Mortalidad total 1.26 (1.13-1.4) 0.0001Mortalidad cardiovascular 1.22 (1.06-1.4) 0.007Eventos cardiovasculares 1.15 (1.04-1.28) 0.01Ictus 1.22 (1.04-1.4) 0.02Eventos coronarios 1.07 (0.91-1.26) 0.37

El tratamiento activo redujo la mortalidad total un 13% (IC 95% 2-22, p=0.02) y la mortalidad

cardiovascular un 18% (IC 95% 4-29, p=0.01). Si se combinan eventos fatales y no fatales, la

reducción es del 26% (IC 95% 17-34, p<0.001) para todas las complicaciones

cardiovasculares; del 30% (IC 95% 18-41, p<0.0001) para ictus y del 23% (IC 95% 10-34,

p=0.01) para eventos coronarios.

Respecto al beneficio absoluto, el tratamiento activo se muestra particularmente efectivo envarones, ancianos, pacientes con complicaciones cardiovasculares previas y pacientes con PPmayor.

Conclusión. El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial está justificado enpacientes ancianos con HSA que tengan una TAS∃160 mmHg.En términos de beneficios absoluto y relativo, el tratamiento previene más efectivamente losictus que los eventos coronarios.

Comentario.

A pesar de que hace más de treinta años que se describió, basándose en datosproporcionados por el Estudio Framingham que la PAS era mejor predictor que la PAD deldesarrollo de episodios cardiovasculares, aún existe un pobre desconocimiento de la PAScomo factor de riesgo cardiovascular (FRCV). En este sentido la mayoría de los metaanálisispublicados se centran en el papel de la PAD como FRCV, y en el beneficio del tratamientoantihipertensivo, en base a la reducción lograda en la PAD.

En este metaanálisis, como en otros trabajos, se subraya el papel predictor de RCV de la PAS,superior al de la PAD; así como que a cualquier nivel de PAS, el RCV aumenta con cifrasmenores de PAD y por tanto con una presión del pulso (PP) mayor, siendo la PP en algunostrabajos1, y particularmente en el paciente anciano con HSA, mejor predictor de RCV que laPAS.2,3

Se objetiva también que el tratamiento farmacológico reduce ambas, PAS y PAD, pero debido aque la PAS se mostraba como FRCV positivo ( no así la PAD),se podría asumir que el beneficiodel tratamiento era mayoritariamente debido a la reducción de la PAS.

Al igual que en otros trabajos4, se observa que el tratamiento farmacológico previene másefectivamente ictus que eventos coronarios, planteándose como posibles explicaciones de estefenómeno las siguientes:

1) La protección coronaria conferida por la disminución de la PA estácontrarrestada por los efectos metabólicos secundarios de los fármacos (sobretodo beta-bloqueantes y diuréticos)

2) El corto período de seguimiento inferior al período de latencia de laenfermedad coronaria, que no permite mostrar la posible relación entre PA yenfermedad coronaria.

3) Debilitamiento con la edad de la asociación entre PAS y enfermedadcoronaria.

p

Dado que el 90% de los pacientes hipertensos no tratados son ancianos entre 70-75 años conHSA, y dado el beneficio conferido por el tratamiento farmacológico en cuanto a reducción delRCV (mayor en varones, ancianos, pacientes con complicaciones CV previas o con PP mayor),está justificado el tratamiento en los ancianos con HSA y con PAS∃160 mmHg.

Las implicaciones clínicas de estos hallazgos podrían traducirse en que en el ancianohipertenso la estrategia terapéutica debería estar basada en la PAS, concediendo mayorimportancia a la PP como FRCV reversible.

1. Blacher J, Staessen JA, Girerd X, Gasowski J, Thijs L, Liu L, Wang JJ, Fagard RH, Safar ME. Pulse

Pressure Not Mean Pressure Determines Cardiovascular Risk in Older Hypertensive Patients. Arch Intern

Med 2000; 160: 1085-1089.

2.National High Blood Pressure Education Program Working Group. National High Blood Pressure Education

Program Working Group report on hypertension in the elderly. Hypertension 1994;23:275-285

3. Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Alderman M. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to

the incidence of myocardial infartion. Hypertension 1994;23:395-401

4. The Sixt Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of

High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-2446.

La presión del pulso, no la presión media, determina el riesgocardiovascular en los pacientes hipertensos mayores

Pulse Pressure Not Mean Pressure Determines Cardiovascular Risk In OlderHypertensive Patients.

Blacher J, Stessen JA, Girerd X, Gasowski J, Thijs L, Liu L, Wang JI, Fagard RH, SafarME. Arch Intern Med. 2000; 160: 1085-1089.

Objetivo. Estudiar los papeles independientes de la presión del pulso (PP) y de lapresión media como determinantes de pronóstico cardiovascular en los pacienteshipertensos mayores.

Fuentes de datos. Selección predeterminada del metaanálisis por estar basado en tresestudios relevantes y de actualidad sobre hipertensión arterial en personas mayoresrealizados en los últimos años (EWPHE, Syst-Eur y Syst-China).

Selección de estudios. Se analizaron los resultados de tres ensayos controlados yaleatorizados, que incluían un total de 7.929 pacientes, de ambos sexos, con edad mayoro superior a 60 años y cuyas cifras de PAS estaban comprendidas entre 160-239 mmHgy 160-219 mmHg y las cifras de PAD oscilaban entre 90-119 o eran inferiores a 95mmHg, según los estudios.

Extracción de los datos. Se siguió un modelo doble ciego para los pacientes asignadosa tratamiento o a placebo.Para cada estudio se recogieron al inicio, datos relativos a edad, sexo PAS, PAD, PP,presión media, índice de masa corporal, colesterolemia, número de pacientes asignadosa tratamiento activo, complicaciones cardiovasculares previas y hábito tabáquico.

Resultados principales. Se observa una correlación positiva e independiente entre PP eincidencia de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos mayores.Después de ajustar las tasas de riesgo relativo de la PP para la presión media y otrasvariables, se objetiva que un incremento de 10mmHg en la PP está correlacionado conun aumento de riesgo de cualquier end point entre aproximadamente un 10-20%. Noobstante, un incremento de 10 mmHg en la presión media (con los ajustes anteriores),no ofrecía tasas de RR significativas.

RR (>10mmHg en PP) RR (>10mmHg en PM)(IC 95%) (IC 95%)

Mortalidad total 1.15 (1.07-1.22), p<0.001 1.01 (0.9-1.14)

Mortalidad cardiovascular 1.22 (1.13-1.33), p<0.001 0.97 (0.83-1.13)

End points cardiovasculares 1.17 (1.10-1.24), p<0.001 0.96 (0.86-1.08)

Ictus 1.17 (1.07-1.29), p<0.001 1.06 (0.89-1.27)

End points coronarios 1.13 (1.02-1.24), p<0.05 0.97 (0.8-1.18)

Por otra parte, a cualquier nivel de PAS el riesgo cardiovascular (RCV) tambiénaumentaba con una PAD más baja, sugiriendo que la PP conllevaba un riesgo mayor decomplicaciones.

Conclusiones. La presión del pulso en pacientes hipertensos mayores es undeterminante principal e independiente de RCV.

Comentario.

Las guías actuales para el manejo de la HTA se apoyan casi completamente en lamedición de la PAS y de la PAD, sin considerar ni presión media(PM) ni presión delpulso(PP).Con la edad se produce un aumento en la PAS atribuible a la rigidez del árbol arterial, yun descenso de la PAD, que se traduce en un aumento de la PP.Si el estudio Framingham demostró que en la población general la PAS era mejorpredictor de RCV que la PAD, son varios los trabajos posteriores que señalan el papelde la PP como factor de RCV1,2. Sin embargo, en algunos de los trabajos, el papelpredictor de RCV conferido por la PP sólo era aplicable a determinados grupos, comolos correspondientes a varones blancos de mediana edad3 o bien a mujeres mayores de55 años4.En el presente análisis que incluye pacientes hipertensos de ambos sexos, con edad igualo superior a 60 años, la probabilidad a 2 años de sufrir un end point cardiovascularaumentaba al incrementarse la PAS, y también al descender la PAD para cualquier nivelde PAS, confirmando la hipótesis de que una PP mayor conlleva mayor riesgo decomplicaciones. No obstante, la PM no se evidenciaba como un factor de RCVindependiente.La importancia del hallazgo de la relación entre la PP y el RCV, deriva de su posibleincorporación a la práctica clínica diaria para predecir el RCV en un futuro próximo,tanto para el cálculo como para la reducción del mismo. Previamente a su utilización enla clínica, se precisa continuar la línea de investigación abierta que permita un mayoresclarecimiento de estos hallazgos y dilucidar si estos resultados pueden serextrapolados a pacientes más jóvenes.

1. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure. The Sixt report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluatio, andTreatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med. 1997; 157: 2413-2446.

2. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Hond De, Boissel JP, Coope J, Ekbom T, Gueyffer F,Liu L, Kerlikowske K, Pocock S, Fagard RH. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertensionin the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355: 865-872.

3. Darné B, Girerd X, Safar M, Cambien F, Guize L. Pulsatile versussteady component of bloodpressure: a cross-sectional analysis and a prospective analysis on cardiovascular mortality. Hypertension1989; 13: 392-400.

4. Neaton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Resarch Group. Serumcholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease: overall findings anddifferences by age for 316099 white men. Arch Intern Med. 1992; 152:56-64.

Eficacia del tratamiento con diuréticos y beta-bloqueantes de pacientesdiabéticos tipo 2 hipertensos.Efficacy of Diuretics and Beta-blockerss in diabetic hypertensive patients

Lievre M, Gueyffier F, Ekbon T, Fagarrd R, Cutler J, Schoron E, Marre M, Oissel JP,Diabetes Care 2000; 23 (suppl.2):B65-B71

Objetivo: Obtener una estimación precisa del beneficio de la terapia antihipertensiva con

diuréticos y beta-bloqueantes en pacientes diabéticos tipo 2 hipertensos.

Fuentes de datos: Metaanálisis de datos individuales de aquellos ensayos clínicoscontrolados que incluyeran diabéticos tipo 2 (DM 2) y que tuvieran como tratamientofarmacológico de primera línea para la hipertensión (HTA) diuréticos o beta-bloqueantes. Se utiliza como fuente la Base de Datos INDANA, la cual incluye ensayosque comparan tratamiento sistemático antihipertensivo con placebo, no-tratamiento otratamiento no sistemático.Selección de estudios : Se seleccionan cuatro estudios que incluyen diabéticos deacuerdo con el principio de intención de tratar: EWPHE, SHEP, STOP-H y HDFP conun total de 2254 hipertensos diabéticos y 15843 no diabéticos. El seguimiento mediofue de 4 años. En el 92% de los pacientes se utilizo diuréticos como tratamiento deprimera línea y solo en el 8% se utilizaron Beta-bloqueantesExtracción de datos : Se consideran como Ends-points: Muerte por cualquier causa;Ictus fatal o no fatal excluyendo Accidente isquémico transitorio; Evento coronario fatalo no fatal incluyendo Muerte súbita; Procesos cardiovasculares mayores que incluyemuerte por tromboembolismo.Del estudio EWPE, por su diseño, se extraen sólo los datos de mortalidad.Resultados : Se analiza el Riesgo Relativo (RR) con IC 95% de cada suceso en el grupotratado comparado con el control mediante el log RR así como el Nº de eventos evitadospor cada 1000 pacientes tratados durante 5 años (EE). También se evalúa el grado dehomogeneidad entre los resultados individuales de cada estudio y entre diabéticos y nodiabéticos

Muerte por cualquier causa No DM DM

RRR 17% (IC: 8-25) 5% (IC: -18 a 23)EE 17 8 (NS)

Ictus fatal o no fatal

RRR 37% (IC: 24-27) 36% (IC: 10 a 55)EE 15 29

E. coronarios fatales o no

RRR 23% (IC: 11-33) 15% (IC: -11 a 35)EE 13 17(NS)

E. Cardiovasc. Mayores

RRR 28% (IC: 20-36) 20% (IC: 2 a 34)EE 28 38

No se detectó heterogeneidad entre diabéticos y no diabéticos

Conclusiones: Los diuréticos son eficaces en el tratamiento de los pacientes diabéticostipo 2 hipertensos pero el poco número de pacientes que utilizaban Beta-bloqueantes nopermiten concluir lo mismo para este grupo.

Comentario.

El tratamiento de la hipertensión del diabético tipo 2 supone un reto en la prácticaclínica diaria debido al estricto control que precisa para evitar todo tipo de eventoscardiovasculares. Es por ello que son necesarias el mayor numero de evidenciasdisponibles sobre la eficacia de los distintos fármacos antihipertensivos en evitar estoseventos en esta población tan susceptible a padecerlos. El VI JNC (1) indica comotratamiento de elección del diabético tipo 2 hipertenso los diuréticos tiazídicos, y estemetaanálisis aporta evidencias sobre dicha afirmación no así sobre los betabloqueantes.Desde los estudios con Captopril que demostraban que los IECAs preservaban el riñóndel diabético (fundamentalmente el Tipo 1) (2) estos fármacos se han considerado comola mejor elección en tratamiento de la HTA de la DM. Sin embargo no se haevidenciado todavía las ventajas de los IECAS sobre otros tratamientosantihipertensivos en términos de disminución de morbimortalidad.Con respecto a la metodología (3) que se ha realizado en el presente estudio se debenhacer algunas apreciaciones: La población estudiada es bastante importante si bien lafuente de datos que utiliza para la selección de los estudios limita la posibilidad de queotros, de similares características, pudieran haberse incluido. Los resultados son

similares estudio a estudio y se ha apreciado la validez de los mismos. Por otra parte elmetaanálisis responde bien a la pregunta que se plantea al principio sobre la eficaciade los diuréticos, pero no así con los betabloqueantes sobre los cuales no puedeconcluir nada debido a la escasez de muestra obtenida.En nuestra práctica clínica diaria con el diabético tipo 2 hipertenso los diuréticos sedeben considerar pues como un arma terapéutica de primera línea capaz de evitarmorbimortalidad a un coste adecuado.

1. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.The Sixt report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med. 1997; 157: 2413-2446.

2. Kasiske BL, Kalil RSN, Ma JZ, Liao M, Keane WF: Effect of antihypertensive therapy on the kidney inpatients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann. Intern. Med 118; 129-138, 1993

3. Oxman AD, Sackett DL, Guyatt GH, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users's Guides tothe medical literature, I: how to get started. JAMA 1993;270:2093-2095.

REDUCCION DE MORBIMORTALIDAD CEREBROVASCULAR YCORONARIA CON TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO

Evidencia del efecto del tratamiento antihipertensivo: metaanálisis ymetaregresión de ensayos controlados y aleatorizados.

Jovell A., Cappelleri J Med Clic (Barc)2000; 114(supl 2): 28-33.

Objetivo: Estimar a través de técnicas metaanalíticas, el rango de reducciones en el riesgo deaccidente cerebro vascular (ACV ) y de cardiopatía isquémica (CI) atribuible al efecto deltratamiento antihipertensivo.Fuentes de datos: Búsqueda de bibliografía médica en Medline de años 1966 a 1997 y enreferencias bibliográficas de literatura reciente de ensayos clínicos controlados y aleatorizadoscon seguimiento a largo plazo que comparan tratamiento antihipertensivo con placebo o notratamiento. Descriptores: Ensayo clínico, ensayo clínico controlado, hipertensión arterial,cardiopatía isquémica, ACV y enfermedad cerebrovascular.Selección de estudios: Los criterios de inclusión eran: Distribución aleatoria en grupo tratadoy grupo control; Seguimiento del tratamiento mínimo de un año; En el grupo tratado solo seaplicaba tratamiento farmacológico y en el control sólo con medidas higiénico dietéticas; Senotificaba por separado ACV mortal y no mortal, cardiopatía isquémica mortal y no mortal ymortalidad global.Extracción de datos: Los datos obtenidos fueron combinados para dar una estimación de ladiferencia del riesgo de incidencia de suceso adverso en grupo control y tratado. Se expresacomo diferencia de tasa por 1000 personas año con IC 99%, p < 0.01, es equivalente aReducción Absoluta de Riesgo RAR. El inverso es el NNT: numero de pacientes para prevenirun suceso adverso con tratamiento antihipertensivo. Razón de tasas: equivalente a RiesgoRelativo, un valor < de 1 implica que el tratamiento antihipertensivo redujo la incidencia deeventos.Resultados: Se analizan 13 ensayos que incluyen a 31440 pacientes con una duración mediade seguimiento de 4 años; 7 ensayos son doble ciego, 4 ciego simple y 2 sin enmascarar. Losfármacos utilizados son diuréticos, betabloqueantes y reserpina e inhibidores adrenérgicos endistintas combinaciones.

Diferencia deTasas *

(*1000 pers./año)IC* 99%

Razón deTasas**

(*1000 pers-año)IC** 99% NNT

ACVNO MORTAL 1.2 0.4-0.2 0.61 0.4-0.7 8.3

ACVMORTAL 0.6 -0.2-1.5 0.66 0.4-0.9 16.6

ACVTOTAL 2.4 0.6-4.2 0.62 0.5-0.7 4.1

CINO MORTAL 0.3 -0.5-1.1 0.94 0.7-1.1 33.3

CIMORTAL 0.5 -0.8-1.9 0.82 0.6-1 20

CITOTAL 0.5 -0.6-1.6 0.89 0.7-1 20

MUERTEVASCULAR 1.5 -0.7-3.6 0.73 0.5-0.9 6.6

RESULTADOTOTAL 3.7 -0.2-7.1 0.77 0.6-0.8 2.7

Conclusión: Existe un riesgo mensurable de ACV, de muerte atribuible a causa vascular y deaparición de sucesos adversos si la Hipertensión no es tratada farmacológicamente. Tambiénse puede reducir el riesgo de CI con tratamiento farmacológico aunque no de formasignificativa.Este beneficio del tratamiento es independiente de la duración del estudio, la edad y elporcentaje de varones seleccionados.No consta conflicto de intereses.

Comentario:

Las evidencias existentes sobre el beneficio del tratamiento farmacológico de la hipertensiónarterial en la prevención de morbimortalidad cerebrovascular y coronaria mediante estudiosepidemiológicos ya se conocían desde hace una década (1). Sin embargo los metaanálisisrealizados con ensayos clínicos controlados hasta ahora incluían poblaciones, tipo dehipertensión y tratamientos asignados al grupo control diferente (2). Sus conclusiones nollegaban a ser definitivas con respecto a la reducción de la cardiopatía isquémica.El presente metaanálisis utiliza ensayos clínicos controlados que metodológicamente sonbastante homogéneos y en los que el grupo control no recibió tratamiento o este fue nofarmacológico. La pregunta clínica está claramente definida y debido a la amplia búsquedabibliográfica que realiza, la probabilidad de que se hayan perdido estudios importantes esescasa. Así mismo se aprecia la validez de los estudios y se exponen los resultadosindividuales comparados con los del metaanálisis (3).Los resultados tienen una clara utilidad clínica: El tratamiento de la hipertensión arterial condiuréticos y betabloqueantes produce un beneficio sobre la morbimortalidad cerebrovascular ycoronaria ( este último no estadísticamente significativo ). Además posteriores ensayos clínicosque se realicen con este propósito deberán compararse con aquellos fármacos que ya lohayan demostrado y el seguimiento deberá ser a largo plazo.

1. Mc Mahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heartdisease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observationalstudies for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-774.

2. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, et al. Effect of antihypertensive drugs treatmenton cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individualpatient data from randomized controlled trials. Ann. Intern. Med 1997;126: 761-767.

3. Oxman AD, Sackett DL, Guyatt GH, for the Evidence-Based Medicine WorkingGroup. Users's Guides to the medical literature, I: how to get started. JAMA1993;270:2093-2095.

Otra vez la curva J. Nuevas aportaciones acerca de la relación existenteentre la presión arterial y la mortalidad en los pacientes hipertensos.

J-Shaped Relationship between Blood Pressure and Mortality in Hypertensive Patients: New

Insights from a Meta-Analysis of Individual-Patient Data.

Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel P en nombre del INDANA Project SteeringCommittee. Ann Intern Med 2002; 136: 438-448.

Los estudios longitudinales en hipertensión arterial (HTA) han evidenciado, habitualmente, una

relación continua y positiva entre la presión arterial (PA) y la mortalidad. No obstante diversas

publicaciones en series de hipertensos tratados han descrito una relación en forma de curva en

J, con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares en los pacientes con PA más baja.

Objetivo. Valorar la existencia de una curva en forma de J entre la PA y la mortalidad y surelación con el tratamiento.

Fuentes de datos. metaanálisis de los datos individuales de los pacientes

Selección de estudios. Siete ensayos clínicos randomizados de la base de datos INDANA(Individual Data Análisis of Antihypertensive intervention)

Población de estudio. 40233 personas con HTA con un seguimiento medio de 3,9 años.

Intervención. Tratamiento inicial con bloqueadores beta-adrenérgicos o diuréticos tiazídicosfrente a placebo o no tratamiento.

Medición del resultado. En cada uno de los años de seguimiento: PA sistólica (PAS), PAdiastólica (PAD), número de muertes de origen cardiovascular, no cardiovascular y número demuertes totales.

Resultados. Se analizaron 1655 muertes (56% de origen cardiovascular). Se observó unarelación en forma de “curva en J” entre la PAD y la mortalidad total y cardiovascular en lospacientes. El punto más bajo (nadir) de mortalidad fue de 84 y 80 mmHg respectivamente enlos pacientes tratados. En los no tratados fue de 90 y 85 mmHg. Para las muertes nocardiovasculares, la relación fue así mismo en forma de “curva en J” en los pacientes tratados(nadir: 84 mmHg) y negativa para el grupo control. El riesgo de mortalidad total fue mayor parauna PAD < 65 mm Hg.Se observaron unos resultados similares respecto la PAS. La existencia de pacientes con unapresión del pulso elevada no explicó estos hallazgos.

Conclusiones. El riesgo aumentado de mortalidad en pacientes con PA baja no estabarelacionado con el tratamiento antihipertensivo y no era específico de eventos relacionadoscon la PA. Unas peores condiciones de salud conducirían a un descenso de la PA y un mayorriesgo de muerte, que probablemente explicarían la curva en J.

COMENTARIO

Muchos trabajos han demostrado una relación positiva y de tipo continuo entre la PA y el riesgocardiovascular. Otros trabajos, no obstante, han mostrado un incremento del riesgo en lospacientes con PA baja. La mayoría de los estudios han sido realizados en cohortes depoblación general o en series de pacientes hipertensos tratados, faltándoles un grupo control.De aquí que numeroso autores hayan criticado las conclusiones argumentando que podíanintervenir otros factores de confusión.Este metaanálisis pretende valorar la existencia o no de una curva en forma de J, de nuevo ycon un mayor número de casos, evaluando tanto las cohortes de pacientes tratados como losgrupos control.En la población general e hipertensa la mortalidad general y cardiovascular fue más alta enpacientes tratados y no tratados para los niveles más bajos de PA. Este hecho indicaría que lacurva en J sería independiente del tratamiento y podría explicarse por otras situaciones queimplicarían un peor estado de salud1, y que se han descrito se asocian a una PA más baja. Asísucede, por ejemplo, con valores bajos de hemoglobina o un r índice de masa corporal másbajo. En la base de datos INDANA no se recogieron estas variables, pero si la presencia dehistoria de enfermedad coronaria. La curva en J se mantenía cuando se excluían estospacientes. También se mantuvo la curva en J con relación a las cifras de PA más bajas,independientemente de la magnitud del descenso tensional obtenido y de la presión del pulso.La PA con un menor riesgo era inferior en el grupo tratado que en grupo control. Una hipótesisque manejan los autores es que en el grupo de no tratamiento la relación entre la PA y estadode salud se invertiría, así un peor estado de salud por si mismo causaría ya una PA inferior einvertiría la relaciónDiversas variables de confusión han sido descritas. La comorbilidad en pacientes con PA másbaja es, probablemente, más comunicada en estudios de corta duración. Así un reanálisis delestudio MRFIT2 demostró una curva en J, en que los eventos se producían fundamentalmenteen los dos primeros años, y después una relación continua durante el resto de 16 años deseguimiento.A partir de los resultados de este metaanálisis se puede afirmar, que en estos estudios, existíala evidencia de una curva en forma de J (aumento de mortalidad tanto en niveles altos comomuy bajos de PA) y este fenómeno se producía tanto en el grupo de tratamiento activo(inicialmente diurético o bloqueador beta adrenérgico) como en el grupo control.Como limitaciones del trabajo cabe comentar que aunque se trate de un metaanálisis, no dejade ser una análisis a, totalmente distinto de un ensayo clínico diseñado para responder a unacuestión principal. Así en el estudio HOT uno de los objetivos primarios del ensayo clínico eraprecisamente determinar el objetivo de PA a conseguir (PAD en este caso). Aunque en elestudio HOT se recogió un número de eventos inferior (589) y no determinó definitivamente laPA óptima a conseguir, al no obtenerse diferencias significativas entre los 3 objetivosmarcados, si que demostró una tendencia menor para el infarto de miocardio, entidadpatológica emblemática de la curva J.En definitiva y como conclusión: las cifras de PA a conseguir en el paciente hipertenso nocomplicado deben ser inferiores a 140 y 90 mmHg, y menores en el caso de diabetes mellitusasociada. A partir de los datos del presente metaanálisis no podemos aconsejar un descensomuy marcado de la PAD (por debajo de 65 mm Hg). No se disponen de estudios que nos diganque cifras de PA debemos alcanzar, a nivel poblacional, en los pacientes hipertensos, y menosaún a nivel individual.

1. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher A, et al. Relation between mortalityand treated blood pressure in elderly patients with hypertension report of the European Working Partyon High Blood Pressure in the Elderly. BMJ 1989; 298: 1552-6.

2. Flack JM, Neaton J, Grimm R Jr, Shih J, Cutler J, Ensrud K, et al. Blood pressure and mortalityamong men with prior myocardial infarction. Multiple Risk Factor Intervention trial Research Group.Circulation 1995; 92: 2437-45.

3. Hansson L, Zanchetti A, George S, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principals results of theHypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet, 1998; 351: 1755-1762.