Presentacin de PowerPoint

RIMI ROBLEDO BARRIGA GUADALUPE

INTRODUCCION La diabetes mellitus tipo 2, aumenta doblemente el riesgo de complicaciones cardiovasculares mayores en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular establecida.

Esto se demuestra en que la mayora de los pacientes con diabetes mueren de complicaciones cardiovasculares

Aunque la mejora en el control glucmico ha mostrado repetidamente el reducir las complicaciones microvasculares, la incertidumbre permanece sobre que estrategia antihiperglucemica es la mas segura desde el punto de vista cardiovascular para disminuir el riesgo cardiovascular.

Con la posible excepcin de los ensayos sobre metformina e insulina, la mayora de los reportes sobre terapias antihiperglucemias no han mostrado beneficios cardiovasculares significantesPermanece una evidencia clnica fuerte y necesaria que requiere identificar a los agentes antihiperglucemicos que son al mnimo seguros y que pueden potencialmente reducir las complicaciones cardiovasculares

En 2008, la FDA y la Agencia europea de medicamentos, reviso sus procesos para la aprobacin de terapias de reduccin de glucosa, las cuales necesitaban demostrar una seguridad cardiovascularSaxagliptina ( Onglyza, by Astra Zeneca and BMS), es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidada-1 ( DPP-4 ).

En estudios de fase 2.3, el tratamiento con saxaglipina, mejoro el control glucmico y comparado con placebo redujo el riesgo de eventos cardiovasculares El ENSAYO SAVOR- TIMI 53

SAXAGLIPTIN ASSESMENT OF VASCULAR OUTCOMES RECORDED IN PATIENTS WITH D.M. ( SAVOR ) THROMBOLYSIS IN MYOCARDIAL INFARCTION (TIMI ) 53,

Fue diseado para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina con respecto a eventos cardiovasculares en pacientes con DM, que estn en riesgo.

Metodos SAVOR. TIMI 53

Multicntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado, ensayo fase 4.

Patrocinado por : Astra Zaneca and Bristol Myers Squibb, and diseado por el TIMI study groupPoblacion de estudio Se eligieron pacientes con historia de DM2, y hemoglobina glucosilada de 6.5% a 12%;

Con historia de enfermedad cardiovascular o mltiples factores de riesgo CV.

Criterios para enfermedad establecida: al menos 40 aos de edad, historia de eventos asociados con aterosclerosis, involucrando sistema nervioso, Coronarias o vascular perifrico.Criterios de mltiples factores de riesgo: Pacientes con al menos 55 aos d edad en hombres y 60 aos en mujeres; con algn factor adicional. Dislipidemia, hipertensin, fumador activo.

Se excluyeron pacientes: en terapia con incretinas 6 meses previos; ERC en dilisis , o transplante o con creatinina srica mayor de 6 mg/ dl.

Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes.Aplicacin del estudio Los pacientes se asignaron al azar

Un grupo recibi saxagliptina a dosis de 5 mg dia ( 2.5 mg en aquellos con TFG menor de 50 ml/min)

El otro grupo recibi placebo

Se estratificaron los pacientes de acuerdo al estado de la ECV y funcin renal. Puntos de corteLa eficacia primaria y punto de seguridad, se baso en la muerte cardiovascular, IAM no fatal, o EVC no isqumico o no fatal.

Los episodios de hipoglucemia se reportaron por los investigadores como mayores si el evento requiri una intervencin para aminorar los efectos en el paciente y , como evento menor si los sntomas del paciente mejoraron sin asistencia de terceros y 30 minutos post ingesta de carbohidratos.Analisis estadistico La seguridad primaria y la eficacia del analisis, se realizaron de acuerdo al principio: Cox proporcional hazard model

Se estratifico de acuerdo a la disminucion de la funcion renal y riesgo cardiovascular, con y sin tratamiento.

Un valor de P menor de 0.049 fue considerado, como indicador de significancia estadistica

Resultados De Mayo de 2010 a Diciembre de 2011, un total de 16, 492 pacientes, se estudiaron aleatoriamente

El periodo de seguimiento promedio fue de 2.1 aos y el max. 2.9 aos.

16,884 personas/ao en el grupo de saxagliptina16,761 personas / ao en el grupo placebo. Un total de 28 pacientes se perdieron en el seguimiento.

Las caracteristicas principares de los pacientes que fueron aleatorizados, se muestran en la tabla 1. Tabla 1

Menos pacientes requirieron un incremento de la dosis de antihiperglucmico o incluso aadir una dosis de nuevo antihiperglucemico( menos en los Saxagliptina vs. Placebo)

Los pacientes con saxagliptina, mantuvieron una menor ndice albumina-Creatinina , que los pacientes que recibieron placebo

Puntos de corte cardiovasculares613 pacientes del grupo saxagliptina: presentaron muerte cv, AIT

609 pacientes del grupo placebo

1059 pacientes con saxagliptina, presentaron eventos mayores ( angina inestable, ICC)

1034 del grupo placebo

Factores de seguridadEl numero de pacientes con trambocitopenia, citopenia, linfocitopenia, infecciones, cncer, reacciones de hipersensiblidad en piel, fracturas de hueso o anormalidades hepticas fue similar en ambos grupos ( saxa- placebo)

La hospitalizacin por hipoglucemia no fue frecuente, y la tasa fue similar en ambos grupos 0.6% (53 pac. Saxagliptina ) vs. 0.5% ( 43 pac placebo).

Sin embargo, mas pacientes en el grupo de Saxagliptina, que en el grupo placebo, reportaron al menos un evento de hipoglucemiaLa pancreatitis fue infrecuente, y el numero de pacientes con pancreatitis aguda y crnica, fue similar en ambos grupos. ( 24 de saxagliptina vs. 21 placebo ).

Ocurrieron 5 casos de cncer pancretico en el grupo de saxagliptina y 12 en el grupo placebo.

No se encontraron casos de angioedema fatal, el angioedema no fatal ocurri en 8 pacientes con saxagliptina vs. 1 con placebo. DISCUSIONEn este ensayo aleatorio, placebo-controlado., los inh, DPP4 , como la saxagliptina no redujeron ni incrementaron el riesgo de muerte cardiovascular, IAM, o EVC

No probaron algn efecto cardioprotector

Saxagliptin se asocio con mejora en el control glucemico y reduccin de la progresin de microalbuminuria

No obstante, incremento el riesgo de hospitalizacin por falla cardiaca e el riesgo de eventos de hipoglicemia

Saxagliptin, en conjunto con otros DPPA inh, representan a la clase antihiperglucemicos probados para el control de la glucemiaDatos obtenidos del estudio 2b-3 de Saxagliptina; mostraron una tasa menor de efectos cardiovasculares adversos que los pacientes control

Otros anlisis arrojados, en pacientes con Inh. De DPP4 mostraron tendencias similares hacia la mejoria de la resolucin de eventos cardiovasculares en pacientes con terapia activa - Existen muchas potenciales explicaciones para los hallazgos, que muestran que a plazo mediano de 2 aos de terapia con Saxagliptina, no se reduce el riesgo de eventos isquemicos, a pesar de la mejoria en los indices glucemicos

- primero, la exposcin a la droga en estudio puede no ser durante el tiempo suficiente que corresponda a revertir los efectos del proceso de pro-aterosclerosis en los pacientes que sean portadores de DM2 de mas de 10 aosPor tanto, el estudio no excluye la posibilidad de tanto el riesgo o el beneficio con una terapia mas prolongada con Saxagliptina

El UKPDS ( united Kingdom Prospective Diabetes Study ) requirio 10 aos de seguimiento para poder demostran los efectos veneficos del control estricto de la glucosa, y su impacto en la reduccion del riesgo de IAMLa observacin de una mayor incidencia de hospitalizacin por falla cardaca, entre pacientes tratados con saxagliptina, fue inesperada, y debio ser considerada en el contexto de otros ensayos como falso positivo.

Estos hallazgos deben ser confirmados con otros estudios.El riesgo elevado de falla cardiaca, ha sido observado tambin con otros agentes anthiperglicemicos, como las Tiazolidinedionas y los dual peroxisome-proliferator-activated receptor alfa-gamma agonistas.

Saxagliptina reduce el riesgo de desarrollar progresion de MibroalbumimuriaNo se encontraron diferencias entre Saxagliptina y placebo, al respeto de efectos adversos como Pancreatitis aguda o crnica

No se encontr asociacin entre Saxagliptina y cncer de pncreas

Numerosos estudios , incluso aquellos incluyendo pacientes con enf. Cardiovascular avanzada, han mostrado mejora del control de glucemia reduce las complicaciones microvascularesA pesar de eso, permance una necesidad clnica de antihiperglucemicos que mejoren el control glucmico sin incrementar el riesgo de complicaicones cardiovasculares

Pocos anithihiperglucemicos han sido evaluados extensamente, tanto como la saxagliptina,Se observo una alta incidencia de hospitalizacin por falla cardiaca entre pacientes tratados con saxagliptina, de forma inesperada, y debe ser considerada en el contexto de multiples falsos positivos.

La saxagliptina redujo el riego de desarrollar microalbuminuria

No se encontraron diferencias entre saxagliptina y placebo, con respecto a la presencia de efectos adversos de especial inters, incluyendo pancreatitis aguda o crnicaNo se encontr exceso de cncer gastrico con saxagliptina , a pesar de los reportes observacionales, de potencial asociacin entre inhibidores de la DPP4 y estos eventos

Numerosos estudios, incluso aquellos que incluyen pacientes con enfermedad cardiovascular, han mostrado que una mejora en el control glucmico reduce las complicaciones microvascularesPor tanto, se necesita de evidencia clnica para drogas antihiperglucemicas que mejoren el control glucemico sin incrementar el riesgo de complicaciones cardiovasculares

Pocos agentes antihiperglucemicos, han sido evaluados tan extensamente como la saxagliptina en esta ensayo, los hallazgos apuntan hacia un efecto probablemente beneficio con respecto a la enfermedad microvascular, sin efectos macrovasculares adversos. Nuevos ensayos de otros inhibidores de la DPP4 y nuevos agentes antihiperglucemicos, proveeran una evidencia mas rigurosa para guiar el futuro del cuidado de los pacientes con diabetes.