Respuesta Inmunitaria: Innata, Inflamatoria, de Fase Aguda y Adaptativa

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POLAM A. OLIVARES E. INMUNOPATOLOGÍA GUÍA DE ESTUDIO

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GUÍA DE ESTUDIO

POLAM A. OLIVARES E.

INMUNOPATOLOGÍA

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INMUNOPATOLOGÍA GUÍA DE ESTUDIO

POLAM A. OLIVARES E. [email protected]

polamcueva.blogspot.com

UNIVERSIDAD DE CARABOBO

2015

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Contenido Sistema inmunitario ................................................................................................................................................................ 0

Funciones ............................................................................................................................................................................ 0

Respuesta inmunitaria innata (RII) ......................................................................................................................................... 0

Respuesta inflamatoria ....................................................................................................................................................... 1

Etapa Vascular ................................................................................................................................................................. 1

Etapa celular.................................................................................................................................................................... 2

Mediadores químicos ...................................................................................................................................................... 2

Causas de la Respuesta inflamatoria: ............................................................................................................................. 2

Funciones de la Respuesta Inflamatoria ......................................................................................................................... 2

Clasificación de la respuesta inflamatoria ...................................................................................................................... 2

Respuesta de Fase Aguda (RFA) .............................................................................................................................................. 3

Consecuencias sistémicas de la Respuesta de Fase Aguda ................................................................................................. 4

Respuesta hepática ......................................................................................................................................................... 4

Respuesta Inmunitaria Adaptativa.......................................................................................................................................... 5

Fases de desarrollo de la Respuesta Inmunitaria Adaptativa ............................................................................................. 5

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Sistema inmunitario El sistema inmunitario tiene como función proteger al cuerpo contra la invasión por organismos extraños al distinguir lo

“propio” de lo “extraño”. Algunos de sus órganos componentes (ganglios linfáticos, timo y bazo) están limitados por

cápsulas de tejido conectivo, en tanto que los otros constituyentes, miembros del sistema linfoide difuso, no están

encapsulados. Las células de éstos protegen el cuerpo cintra macromoléculas, virus, bacterias y otros microorganismos

invasores, y destruyen células transformadas viralmente.

La disfunción o deficiencia de componentes del sistema inmunitario conduce a diversas enfermedades clínicas de

expresión y gravedad variables, que varían desde enfermedad utópica hasta artritis reumatoide, inmunodeficiencia

combinada grave y cáncer.

Más allá de su función protectora del huésped, regula la homeostasis y reparación tisulares. Las células del sistema

inmunitario identifican y eliminan las células dañadas, muertas y malignas. Las células del sistema inmunitario proceden

de células progenitoras hematopoyéticas presentes en la médula ósea, circulan en la sangre y la linfa, forman

microestructuras complejas en órganos linfáticos especializados e infiltran casi todos los tejidos. Estas células expresan

los perfiles característicos de las moléculas de superficie, también denominadas moléculas de grupos de marcadores de

diferenciación (CD, del inglés cluster of differentiation) con las que exploran ligandos solubles o unidos a células en su

microambiente.

La organización anatómica de las células del sistema inmunitario en órganos linfáticos y su capacidad para circular por

todo el cuerpo y migrar entre la sangre y los tejidos linfáticos son componentes cruciales de la defensa del huésped. Al

activarse, estas células transcriben y liberan citosinas, pequeñas proteínas solubles que comunican con las células

dentro del sistema inmunitario o entre las células del sistema inmunitario y las células de otros tejidos.

Funciones Defensa

Autotolerancia, porque no se daña a si mismo (tolera sus propios antígenos: células) (Los individuos normales

presenta ausencia de respuesta contra sus propios antígenos) ¿Por qué? porque no le genera una respuesta

alarmante al sistema inmunitario , y tolerancia, porque no todo lo que entra al organismo son agentes que

deban generar una respuesta inmunitaria (alimentos, bacterias de la flora normal)

Capacidad de distinguir de lo propio y de lo no propio

Elimina lo extraño potencialmente dañino

Respuesta inmunitaria innata (RII) Es el conjunto de eventos que ocurren inmediatamente después que un agente o antígeno es detectado en el

organismo. En general, la invasión del organismo por agentes infecciosos requiere la pérdida de integridad de las

barreras físicas, químicas y biológicas, por lo tanto, la RII es la primera que se genera y en numerosas oportunidades

genera, a su vez, una reacción inflamatoria. Esta respuesta es inespecífica y no discrimina a ningún tipo de antígeno, los

ataca a todos de la misma manera, ya sea virus, bacteria, toxina, parásito, etc. No se modifica en el tiempo, porque

cuando se vuelve a poner en contacto con el mismo antígeno, ésta vuelve a generarla misma respuesta y ataca de la

misma manera, por lo tanto no tiene memoria inmunitaria y a su vez ésta respuesta se desarrolla de manera local

según la vía de acceso; por ejemplo, si la invasión es respiratoria o gastrointestinal, se desarrolla en el sistema linfoide

asociado a esas mucosas.

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Cualquiera que sea la vía de ingreso hacia el organismo actuaran los elementos celulares (granulocitos, mastocitos,

macrófagos, neutrófilos, basófilos, monocitos) y elementos humorales (Lectina de enlace a la manosa para activar el

CAM, citosinas, PCR).

Respuesta inflamatoria La inflamación es la reacción de un tejido y su microcirculación a una acción patógena. Se caracteriza por la generación

de sustancias inflamatorias y por paso de líquido, proteínas y células desde el espacio vascular hacia el espacio extra

vascular (hacia el sitio de la lesión). Ésta tiene tres fases o etapas:

1. Etapa vascular

2. Etapa celular

3. Mediadores químicos

Etapa Vascular

Vaso constricción transitoria: Al ocurrir una lesión la primera reacción es una vasoconstricción transitoria

como reflejo el vaso sanguíneo se contrae

Vasodilatación: Luego de ello, las células adyacentes se activan y producen histamina, lo que conlleva a una

vasodilatación (aumenta el flujo sanguíneo)

Aumenta la permeabilidad capilar: ocurre porque alrededor de los capilares están los mastocitos que se

encargan de liberar histamina (sustancia vasoactiva) La histamina es la que induce la permeabilidad capilar y

así se permite la salida de líquido rico en proteínas

Edema tipo exudado: Esta liberación de líquido provoca la formación de un edema de tipo exudado (por la

acumulación de líquido que sale de los capilares)

Concentración de hematíes (hemoconcentración): como hay una salida de líquido y proteínas (edema tipo

exudado) los hematíes se empezaran a concentrar por la misma salida donde salen las proteínas y aumenta la

viscosidad de la sangre

Flujo lento: el aumento de la viscosidad provoca una ralentización del flujo sanguíneo

Estasis

En el flujo sanguíneo (revisar flujo laminar), las células no hacen contacto con el endotelio, es el plasma sanguíneo quien

hace contacto con el endotelio A medida que se va enlenteciendo el flujo los neutrófilos empezaran a marginarse

cada vez más hacia el endotelio normalmente una célula no debe hacer contacto con el endotelio Pero si empieza

a marginarse es lo que le va a permitir salir hacia el sito de la lesión (Ver fase celular)

Formación de Trasudados y Exudados

Trasudados: no hay alteración de la permeabilidad. Es producido por una disminución de la cantidad de

proteínas dentro de la circulación y provoca una salida de líquido por la alteración de la presión oncótica. Existe

una condición subyacente, una enfermedad de base, que provoca la disminución de proteínas, cómo en una

hipoalbuminemia (por disminución de la síntesis o por aumento de la pérdida en una insuficiencia renal por

ejemplo). Entonces se genera un edema pero con proteínas disminuidas.

Exudados: Se genera en la respuesta inflamatoria, hay alteración de la permeabilidad. Está mediado por la

liberación de histamina, es muy alto, muy denso.

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Etapa celular

1. Marginación: Cuando se enlentece el flujo sanguíneo las células circulantes se empiezan a marginar. Las

primeras células que salen son los neutrófilos.

2. Rodamiento: Las células endoteliales expresan moléculas de adhesión tipo selectinas que van a generar la

adhesión del neutrófilo y el rodamiento

3. Adherencia al endotelio: El neutrófilo se une fuertemente al endotelio a través de las integrinas (moléculas de

adhesión).

4. Transmigración o Diapédesis: el neutrófilo emite pseudópodos y migra hacia el exterior del lumen vascular.

5. Quimiotaxis: direccionamiento de los neutrófilos hacia el sitio de la lesión. La quimiotaxis consiste en la

migración de las células hacia un sitio en pro de un gradiente de concentración (si se libera una citoquina

quimiotáctica, las células se trasladan hacia ese sitio).

6. Opsonización y fagocitosis

Mediadores químicos

Histamina

Proteasasplasmáticas (Factores de la coagulación, cascada de complemento y cininas o quininas)

Metabolitos del ácido aracquidónico (leucotrieno, prostaglaninas, tromboxano)

Factor activador de plaquetas

Citoquinas (proinflamatorias) (antiinflamatorias cuando se alivia la inflamación)

Los mediadores químicos pueden ser sintetizados por células y por el hígado En las células pueden estar preformados

dentro del citoplasma, en vesículas, esperando para ser liberados principalmente están la histamina, serotonina y

enzimas lisosomales.

Alteración de la membrana celular: La célula cuando se activa, en respuesta a una señal de alarma, ante un

agente agresor, se activa la fosfolipasa 2 que degrada a los fosfolípidos de membrana para que se libere el ácido

aracquidónico, dependiendo de la enzima que actúe (cicloxigenasa 1 o 2 o lipoxigenasa) se produce

prostaglandinas, tromboxanos o leucotrienos respectivamente

Causas de la Respuesta inflamatoria:

Traumatismos

Agentes infecciosos La respuesta inflamatoria no es sinónimo de infección

Partícula extraña

Necrosis

Isquemia Cuando es sostenida mueren células

Neoplasia La compresión de las células hacia los tejidos subyacentes genera una respuesta inflamatoria

Funciones de la Respuesta Inflamatoria

Eliminar la causa inicial de la injuria tisular: virus, bacterias, toxinas, otros

Eliminar tejidos dañados y repararlos (hay un tiempo de reparación y cicatrización)

Clasificación de la respuesta inflamatoria

Aguda: Es la respuesta temprana a la lesión, es de corta duración, su objetivo es eliminar al agente agresor y

limitar la magnitud del daño tisular, finalmente la reparación del tejido.

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Crónica: Es un proceso inflamatorio agudo recurrente o progresivo, es de larga duración y se autoperpetúa en el

tiempo

Respuesta de Fase Aguda (RFA) Es la que se desencadena cuando los macrófagos activados, y otras células, liberan citosinas proinflamatorias (IL-1, IL-6,

TNF) y péptidos quimiotácticos (IL-8) que contribuyen a incrementar la acumulación de neutrófilos, mastocitos,

macrófagos y linfocitos en el tejido afectado.

IL-1: Es una citosina proinflamatoria, que puede ejercer efectos a distancia, es decir, acción endocrina y, como

actúa sobre diferentes tejidos es pleiotrópica. Funciones:

- Estimulación del hepatocito para la producción de Proteínas de Fase Aguda

- Acciones sobre el sistema neuroendocrino, el tejido óseo, el endotelio y numerosas vías metbólicas

- Efectos sobre las células principales y accesorias del sistema inmune, para activarlas e inducir la síntesis de

ella misma y otras citosinas

- Acción sobre las células que participan en la reparación tisular, como los fibroblastos

IL-6: Es una citosina proinflamatoria que tiene como función:

- Incrementar la mielopoyesis

- Favorecer la lipólisis

- Estimulación del musculo liso

TNF: Es una citosina proinflamatoria que, junto con las IL-1 e IL-6 conforma la triada de citosinas comprometidas

con el desarrollo de la Respuesta de Fase Aguda. Funciones:

- Inductor de la síntesis de IL-4 e IL-6 por la células endoteliales

- Efecto inotrópico negativo

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- Relajación del musculo liso: aumenta la permeabilidad capilar, esto puede conducir, bajo ciertas

condiciones, al desarrollo de cuadros de shock endotóxico, especialmente en infecciones por gérmenes

Gram negativos.

Consecuencias sistémicas de la Respuesta de Fase Aguda Debido a la acción de las IL-1, IL-6 y el TNF ocurren cambios en elo¡ organismo que son característicos de la Respuesta de

Fase Aguda: hay variaciones en las concentraciones de Proteínas o Reactantes de Fase Aguda (PFA) como respuesta

hepática y también hay otros eventos sistémicos.

Respuesta hepática

La interacción de estas citosinas proinflmatorias con sus receptores específicos en el hepatocito conduce a la síntesis o

represión de las Proteínas de Fase Aguda.

Proteínas de Fase Aguda (PFA)

Son un grupo heterogéneo de proteínas plasmáticas. Se ha observado que, en procesos como infecciones, traumas,

quemaduras, necrosis tisular, desórdenes inmunitarios, cáncer se producen los niveles más elevados. En situaciones de

embarazo y parto, así como en caso de estrés fisiológico y psicológico intenso, se producen variaciones leves o

moderadas de las PFA. Se clasifican según el aumento de síntesis o represión en positivas y negativas:

PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

POSITIVAS Aumentan niveles NEGATIVAS Disminuyen niveles

Complemento Fibrinógeno Plasminógeno Proteína S Vitronectina Urokinasa α1-antitripsina α1-antiquimiotripsina Haptoglobina Hemopexina

G-CSF Proteína de unión al LPS Fosfolipasa A2 Proteína C reactiva Sustancia A del amiloide Fibronectina Ferritina Angiotensinógeno Ceruloplasmina α1-Glicoproteína ácida

Albúmina Pre-albúmina Transferrina Α-fetoprotíena Factor XII Globulina de enlace a la tiroxina

Fibrinógeno: proteína globular en la que predominan las cargas positivas. Al elevarse los niveles de ésta induce la

agregación de los eritrocitos, es decir, aumenta la velocidad de segmentación globular (VSG), porque disminuye la carga

electrostática de la membrana de los hematíes y la repulsión entre ellos, lo que favorece su agregación. Funciones:

Hemostasia: Estimulación de la agregación plaquetaria y el sustrato de la trombina produce los fragmentos

solubles de fibrina

Inflamación: Regulación de la proliferación, quimiotaxis y adhesión celular.

Proteína C Reactiva (PCR): Pertenece a la familia de las pentaxinas. La concentración plasmática en individuos sanos es <

10 mg/L. Aumenta después de 4-6 hr de un estímulo inflamatorio. Pico máximo 36-50 hr. Generalmente se encuentra

muy elevada en infecciones bacterianas 150-350 mg/L. Disminuye rápidamente con la resolución de la inflamación

debido a su corta vida media. Funciones:

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Componente de la inmunidad innata, defensa contra bacterias:

- Opsonicación Fagocitosis

- Activación de complemento

- Transporte de Cromatina (lisis celular)

Efectos antiinflamatorios

- Inhibe la adherencia de neutrófilos al endotelio

- Disminuye la producción de metabolitos tóxicos del O2.

- Estimula la síntesis de IL-1R antagonista

Ferritina y ceruloplasmina: Son proteínas transportadores que contribuyen a la activación de las células del sistema

inmune para la rápida eliminación del agente agresor y bloquean la capacidad replicativa de las bacterias mediante el

secuestro del hierro.

Respuesta Inmunitaria Adaptativa Es la que se genera cuando la respuesta inmunitaria innata no logra eliminar al agente agresor, es decir, es la segunda

que se genera. Es específica y discrimina al agente agresor por receptores especializados. Se modifica en el tiempo,

porque en un nuevo contacto es más intensa, más específica, por lo tanto, deja memoria. En esta también actúan

mediadores celulares (Linfocitos T y B) y mediadores humorales (Inmunoglobulinas). Esta respuesta se genera en los

órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos) y empieza transcurridas 24, 48 o 72 horas después del contacto con

el antígeno y se puede prolongar a los 10 días o más, se puede autoperpetuar en el tiempo.

Fases de desarrollo de la Respuesta Inmunitaria Adaptativa Reconocimiento del antígeno por el linfocito T

Activación de la célula

Proliferación y diferenciación, que permiten la generación de efectores especializados en la cooperación celular

de linfocitos T entre sí, linfocitos T con linfocitos B, y con células accesorias del establecimiento de la fase

efectora de la respuesta

Fase efectora

Respuesta Inmunitaria Innata Respuesta Inmunitaria Adaptativa

Es la primera que se genera Se activa posterior a la respuesta inmunitaria innata

Es inespecífica Es específica

No discrimina Discrimina (receptores)

No se modifica en el tiempo Se modifica con el tiempo Se vuelve más agresiva

No tiene memoria Tiene memoria

Casi siempre logra controlar la respuesta Controla la respuesta

Actúan células accesorias (granulocitos, mastocitos, macrófagos, neutrófilos, basófilos, monocitos)

Células: Linfocitos T y B

Actúan elementos humorales: (CAM, citosinas, PCR) Elementos Humorales: Ig y Citocinas

Se localiza en el lugar de la lesión Se localiza en los ganglios linfáticos

Cuadro comparativo entre Respuesta inmunitaria innata y respuesta inmunitaria adaptativa.