Reporte 40 Oms

ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

Serie de Reportes Técnicos 937, 2006

REUNION DE EXPERTOS DE LA OMS SOBRE ESPECIFICACIONES PARA PREPARACIONES FARMACÉUTICAS

INFORME Nº 40

Anexo 2

LINEAMIENTOS SUPLEMENTARIOS EN BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA SOBRE SISTEMAS DE CALOR, VENTILACIÓN Y AIRE ACONDICIONADO EN FORMAS FARMACÉUTICAS NO ESTÉRILES. Organización Mundial de la Salud Ginebra - 2006

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Organización Mundial de la Salud Reporte técnico de la OMS. Serie Nº 937, 2006

Anexo 2

Lineamientos suplementarios en buenas prácticas de manufactura para sistemas de calor, ventilación y aire acondicionado en formas farmacéuticas no estériles.

1. Introducción. 2. Alcance del documento. 3. Glosario.

4. Protección. 4.1. Productos y personal. 4.2. Filtración de aire. 4.3. Unidireccionalidad de flujo. 4.4. Infiltración. 4.5. Contaminación cruzada. 4.6. Temperatura y humedad relativa.

5. Control de polvos. 6. Protección del medio ambiente. 6.1. Polvo y aire expulsado. 6.2. Extracción de gases.

7. Sistemas y componentes. 7.1. General. 7.2. Sistema de recirculación. 7.3. Sistemas de aire a pérdida (full fresh air system). 8. Puesta en marcha (Commissioning), calificación y mantenimiento. 8.1. Puesta en marcha (Commissioning). 8.2. Calificación. 8.3. Mantenimiento. Referencias

Reporte técnico de la OMS. Serie Nº 937, 2006 Versión en Español - Traducido por LATFAR SAC

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1. Introducción. Los sistemas de calentamiento, ventilación y aire acondicionado (HVAC,

por sus siglas en inglés) tienen un papel importante garantizando la

fabricación de productos farmacéuticos de calidad. Un sistema HVAC

bien diseñado, puede además ofrecer condiciones confortables de

trabajo para los operadores. Los lineamientos aquí descritos enfocan

sus recomendaciones principalmente a los sistemas utilizados por los

laboratorios fabricantes de formas de dosificación sólida. También se

hace referencia a otros sistemas o componentes que aunque no son

relevantes en las plantas de fabricación de formas sólidas, nos sirven

como punto de comparación entre los requerimientos de estas y otros

sistemas.

El diseño de los sistemas HVAC influye en el trazado arquitectural en

relación a ciertos elementos como la posición de las esclusas de aire, de

las entradas y de los vestíbulos. Los componentes arquitecturales tienen

un efecto en las cascadas de presión diferencial y en el control de la

contaminación. La consideración más importante dentro del diseño de

sistemas HVAC es la prevención de la contaminación y la contaminación

cruzada. Es en vista de estos aspectos críticos que el diseño del

sistema HVAC debe ser considerado desde la etapa del concepto de

diseño de una planta farmacéutica.

Las condiciones de temperatura, humedad relativa, y ventilación deben

ser apropiadas, de tal forma que no afecten de manera adversa la

calidad de los productos farmacéuticos durante su fabricación y

almacenamiento, o la precisión del funcionamiento de los equipos.

El presente documento pretende servir de guía a los fabricantes y

a los inspectores de diseño de instalaciones en la industria farmacéutica.

Estas directivas tienen la intención de complementar aquellas provistas

en el manual de Buenas Prácticas de Manufactura para productos

farmacéuticos (GMP, por sus siglas en inglés) y deben ser vistas junto a

la guía madre; por tanto, las directivas adicionales mencionadas en el

presente manual se deben considerar como suplementarias a los

requerimientos generales establecidos en la guía de BPM.


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2. Alcance del documento. Los lineamientos aquí descritos se enfocan principalmente en el diseño y

requerimientos de buenas prácticas de manufactura (BPM) de sistemas

HVAC para instalaciones de fabricación de formas sólidas. La mayoría

de los principios de diseño aplicados a formas sólidas también se

aplican a otras instalaciones de fabricación como para el caso de

preparaciones líquidas y semi-sólidas o ungüentos. Estas normativas no

abarcan los requerimientos para plantas de producción de productos

farmacéuticos estériles.

Estas normativas tiene como objetivo servir de guía base a los

inspectores de BPM. No están hechas con el fin de servir de preceptos

en la especificación de requerimientos específicos ni parámetros de

diseño. Hay muchos parámetros que afectan las condiciones de un área

limpia, y es por tanto muy difícil determinar los requerimientos

específicos para un parámetro particular por separado.

Muchos fabricantes tienen su propia ingeniería de diseño, además los

estándares de calificación y sus requerimientos pueden variar de un

fabricante a otro. Los parámetros de diseño deben por tanto

establecerse de manera realista para cada proyecto, con miras a la

creación de un diseño costo-efectivo, que se mantenga de acuerdo a las

normas regulativas y asegure que la calidad y seguridad del producto

no se vean afectadas.

Los tres aspectos principales mencionados en este manual son las

funciones que cumplen los sistemas HVAC en la protección del

producto, protección personal y protección ambiental (véase Figura 1).

Figura1. Según se indica en la secuencia establecida en este diagrama. Los

lineamientos enfocan varios criterios del sistema.


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Protección del producto

Protección del personal

Protección ambiental

Contaminación (Producto y Personal)

Prevenir contacto con el polvo

Evitar descarga de polvo

Proteger de la Contaminación

cruzada

Prevenir contacto con el humo/gas

Evitar descarga de gases

Corregir temperatura y humedad

Sistemas

Evitar descarga de efluentes

Condiciones aceptables de

confort

CONDICIONALES AMBIENTALES BPM

Validación del sistema

3. GLOSARIO Las definiciones dadas a continuación aplican a términos usados en

estos lineamientos. Cada uno de ellos puede tener distintos significados

dependiendo del contexto.

Criterio de aceptación

Término de medida bajo los cuales el resultado de una prueba será

considerado aceptable.

Límite de acción El límite de acción se alcanza cuando el criterio de aceptación de un parámetro

determinado ha sido sobrepasado. Los resultados fuera de límite requieren de

una acción e investigación especificada previamente.


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Unidad de tratamiento de aire (Air-handling unit)

La unidad de tratamiento de aire (AHU, por sus siglas en inglés) sirve para

acondicionar el aire y proveer el desplazamiento requerido de este dentro de

una instalación.

Esclusa (airlock)

Es un espacio abierto con dos o más puertas, que se interpone entre dos o

más cuartos; por ejemplo de diferentes grados de limpieza, con el propósito de

controlar el flujo de aire entre estos cuando se necesita ingresar a alguno de

ellos. Una esclusa esta diseñada para ser usada tanto por personas como para

materiales (Esclusa de personas, PAL y esclusa de materiales, MAL).

Límite de alerta. El límite de alerta se alcanza cuando el rango normal de operación de un

parámetro crítico ha sido sobrepasado, este límite indica que se necesitan

tomar medidas correctivas para evitar alcanzar el límite de acción.

“As-built”

Condición donde la instalación está completa, con todos los servicios

instalados y funcionando pero sin la presencia de equipos de producción,

materiales o personal.

“At- rest.”

Condición donde la instalación esta completa, con equipos instalados y

operando de la manera en que ha sido prevista por el cliente y el proveedor,

pero sin presencia de personal.

Central de unidades de tratamiento de aire (véase air-handling unit)

Control de cambios

Es un sistema formal mediante el cual representantes calificados, provenientes

de disciplinas (áreas) apropiadas revisan los cambios actuales o propuestos

que puedan afectar el estado validado del sistema. La intención es determinar


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las acciones necesarias que pudieran asegurar que el sistema se mantenga en

un estado validado.

Área limpia (sala limpia)

Es un área (o sala) con un control ambiental definido en cuanto a partículas y

contaminación microbiana; es construido y usado de tal manera que se reduzca

la introducción, generación y retención de contaminantes dentro de ella.

Puesta en marcha

“Commissioning”

La puesta en marcha o “Commissioning” es el proceso documentado de

verificación de que el equipo y los sistemas están instalados de acuerdo a las

especificaciones, poniendo el equipo en servicio activo y verificando sus

acciones propiamente dichas. El “commissioning” se realiza al término del

proyecto de construcción pero previo a la validación.

Contención

Es un proceso o mecanismo para contener un producto, polvo o contaminantes

en una zona determinada, previniendo su escape hacia otra zona.

Contaminación

Es el ingreso no deseado de impurezas ya sea de naturaleza química o

microbiológica, o de una sustancia extraña, dentro o sobre las materias primas,

productos intermedios, durante la producción, muestreo, envasado o re-

envasado, almacenamiento o transporte.

Parámetros o componentes críticos

Es un parámetro de procesos (tales como temperatura o humedad) que afectan

la calidad del producto, o un componente que puede tener un impacto directo

sobre la calidad del producto.

Contaminación cruzada

Es la contaminación de las materias primas, productos intermedios o productos

terminados con algún otro insumo o materia durante la producción.


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Condiciones de diseño

Las condiciones de diseño se relacionan a un rango específico o a la exactitud

de una variable controlada por el diseñador, así como una base para

determinar los requerimientos de desempeño de un sistema de ingeniería.

Calificación de diseño (DQ)

La calificación de diseño (DQ, por sus siglas en inglés) es la revisión

documentada de los planos y especificaciones técnicas para dar conformidad

del diseño con respecto al proceso, fabricación y reglamentos de las buenas

prácticas de manufactura.

Sistemas de impacto directo

Es un sistema que se espera tenga impacto directo sobre la calidad del

producto. Estos sistemas son diseñados y puestos en marcha en línea, dentro

de las buenas prácticas de ingeniería (GEP; por sus siglas en inglés) y,

además están sujetos a prácticas de calificación.

Instalación.

Es un ambiente del edificio dentro del cual la instalación de área limpia y el

control de las condiciones ambientales operan juntas mediante una

infraestructura de soporte.

Buenas prácticas de Ingeniería

(GEP, por sus siglas en inglés)

Son normas y métodos establecidos que se aplican a lo largo del ciclo de vida

de un proyecto de ingeniería para lograr de manera adecuada soluciones costo

efectivas.

Sistema de impacto indirecto.

Es un sistema del cual se espera que no tenga un impacto directo sobre la

calidad del producto, pero que normalmente sirve de apoyo a un sistema de

impacto directo. Estos sistemas son diseñados y puestos en marcha sólo

siguiendo las normas de GEP.


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Infiltración

La infiltración es el ingreso de aire contaminado proveniente de una zona

externa hacia una zona limpia.

Calificación de instalación (IQ)

La calificación de instalación (IQ, por sus siglas en inglés) es la verificación

documentada de que los locales, sistemas de soporte y equipos han sido

construidos e instalados de acuerdo con las especificaciones de diseño

previamente aprobadas.

Sistema sin impacto

(no-impact system)

Es un sistema que no tiene impacto directo ni indirecto sobre la calidad del

producto. Estos sistemas son diseñados y puestos en marcha obedeciendo las

normas de GEP.

Parámetros o componentes no críticos Es un parámetro de proceso o componente dentro del sistema donde el

contacto de operación, el control de datos, la alarma o falla tendrá un impacto

indirecto o ninguno sobre la calidad del producto.

Rango de operación normal

Es el rango que los fabricantes seleccionan como valor aceptable para

determinados parámetros durante sus operaciones normales. Este rango debe

estar dentro del rango de operación.

Límites de operación Son los valores mínimo y/o máximo que permitirán asegurar la obtención del

producto dentro de sus requerimientos de seguridad.

Rango de operación

Es el rango de parámetros críticos previamente validados y dentro del cual se

pueden producir productos de calidad establecida como aceptable.


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Condición operacional

Esta condición refiere el llevar a cabo las pruebas de clasificación de área

dentro de un proceso normal de producción, con los equipos funcionando y el

personal operario presente.

Calificación de operación (OQ)

La calificación de operación (OQ, por sus siglas en inglés) es la evidencia

documentada de verificación que los equipos operan de acuerdo a

especificaciones de diseño, dentro de sus rangos de operación normal y que se

desempeña según se ha previsto durante todo el rango de operación

previamente determinado.

Dosificación oral de forma sólida (OSD) Usualmente se refiere a una planta de fabricación de medicamentos de forma

sólida para dosificación oral (OSD, por sus siglas en inglés), por ejemplo

tabletas, cápsulas y polvos que se administran por vía oral.

Calificación de desempeño (PQ)

La calificación de desempeño (PQ, por sus siglas en inglés) es la evidencia

documentada de verificación que el procedo y/o los procesos totales

relacionados al sistema funcionan según lo previsto, dentro del rango de

operación previamente determinado.

Punto de extracción

Extracción de aire para remover polvo, cuyo punto de extracción está ubicado

lo más cerca posible de la fuente de origen del polvo.

Cascada de presión

(pressure cascade).

Es el proceso a través del cual el aire fluye desde un área, la cual es mantenida

a alta presión, a otra área de menor presión.


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Calificación.

Calificación es el planeamiento, realización y registro de las pruebas realizadas

al equipo y sistema, lo cual forma parte del proceso de validación, con el fin de

demostrar que éste se desempeñará según se ha previsto.

Humedad relativa. Es la relación entre la presión de vapor de agua en el aire y la presión saturada

del vapor de agua del aire a la misma temperatura, expresada en porcentaje.

De manera más simple es la relación de la masa de agua en el aire, respecto a

la masa al 100% de saturación, a determinada temperatura.

Procedimiento operativo estándar (SOP)

Es un procedimiento escrito y autorizado, que da instrucciones para el

desarrollo de operaciones, no necesariamente específicas a determinado

producto o material, sino de manera general (ejemplo: operación de un equipo,

mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de salas y control ambiental,

muestreo e inspección). Ciertos procedimientos se pueden usar para

complementar el master de un producto específico y la documentación de un

lote de producción.

Flujo turbulento El flujo turbulento o flujo de aire no unidireccional, es la distribución del aire que

se introduce en un espacio controlado y luego se mezcla con el aire del

ambiente mediante inducción.

Flujo de aire unidireccional

(UDAF, por sus siglas en inglés) El flujo de aire unidireccional es un flujo de aire rectificado que cae a velocidad

constante y en corriente casi paralela, sobre una sección de la zona limpia

(Véase también flujo turbulento). (Los estándares modernos ya no se refieren a

flujo laminar, si no que han adoptado el término de flujo de aire unidireccional).


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Validación.

Es el acto documentado de demostración de que cualquier procedimiento,

proceso, equipo, material, actividad o sistema, realmente conduce a resultados

esperados.

Plan maestro de validación (VMP). El plan maestro de validación (VMP, por sus siglas en inglés), es un documento

de alto nivel, el cual establece un plan paraguas de validación para todo el

proyecto, y es usado como guía por el equipo de proyectos como fuente y

planeamiento técnico (también conocido como plan maestro de calificación).

4. Protección 4.1. Producto y personal

4.1.1. Las áreas de manufactura de productos farmacéuticos, donde las

materias primas o insumos y productos, utensilios y equipos están

expuestos al medio ambiente, deben ser clasificadas como “área limpia”.

4.1.2. La determinación de clasificación del área limpia depende de un

número de criterios críticos que se deben considerar en las etapas de

diseño y calificación. Será requerido un balance apropiado entre los

diferentes criterios a fin de crear un área limpia eficiente.

4.1.3. Algunos de los criterios básicos a ser considerados deben incluir:

- Acabados y estructura del edificio.

- Filtración de aire.

- Número de cambios de aire o tasa de “enjuague” (flushing rates)

- Temperatura.

- Humedad.

- Flujo de material.

- Flujo de personal.

- Movimiento de los equipos.


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- Los procesos que se llevan a cabo.

- Condiciones de aire en el exterior.

- Capacidad

- Tipo de producto.

4.1.4. La filtración de aire y el número de cambios de aire debe asegurar

que se logre la clasificación de área limpia definida.

4.1.5. El número de cambios de aire por hora debe ser determinado por

el fabricante y el diseñador, tomando en cuenta las variables de los

parámetros críticos. De manera principal, el número de cambios de aire

se debe establecer al nivel de que se logre la clasificación de sala limpia

requeridos.

4.1.6. El número de cambios de aire normalmente varía entre 6 y 20

cambios de aire por hora y se determina normalmente bajo las

siguientes consideraciones:

- Nivel de protección requerido.

- La calidad y filtración del suministro de aire.

- Partículas generadas por los procesos de manufactura.

- Partículas generadas por los operadores.

- Configuración de la sala, suministro de aire y ubicación de los

extractores

- El aire suficiente para lograr el efecto de contención.

- El aire suficiente para afrontar la carga caliente del área.

- El aire suficiente para mantener la presión requerida de la sala.

4.1.7. En la clasificación de ambientes el fabricante debe establecer si

este se conseguirá bajo condiciones “as-built” o “at-rest”, u “operacional”

(véase Fig. 4).

4.1.8. Las pruebas de clasificación de áreas en la condición “as-built” se

deben realizar en la sala vacía, en ausencia de equipamiento o personal.


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4.1.9. Las pruebas de clasificación de áreas en condición “at-rest” deben

llevarse a cabo con los equipos en operación, cuando sea relevante,

pero sin la presencia de operadores. Debido a la cantidad de polvo que

se genera en una instalación de fabricación de formas sólidas, gran

parte de las clasificaciones de área se estiman en función de la

condición “at-rest”.

4.1.10. Las pruebas de clasificación de áreas en condición

“operacional” deben realizarse durante el proceso normal de fabricación,

con los equipos operando y el número habitual de personas presentes

en la sala. Generalmente una sala que se prueba en condición

“operacional” debería poder ser limpiada hasta conseguir una sala limpia

de clasificación “at rest” después de un corto periodo de limpieza. El

tiempo de limpieza se debe determinar mediante la validación y es

generalmente alrededor de 20 minutos.

4.1.11. Los materiales y productos deben ser protegidos de la

contaminación y la contaminación cruzada durante todos los estadios de

la fabricación (véase también la sección 5.5. para el control de la

contaminación cruzada).

Nota: Los contaminantes pueden provenir de locales inapropiados

(ejemplo: de diseño, distribución o acabado deficiente), malos

procedimientos de limpieza, contaminantes provenientes del personal y

por un inadeacuado sistema HVAC.

4.1.12. Los contaminantes del aire se deben controlar a través de un

sistema de ventilación eficaz.

4.1.13. Los contaminantes externos se deben eliminar por filtración

eficaz del suministro de aire (véase ejemplo en la figura 5: Esqueleto de

distribución de un edificio para mejorar la contención y protección de

contaminantes externos).


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Tabla 1

Ejemplos de niveles de protección Nivel Condición Ejemplo de área

Nivel 1 General Área de limpieza y mantenimiento normal. Por

ejemplo: almacén, embalaje secundario.

Nivel 2 Protegido Área en las que se toman medidas para proteger

el insumo o producto farmacéutico expuesto de la

contaminación o degradación. Por ejemplo: áreas

de fabricación, embalaje primario, dispensación.

Nivel 3 Controlado Área en la que las condiciones ambientales están

definidas, además son controladas y

monitoreadas para prevenir la contaminación o

degradación de la materia prima o producto

farmacéutico.

Tabla 2

Niveles de protección y filtración recomendada Nivel de protección Filtración recomendada

Nivel 1 Filtros primarios solamente (ejemplo: filtros de

clase EN779 G4)

Nivel 2 y 3 Instalaciones de fabricación funcionando en 100%

de aire del exterior: filtros primarios más filtros

secundarios (por ejemplo: filtros de clasificación

EN779 G4 y F8)

Nivel 2 y 3 Instalación de fabricación funcionando con aire

recirculado y aire del ambiente, donde existe el

riesgo potencial de contaminación cruzada: Filtros

primarios, secundarios y terciarios (por ejemplo:

EN779 G4 más F8 y EN1822 H13.


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4.1.14. Los contaminantes internos se deben controlar por dilución o

(flushing) lavado de contaminantes en el área, o por desplazamiento de

flujo de aire (véase figuras 6 y 7: Ejemplos de métodos de eliminación de

contaminantes transportados por el aire.

4.1.15. Las partículas transportadas en el aire y el grado de filtración

deben considerarse parámetros críticos con referencia al grado de

protección que requiere el producto.

4.1.16. El nivel de protección y limpieza del aire para las diferentes

áreas se debe determinar de acuerdo al producto que se fabricará, el

proceso a ser usado y la susceptibilidad de degradación del producto.

4.2. Filtración de aire.

Nota: el grado de filtración del aire juega un papel importante en la

prevención de la contaminación y el control de la contaminación cruzada.

4.2.1. El tipo de filtro que se requiere para las diferentes aplicaciones

depende de la calidad del aire del ambiente y el aire de retorno (donde

sea aplicable) y también del número de cambios de aire. La tabla

número 2 muestra los niveles de filtración recomendados para diferentes

grados de protección en un laboratorio farmacéutico. Los fabricantes

deben determinar y probar el uso de los filtros apropiados.

4.2.2. La clasificación del filtro siempre debe estar relacionada a

métodos estandarizados de ensayo, ya que hacen referencia a la

eficiencia real del filtro, que puede ser muy engañosa (según diferentes

métodos de ensayo, cada resultado da diferentes valores para el mismo

filtro) (Véase figura 8).

4.2.3. En la selección de filtros el fabricante debe considerar otros

factores, tales como las condiciones ambiéntales particularmente

contaminantes, las regulaciones locales y los requerimientos específicos


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del producto. Una buena prefiltración prolonga la vida útil de los filtros

posteriores más costosos.

4.2.4. El tipo de material para los componentes de un sistema HVAC se

debe seleccionar cuidadosamente de manera tal que estos no se

conviertan en fuente de contaminación. Cualquier componente con el

potencial de liberar partículas o contaminación microbiana dentro de la

corriente de aire debe ser ubicado antes de llegar a los filtros finales.

4.2.5. Los reguladores de ventilación, filtros y otros servicios deben ser

diseñados y ubicados de manera que sean accesibles desde fuera de

las áreas de manufactura (en las cavidades o corredores de servicio)

para propósitos de mantenimiento.

4.2.6. El personal no debe ser fuente de contaminación.

4.2.7. El flujo de aire direccional dentro de las áreas de producción o

empacado debe ayudar en la prevención de la contaminación. Se debe

planificar en conjunto el flujo de aire y la ubicación del operador, de tal

modo que se minimice la contaminación del producto por el operador y

también se proteja al operador de la inhalación de polvo.

4.2.8. Los componentes del sistema HVAC para distribución de aire se

deben diseñar, instalar y ubicar para prevenir que los contaminantes

generados en el área sean esparcidos.

4.2.9. Los difusores de suministro de aire del tipo de alta inducción

(ejemplo: aquellos usados comúnmente en el aire acondicionado de

oficinas), en lo posible no se deben usar en una sala limpia donde se

libera polvo. Los difusores de aire deben ser del tipo de no-inducción,

introduciendo aire con la menor cantidad de inducción a fin de maximizar

el efecto de lavado (flushing). (Véase en las figuras 9 y 11 ilustraciones

de los tres tipos de difusores).


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4.2.10. Siempre que sea posible, en las salas el aire debe ser

expulsado desde un nivel bajo para ayudar a conseguir el efecto de

lavado (flushing efect).

4.3. Flujo de aire unidireccional.

4.3.1. El flujo de aire unidireccional (UDAF, por sus siglas en inglés) se

debe usar cuando sea necesario proteger al producto mediante el

abastecimiento de suministro de aire limpio sobre este, de tal forma que

se minimice el ingreso de contaminantes provenientes del área

circundante.

4.3.2. Cuando sea apropiado, el flujo unidireccional debe proteger al

operador de la contaminación por el producto.

4.3.3. El muestreo de materias primas, materiales de empaque y

productos intermedios, debe realizarse bajo las mismas condiciones

ambientales requeridas para las demás etapas de procesamiento del

producto.

4.3.4. Dentro de la instalación de una cabina de pesada, el objetivo del

diseño usando UDAF debe ser asegurar la contención de polvo.

4.3.5. Un dispensario o cabina de pesada debe estar provista de un flujo

de aire unidireccional para la protección del producto y el operador.

4.3.6. Se debe determinar previamente la fuente de polvo y la ubicación

del operador durante el trabajo habitual, antes de decidir la dirección del

flujo unidireccional.

Ejemplo: En la figura 12 el polvo generado en la estación de pesada es

extraído inmediatamente a través de un tablero perforado, de esta

manera se protege al operador de la inhalación del polvo y al mismo


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tiempo protege al producto de la contaminación por el operador por

medio de una corriente de aire de flujo unidireccional vertical.

4.3.7. La velocidad del flujo unidireccional debe ser tal que no afecte la

sensibilidad de las balanzas en el área de pesada. Cuando sea

necesario, la velocidad puede reducirse para prevenir fallas en la

exactitud durante el proceso de pesado, procurando el flujo suficiente de

aire para mantener la contención de polvo.

4.3.8. Se debe determinar previamente la ubicación del personal

operario en relación a la fuente de liberación de polvo y el flujo de aire

para asegurar que el operador no interrumpa la trayectoria del flujo de

aire, lo que podría conducir a la contaminación del producto (véase

figura 13).

4.3.9. Una vez que el sistema haya sido diseñado y calificado con una

distribución especifica para los operadores y procesos, estos se deben

mantener de acuerdo a un procedimiento operativo estándar

4.3.10. No deben haber obstrucciones en la trayectoria de la corriente

de aire con flujo unidireccional, que puedan causar que el personal

operario sea expuesto al polvo.

La figura 14 muestra el uso incorrecto de una balanza de respaldar

sólido. El respaldar de la balanza no debe bloquear la trayectoria de

retorno del aire que cause que el aire suba verticalmente, dando como

resultado una situación peligrosa para el operador.

La figura 15 nos muestra una situación donde un recipiente abierto se

coloca bajo un distribuidor de flujo unidireccional vertical. Se debe

prevenir que el flujo de aire descendente ingrese al recipiente y en

consecuencia sea forzado a subir, esto podría llevar el polvo hacia la

cara del operador.

La figura 16 muestra que una superficie de trabajo de material sólido a

veces puede causar desviación del flujo de aire unidireccional vertical,

dando como resultado una inversión del flujo. Una solución posible sería


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tener orificios de 100mm entre el espaldar de la mesa de trabajo y la

pared, de modo que se pueda extraer el aire a partir de ahí.

4.3.11. El fabricante debe seleccionar ya sea un flujo unidireccional

vertical u horizontal (véase fig. 17), y un patrón apropiado del flujo de

aire para brindar la mejor protección en aplicaciones específicas.

4.4. Infiltración.

4.4.1 La infiltración de aire o aire no filtrado dentro de una planta

farmacéutica no debe ser fuente de contaminación.

4.4.2 Las instalaciones de fabricación se deben mantener con una

presión positiva con respecto a los exteriores para limitar el ingreso de

contaminantes. Se deben tomar precauciones especiales cuándo las

instalaciones posean una presión negativa respecto a la presión del

ambiente para prevenir el escape de productos peligrosos hacia el

exterior (tales como penicilina y hormonas).

4.4.3 La ubicación de las instalaciones de presión negativa deben ser

cuidadosamente consideradas con referencia a las áreas colindantes a

ella, se debe dar una especial atención para asegurar que la estructura

del edificio esta bien sellada.

4.4.4 Las zonas de presión negativa deben, en la medida de lo posible,

ser encapsuladas por áreas circundantes con suministro de aire limpio,

de tal manera que sólo pueda infiltrarse aire limpio en la zona

controlada.


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4.5. Contaminación cruzada

4.5.1. Cuando se fabriquen diferentes productos al mismo tiempo en

diferentes áreas o cubículos dentro de una planta de fabricación para

formas farmacéuticas sólidas, se deben tomar medidas para asegurar

que el polvo no se movilice de un cubículo a otro.

4.5.2. El correcto movimiento direccional del aire y sistema de

diferencial de presiones puede ayudar a prevenir la contaminación

cruzada. La diferencial de presiones debe ser tal que la dirección del

flujo de aire provenga desde el corredor limpio hacia los cubículos,

dando como resultado la contención del polvo.

4.5.3. Los corredores se deben mantener a presiones más altas que en

los cubículos, y en los cubículos mantenerse a una mayor presión con

respecto a la presión atmosférica.

4.5.4. La contención normalmente se logra por aplicación del concepto

de desplazamiento (baja presión diferencial, alto flujo de aire), o por el

concepto de diferenciales de presión (alta presión diferencial, bajo flujo

de aire), o el concepto de barreras físicas.

4.5.5. El sistema de cascada de presiones y la dirección del flujo de aire

debe ser adecuado al producto y al método de procesamiento empleado.

4.5.6. Los productos de alta potencia deben ser fabricados bajo un

régimen de cascada de presión negativa con respecto a la presión

atmosférica.

4.5.7. La cascada de presión para cada instalación se debe establecer

individualmente de acuerdo al producto a manejarse y el nivel de

protección requerido.


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4.5.8. La estructura del edificio debe poner especial atención para

adaptarse diseño de las cascadas de presión.

4.5.9. Techos y paredes herméticas, puertas de cierre ajustado y luces

de sello hermético se deben colocar en el lugar.

Concepto de desplazamiento (baja presión diferencial, alto flujo de aire) Nota: este método de contención no es el método preferido, ya que la

medición y monitoreo de la velocidad del flujo de aire en las vías de

entrada es difícil. Este concepto debe aplicarse idealmente en los

procesos de producción donde se generen grandes cantidades de polvo.

4.5.10. Bajo este concepto el aire debe ser suministrado al corredor,

fluir desde la entrada y ser extraído a partir de la parte posterior del

cubículo. Normalmente la puerta del cubículo debe estar cerrada y el

aire entrar al cubículo por la rejilla de la puerta, aunque el concepto

puede aplicarse a un cubículo abierto sin una puerta.

4.5.11. La velocidad debe ser suficientemente alta para prevenir la

turbulencia dentro de la entrada que pueda ocasionar el escape del

polvo.

4.5.12. El desplazamiento de flujo de aire debe ser calculado como el

producto del área de la puerta y la velocidad, lo cual generalmente

resulta en grandes cantidades de aire.

Concepto de diferenciales de presión (alta presión diferencial, bajo flujo de aire) El concepto de presión diferencial normalmente puede usarse en zonas

donde se generen poco o nada de polvo. Puede usarse solo o en

combinación con otras técnicas y conceptos del control de contención,

tal como esclusas de doble puerta.


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4.5.13. La presión diferencial entre las zonas limpias y menos limpias

se debe generar mediante fuga a través de los espacios vacíos (gaps)

en las puertas cerradas de los cubículos.

4.5.14. La presión diferencial debe ser de una magnitud suficiente para

asegurar la contención y prevenir la inversión de flujo, pero no debe ser

tan alta como para crear problemas de turbulencia.

4.5.15. Al considerar los diferenciales de presión en sala se debe tomar

en cuenta las variaciones transitorias como los sistemas extractores.

Nota. La presión diferencial más ampliamente aceptada para lograr la

contención entre dos zonas adyacentes es 15 Pascal, pero también

pueden ser aceptables las presiones diferenciales entre 5 Pa y 20 Pa.

Cuando el diseño de presión diferencial es muy bajo y las tolerancias

están en extremos opuestos, es posible que tenga lugar la inversión de

flujo. Por ejemplo, donde se específica un control de tolerancia de +

3Pa, se deben evaluar las implicaciones de las tolerancias de contención

máximas y mínimas.

4.5.16. La presión diferencial entre los cuartos adyacentes se debe

considerar como un parámetro crítico, dependiendo del resultado de

análisis de riesgos. Los límites para la presión diferencial entre áreas

adyacentes debe ser tal que no haya riesgo de superposición o

coincidencia de valores, ejemplo: en un cuarto con 5Pa a 15Pa y en el

cuarto adyacente de 15Pa a 30Pa no da como resultado una cascada de

presión, ya que en el primer cuarto se esta al máximo de tolerancia y en

el segundo cuarto está al mínimo de tolerancia.

4.5.17. Los diferenciales bajos de presión pueden ser aceptables

cuando se usan esclusas (del tipo de caídas de presión o burbuja de

presión).

4.5.18. El efecto de las tolerancias en la presión de la sala se muestran

en la figura 18.


24

4.5.19. Se deben calibrar y calificar los dispositivos de control y

mantenimiento de presión que se usan. Conforme a las especificaciones

se debe verificar y registrar regularmente los resultados. Los

mecanismos de control de presión deben tener conexión a un sistema

de alarmas fijo de acuerdo a los niveles determinados mediante el

análisis de riesgos.

4.5.20. Donde sea empleado un sistema de control manual, este debe

fijarse durante la etapa de puesta en marcha (“commissioning”) y no

debe cambiar a menos que cambien otras condiciones del sistema.

4.5.21. Las esclusas pueden ser componentes importantes para

establecer y mantener los sistemas de cascada de presión.

4.5.22. Las esclusas con diferentes regímenes de cascada de presión

incluyen: esclusa en cascada, en caída y tipo burbuja (véase fig.19 y 21)

- Esclusa en cascada: Alta presión en un lado de la esclusa y baja

presión en el otro.

- Esclusa en caída: Baja presión a un lado de la esclusa y alta presión

en ambos lados externos.

- Esclusa tipo burbuja: Alta presión dentro de la esclusa y baja presión

en ambos lados externos.

4.5.23. Las puertas deben abrir hacía el lado de la presión más alta, y

deben poseer dispositivos de cierre automático. Los cierra puertas de

resorte deben ser diseñados para mantener las puertas cerradas y

prevenir que la diferencia de presiones empuje la puerta abierta. Las

puertas corredizas no se recomiendan.

4.5.24. Los sistemas de extracción central de polvo deben estar

interconectadas a un adecuado sistema manejador de aire, a fin de

asegurar que estos operen simultáneamente.


25

4.5.25. Debe prevenirse los desniveles de presión en sala entre los

cubículos adyacentes que estén conectados por un conducto común de

extracción de polvo.

4.5.26. A través de conductos extractores de polvo, el aire no debe fluir

desde el área de mayor presión hacia la sala de menor presión (esto

podría ocurrir normalmente sólo si el sistema de extracción de polvo no

estuviera operativo).

Concepto de barreras físicas 4.5.27. Se debe usar, cuando sea necesario, una barrera impermeable

para prevenir la contaminación cruzada entre dos zonas, por ejemplo

una barrera aislante o por transferencia de materiales venteados o

insuflados.

4.5.28. Los puntos de ventilación o las cubiertas (capuchas) de captura

deben ser usados apropiadamente.

4.6. Temperatura y humedad relativa.

4.6.1. Cuando sea relevante se debe controlar, monitorear y registrar la

temperatura y humedad relativa para asegurar el cumplimiento de los

requerimientos pertinentes a los materiales y productos, y cuando sea

necesario para proporcionar condiciones ambientales confortables al

operador.

4.6.2. La temperatura y humedad relativa máxima y mínima dentro de

las salas deben ser las apropiadas.

4.6.3. Las condiciones de temperatura deben ajustarse a las

necesidades del personal operario mientras éste viste la indumentaria e

implementos de protección respectivos.


26

4.6.4. El rango de operación o tolerancia entre la temperatura mínima

aceptable y la máxima no debe ser demasiado cerrada.

4.6.5. Los cubículos o habitaciones en las que el producto requiera baja

humedad para realizar su proceso deben tener paredes y techos

herméticos, también deben estar separados de áreas adyacentes de alta

humedad por medio de esclusas adecuadas.

4.6.6. Se deben tomar precauciones para prevenir la migración de

humedad que incremente la carga en el sistema HVAC.

4.6.7. El control de humedad se debe conseguir por remoción de

humedad del aire, o adición de humedad al aire, según sea relevante.

4.6.8. La de-humidificación (remoción de humedad) puede lograrse ya

sea por medio de deshumedecedores refrigerados o químicos.

4.6.9. Se deben usar medios de refrigeración adecuados para

deshumedecer el ambiente, tales como baja temperatura, mezcla helada

de agua y polietilenglicol o refrigerantes.

4.6.10. En lo posible, se debe evitar que los humedecedores se

conviertan en una fuente de contaminación (Ejemplo: en crecimiento

bacteriano). Cuando se requiera el uso de humidificadores, esto se debe

lograr por medios apropiados tales como la inyección de vapor en la

corriente de aire. Se debe hacer una evaluación de la contaminación del

producto para determinar si se requiere vapor limpio o vapor puro para

propósitos de humidificación.

4.6.11. Cuándo se use vapor humidificador, no se deben añadir al

sistema de calderas sustancias químicas tales como inhibidores de

corrosión o agentes quelantes, los cuales tienen un efecto perjudicial en

el producto.


27

4.6.12. Se deben drenar bien los sistemas de humidificación. Dentro del

sistema manejador de aire no se debe acumular condensados.

4.6.13. No se deben usar otros aparatos de humidificación, tales como

sistemas de evaporación y aspersores de agua, debido al riesgo

potencial de contaminación microbiana.

4.6.14. El material de los conductos en los alrededores del

humidificador no debe añadir contaminantes al aire que podrían no ser

filtrados posteriormente en la corriente.

4.6.15. No se deben instalar filtros de aire inmediatamente detrás de los

humidificadores.

4.6.16. Las superficies frías deben ser aisladas para prevenir la

condensación dentro del área limpia o en los componentes de la unidad

manejadora de aire.

4.6.17. Donde se especifique una humedad relativa, se debe

especificar también la temperatura asociada.

4.6.18. Los desecadores químicos que usan silicagel o cloruro de litio

son aceptables, siempre que no se conviertan en fuentes de

contaminación.

5. Control de polvos.

5.1. Cuando sea posible, la contaminación por polvo o vapor debe ser

removido a partir de la fuente. Extracción en el punto de uso, es

decir, se debe realizar lo mas cercano posible al punto donde se

genera el polvo.


28

5.2. La extracción en el punto de uso debe ser ya sea en forma de

punto fijo de extracción de alta velocidad o un brazo articulado con

caperuza movible o caperuza de extracción fija.

5.3. Los conductos extractores de polvo deben estar diseñados para

una velocidad de transferencia suficiente, de tal manera que el polvo sea

llevado hacia afuera y no se asiente en los conductos.

5.4. Se debe determinar la velocidad de transferencia requerida: ella

depende de la densidad del polvo (mientras más espeso sea el polvo

más alta debe ser la velocidad de transferencia, por ejemplo de 15-20

m/s).

5.5. La dirección del flujo de aire debe ser cuidadosamente

seleccionada, para asegurar que el operador no contamine el producto y

así también que el operador no este en riesgo a causa del producto.

5.6. Deben evaluarse los peligros ocasionados por el polvo a los que

pueden estar sujetos los operadores. Se debe hacer un análisis del tipo

de polvo y la toxicidad del mismo; la dirección del flujo de aire debe

determinarse como corresponde.

5.7. Usualmente un sólo punto de extracción no es suficiente para

capturar todos los contaminantes, y se debe usar el flujo de aire

direccional general para ayudar a extraer el polvo y vapores

provenientes de la sala.

5.8. Normalmente, en un cuarto de operaciones con un flujo de aire

turbulento, el aire debe introducirse desde unos difusores de techo y ser

extraído del cuarto desde niveles bajos para ayudar a dar un efecto de

lavado (flushing) en la sala.

5.9. La extracción de bajo nivel debe ayudar a dirigir el aire hacia

abajo y lejos de la cara del operador. Las rejillas de extracción se deben


29

ubicar estratégicamente para llevar el aire lejos del operador, pero al

mismo tiempo proteger al operador de la contaminación por el producto.

5.10. En la planificación del sistema de extracción de vapores, se debe

tomar en cuenta la densidad del vapor. Si el vapor es más ligero que el

aire, la rejilla de extracción debe estar en un nivel alto o posiblemente en

ambos niveles alto y bajo.

5.11. Cuando se maneja productos particularmente nocivos, se deben

usar medidas adicionales de protección como manejo de productos con

guantes o usando tecnología de barreras aislantes.

5.12. Cuando se trabaje con productos expuestos como las hormonas o

productos altamente potentes. Los operadores deben usar indumentaria

totalmente cerrada, como se indica en la figura 22. Los operadores solo

deben estar equipados de un sistema de respiración que les suministre

aire acondicionado filtrado. El aire de este tipo normalmente se debe

suministrar a través de un compresor de aire. Se debe controlar la

filtración, la temperatura y la humedad para asegurar la seguridad y

confort del operador.

5.13. El promedio de veces en que se suministra aire fresco a la

instalación debe estar de acuerdo con las normativas nacionales,

regionales e internacionales, para proveer a los operarios niveles

aceptables de confort y seguridad y también remover olores y humos.

5.14. El número de cambios de aire se debe determinar por escape

(leakage) del edificio para propósitos de control de presión.

6. Protección del medio ambiente. 6.1. Polvo y aire expulsado.


30

6.1.1. Los puntos de descarga de aire expulsado en equipos

farmacéuticos e instalaciones, tales como estufas de lecho fluido, y

equipos de recubrimiento de tabletas, y el aire expulsado por los

sistemas extractores de polvo pueden llevar cargas muy pesadas, por lo

que deben ser filtradas adecuadamente para prevenir la contaminación

del medio ambiente.

6.1.2. Cuando se trate de polvos que no son altamente potentes, los

filtros finales en el sistema de expulsión de polvos deben ser filtros de

polvo fino con una clasificación F9, de conformidad con la norma EN779.

6.1.3. Donde se fabriquen sustancias peligrosas como penicilinas

hormonas, polvos tóxicos y enzimas, los filtros finales deben ser filtros

HEPA y por lo menos de clasificación H12 de acuerdo a la norma

EN1822 para filtros, según sea apropiado

6.1.4. Para los sistemas de expulsión donde la descarga contaminante

es considerada particularmente peligrosa, será necesario instalar dos

estaciones de filtros HEPA en serie, para otorgar protección adicional

ante una posible falla del primer filtro.

6.1.5. Cuando se maneje compuestos peligrosos se deben usar

carcasas de filtro de intercambio seguro, también llamados filtros “bag-

in-bag-out”.

6.1.6. Todos los bancos de filtro deben tener indicadores de presión

diferencial a fin de indicar la carga de polvo del filtro.

6.1.7. La indicación de presión del filtro debe ser determinada por la

resistencia del filtro limpio y la resistencia del filtro a ser cambiado.

6.1.8. Los filtros de expulsión se deben monitorear regularmente para

prevenir la carga excesiva en el filtro que pudiera forzar a las partículas


31

de polvo a atravesar el medio filtrante o causar que este reviente, dando

como resultado la contaminación del medio ambiente.

6.1.9. Se pueden instalar sofisticados sistemas de monitoreo basados

en computadora, con los que se planea el mantenimiento preventivo

mediante registro de tendencias (este tipo de sistemas comúnmente se

conocen como sistema administrador de edificios (BMS, por sus siglas

en inglés), sistema de automatización de edificios (BAS, por sus siglas

en inglés), o sistema de adquisición de datos y control de supervisión

(SCADA, por sus siglas en inglés).

6.1.10. Un sistema automatizado de monitoreo debe ser capaz de

indicar sin demora sobre cualquier condición que este fuera de

especificación, ya sea por medio de una alarma o sistema similar.

6.1.11. Cuando se use colectores de polvo con sistema automatizado

de limpieza (“reverse-pulse”), para remover el polvo de los sistemas de

extracción de aire, estos usualmente deben tener cartuchos filtrantes

conteniendo un lanzador de aire comprimido y deben ser capaces de

funcionar de modo continuo y sin interrumpir el flujo de aire.

6.1.12. Los tipos alternativos de colectores de polvo (como los que

funcionan con agitador mecánico, requieren que el ventilador se apague

cuando el agitador se active) se deben usar de tal manera que no haya

riesgo de contaminación cruzada. No debe haber interrupción del flujo

de aire durante el proceso de producción ya que la disminución o

pérdida de flujo del aire puede interrumpir la presión en cascada.

6.1.13. Los colectores de polvo con agitador magnético no se deben

usar para aplicaciones en las que se requiera un flujo de aire continuo.

6.1.14. Cuando se usen depuradores húmedos (wet scrubbers), los

aglomerados de polvo (dust-slurry) deben ser removidos del sistema

mediante métodos adecuado de drenaje.


32

6.1.15. Se debe determinar la calidad del aire expulsado para ver si la

eficiencia de filtración es adecuada con todos los tipos de colectores de

polvo y depuradores húmedos.

6.1.16. Cuándo sea necesario, se debe llevar a cabo una filtración

adicional en sentido de la corriente del colector de polvo.

6.2. Extracción de gases. 6.2.1. Los sistemas para gases, polvos y control de emisiones deben

diseñarse, instalarse y operase de tal manera que no lleguen a ser una

posible fuente de contaminación o contaminación cruzada. Por ejemplo:

el punto de descarga de aire expulsado ubicado cerca de la entrada de

aire fresco del sistema HVAC.

6.2.2. Los gases deben extraerse por medio de depuradores húmedos o

químicos (purificadores de lecho múltiple “deep-bed scrubbers”).

6.2.3. Los purificadores húmedos para extracción de gases,

normalmente requieren de la adición de varios químicos al agua para

incrementar la eficiencia de adsorción.

6.2.4. Los purificadores de lecho múltiple (Deep-bed scrubbers) deben

diseñarse con filtros de carbón activado o químicos granulares de

adsorción media. El medio químico para estos purificadores debe ser

específico para el efluente a tratar.

6.2.5. Se debe conocer el tipo y cantidad de vapores a ser extraído para

determinar el medio filtrante adecuado, además del volumen requerido

del mismo.


33

7. Sistemas y componentes. Nota: El grado de limpieza del aire requerido en la mayoría de

instalaciones de fabricación de formas sólidas orales (OSD) se consigue

normalmente sin el uso de filtros de alta eficiencia (HEPA, por sus siglas

en inglés) siempre que el aire no sea recirculado. Muchas zonas abiertas

de producto en instalaciones OSD son capaces de alcanzar la

clasificación 8 de ISO 14644-1, en condición “at-rest”, medidos contra

partículas de entre 0.5ųm y 5ųm, pero la limpieza no puede ser

clasificada como tal por los fabricantes.

7.1. General. 7.1.1. No debe haber fallas en el ventilador para suministro de aire, para

el aire de retorno, para el aire expulsado o para el sistema extractor de

aire. Las fallas pueden causar un desbalance en el sistema, provocando

un mal funcionamiento de la cascada de presión con un flujo reverso de

aire como resultado.

7.1.2. En la figura 23 se representa un diagrama esquemático del flujo

de aire para un típico sistema de servicio en una sala de baja humedad.

7.1.3. El aire se debe secar con un desecante químico (por ejemplo: el

desecante de rueda rotativa que es continuamente regenerado mediante

el paso de aire caliente a través de un segmento de la rueda).

7.1.4. La figura ilustra parte del manejo del secado químico del aire

fresco/aire de retorno en una desviación del flujo. La ubicación del

desecante químico debe considerarse en la fase de diseño. Ejemplos de

ubicaciones apropiadas incluyen:

- Todo el flujo de aire fresco o de retorno;

- Parcial manejo de aire fresco o de retorno (desviación de flujo)

- Retorno de aire solamente.

- Aire fresco solamente, o

- Aire pre-enfriado con cualquiera de las alternativas anteriores.


34

7.1.5. Los componentes adicionales que posiblemente pueden ser

requeridos deben ser considerados dependiendo de las condiciones

climáticas y ubicación. Estas pueden incluir elementos tales como:

- Serpentín de enfriamiento sobre las entradas de aire fresco en

climas muy fríos para precalentar el aire;

- Eliminadores de nieve para prevenir que la nieve ingrese en las

entradas de aire y bloquee el flujo de aire.

- Eliminadores de polvo en las entradas de aire y ubicaciones

polvorientas.

- Eliminadores de humedad en áreas húmedas con mucha lluvia; y

- Serpentines de pre-enfriamento de aire fresco para climas muy

calientes o húmedos.

7.1.6. Deben colocarse sistemas apropiados de alarma para alertar al

personal en caso de fallas críticas en la ventilación.

7.1.7. Son usualmente preferidos el retorno de bajo nivel o rejillas para

expulsión de aire. Sin embargo, cuando esto no sea posible, un número

alto de cambios de aire por hora puede ser necesario para lograr una

clasificación específica de área limpia. Por ejemplo: cuando se usan

rejillas de retorno de aire en el techo.

7.1.8. Pueden haber ubicaciones alternativas para el retorno de aire. Por

ejemplo, la figura 24 refiriéndose a la sala D (retorno de aire de bajo

nivel) y la sala E (retorno de aire en el techo).

El flujo de aire esquemático de los dos sistemas (véase figura 24 y 25)

indica una unidad manejadora de aire con retorno de aire o aire

recirculado, teniendo un porcentaje de aire fresco añadido. La figura 25

es un diagrama esquemático del sistema manejador de aire con flujo

unidireccional horizontal, vertical y turbulento para las salas A, B y C

respectivamente.

El diagrama de flujo de aire en la figura 24 es un ejemplo de un sistema

típico con baja clasificación de área limpia.


35

Nota: Hay dos conceptos básicos en la distribución de aire para

instalaciones de producción farmacéutica: un sistema de recirculación, y

un sistema de aire a pérdida o totalmente fresco (100% fuera del

suministro de aire).

7.2. Sistema de recirculación. 7.2.1. No debe haber riesgo de contaminación o contaminación cruzada

(incluidas aquellas por gases y compuestos volátiles) debido a la

recirculación del aire.

7.2.2. Dependiendo de los contaminantes aerotransportados dentro del

sistema de retorno de aire, se puede aceptar el uso de aire recirculado,

siempre que sean instalados filtros HEPA en la corriente de suministro

de aire para extraer contaminantes y de este modo prevenir la

contaminación cruzada. Los filtros HEPA para esta aplicación deben

tener una clasificación de H13 en la escala EN1822.

7.2.3. Los filtros HEPA pueden no ser requeridos cuándo el sistema

manejador de aire se esta utilizando en una instalación de fabricación

exclusiva y hay evidencia de que no habrá una contaminación cruzada.

7.2.4. La recirculación del aire desde áreas donde no se genera polvo

farmacéutico como en la zona de embalaje secundario, puede no

requerir filtros HEPA en el sistema.

7.2.5. Los filtros HEPA puede ser ubicados en el sistema manejador de

aire o ubicados de manera terminal.

7.2.6. El aire conteniendo polvo proveniente de procesos tóxicos nunca

debe ser recirculado en el sistema HVAC.


36

7.3. Sistemas de aire a pérdida (full fresh air system). La figura 26 indica un sistema operando al 100% de aire a fresco y se

usaría normalmente en una instalación donde se manejan productos

tóxicos, donde debe evitarse la recirculación de aire con contaminantes.

7.3.1. El grado requerido de filtración para el aire expulsado depende de

los contaminantes presentes en él y las regulaciones ambientales

locales.

7.3.2. Los anillos recuperadores de energía normalmente no se deben

usar en las instalaciones para múltiples productos. Cuando dichos

anillos se usen, estos no deben llegar a ser fuente de posible

contaminación (véase figura 27). Nota: En este tipo de instalaciones se

pueden usar alternativas, como platos conectores intercambiadores de

calor o serpentines de agua intercambiadores de calor.

7.3.3. Debe prevenirse la potencial fuga de aire entre el suministro de

aire y el aire expulsado, cuando este pasa a través del anillo. La presión

relativa entre el aire suministrado y extraído debe ser tal que el sistema

de aire expulsado funcione a menor presión que el sistema de

suministro.

8. Puesta en marcha “Commissioning”, calificación y

mantenimiento.

8.1. Puesta en marcha “Commissioning”.

8.1.1. La puesta en marcha (commissioning) debe incluir el montaje,

balanceo, ajuste y pruebas a todo el sistema HVAC, para asegurar que

corresponda con los requerimientos especificados por el usuario (URS,


37

por sus siglas en inglés), y la capacidad especificada por el diseñador o

área de desarrollo.

8.1.2. Los registros de instalación del sistema deben documentar

evidencia de que se han medido todas las capacidades del sistema.

8.1.3. Los datos deben incluir elementos como el diseño y cifras de

medición para flujos de aire, flujos de agua, presiones del sistema y

amperajes eléctricos. Estos deben estar contenidos en los manuales de

mantenimiento y operación (O&M Manuals, por sus siglas en inglés).

8.1.4. Se deben especificar tolerancias aceptables para todos los

parámetros del sistema antes de comenzar la instalación física.

8.1.5. Se debe dar entrenamiento al personal antes de la instalación del

sistema y debe incluir operación y mantenimiento.

8.1.6. Los manuales de operación y mantenimiento, esquemas,

protocolos y reportes deben conservarse como documentos de

referencia para cualquier cambio y mejoramiento futuro en el sistema.

8.1.7. La puesta en marcha o “commissioning” debe ser precursora de la

calificación del sistema y el proceso de validación.

8.2. Calificación.

8.2.1. La validación tiene muchas etapas y actividades exhaustivas y

esta más allá del alcance de estos lineamientos. Las normativas de

calificación y validación están incluidas en el informe nº 40 de la OMS

sobre especificaciones para preparaciones farmacéuticas (Informe

técnico serie Nº 937) anexo 4 (véase también la figura 28).


38

Los fabricantes deben calificar los sistemas HVAC usando un enfoque

basado en riesgos. Los conceptos básicos de calificación de sistemas

HVAC están explicados a continuación.

8.2.2. La calificación del sistema HVAC debe estar definida en el plan

maestro de validación (VMP, por sus siglas en inglés).

8.2.3. Se debe definir la naturaleza y alcance de las pruebas, los

procedimientos de análisis, y los protocolos a seguir.

8.2.4. Las fases de la calificación del sistema HVAC deben incluir las

calificaciones de diseño (DQ), instalación (IQ), operación (OQ) y

desempeño (PQ).

8.2.5. Se deben determinar los parámetros críticos y no críticos por

medio de un análisis de riesgos para todos los componentes de

instalación del sistema HVAC, subsistemas y controles.

8.2.6. Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto

farmacéutico, o tenga un componente de impacto directo, debe ser

considerado como parámetro crítico.

8.2.7. Todos los parámetros críticos deben se incluidos en la

clasificación de procesos.

Nota: Se requiere de un enfoque realista para diferenciar entre un

parámetro crítico y no crítico, y así evitar que el proceso de validación se

haga complejo innecesariamente.

Ejemplo:

La humedad de la sala donde el producto será expuesto debe

considerarse un parámetro crítico cuando el producto a fabricar sea

sensible a la humedad. Por lo tanto los sensores de humedad y el

sistema de monitoreo de humedad deben ser calificados. El sistema de

transferencia de calor, desecante químico o humidificador de vapor, los


39

que producen el aire controlado de humedad es aún más extraído desde

el producto y puede no requerir de una calificación operacional.

La clasificación de limpieza de una sala es un parámetro crítico y, por lo

tanto el número de cambios de aire y filtros HEPA deben ser parámetros

críticos y requieren de calificación. Los elementos como el ventilador

generador de flujo de aire y los filtros secundarios y primarios son

parámetros no críticos y pueden no requerir de una calificación de

operación.

8.2.8. Los sistemas y componentes no críticos deben estar sujetos a las

Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP, por sus siglas en inglés) y no

necesariamente requieren de calificación.

8.2.9. Se debe seguir un procedimiento de control de cambios cuando

se espere que el cambio realizado tenga un impacto directo en el

sistema HVAC o que sus componentes y controles puedan afectar los

parámetros críticos.

8.2.10. Los criterios de aceptación y límites deben ser definidos durante

la etapa de diseño.

8.2.11. El fabricante debe definir las condiciones de diseño, los rangos

de operación normal, los rangos de operación y limites de acción y

alerta.

8.2.12. Las condiciones de diseño y rangos normales de operación se

deben identificar y fijar de manera realista como parámetros

alcanzables.

8.2.13. Durante la calificación operacional del sistema, todos los

parámetros deben caer dentro del rango de las condiciones de diseño.

Las condiciones pueden salir del rango de condiciones de diseño

durante los procesos de operación normal pero deben mantenerse

dentro del rango de operación.


40

8.2.14. Se deben registrar los resultados fuera de límite (por ejemplo:

desviaciones de límites de acción) y deben formar parte del registro del

lote de fabricación.

8.2.15. Las relaciones entre las condiciones de diseño, rangos de

operación y criterios de aceptación calificados e muestran en la figura

29.

8.2.16. Es inaceptable un rango estrecho de humedad relativa junto con

un amplio rango de temperatura ya que los cambios de temperatura

automáticamente ocasionarían variaciones en la humedad relativa.

8.2.17. Para una instalación farmacéutica, basada en análisis de

riesgos, algunos de los parámetros típicos del sistema HVAC a calificar

incluyen:

- Temperatura

- Humedad relativa

- Cantidad de suministro de aire para todos los difusores

- Cantidad de aire de retorno o aire expulsado

- Número de cambios de aire

- Presión de la sala (diferenciales de presión)

- Patrones de flujo de aire en la sala

- Velocidad del flujo unidireccional

- Velocidad del sistema de contención

- Pruebas de penetración de filtros HEPA

- Conteo de partículas

- Frecuencia de limpieza

- Conteo microbiológico del aire y superficies cuando sea necesario

- Operación de eliminación de polvo (de-dusting)

- Sistemas de seguridad y alarma cuan sea aplicable.


41

8.2.18. El intervalo máximo de tiempo entre pruebas debe definirse por

el fabricante. Se deben considerar el tipo de instalación a analizar y el

nivel de protección del producto.

Nota: La tabla 3 muestra intervalos para propósitos de referencia

solamente. Los intervalos de prueba reales deben ser más frecuentes o

menos frecuentes, dependiendo del producto y el proceso.

8.2.19. La recalificación periódica de los parámetros se debe realizar a

intervalos regulares, por ejemplo anualmente.

8.2.20. La recalificación también se debe realizar cuando ocurra

cualquier cambio que pueda afectar el desempeño del sistema.

8.2.21. Los tiempos de limpieza o recuperación normalmente se

relacionan al tiempo que toma la limpieza de la sala desde una condición

a otra; por ejemplo la relación entre las condiciones “at-rest” y

”operacional” en el área limpia pueden ser usados como criterio para las

pruebas de limpieza. Por lo tanto el tiempo de limpieza puede ser

expresado como el tiempo que toma cambiar de una condición

“operacional” a una condición “at-rest”.

8.3. Mantenimiento.

8.3.1. Debe planearse un programa de mantenimiento preventivo,

procedimientos y registros para el sistema HVAC. Se deben mantener

los registros del mantenimiento realizado.

8.3.2. El personal de mantenimiento debe recibir entrenamiento

adecuado.

8.3.3. Los filtros HEPA deben ser cambiados por un especialista o por

una persona capacitada.


42

8.3.4. Cualquier actividad de mantenimiento debe ser evaluada de

manera crítica para determinar cualquier impacto en la calidad del

producto, incluyendo posible contaminación.

8.3.5. Las actividades de mantenimiento deben ser programadas para

llevarse a cabo fuera de las horas de producción, y cualquier obstrucción

debe ser evaluado con miras a una posible recalificación del área como

resultado de una interrupción del servicio.

Tabla 3. Parte A: Programación de pruebas para demostrar cumplimiento.

(Como referencia solamente) Programación de pruebas para demostrar continuación de cumplimiento

Ensayo Clasif. Área Intervalo máx. Procedimiento

Conteo de partículas (verificación de

limpieza)

Todas las clases 6 meses Se debe realizar el conteo de partículas

de polvo e imprimir los resultados.

Nº de lecturas y ubicaciones de la

prueba, según la ISO14644-1 anexo B.

Diferencial de presiones de aire

(verificación de

ausencia de

contaminación

cruzada)

Todas las clases 12

meses

El registro de lecturas de presiones

diferenciales producidas en plantas

críticas es diario, preferiblemente

continuo. Se recomienda una

diferencial de presión de 15 Pascal

entre diferentes zonas.

De acuerdo con la norma ISO146644-3

Anexo B5

Volumen de flujo de aire (Verificación de

número de cambios

de aire)

Todas las clases 12

meses

Se miden las lecturas de flujo de aire de

suministro y de retorno por las rejillas y

se calcula el número de cambios de

aire.


Anexo B13

Velocidad de flujo (Verificación de flujo

laminar o condiciones

de contención)

Todas las clases 12

meses

Debe medirse la velocidad del aire para

sistemas de contención y sistemas de

protección por flujo laminar.


anexo B4.



43

Tabla 3.

Parte B: Pruebas estratégicas opcionales recomendadas (ISO 14644)

Programación de pruebas para demostrar continuación de cumplimiento.

Ensayo Clasif. Área Intervalo máx. Procedimiento

Prueba de fuga de filtros (verificación de

integridad de filtro)

Todas las clases 24

meses

Las pruebas de penetración de filtros se

deben realizar por una autoridad

reconocida para demostrar que el

medio filtrante y el sello del filtro estén

íntegros. Sólo requerido en filtros

HEPA. De acuerdo con la ISO1464431

anexo B6.

Fuga de contención (Para verificar

ausencia de

contaminación

cruzada)

Todas las clases 24

meses

Demostrar que el contaminante se

mantiene dentro de la sala por medio

de:

- Pruebas de dirección de flujo de aire.

- Presión de aire de la sala.


Anexo B4

Recuperación (Verificación de

tiempo de limpieza)

Todas las clases 24

meses

Prueba para establecer el tiempo que le

toma a una sala limpia retornar de una

condición contaminada a la condición

de sala limpia. Este no debe tomar más

de 15 minutos. De acuerdo con la

norma ISO14644-3 Anexo B13

Visualización de flujo de aire (Verificación los

patrones de flujo de

aire requerido)

Todas las clases 24

meses

Pruebas para demostrar flujos de aire:

- Desde un área limpia a un área sucia.

- No causará contaminación cruzada.

- Uniformidad proveniente de la unidad

de flujo laminar.

Demostrado mediante pruebas de

humo reales o grabadas en video.


anexo B7.

T: A.G.

Reporte 40 Oms

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