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1/7

Rev.RAcad.Cienc.Exact.Fis.Nat.

(Esp)

Vol.

91,

N . 3-4,

pp 271-277,

1997

Naturales

RECEPTORES POSTSINAPTICOS

DE

NEUROTRANSMISORES

receptores/NMD A/GAB A/AM PA/kainato/acetiledina/glicina/glutamato/canal inico/ionotrpico/metabotrpico

J U A N

L E R M A

Instituto Cajal,

CSIC. Avda. Doctor Arce,

37 .28002

Madrid

Desde un punto de vista histrico, los mecanismos que

conllevan la transmisin sinptica qumica se han dividido

en

pr-

y postsinpticos. Aquellos que tienen que ver con la

liberacin deneurotransmisor se atribuyenal elemento pre-

sinptico, mientras que los que tienen que ver con la res-

puesta generada

por una

substancianeurotransmisoraforman

parte

de los

elementos postsinpticos. Hablando genrica-

mente,lainformacinfluye de loselementospr- a lospost-

sinpticos. E sta divisin est implcita

en la

teorade la po-

larizacin

dinmica p ropue s t a

por

Caja l hace ahora

aproximadamenteun siglo (1). Siembargo, aunquela teora

de Cajal sigue siendo vlida, el estudio detallado de los me-

canismos

de la

transmisin sinptica

ha

puesto

de

manifies-

to que los trminospr- y postsinptico son difusos, ya que

ambos lados de la sinapsis poseen propiedades com unes y

la

informacin puede

viajar en

am bas sentidos.

Las tcnicas modernas estn permitiendo establecer la

relacin existente entre laspropiedades electrofisiolgicas

y farmacolgicas

de la

transmisin sinptica

y las

propie-

dades qumicas

de los

ensamblajes macromoleculares,

as

como sudependencia de la estructura molecularde los ca-

nales y receptores. De esta manera, la funcin sinptica la

podemos definir

a

nivel m olecular. Ello

se

debe principal-

mente al desarrollo de la tcnica de

patch-clamp

(2), que

ha hecho posible, por un lado, el estudio funcional de las

neuronas y sus conexiones con un alto nivel de detalle y,

po r otro, el anlisis de los receptores para neurotransmi-

soresycanales

inicos

asociadostras suexpresinen sis-

temas heterlogos, como el oocito deXenopus o las lne-

as celulares. Ello ha significado el advenimiento de una

nueva era en el conocimiento de los receptores para neu-

rotransmisores y canales inicos en general. Este tipo de

aproximacin est permitiendo mapear lo s sitios de unin

para el neurotransmisor, drogas y toxinas en la molcula

del

receptor, propo rcionando

un

conocimiento exacto acer-

ca de losmecanismos de accin.

MLTIPLES NEUROTRAN SMISORES,

MLTIPLES RECEPTORES

Desde la demostracin de la naturaleza qumica de la

transmisin sinptica yhasta no hace tanto tiempo, sepen-

saba que la acetilcolina (ACh ) y la noradrenalina eran los

nicos neurotransmisores involucrados en la transmisin si-

nptica tanto en el sistema nervioso perifrico como en el

sistema nervioso central (SNC). Ahora sabemos que hay, al

menos, tres clases de neurotransmisores: aminocidos, ami-

nas bigenas y pptidos. Sin embargo, de las mil conexio-

nes que cada una de la IO

12

neuronas de un cerebro huma-

no puede establecer, alrededor del 90% corresponden a

sinapsis rpidas, bien excitadoras o bien inhibitorias, donde

el neurotransmisor es un aminocido. En el SNC, el neuro-

transmisor excitador mayoritario en las sinapsis rpidas es

el cido glutmico. Los principales agentes qu e median la

transmisin sinptica inhibitoria rpida son el cido

y-ami-

nobutrico (GABA) y la glicina. El GABA media interac-

ciones inhibitorias

en la

mayor parte

de l

cerebro, mientras

que la glicina es el agente inhibidor en una parte de las si-

napsis establecidas principalmente en eltronco del encfalo

y

la mdula espinal. Por el contrario, las aminas y los pp-

tidos tienen lapotestad demodular la transmisin sinptica

rpida y la excitabilidad neuronal. Cada uno de estos agen-

tes neurotransmisores reconoce una coleccin de receptores

a nivel postsinptico, qu e presentan un grado dediversidad

funcional extraordinariamente amplio e impensable hace

slo unos aos.

Si

observamos

la

cara postsinptica

de una

sinapsis

de l

SNC, se pueden identificar varios elementos (ver 3parare-

visin):lo sreceptores de lneurotransmisor,ladensidad post-

sinpticay lasenzimasque

fosforilan

y desfosforilan laspro-

tenas

q u e f o r m a n e s t a d e n s i d a d . E l a v a n c e en e l

conocimiento de los receptores para neurotransmisores ha

puesto de manifiesto la existencia de dos tipos generales de

receptores.

Uno

forma

u n

canal inico

que es

capaz

de

ligar

molculas de neurotransmisor. La unin de ste induce un

cambio con formacional en el canal que desencadena su aper-

tura,permitindose el flujo inico. Son los receptores

iono-

trpicos,

que median la sealizacin mediante un cambio r-

pidode laconductanciade lam embrana. Alternativamente,

los neurotransmisores p ueden un irse a receptores que no for-

man

canales, sino

que su

activacin induce

la

aparicin

de

segundos mensajeros. Este tipo

de

receptor

se

conoce como

metabotrpico. A diferenciadelprimero, qu etraduce la se-

al qumica a elctrica en una escala temporal breve (mili-

segundos), laaccinde losreceptoresmetabotrpicos seini-

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272

Naturales: Juan

Lerma

Rev.R.Acad.Cienc.Exact .Fs.Nat . (Esp), 1997;

91

IONOTROPICOS

METABOTRPICOS

AMPA Kainato

Na-.&Ca

O lu

Segundos

mensajeros

K' (cAMP, IPS,

DG )

GluR5-7

K A 1 . K A 2

Figura 1.

Los receptores de

glutamato

pueden ser agrupados en dos

grandes familias. Los recepores metabotrpicos estn acoplados a una

protenaG ymedian su accin a travs desegundos mensajeros. Estos

son

generados por la activacin de la Fosfolipasa C, que hidroliza fos-

foinostidos,

o inhibicinde la AdenilatoCiclasa,queregulaa la baja

la

actividad de la Protena kinasa A, dependiente de AMP ccilico

(cAMP). IP3,inositol 1,4,5-trifosfato; DG, diacilglicerol.

Los receptores ionotrpicos forman un canal inico y dan origen a

la transduccin rpida de las seales. En base a sus propiedades far-

macolgicas y biofsicas se han dividido en tres clases, los de N-metil-

D-aspartato(NMDA) ,cidoa-amino-S-hidroxi-S-metiM-isoxazolpro-

pinico (AMPA) y kainato. Adems de los

lugares

de fijacin del

agonista, sobre la representacin esquemtica de cada receptor se indi-

can

lo s

sitios descritos

de

regulac in alostrica. CTZ, ciclotiacida; 2,3,-

BZD, 2,3-benzodiacepina (e.g. GYKI 53655). En la parte inferior se

enumeran las subunidades clonadas de cada uno de ellos, cuya combi-

nacin da lugar a receptores recombinates con propiedades

funcionales

semejantes

a las observadas en los receptores nativos.

eia

lentamente

y

persiste durante segundos. Este tipo

de re-

ceptor juega, principalmente,

u n

papel modulador

de la

trans-

misin

sinptica rpiday de laexcitabilidad neuronalypue-

de involucrar, en el proceso de comunicacin, a neuronas

distantes. Por ello tambin se denomina transmisin a dis-

tancia,

p or

volumen

o por

efecto regadera.

RECEPTORES POSTSINPTICOS.

EL

CASO

DEL

GLUTAMATO

El

transmisor liberado

en la

gran mayora

de los

contac-

tos

sinpticos excitadores

en el SNC es el

cido glutmico

y las

propiedades bsicas

de los

canales inicos involucra-

dos en su

accin

son muy

similares

a las de los

receptores

nicotnicos de ACh de las fibras musculares esquelticas.

El

glutamato

reconoceal menos

cuatro

tipos dereceptor.La ac-

cin sinptica excitadora rpida de este

neurotransmisor

se

lleva

a

cabo principalmente

por la

activacin

de los

recep-

tores ionotrpicos. En base a sus propiedades farmacolgi-

cas, stos pueden ser subdivididos en dos grandes clases: los

de NMDA

(N-metil-D-aspartato)

y los de

no-NMDA

qu e

no

reconocenesta sustancia como agonista. Estos ltimos in-

cluyen los receptores de AMPA y de kainato. Todos

ellos

son

macroprotenas

qu e

forman

un

poro acuoso

que en

pre-

sencia de agonista se abre para dejar paso a cationes (Na'

1

',

K

+

y, en algunos casos, Ca

2+

).

Para el no especialista, es necesario hacer notar que en los

tres tipos de receptor el agonista endgeno es el cido glu-

tmico.

El

N M D A

y el

A MPA

so n

compuestos sintticos,

mientras que el kainato se extrae de ciertas algas. Esto sig-

nificaqueningunadeestas sustanciasseencuentraen el ce-

rebro, sino

que son

herramientas farmacolgicas

q ue

permi-

ten la

separacin funcional

de un

receptor

de

otro.

Los receptores de glutamato estn compuestos por

dife-

rentes subunidades,

qu e

presentan

una

secuencia aminoacdi-

ca relacionada

entre

s en

mayor

o

menor

grado. La

mayora

de

estas subunidade s

ha n

sido

analizadas

funcionalmente

me-

diante su

expresin recombinante

en

configurancin

homo-

oheteromrica.Estos estudios han pu esto de m anifiesto que

no todas las combinaciones de subunidades generan recepto-

res funcionales, pero las que los forman reproducen las ca-

ractersticas de los receptores nativos. Estudios ms recien-

tes, abordando aspectos estructurales de las subunidades de

losreceptores de glutam ato, han puesto de manifiesto que to-

da sellas presentan una topologa com n, diferente de la mo s-

trada

por la otra gran familia de receptores ionotrpicos, de

ACh, G ABA y glicina. Bsicamente, la diferencia estriba en

que,en vez de presentar 4 segmentos hidrofbicos que atra-

viesan la membrana (M1-M4; caso de los receptores de

G A BA ,

glicina y ACh), las subunidades de los receptores de

glutamato

tienen 3 segmentos transmembrana (Ml, M3 y

M4),

disponindose el M2 enforma de horquilla, entrando y

saliendo

de la bicapa lipdica desde la cara intracelular. La fi-

gura

2 m uestra un esquema de la topologa comn a las dis-

tintas subunidadesde receptores deglutamato, dondese in-

dican lugares ya identificados en la secuencia

aminoacdica

de cada subunidad cuyo cambio tiene consecuencias funcio-

nales.

DOS

COMPONENTES MEDIAN

LA

RESPUESTA

DE LAS SINAPSIS GLUTAMATRGICAS

Cuando

una clula presinptica es estimulada, la respues-

ta postsinptica presenta dos componentes. Uno es rpido y

otro tiene un desarrollo ms

lento.

Estos componentes pue-

den ser

separados farmacolgicamente. Com o m uestra

la fi-

gura 3, en presencia de APV, un antagonista del receptor de

NMDA, el componente rpido queda patente como una co-

rriente de entrada de desarrollo rpido que presenta una de-

sactivacin igualmente rpida (pocos ms) . Si, por el contra-

rio, se incluye un antagonista del receptor de A MP A

(GYKI

53655),

entonces se observa que la activacin sinptica se

desarrolla

ms

lentamente, generndose

una

corriente

en-

trante

qu e

permanece activa

por ms

tiempo

que la

anterior.

Este doble curso tem poral, tanto en el desarrollo como en la

desactivacin d e las corrientes sinpticas en una sinapsis

glu-

tamatrgica, indica la existencia de, al menos, dos tipos de

receptores que son activados por el glutamato liberado si-

npticamente.Son losreceptoresde AMPAyN M D A .Los

cursos temporales diferentes se deben pues a la distinta ci-

ntica de activacin-desactivacin que presentan intrnseca-

mente estosdos tiposdereceptores postsinpticos.

Aunque en la mayora de las sinapsis la respuesta se debe

a laactivacinde receptores de AMPAy N MD A ,reciente-

mente

se ha

establecido

que en la

sinapsis formada

por la fi-

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Naturales:Juan Lerma

Rev.RAcad.Cienc.Exact.Fis.Nat. (Esp), 1997;

91 273

-NH,

Sitio

Q/R/N

COOH

Figura

2. Topologa de las subunidades de los receptores de

gluta-

mato.

La figurarepresenta de manera esquemtica la secuencia amino-

acdica insertada en la membrana celular. Los segmentos de la mol-

cula que se insertan en la membrana estn representados como

estructuras

cilindricas. Los segmentosMI,M3 y M4 atraviesan total-

mente la membrana, mientras que el segmento M2 forma una horqui-

lla reentrando en la clula. Sobre este esquema aparecen indicados los

restos y zonas con importancia funcional. Los segmentos engrosados

pr-Ml y post-M3 indican la zona identificada como de reconocimiento

para el agonista (Stern-Bach y cois, 1994). En el M2 se marca el lugar

aproximado donde se sita el

lugar

que puede contener una glutamina

(Q) o una

arginina

(R) en las

subunidades GluR2,

GluRS y

GluR,

mientras que es cupado por una asparragina (N) en los receptores de

NMDA.

Este

residuo determina la permeabilidad a

Ca

2+

del canal ini-

co. El sitio R/G puede aparecer en forma editada en las subunidades

GluR2,

GluR3

y

GluR4.

La

zona

flip/flop es

igualmente especfica

de l

receptor de AMPA y consiste en un cassette de 38 aminocidos cuya

presencia en una u otra modalidad est regulada por procesamiento al-

ternativo del m R N A . Tanto el sitio R/G como la zona flip/flop tienen

influenciasobre las propiedades de desensibilizacin de los receptores.

Secreeque el receptor de glutamato funcional consiste en una estruc-

tura

que incluye 5 subunidades.

Figura 3. Corrientes

en una

sinapsisglutamatrgica.

La

activacin

sinptica glutamatrgica produce una respuesta con dos componentes

qu e se pueden disecar farmacolgicamente. En ausencia de antagonis-

tas y Mg

2

1

(Ringer), la respuesta sinptica presenta do s componentes,

un o

rpido y otro lento. La adicin de un antagonista de los receptores

de NMDA (APV) desenmascara la presencia de un componente rpi-

do, que es

debido

a la

activacin

de los

receptores

de

AMPA. Cuando

el registro se realiza en presencia de un antagonista especfico de los

receptores de AMPA

(GYKI

53655), la corriente sinptica queda limi-

tada al componente lento, generado por la activacin de los receptores

de NMDA.

bras musgosas de l hipocampo y las clulas piramidales de

C A3, existe un componente de la respuesta sinptica que es

mediada por receptores dekainato.Tal respuesta es puesta de

manifiestonicamente tras la estimulacin repetida de las fi-

bras musgosasypresenta un acintica deactivacinmslen-

taque la debida a los receptores de AMPA (4, 5). Aunque se

desconoce la funcin que este tipo de respuestas podra ju-

ga r

en la fisiologa sinptica, es claro que

aaden

un grado

de

libertad adicional

a la

transmisin sinptica

a

este nivel.

Receptores de

tipo AMPA.

Los

receptores

de

AMPA

m e-

dian la mayor parte de la corriente generada por activacin

sinptica, y producen la despolarizacin rpida de la mem-

brana. Existe

un a

familia

de

subunidades

q ue

pueden formar

parte de este receptor. Se han identificado 4 genes diferen-

tes con

varios productos generados

por

procesamiento alter-

nativo de los respectivos mRNA. Las subunidades corres-

pondientes se han denominado

GluRl

al 4, y pueden estar

presentes en la misma neurona en distintas proporciones. Se

ha postulado que los receptores nativos de AMPA son pen-

tmeros (constituidos

p or

cinco subunidades),

que

forman

un

canal inico permeable a cationes, principalmente

Na

+

yK

+

.

Sin embargo, recientemente se ha puesto de manifiesto que

aquellos receptores

de

AMPA

que no

incluyen

la subunidad

G l uR2

en suestructura permiten igualmenteelpasode Ca

2+

.

Aunque

Ca

2+

puede ser un portador de carga a travs de es-

to s

receptores, se desconoce si este ion puede jugar un pa-

pel adicional en fenmenos de plasticidad sinptica o muer-

te

neuronal mediados

por los

receptores

de

AMPA (para

revisin consultar

6).

En los receptores deAMPAse haidentificadounresiduo

aminoacdico

que est regulado por un mecanismo de edicin

durante la maduracin del mRNA. Este residuo se dispone en

el dominio membranario M2, queformaparte del canal ini-

co, en un sitio denominado Q/R. El aminocido codificado en

elgenoma es una glutamina (Q). La desaminacin de la ade-

nosina a inosina por una enzima especfica durante la madu-

racin del mRNA provoca un cambio deanticodn,pasando

a codificarse en el mRNA maduro una arginina (R) (7). Este

fenmeno

no ocurre en todas las subunidades del receptor de

AMPA,sino nicamente

en la

denominada GluR2.

Se ha es-

tablecido que el 99% de lassubunidades GluR2 en uncere-

broadulto se encuentran editadas y sonfenotpicamente do -

minantes

en el

receptor funcional. Aquellos receptores

qu e

incluyen GluR2 (editado) en su estructura no son permeables

a

Ca

2+

.

Se

piensa

que el

control

de la

expresin

de

GluR2

re-

presenta un mecanismo por el que las neuronas controlan el

nmero de receptores de AMPA permeables a

Ca

2+

(8).

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274 Naturales:

Juan Lerma

Rev.RAcad.Cienc.Exact.Fis.Nat. (Esp), 1997;91

O tro aspecto interesante, revelado por los estudiosde es-

tructura-funcin de los receptores de AM PA, es que las su-

bunidades pueden existir

en dos

formas diferentes, segn pre-

senten

un cassette de 38 aminocidos justo antes del M 4. Los

receptoresde AMPA que incluyen subunidades conteniendo

el cassette flop desensibilizan en mayor medida y ms rpi-

damente qu eaqu ellas conteniendo cassettes flip. Adems,el

sitio

de

edicin

R/G

controla

las

propiedades

de

recuperacin

de ladesensibilizacin de losreceptores deAM PA. Comola

cintica de desensibilizacin de los receptores determina la

capacidad de respuesta de la clu la postsinptica, es claro que

las sinapsis con receptores de AMPA que se desensibilicen

en m enor grado du rante la transmisin y/o se recuperen de la

desensibilizacin ms rpidamente (caso de receptores con-

teniendouna G en ese sitio) sern capaces detransmitirma-

yores frecuencias de impulsos presinpticos. Ambas modifi-

caciones

postranscripcionales

parecen ser usadas durante el

desarrollo para afinar lapropiedad es cinticas de los recep-

tores de AMPA y, por consiguiente, la capacidad de trans-

misin

de la

informacin.

Receptores

de tipo

NMD A. El receptor de NM DA posee

varios sitios de regulacin (fig. 1). A saber, adems del lu-

gar donde se une el agonista endgeno, glutamato, existe un

sitio que glicinareconocecon alta afinidad y es diferente del

receptor inhibitorio

de

glicina (ver

ms

adelante). Glicina

au -

menta laactivacin de l receptor deNMDA deform a dosis-

dependiente y se ha demostrado que es un requisito esencial

para

la

activacin.

Es

decir,

e n

ausencia

de

glicina,

el

gluta-

mato

es

inhbi l para operar

al

receptor

de

NMDA (9) .

Tenemos pues un receptor que es el nico conocido que ne-

cesita de la presencia conjuntade dos

ligandos

para ser ac-

tivo. Igualmente se conoce la existencia de un lugar modu-

lador negativo que une

Zn

2+

,

inhibiendo la activacin del

receptor deN M D A .

El receptor de NMDA forma un canal catinico que es

bloqueadop or concentraciones fisiolgicasdeM g

2+

(10).El

bloqueo por M g

2+

de los canales de NMDA es evidente en

registrosde corrientes elementales comola smostradasen la

figura 4. Aqu se ha excindido un parche de membrana de

un a

neurona hipocmpica mantenida en cultivo. Al aplicar

NMDA en presencia de glicina

(Gly),

se puede registran la

actividad unitaria de los pocos canales presentes en la por-

cin

de

membrana excindida. Este registro corresponde

al

estado estacionario

de la

respuesta

a

NMD A, donde

1-3 ca-

nales alternan sus ap erturas. En

a

se ha m agnificado un

frag-

mento de l registro, observndose como el canal asociado al

receptor

de

NMDA

flucta

entre

el

estado cerrado

y

abier-

to,pasandoeneste ltim o cierto period odetiempo.Si el ex-

perimento serepite enpresencia deMg

2+

, entonces lasaper-

turas se ven

interrumpidas frecuentemente

po r

numerosas

transiciones

a un

estado aparentemente cerrado,

es el

estado

bloqueado, indistinguible de l cerrado puesto que en ambas

situaciones el canal no conduce corriente (b representa una

fraccin

expandida del registro). Se ha determinado que las

interrupciones breves y frecuentes entre estado conductivo y

no conductivo se deben a la entrada y salida del M g

2+

de l

interior canal.Elproceso serepresenta esquemticamenteen

la parte inferior de la figura.

NMDA + Gly,O Mg

2

'

NMDA +

Gly,

0,2

mM

Mg

2+

Yf ^ ffl ^

Cerrado

K*->

Abierto

Bloqueado

Figura 4. Bloqueopor

Mg

2

*

del canalformado por el receptorde

NMDA. Los registrosmuestran las transiciones entre aperturas y cie-

rresdeunospocos canales registradoscon latcnicade patch-clamp en

unparche

de

membranaexcindido

de una neurona

hipocmpica

en cu-

tivo. Elregistrohasido hechoen condiciones deestado estacionarioen

lapresenciacontinua de NMDA yglicina,en ausenciay presencia de

200

nM

M g

2

1

. Las fragmentos de

registro indicados

como a y b se

muestran

amay or escala

temporal

en laparteinferior.O bsrvese como,

en presenciade

Mg

2+

,

las

aperturas

se ven interrumpidas frecuente-

mente.

Estose

explica

por laentradaysalidade los iones

M g

2+

del ca-

nal, bloqueando transitoriamente

la

permeacin

a su

travs,segn

se

muestra en el

esquema

del inferior de la

figura.

Al

ser

Mg

2+

una molcula cargada, el bloqueo del canal

de l receptor de N M D A es dependiente de l voltaje trans-

membrana. Es decir, el grado deinhibicin de la respuesta

producida po ractivacin de receptores deNMDA espaula-

tinamente menor

a

medida

que la

mem brana est menos

hi -

perpolarizada, desapareciendo el efecto bloqueante delMg

2+

a valores deaproximadamente -30 mV. Por ello, la relacin

intensidad-voltaje

de las respuestas mediadas po r estos re-

ceptores en presencia de Mg

2+

presenta un a regin (entre

-60 y -30mV.) donde la pendiente (la conductancia) es ne-

gativa. Este fenmeno se observa en las corrientes genera-

das

sinpticamente.

Ello se pone de manifiesto en la figura

5, donde la corriente sinptica se ha medido a dos tiempos

diferentes, en funcindelpotencial de membrana estableci-

do . Debido a la diferente cintica de activacin de los re-

ceptores de AM PA y de NM DA (Figura 3), la medida a tiem-

pos

breves representa mayori tariamente

el

componente

sinptico correspondiente a la activacin de los receptores

de

AMPA, mientras

que si la

medida

se

realiza

a

tiempos

ms tardos, el valor representa casi exclusivamente laacti-

vacin sinptica de losreceptoresdeN M D A .

La propiedad ms importante de l receptor de N M D A es

qu e

formauncanal

inico

altamente permeableaCa

2+

. Esta

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Naturales: Juan

Lerma

Rev.RAcad.Cienc.Exact.Fis.Nat. (Esp), 1997;91

275

va de

entrada

de

Ca

2+

al

interior celular

es

funcionalmente

importante

y

parece

ser la

causa

de que la

activacin

del re-

ceptor

de

N M D A

sea

esencial para disparar fenmenos

de

plasticidad sinptica, as como fenmenos de muerte neuro-

nal.

E l

bloqueo dependiente

de

voltaje

po r

M g

2+

y la

alta per-

meabilidad aCa

2+

de l

receptor

de

NM DA proveen

el funda-

mento molecular

por el que

este receptor est involucrado

en el fenmeno plstico conocido como potenciacin per-

durable

de la

transmisin sinptica (LTP,

de l

ingls Long

Term

Potentiation),

un

modelo

de

aprendizaje

a

nivel celu-

lar. La caracterstica propiedad asociativa de la LTP es con-

ferida

por la necesidad de que la membrana seadepolariza-

da

para permitir que el flujo inico tenga lugar a travs del

canal

de

N M D A ,

al ser

desbloqueado.

La

subsecuente

en -

trada

d eCa

2+

desencadena los procesos que conllevan el au-

mento de la eficacia sinptica (11).

Con

tcnicas

de

biologa molecular

se ha

determinado

la

existencia de 5 genes que

codifican

otras tantas subunidades

de

receptores

de

NMDA.

La

subun idad denominada

N R 1

pre-

senta 7

isoformas,

la presencia de cada cual dota al receptor

de propiedades ligeramente d iferentes. Esta

subunidad

es ex-

presada por la mayora de las neuronas, siendo el elemento

comn de

todos

los

receptores

de

NM DA (ver fig.

1). Por el

contrario,

la familia de

subunidades denominada

NR2, que

tiene

cuatro miembros numerados de la A a la D, presenta

un a expresin regional especfica, dotando a los receptores

de

N M D A

que las

incluyen

de

propiedades

funcionales

par-

ticulares.

A l

igual

que en los

receptores

de AMPA, se ha

identifi-

cado un residuo aminoacdico en el canal inico responsa-

ble de la alta permeabilidad a Ca

2+

. Este corresponde a una

asparragina (N)

situada

en una

posicin homologa

al

sitio

-1000

Figura 5. Los

componentes

de la

respuesta sinptica glutamatrgi-

ca presentan diferentesensibilidad

al

potencial

de

membrana.

La co-

rriente

sinptica

se

registr

a

varios potenciales

de

membrana tras

la es-

timulacin

de una

clula presinptica,

tal y

como

se

muestra

en el

esquema

de la

Figura

3. A, la

contribucin

del

componente tardo

a la

corriente sinptica aumenta segn

la

membrana

es depolarizada. En

B,

se representa la variacin de la amplitud de la corriente medida tanto

al

pico como

25 ms

despus

en

funcin

del

potencia

de

membrana

im-

puesto. O bsrvese como

el

componente

tardo,

pero

no el componente

temprano, presenta

una

pendiente negativa

en la

conductancia (circuios

vacos),

otorgada

por el

bloqueo voltaje-dependiente

de los

receptores

de NMDA por

Mg

2

*.

Q/R del resto de los receptores de glutam ato. Es por ello por

lo que

este sitio

de

control molecular

de la

permeabilidad

a

iones divalentes

en los

receptores

de

glutamato

se

conoce

como

Q/R/N.

Receptores tipo kainato. El

papel

funcional de los

recep-

tores con

afinidad

alta o intermedia para kainato est empe-

zando as ser conocido (12). Sin embargo desde hace tiempo

se conocen evidencias acerca de la existencia de lugares de

unin

co n

alta

afinidad

para kainato

encerebro con una lo-

calization diferente

a la

presentada

por los

receptores

de

A MPA .

En la

actualidad

se

cree

que los

receptores

de

kai-

nato estn formados por las subunidades denominadas

GluR5,

GluR y

GluR7,

en

combinacin

con las

denomina-

da sK A 1y KA2.

Aunque

se han

demostrado respuestas fun-

cionales

en

neuronas

de

hipocampo m ediadas

po r

alguna

de

estas subunidades,

su

papel

en la

transmisin sinptica

ex -

citadora

es

oscuro

(13).

RECEPTORES INVOLUCRADOS

EN LA INHIBICIN SINPTICA

Los

neurotransmisores inhibidores GABA

y

glicina

hi -

perpolarizan la

membrana postsinptica mediante

el au-

mento de su conductancia a iones cloruro. Esto tiene lugar

porque tanto los receptores de GABA como los de glicina

so n protenas integrales qu eforman un canal amnico. Las

secuencias aminoacdicas

de las

subunidades

que

componen

los

receptores

de

GAB A

y

glicina

so n

parecidas

y estructu-

ralmente semejantes

a los

receptores nicotnicos, presen-

tando notables diferencias

con los

glutamatrgicos.

Se

asu-

me, pues, que los receptores d eGABA

A

y glicina pertenecen

a la

misma superfamilia gnica

que los de ACh

nicotnicos,

ya que

todos presentan

4

segmentos a-helicolidales

que

atraviesan

la

mem brana

y, por

tanto, presentan

un a

topolo-

ga transmembranal parecida, disponindose los extremos

amino-y el carboxi- terminales extracelularmente.El canal

activado

po r

GABA t iene,

al

menos,

do s

regiones

funcio-

nalmente importantes, dado que tanto las benzodiazepinas

(e.g. valium) como los barbiturates producen un incremen-

to en la funcin GABArgica incrementado lacomentede

cloruro producida

por

GABA. Aunque

la

composicin

su -

bunitaria

de los

receptores

de

GABA puede

se r

mltiple

y

no se conoce con precisin, se ha determinado la existen-

cia de 4

subunidades denominadas

o t , y y 8.

Estas subu-

nidades

no se

encuentran representadas

de

igual

forma

en

todos losncleos del SNC , lo que sugiere cierto gradode

diversidad

en la

composicin

de los

receptores

de

GAB A

de acuerdo a la regin cerebral. Igualmente cada una de es-

tas

subunidades presenta diversidad

al

existir

en

variantes

mltiples. Porejemplo la subunidadal es expresadama-

yoritariamente

por neuronas pertenecientes a la corteza, el

hipocampo

y el

cerebelo,mientras

que lact3

est

muy

poco

presente

en

cerebelo.

Por el

contrario,

la

ct6

se

expresa casi

exclusivamenteen las clulas granulosas del cerebelo. Se

ha

determinadoque las subunidadesa y poseen sitiosde

reconocimiento para barbitricos, mientras que las benzo-

diazepinas reconocen la subunidad7. El sitiode reconoci-

miento para

el

agonista (GABA)

se ha

situado igualmente

7/25/2019 REV_20091030_01677.pdf

6/7

276 Naturales: JuanLerma

Rev.RAcad.Cienc.Exact.Fis.Nat. (Esp), 997;

91

en las

subunidades

o t y , por lo que es fcil

deducir

qu e

un

receptor co n sensibilidad abenzodiazepinas debe estar

formado almenospor subunidades a, , y 7. Msrecien-

temente, se haaislado otra subunidad denominadap,prefe-

rentemente expresada por clulas de la retina devertebra-

dos. Losreceptores qu eincluyen esta subunidadforman un

canal inico permeableacloruro perono sonsensiblesa las

benzodiazepinas ni a los barbitricos. Se han denominado

receptores

G A BA

C

y, al

contrario

que los G A BA

A

, no son

inhibidos

por

bicuculina.

Con

mayor

sensibilidad al

GABA

que los receptores G A BA

A

, lo sreceptores

G A BA

C

proba-

blemente median

la

inhibicinlateral

a las

respuestas lum-

nicas

en la

retina.

RECEPTORES

MET BOTRPICOS

Aparte de lafamilia dereceptores qu e forman yoperan

canales directamente, como son los de ACh nicotnicos,

G A B A ,

glicina, AMPA, NMDA

y

kainato, existe

un a

gran

familia de receptores para neurotransmisores que ejercen

su

efecto mediante la interaccin con un grupo de prote-

nas reguladoras qu e tienen la caracterstica deunirGTP y

qu e por

ello

se

denominan Protenas

G.

Este tipo

de re-

ceptores, llamados metabotrpicos, son utilizados en di-

versas vas de sealizacin, no slo deneurotransmisores

sino tambin de una gran cantidad demensajeros extrace-

lulares, tales como sustancias olorosasyhormonas. Estaf a-

milia incluye receptores a- y -adrenergicos, dedopami-

na, serotonina, A Ch muscarnicos, rodopsina y una gran

variedad de

peptidos.

El

cido glutmico

es

tambin acti-

vo

eneste cuarto tipo dereceptores, atravs de loscuales

es

capaz

de

modificar

la

concentracin

de

mensajeros

in -

tracelulares, como

el

diacilglicerol, inositol

trisfosfato y

Ca

2+

mediantel aactivacinde la

fosfolipasa

C) y el AMP

cclico inhibiendo laadenilato ciclasa). Este tipodeacti-

vidad lleva consigo

un

efecto modulador

de la

transmisin

sinptica.

Los

receptores metabotrpicos

se

localizan tan-

to anivel presinptico, donde regulanlaliberacindeneu-

rotransmisor, como

a

nivel postsinptico modulando cana-

les

inicos

y receptores

ionotrpicos.

Los

receptores

metabotrpicos ejercen,

por

tanto,

un

efecto modulador

en

lassinapsis rpidas, bien mediante cambiosen laliberacin

de neurotransmisor omodificandolasensibilidad deotros

receptores

o

canales inicos.

De

esta manera pueden pro-

ducir alteraciones

de la

eficacia

de las

conexiones sinpti-

cas, contribuyendoa una de las ms importantes propieda-

des sinpticas: lacapacidadde serplstica.

Desde elpuntodevista molecular, los receptores me-

tabotrpicos, estn constituidos por unanica subunidad

proteica

que

atraviesa

la

membrana

7

veces por ello esta

famil ia

tambin se conoce comodereceptorescon 7 do-

minios transmembrana). Los receptores metabotrpicos

de glutamato mGluRs)

contienen

un dominio extracelu-

lar

de

gran longitud donde

se

localiza

el

sitio

de

recono-

cimiento para glutamato.Eldominio intracelular contie-

ne las regiones donde seproduce la interaccin con las

protenas

G, as como numerosos sitios de fosforilacin

para protenas kinasas.

Por

el

momento

se han

identifica-

do

hasta ahora

8

receptores, denominados mG lu R

1 a 8,

que

sepueden clasificar en 3grupos generales de acuer-

do al perfil farmacolgico y al mecanismo de transduc-

cin. E lgrupo Iest constituido por losmGluR 1 y 5; el

grupo II por losmGluR2 y 3 y elgrupoI I I por losmGluR

4, 6, 7 y 8.Ademsy aligualquepara lo sreceptores io -

notrpicos, existen varias

isoformas

de algunos de estos

receptores metabotrpicos generadas

por

procesamiento

alternativo

de sus RNA

mensajeros ver

Pin y

Bockaert,

1995 ).

Los

mGluR

de l

grupo

I

estimulan

la

fosfolipasa

C con el

consiguiente aumentod e inositol trisfosfato IP3) y dedia-

cilglicerol.

El

aumento

de la

concentracin intracelular

de

IP

3

provoca a su vez laliberacin de

Ca

2+

decompartimen-

to s

intracelulares

y,

junto

al

diacilglicerol, provoca

la

acti-

vacin de laProtena Kinasa C. LosmGluR de los grupos

II y IIIestn acopladosa laAdenilatoCiclasaproduciendo

suinhibicin. Portanto, laactivacindealgunos receptores

metabotrpicos producen un a disminucin deAMPc intra-

celular

y de

aquellos procesos modulados

p or

este segundo

mensajero p.ej. la actividad de la Protena Kinasa A ).

Adems

se hadescrito que, a travs de laprotena G,pue-

de n estar directamente acoplados acanales de

Ca

2+

,

impi-

diendo suapertura.

Al

igual

qu e

otros receptores metabotrpicos,

lo s

mGluR

no slo sedisponen presinapticamentepara modularlalibe-

racin deneurotransmisor, sino tambinanivel postsinpti-

co donde modulan la actividad de receptores ionotrpicos

implicados

en la transmisin sinptica rpida tanto en si-

napsis

excitadoras los receptores deAMPAyNMDA) como

inhibidoras receptores

GABA

A

).

CONCLUSIONES

En lassinapsis excitadoras del cerebrode losvertebra-

dos

elneurotransmisor liberadoesglutamato,querecono-

ceespecficamente unaseriedereceptores postsinpticos.

La

sinapsis rpidas inhibidoras utilizan igualmente ami-

nocidos como agentes neurotransmisores, GABAoglici-

na.Hace pocos aoslatransmisin sinptica mediadapor

la

activacin

deestos

receptores pareca

ser un

fenmeno

razonablemente sencillo.Elfenmenose hareveladomu-

cho mscomplejo. Sinembargo, lasbases molecularesde

la transmisin sinptica empiezan

a ser

bien entendidas,

comenzndose aconocer endetalle la smolculas involu-

cradas

en

este proceso

as

como

los

mecanismos involu-

crados en lasealizaciny sumodulacin. Durante los l-

timos aos

las

tcnicas genuinamente electrofisiolgicas,

comola depatch-clamp,encombinacincontcnicas de

biologa molecularhanpuestodemanifiestola existencia

de

familas

gnicas quecodifican para ungran nmero de

receptores glutamatrgicos, GABArgicosy, enmenorm e-

dida, glicinrgicos. Estos conocimientos estn sentando

las

bases para el diseo racional de drogas que mediante la

interaccincon los receptores paralosneurotransmisores

sean capaces de

ejercer

las acciones teraputicas conve-

nientes.

7/25/2019 REV_20091030_01677.pdf

7/7

Naturales: Juan Lerma

Rev.RAcad.Cicnc.Exact.Fis.Nat. (Esp

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CONCEPTOS CLAVE

Al

menos

h ay

tres clases

de

neurotransmisores: aminocidos, ami-

na s

bigenas

y

pptidos.

De las mil

conexiones

qu e

cada

una de la

IO

12

neuronas

de un ce-

rebro humano puede establecer, alrededor del 90% corresponden

a sinapsis rpidas donde el neurotransmisor es un am inocido, ex-

citadoroinhibidor.

En el

sistema nervioso central,

el

neurotransmisor excitador

ma-

yoritario

en las

sinapsis rpidas

es el

cido glutmico.

Lo sprinci-

pales agentes

qu e

median

la

transmisin sinptica inhibitoria rpi-

da son el cido y-aminobutrico (GABA) y la glicina.

La

activacin

de los

receptores ionotrpicos induce

un

cambio

conformacional

que

desencadena

la

apertura

del

canal inico,

m edi an do

un incremento rpido de la conductancia de la mem-

brana.

Los

neurotransm isores tambin reconocen receptores

cuya activacin induce la aparicin de segundos mensajeros

(receptoresmetabotrpicos . La

acc in

de los

receptores

metabotrp icos se inic ia lentamente y per sis te du rante se -

gu n dos .

La

gran familia

de

receptoresmetabotrpicos

ejerce su

efecto

me-

diante la interaccin con un grupo de protenas reguladoras que

tienen

la

caracterstica

de

unir

GTP y que por

ello

se

denominan

Protenas G . Este tipo de receptores son utilizados en diversas vas

de sealizacin, no slo de neu rotransmisores sino tambin de una

gran cantidad de mensajeros extracelulares, tales como sustancias

olorosas y hormonas.

Tanto farmacolgica

como

funcionalmente, losreceptoresde

gluta-

mato pueden ser subdivididos en dos grandesclases:los de NMD A

(N-metil-D-aspartato) y los de no-NMDA. Estos ltimos inclu-

yen los

receptores

de

AMPA

y de

kainato. Todos ellos

son

estruc-

turas heteromricas

compuestas por diferentes

subunidades.

La respuesta postsinptica excitatoria debida a l aliberacin de

glu-

tamato presenta dos componentes. Uno es rpido y otro tiene un

desarrollo ms lento. Estos componentes pueden ser separados far-

macolgicamente

y

corresponden

a la

activacin

de

receptores

de

AMPA

y

NMDA.

En los

receptores

de

AMPA

se ha

identificado

un

residuo amino-

acdicoq ue

est regu lado

por un

mecanismo

de

edicin durante

la

maduracin

de l

mRNA. Este residuo

se

dispone

en el

dominio

membranario

M 2

(sitito

Q/R), que

forma parte

de l

canal inico

y

controla

la

permeabilidad

de l

canal

a

Ca

2+

.

El

receptor

de

NMDA posee numerosos sitios

de

regulacin

y es

el nico conocido que necesita de la presencia conjunta de dosli-

gandos (glutamato y glicina) para ser

activo.

El receptor de NMDA forma un canal catinico que es bloqueado

po r concentraciones fisiolgicasd e

M g

2+

.

Ello otorga a la activa-

cin

de

este receptor

de

voltaje-dependencia.

Lapropiedad

ms

importante

de l

receptor

de

NMDA

es que

for-

ma un canal inico altamente permeable a Ca

2

*. Esta va de en-

trada de

C a

2+

al interior celular es funcionalm ente importante y pa-

rece

ser la

causa

de que la

activacin

de l

receptor

de

NMDA

sea

esencial para disparar fenmenos de plasticidad sinptica, as como

fenmenos

de muerte neuronal.

Los

barbitricos

y las

benzodiacepinas actan sobre

el

receptors

de

GABA. Tanto

las benzodiazepinas

(e.g. valium) como

los

bar-

bituratos producen un incremento en la funcin GABArgica in-

crementado la corriente de cloruro producida por GABA.