REKTUM KANSERİNDE NEOADJUVAN (KEMO-)RADYOTERAPİ: KİME, NE

ZAMAN, HANGİ AMAÇLA?

Doç. Dr. Selman Sökmen, FACS Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Kolorektal Cerrahi Birimi, İzmir XVI. Ulusal Kanser Kongresi, 20-24. Nisan. 2005, Antalya

DOĞRU HASTALARI SEÇMEK

Potansiyel küratif Rx’a rağmen:

5-yıllık sağkalım %60;

Evre I için %80; Evre III için %30

Sadece Rx sadece erken evre hastalık için yeterli tedavi

Olguların %50’sinde lokal rekürens(LR) pelvisde: pelvik RT’in rektal kanserin multidisipliner tedavisinde yararlı bir rolü olduğu açıktır

Beynon J. Progress in Colorectal Surgery. Springer, 2005

Yang GY. Multimodality Approaches for Rectal Cancer. Curr Prob Cancer, 2004

Ross HM. The Current Management of Rectal Cancer.Curr Prob Surg, 2005

RT’nin rektal kanser tedavisindeki bu önemli rolü multidisipliner takımın üyeleri tarafından

da genel kabül görmüştür …Ancak, RT’nin güncel rolünün ne olduğu

konusundaki tartışma giderek karmaşık hale gelmektedir

Çünkü RT kullanımı için çok değişik endikasyonlar mevcuttur ve adjuvan tedavide kullanılan yeni ajanlar sürekli değişmektedir! “The number of possible permutations and combinations of all these

agents(not even considering new agents in the drug development pipeline) w surgery and radiation well exceeds the ability of the oncology community

to test them effectively” Tepper JE. An Embarrassment of Riches: Neoadjuvant Therapy of Rectal Cancer. JCO March, 2005

Pelvik radyasyon endikasyonları

LR riskini azaltmak

Lokal ileri hastalıkta Rx’u kolaylaştırmak

Sfinkter koruyucu cerrahi şansını artırmak

İnoperabl primer ya da reküran hastalıkta lokal semptomları palye etmek

Radyoterapi Cerrahi’ye ne ekleyebilir?

Lokal kontrol artması

Genel sağkalımda iyileşme

Restoratif rezeksiyonların oranında artma

Küratif rezeksiyonların oranında artma

Cerrahi komplikasyonlarda artma

Tedaviye bağlı mortalitede artma

Munro JA. Adjuvant radiotherapy in Operable Rectal Cancer: A Systematic

Review. Sem Colon&Rectal Surgery 2002;13: 31-42

İsveç Rektal Kanser Çalışması(NEJM,1997): Rx T1-T3, 25Gy Preop RT, 1hf sonra Rx vs Sadece Rx:

LR %12 vs %27, p<.0001 Genel 5-yıllık sağkalım %58 vs %48, p=.04

Hollanda CVKO 95-04 Çalışması(NEJM,2001): Rx T1-T3 kısa-dönem RT+TME vs Sadece TME, sık

karşılaştıkları eleştiriyi(‘rektal kanser klinik çalışmalarında cerrahi yeterli düzeyde

yapılmıyor’)yanıtlamak üzere kalite standartları konuyor!:

2-yıllık LR %2 vs %8 T3 tümörler için alt grup analizinde sadece TME

kolunda LR %20 “İKİ SONUÇ:...İleri evre rektal kanserlerde RT’ye gereksinim var VE sadece optimal TME yeterlidir

diyenlere karşı güvensizlik”

Hermanek P, Heald RJ. Preoperative radiotherapy for rectal carcinoma? Has the case really been made for short course pre-operative radiotherapy if surgical standarts for rectal

carcinoma are optimal? Colorectal Dis 2004;6: 10-14

İzlem süresi kısa, 5-yıla tamamlandığında sadece TME kolunda LR %17-18.5(van de Velde CJH. What have we learned from the

Dutch rectal cancer trial; Aarhus Univ. Hosp. Colorectal Day, 2003 Aarhus)

IR-ve grupta makroskopik değerlendirme %20’sinde ve %23.9’u tam olmayan TME

Dar marjinliler “sadece TME kolu”nda daha fazla: gruplar arasında iyi uyum yok. Marjin+ve durumunda da RT etkili değil

84 Hollanda Hast., 1530 olgu, 4 yıl süresince: 4.75 olgu/her yıl/hastane başına ”..We strongly recommend IDS for

CRC[Havenga K, Enker W. Eur J Surg Oncol,1999]and suggest adjuvant(preop or postop) RT be limited to rectal carcinomas up to 12 cm from the anal verge”

Primer dezavantajlar küçük erken evre tümörlerin aşırı tedavisi

cerrahi piyesten öğrenilebilecek olan patolojik verilerin(evreleme) kaybı

MRI teknolojisi bu sorunların üstesinden gelebilir

Preoperatif multimodal tedavi gören hastalardaki gerçek sorun “saptırıcı stoma” zorunluluğudur: anastomotik kaçak %12-18: birçok standarta göre yüksek bir morbidite. Koruyucu lup stomaların belli bir komplikasyon oranı ve bedeli var

Sonuçlar açısından kısa dönem RT(T1-3) ile konvansiyonel neoadj. RT(T3/T4)’yi karşılaştırmak güçtür. 1990’larda ABD’deki unrezektabl evredeki çalışmalar(MSKCC) –ve marjinli Rx %91-100, klinik tam yanıtı %20-30, patolojik tam yanıtı %9-13 olarak vermiştir(bolus 5-FU+lökoverin

(Minsky B. Int J Radiat 1993&1997; Cancer 1993)

Avrupa verisi: 3 EORTC faz II çalışması: 65 unrx, 20 potansiyel küratif hasta preop KRT(bolus 5-FU/lökoverin+45Gy, 25 fraksiyon):%95’i R0 Rx, %29’unda evre düşmesi,%15 patolojik tam yanıt(Boulis-Wassif. Cancer 1984; Videtic GM. Int J Radiat 1998; Minsky B. Cancer 1994)

“Bu çalışmalar konvansiyonel preop KRT için ölçütler geliştirmiş ve ileriki çalışmalar için temeli oluşturmuştur

14 randomize RT çalışmasının meta-analizinde, preoperatif tedavi ile LR’de(OR 0.49, p<.001), hastalığa-özgül

mortalitede(OR 0.71, p<.001) ve genel mortalitede(OR 0.84, p=.03) azalma saptanmıştır

(Camma C. JAMA 2000; 284: 1008-15)

Avrupa tecrübesini Kuzey Amerika adopte ediyor: KT’siz kısa dönem preopRT yerine ‘konvansiyonel’ neoadjuvan RT: 1.8Gy/fraksiyon, total 40-50.4Gy, 6hf , irradiyasyon sonrası bekleme(tümör büzüşmesi, evrede düşme ve toksisitenin

akut etkilerinden iyileşme) Gerçekten, toksisite %15-25’e azalırken, LR %3-10

(Minsky B.Surg Clin N Am 2002; 82: 1035-58) (Hollanda CKVO: %8 nörotoksisite,%29 perineal yara komp.,%12 postop

kaçak(%80’ine cerrahi),periop mortalite %11)

Sfinkter korunması

Rektal tümörü küçülten tedavi cerrahın anal sfinkter mekanizmasını korumasını sağlar

7 seri, rezektabl tümör, konvansiyonel doz ve teknik, 4’ü kombine-3’ü sadece RT: sfinkter korunması >%70, >%75 iyi-mükemmel işlev

(Hyams DM. DCR 1997;Valentini V. Int J Radiat 1998; Grann A. Int J Radiat 2001; Maghfoor I. Proc ASCO 1997; Francois Y. JCO 1999; Sauer R. Int J Radiat 2000; Wagman R. Int J Radiat 1998)

…Preop KRT avantajları nedeniyle ileri rektal tümörlerde standart tedavide yerini almaktadır. Fakat genel sağkalımda kazanımın izlenememesi sıkıntı yaratmaktadır. Bu eksiklik yeni randomize çalışmaların yapılması için en güçlü argümanı oluşturmaktadır.

Bu verinin eksikliğine rağmen ABD’deki cerrahi topluluk neoadj. Kombine tedaviyi desteklemektedir: o kadar ki 2 iyi tasarımlanmış çalışma(NSABP RO-3 ve IG 0147) hasta dahil edemediği için kapandı

Alman Rektal Kanser Çalışması(Sauer R. NEJM 2004):

Evre II-III, pre-xpostop KRT, TME, gruplar uyumlu, izlem süresi 4yıl, distal tümörler preop

KRT grubunda daha fazla LR %6 vs %13 p=.006

Sağkalımda fark yok(istatistiksel güçü yeterli) Preop KRT diğer tüm özelliklerde de daha avantajlı

sonuçlara sahip Postop KRT’ye üstün olduğuna dair güven veren

kanıt! Ancak, %18 oranında erken evre tümörün aşırı

tedavisi söz konusu(ERUS’a rağmen üste-evreleme)

KRT’nin fonksiyonel sonlanım üzerine olan etkileri çok önemlidir: RT düşük kolorektal anastomoz

sonrası çokta iyi olmayan barsak işlevlerini daha da kötüleştirmektedir, mesane ve seksüel işlev

bozukluğu da oluşturabilir(Kollmorgen CF. Ann Surg 1994; Dahlberg M. DCR 1998)

Bundan sonraki çalışmalar yaşam kalitesi değerlendirmelerine dikkat edecek ve hasta

tercihlerini göz önüne alacaktır Madoff RD. Chemoradiotherapy for Rectal Cancer-

When, Why, and How? NEJM Oct 21, 2004 Fonksiyonel sonuçlar ile LR arasında çıkar çatışması mevcut+Her şeye rağmen LR belli bir oranda kalıyor

Tedavi yöntemlerini rafine etmek için yeni araştırma sonuçlarını beklerken, hasta için en iyi olanına karar

vermeliyiz

Preop evreleme hayati: MRI rutin olmalı

Rektal kanser cerrahisi: TME tekniğinde eğitimli ve tecrübeli cerrah

Özgül patolojik değerlendirme

Pelvik radyasyon optimal teknikle verilmeli

RT ve Cerrahi gelişen kemoterapi rejimleri için koordineli hareket etmeli(Hofheinz RD,et al.Phase I trial of capecitabine and weekly irinotecan in combination with radiotherapy for neoadjuvant therapy of rectal cancer. JCO 2005)

Rezektabl Rektal kanser:

Norveç Çalışması(Br J Surg, 2002): 3319 hasta, 1794 Rx, TME 1395 hasta, RT yok: LR %6

[This population-based approach is likely to be the highest level of evidence available in favor of

improved outcome with sharp mesorectal excision] Sorun çalışmalar sürerken cerrahi teknikte,

histopatolojik değerlendirmede ve preoperatif görüntülemede çok gelişmeler olması!

pT3N0 hastaları içinde LR ve sağkalım açısından aynı pT2

hastaları gibi davranan bir grup hasta vardır

Tümör invazyon derinliği muskularis propria’dan perirektal

yağ dokusuna değişik derecede uzanabilir:

T3a-d (“telescopic ramification” , UICC 5th ed., 2005)

T3a-bN0 hastalar T2N0 hastaların iyi prognozunu sergiler

Merkel S et al. Int J Colorectal Dis 2001;16:298-304 Cawthorn et al. Lancet 1990;335:1055-59 Willett et al. DCR 1999; 42:167-173 Krook et al. N Eng J Med 1991; 324:709-15 Picon et al. Int J Colorectal Dis 2003; 18: 487-92 Enker W. J Am Coll Surg 1995

Lokal İleri Rektal Kanser

Lokal ileri: rezektabl T3’ten fikse rezeke edilemez hastalığa kadar uzanır: çalışmalardaki olgu karışımı

Pelvik MRI: primer Tm mezorektal fasyaya kadar mı, yoksa aşıyor mu?(“CRM+/-”). İleriki PRÇ(lar) bu yöntemi esas almalı

Çok çeşitli faz I/II çalışma yoğun kemoradyasyon yöntemleri üzerine, özellikle KT kombinasyonları. Ancak, <6hf’dan kısa KT süresinin RT alanının dışındaki mikroskopik rezidüel hastalığa yetmeyeceği açık

“It is a frustration intrinsic to the process of clinical trials in cancer that today we have the answers to yesterday’s questions but, by the time we have clear answers to today’s questions, many of us will have retired from active practice(Sem Colon&Rectal Surg, 2002).

Painter: Francis Bacon, “Self-Portrait”

Tümör hücrelerinin kalıtsal biyolojik agresiflikleri rekürens ve metastaz için potansiyel oluşturur ve hastanın klinik sonlanımını doğrudan belirler

Tümör hücrelerinin çok yüzlü davranışları

“... Moleküler araçlar tümörün parmak izini/ kimliğini belirleyerek uygun bireysel tedavilerin seçilmesine yön verebilir”

Janus Sendromu: Tümör hücrelerinin diğer yüzü

ÖZETLE

Unrezektabl hastaları ameliyat için aday hasta haline çevirmektedir

Yaklaşık %13-20 patolojik tam yanıt oluşturmaktadır, ki bu durum artmış hastalıksız sağkalım ile bağıntılıdır

Birçok olguda postop multimodal tedavi toksisitesinden daha az toksisite ile sonuçlanır

APR düşünülen hastaların büyük bir kısmında sfinkter-koruyucu ameliyatların yapılmasını sağlar