UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOSFACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

RELACIN ESTRUCTURA FUNCIN DE MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA

Consultorarea responsable: Bioqumica IEstudiantes: HuamnDaz,Cuper Sihuincha Quispe, David Jonathan

Periodo: Marzo-abril 2014OBJETIVOS1. Relacionar los cuatro tipos de estructura de la hemoglobina tanto primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria con sus funciones fisiolgicas.2. Comprender como las interacciones con el organismo, de sus diferentes formas conformacionales, influyen en las funciones orgnicas tales como oxigenacin, buffer, etc.

INTRODUCCINConocer la estructura de una molcula, as como sus conformaciones y la forma como interacta con el organismo nos puede ayudar a explicar sus funciones.En 2011 una tesis doctoral titulada Estudio computacional de la relacin estructura funcin en globinas expresa que las hemoglobinas truncadas (similares a las hemoglobinas en bacteria,plantas,organismos eucariotas unicelulares) presentan una serie de canales (canal largo y canal corto G8) que deben su funcionalidad a dos residuos fundamentales TrpG8yGlnE11y que su ausencia puede afectar su acceso al sitio activo.En 1970 estudios de resonancia magntica nuclear de hemoglobina adulta nos reportan informacin que los residuos aminoaciditos leucina y valina pueden ser responsables de la transmisin de informacin de la subunidad alfa 1 a la subunidad beta 1 durante el proceso de oxigenacin de la hemoglobina.En 1972 un artculo titulado Un modelo matemtico de la relacin estructura funcin de hemoglobina que redacta una representacin esquemtica se utiliza para estudiar las contribuciones de las estructuras individuales a una funcin de generacin de la que se obtienen las propiedades de equilibrio.En 1973 un artculo titulado Relacin entre estructura, cooperatividad y espectros en un modelo de accin de hemoglobina relaciona los cambios estructurales en el grupo hemo debido a la asociacin con la energa de cooperatividad de la molcula realizada en la oxigenacin de la hemoglobina.El presente trabajo busca acoplar informacin previa, sintetizar conocimientos, relacionar cada estructura tanto primaria en hemoglobina S y sus trastornos en su secuencia aminoacdica, estructura secundaria, estructura terciaria y estructura cuaternaria en sus dos formas: estado T y estado R.

RELACION ESTRUCTURAFUNCION DE HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINAHEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA La mioglobina y hemoglobina, son protenas de transporte que mantienen un suministro de oxgeno esencial para el metabolismo oxidativo, que llevan un grupo prosttico o grupo hemo que contiene un tomo de fierro en una posicin casi en el centro del anillo porfirnico .La mioglobina se encuentra en los msculos y tiene la funcin de almacenar el oxgeno hasta que el organismo lo requiera (por ejemplo, en la liberacin de cido lctico durante el ejercicio). La hemoglobina, una molcula con cuatro subunidades, transporta el oxgeno de los glbulos rojos a los tejidos y devuelve dixido de carbono a los pulmones .Las dos protenas son rojas debido a la presencia del grupo hemo pues contiene dobles enlaces conjugados o grupos cromforos que absorben la luz y generan esta coloracin. La hemoglobina y mioglobina de diversas especies son semejantes entre s, en su estructura secundaria. La hemoglobina y mioglobina ilustran tanto relaciones estructura-funcin de las protenas como la base molecular de enfermedades genticas como la anemia falciforme y talasemias.MIOGLOBINA La mioglobina es una protena compacta de una sola cadena (lo que condiciona que no pueda tener estructura cuaternaria) que contiene 153 aminocidos. Su estructura secundaria contiene 8 segmentos alfa helicoidales, designados con las letras desde la A hasta la H, comenzando por el extremo N-terminal. As como en otras protenas esfricas, en el interior de la mioglobina, se encuentran aminocidos hidrfobos, en el exterior de la mioglobina se encuentran aminocidos hidrfilos.Tan bien contiene un grupo hemo o grupo prosttico. Solo la molcula con el ordenamiento correcto se unir a la molcula proteica de la mioglobina formando la molcula activa.El tomo de hierro localizado en el centro posee un estado de oxidacin de +2, siendo este preciso para que se produzca la unin al oxigeno, pues si fuera +3 no ocurrira esta unin al oxigeno y se formara la forma hemina con estado +3.En la mioglobina, el grupo hemo contenido en una bolsa formado con aminocidos hidrfobos,Una forma de conservar el estado ferroso es que se proteja el grupo prosttico con la bolsa, as evitar el agua y grupos hmicos, para , de esta manera, poder unirse al oxgeno de forma reversible.Existe una diferencia bsica entre los grupos hemo de la mioglobina y clorofila, esta es que el grupo hemo de la clorofila contiene un tomo de magnesio y el grupo hemo de la mioglobina contiene un tomo de hierroComparacin del grupo hemo de la clorofila y de la mioglobinaLa clorofila y la hemoglobina siguen caminos parecidos en la formacin del grupo HEMO a diferencia de que en el centro del grupo la hemoglobina une un tomo de hierro y la clorofila un tomo de magnesio

HEMOGLOBINA la hemoglobina contiene un peso molecular de 67 Kilo Dalton y posee una estructura cuaternaria por poseer 4 subunidades (dos subunidades alfa idnticas y dos subunidades beta idnticas ).Cada grupo hem es capaz de unirse al oxgeno por el tomo de fierro que contiene. El grupo prosttico de la hemoglobina est contenido en una grieta entre las hlices E y F, orientadas con sus grupos propio natos polares de frente a la superficie de la globina, el resto reside en el interior no polar. La quinta posicin de coordinacin del hierro se une a un nitrgeno del anillo de la histidina proximal,His F8. La histidina distal His F7, yace en el lado opuesto a la His F8 semejante al que se encuentra en la mioglobina.Cuando el tomo de hierro ha sido oxidado a su valencia +3 en mioglobina y hemoglobina recibe el nombre de meta mioglobina y metahemoglobina respectivamente, de esta forma se destruye su actividad biolgica Este proceso puede ser revertido gracias a la enzima metahemoglobina reductasa:MetaHb + NADH +H Hb +NADAqu radica una importancia del NAD ya que l hace posible que la hemoglobina y mioglobina no pierdan su capacidad de unin al oxgeno, disminuyendo la concentracin de meta mioglobina y metahemoglobina.Por qu, la mioglobina es inadecuada como protena de transporte del oxgeno, pero muy adecuada para el almacenamiento del oxgeno?La mioglobina se une al oxgeno fcilmente a la Po2 del lecho capilar pulmonar (100 mmHg).Sin embargo, debido a que la mioglobina libera solo una pequea fraccin de su oxgeno a los valores de presin que normalmente se encuentran en el msculo activo (20mmHg)1. La mioglobina se une fcilmente al oxgeno a presiones del capilar pulmonar (presiones elevadas)y libera su oxgeno en presiones muy bajas, pero la presin del msculo activo no es baja sino de 20 mmHg, as que no se puede liberar hasta que la presin disminuye alrededor de 5 mmHg en el ejercicio intenso.2. La hemoglobina presenta menor afinidad que la mioglobina por el oxgeno pero puede liberarlo en los tejidos a presiones bajas (20mmHg).Aqu se produce un relacin entre la afinidad de oxgeno y la presin en los pulmones y tejidos, en otras palabras la funcin de liberar la molcula de oxgeno de su estructura.Curva de saturacin del oxigenoLa hemoglobina y la mioglobina siguen la cintica de MICHAELIS-MENTEN originndose curvas helicoidales y sigmoideas que explican que a altas presiones ambas molculas tienen mucha afinidad por el oxigeno y que a bajas presiones esta afinidad disminuye a 26 mmHg para hemoglobina y para mioglobina es de 5 y 6 mmHg, presin que se da a concentraciones de H altas, explicando que la hemoglobina tiene funcin de transporte y la mioglobina tiene funcin de almacn .Estructura PrimariaLa hemoglobina est hecha de cuatro globinas: dos alfa y dos beta, cada una unida a un grupo hemo; cada subunidad o globina est hecha de cadenas polipeptdicas aminoacdicas siguiendo una secuencia especfica de aminocidos.Relacionar la estructura y funcin de la estructura primaria de la hemoglobina es analizar la importancia de cada aminocido en su secuencia especfica, pues si esta no es la correcta puede originar hemoglobinas anormales como la hemoglobina falciforme, este es un trastorno en donde la globina beta en su secuencia aminoacdica, posicin nmero 6, cambia el aminocido cido glutmico por valina, afectando la solubilidad de la hemoglobina de tal forma que se producen polmeros y los glbulos rojos adquieren forma de hoz, esta caracterstica produce la liberacin del grupo hemo que precipita e interacta con la membrana del glbulo rojo causando hemolisis originando anemia .Segn estudios de pases, donde la prevalencia de estos casos es mayor, indican que el origen de la mutacin de la hemoglobina S se produjo hace unos 50 mil a 100 mil aos por medio de mutaciones de bases nitrogenadas (adenina por timina), cuya traduccin molecular provoca la sustitucin de cido glutmico por valina, en la posicin nmero seis de la globina beta .Secuencia de aminocidos en la hemoglobina SSecuencia de aminocidos en la hemoglobina A

HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALESReciben este nombre las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una de las cadenas de globina HEMOGLOBINA S (anemia falciforme)El cambio en la secuencia de aminocido de cidos glutmicos a valina origina una transformacin de la hemoglobina originando que esta precipite dentro del glbulo rojo generando que esta adquiera forma de hoz incapaz para cumplir sus funcin de captar oxigeno generndose cuadros de anemia :ANEMIA FALCIFORME

En esta imagen vemos que en la cadena beta ,en la posicin nmero 6 se produce el cambio de aminocido

Se produce por un cambio en la en posicin 6 del acido glutmico por valina afectando la solubilidad de la hemoglobina de tal forma que se producen polmeros y los glbulos rojos adquieren forma de hoz , esta caracterstica produce la liberacin del grupo hemo que precipita e interacta con la membrana del glbulo rojo causando hemolisis originando anemia.

HEMOGLOBINA C: El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno.HEMOGLOBINA J: . Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto.Estructura Secundaria ESTRUCTURA SECUNDARIALa semejanza estructural se observa ms aun en los niveles secundario y terciario. .hablo():Se puede observar que las estructuras terciarias de las 3 cadenas son prcticamente superponibles. Entre las cadenas alfa y beta adems de los 66 residuos idnticos hay otros 21 que corresponden a sustituciones conservativas. Todo ello hace posible que estas estructuras sean tan semejantes.ES TRADICIONAL DESIGNAR LOS 8 SEGMENTOS DE HELICE ALFA DE LAS CADENAS DE MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA MEDIANTE LETRAS MAYUSCULAS, ORDENADAS ALFABETICAMENTE DESDE A HASTA H A PARTIR DEL EXTREMO N-TERMINAL.

Estructura TerciariaFuncin TransporteEl proceso de transporte de oxgeno se inicia con la unin del oxgeno a la hemoglobina, pero este es un proceso complejo .El tomo de fierro se ubica a una distancia de 0.03A fuera del plano anillo de porfirina hacia la His F8 y al momento de que el oxgeno ocupa la sexta posicin de coordinacin arrastra al fierro, y este asu vez arrastra a la histidina proximal lo cual produce un cambio conformacional conocido como proceso alostrico, esto produce que la siguiente molcula de oxgeno sea ms afn al siguiente grupo hem y as sucesivamente produciendo uniones en cadena proceso conocido como cooperativismo.

Proceso de Unin a la MioglobinaEl grupo hemo cuenta de una parte orgnica y un anillo de porfirina, formado por cuatro grupos pirrlicos, unidos por grupos metil y un tono de hierro con estado de oxidacin +2,este tono se localiza a 0.3 A de distancia del plano del anillo de porfirina.

El hierro de la mioglobina no oxigenada queda a 0.03 nm (0.3 A) fuera del plano del anillo del hemo. Por tanto,el hemo se arruga un poco. Cuando el oxgeno ocupa la sexta posicion de coordinacion,el hierro se mueve hasta quedar a 0.01nm (0.1 A) del plano del anillo del hemo.La oxigenacion de la mioglobina va acompaada, as, por el hierro.

La mioglobina solo puede fijar una molcula de oxgeno ya que solo contiene un grupo hemo. El proceso de unin al oxgeno es semejante al proceso de unin de la enzima a su sustrato, es decir, sigue la cintica de Michaelis Menten, y produce la curva de presin parcial de oxgeno con el porcentaje de saturacin de oxgeno.Comparacin de Unin al Oxigeno y al Monxido de CarbonoLa unin al oxgeno con el fierro forma un ngulo con el plano del anillo de porfirina, esta es una unin fcilmente encajada por la mioglobina; sin embargo, la unin al monxido es un poco ms difcil, debido a que esta unin se produce cuando el ngulo de enlace es perpendicular al plano del anillo. Estructura Cuaternaria La estructura cuaternaria solo se observa en la hemoglobina y no en la mioglobina ya que cumple el requisito de tener ms de una subunidad y la mioglobina solo tiene una. En el proceso de unin del oxgeno al tono de fierro se origina cambios conformacionales de la forma nativa, proceso conocido como alosterismo, originando dos estado T y R (tenso y relajado, respectivamente),pues la hemoglobina no es una molcula esttica sino que est en continuas fluctuaciones llamados estados conformacionales (forma desoxigenada a forma oxigenada).La hemoglobina es una molcula homotrpica, es decir una molcula de su sustrato modula la afinidad de otra molcula al mismo sustrato. Es una molcula que presenta una fijacin positiva, pues la molcula de oxgeno al unirse a la subunidad alfa ocasiona que esta module la fijacin de otra molcula de oxgeno, y as sucesivamente; esto origina que la constante de fijacin de cada molcula de oxgeno sea diferente.Durante la liberacin del oxgeno en los tejidos, el cooperativismo positivo hace que el desprendimiento de un oxgeno module la salida del siguiente, como puede verse, la diferencia en la fijacin de oxgeno se ajusta a la funcin de la mioglobina y hemoglobina Estados Tenso y Relajado A partir de 1910 comenzaron a proponerse diferentes teoras que intentaban dar cuenta de estos perfiles de actividad de protenas biolgicamente importantes, como por ejemplo la hemoglobina. Esta molcula encargada de transportar el oxgeno a los pulmones, est formada por cuatro subunidades. Cada subunidad recibe el nombre de protmero, y la protena como un todo se denomina oligmero. Cada protmero consta asu vez de un centro de unin para el sustrato (o molcula, sujeto a la accin de la hemoglobina) en este caso, el oxgeno.En presencia de cierta cantidad de oxgeno tiene la capacidad de unir una molcula de este gas en cada uno de sus centros de unin para su transporte. Midiendo el porcentaje de unin del oxigeno a la hemoglobina en funcin de la cantidad de oxgeno en el medio se obtiene una curva de actividad, una manera en que se cuantifica su actividad biolgica

Curva de Actividad de Hemoglobina y MioglobinaEn la imagen anterior se observan dos curvas: una hiperblica (mioglobina) y una sigmoidea (hemoglobina). La bsqueda del patrn de actividad sigmoidea comenz en la primera dcada del siglo XX, recin en 1965 una de esas propuestas se convirti en un hito en la historia de la Bioqumica, fue en este ao que se public en forma ms completa la teora alostrica. Esta teora recibi el nombre de modelo MWC que atribuye:1. Le atribuye a los oligmeros dos estados conformacionales (dos estados diferentes de simetra estructural) en la que los aligoneros pueden tener ms o menos afinidad por los ligandos. En otras palabras y traducindolo a esta explicacin, la hemoglobina tiene dos estados conformacionales, estado T y estado R (baja afinidad por oxigeno y alta afinidad por oxgeno, respectivamente).Una caracterstica fuerte de este modelo es que si un oligmero est en estadoR4 Todos sus protmeros estn en estado R y si est en estado T, todos sus protmeros estn en estado T, as que no existe la posibilidad de que si se encuentra en estado T, algunos de sus protmeros estn en estado R, as cuando un oligmero pasa de estado a otro sus prtomeros tambin lo hacen.Hiptesis planteadas por el modelo MWC:1. Las protenas oligmeras estn conformadas por subunidades llamadas protmeros.2. Los protmeros se acoplan de acuerdo a un eje de simetra.3. Al ligando le corresponde un sitio de unin al sustrato.4. Los oligmeros presentan dos estados conformacionales diferentes.5. La conformacin de cada protmero est restringida por el otro protmero.6. La simetra se conserva independiente de los estados.

INTOXICACION CON MONOXIDO DE CARBONO (artculo cientfico)Intoxicacin ocupacional por monxido de carbono Trastornos neurolgicos y cardiovasculares

Intoxicacin con cianuro El cianuro es producido por el cuerpo humano y exhalado en pequeas concentraciones con cada respiracin. Ms de mil plantas tambin lo producen, como el sorgo, el bamb y la casava (mandioca). Concentraciones relativamente bajas de esta sustancia pueden ser txicas para los seres humanos, la flora y la fauna. El cianuro es fuertemente txico para los humanos. El cianuro de hidrgeno lquido o gaseoso y las sales alcalinas del cianuro pueden ingresar al cuerpo por inhalacin, ingestin o absorcin a travs de los ojos y la piel. El nivel de absorcin de la piel aumenta cuando sta se encuentra cortada, deteriorada o hmeda. Las sales de cianuro se disuelven con facilidad y se absorben al entrar en contacto con las membranas mucosas. El grado de toxicidad del cianuro de hidrgeno (HCN) para los humanos depende del tipo de exposicin. Como el cuerpo humano reacciona de formas diversas a una misma dosis, se considera que la toxicidad de una sustancia est expresada como la concentracin o dosis que resulta letal para el 50% de los individuos expuestos. (LC50 o LD50). La concentracin letal de cianuro de hidrgeno gaseoso (LC50) es de 100-300 partes por milln. La inhalacin de esos niveles de cianuro causa la muerte en 10 a 60 minutos, teniendo en cuenta que cuanto ms alta es la concentracin ms rpido se produce la muerte. La inhalacin de 2.000 partes por milln de cianuro hidrogenado puede ser fatal en tan solo un minuto. El valor LD50 por ingestin del cianuro de hidrgeno es de 50-200 miligramos, o de 1-3 miligramos por kilo de peso. En contacto con la piel normal, el valor LD50 es de 100 miligramos por kilo de peso. Si bien el tiempo de exposicin, la forma de exposicin y la dosis pueden variar, la accin bioqumica del cianuro es la misma una vez que ingresa en el cuerpo. Una vez que se encuentra en el torrente sanguneo, el cianuro forma un complejo estable de citocromo oxidasa, una enzima que promueve el traspaso de electrones a las mitocondrias de las clulas durante la sntesis de trifosfato de adenosina (ATP). Si la citocromo oxidasa no funciona correctamente las clulas no consiguen aprovechar el oxgeno del torrente sanguneo, lo que causa hipoxia citotxica o asfixia celular. La falta de oxgeno provoca que el metabolismo cambie de aerobio a anaerobio, lo que conlleva a la acumulacin de lactato en la sangre. El efecto conjunto de la hipoxia y la acidosis lctica provoca una depresin en el sistema nervioso central que puede causar paro respiratorio y resultar mortal. En concentraciones ms altas, el envenenamiento por cianuro puede afectar otros rganos y sistemas del cuerpo, incluso el corazn.Los sntomas iniciales del envenenamiento pueden aparecer tras la exposicin a concentraciones de entre 20 y 40 p.p.m. de hidrgeno de cianuro gaseoso, y pueden revelarse como dolor de cabeza, somnolencia, vrtigo, ritmo cardaco rpido y dbil, respiracin acelerada, enrojecimiento facial, nusea y vmito. Estos sntomas pueden estar acompaados por convulsiones, dilatacin de las pupilas, piel fra y hmeda, ritmo cardaco an ms rpido y respiracin superficial. En el tramo final y ms agudo del envenenamiento, las pulsaciones se vuelven lentas e irregulares, la temperatura corporal comienza a descender, los labios, la cara y las extremidades toman un color azulado, el individuo cae en coma y muere. Estos sntomas pueden ocurrir ante una exposicin sub-letal al cianuro, pero disminuirn los efectos si el cuerpo comienza a desintoxicarse y expulsa la sustancia como tiocianato, 2 amino tiazolina, 4 cido carboxlico, con otros metabolitos menores. El cuerpo posee diversos mecanismos para expulsar el cianuro de forma efectiva. El cianuro reacciona con el tiosulfato y produce tiocianato en reacciones catalizadas por enzimas de azufre como la rodanasa. El tiocianato es liberado por la orina en cuestin de das. Si bien el tiocianato es siete veces menos txico que el cianuro, en concentraciones altas provenientes de una exposicin crnica al cianuro puede afectar la glndula tiroides. El cianuro tiene ms afinidad por la metahemoglobina que por la citocromo oxidasa, y juntos forman cianometahemoglobina. Si estos u otros mecanismos de desintoxicacin no son superados por la concentracin de cianuro y el tiempo de exposicin a la que el cuerpo estuvo expuesto, se puede evitar que el envenenamiento por cianuro sea fatal. Algunos de los antdotos disponibles hacen uso de estas defensas naturales que posee el cuerpo. El tiosulfato de sodio, que se administra en forma intravenosa, provee al organismo el azufre necesario para mejorar la transformacin del cianuro en tiocianato. El nitrito amlico, el nitrito sdico y el dimetil aminofenol (DMAP) son usados para aumentar la cantidad de metahemoglobina en la sangre, que, al mezclarse con el cianuro, forma cianometahemoglobina No txica. Tambin se utilizan compuestos de cobalto para crear complejos no txicos y estables de cianuro, pero tal como sucede con el nitrito y el dimetil aminofenol el cobalto es txico. El cianuro no se acumula ni se biomagnifica, por lo que exposiciones prolongadas a concentraciones subletales de cianuro no necesariamente causarn intoxicacin. Sin embargo, se ha detectado envenenamiento crnico en individuos que consumen cantidades importantes de plantas que contienen cianuro como la casava. La exposicin prolongada al cianuro provoca lesiones en el nervio ptico, ataxia, hipertensin, desmielinizacion, neuropata ptica de Leber, bocio y bajas en la funcin tiroidea. No existen evidencias de que la exposicin prolongada al cianuro tenga efectos teratgenicos, mutagnicos o cancergenos en los seres vivos.

CONCLUSIONES 1. Gracias a los cambios conformacionales de la hemoglobina esta puede unirse cooperativamente al oxgeno y as iniciar su transporte a los tejidos y liberarlos, siendo regulado por los inhibidores alostricos. transporte de oxgeno y afinidad por el oxgeno siguiendo el modelo de unin reversible a un ligando.2. Debido a la posicin del tono de hierro en las subunidades cuando el tono de hierro del grupo hemo se une al oxgeno, esta arrastra hacia el centro y este asu vez arrastra a la histidina en el enlace 5 de coordinacin, originando un cambio conformacional que se puede entender solo en la estructura cuaternaria. Unin al oxgeno.3. La importancia de la estructura primaria radica en que una alteracin del orden aminoacdico origina trastornos de la hemoglobina como la anemia falciforme y las talasemias.

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