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TEMA 8 METABOLISMO LIPÍDICO Y SU REGULACIÓN

1. Visión global del metabolismo lipídico

§ Las funciones de los lípidos son: estructurales (componentes fundamentales de las membranas), reservas energéticas, metabólicas, reguladoras y de reconocimiento y rechazo celular.

§ El rendimiento de la oxidación completa de los ácidos grasos es mayor que el de los glúcidos y proteínas ya que están muy reducidos.

§ En los mamíferos, el centro principal de acumulación de triacilglicéridos (TAG) es el citoplasma de los adipocitos.

§ Las grasas proceden sobre todo de la dieta aunque también pueden venir de otros tejidos o de nueva síntesis.

2. Fase de absorción de los lípidos de la dieta

§ Las grasas de la dieta se absorben en el intestino delgado, dónde las sales biliares convierten estas grasas en micelas mixtas que favorecen la actuación de las lipasas intestinales.

§ Los productos de la acción de las lipasas, ácidos grasos y glicerol, difunden al interior de las células epiteliales de la mucosa intestinal y se convierten en triacilglicéridos (TAG). Éstos se empaquetan junto con el colesterol de la dieta y proteínas especiales para formar los quilomicrones.

§ Los quilomicrones van por el sistema linfático y sanguíneo hasta los tejidos. En los capilares, las lipasas degradan los TAG a ácidos grasos y glicerol que son asimilados por las células del tejido correspondiente.

§ En el músculo, los ácidos grasos se oxidan para obtener energía. En el tejido adiposo, en cambio, se reesterifican para quedar almacenados en forma de TAG.

3. Movilización de las grasas del tejido adiposo

§ El tejido adiposo mediante lipolisis produce ácidos grasos y glicerol. § El hígado es el principal receptor tanto de ácidos grasos como de glicerol:

§ Los ácidos grasos son activados inmediatamente y pueden servir para sintetizar nuevos TAG que se almacenan o se exportan, o para convertirse en acetil-CoA (ciclo de Krebs, cuerpos cetónicos o esteroides).

§ El glicerol puede usarse para sintetizar TAG o para sintetizar glucosa.

4. Regulación hormonal de la movilización de las grasas § La adrenalina y el glucagón activan la lipolisis en los adipocitos mediante la vía de la

adenilato ciclasa y PKA que activa a la lipasa dependiente de hormona por fosforilación. § La insulina tiene efecto antilipolítico.

5. Activación y entrada de los ácidos grasos en la mitocondria

§ Los ácidos grasos se activan al entrar en la célula mediante su unión a acetil-CoA, convirtiéndose en acil-CoA. La reacción la lleva a cabo la enzima acil-CoA sintetasa y se gastan dos enlaces ricos en energía.

§ Si los ácidos grasos se van a usar para obtener energía mediante la β-oxidación, tienen que entrar en la mitocondria y no pueden hacerlo como acil-CoA. Es necesario cambiar el CoA por carnitina por la acción de la carnitina-acil transferasa. Una vez dentro, el ácido graso es transferido de nuevo al CoA, quedando como acil-CoA listo para la β-oxidación.

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6. β-Oxidación de los ácidos grasos: enzimología y balance § Se lleva a cabo en las mitocondrias de todos los tejidos de mamíferos, excepto en

cerebro. § La β-oxidación se produce en cuatro reacciones:

§ Una deshidrogenación llevada a cabo por la acil-CoA deshidrogenasa en la que se produce un FADH2

§ Una hidratación producida por la enoil-CoA hidratasa § Otra deshidrogenación llevada a cabo por la L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa

en la que se produce un NADH § Una rotura tiolítica para dar acetil-CoA y el acil-CoA acortado en 2C

§ Balance energético de la degradación oxidativa del palmítico hasta CO2 y H2O. § La β-oxidación de ácidos grasos insaturados. § La β-oxidación de ácidos grasos de cadena impar.

7. Metabolismo de cuerpos cetónicos

§ Los cuerpos cetónicos se producen a partir de acetil-CoA en el hígado y en mucho menor grado en riñón.

§ Los cuerpos cetónicos son: acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona (es volátil) § Los cuerpos cetónicos (acetoacetato e β-hidroxibutirato) pasan del hígado a la sangre

desde donde pueden ser tomados por otros tejidos, transportados al interior de las mitocondrias y tranformados en acetil-CoA, que se quema en el ciclo de Krebs.

§ La producción de cuerpos cetónicos aumenta cuando disminuye la disponibilidad de azúcares (descenso de insulina) y aumenta la lipolisis de ácidos grasos del tejido adiposo. Ésto hace que el suministro de ácidos grasos al hígado aumente produciéndose cuerpos cetónicos.

8. Biosíntesis de ácidos grasos

§ Comparación entre en proceso de síntesis y degradación de ácidos grasos: § Se lleva a cabo en el citoplasma de las células, por lo que hay que sacar acetil-

CoA de las mitocondrias. § Se van adicionando fragmentos de 2 carbonos a la cadena de acilo en forma de

malonil-CoA que se obtiene por carboxilación de acetl-CoA mediante la acetil-CoA carboxilasa.

§ El ácido graso que se está sintetizando va unido a ACP (proteína transportadora de acilos) en lugar de a CoA

§ Se consume poder reductor en forma de NADPH § La biosíntesis de ácidos grasos la lleva a cabo una poliproteína, llamada sintasa de ácidos

grasos o palmitato sintasa, que sintetiza ácido palmítico. Esta sintasa tiene las siguientes actividades:

§ ACP-acetil transferasa § ACP-malonil transferasa § 3-cetoacil-ACP sintasa § 3-cetoacil-ACP reductasa § 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa § enoil-ACP reductasa § tioéster hidrolasa

§ Síntesis de otros ácidos grasos a partir del ácido palmítico. § Regulación de la síntesis de ácidos grasos:

§ La insulina activa la síntesis § La adrenalina y el glucagón la inhiben.

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9. Biosíntesis de triacilglicéridos 10. Metabolismo de esteroides y lipoproteínas

§ Síntesis de colesterol. § Lipoproteínas plasmáticas humanas:

§ Destino metabólico de los quilomocrones § Destino metabólico de las VLDL § Destino metabólico de las HDL

§ Regulación de la biosíntesis de colesterol en tejidos extrahepáticos. § Destino del colesterol. § Síntesis de sales biliares y función. § Síntesis de hormonas esteroideas y funciones.