RETINOIDES Y FOTOENVEJECIMIENTO

ESCALA DE REJUVENECIMIENTO ESCALA DE REJUVENECIMIENTO FACIALFACIAL

Freedman BM et al. JCD5 (2); 2006Freedman BM et al. JCD5 (2); 2006

Generalidades -TratamientoGeneralidades -Tratamiento

Fotodaño: parcialmente reversibleFotodaño: parcialmente reversible

Adecuada protección solar diaria es mandatoriaAdecuada protección solar diaria es mandatoria

Retinoides tópicos y protectores solaresRetinoides tópicos y protectores solares

« « Unicos compuestos capaces de prevenir el Unicos compuestos capaces de prevenir el

fotoenvejecimiento fotoenvejecimiento »»

CLASIFICACIÓN DE GLOGAUCLASIFICACIÓN DE GLOGAU Escala de Escala de evaluación de Arrugasevaluación de Arrugas

Tipo I: Sin ArrugasTipo I: Sin Arrugas

Envejecimiento tempranoEnvejecimiento temprano Leves cambios pigmentariosLeves cambios pigmentarios

Sin queratosis actínicasSin queratosis actínicas

Mínimas arrugasMínimas arrugas

Edad 20-30 años. Generalmente Edad 20-30 años. Generalmente no usa o mínimo maquillajeno usa o mínimo maquillaje

Tipo II : Arrugas en movimientoTipo II : Arrugas en movimiento

Envejecimiento leve a moderadoEnvejecimiento leve a moderado Lentigos solares Lentigos solares

Queratosis actínicas palpables pero no Queratosis actínicas palpables pero no visiblesvisibles

Líneas paralelas de la sonrisaLíneas paralelas de la sonrisa

Edad 30-40 años. Generalmente usa Edad 30-40 años. Generalmente usa algo de maquillajealgo de maquillaje

Tipo III: Arrugas en reposoTipo III: Arrugas en reposo

Envejecimiento avanzadoEnvejecimiento avanzado Discromías y telangiectasias Discromías y telangiectasias obviasobvias

Queratosis actínicas visiblesQueratosis actínicas visibles

Arrugas aún cuando no se mueveArrugas aún cuando no se mueve

Edad 50 años o más. Edad 50 años o más. Siempre usa Siempre usa base de maquillajebase de maquillaje

Tipo IV : Solamente Arrugas Tipo IV : Solamente Arrugas

Envejecimiento severoEnvejecimiento severo Color de piel amarillo grisáceoColor de piel amarillo grisáceo

Malignidades cutáneasMalignidades cutáneas

No hay piel normal, arrugas No hay piel normal, arrugas generalizadasgeneralizadas

Edad 60-70 años. Edad 60-70 años. No usa maquillaje No usa maquillaje porque se empastaporque se empastaCL

ASIF

ICAC

IÓN

CLAS

IFIC

ACIÓ

N

Retinoides en Retinoides en FotoenvejecimientoFotoenvejecimiento

Beneficios clínicos de retinoides tópicos Beneficios clínicos de retinoides tópicos 3 - 6 meses3 - 6 meses

Epidermis mejora Epidermis mejora primeroprimero, en pocas semanas, en pocas semanas

Tretinoína; Isotretinoína; tazaroteno; adapaleno; Tretinoína; Isotretinoína; tazaroteno; adapaleno;

retinaldehidoretinaldehido

Retinoides sistémicos a bajas dosis también han sido Retinoides sistémicos a bajas dosis también han sido

empleados por algunos autoresempleados por algunos autores

Isotretinoína Oral

No se une a receptores retinoideos En sebocitos (No en queratinocitos ) hay

isomerización de ac 13-cis retinoico a all-trans retinoico

Isotretinoína actúa como prodroga por conversión a acido trans retinoico que sí interactúa con los receptores

Mecanismo de acción en fotodaño es desconocido Al parecer inhibe las MMP´s del EC que conllevan a

un aumento en la producción de colágeno especialmente tipos 1 y 3

AdapalenoAdapalenoCHCH33OO

COOHCOOH

TretinoínaTretinoína

COOHCOOH

COCO22EtEt

NN

ss

TazarotenoTazaroteno

IsotretinoínaIsotretinoína

COOHCOOH

CHCH33

CHCH33

CHCH33 CHCH33

HH33CC

Estructura Química: retinoidesEstructura Química: retinoides

Retinoides tópicos y fotodaño

Mecanismo de acción poco claro Retinoides influencian una gran variedad de procesos

celulares tales como crecimiento y diferenciación celular, alteraciones en la superficie celular y modulación inmune

Muchos de los efectos tisulares son mediados por interacciones con células específicas y receptores nuclerares

Receptores nucleares X que se unen a ác 9-cis retinoico y receptores de AR

RXR y RAR están en piel normal y proveen la maquinaria necesaria para el proceso de reparación de piel fotodañada modulando expresión génica y modificando los programas de diferenciación

ADN

Retinoide

+

Receptor Retinoide X

(RXR α, β, γ)Receptor Acido

Retinóico (RAR α, β, γ)

CRABP

Maquinaria Transcripción

Mecanismo de acción en Mecanismo de acción en queratinocitoqueratinocito

Regulan perfil de expresión de genes

Afinidad por el receptor de Acido Afinidad por el receptor de Acido RetinoicoRetinoico

ReceptorCRABP RARα RARβ RARγ RXR

Tretinoína + + + + -

Adapaleno - - + + -

Tazaroteno - - + + -

Retinoides Tópicos en Retinoides Tópicos en FotoenvejecimientoFotoenvejecimiento

- - Modificación de los programas de diferenciaciónModificación de los programas de diferenciación celular y celular y

expresión génica en queratinocitosexpresión génica en queratinocitos

– Inhibición del factor de transcripción AP-1 que media un Inhibición del factor de transcripción AP-1 que media un

aspecto de respuesta inflamatoria desncadenada por la LUV y aspecto de respuesta inflamatoria desncadenada por la LUV y

controla varios genes involucrados en inflamación (genes controla varios genes involucrados en inflamación (genes

reguladores de FCEV y metaloproteínas (>Adapaleno)reguladores de FCEV y metaloproteínas (>Adapaleno)

– Inhibición de inflamación por migración leucocitaria y sintesis Inhibición de inflamación por migración leucocitaria y sintesis

de PGE2 (Adapaleno)de PGE2 (Adapaleno)

– Aumento de formación de vasos sanguíneosAumento de formación de vasos sanguíneos

– Inducción en la formación de nuevo colágeno y disminución Inducción en la formación de nuevo colágeno y disminución

de su degradación (hay menos colagenasas)de su degradación (hay menos colagenasas)

Mecanismos moleculares en la mejoría del fotodaño

Suavidad de piel (1er signo;4 sem) por 3 factores: - Aumento de proliferación epidérmica y engrosamiento - Compactación estrato córneo - Depósito material mucinoso (GAG´s) en EC y espacios intercelulares de epidermis

Disminución de hiperpigmentación moteada y lentigos por reducción histológica de contenido de melanina epidérmica:

- Inhibición de melanogénesis (disminución de la actividad de tirosinasa) y/o - Inhibición de transferencia de melanocitos a queratinocitos - Incremento de descamación de queratinocitos cargados de melanina como resultado

del aumento de la proliferación epidérmica

No hay evidencias de disminución en el número de melanocitos

Stratigos a et al. Drugs 2005;65 (8)

Mecanismos moleculares en la mejoría del fotodaño II

Acción en arrugas :

- Aumento en producción de Colágeno I en 80% comparado con reducción de 14% en área tratada con vehiculo (Griffiths et al;1993)

- Mecanismo de acción desconocido: probable inducción de síntesis de colágeno reducción de la ruptura mediante inhibición de MMP´asa inducidas por radiación UV ( Fisher 1997)

Stratigos a et al. Drugs 2005;65 (8)

Retinol = vitamina ARetinol = vitamina A

Muy usado en Muy usado en cosmética :acne y cosmética :acne y fotoenvejecimientofotoenvejecimiento

Muy inestable y Muy inestable y fácil degradaciónfácil degradación

20 veces menos 20 veces menos potente que ácido potente que ácido retinoicoretinoico

Irritante??Irritante?? No hay RCT vs No hay RCT vs

TretinoínaTretinoínaVoorhees, Biology of skin aging; 2008

Retinoides tópicos en Fotoenvejecimiento

TRETINOINA

ISOTRETINOINA

RETINALDEHIDO

TAZAROTENO

ADAPALENO

TRETINOINA

Acido all trans retinoico Crema (0.025%,0.05%. 0.1%);gel (0.025%); Microesferas gel (0.1%) Eficacia : - Mejoría de arrugas finas, hiperpigmentación moteada; aspereza - Algo de mejoría en arrugas mas profundas y lentigines actínicos Histología: - compactación de EC; engrosamiento epidermis; distribución uniforme

del contenido de melanina; reversión de polaridad celular; aumento GAG´s; aumento de vascularidad en dermis

- Restauración parcial de procolágeno I. Aumento fibras de anclaje EA: Dermatitis retinoidea Referencias : Kligman 1969; Weiss 1988; Leyden 1989; Lever 1990 ;

Ellis 1990; Kang 1998;Green 1993;Olsen 1992;Weinstein 1991;Bhawan 1996; Zelickson 1988; Buchan 1994

ISOTRETINOINA

Esteroisómero del ácido retinoico Unión a CRABP y RAR (directamente) Crema (0.05%,0.1%) y gel (0.025%, 0.05%) Eficacia clínica: - Mejoría de arrugas finas y gruesas y discreta

mejoría de pigmentación y textura - Reducción de KA faciales Histología: - Incremento del grosor epidérmico EA: Dermatitis retinoidea leve, transitoria Referencias: Sendagorta 1992; Maddin 2000;

Alirezai 1994

RETINALDEHIDO

Precursor del AR: conversión a retinol ó AR por queratinocitos

Crema ; emulsión (0.05%; 0.1%) Eficacia: - Mejoría de textura de la piel y reducción de arrugas

Histología: - Restauración del daño UVA inducido, de la reducción de

colágeno y f elásticas en piel humana EA: Menor irritación que tretinoína Referencias: Saurat 1994; Didierjean 1999; Creidi 1998; Boisnic 1999

TAZAROTENO

Metabolizado a acido tazaroténico Crema (0.05%, 0.1%) y gel (0.1%) Eficacia: - Mejoría de arrugas finas y mas profundas, de elastosis, tamaño de poros (equivalente a Tretinoína 0.05%). - Mejoría de hiperpigmentación moteada, lentigines - Sin acción en KA Histología: - compactación EC, aumento grosor epidermis y capa granular,

reducción de atipias en queratinocitos y melanocitos, reducción contenido melanina y polaridad en queratinocitos

- Sin diferencias en; nivel de mucina epidérmica, elastosis dérmica ni tinción de colageno I

Referencias: Sefton 2000; Kang 2001, Philips 2002; Lowe 2004

RetinaldehídoRetinaldehído

Precursor del Acido Precursor del Acido retinoico: liberación retinoico: liberación controlada y buena controlada y buena toleranciatolerancia

Se usa: 0,05%-0,1%Se usa: 0,05%-0,1% Menos irritante que Menos irritante que

Tretinoína 0,05% a las 44 Tretinoína 0,05% a las 44 semanas en 125 pac con semanas en 125 pac con fotodaño fotodaño

Restablece daño por UVARestablece daño por UVA

J Am Acad Dermatol 1998;39:960-5J Invest Dermatol 1994;103:770-4J Invest Dermatol 1996;107:714-9

En una revisión sistemática de Cochrane :

30 RCT muestran que: Retinoides son las drogas que han demostrado tener un rol indesmentible en el manejo del

fotoenvejecimiento

Tretinoína crema>0,025%

Tazaroteno crema 0,1%

Dosis respuesta: efecto e irritación

Brooke, Hollis S, Griffiths.Intervention for fotodamaged skinCochrane Database of System Rev:2005Medline:1966-2002 , EMBASE:1974 -2002

AdapalenoAdapaleno

Crema y gel :0,1% y 0,3%Crema y gel :0,1% y 0,3% Util en acne y fotodañoUtil en acne y fotodaño Eficacia similar a TretinoínaEficacia similar a Tretinoína Menos irritanteMenos irritante Reducción de keratosis actínicas con gel Reducción de keratosis actínicas con gel

0,3%0,3%

Kang S,Godfarb MT Kang S,Godfarb MT J Am Acad Dermatol 2003: 49; 83-90J Am Acad Dermatol 2003: 49; 83-90

Adapaleno: penetra específicamente en Adapaleno: penetra específicamente en folículo pilosebáceofolículo pilosebáceo

Rápida penetración Rápida penetración folicularfolicular

No es grasoso, No es grasoso, es bien tolerado y es bien tolerado y con un vehículo con un vehículo altamente cosméticoaltamente cosmético

Allec J, et al. J Am Acad Dermatol. 1997;36:S119-S125.

Adapaleno: CaracterísticasAdapaleno: Características

Adapaleno es un retinoide tópico diseñado para optimizar Adapaleno es un retinoide tópico diseñado para optimizar Eficacia y Eficacia y

TolerabilidadTolerabilidad

Atributos de la molécula adapalenoAtributos de la molécula adapaleno

Estabilidad química Estabilidad química

Menor potencial de irritación comparado con otros retinoides Menor potencial de irritación comparado con otros retinoides

tópicostópicos

Rápida penetración folicularRápida penetración folicular

Unión muy fuerte y selectiva con RAR-β y RAR-γUnión muy fuerte y selectiva con RAR-β y RAR-γ Presentes en los queratinocitos a partir de la capa granulosaPresentes en los queratinocitos a partir de la capa granulosa Regula el proceso de diferenciación terminalRegula el proceso de diferenciación terminal

No se une a los CRABP ( < efectos adversos)No se une a los CRABP ( < efectos adversos)

Evaluación de Adapaleno Gel 0.3% Evaluación de Adapaleno Gel 0.3% para el tratamiento de queratosis para el tratamiento de queratosis actínicas y lentigos solaresactínicas y lentigos solares

Assessment of adapalene gel for the treatment of Assessment of adapalene gel for the treatment of actinic keratoses and lentigines: A randomized trialactinic keratoses and lentigines: A randomized trial

Kang S ; Goldfarb MT ; Weiss J et al.Kang S ; Goldfarb MT ; Weiss J et al.

J Am Acad Dermatol 2003;49:83-90J Am Acad Dermatol 2003;49:83-90

ResultadosResultados QUERATOSIS ACTINICASQUERATOSIS ACTINICAS(9 meses. 1v/d 1er mes;2v/d )(9 meses. 1v/d 1er mes;2v/d )

Mejoría Differin 0.3% (66%)Mejoría Differin 0.3% (66%) vs vehículo (34%) vs vehículo (34%)R

edu

cció

n m

edia

en

el n

úm

ero

de

QA

s

P < 0.05

ResultadosResultados GeneralesGenerales

65%65%

25%25%

El parámetro con El parámetro con mejor respuesta, 65% vs 25% fue la hiperpigmentación moteadamejor respuesta, 65% vs 25% fue la hiperpigmentación moteada, ,

luego la apariencia global. luego la apariencia global.

Mejoraron las arrugas finas y luminosidad, sin cambios en las arrugas gruesasMejoraron las arrugas finas y luminosidad, sin cambios en las arrugas gruesas

ResultadosResultadosLENTIGOS SOLARESLENTIGOS SOLARES

59%59% de los pacientes presentaron de los pacientes presentaron aclaramiento aclaramiento de sus lesiones vs 36% con de sus lesiones vs 36% con

vehiculo. vehiculo.

31

BASAL DIFFERIN 0.3%

ConclusionesConclusiones

Adapaleno 0.3% gel fue eficaz en el tratamiento Adapaleno 0.3% gel fue eficaz en el tratamiento de las queratosis actínicas y los lentigos de las queratosis actínicas y los lentigos solares además de otros parámetros de solares además de otros parámetros de fotoenvejecimiento cutáneofotoenvejecimiento cutáneo

Adapaleno fue muy bien toleradoAdapaleno fue muy bien tolerado Sólo 1 paciente discontinuó el tratamiento en el Sólo 1 paciente discontinuó el tratamiento en el

grupo 0.3% por irritación cutánea grupo 0.3% por irritación cutánea

Estudio de eficacia clínica de Differin 0,3% en Estudio de eficacia clínica de Differin 0,3% en mujeres con foto envejecimientomujeres con foto envejecimiento

Dra. M. Isabel HeraneDra. M. Isabel HeraneDra. Cecilia OrlandiDra. Cecilia OrlandiDra. Emilia ZegpiDra. Emilia ZegpiDra. Pilar ValdésDra. Pilar ValdésDra. Ximena AncicDra. Ximena Ancic

Colaboradoras: Colaboradoras: Angelina Gasitulli (Int. Med. UDP) QF Angelina Gasitulli (Int. Med. UDP) QF Pamela SalazarPamela Salazar

RESULTADOS

1) ANÁLISIS CLÍNICO SEGÚN CARTILLASPorcentajes de cambio de arrugas

Arrugas perioculares: -52%Arrugas perioculares: -52%Arrugas frontales: -40%Arrugas frontales: -40%Arrugas labio superior: -29% Arrugas labio superior: -29%

T0: Grado 3

T90: Grado 1

T180: Grado 1

T90: Tt

T0: Grado 2

T90: Grado 1

T180: Grado 1

T180: Grado 1

T0: Grado 2

T90: Grado 1

FOTOGRAFIAS CLINICAS

2) ANÁLISIS INSTRUMENTAL MPA 580

Porcentajes de cambio para dichos parámetros

Melanina: -18.7%Melanina: -18.7%Hidratación: +44.9%Hidratación: +44.9%

TEWL: -54.8% TEWL: -54.8%

Descenso en el grosor de la banda de elastosis (p<0,01).

11,6%

15,1%

T0

T180

3) ANALISIS INSTRUMENTAL GROSOR BANDA DE ELASTOSIS

38

SISTEMA VISIA®

Manchas: -6,3%

Arrugas: - 4,4%

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

• Se demostró la eficacia de Adapaleno al 0,3% gel en el manejo del fotoenvejecimiento cutáneo

Disminución de arrugas Disminución de TEWL Incremento en la hidratación Disminución de la banda de elastosis Disminución de la pigmentación

• Adapaleno 0,3% gel en general fue bien tolerado en el 99% de las pacientes• Se observó un efecto irritativo leve y transitorio que cedió al disminuir la frecuencia de uso del producto

Riesgo de teratogenicidad de los retinoides tópicos?

La liberación transdérmica es pobre Mas de 25 años de uso en acne: no hay

casos relacionados Estudio controlado de 215 madres: Prev.de malf. Fetales 1,9% vs 2,6% en el grupo control No se aconseja su uso en embarazo

First trimester topical tretinoin and congenital disorders. Lancet 1993;341:1181-2

Como usarlos

Si hay irritación: eritema, ardor, desc.,sequedad, prurito.

esquema de días alternos Terapia de contacto

corto: minutos y lavar

RETINIZACION

Durante la primera semana

Como usar retinoides tópicos

Aplicar una vez en la noche. Humectantes faciales Fotoprotector en el día Si hay irritación: esquema de días alternos Terapia de contacto corto: minutos y lavar Cuidado con el afeitado y la depilación Efectos:2 meses, se continúa por 6-9 meses.

Isotretinoína Oral: EnvejecimientoIsotretinoína Oral: Envejecimiento

Tratamiento de 42M y 18H con edades 35-65 añosTratamiento de 42M y 18H con edades 35-65 años..

Grupo A:Grupo A: Isotretinoína 10-20 mg 3 veces por semana + Isotretinoína 10-20 mg 3 veces por semana + procedimientos quirúrgicos (peels, AHA, botox,etc).procedimientos quirúrgicos (peels, AHA, botox,etc).

Grupo BGrupo B (60 pac) con solo procedimientos quirúrgicos. (60 pac) con solo procedimientos quirúrgicos.

Resultados en Grupo A:Resultados en Grupo A: Mejoría de tono, elasticidad, arrugas Mejoría de tono, elasticidad, arrugas frontales, glabelares,“patas de gallo” y cuello. Reducción de frontales, glabelares,“patas de gallo” y cuello. Reducción de lentigines y efélides e hiperpigmentación moteada. Piel más lentigines y efélides e hiperpigmentación moteada. Piel más suave, brillante y clara. Diferencias estadísticamente suave, brillante y clara. Diferencias estadísticamente significativas. Efectos adversos mínimos (10%).significativas. Efectos adversos mínimos (10%).

Hernandez-Perez et al.Dermatol Surg,2000(26)

Isotretinoína Oral en Isotretinoína Oral en FotoenvejecimientoFotoenvejecimientoRabello-Fonseca R et al JEADV 2009;23Rabello-Fonseca R et al JEADV 2009;23

Estudio prospectivo; 30 mujeres; 40-55 añosEstudio prospectivo; 30 mujeres; 40-55 años Fototipos II a IVFototipos II a IV Fotoenvejecimiento moderado a severoFotoenvejecimiento moderado a severo Grupo I: 10 mg; Grupo II: 20 mg isotretinoína Grupo I: 10 mg; Grupo II: 20 mg isotretinoína

oral 3 veces por semana por 3 mesesoral 3 veces por semana por 3 meses Estudios morfométricos (imágenes digitales)Estudios morfométricos (imágenes digitales) Biopsias pre y post tratamiento. Tinciones para Biopsias pre y post tratamiento. Tinciones para

colágeno y fibras elásticascolágeno y fibras elásticas Evaluaciones clínicas (médico y paciente): Evaluaciones clínicas (médico y paciente):

textura, color, aspecto de arrugastextura, color, aspecto de arrugas

Figure 2 (a) Before treatment. (b) Aftertreatment.

Cortes histopatológicos teñidos con picro-sirius rojo donde fibras colágenas se tiñen de rojo: pre y post tratamiento 20 mg mostrando incremento de fibras colágenas en la dermis superficial.

Media de incremento de 37.8% a 44.4% (10 mg) p=0.029Media de incremento de 36.6% a 41.9% (20 mg) p= 0.01

Tinción de resorcina-fucsina no oxidada para fibras elásticas(a) Antes de tratamiento: material elastótico se tiñe morado (b) Post tratamiento con isotretinoina 10 mg : disminución de material elastóticoMedia de disminución de 15.3% a 12% ; p= 0.014 (10 mg)Media de disminución de 15.5%- 14% ; p=0.125 (20 mg)

Mejoría clínica según evaluación del Mejoría clínica según evaluación del médico y el pacientemédico y el paciente

Isotretinoína Oral en Isotretinoína Oral en FotoenvejecimientoFotoenvejecimientoRabello-Fonseca R et al JEADV 2009;23Rabello-Fonseca R et al JEADV 2009;23

Bajas dosis de IT oral parecen ser eficaces en el Bajas dosis de IT oral parecen ser eficaces en el fotoenvejecimiento cutáneofotoenvejecimiento cutáneo

El uso de El uso de 20 mg 3 veces a la semana es mejor20 mg 3 veces a la semana es mejor que 10 mg 3 que 10 mg 3 v/semana en resultados clínicos y en incremento del contenido de v/semana en resultados clínicos y en incremento del contenido de colágenocolágeno

Mecanismo de acción de IT desconocidoMecanismo de acción de IT desconocido Como los retinoides tópicos probablemente Como los retinoides tópicos probablemente inhiben las MMP´sinhiben las MMP´s de de

la matriz EC la matriz EC incremento colágeno en especial 1 y 3 incremento colágeno en especial 1 y 3 La acción en fibras elásticas no ha sido descrita anteriormenteLa acción en fibras elásticas no ha sido descrita anteriormente Nuevos estudios con inmunohistoquímica ayudarían a dilucidar Nuevos estudios con inmunohistoquímica ayudarían a dilucidar

mecanismo exacto de acciónmecanismo exacto de acción Limitaciones del estudioLimitaciones del estudio: falta de grupo control usando placebo: falta de grupo control usando placebo

Retinoides y fotoenvejecimiento

RT representan un Tx eficaz en fotoenvejecimiento

Los eventos moleculares que llevan a mejoría clínica e histológica están aún en estudio

El rol de RT en el Tx de envejecimiento intrínseco se está evaluandonuevos retinoides se esperan a futuro con mayor eficacia y menores ef adversos