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REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA SOBRE EL PERFIL DE SEGURIDAD DEL MEDICAMENTO BIOLÓGICO BELIMUMAB UTILIZADO EN LA POBLACIÓN QUE TIENE COMO DIAGNÓSTICO LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO JENYFER ESTEFANIA JACOBO CARRILLO CORPORACIÓN TECNOLÓGICA DE BOGOTÁ TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA MONOGRAFÍA BOGOTÁ, COLOMBIA 2019
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REVISIOacuteN BIBLIOGRAacuteFICA SOBRE EL PERFIL DE SEGURIDAD DEL
MEDICAMENTO BIOLOacuteGICO BELIMUMAB UTILIZADO EN LA POBLACIOacuteN
QUE TIENE COMO DIAGNOacuteSTICO LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICO
JENYFER ESTEFANIA JACOBO CARRILLO
CORPORACIOacuteN TECNOLOacuteGICA DE BOGOTAacute TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA
MONOGRAFIacuteA BOGOTAacute COLOMBIA
2019
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REVISIOacuteN BIBLIOGRAacuteFICA SOBRE EL PERFIL DE SEGURIDAD DEL
MEDICAMENTO BIOLOacuteGICO BELIMUMAB UTILIZADO EN LA POBLACIOacuteN
QUE TIENE COMO DIAGNOacuteSTICO LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICO
JENYFER ESTEFANIA JACOBO CARRILLO
COacuteDIGO 06171899
PROYECTO DE MONOGRAFIacuteA PARA OPTAR AL TIacuteTULO DE TECNOacuteLOGA EN REGENCIA DE FARMAgraveCIA
DIRECTOR (A)
KAROL ANDREA MENDEZ
CORPORACIOacuteN TECNOLOacuteGICA DE BOGOTAacute TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA
MONOGRAFIacuteA BOGOTAacute COLOMBIA
2019
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TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN 4
INTRODUCCIOacuteN 6
OBJETIVOS 8
GENERAL 8
ESPECIacuteFICOS 8
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 9
JUSTIFICACIOacuteN 11
ANTEDEDENTES 12
MARCO REFERENCIAL 13
METODOLOGIacuteA 18
DESARRROLLO DEL TEMA 21
RESULTADOS 22
DOSIS 22
TERAPIA BIOLOGICA 22
PERFIL DE SEGURIDAD 23
EVENTO ADVERSO NO GRAVE 23
INFECIONES E INFECTACIONES NO GRAVES 25
EVENTOS ADVERSOS GRAVES 25
INFECCIONES E INFECTACCIONES GRAVES 27
MUERTES 27
BROTES 27
CONCLUSIONES 29
4
RESUMEN
En el presente trabajo se realizoacute una revisioacuten estructurada bibliograacutefica referente al
perfil de seguridad y eficacia del producto bioloacutegico belimumab utilizado en terapia
bioloacutegica en pacientes entre las edades de 5 a 65 antildeos que tienen como diagnoacutestico
Lupus eritematoso sisteacutemico
El belimumab es un primer medicamento bioloacutegico disentildeado y uacutenico autorizado
para el tratamiento de LES a partir de edades entre 5 antildeos en adelante en los
perfiles de seguridad establece su uso es un polvo que es reconstituido y
administrado por viacutea intravenosa en pacientes pediaacutetricos y por viacutea subcutaacutenea a
mayores de 18 antildeos se utiliza junto con otros medicamentos de forma combinada
Se evidencia que el faacutermaco presenta una buena respuesta en ensayos cliacutenicos ya
que disminuye algunos siacutentomas como lo es la artritis que es generada por la
inflamacioacuten signos cutaacuteneos entre otros en un 528 en estudios en adultos sin
embargo se presentaron Reacciones Adversas graves y no grave infecciones
graves y no graves desarrollo de caacutenceres y empeoramiento de la enfermedad
durante su uso algunas se desencadenaron desde el inicio del tratamiento lo cual
geacutenero en algunos pacientes que se interrumpiera la terapia se suspendiera o se
modificaraacute con ayuda de medicamentos corticoesteroides
inmunosupresoresinmunomoduladores entre otros se evidencian reacciones de
perfusioacuten e hipersensibilidad Se recopiloacute 11 estudios que tratan sobre la seguridad
de Belimumab en poblaciones pediaacutetricas mayores a 5 antildeos adultos que no
superaron los 65 antildeos y se tuvo en cuenta la raza negra y blanca y algunas
indicaciones como limitacioacuten de uso en pacientes con nefritis activa grave o lupus
activo grave del sistema nervioso central asiacute como la combinacioacuten con otros
bioloacutegicos o ciclofosfamida intravenosa
Los perfiles de seguridad y eficacia encontrados en el tratamiento del LESp con
belimumab son muy pocos y solo se encontraron 2 estudios y no se han encontrado
ensayos cliacutenicos en fase post comercializacioacuten debido a que este medicamento fue
5
aprobado a partir del antildeo 2019 en adultos se encontraron 10 estudios sin embargo
en algunos estudios se ha evidenciado casos de muerte durante los ensayos
cliacutenicos y en reportes de terapias bioloacutegicas post comercializacioacuten en adultos se
registroacute una alerta por la administracioacuten de este con otros medicamentos
combinados
6
INTRODUCCIOacuteN
La ciencia y la medicina ha avanzado con el paso de los antildeos con el uso e
implementacioacuten de la tecnologiacutea se pretende atacar e ir maacutes allaacute en las
enfermedades no tiene cura entre estos el caacutencer y enfermedades que atacan al
sistema inmunoloacutegico todo esto con el fin de entender la fisiopatologiacutea de cada
enfermedad y control de estas para garantizar un mejor estilo de vida para la
poblacioacuten que se ve afectada
Asiacute es como hemos pasado de sintetizar moleacuteculas al desarrollo de productos
bioloacutegicos en todo el mundo con la intencioacuten de atacar directamente las dianas
terapeacuteuticas y disminuir los efectos secundarios yo reacciones adversas
presentadas por el uso de los medicamentos convencionales
El lupus Eritematoso Sisteacutemico es una enfermedad autoinmune que es muy
estudiada en el mundo debido a que no tiene cura y suele ser difiacutecil de diagnosticar
al ser confundida con otras enfermedades debido a que su patologiacutea presenta
muacuteltiples manifestaciones que afectan diferentes partes del cuerpo como tejidos y
oacuterganos Uacuteltimamente de ser identificado que el lupus se presenta a edades
tempranas y su porcentaje representa un 20 del total de la poblacioacuten que tiene
LES
El tratamiento del Lupus incluye medicamentos convencionales como AINES
corticoides antipaluacutedicos entre otros sintetizados que muchas veces dependiendo
del paciente no funcionan igual por tanto no se da la respuesta esperada es por
eso que se han desarrollado terapias bioloacutegicas como es el caso del belimumab el
primer medicamento bioloacutegico para el tratamiento del LES aprobado y autorizado
para uso en pacientes pediaacutetricos a partir de los 5 antildeos Belimumab tambieacuten es
conocido como Benlysta (IV) es un anticuerpo monoclonal que actuacutea bloqueando
la actividad de una proteiacutena determinada que se encuentra en las personas con
LES Se ha demostrado una respuesta adecuada en el tratamiento con belimumab
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
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9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
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10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
2
REVISIOacuteN BIBLIOGRAacuteFICA SOBRE EL PERFIL DE SEGURIDAD DEL
MEDICAMENTO BIOLOacuteGICO BELIMUMAB UTILIZADO EN LA POBLACIOacuteN
QUE TIENE COMO DIAGNOacuteSTICO LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICO
JENYFER ESTEFANIA JACOBO CARRILLO
COacuteDIGO 06171899
PROYECTO DE MONOGRAFIacuteA PARA OPTAR AL TIacuteTULO DE TECNOacuteLOGA EN REGENCIA DE FARMAgraveCIA
DIRECTOR (A)
KAROL ANDREA MENDEZ
CORPORACIOacuteN TECNOLOacuteGICA DE BOGOTAacute TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA
MONOGRAFIacuteA BOGOTAacute COLOMBIA
2019
3
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN 4
INTRODUCCIOacuteN 6
OBJETIVOS 8
GENERAL 8
ESPECIacuteFICOS 8
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 9
JUSTIFICACIOacuteN 11
ANTEDEDENTES 12
MARCO REFERENCIAL 13
METODOLOGIacuteA 18
DESARRROLLO DEL TEMA 21
RESULTADOS 22
DOSIS 22
TERAPIA BIOLOGICA 22
PERFIL DE SEGURIDAD 23
EVENTO ADVERSO NO GRAVE 23
INFECIONES E INFECTACIONES NO GRAVES 25
EVENTOS ADVERSOS GRAVES 25
INFECCIONES E INFECTACCIONES GRAVES 27
MUERTES 27
BROTES 27
CONCLUSIONES 29
4
RESUMEN
En el presente trabajo se realizoacute una revisioacuten estructurada bibliograacutefica referente al
perfil de seguridad y eficacia del producto bioloacutegico belimumab utilizado en terapia
bioloacutegica en pacientes entre las edades de 5 a 65 antildeos que tienen como diagnoacutestico
Lupus eritematoso sisteacutemico
El belimumab es un primer medicamento bioloacutegico disentildeado y uacutenico autorizado
para el tratamiento de LES a partir de edades entre 5 antildeos en adelante en los
perfiles de seguridad establece su uso es un polvo que es reconstituido y
administrado por viacutea intravenosa en pacientes pediaacutetricos y por viacutea subcutaacutenea a
mayores de 18 antildeos se utiliza junto con otros medicamentos de forma combinada
Se evidencia que el faacutermaco presenta una buena respuesta en ensayos cliacutenicos ya
que disminuye algunos siacutentomas como lo es la artritis que es generada por la
inflamacioacuten signos cutaacuteneos entre otros en un 528 en estudios en adultos sin
embargo se presentaron Reacciones Adversas graves y no grave infecciones
graves y no graves desarrollo de caacutenceres y empeoramiento de la enfermedad
durante su uso algunas se desencadenaron desde el inicio del tratamiento lo cual
geacutenero en algunos pacientes que se interrumpiera la terapia se suspendiera o se
modificaraacute con ayuda de medicamentos corticoesteroides
inmunosupresoresinmunomoduladores entre otros se evidencian reacciones de
perfusioacuten e hipersensibilidad Se recopiloacute 11 estudios que tratan sobre la seguridad
de Belimumab en poblaciones pediaacutetricas mayores a 5 antildeos adultos que no
superaron los 65 antildeos y se tuvo en cuenta la raza negra y blanca y algunas
indicaciones como limitacioacuten de uso en pacientes con nefritis activa grave o lupus
activo grave del sistema nervioso central asiacute como la combinacioacuten con otros
bioloacutegicos o ciclofosfamida intravenosa
Los perfiles de seguridad y eficacia encontrados en el tratamiento del LESp con
belimumab son muy pocos y solo se encontraron 2 estudios y no se han encontrado
ensayos cliacutenicos en fase post comercializacioacuten debido a que este medicamento fue
5
aprobado a partir del antildeo 2019 en adultos se encontraron 10 estudios sin embargo
en algunos estudios se ha evidenciado casos de muerte durante los ensayos
cliacutenicos y en reportes de terapias bioloacutegicas post comercializacioacuten en adultos se
registroacute una alerta por la administracioacuten de este con otros medicamentos
combinados
6
INTRODUCCIOacuteN
La ciencia y la medicina ha avanzado con el paso de los antildeos con el uso e
implementacioacuten de la tecnologiacutea se pretende atacar e ir maacutes allaacute en las
enfermedades no tiene cura entre estos el caacutencer y enfermedades que atacan al
sistema inmunoloacutegico todo esto con el fin de entender la fisiopatologiacutea de cada
enfermedad y control de estas para garantizar un mejor estilo de vida para la
poblacioacuten que se ve afectada
Asiacute es como hemos pasado de sintetizar moleacuteculas al desarrollo de productos
bioloacutegicos en todo el mundo con la intencioacuten de atacar directamente las dianas
terapeacuteuticas y disminuir los efectos secundarios yo reacciones adversas
presentadas por el uso de los medicamentos convencionales
El lupus Eritematoso Sisteacutemico es una enfermedad autoinmune que es muy
estudiada en el mundo debido a que no tiene cura y suele ser difiacutecil de diagnosticar
al ser confundida con otras enfermedades debido a que su patologiacutea presenta
muacuteltiples manifestaciones que afectan diferentes partes del cuerpo como tejidos y
oacuterganos Uacuteltimamente de ser identificado que el lupus se presenta a edades
tempranas y su porcentaje representa un 20 del total de la poblacioacuten que tiene
LES
El tratamiento del Lupus incluye medicamentos convencionales como AINES
corticoides antipaluacutedicos entre otros sintetizados que muchas veces dependiendo
del paciente no funcionan igual por tanto no se da la respuesta esperada es por
eso que se han desarrollado terapias bioloacutegicas como es el caso del belimumab el
primer medicamento bioloacutegico para el tratamiento del LES aprobado y autorizado
para uso en pacientes pediaacutetricos a partir de los 5 antildeos Belimumab tambieacuten es
conocido como Benlysta (IV) es un anticuerpo monoclonal que actuacutea bloqueando
la actividad de una proteiacutena determinada que se encuentra en las personas con
LES Se ha demostrado una respuesta adecuada en el tratamiento con belimumab
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
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continuan-evolucionando
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eshtml
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6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
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8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
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CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
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30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
3
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN 4
INTRODUCCIOacuteN 6
OBJETIVOS 8
GENERAL 8
ESPECIacuteFICOS 8
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 9
JUSTIFICACIOacuteN 11
ANTEDEDENTES 12
MARCO REFERENCIAL 13
METODOLOGIacuteA 18
DESARRROLLO DEL TEMA 21
RESULTADOS 22
DOSIS 22
TERAPIA BIOLOGICA 22
PERFIL DE SEGURIDAD 23
EVENTO ADVERSO NO GRAVE 23
INFECIONES E INFECTACIONES NO GRAVES 25
EVENTOS ADVERSOS GRAVES 25
INFECCIONES E INFECTACCIONES GRAVES 27
MUERTES 27
BROTES 27
CONCLUSIONES 29
4
RESUMEN
En el presente trabajo se realizoacute una revisioacuten estructurada bibliograacutefica referente al
perfil de seguridad y eficacia del producto bioloacutegico belimumab utilizado en terapia
bioloacutegica en pacientes entre las edades de 5 a 65 antildeos que tienen como diagnoacutestico
Lupus eritematoso sisteacutemico
El belimumab es un primer medicamento bioloacutegico disentildeado y uacutenico autorizado
para el tratamiento de LES a partir de edades entre 5 antildeos en adelante en los
perfiles de seguridad establece su uso es un polvo que es reconstituido y
administrado por viacutea intravenosa en pacientes pediaacutetricos y por viacutea subcutaacutenea a
mayores de 18 antildeos se utiliza junto con otros medicamentos de forma combinada
Se evidencia que el faacutermaco presenta una buena respuesta en ensayos cliacutenicos ya
que disminuye algunos siacutentomas como lo es la artritis que es generada por la
inflamacioacuten signos cutaacuteneos entre otros en un 528 en estudios en adultos sin
embargo se presentaron Reacciones Adversas graves y no grave infecciones
graves y no graves desarrollo de caacutenceres y empeoramiento de la enfermedad
durante su uso algunas se desencadenaron desde el inicio del tratamiento lo cual
geacutenero en algunos pacientes que se interrumpiera la terapia se suspendiera o se
modificaraacute con ayuda de medicamentos corticoesteroides
inmunosupresoresinmunomoduladores entre otros se evidencian reacciones de
perfusioacuten e hipersensibilidad Se recopiloacute 11 estudios que tratan sobre la seguridad
de Belimumab en poblaciones pediaacutetricas mayores a 5 antildeos adultos que no
superaron los 65 antildeos y se tuvo en cuenta la raza negra y blanca y algunas
indicaciones como limitacioacuten de uso en pacientes con nefritis activa grave o lupus
activo grave del sistema nervioso central asiacute como la combinacioacuten con otros
bioloacutegicos o ciclofosfamida intravenosa
Los perfiles de seguridad y eficacia encontrados en el tratamiento del LESp con
belimumab son muy pocos y solo se encontraron 2 estudios y no se han encontrado
ensayos cliacutenicos en fase post comercializacioacuten debido a que este medicamento fue
5
aprobado a partir del antildeo 2019 en adultos se encontraron 10 estudios sin embargo
en algunos estudios se ha evidenciado casos de muerte durante los ensayos
cliacutenicos y en reportes de terapias bioloacutegicas post comercializacioacuten en adultos se
registroacute una alerta por la administracioacuten de este con otros medicamentos
combinados
6
INTRODUCCIOacuteN
La ciencia y la medicina ha avanzado con el paso de los antildeos con el uso e
implementacioacuten de la tecnologiacutea se pretende atacar e ir maacutes allaacute en las
enfermedades no tiene cura entre estos el caacutencer y enfermedades que atacan al
sistema inmunoloacutegico todo esto con el fin de entender la fisiopatologiacutea de cada
enfermedad y control de estas para garantizar un mejor estilo de vida para la
poblacioacuten que se ve afectada
Asiacute es como hemos pasado de sintetizar moleacuteculas al desarrollo de productos
bioloacutegicos en todo el mundo con la intencioacuten de atacar directamente las dianas
terapeacuteuticas y disminuir los efectos secundarios yo reacciones adversas
presentadas por el uso de los medicamentos convencionales
El lupus Eritematoso Sisteacutemico es una enfermedad autoinmune que es muy
estudiada en el mundo debido a que no tiene cura y suele ser difiacutecil de diagnosticar
al ser confundida con otras enfermedades debido a que su patologiacutea presenta
muacuteltiples manifestaciones que afectan diferentes partes del cuerpo como tejidos y
oacuterganos Uacuteltimamente de ser identificado que el lupus se presenta a edades
tempranas y su porcentaje representa un 20 del total de la poblacioacuten que tiene
LES
El tratamiento del Lupus incluye medicamentos convencionales como AINES
corticoides antipaluacutedicos entre otros sintetizados que muchas veces dependiendo
del paciente no funcionan igual por tanto no se da la respuesta esperada es por
eso que se han desarrollado terapias bioloacutegicas como es el caso del belimumab el
primer medicamento bioloacutegico para el tratamiento del LES aprobado y autorizado
para uso en pacientes pediaacutetricos a partir de los 5 antildeos Belimumab tambieacuten es
conocido como Benlysta (IV) es un anticuerpo monoclonal que actuacutea bloqueando
la actividad de una proteiacutena determinada que se encuentra en las personas con
LES Se ha demostrado una respuesta adecuada en el tratamiento con belimumab
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
4
RESUMEN
En el presente trabajo se realizoacute una revisioacuten estructurada bibliograacutefica referente al
perfil de seguridad y eficacia del producto bioloacutegico belimumab utilizado en terapia
bioloacutegica en pacientes entre las edades de 5 a 65 antildeos que tienen como diagnoacutestico
Lupus eritematoso sisteacutemico
El belimumab es un primer medicamento bioloacutegico disentildeado y uacutenico autorizado
para el tratamiento de LES a partir de edades entre 5 antildeos en adelante en los
perfiles de seguridad establece su uso es un polvo que es reconstituido y
administrado por viacutea intravenosa en pacientes pediaacutetricos y por viacutea subcutaacutenea a
mayores de 18 antildeos se utiliza junto con otros medicamentos de forma combinada
Se evidencia que el faacutermaco presenta una buena respuesta en ensayos cliacutenicos ya
que disminuye algunos siacutentomas como lo es la artritis que es generada por la
inflamacioacuten signos cutaacuteneos entre otros en un 528 en estudios en adultos sin
embargo se presentaron Reacciones Adversas graves y no grave infecciones
graves y no graves desarrollo de caacutenceres y empeoramiento de la enfermedad
durante su uso algunas se desencadenaron desde el inicio del tratamiento lo cual
geacutenero en algunos pacientes que se interrumpiera la terapia se suspendiera o se
modificaraacute con ayuda de medicamentos corticoesteroides
inmunosupresoresinmunomoduladores entre otros se evidencian reacciones de
perfusioacuten e hipersensibilidad Se recopiloacute 11 estudios que tratan sobre la seguridad
de Belimumab en poblaciones pediaacutetricas mayores a 5 antildeos adultos que no
superaron los 65 antildeos y se tuvo en cuenta la raza negra y blanca y algunas
indicaciones como limitacioacuten de uso en pacientes con nefritis activa grave o lupus
activo grave del sistema nervioso central asiacute como la combinacioacuten con otros
bioloacutegicos o ciclofosfamida intravenosa
Los perfiles de seguridad y eficacia encontrados en el tratamiento del LESp con
belimumab son muy pocos y solo se encontraron 2 estudios y no se han encontrado
ensayos cliacutenicos en fase post comercializacioacuten debido a que este medicamento fue
5
aprobado a partir del antildeo 2019 en adultos se encontraron 10 estudios sin embargo
en algunos estudios se ha evidenciado casos de muerte durante los ensayos
cliacutenicos y en reportes de terapias bioloacutegicas post comercializacioacuten en adultos se
registroacute una alerta por la administracioacuten de este con otros medicamentos
combinados
6
INTRODUCCIOacuteN
La ciencia y la medicina ha avanzado con el paso de los antildeos con el uso e
implementacioacuten de la tecnologiacutea se pretende atacar e ir maacutes allaacute en las
enfermedades no tiene cura entre estos el caacutencer y enfermedades que atacan al
sistema inmunoloacutegico todo esto con el fin de entender la fisiopatologiacutea de cada
enfermedad y control de estas para garantizar un mejor estilo de vida para la
poblacioacuten que se ve afectada
Asiacute es como hemos pasado de sintetizar moleacuteculas al desarrollo de productos
bioloacutegicos en todo el mundo con la intencioacuten de atacar directamente las dianas
terapeacuteuticas y disminuir los efectos secundarios yo reacciones adversas
presentadas por el uso de los medicamentos convencionales
El lupus Eritematoso Sisteacutemico es una enfermedad autoinmune que es muy
estudiada en el mundo debido a que no tiene cura y suele ser difiacutecil de diagnosticar
al ser confundida con otras enfermedades debido a que su patologiacutea presenta
muacuteltiples manifestaciones que afectan diferentes partes del cuerpo como tejidos y
oacuterganos Uacuteltimamente de ser identificado que el lupus se presenta a edades
tempranas y su porcentaje representa un 20 del total de la poblacioacuten que tiene
LES
El tratamiento del Lupus incluye medicamentos convencionales como AINES
corticoides antipaluacutedicos entre otros sintetizados que muchas veces dependiendo
del paciente no funcionan igual por tanto no se da la respuesta esperada es por
eso que se han desarrollado terapias bioloacutegicas como es el caso del belimumab el
primer medicamento bioloacutegico para el tratamiento del LES aprobado y autorizado
para uso en pacientes pediaacutetricos a partir de los 5 antildeos Belimumab tambieacuten es
conocido como Benlysta (IV) es un anticuerpo monoclonal que actuacutea bloqueando
la actividad de una proteiacutena determinada que se encuentra en las personas con
LES Se ha demostrado una respuesta adecuada en el tratamiento con belimumab
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
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Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
5
aprobado a partir del antildeo 2019 en adultos se encontraron 10 estudios sin embargo
en algunos estudios se ha evidenciado casos de muerte durante los ensayos
cliacutenicos y en reportes de terapias bioloacutegicas post comercializacioacuten en adultos se
registroacute una alerta por la administracioacuten de este con otros medicamentos
combinados
6
INTRODUCCIOacuteN
La ciencia y la medicina ha avanzado con el paso de los antildeos con el uso e
implementacioacuten de la tecnologiacutea se pretende atacar e ir maacutes allaacute en las
enfermedades no tiene cura entre estos el caacutencer y enfermedades que atacan al
sistema inmunoloacutegico todo esto con el fin de entender la fisiopatologiacutea de cada
enfermedad y control de estas para garantizar un mejor estilo de vida para la
poblacioacuten que se ve afectada
Asiacute es como hemos pasado de sintetizar moleacuteculas al desarrollo de productos
bioloacutegicos en todo el mundo con la intencioacuten de atacar directamente las dianas
terapeacuteuticas y disminuir los efectos secundarios yo reacciones adversas
presentadas por el uso de los medicamentos convencionales
El lupus Eritematoso Sisteacutemico es una enfermedad autoinmune que es muy
estudiada en el mundo debido a que no tiene cura y suele ser difiacutecil de diagnosticar
al ser confundida con otras enfermedades debido a que su patologiacutea presenta
muacuteltiples manifestaciones que afectan diferentes partes del cuerpo como tejidos y
oacuterganos Uacuteltimamente de ser identificado que el lupus se presenta a edades
tempranas y su porcentaje representa un 20 del total de la poblacioacuten que tiene
LES
El tratamiento del Lupus incluye medicamentos convencionales como AINES
corticoides antipaluacutedicos entre otros sintetizados que muchas veces dependiendo
del paciente no funcionan igual por tanto no se da la respuesta esperada es por
eso que se han desarrollado terapias bioloacutegicas como es el caso del belimumab el
primer medicamento bioloacutegico para el tratamiento del LES aprobado y autorizado
para uso en pacientes pediaacutetricos a partir de los 5 antildeos Belimumab tambieacuten es
conocido como Benlysta (IV) es un anticuerpo monoclonal que actuacutea bloqueando
la actividad de una proteiacutena determinada que se encuentra en las personas con
LES Se ha demostrado una respuesta adecuada en el tratamiento con belimumab
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
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7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
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8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
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SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
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30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
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12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
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13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
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Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
6
INTRODUCCIOacuteN
La ciencia y la medicina ha avanzado con el paso de los antildeos con el uso e
implementacioacuten de la tecnologiacutea se pretende atacar e ir maacutes allaacute en las
enfermedades no tiene cura entre estos el caacutencer y enfermedades que atacan al
sistema inmunoloacutegico todo esto con el fin de entender la fisiopatologiacutea de cada
enfermedad y control de estas para garantizar un mejor estilo de vida para la
poblacioacuten que se ve afectada
Asiacute es como hemos pasado de sintetizar moleacuteculas al desarrollo de productos
bioloacutegicos en todo el mundo con la intencioacuten de atacar directamente las dianas
terapeacuteuticas y disminuir los efectos secundarios yo reacciones adversas
presentadas por el uso de los medicamentos convencionales
El lupus Eritematoso Sisteacutemico es una enfermedad autoinmune que es muy
estudiada en el mundo debido a que no tiene cura y suele ser difiacutecil de diagnosticar
al ser confundida con otras enfermedades debido a que su patologiacutea presenta
muacuteltiples manifestaciones que afectan diferentes partes del cuerpo como tejidos y
oacuterganos Uacuteltimamente de ser identificado que el lupus se presenta a edades
tempranas y su porcentaje representa un 20 del total de la poblacioacuten que tiene
LES
El tratamiento del Lupus incluye medicamentos convencionales como AINES
corticoides antipaluacutedicos entre otros sintetizados que muchas veces dependiendo
del paciente no funcionan igual por tanto no se da la respuesta esperada es por
eso que se han desarrollado terapias bioloacutegicas como es el caso del belimumab el
primer medicamento bioloacutegico para el tratamiento del LES aprobado y autorizado
para uso en pacientes pediaacutetricos a partir de los 5 antildeos Belimumab tambieacuten es
conocido como Benlysta (IV) es un anticuerpo monoclonal que actuacutea bloqueando
la actividad de una proteiacutena determinada que se encuentra en las personas con
LES Se ha demostrado una respuesta adecuada en el tratamiento con belimumab
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
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3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
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5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
7
pero sin embargo hay muchos factores que analizar en cuanto a la seguridad del
paciente con la utilizacioacuten de estos nuevos medicamentos
Los medicamentos tradicionales presentan efectos yo reacciones adversas y los
productos bioloacutegicos tambieacuten las presentan entre ellas las infecciones desarrollo de
caacutencer despertar enfermedades debido a que el sistema inmunoloacutegico se baja en
los pacientes tratados con terapias bioloacutegicas que lo que tratan de hacer es
modular el sistema inmunoloacutegico y pueden llegar desatar hasta muerte del
paciente
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
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16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
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19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
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20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
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22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
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23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
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25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
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26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
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31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
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consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
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httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
8
OBJETIVOS
GENERAL
Hacer una revisioacuten bibliograacutefica del perfil de seguridad de uso de Belimumab a la
poblacioacuten que tiene como diagnoacutestico Lupus Eritematoso Sisteacutemico
ESPECIacuteFICOS
1 Reconocer a la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia para LES
2 Recopilar y consolidar informacioacuten respecto a los eventos y reacciones
adversas a medicamento BELIMUMAB
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Belimumab (Benlysta) es el primer faacutermaco disentildeado y autorizado para el
tratamiento de LES (Lupus eritematosos sisteacutemico) como terapia bioloacutegica en caso
de no obtener respuesta satisfactoria del tratamiento con faacutermacos corticoides
AINES antipaluacutedicos agentes citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes
inmunomoduladores empleados para las manifestaciones articulares sup1
Este producto bioloacutegico estaacute aprobado por la FDA para administracioacuten en adultos
partir del antildeo 2011sup2 tiene una respuesta al tratamiento de LES del 58 y 528 en
nintildeos se autorizoacute el uso de benlysta (IV) a partir del antildeo 2019sup3 a partir de la edad de
5 antildeos⁴ sin embargo solo se presenta informacioacuten en el perfil de seguridad del
medicamento BELIMUMAB en 3 estudios cliacutenicos Se pretende buscar maacutes
informacioacuten sobre la seguridad del medicamento en todas las poblaciones que
presentan y estaacuten diagnosticadas con LES buscando cohortes estudios cliacutenicos
metanalisis y demaacutes informacioacuten sobre intoxicaciones y las reacciones adversas
presentadas Las reacciones adversas presentadas en nintildeos son catalogadas
consistentes con respecto al resultado obtenido en adultossup3 Y en mujeres
embarazadas su uso es restringido
El lupus eritematoso sistemaacutetico en pacientes menores a 18 antildeos se denomina
LESp (Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico) y en cualquier edad que se
desarrolle esta enfermedad que es de tipo autoinmune presenta los mismos
siacutentomas a diferencia de los adultos se presenta de forma maacutes agresiva ⁸ lo que
genera un deterioro maacutes raacutepido de los oacuterganos del paciente sup3 razoacuten por la cual se
administra un tratamiento con el fin de garantizar un mejor estilo de vida
No obstante el uso de Belimumab puede presentar reaccioacuten adversa
medicamentosa (RAM) expresado en el perfil de seguridad presentado por el
fabricante para adultos como lo es el desarrollo de ciertos tipos de caacutencer 04
infecciones 71 reacciones aleacutergicas reacciones debido a la perfusioacuten del 17
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
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Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
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21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
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22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
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23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
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24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
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25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
10
reacciones de hipersensibilidad severa o grave del 13 depresioacuten en un 16 e
incluso hasta la muerte 07 razoacuten por la cual puede llevar a detener o suspender
su tratamiento⁵ʾ⁶
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
11
JUSTIFICACIOacuteN
Este trabajo de grado es considerado apto dentro de campo del ejercicio profesional
del Tecnoacutelogo en Regencia de farmacia ya que pertenece al aacuterea de la salud cuya
formacioacuten lo capacita para desarrollar tareas de apoyo y colaboracioacuten en la
prestacioacuten del servicio farmaceacuteutico y en la gestioacuten administrativa seguacuten lo describe
el Articulo 2 de la Ley 485 de 1998 por el cual se reglamenta la profesioacuten de
Tecnoacutelogo en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones sup1sup1
El 20 de los casos de la poblacioacuten que esta diagnosticada con LES son pacientes
que comienzan la enfermedad a partir de su infancia⁷ Su distribucioacuten por grupo
etario varia en un 60 en nintildeos de 10 antildeos en adelante en un 35 de nintildeos entre
5 a 10 antildeos y menor al 5 en edades menores a 5 antildeos⁹ de las manifestaciones
presentadas la que mayor se presenta son las de tipo musculo esqueleacutetico en
pacientes pediaacutetricos con un 75 en artritis ⁸ y la mayor tasa de mortalidad que se
presenta por LES es en pacientes pediaacutetricos ⁷
El perfil de seguridad del medicamento Belimumab (Benlysta) demuestra poca
evidencia frente resultados de la respuesta de efectividad y seguridad ante
reacciones adversas medicamentos (RAM) contraindicaciones en el tratamiento de
LES en pacientes menores a 18 antildeossup1⁰ mujeres embarazadas adultos mayores de
65antildeos y personas de raza negra se encuentran pocos estudios cliacutenicos cohortes
y meta-anaacutelisis sobre terapias bioloacutegicas a partir de este faacutermaco
Aunque el belimumab es un medicamento bioloacutegico de tipo especiacutefico autorizado
para el tratamiento del LES no garantiza su funcionalidad en todas las personas que
padecen esta enfermedadsup2 y a pesar de tener reacciones adversas a medicamentos
(RAM) se usa como alternativa en algunos casos se puede presentar buenos
resultados hasta cierta cantidad de semanas de tratamiento e ir reduciendo su
efectividad y seguridad hasta ser detenido o suspendido por los efectos y
reacciones presentadas desde la primera infusioacuten asiacute como tambieacuten tiene cierto
criterios de exclusioacuten para su usosup1⁰
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
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10BenlystaINN-belimumab GSK
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11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
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12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
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13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
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Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
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20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
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21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
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22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
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23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
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25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
12
ANTEDEDENTES
Para el antildeo 2014 la agencia europea de medicina (EMA) autorizo el inicio de
ensayos cliacutenicos con el medicamento bioloacutegico Belimumab (Benlysta) por viacutea
intravenosa y subcutaacutenea en la poblacioacuten pediaacutetrica a partir de las edades de 5 a
18 antildeos que esta diagnosticada con Lupus eritematoso Sisteacutemico (LES) con base
en los resultados obtenidos de acuerdo al perfil de seguridad y efectividad en
adultos tambieacuten como alternativa a la falta de respuesta de medicamentos
tradicionalmente utilizados como corticoides AINES antipaluacutedicos agentes
citotoacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunomoduladores que presentan
toxicidad leve o grave y efectos adversos fuertes Adicionalmente se seleccionoacute
este rango de edad debido a que los casos presentados de LESp son muy pocos
en edades menores a los 5 antildeos de edadsup1sup2
El estudio PLUTO fue el primer ensayo cliacutenico de belimumab en pacientes
pediaacutetricos con LES sus resultados fueron presentados por primera vez por The
Americam College of Reumatology (ACR) en el antildeo 2018 es un estudio de Fase 2
en el cual se evaluoacute la seguridad y eficacia por viacutea intravenosa en pacientes de 5 a
17 antildeos en el cual de 93 pacientes incluidos presentaron exposiciones
farmacocineacuteticas similares a estudios en adultos en un 17 se presentaron eventos
adversos graves en un 35 y se presentoacute un caso de muerte por pancreatitis
agudasup1⁴ sup1⁵sup1⁶Los efectos adversos que llevaron a la interrupcioacuten del medicamento
fue nefritis lupicahepatitis A hipertransaminasemia pancreatitis aguda neuralgia
post herpeacutetica vasculitis retiniana y pancreatitissup1⁵
Con esto en el antildeo 2019 se aprueba Belimumab (Benlysta IV) como producto
bioloacutegico para uso en la poblacioacuten pediaacutetrica de Estados Unidos seguacuten lo
menciona la Agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacioacuten de medicamentos cosmeacuteticos aparatos meacutedicos productos bioloacutegicos
y derivados sanguiacuteneos FDA sup3 y la empresa Glaxo Smithkline Incsup3sup1sup3
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
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13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
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21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
13
MARCO REFERENCIAL
El lupus es una enfermedad croacutenica autoinmune que puede dantildear cualquier parte
de cuerpo como piel articulaciones y oacuterganos o tejidos internos del cuerposup1⁷ como
el corazoacuten pulmones rintildeones o el cerebrosup1⁸El lupus puede presentarse en formas
leves como poner en riesgo la vida seguacuten gravedad de lupus puede llegar a causar
la muertesup1⁹El lupus se puede desarrollar durante cualquier edad pero es maacutes
frecuente entre 15 a 44 antildeos de edad siendo el sexo femenino el que presenta
mayor incidencia que el sexo masculino en relacioacuten 91sup1⁷
El lupus es una enfermedad que no tiene cura no se ha descubierto su causa pero
siacute podriacutea estar relacionado a factores como lo son Geneacuteticos hormonales el medio
ambiente y otro relacionados con infecciones cirugiacuteas agotamiento estreacutes
emocional embarazo y medicamentos administrados sup2⁰
El factor de riesgo maacutes importante en este trabajo a tratar es el factor geneacutetico
dentro de ello estaacute primero el embarazo ya que esta enfermedad que ataca a
mujeres en edad feacutertil y se puede presentar en la gestacioacuten de forma asintomaacutetica
en un 50 y el otro 50 ya presentan lupus eritematoso sisteacutemico este se puede
transmitir al feto debido al paso transplacentario de auto anticuerpos maternos como
anti-RoSSA anti-LaSSB yo anti-U1RNPsup2sup1El 5 de los nintildeos nacidos de personas
que tienen lupus desarrollaraacuten la enfermedad el restos solo presenta siacutentomas
cutaacuteneos que desaparecen despueacutes de 6 meses de nacidos sin dejar secuelas sup1⁸
la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25 aproximadamente y 2
en gemelos dicigotossup2sup2El segundo es frecuente que se deacute la enfermedad
con antecedentes familiares que han desarrollado LES(Lupus eritematoso
sisteacutemico) tambieacuten va ligado a que puede ser una enfermedad de tipo hereditario
por deficiencia de complemento C1r C1s C1 INH C4 C2 C5 y C8
principalmente con deficiencia de C2 La deficiencia parcial de C2 en heterocigotos
es tambieacuten maacutes frecuente del 6 en LES vs 1 en normal Esta anomaliacutea
congeacutenita se asocia con HLA-A10 y HLA-B18sup2sup2
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
14
El lupus afecta a los nintildeos de igual forma que lo hace en edades adultas la
diferencia de padecer esta enfermedad se presentan sus siacutentomas maacutes agresivos
se debe haber un cuidado especial ya que el tratamiento en nintildeos puede afectar el
crecimiento desarrollo fiacutesico y psicoloacutegico ⁸sup2sup3
El lupus eritematoso sisteacutemico como se habiacutea mencionado anteriormente es una
enfermedad autoinmune esto quiere decir que el sistema inmune se ataca a siacute
mismo por que se reconoce como un agente peligroso e invasivo y genera la
activacioacuten de linfocitos T y Linfocitos B para que generen anticuerpos nucleares
que atacan al nuacutecleo de las proteiacutenas y aacutecidos nucleicos y todo aquello que no
reconozca propio de cuerpo sup2⁴Esto genera una respuesta inflamatoria
multiorgaacutenicasup2⁵ que no se regula sup2⁶
La funcioacuten de los linfocitos T puesto que son ceacutelulas del sistema inmunoloacutegico es
reconocer y responder ante la presencia de antiacutegenossup2⁷Cuando el antiacutegeno forma
el complejo y el peacuteptido del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) en la
superficie de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno desencadenan la respuesta
inmune contra antiacutegenos propios y se presenta la enfermedad de Lupussup2sup2La
respuesta inmunitaria viene dada por la liberacioacuten de citosinas inflamatorias por la
activacioacuten de ceacutelulas T y B que genera la produccioacuten de lo que se denomina auto
anticuerpos patoacutegenos sup2⁵aquiacute los aacutecidos nucleicos auto antiacutegenos y sus proteiacutenas
tienen una alta afinidad con los anticuerpos de IgG induciendo a una alta
proliferacioacuten celular de Linfocito B de doble cadena lo que deriva en dantildeo tisular
y menor afinidad con anticuerpos IgMsup2sup2
Las ceacutelulas atacadas sufren procesos de apoptosis y necrosis Si las ceacutelulas
apoptoticas no se eliminan puede generar necrosis de tipo segundaria que puede
manifestar en reacciones autoinmunes por reacciones enzimaacuteticas que llevan a la
desorganizacioacuten auto liacutetica programada las proteiacutenas las enzimas y el DNA son
clivados internamente Se mantiene la integridad de las membranas previniendo
que se liberen los componentes intracelulares que podriacutean dantildear los tejidos en
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
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16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
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19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
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25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
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26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
15
forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria en la muerte celular pro
necrosis las ceacutelulas no alcanzan su tiempo de vida completo lo que representa que
sus funciones vitales sean interrumpidas se altere la integridad fiacutesica y se liberan
al ambiente extracelular sus componentes intracelulares induciendo la respuesta
inflamatoria que puede dantildear los tejidos en eacutel LES se ve una estrecha relacioacuten a
la muerte celular dada por el proceso de apoptosis La fagocitosis generada a
partir de ceacutelulas apoptoticas lleva la produccioacuten de IL-10 IL-6 y TNF-a pero no IL-
12 lo que resulta en una eliminacioacuten no inflamatoria de los restos apoptoticos sup2sup2
El LESp presenta manifestaciones cliacutenicas generales al inicio entre el 40-90
presenta siacutentomas de fiebre cansancio y peacuterdida de peso el 20-82 con
afectacioacuten renal el 20-74 con siacutentomas musculo esqueleacuteticos el 22-74 con
eritema malar el 15-45 con linfadenopatias y el 15-74 con visceromegalia⁸
Las manifestaciones cutaacuteneas dependen de la evolucioacuten de la enfermedad eritema
malar (22-74 ) uacutelceras orales (26-48 ) erupcioacuten vasculiacutetica (10-52 )
fotosensibilidad (16-50 ) alopecia (7-48 ) lesiones discoides (5-19 ) y
fenoacutemeno de Raynaud ⁸
En manifestaciones Musculo esqueleacuteticas se contempla la artritis habitualmente se
presenta como una poliartritis simeacutetrica no erosiva muy dolorosa que afecta a
articulaciones grandes y pequentildeas y rara vez se asocia con cambios radiograacuteficos
Y el 20-30 presenta mialgias ⁸
Las alteraciones hematoloacutegicas se presentan en un 39 y se da entre diagnoacutesticos
de LES y los criterios del Colegio Americano de Reumatologiacutea (ACR) La
manifestacioacuten inicial en un 15 es La trombocitopenia auntoinmunitaria y
anticuerpos antinucleares positivos En el 27-52 de los casos pediaacutetricos se
observa leucopenia principalmente debido a la disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos
totales La granulocitopenia tambieacuten es comuacuten Tambieacuten se presentan hallazgos
frecuentes de alteracioacuten en la coagulacioacuten En el 75 de los pacientes con LESp
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
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11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
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12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
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13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
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15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
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Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
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22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
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23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
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25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
16
se detectan anticuerpos anti fosfoliacutepido (AAF) que se asocia a trombosis y accidente
cerebrovascular ⁸
Las manifestaciones cardiacas de ven con frecuencia y son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en esta poblacioacuten La tercera causa de muerte
son las manifestaciones neuropsiquiatras en Lupus eritematoso sisteacutemico (LES-NP)
en un 20-45 y entre el 75-80 durante el primer antildeo de diagnoacutestico presenta
afectacioacuten del sistema nerviosos central (SNC) y puede generar paraacutelisis y
convulsiones siacutentomas leves como cefalea o focales como perdida de la memoria
⁸
La afectacioacuten pulmonar variacutea de un 5-77 Hasta en el 40 de los pacientes con
LESp sin evidencia cliacutenica o cambios radioloacutegicos de afectacioacuten pulmonar se han
encontrado pruebas de funcioacuten pulmonar alteradas ⁸
Dentro de la afectacioacuten renal la nefritis lupica o nefropatiacutea es maacutes comuacuten entre 60-
80 y presenta la primera manifestacioacuten y determina el pronoacutestico de LES y este
depende de la intensidad de lesiones histopatoloacutegicas seguacuten lo clasifica la OMS ⁸
Las terapias bioloacutegicas son tratamientos para el que se usan sustancias elaboradas
a partir de microrganismos vivos para el tratamiento de enfermedades Algunas
terapias bioloacutegicas estimulan o inhiben el sistema inmunitario para ayudar al cuerpo
a combatir el caacutencer las infecciones y otras enfermedades Otras terapias
bioloacutegicas atacan ceacutelulas cancerosas especiacuteficas y pueden impedir su crecimiento
o destruirlas Tambieacuten disminuyen algunos efectos secundarios de ciertos
tratamientos del caacutencer Los tipos de terapia bioloacutegica son la inmunoterapia (como
las vacunas las citocinas y algunos anticuerpos) la terapia geacutenica y algunas
terapias dirigidas sup2⁸
Las terapias bioloacutegicas usan medicamentos bioloacutegicos solo o combinados Los
medicamentos bioloacutegicos son faacutermacos sintetizados a partir moleacuteculas producidas
y extraiacutedos de una fuente bioloacutegica por organismos vivos( humanos animales y
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
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Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
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20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
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21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
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23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
17
vegetales) de aplicacioacuten para la prevencioacuten tratamiento o curacioacuten de una
enfermedad grave o condicioacuten de ser humanose adquieren por medio de tecnologiacutea
de ADN recombinante o hibridomase encuentran como medicamentos bioloacutegicos
los virus suero terapeacuteutico toxinasup2⁹ antitoxina( otro tipo de anticuerpo citoquinas
factores de crecimiento y hormonas)sup3⁰ vacuna sangre componente sanguiacuteneo o
derivado producto alergeacutenico proteiacutena (excepto cualquier polipeacuteptido sintetizado
quiacutemicamente) o producto anaacutelogo o arsfenamina o derivado de arsfenamina (o
cualquier otro arseacutenico inorgaacutenico trivalente) sup2⁹
Las terapias bioloacutegicas utilizadas para eacutel LES han sido creadas con el fin de atacar
directamente la diana terapeacuteutica concretas de la patogenia del LES y dar respuesta
a pacientes que no responde al tratamiento basado claacutesicamente en el uso de
glucocorticoides aacutecido acetilsaliciacutelico antiinflamatorios no esteroideos
antipaluacutedicos y diversos inmunosupresores y que en ocasiones lleva al paciente a
una importante toxicidad Eacutel belimumab es considerado como la primera terapia
bioloacutegica (TB) especiacutefica para el tratamiento del LES es un anticuerpo monoclonal
humano soluble que inhibe al estimulador del Linfocito Bsup3sup1
El Belimumab es un Bloqueador no TNT-α que consiste en anticuerpos
monoclonales y otras proteiacutenas que antagonizan la IL-1 IL-6 IL-12 e IL-23 u otras
moleacuteculas que son importantes en la cascada inflamatoria Como anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1-λ humano actuacutea en contra de la proteiacutena estimuladora de
linfocitos B humana y soluble (BLyS tambieacuten conocida como BAFF y TNFSF13B)
No se une a las ceacutelulas B directamente pero bloquea la unioacuten de BLyS solubles a
sus receptores en las ceacutelulas B inhibiendo asiacute la supervivencia y la diferenciacioacuten
de las ceacutelulas B en ceacutelulas plasmaacuteticas productoras de inmunoglobulinas sup3sup2
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
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9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
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CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
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10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
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11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
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lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
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gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
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14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
18
METODOLOGIacuteA
Se realizoacute una revisioacuten estructurada de la literatura incluyendo artiacuteculos a partir del
01 de enero del antildeo 2011 hasta el antildeo 2019 en el cual se recopila informacioacuten
relevante a pacientes que fueron diagnosticados con LES y los tratamiento
bioloacutegicos empleados
Se realiza una buacutesqueda avanzada y registro sobre la patologiacutea etiologiacutea
incidencia y prevalencia de la enfermedad de Lupus Erimatoso Sisteacutemico
Se antildeaden criterios de inclusioacuten como Artiacuteculos en espantildeol e ingleacutes sexo
poblacioacuten adulta no mayor a 65 antildeos raza blanca negra caucaacutesica condiciones
ambientales factores geneacuteticos terapia bioloacutegica con BELIMUMAB sola o
combinada con alguacuten otro faacutermaco de tipo AINE corticosteroides agentes
antipaluacutedicos agentes cito toacutexicos e inmunosupresoresagentes inmunosupresores
todo tipo de dosificacioacuten de belimumab Perfiles de seguridad y eficiencia dentro de
los cuales se contempla Uso del medicamento ficha teacutecnica de medicamento
antecedentes efectos secundarios reacciones adversas a medicamentos
(RAM)Reportes y alertas de entes regulatorios de control y seguimiento en
Colombia Estados Unidos y Europa como el INVIMAFDA EMA revistas
cientiacuteficas a nivel mundial de Lupus Reumatologiacutea yo Artritis paacuteginas de bases
de datos como ELSIEVER SCIELOMEDLINEPUBMED Tambieacuten se tiene en
cuenta ensayos cliacutenicos Fase i ii iii y iv meta-anaacutelisis y cohortes multicentricos
retrospectivos prospectivos y aleatorios realizados a nivel mundial y que hubiesen
culminado
Se tienen en cuenta criterios de exclusioacuten de la buacutesqueda como lo son reportes e
informacioacuten que sea de antildeos anteriores al 2011 se excluye a pacientes menores a
5 antildeos y adultos mayores de 65antildeos edad que padecen de la enfermedad de LES
asiacute como mujeres en condiciones de embarazo como de las reacciones adversas
a medicamentos (RAM) por tratamiento con medicamento de siacutentesis quiacutemica solos
y otros bioloacutegicos utilizados para el tratamiento del LES que no esteacuten aprobados
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
19
CRONOGRAMA
ACTIVIDAD FECHA (ANtildeO-MES-DIA)
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA Se
realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica sobre
problemas relacionados a
medicamentos y se identificoacute que hay
poco informacioacuten sobre (RAM) en
medicamento bioloacutegicos en LES
2019-07-10
JUSTIFICACIOacuteN
Se identificoacute la poblacioacuten problema y se
buscoacute datos estadiacutesticos para darle una
estructuracioacuten adecuada
2019-08-15
METODOLOGIA
Se establecen en base a la buacutesqueda
los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten a
ser tratados dentro de la temaacutetica con
el fin de dar el desarrollo y obtener los
resultados esperados
2019-08-26
ELABORACION DE OBJETIVOS
GENERAL Y ESPECIFICOS
De acuerdo con el planteamiento del
problema y la justificacioacuten de elabora 1
objetivo general y 2 especiacuteficos para el
desarrollo del tema
2019-09-10
ANTECENTES
Se recopila toda informacioacuten respecto
al medicamento Belimumab usado en
LES
2019-09-27
MARCO REFERENCIAL
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
20
Se consolida informacioacuten respecto a la
etiologiacutea fisiopatologiacutea de la
enfermedad y informacioacuten respecto al
productos bioloacutegico Belimumab como
estudios caracteriacutesticas y funcionalidad
2019-09-10 hasta 2019-10-25
RESUMEN E INTRODUCCION
En base a toda la informacioacuten
contemplada en los numerales
anteriores se elabora un resumen para
dar a conocer lo que se trabajoacute previo a
l anteproyecto e introduccioacuten sobre la
temaacutetica que se abordara maacutes adelante
2019-10-01 hasta 2019-11-12
DESARRROLLO DEL TEMA
Se hace la revisioacuten de 56 artiacuteculos y
se seleccionan solo los que cumplen
con el criterio de inclusioacuten
201-10-25 hasta el 2019-11-01
Se recopila informacioacuten sobre los
eventos reacciones presentadas a nivel
de todos los artiacuteculos seleccionados
con una base de datos
2019-11-01-2019 hasta 2019-11-06
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
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continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
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5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
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11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
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13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
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gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
21
DESARRROLLO DEL TEMA
Se realizoacute una revisioacuten bibliograacutefica donde se encontroacute 56 artiacuteculos relacionados
con el tema de Lupus Eritematosos sisteacutemico y Belimumab de los cuales se
seleccionaron 11 artiacuteculos que cumplieron con los criterios de inclusioacuten que se
plantearon en la metodologiacutea
De los artiacuteculos seleccionados 9 artiacuteculos estaban en Ingles y 2 en espantildeol Las
palabras clave de buacutesqueda fueron Belimumab Lupus Erimatoso Sistemicoperfil
de seguridad eventos adversos efectos y reacciones adversas Todos los artiacuteculos
encontrados tienen en su contenido la palabra ldquoseguridadrdquo y ldquoreaccionesrdquo se
encontraron maacutes artiacuteculos relacionados a estudios cliacutenicos que cohortes y
metanalisis que fueron hallados en la paacutegina Clinical Trial Las plataformas de
buacutesqueda utilizadas para esta revisioacuten fueron ELSEVIER PUBMED The Journal of
Rheumatology BMJ Journals (Annals of the Rheumatic Diseases) Wiley Online
Library Swiss Medical Weekly GSK y EMA
La mayoriacutea de los artiacuteculos tienen fecha publicacioacuten del antildeo 2019 y son estudios
realizados en diferentes paiacuteses por el fabricante de medicamento bioloacutegico
acompantildeado de otros laboratorios Estados Unidos es el paiacutes que maacutes presenta o
realiza estudios Algunos estudios estaacuten realizados en colaboracioacuten con
continentes como Asia Ameacuterica Europa y Sudaacutefrica dentro de los paiacuteses
participantes estaacuten Brasil China Colombia Columbia Estados Unidos Francia
Italia Reino Unido y Suiza
Se tuvieron en cuenta dentro de cada artiacuteculo la informacioacuten correspondiente la
seguridad del medicamento como lo es Eventos Adversos grave y no grave incluidas
infecciones e infectaciones catalogadas tambieacuten como graves y no graves que
llevaron a la interrupcioacuten y suspensioacuten del medicamento intoxicacioacuten y muerte de
los pacientes
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
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28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
22
RESULTADOS
Despueacutes de aplicar los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten se identificaron 11 artiacuteculos
dentro de los cuales todos eran estudios cliacutenicos de tipo multicentrico retrospectivo
y prospectivo de tipo aleatorio en el cual participaron 2946 pacientes que ya teniacutean
como diagnostico LES desde su infancia maacutes del 90 de los pacientes son
mujeres y el restante son hombres
DOSIS
Se encontroacute que de los estudios
cliacutenicos con Belimumab se utilizaron
dosis de 1mgkg de 10mgkg y otras
desconocidas siendo 10 mgkg este
el que mayor se presenta (Ver tabla1)
BELIMUMAB
Dosis 1mgKg 1
Dosis 10mgKg 9
Otros 2
Tabla 1 Nuacutemero de estudios realizados que contienen dosis administradas de Belimumab
Grafica 1 Porcentaje de estudios que contienen dosis administrada de Belimumab
En la tabla 1 Se puede observar la
dosis administrada de 10mgkg
representa el 75 vs la dosis de
1mgKg con un 8 y de otras dosis
TERAPIA BIOLOGICA
Se manejaron dos tipos de terapias
estaacutendar dentro de los estudios
cliacutenicos una que contemplaron el uso
concomitante de otros medicamentos
inmunosupresores antipaluacutedicos
corticosteroides (Prednisolona como
control diario) y otros (AINE) y la
terapia estaacutendar tipo dos solos usos
Belimumab ambas terapias con el uso
de placebo(Ver Tabla 2)
TERAPIA BIOLOGICA
SOLO BELIMUMAB 2
PREDNISOLONA 9
AZATROPINA 7
CICLOFOSFAMIDA 1
CLOROQUINA 3
CICLOSPORINA 2
HIDROXICLOROQUINA 3
LEFLUNOMIDA 2
MICOFENOLATO 5
METOTREXANO 4
RITUXIMAB 1
TOCILIZUMAB 1
TACROLIMUS 1
OTROS 3
Tabla 2 Numero de estudios que utilizaron algunos de estos medicamentos con belimumab
1mgKg8
10mgKg75
Otros17
DOSIS
1mgKg
10mgKg
Otros
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
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httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
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6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
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lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
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SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
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30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
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13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
23
Grafica 2 Porcentaje de Medicamentos usados en terapia estaacutendar junto con Belimumab
Se puede evidenciar que La prednisolona es el corticoide maacutes usado durante las
terapias concomitantes con bemilumab en un 8182 los inmunosupresores maacutes
utilizados son la Azatropina 6364 Micofenolato 4545 y Metotrexano 3636
los menos usados son Tacrolimus Ciclofosfamida y bioloacutegicos como Tocilizumab y
Rituximab con un 909
PERFIL DE SEGURIDAD
Dentro del perfil de seguridad de cada estudio realizado se identificoacute eventos
adversos graves y no graves infecciones e infestaciones graves y no graves
reacciones de perfusioacuten e hipersensibilidad que llevaron a interrumpir o suspender
el estudio del paciente y muerte
EVENTO ADVERSO NO GRAVE
Se encontroacute en la revisioacuten bibliograacutefica
25 eventos adversos no graves
clasificados entre ldquoTrastornosrdquo que
fueron 9 tipos y ldquoDesordenesrdquo 2 tipos
El trastorno del sistema nervioso
(Cefaleadolor de cabeza migrantildea)
se encontroacute en 7 de 11 estudios al
igual que los desoacuterdenes
0 20 40 60 80 100
SOLO BELIMUMAB
PREDNISOLONA
AZATROPINA
CICLOFOSFAMIDA
CLOROQUINA
CICLOSPORINA
HIDROXICLOROQUINA
LEFLUNOMIDA
MICOFENOLATO
METOTREXANO
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
TACROLIMUS
OTROS
2
9
7
1
3
2
3
2
5
4
1
1
1
3
1818
8182
6364
909
2727
1818
2727
1818
4545
3636
909
909
909
2727
TERAPIA BIOLOGICA
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
24
gastrointestinales (Diarrea) seguido
de (Nauseas) que fue reportado en 6
artiacuteculos y del desorden psiquiaacutetrico
(Insomnio) que aparece en 4 artiacuteculos
(Ver tabla y Grafica)
EVENTOS ADVERSOS
NO GRAVES
1Trastornos generales
Fatiga 1
Pirexia 1
Dolor en el pecho 2
2Trastornos del sistema nervioso
Cefaleadolor de cabezamigrantildea 7
mareo 1
3 Trastornos musculo esqueleacuteticos y del tejido conectivo
Artralgia 4
Dolor de Espalda 3
Mialgia 1
Dolor de Extremidades 2
4Desorden gastrointestinal
Nauseas 6
Diarrea 7
Dolor abdominal 2
Voacutemitos 1
Dispepsia 1
5Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
Insomnio 4
Depresioacuten 2
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Neutropenia 2
7 Trastornos renales y urinarios
Nefritis luacutepica 1
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Menorragia 1
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Epistaxis 1
Tos 2
Dolor orofariacutengeo 1
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
Erupcioacuten 2
11Trastornos vasculares
Hipertensioacuten 1
Tabla 3 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
12
8
16
208
8
4
4
12
4 4
CLASIFICACIOacuteN DE EFECTOS ADVERSOS NO GRAVES
1 Trastornos generales
2 Trastornos del sistema nervioso
3 Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejidoconectivo
4 Desorden gastrointestinal
5 Desoacuterdenes psiquiaacutetricos
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
7 Trastornos renales y urinarios
8 Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
9 Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
10 Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
11 Trastornos vasculares
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
25
INFECIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Las infecciones e infectaciones que se
encontroacute en los 11 estudios fueron 10
en total estas se reportaron durante el
tratamiento con belimumab se
pueden observar que se presentan
maacutes son en la zona de tracto urinario
y del tracto respiratorio
INFECCIONES E INFECTACIONES
NO GRAVES
Tracto Urinario 5
Sinusitis 3
Tracto respiratorio superior 4
Bronquitis 3
Gastroenteritis 2
Faringitis 1
Influenza 2
Neumoniacutea 1
Nasofaringitis 4
Herpes zoster 1 Tabla 4 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones No graves durante
la terapia con Belimumab
EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Seguacuten los estudios se reportaron 54
eventos adversos graves los maacutes
involucrado son los trastornos renales
(Nefritis Lupica) y los trastornos
cardiacos (Infarto al miocardio)
EVENTOS ADVERSO
GRAVES
Trastornos cardiacuteacos
Derrame pericaacuterdico 1
Infarto agudo de miocardio 1
Cardiomiopatiacutea 1
Infarto de miocardio 2
Taquicardia 1
Taquicardia ventricular 1
Desoacuterdenes gastrointestinales
Vasculitis gastrointestinal 1
Diarrea 1
Enteritis 1
Obstruccioacuten intestinal 1
Perforacioacuten del intestino delgado 1
Dolor abdominal 1
Trastornos hepatobiliares
Hipertransaminasaemia 1
Colecistitis 1
Lesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimiento
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
Lesioacuten articular 1
Fractura peacutelvica 1
Fractura 1
Fractura de calcaacuteneo 1
Trastornos del sistema nervioso
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Accidente cerebrovascular 1
Coma 1
Hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica 1
Neuralgia post herpeacutetica 1
Trastornos renales y urinarios
Azotaemia 1
Glomerulonefritis 1
Siacutendrome nefroacutetico 1
Proteinuria 1
Enfermedad renal Insuficiencia renal 2
Retencioacuten urinaria 1
Nefritis luacutepica 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
26
Erupcioacuten Erupcioacuten sisteacutemica por lupus eritematoso 2
Lesioacuten cutaacutenea 1
Neoplasias benignas malignas y no especificadas (incluidos quistes y poacutelipos)
Carcinoma de ceacutelulas escamosas del cuello uterino 1
Caacutencer de tiroides 1
Carcinoma Mamario 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico
Leucopenia 1
Anemia 1
Trastornos oculares
Inflamacioacuten orbitaria idiopaacutetica 1
Trastornos generales
Dolor en el pecho no cardiacuteaco 1
Pirexia 1
Serositis 1
Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten
Deshidratacioacuten 1
Hipercalemina 1
Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo
Lupus eritematoso sisteacutemico 1
SLE artritis 1
Costocondritis 1
Debilidad muscular 1
Dolor musculo esqueleacutetico 1
Osteoartritis 1
Embarazo puerperio y afecciones perinatales
Aborto espontaacuteneo 1
Embarazo ectoacutepico 1
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos
Asma 1
Disnea 1
Neumonitis por lupus 1
Pleuresiacutea 1
Pleuresiacutea de lupus 1
Trastornos vasculares
Hematoma 1
Hipertensioacuten maligna 1
Hipotensioacuten ortostaacutetica 1
Convulsioacuten 2
Tabla 5 Nuacutemero de estudios que presentan
Eventos adversos no graves durante terapia
con Belimumab
INFECCIONES E
INFECTACCIONES GRAVES
Se reportoacute en total 13 tipos graves
entre infecciones se encuentran 3 e
infestaciones 7 algunas de estas se
pueden presentar de forma no grave
INFECCIONES E INFECTACIONES
GRAVES
Herpes zoster 1
Extremidad del absceso 1
Gastroenteritis 1
Absceso vulvar 1
Neumoniacutea 1
Celulitis 1
Colitis amebiana 1
Artritis gonocoacutecica 1
Infeccioacuten por Clostridium difficile 1
Diverticulitis 1
Meningitis 1
Sepsis estafilocoacutecica 1
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior
1
Tabla 6 Numero de estudios que tienen
Infecciones e Infectaciones Graves durante la
terapia con Belimumab
MUERTES
Se reportoacute un total de 17 muertes
durante el tratamiento con belimumab
en 2 estudios cliacutenicos El primer
estudio reporto 14 muertes dentro de
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
27
las cuales se encuentran que se
presentaron por efectos y o
reacciones adversas y el segundo
estudio reporto 3 muertes no
especificadas
MUERTES
11 (Accidente cerebrovascular isqueacutemico paro cardiacuteaco neumoniacutea bacteriana pancreatitis aguda shock cardiogeacutenico sepsis neumoniacutea shock seacuteptico puacuterpura trombocitopenia tromboacutetica hemorragia pulmonar dificultad respiratoria)
1 2 (hemorragia intracraneal y sepsis)
1 (causado por un shock cardiogeacutenico despueacutes de una complicacioacuten durante la cirugiacutea para reparar una fractura traumaacutetica de la tibia izquierda en un paciente con hipertensioacuten pulmonar subyacente)
3 No especificados 1 Tabla 7 Artiacuteculos que reportan muertes durante
terapia con Belimumab
BROTES
Se reportaron alrededor de 9 brotes de
los cuales solo 1 fue considerado
como grave aunque no se especifica
de que tipo es1 brote se registroacute por
administracioacuten del medicamento y 1
reportado que no fue identificado y en
general de los brotes desarrollados
solo se reconocieron 7
BROTES
Durante el ensayo 1
Administracioacuten 1
Musculo esqueleacuteticos 1
mucocutaneos 1
hematoloacutegico 1
renal 1
serositico 1
Neurologico 1
GRAVE 1 Tabla 8 Artiacuteculos que reportan brotes durante
la administracioacuten y terapia con belimumab
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
28
CONCLUSIONES
Se reconoce que la poblacioacuten que usa BELIMUMAB como terapia bioloacutegica para eacutel LES se encuentra entre las edades de 5 antildeos a 62 antildeos
La mayoriacutea de las personas que usaron la terapia bioloacutegica ya eran personas adultas con edad promedio de 3540 antildeos en su mayoriacutea mujeres que ya habiacutean sido diagnosticados con LES desde su infancia
Hay pocos estudios en pacientes menores a 18 antildeos y adultos mayores de
60 antildeos debido a que el medicamento bioloacutegico es nuevo sin embargo se recomienda la realizacioacuten de maacutes estudios de seguridad en poblaciones pediaacutetricas ya que es una poblacioacuten vulnerable y que en los estudios ha demostrado bueno resultados con el uso de la terapia
Se evidencio que la poblacioacuten de mujeres embarazadas que tienen LES y
usa terapia bioloacutegica es baja y que presenta inconvenientes
Algunas reacciones adversas como como (diarrea pirexia nefritis luacutepica dolor abdominal) igual que las infecciones e infestaciones (infeccioacuten al tracto respiratorio superior herpes zoster y gastroenteritis) se presentaron de forma grave y no grave dependiendo la terapia estaacutendar utilizada con ayuda o no de medicamentos concomitantes
Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia estaacuten relacionadas con dolor de cabeza migrantildea naacuteuseas y artralgia asiacute como infecciones e infestaciones en el tracto respiratorio y el herpes zoster
En todos los estudios se evidencioacute reacciones adversas la mitad de los
estudios presenta maacutes de un 60 de reacciones adversas sin embargo de estas reacciones adversas se puede decir que no afecta la seguridad del paciente debido a que las muertes reportadas en cada estudio no superan el 045 de la poblacioacuten
Las terapias bioloacutegicas suspendidas q que estuvieron relacionadas con reacciones adversas no son mayores al 10 de la poblacioacuten
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
29
BIBLIOGRAFIA
1 Guiacutea de praacutectica Cliacutenica sobre Lupus Eritematoso Sisteacutemico
httpsportalguiasaludesgpclupus-eritematoso-sistemico
2 FDA Las terapias contra el lupus continuacutean evolucionando
httpswwwfdagovconsumersarticulos-en-espanollas-terapias-contra-el-lupus-
continuan-evolucionando
3 COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA La FDA aprueba el primer tratamiento
para pacientes pediaacutetricos con lupus httpswwwfdagovnews-eventspress-
announcementsfda-approves-first-treatment-pediatric-patients-lupus
4Inyeccioacuten de belimumab httpsmedlineplusgovspanishdruginfomedsa611027-
eshtml
5 Un estudio de belimumab en sujetos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES)
(BLISS-52) httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00424476
6 Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico
activo un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3
httpswwwncbinlmnihgovpubmed21296403
7 Diferencias en el fenotipo y gravedad de la enfermedad en el LES entre los grupos
de edad httpsjournalssagepubcomdoifull1011770961203316644333
8 Lupus eritematoso sisteacutemico pediaacutetrico httpswwwanalesdepediatriaorges-
lupus-eritematoso-sistemico-pediatrico-articulo-13079833
9 I Jornadas Nacionales de Reumatologiacutea Pediaacutetrica Semana de Congresos y
Jornadas Nacionales de Pediatriacutea 2018 ESTRATEGIAS STRATEGIAS PARA LA
SOSPECHA SOSPECHA DE ENFERMEDADES NFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO EN NINtildeOS Lupus Eritematoso Sisteacutemico Juvenil
httpswwwsaporgardocscongresos_2018ReumatoR-30-Farfan-Reumato-
Lupuspdf
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
nlystaar-portal-ip-benlystapdf
11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
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28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
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30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
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31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
30
10BenlystaINN-belimumab GSK
httpsgskprocomcontentdamglobalhcpportales_ARprotectedproductspdfsBe
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11LEY 485 DE 1998 Por medio de la cual se reglamenta la profesioacuten de Tecnoacutelogo
en Regencia de Farmacia y se dictan otras disposiciones
httpwwwsecretariasenadogovcosenadobasedocley_0485_1998html
12 Public summary of the evaluation of a proposed paediatric investigation plan
httpswwwemaeuropaeuendocumentspip-summarypublic-summary-
evaluation-proposed-product-specific-waiver-belimumab-treatment-systemic-
lupus_enpdf
13 La aprobacioacuten de la FDA marca el primer medicamento en los EE UU Aprobado
para nintildeos con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) httpswwwgskcomen-
gbmediapress-releasesgsk-receives-us-approval-of-benlysta-for-intravenous-
use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-above
14 Fri0181 el estudio pluto belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsardbmjcomcontent78Suppl_27642
15GSK receives US approval of Benlysta for intravenous use in children with lupus
aged five years and above httpswwwlupusresearchorgwp-
contentuploads201904GSK-Press-Release-GSK-receives-US-approval-of-
Benlysta-for-intravenous-use-in-children-with-lupus-aged-five-years-and-abovepdf
16 Eficacia y seguridad del belimumab intravenoso en nintildeos con lupus eritematoso
sisteacutemico httpsacrabstractsorgabstractefficacy-and-safety-of-intravenous-
belimumab-in-children-with-systemic-lupus-erythematosus
17 iquestQueacute es el lupus httpswwwlupusorgesresourcesque-es-el-lupus
18 Hechos y estadiacutesticas sobre lupus iquestQueacute tan comuacuten es el lupus y a quieacuten afecta
httpswwwlupusorgesresourceshechos-y-estad-sticas-sobre-lupus
19 El lupus entre los asiaacuteticos y los hispanos
httpswwwcdcgovspanishespecialescdclupus
20 iquestCuaacutel es la causa de lupus httpswwwlupusorgesresourcescual-es-la-
causa-de-lupus
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
31
21 Lupus eritematoso neonatal httpswwwanalesdepediatriaorges-lupus-
eritematoso-neonatal-articulo-S1695403308720368
22Fisiopatologiacutea del lupus eritematoso sisteacutemico
httprmidiauaemexcompdf2013enero1PORTADApdfpage=12
23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico en los
Nintildeos httpwwwclevelandclinicorghealthsHIChtmls14796asp
24 Anticuerpos Antinucleares (ANA) httpswwwrheumatologyorgI-Am-APatient-
CaregiverEnfermedades-y-CondicionesAnticuerpos-Antinucleares-ANA
25 La patogenia del lupus eritematoso sisteacutemico una actualizacioacuten
httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3508331
26 Lupus eritematoso sisteacutemico una descripcioacuten general de la patologiacutea de la
enfermedad y su manejo httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC6235637
27 El sistema inmunitario Informacioacuten acerca de linfocitos ceacutelulas dendriacuteticas
macroacutefagos y leucocitos httpchemocarecomeschemotherapywhat-is-
chemotherapyel-sistema-inmunitarioaspx
28Diccionario de caacutencer Terapia Bioloacutegica
httpswwwcancergovespanolpublicacionesdiccionariodefterapia-biologica
29 Medicamentos biosimilares en Colombia una revisioacuten desde el consumo
informado httpwwwscieloorgcopdfrecisv16n21692-7273-recis-16-02-311pdf
30 Decreto 178 de 2014
httpswwwminsaludgovcoNormatividad_NuevoDecreto20178220de2020
14pdf
31 Consenso de la Sociedad Espantildeola de Reumatologiacutea sobre el uso de terapias
bioloacutegicas en el lupus eritematoso sisteacutemico httpswwwreumatologiaclinicaorges-
consenso-sociedad-espanola-reumatologia-sobre-articulo-S1699258X13000922
32 Complicaciones infecciosas con el uso de modificadores de la respuesta
bioloacutegica en lactantes y nintildeos
httpspediatricsaappublicationsorgcontent1382e20161209
