Respuesta inmune a malaria
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1 Universidad Del Rosario Facultad De Medicina Juliana Andrea Caicedo Karem Paola Rincón Isabella Ruiz García 11/11/2009 RESPUESTA INMUNE A MALARIA RESUMEN La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por vectores que transmiten parásitos del género Plasmodium; los cuales tienen la capacidad de entrar en el cuerpo humano, generando una infección que activa una reacción inmunitaria ineficiente contra esta. Este parásito tiene como fin, infectar y replicarse dentro de los eritrocitos, esto lo hace ya que los usa como células huésped y se aprovecha del hecho de que estas carecen de vías para presentar antígenos. Antes de que el parásito pueda causar los síntomas clínicos característicos de la malaria, este tiene que someterse a una fase silenciosa (no refiere síntomas clínicos) en el hígado antes de la infección a los eritrocitos; en esta fase, el parásito infecta a los hepatocitos para comenzar su replicación y crear una disminución de la respuesta inmune desencadenada ante la infección dada. Por consiguiente, la inmunidad contra malaria se desarrolla de forma gradual después de infecciones múltiples en el transcurso de los años en zonas endémicas. La protección contra malaria es un reto para el mundo y sigue siendo una prioridad de la investigación comprender los mecanismos moleculares e inmunológicos entre el parásito y el huésped lo cual constituye el principal paso para el desarrollo de una vacuna contra la malaria que garantice protección y accesibilidad (1). INTRODUCCIÓN La malaria es una de las enfermedades que mas muertes causa al año en lugares endémicos causando mas de 300 millones de casos clínicos y entre uno y tres millones de muertes al año en lugares endémicos. (1) Existen diferentes formas de infección de la malaria, entre ellas esta el paludismo congénito (transplacentrario), el paludismo transfusional (transfusión de sangre), el paludismo introducido (paludismo del viajero o importado) y el paludismo recidivante (reactivación de infección por hipnozoitos) (2). Esta enfermedad es transmitida por la picadura de un mosquito hembra de la familia anopheles que transmite el parásito que se encuentra en sus glándulas salivares después de pasar por unos estadios dentro del mosquito. El parásito de la malaria tiene un ciclo de vida en el humano, que consiste en entrar al cuerpo por vía intradérmica, infectar los hepatocitos, burlar el sistema de defensa del organismo que se activa con su entrada, replicarse, invadir los eritrocitos circulantes y producir nuevos parásitos que van a continuar con el ciclo de vida del parásito. En este trabajo se pretende explicar la respuesta inmune a malaria la cual tiene
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Universidad Del Rosario Facultad De Medicina
Juliana Andrea Caicedo Karem Paola Rincón Isabella Ruiz García
11/11/2009
RESPUESTA INMUNE A MALARIA
RESUMEN
La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por vectores que transmiten parásitos del género Plasmodium; los cuales tienen la capacidad de entrar en el cuerpo humano, generando una infección que activa una reacción inmunitaria ineficiente contra esta.
Este parásito tiene como fin, infectar y replicarse dentro de los eritrocitos, esto lo hace ya que los usa como células huésped y se aprovecha del hecho de que estas carecen de vías para presentar antígenos. Antes de que el parásito pueda causar los síntomas clínicos característicos de la malaria, este tiene que someterse a una fase silenciosa (no refiere síntomas clínicos) en el hígado antes de la infección a los eritrocitos; en esta fase, el parásito infecta a los hepatocitos para comenzar su replicación y crear una disminución de la respuesta inmune desencadenada ante la infección dada.
Por consiguiente, la inmunidad contra malaria se desarrolla de forma gradual después de infecciones múltiples en el transcurso de los años en zonas endémicas. La protección contra malaria es un reto para el mundo y sigue siendo una prioridad de la investigación comprender los mecanismos moleculares e inmunológicos entre el parásito y el huésped lo cual constituye el principal paso para el
desarrollo de una vacuna contra la malaria que garantice protección y accesibilidad (1).
INTRODUCCIÓN
La malaria es una de las enfermedades que mas muertes causa al año en lugares endémicos causando mas de 300 millones de casos clínicos y entre uno y tres millones de muertes al año en lugares endémicos. (1) Existen diferentes formas de infección de la malaria, entre ellas esta el paludismo congénito (transplacentrario), el paludismo transfusional (transfusión de sangre), el paludismo introducido (paludismo del viajero o importado) y el paludismo recidivante (reactivación de infección por hipnozoitos) (2).
Esta enfermedad es transmitida por la picadura de un mosquito hembra de la familia anopheles que transmite el parásito que se encuentra en sus glándulas salivares después de pasar por unos estadios dentro del mosquito.
El parásito de la malaria tiene un ciclo de vida en el humano, que consiste en entrar al cuerpo por vía intradérmica, infectar los hepatocitos, burlar el sistema de defensa del organismo que se activa con su entrada, replicarse, invadir los eritrocitos circulantes y producir nuevos parásitos que van a continuar con el ciclo de vida del parásito.
En este trabajo se pretende explicar la respuesta inmune a malaria la cual tiene
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diferentes etapas dependiendo del estadio del parásito, inicialmente va a haber una respuesta generada por el sistema inmune de la dermis que se activa ante la picadura del mosquito, seguido a esto, el parásito va a viajar por vía sanguínea a sus células blanco que son los hepatocitos en donde se genera la respuesta inmune mas amplia ante la infección; y por ultimo, se da el estadio eritrocitario en el cual el parásito ingresa a los eritrocitos causando cambios estructurales en estos y usándolos como hospederos para continuar su replicación y su posterior liberación con el fin de infectar a otras células y organismos.
En cuanto a la prevención contra la malaria existen dos alternativas que aun se encuentran en estudio, la primera, esta enfocada a la erradicación del vector (anopheles) a partir de insecticidas y la segunda alternativa esta enfocada hacia la creación de vacunas, con el fin de generar memoria inmunológica para que el huésped sea capaz de combatir eficientemente al parásito, enfocando su ataque en los estadios pre eritrocíticos (1).
MARCO TEÓRICO
Clasificación
La malaria es producida por la picadura del mosquito hembra de la familia anopheles el cual estaría infectado por uno de los cinco tipos de Plasmodium que infectan al ser humano. Entre los tipos de Plasmodium están:
• El Plasmodium vivax, que es el mayor causal de malaria, (1) se caracteriza porque solo invade eritrocitos jóvenes inmaduros que contienen el antígeno de superficie del grupo sanguíneo Duffy (2). Este tipo de parásito forma hiponozoitos siendo estos un tipo de estadio del Plasmodium que permanece silenciado en el hepatocito durante largos periodos de tiempo antes de
reactivarse para generar de nuevo la infección (1). • El Plasmodium falciparum, causa la forma de malaria mas severa y puede ser fatal, (1) tiene un periodo de incubación muy corto (de 7-‐10 días) (2). No genera hipnozoitos (1). • El Plasmodium ovale, es infrecuente y genera una infección de moderada a leve, puede estar acompañado de infecciones mixtas (principalmente por Plasmodium Vivax) y tiene la capacidad de formar hipnozoitos (1). • El Plasmodium malariae, es poco frecuente y cuando no es tratado la infección puede persistir por largos periodos de tiempo con grado leve de parasitemia (1). • El Plasmodium knowlesi, infectaba únicamente a primates pero se comenzó a transmitir a humanos en Malasia en donde realizaron estudios en los que se encontró que esta especie puede ser mortal y es muy parecida a las otras especies de este genero; la forma de diferenciarlo es por medio del conteo plaquetario que es menor que en otros tipos de infecciones por plasmodium (18).
Las especies de mayor relevancia frente a la infección en humanos son Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum.
Epidemiología
La infección por malaria es un problema de salud publica en Colombia; hasta la semana 46 de 2012 según el instituto nacional de salud y la dirección de vigilancia y control en salud pública, se han notificado 51.431 casos de paludismo con predominio de infección por plasmodium vivax y Plasmodium falciparum. Los departamentos con mayor incidencia son: Antioquia (43.41%), Choco (15.9%), Nariño (11,74%) y Córdoba (9,84%) (3).
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A nivel mundial, Plasmodium falciparum se ha descrito en África, Latino América, Asia y Pacífico; Plasmodium Ovale solo se ha identificado en África; Plasmodium vivax se ha identificado en Latino América, Asia y Turquía; Plasmodium malariae es de distribución Cosmopolitan similar al Plasmodium falciparum y Plasmodium knowlesi, se limita al Sudeste Asiático (4).
Ciclo de vida
El ciclo de vida del parásito inicia en el vector (Anopheles) en el cual va a tener una reproducción de carácter sexual generando ooquistes que maduran hasta la fase de esporozoitos que van a ser las células infectantes que se acumulan en las glándulas salivatorias del mosquito.
Al picar al huésped humano, estos esporozoitos pasan al hígado por vía sanguínea empezando la fase hepática en donde maduran a esquizontes los cuales tendrán en su interior merosomas con merozoitos; estos últimos, salen del hepatocito y van a dirigirse a su próxima célula diana que serán los eritrocitos, a los cuales van a infectar para comenzar su fase eritrocitaria. En esta fase hay una reproducción asexual en la cual, los merozoitos cambian a trofozoitos y estos en equizontes los cuales van a madurar y liberar mas merozoitos al torrente sanguíneo que pueden tomar dos vías: la invasión de nuevos eritrocitos o volverse gametocitos para infectar nuevos vectores (5).
Respuesta inmune
Entrega de esporozoito a la piel
Cuando el mosquito pica, deposita una gran cantidad de esporozoitos de forma intradérmica, los cuales quedan expuestos a las células inmunológicas residentes del tejido como son los macrófagos los cuales
expresan en su membrana CD11b+, al ser una célula fagocítica profesional, actúa sobre los esporozoitos que quedan en la dermis y no entran al vaso sanguíneo; esta célula los reconoce y presenta el antígeno a los linfocitos T (LT) vecinos para dar el primer paso a la respuesta inmune innata.
Después de que los esporozoitos entran a la piel, pueden tomar diferentes vías las cuales varían de su intención original de infectar a los hepatocitos y los desvían de la célula diana. Una de las vías que toma, es en la que estos esporozoitos van con la linfa y llegan a un ganglio linfático en donde van a ser reconocidos por las células dendríticas que tendrán CD11c+ en su membrana; estas células, al ser presentadoras de antígenos (CPA) presentan complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y clase II (exclusivo de las CPA) los cuales harán presentación antigénica hacia los receptores de células T (TCR) de los LT CD8+ y CD4+ respectivamente, induciendo la expansión clonal orientada al reclutamiento de LT CD8+ (1).
(1).
Viaje de los esporozoitos al hígado
Al esporozoito le toma 15 minutos el trayecto que hace desde la piel hasta el hepatocito que va a infectar; (1) durante este proceso, el esporozoito no es atacado por ninguna célula inmunitaria puesto que este va a moverse con mucha rapidez gracias a la capacidad de deslizamiento y la
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locomoción con la que puede alcanzar velocidades de hasta 4m / s la cual esta dada por acción de proteínas como actina-‐miosina y proteína asociada a tromboespondina (TRAP) (6).
TRAP se almacena dentro de los micronemas en el extremo apical del esporozoito y después se transloca a la membrana de superficie del parásito. Estas proteínas tienen unos receptores extracelulares por medio de los cuales se van a unir a los ligandos que se presentan en las células del huésped; TRAP interacciona con la red de actina y miosina generando un complejo miosina-‐TRAP-‐ligando a lo largo de los filamentos de actina, lo que genera el movimiento hacia adelante del esporozoito (7).
(7).
En diversos estudios, se ha podido plantear la hipótesis de que el esporozoito utiliza al heparán sulfato que se encuentra en la membrana basal vascular como punto de unión con la su proteína principal circumsporozoito (CSP) para reconocer la pared capilar y entrar a la circulación sanguínea, pero esto aún no ha sido demostrado (8).
Estadio hepático
En esta etapa, se va a establecer contacto del esporozoito con la célula hepática; durante este proceso, el esporozoito va a tener interacción con diferentes células en
su trayecto hacia la célula diana generando una respuesta inmune del cuerpo hacia esta infección.
El hígado es un órgano que ofrece un ambiente propicio y grandes ventajas para la replicación del parásito; sin embargo, para que los esporozoitos puedan llegar a los hepatocitos, estos deben cruzar la barrera sinusoidal compuesta por células de Kupffer (CK) y el endotelio. La evidencia ha indicado que el esporozoito no entra al hepatocito por medio de la célula endotelial sino que atraviesa la CK sin causarle estallido respiratorio para mantener una cantidad normal de CK y favorecer la infección por otros esporozoitos. Se han realizado estudios en ratones en los que se ha podido demostrar que la disminución en las CK en malaria, tendrá una repercusión directa en la disminución de la parasitemia.
La inhibición del estallido respiratorio por parte de las CK se produce para mantener el puente de unión para que otros parásitos invadan mas hepatocitos usando estas células para cumplir este fin.
Esto se logra mediante la unión de CSP del esporozoito con el heparán sulfato y el receptor de la lipoproteína de baja densidad relacionada con proteína 1 (LRP1) que se encuentra en la hepatocito del huésped humano (1). Esta unión, hace que se active la proteína Gαs que va a estimular a la adenilato ciclasa que conduce a la formación de adenosil monofosfato cíclico (AMPc); también aumenta rápidamente los niveles de fosfatidil inositol 3-‐quinasa (IP3), lo cual provoca una liberación de calcio de las reservas citoplasmáticas contribuyendo así a la activación de la adenilato ciclasa. fosfodiesterasa (PDE) que van a regular la conversión de adenosil monofosfato (AMP) en AMPc; el aumento de la concentración intracelular de AMPc induce la activación de proteína de intercambio directamente activada por AMPc (EPAC) lo cual impide la
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formación de especies reactivas de oxigeno (ROS).
CSP entonces, inhibe el estallido respiratorio después de la estimulación directa de la proteína quinasa C (PCK) con forbol-‐miristato-‐acetato (PMA) ya que EPAC puede impedir la fosforilación de p47phox mediada por PKC; esto resulta en la inhibición de ROS y de nicotidamina adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa evitando así la muerte de las CK y manteniendo altos los niveles de parasitemia en el cuerpo (9).
(9).
El parásito tiene también la habilidad de modular la liberación de citoquinas como interleucinas (IL) por parte de las CK, evitando la regulación del aumento de las citoquinas antiinflamatorias como la IL10 y la disminución de citoquinas proinflamatorias como la IL12 (producidas por macrófagos), (8) lo que conlleva a una disminución en la producción de interferón gama por los linfocitos T helper 1 (LTh1) lo cual va a disminuir el reclutamiento y la activación de macrófagos evitando la presentación de antígenos a LT CD4+ y CD8+ (1).
Una vez el esporozoito entra en el parénquima hepático luego de haber pasado la barrera sinusoidal utilizando la CK, va a cruzar por medio de varios hepatocitos ocasionando la muerte de los mismos a su paso hasta llegar a uno especifico en donde se pueda hospedar.
Estos hepatocitos a los que atraviesa el esporozoito, van a tener una reacción en la que se van a romper y su citoplasma va liberarse al liquido extracelular activando las células hepáticas que hay a sus al rededores las cuales van a activar las reacciones inflamatorias para disminuir la parasitemia; (1) al parásito no le conviene la inflamación ya que esta proporciona un camino mas corto de llegada de las células de la defensa hacia el y lo pueden atacar con mas facilidad, por esta razón, el esporozoito inhibe la reacción inflamatoria desencadenada por medio de la inhibición del gen MyD88 que es el que va a activar el factor de transcripción NFkB que va a aumentar la inflamación por la producción de sintasa oxido nítrico inducible (INOS) y su consecuente aumento de oxido nítrico (ON) que va a disminuir la parasitemia en condiciones normales. Esta inhibición se va a producir cuando se genera unión de los toll like receptor (TLR) presentes en el hepatocito con el Plasmodium que le va a permitir seguir con su camino para la maduración hepática (1).
(1).
Para entrar en el hepatocito, el esporozoito debe tener una vacuola parasitófora (VP) que se forma por medio de una invaginación de la membrana plasmática del hepatocito y después se completa con proteínas propias del parásito; esta VP se
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ubica muy cercana al retículo endoplasmático rugoso del hepatocito para utilizarlo como productor de proteínas y la translocación de las mismas a su propia membrana.
Algunos de los componentes celulares propios del huésped humano ayudan a la entrada de la VP de algunos virus y parásitos (como el virus de la hepatitis C y el Plasmodium) al hepatocito ya que actúan como receptores de los esporozoitos para facilitar su entrada y la posterior infección de la célula. Algunas de estas proteínas son CD81 y el receptor Scavenger BI (SR-‐BI) (10) los cuales se unen a la CSP y TRAP que se encuentra en los esporozoitos (11) aumentando la permisividad de entrada al hepatocito y promoviendo el desarrollo del parásito.
El SR-‐BI es una proteína de membrana altamente glicosilada que se expresa en varios tipos de células, incluyendo los hepatocitos, CK y células endoteliales sinusoidales hepáticas. SR-‐BI facilita el movimiento bidireccional de colesterol entre las células y las partículas de lipoproteínas; más específicamente, SR-‐BI media la captación celular de colesterol por medio de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de baja densidad (LDL) actuando así como proveedor principal de ésteres de colesterol al parásito los cuales van a ser captados y transferidos por la L-‐FABP a la bicapa lipídica de VP ayudando a la fase de maduración. Esta proteína también regula la expresión de CD81 en la membrana plasmática del hepatocito para cambiarla estructuralmente.
CD81 hace una reorganización estructural de la membrana plasmática del hepatocito en la cual forma micro dominios de membrana proteo lipídicos junto con el colesterol y CD9 haciendo que la capacidad de infección del parásito aumente al
incrementar la permisividad de su entrada (10).
(10).
Una vez dentro de la vacuola, el parásito hace múltiples rondas de división nuclear seguido de la citocinesis (proceso de la división celular específico denominado esquizogonia) (1) que después de una semana culmina en la liberación de 30,000 parásitos en forma de pera llamados merozoitos que ahora pueden invadir los eritrocitos e iniciar el ciclo eritrocitario (5).
Los merozoitos que son liberados están dentro de un merosoma, el cual esta conformado por parte de la membrana plasmática del hepatocito para evitar que este sea reconocido por las células fagocíticas ya que no expone en su membrana plasmática fosfatidilserina que es señal de “cómeme” (1).
En el momento en el que el merosoma abandona la célula hepática, el hepatocito muere y quedan remanentes tanto de este como del parásito los cuales van a ser fagocitados por macrófagos y neutrófilos que van a desencadenar una respuesta inmune. Los macrófagos, inician una respuesta adaptativa con la presentación antigénica por medio del MHC clase II a los LT CD4+, mientras que los LT CD8+
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reconocen directamente al hepatocito infectado por medio del MHC clase I (1).
Se puede concluir que la citoquina mas importante en la respuesta inmune celular es el INFg ya que interviene en la producción de INOS y ON la cual es activada por L-‐arginina dependiente de ON que conlleva a la muerte del hepatocito infectado. Las células que producen INFg son LT CD8+, CD4+ y natural killer (NK); la producción de INFg por parte de los LT CD8+ y CD4+ se inicia cuando estos se unen a su respectivo MHC mientras que la producción en los NK se inicia cuando estos responden a estímulos dados por la IL12 (producida por macrófagos) y polimorfonucleares (PMN).
Otra función de los LT CD8+ es actuar directamente sobre la lisis del hepatocito infectado al unirse al el y producir perforinas, granzima B y FasL; (1) este linfocito es estimulado por la IL4 producida por los LT CD4+ que potencia su función (12).
(1).
El proceso de respuesta inmunológica en el hepatocito comienza con el reconocimiento del hepatocito infectado por un LT CD8+ el cual va a liberar INFg cuya función es la activación de los macrófagos.
Estos macrófagos van a liberar citoquinas proinflamatorias como IL18 (que actúa con la IL12 para aumentar el INFg), IL12 (que
activa los NK para la producción de INFg y ayuda a la diferenciación a LTh1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (que va a aumentar la capacidad fagocítica expresando mayor cantidad de receptores y va a ser regulado por leucotrienos, INFg, IL4 e IL10).
También tienen la capacidad de secretar citoquinas antiinflamatorias como IL10 (para inhibir la producción de citoquinas por parte de los LTh1 y disminuir la presencia de MHCII en los macrófagos) produciendo una disminución de la respuesta inflamatoria.
En esta respuesta van a primar los LTh1 sobre los linfocitos T helper 2 (LTh2) puesto que estos últimos están enfocados a un aumento de la respuesta humoral (19).
Estadio eritrocitario
La reproducción asexual de Plasmodium dentro de los eritrocitos es la encargada de perpetuar los ciclos patológicos de la multiplicación del parásito en la sangre, conllevando a las manifestaciones clínicas específicas de la enfermedad. Una vez los merozoitos salen del hepatocito y entran a vía sanguínea, invaden rápidamente a los eritrocitos, ya que estos presentan diferentes proteínas propias como: moléculas de superficie de ácido siálico y glucoforina A, B, C que se unen a ligandos específicos del parásito conocidos como: ligandos de unión a eritrocitos (EBLs) y proteínas de unión de reticulocitos (RBPs). Este repertorio de ligandos refleja la versatilidad con la que el merozoito invade a reticulocitos, eritrocitos jóvenes y maduros (13).
Sin embargo , existen distintos receptores eritrocitarios según el tipo de Plasmodium que infecte, por ejemplo, P. Falciparum utiliza del receptor de complemento 1 (CR1) para entrar a la célula, mientras que P. vivax
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utiliza el antígeno Duffy para dicha función. Según los resultados de la investigación de Louis H. Miller et al, el receptor de antígeno Duffy para quimioquinas (DARC) de las membranas eritrocitarias son receptores claves para la entrada de P. vivax a la célula, generando de esta forma un tipo de inmunidad natural a las personas con Ag Duffy (-‐) (14).
Según la investigación de Julius Clemence Hafalla et al, en la cual silenciaron en ratones el gen PyMSP1 necesario para la transcripción de la proteína de membrana MSP1, identificaron que esta modificación en el gen generaba protección al ratón frente a la infección del Plasmodium, lo que la convierte en blanco para la generación de vacunas frente a la malaria (1).
(5).
Una vez dentro del eritrocito, el parásito inicia su reproducción asexual, formando un esquizonte eritrocítico que contiene entre 16 a 32 merozoitos que al generar la ruptura del esquizonte salen a vía sanguínea generando un nuevo ciclo de infección.
Respuesta inmune humoral
Luego de generarse la respuesta inmune innata ante el patógeno, los LT CD8 reconocen proteínas especificas de Plasmodium que presentan en su membrana en estadios pre-‐ eritrocitarios y pre hepáticos, como la proteína
circumsporozoito (CSP), el antígeno de estadio hepático tipo 1 (LSA-‐1) y las proteínas TRAP (proteína anónima relacionada con la trombospondina), estas proteínas son el foco de investigación para la generación de vacunas frente a esta patología (15).
Los LT CD8 pueden reconocer al parásito en su fase extra celular, sin embargo, al ser tan corto el tiempo de Plasmodium en este estadio los linfocitos no son capaces de generar una respuesta efectiva contra el mismo, en comparación de su respuesta frente a los hepatocitos infectados, en los cuales reconoce epítopes del antígeno gracias a la presentación de los mismos por MHCII e inicia la producción de factores líticos, perforinas, granzimas y receptores apoptóticos de las células diana, para lisar la célula.
Aunque no se ha logrado identificar con certeza la activación de los linfocitos B (LB) se estipula que los LT CD8 presentan el antígeno a los LB que se encuentran en los ganglios linfáticos, estimulando su activación, expansión clonal y diferenciación, generando de esta forma LB de memoria y células plasmáticas, estas últimas a partir del proceso de hipermutación somática van a especializarse en la formación de inmunoglobulinas de alta afinidad especialmente IgG, es importante señalar que este proceso tiene diferentes tiempos de activación dependiendo si la respuesta es de tipo primario, es decir a partir de la primera exposición frente al antígeno hacia los LB vírgenes (duración de 7 a 10 días) o secundario, la cual es una respuesta de memoria frente a una reincidencia de la infección (duración de 24–72 horas), se debe tener en cuenta que la respuesta secundaria es una respuesta más eficiente y rápida (1).
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Se ha descubierto que pacientes que habitan en zonas endémicas y han sido infectados en varias ocasiones por el Plasmodium presentan altos niveles de IgG especialmente IgG1 e IgG3, (16). Estos anticuerpos tienen la función de opsonizar las células infectadas para ser reconocidas por las células fagocíticas con mayor facilidad, además de bloquear la cito adherencia de los eritrocitos infectados a las células endoteliales disminuyendo así la formación de trombos en los vasos sanguíneos, también estimulan el proceso de fagocitosis en las células monocíticas y macrófagos. La función más importante de estos anticuerpos es inhibir la infección del parásito a nuevos eritrocitos, a partir de la unión de estos a las proteínas específicas del Plasmodium, entre las más estudiadas recientemente se encuentra la función del anticuerpo anti-‐ CSP, el cual reconoce la proteína de membrana del esporozoito CSP, neutralizando al parásito haciendo que este no pueda infectar al hepatocito.
Se ha demostrado que aunque la respuesta humoral frente al patógeno es positiva, se necesita de altos niveles de inmunoglobulinas especializadas que ataquen las proteínas del Plasmodium, para neutralizar de manera efectiva el patógeno y de esta manera controlar los síntomas característicos de la malaria (1).
La respuesta inmune en la fase eritrocítica, inicia con el reconocimiento de los eritrocitos infectados por parte de las células dendríticas (a partir del CD36 ) y los macrófagos (a partir de CD36 y los TLR 2, 4, 6), sucesivamente estas células presentadoras de antígeno inician la elaboración de la IL12, la cual va a estimular las células NK y los LT vírgenes. La acción de la IL 12 sobre las células NK es la producción de INFg, la cual tiene varias funciones como : promover la actividad citotóxica, estimular la diferenciación de los LT a LTh1, inhibir el crecimiento celular, generar mayor
expresión de MHC por parte de las células y estimular eventos proapoptóticos.
En el caso de los LT vírgenes, la IL12 estimula igualmente la producción de INFg y su diferenciación a LTh1, quienes serán responsables de la presentación antigénica a los LB, para así generar la respuesta inmunitaria de tipo humoral, a partir de la producción de anticuerpos principalmente la IgG1 -‐ IgG3 (20).
Vacunas
Entre el año 2000 y 2009 la tasa de mortalidad por malaria disminuyo de un millón en el 2000 a 780.000 en el 2009, esto demuestra la efectividad de las medidas preventivas que se han dispuesto en áreas endémicas como la utilización de insecticidas, la concientización de las personas que viven en zonas endémicas, el mejoramiento en el procesamiento de los recursos hídricos y el control de los síntomas clínicos con medicamentos.
Sin embargo, en este mismo periodo de tiempo se han gestionado más de 40 proyectos para la creación de una vacuna preventiva frente a la enfermedad. Principalmente se han diseñado vacunas que logren generar inmunogenicidad en el organismo, logrando así una respuesta humoral y de memoria para que en una futura infección por Plasmodium el sistema inmune sea capaz de generar anticuerpos que ataquen principalmente en su estado pre eritrocítico, evitando así la subsecuente proliferación del mismo y la aparición de los síntomas clínicos.
Entre las más importantes investigaciones al respecto se encuentran:
• Proteína CSP: Esta proteína como se indicó anteriormente esta relacionada con la adhesión del esporozoito al
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hepatocito y la invasión del mismo. Se han generado vacunas que inducen la producción de anticuerpos anti-‐ CSP por parte del LB, adicionalmente al ser la proteína predominante en la superficie del esporozoito es el receptor más estudiado para la generación de vacunas pre eritrociticas.
• RTS,S: Esta vacuna es la más avanzada, es la única que se encuentra en la fase 3 de evaluación, adicionalmente ha mostrado una eficacia del 50% en disminuir los episodios de infección en 15 meses. Los análisis inmunológicos demostraron en una población de niños entre los 5 – 17 meses residentes en Kilifi, Kenya, que al realizar la inmunogenicidad con la vacuna, los niveles de IgG anti CSP aumentaban en el plasma de los pacientes, además de un aumento en la cantidad de LTh1 CSP específicos.
• MSP-‐1: La proteína de superficie de merozoito, es expresada en la membrana de Plasmodium desde su estado esquizonte y esta involucrada en la invasión al eritrocito. Existen varios estudios que confirman la reducción de las manifestaciones clínicas de la malaria asociada a la producción de anticuerpos anti MSP-‐1 (17).
Los aportes que se han realizado en el instituto de inmunología de Colombia (FIDIC) han sido variados en las últimas décadas, desde la generación de la primera vacuna anti malárica, la cual tuvo un porcentaje de efectividad del 35 %, sin embargo, a pesar de su bajo porcentaje, esta colaboró para la identificación de nuevos aspectos respecto a la forma de infección del parásito. Gracias a la vacuna Spf66, se logro identificar que en el Plasmodium existen distintos tipos de péptidos en su membrana que tienen la habilidad de mutarse y otros que logran conservarse, a estas secuencias de aminoácidos se les llamó HABPs (péptidos
de alta especificidad de unión). Lo que se quiere realizar con los nuevos ensayos de vacuna, es identificar las partes que se conservan, para así reproducirlas de manera sintética e inducir una respuesta inmune protectora al inocularlas en los individuos (5).
CONCLUSIÓNES
ü Las vías que toman los esporozoitos después de entrar en la piel del huésped vertebrado son diversas y constituyen el primer contacto que tienen las células inmunes con el parásito, ya sea, porque es reconocido directamente en la piel o atrapado en los ganglios linfáticos. ü El Plasmodium tiene la capacidad de evadir al sistema inmune haciendo uso de sus proteínas para inhibir cascadas de señalización que van a contribuir al aumento de la respuesta inmune contra él. ü En el hepatocito, la respuesta inmune va a estar orientada hacia una respuesta celular dada principalmente por los LT CD8+ cuya función es producir de manera indirecta INFg para generar en el hepatocito infectado el estallido respiratorio o la producción directa de enzimas como las perforinas o granzimas; ambas vías tienen como fin la muerte del hepatocito infectado y como consecuencia la disminución de la parasitemia. ü La respuesta inmune del organismo contra el parásito en la fase eritrocitaria se caracteriza por desarrollarse en un primer estadio como respuesta inmune innata, en la cual los principales actores serán las células dendríticas y los macrófagos los cuales aumentaran los niveles INFg en el plasma sanguíneo para estimular la respuesta fagocítica. En cuanto a la respuesta inmune adaptativa que se desarrolla es importante la producción de inmunoglobulinas IgG1, G2 y G3, las cuales son indispensables para la opsonización de los eritrocitos infectados y la neutralización del parásito.
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ü La mayoría de pacientes que mueren a causa de la infección por malaria, generalmente es por una respuesta exagerada del sistema inmune ante la infección y no por el parásito propiamente dicho.
BIBLIOGRAFÍA
(1). Hafalla JC, Silvie O, Matuschewski K. Cell biology and immunology of malaria. Inmunological Reviews. 2011; 240 (1): 297–316
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