Contenido

Resumen..................................................................................................................................3

Introducción............................................................................................................................4

Capítulo I: Antecedentes.........................................................................................................5

I.1. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos....................................................5

I.1.1. Métodos Generales de Análisis........................................................................6

I.2. Fármaco DCD.....................................................................................................23

I.3. Características del área de trabajo y ubicación geográfica.................................24

I.4. Problema de Resolver.........................................................................................26

I.5. Alcances y Limitaciones.....................................................................................27

Justificación.......................................................................................................................28

Objetivos...........................................................................................................................29

Capitulo II: Materiales y Métodos........................................................................................30

Descripción...................................................................................................................30

Determinación de agua por Karl- Fischer....................................................................31

Medición del pH............................................................................................................33

Cromatografía...............................................................................................................35

Disolución.....................................................................................................................37

Uniformidad de dosis....................................................................................................40

Método de Análisis para el Fármaco DCD...................................................................44

Capitulo III: Resultados y Discusión....................................................................................48

Conclusiones.........................................................................................................................60

Bibliografía...........................................................................................................................61

Anexos..................................................................................................................................62

Abreviaturas..........................................................................................................................68

Glosario.................................................................................................................................69

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Resumen

Los Laboratorios Senosiain es una compañía farmacéutica mexicana dedicada al

desarrollo, fabricación y comercialización de productos farmacéuticos de calidad, con la

producción de antibióticos y otros productos para el uso humano, la línea veterinaria así

como farmoquímicos, para el abastecimiento continúo de materias primas de alta calidad,

por lo que es necesario el desarrollo de pruebas y análisis para la determinación de

identidad, pureza y calidad así como la actualización constante de estos métodos.

En este trabajo se llevaron a cabo la actualización de los métodos correspondientes a la

actualización de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 11a edición.

Como parte de este proyecto se realizó un análisis comparativo de las actualizaciones

con la versión anteriormente publicada de los métodos generales de análisis que son

utilizados en la validación y en los procesos de estabilidad para los fármacos valorados en

el área de Investigación y Desarrollo Farmacéutico.

Al concluir el análisis comparativo se elaboraron los protocolos para los métodos generales

y reporte de resultados para Pruebas de Estabilidad del Medicamento DCD, donde se

registraron los valores obtenidos de los lotes que se sometieron a evaluación, donde de

determino que el principio activo es estable durante los primero 6 meses.

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Introducción

La Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) es el documento expedido por

la Secretaria de Salud que establece los métodos de análisis y las especificaciones

requeridas para asegurar la identidad, pureza y calidad de los medicamentos, productos

biológicos y biotecnológicos, así como de sus materia primas en el caso de fármacos y

aditivos.

Los textos presentes en los Métodos Generales de Análisis (MGA) de la FEUM son

comúnmente referenciados dado por la consulta de sus monografías, lo cual exige de una

constante actualización con base a la Armonización Farmacopeica , que deriva

esencialmente de las observaciones realizadas a los contenidos ya existentes, o bien por la

inclusión de nueva información.

Los MGA son utilizados en todos los protocolos que se utilizan en la Validación y Pruebas

de Estabilidad en la evaluación de medicamentos y materias primas, esto implica el uso de

criterios como exactitud, precisión, sensibilidad, límites de detección, costos, número de

muestras a analizar, cantidad de muestra disponible, entre otros.

En necesaria la adición de nuevos métodos modificado otros; de acuerdo a los avances

científicos y tecnológicos, que permiten asegurar la calidad de las materias primas e

insumos para la salud en beneficio de la seguridad y eficiencia terapéutica. Con la correcta

actualización de los protocolos de los MGA se analizara si los medicamentos y materias

primas, cumplen con los parámetros de evaluación y se determina si son útiles para las

evaluaciones iniciales y a largo plazo. De tal manera que todos los resultados obtenidos

deber ser archivados y aprobados por los responsables del área involucrada en la redacción

de los protocolos de los métodos con las especificaciones requeridas para cada uno de los

medicamentos a analizar.

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Capítulo I: Antecedentes

I.1. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

En Septiembre 1984, una vez implementada la Ley General de Salud se creó la Comisión

Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (CPFEUM) que da inicio a

la historia contemporánea de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM).

Documento que se ha ido actualizando progresivamente, abarcando controles de calidad

para los fármacos y medicamentos así como para medicamentos alopáticos, homeopáticos,

herbolarios, dispositivos médicos y controles de calidad para los establecimientos como son

las farmacias en sus suplementos, el cual que se presentó bajo la definición final:

“Documento expedido por la Secretaría que consigna los métodos generales de análisis y

los requisitos sobre identidad, pureza y calidad de los fármacos, aditivos, medicamentos,

productos biológicos y demás insumos para la salud.” (FEUM, 2014)

La presentación de la información en la FEUM se divide en diversos apartados como:

Orden de los capítulos, Presentados en un orden lógico y no alfabético.

Orden de las monografías, La monografías se siguen en orden alfabético, en donde a las

preparaciones farmacéuticas, disoluciones, preparaciones o extractos naturales, se ha dado

prioridad al nombre del principio activo o fármaco seguido del tipo de preparación, en

cursivas, separado con una coma del resto del título.

Orden de las soluciones, apartado dividido en las soluciones de tipo

indicadoras (SI), amortiguadoras (SA), volumétricas (SV), y las soluciones reactivo (SR).

Soluciones empleadas en las monografías.

Orden de los métodos generales de análisis (MGA), ordenados de manera alfabética.

Los MGA en las monografías suelen indicarse únicamente por la clave o cuando sea

requerida la clave va seguida del título o el nombre de la prueba en particular, por ejemplo,

MGA XXXXX/ MGA XXXX, XXXX.

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Índices, Contenido de los índices analíticos detallados.

La FEUM como un documento oficial autorizado por la Secretaria de Salud establece los

requisitos mínimos de calidad que deben satisfacer los productos nacionales e

internacionales y, por lo tanto, no se permite comercializar los que no cumplan al menos los

requisitos que señala. (FEUM, 2014)

I.1.1. Métodos Generales de Análisis

Los Métodos Generales de Análisis establecen la metodología analítica para identificar y

valorar sustancias, así como pruebas límite y análisis oficiales, sobre los cuales se basan

las monografías contenidas en la FEUM, en las cuales normalmente, las pruebas deben

realizarse a una temperatura entre 15°C y 25°C, a menos que en la monografía se indiquen

otros valores, ya sea en cuestiones de temperatura u otros tratamientos específicos que

deban aplicarse a la muestra. (FEUM, 2014)

Como punto importante en la valoración de los Principios Activos y sus derivados en

Fármacos y Medicamentos son las sustancias de referencias (SRef) también conocidos

como estándares químicos de referencia de representan un factor clave en el desarrollo y

fabricación de productos farmacéuticos de alta calidad.

Este tipo de sustancias son muy importantes para la industria farmacéutica ya que

constituyen una herramienta práctica, directa y confiable en los dictámenes para garantizar

los resultados analíticos de laboratorios de control de calidad.

Las SRef requieren un almacenamiento y manejo estricto, de tal manera que deben ser

almacenadas en sus envases originales perfectamente cerrados y a temperaturas y

humedades de acuerdo a lo indicado en la etiqueta o certificado. (USP, 2015)

Por lo tanto la selección de un Método de Análisis se basa en criterios como exactitud,

precisión, sensibilidad, límites de detección, costos, numero de muestras a analizar,

cantidad de muestra disponible, entre otros, ocasionalmente la independencia de estos

parámetros no logra generar un equilibrio adecuado, de tal manera que es permitido hacer

uso de métodos no indicados por la Farmacopea, métodos que debieron haber pasado por

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una validación previa y se encuentren autentificados por la autoridad sanitaria, con

fundamentos técnicos y científicos. (FEUM, 2011)

Las monografías de los MGA contienen una serie de elementos comunes que facilitan la

identificación apropiada de los principios activos así como de los fármacos, los cuales se

desglosan en las siguientes características:

Título, el cual es asignado de acuerdo a los criterios descritos en el numeral del Orden de

las monografías correspondiente a la Denominación Común Internacional establecida por

la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Fórmula desarrollada, fórmula condensada, peso o masa molecular, nombre químico,

donde las sustancias simples no combinadas (aditivos y fármacos) se les asigna la formula

desarrollada y el o los nombres correspondientes a la nomenclatura IUPAQ (International

Union Pure and Applied Chemistry) acompañada de la formula condensada y masa

molecular.

Contenido, determina los límites de la sustancia, preparación o producto biológico

referido en la monografía.

Sustancias de Referencia, las SRef será indicada por la monografía de referencia ya sea

haciendo uso de las que son establecidas por la FEUM, sin embargo, si estas no están

disponibles podrá hacerse uso de SRef que este avaladas por organismos nacionales.

Descripción, apartado destinado a la identificación de la sustancia, preparación o

producto referido de acuerdo a sus características físicas y organolépticas.

Ensayos de identidad, son pruebas que estrictamente no proporcionaran la confirmación

de la estructura química o composición de la sustancia, sin embargo, podrán corroborar

que una sustancia se ajusta a la descripción. Generalmente es utilizado el espectro IR.

Análisis y valoración, contiene las pruebas que se realizarán a la muestra a analizar para

determinar la cantidad de la sustancia de interés de acuerdo a los límites establecidos.

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Los MGA utilizados comúnmente para la Valoración y pruebas de estabilidad de las

muestras incluye los siguientes métodos:

Determinación de agua por Karl- Fischer (MGA 0041)

MGA para la determinación de agua de una muestra por el método Karl – Fischer.

Aplicable aquellos productos que sus monografía lo indique.

Fundamento. Se basa principalmente en la relación cuantitativa producida entre el agua y

un reactivo constituido por dióxido de azufre y yodo en piridina anhidra y metanol anhidro

siguiendo las siguientes reacciones:

3 C5 H 5 N+ I 2+H 2O+SO2→ 2C5 H5 N ∙ HI+C5 H5 N ∙ SO3

C5 H5 N ∙ SO3+CH 3 OH →C5 H5 N ∙ HSO4 CH3

Una vez que el agua reacciona con el yodo libre en la solución, se produce el cambio de

color y el punto final de la titulación puede determinarse electrométricamente utilizando un

microamprerimetro, dado por la diferencia de potencial en la reacción teniendo con especial

cuidado que los reactivos y los recipientes donde se lleve a cabo la reacción no tengas

contacto con la humedad atmosférica.

Debido a las condiciones bajo las que se lleva la reacción, la estequiometria no es exacta y

la repetabilidad depende de factores externos como la concentración de los ingredientes del

reactivo, la naturaleza del disolvente y la técnica utilizada en la determinación especifica.

Equipo. Se requiere de un aparato capaz de proporcionar la adecuada exclusión de

humedad atmosférica y la determinación del punto final de la reacción, donde el puto final

se determina eléctricamente con el empleo de un circuito eléctrico simple capaz de

registrar un voltaje aproximado de 200 mV de potencial aplicado entre los electrodos de

platino sumergidos en la solución titular.

Los aparatos comerciales consisten en un sistema cerrado con una o dos buretas

automáticas y un vaso de titulación cubierto herméticamente, equipado con los electrodos

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y un agitador magnético adicionado con un desecante y un vaso de titulación. (FEUM,

2010) (FEUM, 2014)

Medición del pH (MGA 0701)

El pH como indicador de la acides de una sustancia, de acuerdo a esto la escala de pH está

dada por una serie de valores que representan la concentración de los iones hidrógeno en

una solución expresados como la concentración de iones hidrogeno en moles/Lt. De esta

manera se define al pH como la actividad del ion hidrógeno

pH=−log¿¿

Fundamento. Esta prueba se basa en la determinación de la actividad de iones hidrógeno

mediante un instrumento denominado potenciómetro, este aparato detecta el potencial en

milivolts y en unidades de pH a través del par de electrodos, principalmente de vidrio

debido a la respuesta inmediata a los cambios rápidos de las concentraciones de iones

hidrogeno aun en soluciones poco reguladas.

Los valores de pH dependen de la temperatura, al ser esta una característica principal las

mediciones deben efectuarse a determinadas temperaturas constantes.

Equipo. El Potenciómetro (pH-metro), aparato empleado para la medición de pH, opera

sobre el principio de equilibrio cero al medir el potencial de la solución a través de los

electrodos en milivolts para transformar a unidades de pH.

Debido a variaciones en la naturaleza y la apropiada operación del potenciómetro, es

necesario examinar los electrodos observando si presentan el puente salino (de no ser así

verificar las indicaciones del fabricante) y hacer uso de dos Soluciones Amortiguadoras

(SA) para la calibración del equipo.

Las SA empleadas pueden ser preparadas de acuerdo al valor de pH requerido, como se

muestra a continuación:

Solución A. Tetraoxalato de potasio 0.05 M. Disolver 12.61 g de tetraoxalato de potasio

dihidratado [KH3(C2O4)2 ∙ 2H2O] en agua hasta obtener 1 000 mL.

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Solución B. Biftalato de potasio 0.05 M. Disolver 10.12 g de biftalato de potasio

(KHC8H4O4) previamente secado a 110°C durante 1 h, en agua hasta obtener 1 000 mL.

Solución C. Fosfato equimolal 0.05 M. Disolver 3.53 g de fosfato dibásico de sodio

(Na2HP04) y 3.39 g de fosfato monobásico de potasio (KH2P04), cada uno previamente

secado a 120°C durante 2 h en agua, hasta obtener 1 000 mL.

Solución D. Tetraborato de sodio 0.01 M. Disolver 3.80 g de tetraborato de sodio

decahidratado (Na2B4O7 ∙ 10H20) en agua hasta obtener 1 000 mL. Proteger la solución de

la absorción de bióxido de carbono.

Solución E. Hidróxido de calcio saturado. A 25°C. Agitar un exceso de hidróxido de

calcio [Ca(OH)2] en agua, decantar a 25°C antes de su uso. Proteger la solución de la

absorción de bióxido de carbono.

En la Tabla 1.1 Tabla de valores de pH de las SA para calibración se indican los valores de

pH que presentan las soluciones amortiguadoras en función de la temperatura. En caso

necesario las soluciones deberán ajustarse al pH indicado, con otra solución de referencia.

Tabla 1.1 Tabla de valores de pH de las SA para calibración

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Comúnmente suele hacerse uso de soluciones preparadas en casas comerciales con

certificados de verificaciones previas. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014)

Cromatografía (MGA 0241)

Fundamento. La Cromatografía es una técnica que permite la separación de sustancias

que se encuentren presentes en una mezcla. En general, es un proceso de migración

diferencial en el cual los componentes de una mezcla son transportados por una fase móvil

(gas o líquido) y retenidos selectivamente por una fase estacionaria que puede ser un

líquido o un sólido de acuerdo a la naturaleza de las fases involucradas como de los

mecanismos de separación.

La Cromatografía se divide en:

I. Cromatografía de gases

En la cromatografía de gases se puede diferenciar como se muestra en la Tabla 1.2

Cromatografía de gases

Tabla 1.2 Cromatografía de gases

Es decir, en este tipo de cromatografía la fase móvil es un gas y la estacionaria es un sólido

(cromatografía gas – solido) o un líquido (cromatografía gas- líquido). En la primera, el

proceso de separación se lleva a cabo por absorción entre el gas que transporta al soluto

mientras que en la segunda, la partición se lleva a cabo entre una fase estacionaria liquida

que cubre a un sólido inerte y el gas transporta al soluto.

Cuando se introduce una sustancia en la corriente del gas, esta se volatiliza por la elevada

temperatura y de esta manera es transportada por el gas transportador a lo largo de la

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comuna donde se distribuye entre la fase sólida y liquida. Este proceso de partición o

reparto entre ambas fases está definido por el factor de capacidad K´, determinado por la

cantidad o el tiempo de residencia de la sustancia entre las fases respectivas.

Equipo. El Cromatógrafo de gases es un aparato simple en el cual el gas transportador,

generalmente está disponible en cilindros unidos a un manómetro para regular su presión,

lo que permite el control adecuado de la velocidad de flujo del gas requerida. Los gases

comúnmente utilizados como transportadores son el helio, el nitrógeno y algunos otros

gases inertes de acuerdo a las características del detector.

En este tipo de equipos las muestras se inyectan con una jeringa a través de un sello de

hule o silicón que se encuentran en la puerta de inyección y deben encontrarse equipados

con una columna de vidrio o metal, localizada en un horno capaz de mantener la

temperatura seleccionada ya que la salir de la columna los componentes saldrán de forma

individual para dirigirse al detector que podría ser de tipo de conductividad térmica,

ionización de flama alcalina, captura de electrones o espectrómetro de masas.

Una vez en el detector, la temperatura debe controlarse para evitar la condensación de la

muestra, con el fin de que este emita las correctas señales a través de un amplificador o

electrómetro conectado automáticamente a un aparato capaz de graficar la señal conocida

como cromatograma. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014)

II. Cromatografía de líquidos de Alta Resolución

En la Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (CLAR), también conocida como

Cromatografía de Líquidos de Alta Presión (CLAP), los factores que generan éxito en la

técnica se basan en la preparación de la muestra, el tipo de columna, la velocidad de flujo

de la fase móvil, el tipo de detección, el algoritmo de detección entre otras características.

La separación de los componentes de una mezcla en la CLAR es resultado de la

interacción entre la fase estacionaria y la fase móvil. Dichos componentes se separan en la

columna y al salir de ésta son conducidos por la fase móvil en el orden en que surgieron,

hacia un detector donde se registra una respuesta proporcional a sus concentraciones y

tiempos de retención en la columna.

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El grafico resultante se denomina cromatograma, donde se muestra cada compuesto que

sale de la columna en forma de picos gausianos, es decir, de forma simétrica con un tiempo

de retención característico por lo que este tiempo puede emplearse para identificar el

compuesto. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014).

Los mecanismos o procesos de separación surgen como resultado de la retención de las

moléculas presentes en la muestra por acción de la fase estacionaria se sugieren los

diferentes tipos de cromatografía de líquidos:

Partición (liquido- liquido), que consta de una fase estacionaria liquida de

composición diferente a la de la fase móvil e inmiscibles. Donde las moléculas de la

muestra se distribuyen entre ambas fases como sucede en la extracción líquido –

liquido.

Adsorción (liquido – solido), en este tipo de cromatografía se incluye partículas de

gran aérea superficial donde las moléculas son atraídas y a su vez retenidas.

Intercambio iónico, en la cual la fase estacionaria contiene grupos iónicos fijos como

–SO3, junto con iones de carga opuesta (contraion) que se encuentran presentes en la

móvil en forma de sales que al interaccionar con las moléculas de muestras iónicas

estas son retenidas en la columna por el intercambio iónico.

Exclusión molecular, el empaque es uno de los principales componentes para este tipo

de cromatografía, es decir el empaque es un material poroso. El poro al estar bien

definido permite que las moléculas de mayor tamaño al poro se extraen de las

partículas y salen rápidamente de la comuna mientras que las moléculas más pequeñas

entran en los poros aumentando su recorrido y tiempo de elución, logrando separar

compuestos por su peso molecular.

A partir de los tipos de cromatografía de generan modificaciones generando otros tipos de

cromatografías como:

Cromatografía de fases enlazadas, la fase estacionaria está unida químicamente a las

partículas del soporte. En donde el empaque es estable permitiendo que la fase

estacionaria se mantenga con el uso.

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La variante de esta cromatografía puede llevarse a cabo en fase normal o reversa

donde la fase normal utiliza empaques polares haciendo semejanza a la

cromatografía de adsorción mientras que la de fase inversa involucra una fase

estacionaria relativamente poco polar, como cadenas de hidrocarburos de 8 a 18

carbonos unidos a los grupos silano del soporte, con el uso de fases móviles muy

polares para la separación de componentes poco polares. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014)

En la calidad de la CLAR existen factores que determinaran si el resultado obtenido es

satisfactorio tal es el caso de,

La Selectividad, que es una función de la retención que la molécula tiene a lo largo del

proceso de separación reflejado a través del factor de capacidad ( k´)

k ´ tt0

−1 o k ´t−t0

t 0

Mientras que la Selectividad de una columna también denominada como retención

relativa o separación entre picos (α), es la relación entre los factores de capacidad (k') de

dos picos adyacentes:

∝=k2

´

k1´

Por otra parte la Eficiencia, hace referencia al ensanchamiento del pico durante su

separación reflejado a través del número de platos teóricos (N) de la columna, proceso

que se determina a partir del gráfico:

N=16 ( tW )

2

donde, t= tiempo de retención d la sustancia

W= ancho de la base del pico obtenido

A partir de estos factores se determina la Resolución que se expresan en términos de

selectividad y eficiencia como se muestra a continuación:

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R=N4

(∝−1 )( k1+k )

Donde k es el promedio de k´1 y k´2, lo que permite controlar la resolución (R) variando

el factor selectividad (α), la eficiencia de la columna (N) o el factor de capacidad (k´)

mientras que el factor de separación se varía de acuerdo a la composición de la fase móvil

y/o estacionaria. Por otra parte la variación de la eficiencia se da de acuerdo a la longitud de

la columna, flujo del disolvente y tamaño de partícula. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014).

Equipo. El cromatógrafo de líquidos de alta resolución comprendido por los siguientes

compartimentos:

a) Sistema de bombeo: Compartimento encargado impulsar la fase móvil a través de

la columna cumpliendo ciertas especificaciones como reproducibilidad y precisión

a través de un flujo laminar y velocidad constante. Mediante algunos tipos de

bombas donde se destacan las Bombas de flujo constante y las Bombas de Presión

Constante.

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Figura 1. Esquema de un Cromatógrafo de Líquidos

En el primer tipo de bombas se mantiene una velocidad de flujo de la fase móvil

constate y se encuentran las bombas reciprocantes que funcionan a base de pistones

en número par con el fin de impulsar el disolvente a en las cámaras cuando se

encuentra en volúmenes pequeños, sin embargo, las pulsaciones de la fase móvil

producen perturbaciones a la línea base que pueden ser corregidas con el uso de

dispositivos especiales.

Las bombas de desplazamiento positivo, son otro claro ejemplo de las bombas de

flujo constante, que presentan dos tipos de formas ya sea parecidas a una jeringa

debido a que actúa mediante una espiral que empuja al disolvente mientras que la

de amplificador hidráulico aumenta la presión del disolvente mediante un sistema

hidráulico, lo que reduce las pulsaciones del disolvente.

A diferencia de las Bombas de flujo constante en las Bombas de presión constante

se deben de controlar ciertos parámetros como la viscosidad del disolvente, la

temperatura de la columna y la presión constantes para el control de las pulsaciones.

La forma más sencilla de este tipo de bombas utiliza la presión de un gas inerte

para presurizar el disolvente con la desventaja ocasional cuando el gas se disuelve

en el disolvente formando burbujas en el sistema. Otro tipo de sistema en este tipo

de bombas emplea un amplificador neumático reduciendo el efecto del gas en el

pistón y a su vez reduciendo el contacto del gas comprimido con el disolvente.

Estos normalmente son sistemas isocráticos, es decir, que se mantiene constante la

proporción de los disolventes en la fase móvil con la desventaja de que esto

sistemas no son aplicables a separaciones en mezclas de solutos con valores muy

variables de k´, donde es necesario el uso de elución con gradiente con el uso de al

menos bombas binarias programables para modificar en forma lineal o exponencial

las proporciones de los disolventes. El uso de gradientes tiene como principal

inconveniente su compatibilidad con ciertos tipos de detectores como los

refractómetros. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014).

b) Sistema de inyección: Es considerado como un factor importante para la resolución

en la separación ya que se genera a partir de la adecuada introducción de la muestra

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al sistema.

La manera más sencilla consiste en introducir la muestra mediante una jeringa, a

cual tiene que atravesar un septo y soportar la presión del sistema, en donde la

precisión del volumen de inyección depende de la jeringa empleada y del analista al

realizar el llenado de la misma y la inyección de la muestra.

Existe otro sistema que consiste en inyectores con asas intercambiables de

volumen fijo, las cuales suelen llenarse con un exceso de muestra, estos

dispositivos desvían el flujo del disolvente mientras se introduce la muestra

reanudándolo posteriormente a través del inyector y arrastrando un volumen

constante de muestra. Este fundamento define que este tipo de sistema de

inyectores son más precisos pero deben ser cambiados de acuerdo al volumen de

inyección en las diferentes corridas analíticas.

Un tercer sistema de inyección consiste en un inyector automático capaz de reducir

los errores en la medición de volumen y mantener la reproducibilidad entre

inyecciones entre cada muestra, como ventaja cuenta con la capacidad de realizar

diferentes tipos de inyección con alto grado de precisión y exactitud. (FEUM,

2010) (FEUM, 2014).

c) Detector: Hace referencia al dispositivo que permite medir, a la salida de la

columna, una propiedad física del eluyente. De tal manera que existen dos tipos de

detectores:

Tipo 1: Aquellos que miden alguna propiedad de la fase móvil.

Detector de Índice de Refracción.

Detector de Conductividad eléctrica.

Tipo 2: Miden alguna propiedad del anualito con alta especificidad.

Detector de luz UV/VIS (longitud fija o arreglo de diodos).

Detector de Radioactividad (con contador alfa, beta o gamma).

Detector de Fluorescencia (fijos o con monocromador de excitación y de emisión).

Detector Electroquímico (Amperométricos y Coulométricos).

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Espectrómetro de masas (sencillos o en "tandem"). (FEUM, 2010) (FEUM, 2014).

d) Columna: Parte fundamental de la Cromatografía, es en este apartado donde se

lleva a cabo la separación. De acuerdo al tipo de separación se consideraran

características como el material del empaque (Anexo A: Tipos de Soportes para

CLAR) y dimensiones de la columna.

Este accesorio de la Cromatografía de Líquidos suele ser de acero inoxidable con

presentaciones de vidrio con longitudes de 10 a 100 cm, lo que determina el

número de platos teóricos.

El relleno presente en las columnas es a base de partículas de cerámica inorgánica

(sílica o alúmina) o un polímero inorgánico (poliestireno – divinilbenceno o

metacrilatos) mientras que los tamaños de partícula disponibles estarán sujetos al

tipo de técnica cromatografía, es decir,

> 10 µm, para técnicas preparativas.

10 µm, cromatografía semi-preparativa.

5 µm, es el tamaño más común en técnicas analíticas.

3 µm para separaciones muy rápidas.

En el caso de los materiales empleados en la Cromatografía de Fase Reversa, se

deben considerar aspectos como la densidad de las cadenas alifáticas unidas a la

sílica base, las dimensiones de las columnas analíticas que van desde los 30 hasta

los 300 mm de longitud y de los 0.5 a los 4.6 mm de diámetro.

e) Registrador de señales: Una vez que el compuesto sale de la columna ya separado y

ha pasado al detector, la señal que este provoca es registrada por un graficador, es

decir, un integrador o un sistema computarizado para el procesamiento de los datos.

(FEUM, 2010) (FEUM, 2014).

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Disolución (MGA 0291)

Fundamento. La Disolución se denomina como una prueba de disolución aparente con el

fin de medir la liberación de un principio activo, a partir de la forma de dosificación que lo

contiene y la disolución de éste, en el medio de prueba.

El Método Disolución es empleado para determinar el cumplimiento de los requisitos de

disolución en tabletas o cápsulas establecidos en la monografía individual, excepto para

tabletas masticables de acuerdo a lo que establezca la monografía para el caso de cada

aparato. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014).

Equipo.

Consta de un baño de agua o en su caso chaquetas de calentamiento y de seis unidades de

prueba, donde cada una está constituida por: Un vaso cilíndrico de fondo semiesférico, con

tapa, un eje transmisor, un regulador de velocidad de rotación y el aparato de disolución.

Vaso. Debe ser de vidrio o de otro material inerte y transparente. De forma cilíndrica y de

fondo semiesférico, de 160 mm a 210 mm de alto y de 98 mm a 106 mm de diámetro

interno, con capacidad para 1 000 mL. La tapa debe estar ajustada para retardar la

evaporación y permitir la inserción de un termómetro, así como la toma de la muestra. El

vaso debe estar firmemente ajustado, sumergido en el baño de agua, el cual debe mantener

la temperatura del medio de disolución a 37°C ± 0.5°C. El aparato debe permitir la

visualización del desarrollo de la prueba.

Eje transmisor. Eje de acero inoxidable tipo 316 y girar suavemente, sin bamboleo, de 6.3

mm a 6.5 mm o de 9.4 mm a 10.1 mm de diámetro. Debe estar colocado en el centro del

vaso, de tal manera que no quede a más de 2.0 mm de cualquier punto del eje vertical del

vaso.

Regulador de velocidad de rotación. Accesorio capaz mantener la velocidad constante de

acuerdo con lo indicado en la monografía del producto.

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Descripción de los aparatos

Aparato I: Canastillas

Consta de dos partes: la parte superior y la parte inferior.

Parte superior. Está unida al eje transmisor y es de acero inoxidable tipo 316, con un

orificio de salida de 2.0 mm ± 0.5 mm de diámetro; se ajusta a la parte inferior por medio

de 3 grapas o de un empaque para permitir que se coloque la muestra en el interior de la

canastilla y la sostenga firmemente, permitiendo que gire en forma concéntrica al eje del

vaso durante la rotación.

Parte inferior. De acero inoxidable tipo 316, soldado, formando un "cilindro de 37.0 mm ±

3 mm de alto por 22.2 mm ± 1.0 mm de diámetro externo del tamiz, con un borde angosto

de hoja de metal alrededor de la tapa, de 5.1 mm ± 0.5 mm de ancho, de malla número 40.

La distancia entre el fondo del vaso y el fondo de la canastilla, debe mantenerse constante a

25 mm ± 2.0 mm durante la prueba. Existen además canastillas con un recubrimiento de

oro de 2.5 µm de espesor.

Aparato II: Paletas

Hélice agitadora de 4 mm ± 1 mm de espesor y de 19 mm ± 0.5 mm de alto, en forma de

sección de un círculo de radio de 41.5 mm ± 1.0 mm y cuerdas paralelas subtendidas de 42

mm ± 1.0 mm y de 74.5 mm ± 0.5 mm, quedando la sección más pequeña hacia abajo. La

distancia de la base de la paleta al centro del círculo imaginario es de 35.8 mm ± 1.0 mm.

La línea central de la cuchilla pasa a través del eje transmisor de tal manera que la sección

de 42 mm de la misma quede perpendicular al eje transmisor al final del mango formando

una unidad que puede estar recubie11a con un polímero de fluorocarbono o de cualquier

otro material inerte.

Durante la prueba se debe mantener una distancia de 25 mm ± 2.0 mm entre la orilla

inferior de la propela y el fondo del vaso. Se puede utilizar un dispositivo de material no

reactivo, para mantener la muestra en el fondo del vaso y evitar que flote. Validar su

empleo. (FEUM, 2010) (FEUM, 2014)

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Anexo B. Aparatos de Disolución

Uniformidad de dosis (MGA 0299)

En el MGA de Uniformidad se definen como formas farmacéuticas que contienen una

única dosis o parte de una dosis de un fármaco en cada unidad.

La uniformidad de dosis se puede demostrar por los métodos de Variación de masa o el de

Uniformidad de contenido.

El método de Variación de masa se basa en la medición de la masa individual de las

unidades de dosis en prueba y el cálculo de la variación entre ellas, relacionada al contenido

del principio activo, y suponiendo una distribución homogénea. (FEUM, 2010) (FEUM,

2014).

Principalmente se aplica para las siguientes formas farmacéuticas: Cápsulas duras y tabletas

que contengan 25 mg o más de un principio activo y si éste constituye el 25 % o más de la

masa total de la unidad de dosis o del contenido de la cápsula en el caso de cápsulas duras,

Soluciones orales en envases de dosis única y en capsulas blandas. Solidos

(estériles o no) en envases de dosis única sin sustancias agregadas, ya sean activas

o inactivas.

Solidos (estériles o no) en envases de dosis única con o sin sustancias agregadas, ya

sean activas o inactivas que hayan sido preparadas a partir de soluciones

verdaderas o liofilizadas en el envase final y cuyas etiquetas indiquen el método de

preparación.

El método de Uniformidad de contenido se basa en la determinación cuantitativa del

contenido individual del principio activo en un cierto número de unidades de formas

farmacéuticas de dosis única, para determinar si la variación de los contenidos individuales

está dentro de los límites establecidos. Se puede aplicar a todas las formas farmacéuticas y

es necesaria en los casos que se describen a continuación:

Tabletas recubiertas, con excepción de las tabletas recubiertas con una película y

que contengan 25 mg o más de un principio activo que constituya el 25 % o más de

la masa total de la tableta.

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Suspensiones, emulsiones o geles en envases de dosis única o en cápsulas blandas,

destinadas exclusivamente para administración sistémica y no para los fármacos

destinados para administración externa, cutánea.

Sólidos y sólidos estériles en envases de dosis única con sustancias agregadas, ya

sean activas o inactivas cuando no se cumplen los requerimientos establecidos para

variación de masa.

Soluciones para inhalación envasada en unidades de dosificación previamente

medida (exceptuando las soluciones para inhalación envasadas en frasco ámpula de

vidrio o de plástico, destinadas para uso en nebulizadores). (FEUM, 2010) (FEUM,

2014).

Para una fácil determinación del método que se utilizara se puede consultar la Tabla

1.3 Requisitos para pruebas de Uniformidad de contenido (UC) y Variación de masa

(VM).

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Tabla 1.3 Requisitos para pruebas de Uniformidad de contenido (UC) y Variación de masa (VM).