Reiev1n3 1997

Volumen 1 Número 3 Septiembre 1997

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1Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 n.3. Setiembre 1997 (Versión Electrónica)

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2 Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 n.3. Setiembre 1997 (Versión Electrónica)

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REVISTA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESVersión Electrónica

Volumen 1, número 3 Septiembre 1997

Revisiones4 *Síndrome de Shock Tóxico Streptocócico: Espectro de laEnfermedad, Patogénesis, y Nuevos Conceptos en el Tratamiento,Dennis L. Stevens14 Bacterias espiraladas en el Estómago Humano: HelicobacterGástrico, Andre Dubois

Actualidad20 EL Virus del HIV-1 de Pacientes May Harbor de Diferentes SubtiposFilogenéticos: Las implicancias para la Evolución de la Pandemia HIV/SIDA, Danuta Pieniazek, Luiz M. Janini, Artur Ramos, Amilcar Tanuri,Mauro Schechter, Jose M. Peralta, Anna C. P. Vicente, Norman K. Pieniazek,Gerald Schochetman, y Mark A. Rayfield

23 Infección Simultánea de Ninfas de Ixodes ricinus por dos espe-cies de Borrelia burgdorferi Sensu Lato: posibles implicaciones de lasmanifestaciones de clínicas, Bruno Pichon, Edmond Godfroid, BernardHoyois, Alex Bollen, Francois Rodhain, y Claudine Pérez-Eid

25 Epidemiología y Relaciones Evolutivas entre cepas de HIV Subti-po F Rumano y Brasileño, Claudiu I. Bandea, Artur Ramos, DanutaPieniazek, Rodica Pascu, Amilcar Tanuri, Gerald Schochetman, y MarkA. Rayfield

28 La Comunicación Electrónica Facilita la Investigación de un Alta-mente Brote de alta dispersión: Salmonella en la super carretera,Barbara E. Mahon, Dale D. Rohn, Sheila R. Pack, and Robert V. Tauxe

Comentarios31 La reemergencia del Virus del Ebola en Africa, Anthony Sanchez,Thomas G. Ksiazek, Pierre E. Rollin, Clarence J. Peters, Stuart T.Nichol, Ali S. Khan, y Brian W. J. Mahy

33 Posibilidades para el Control de la Fiebre Hemorrágica Boliviana,Paul E. Kilgore, Clarence J. Peters, James N. Mills, Pierre E. Rollin, LoriArmstrong, Ali S. Khan, y Thomas G. Ksiazek

Noticias y Notas36 Recomendaciones para una Estrategia Regional para la Preven-ción y Control de Enfermedades Infecciosas Emergentes en las Améri-cas, Daniel B. Epstein

Contenidos

*Traducciones de Emerging Infectious Diseases vol1 n3, 1995


ACTUALIDAD

Síndrome de Shock Tóxico Streptocócico: Espectro de la Enfer-medad, Patogénesis, y Nuevos Conceptos en el Tratamiento

Dennis L. Stevens Ph.D., M.D.1

Professor of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WashingtonChief, Infectious Disease Veterans Affairs Medical Center, Boise, Idaho, USA

Desde la década de 1980 hubo un marcado aumento en el reconocimiento einforme de infecciones por Streptococcus grupo A altamente invasivo con o sinfascitis necrotizante asociadas al shock y falla orgánica. Tales casos dramáticos sehan definido como Shock tóxico por streptococcus. Las cepas de Streptococcusgrupo A aisladas de pacientes con enfermedad invasiva han sido predominante-mente M tipos 1 y 3 que producen exotoxinas pirogénicas A, B o ambas. En esteinforme, se ponen de manifiesto y se comparan los aspectos demográficos y clíni-cos de la bacteriemia streptocócica, miositis, y fascitis necrotizante con los delsíndrome de shock tóxico streptocócico. Se presentan también los conceptos ac-tuales en la patogénesis de la infección por streptococcus invasivo, con énfasis enla interacción entre el grupo A de Streptococcus de los factores de virulencia y losmecanismos de defensa del hospedador. Finalmente, se discuten nuevos concep-tos en el tratamiento del síndrome de shock tóxico por streptococcus.

Un patógeno emergente puede ser unoque es totalmente nuevo (p. ej., el virus de la in-munodeficiencia humana), uno que era conoci-do pero ha sido sólo recientemente identificado(p. ej., Helicobacter pylori), o uno que es antiguopero que ha aprendido nuevos trucos. El últimotipo es, como Dr. Stanley Falkow sostiene, mera-mente tratando de «sobrevivir» en un ambientecambiante.

Sin considerar la presión ambiental, mu-chos patógenos antiguos han llegado a ser losmayores problemas clínicos a causa del aumen-to de su virulencia o de la resistencia antibiótica(p. ej., neumococo resistente a penicilina, Myco-bacterium tuberculosis resistente a multidrogas,Staphylococcus aureus meticilino resistente, yEnterococcus faecium vancomicina resistente).

Problemáticamente, Streptococcus grupoA (GAS) es la quintaesencia de un viejo organis-mo que se ha tornado más virulento. En estemanuscrito, la epidemiología, el espectro clíni-co, y la patogénesis de la infección por el GAS sediscuten en relación al síndrome de shock tóxicopor streptococcus (TSS).

Perspectivas históricas y actualessobre la Preponderancia y Severidadde las infecciones Streptocócicas

Los diarios Británicos han acuñado recien-temente el término «la bacteria come hombre»para describir las infecciones ocasionadas inva-sivas y necrotizantes producidas por el GAS y hansugerido que epidemias de infección por strepto-coccus son inminentes. Tal sensacionalismo esimprocedente, sin embargo ha servido para au-mentar la conciencia pública de esta esporádicapero seria enfermedad infecciosa. Estrictamentehablando, una epidemia se define como un au-mento en la prevalencia de la enfermedad sobreuna tasa endémica básica. En este contexto, es-tamos, de hecho, experimentando una epidemiade infecciones severas e invasivas del GAS; sinembargo, pocos datos concretos basados en lapresunta población apoyan esta noción. La esti-mación sugiere que la incidencia de estas infec-ciones es 10 a 20 casos/100.000 habitantes. Así,el estímulo para tal interés público no ha sido laincidencia del síndrome, sino más probablemen-te, la naturaleza dramática de estas infecciones.

Si estos tipos de infecciones por Strepto-coccus grupo A declinarán, permanecerán esta-bles o aumentarán no se conoce. La historia estárepleta con descripciones de epidemias de infec-ciones del GAS y sus secuelas no supurativas. Enlos años 1600, las epidemias de fiebre escarlati-na se diseminaron desde Italia y España al nortede Europa (1), y en 1736, ocurrió un brote en las

1 Dirección para correspondencia:Infectious Disease Section Veterans Affairs Medical Center, 500West Fort Street (Bldg 6), Boise, ID 83702, USA, fax: 208-389-7965


colonias Estadounidenses, matando 4.000 per-sonas (2). Importantes epidemias de fiebre reu-mática ocurrieron en la segunda guerra mundialen militares de EE.UU. (3). Poco tiempo después,la glomérulonefritis estreptocócica golpeó variasregiones de los Estados Unidos (4,5).

Muchas de estas epidemias aumentarony declinaron antes del advenimiento de los anti-bióticos, sugiriendo que cambios en las condi-ciones socio-económicas o variaciones en la ex-presión de los factores de virulencia por el pató-geno fueron los responsables. Este concepto esmejor ejemplificado por el valor extraordinariode la mortalidad por la fiebre escarlatina docu-mentado en la última parte del decenio de 1880en Nueva York, Chicago, y Noruega; en donde 25%a 30% de los niños con fiebre escarlatina murie-ron durante ese período (5,6). Por el 1900, la tasade mortalidad había bajado a menos del 2% enestos tres lugares. Considerando que las condi-ciones socio-económico probablemente no cam-biaron notablemente durante ese tiempo y losantibióticos no estaban aún disponibles, la dis-minución en la tasa de mortalidad debe habersido ocasionada por la expresión reducida de unfactor de virulencia del estreptococo o por la len-ta adquisición de inmunidad grupal a ese factor.

La epidemiología de la infección por GASes compleja. Existen más de 80 tipos M diferen-tes de S. pyogenes y cinco toxinas de escarlatinadistintas y separadas, exotoxinas estreptocócicaspirogénicas (SPES) (5) también han sido descri-tas; algunas de ellas pueden transmitirse a dife-rentes tipos M por bacteriófagos. Los cambios me-nores en las propiedades antigénicas o de viru-lencia del GAS podrían explicar los ciclos de 5 a6 años de la fiebre escarlatina documentados porKohler (9). Del mismo modo como cambian losantígenos en las pandemias por el virus de la in-fluenza, alteraciones mayores en las propiedadesde virulencia del GAS podrían ocasionar cambiosimportantes en la enfermedad clínica. Los aumen-tos recientes en las infecciones severas del GAS,siguiendo un extensión de 50 a 60 años de en-fermedad clínica relativamente benigna, apoyanesta noción.

Las infecciones con riesgo agudopor estreptococo grupo A.

TSS estreptocócicaRecientemente, las infecciones severas e

invasivas del GAS asociados con el shock y lafalla orgánica han sido informados con frecuen-cia creciente, predominantemente desde Améri-ca del Norte y Europa (8-18). Estas infeccionesse han llamado síndrome de shock tóxico porstreptococcus (TSS; Tabla 1) (19). Personas detodas las edades son afectadas; la mayoría notienen enfermedades predisponentes subyacen-

tes (11,20-25). Esto contrasta bruscamente conlos informes previos de bacteriemia por GAS, enque los pacientes estaban debajo de 10 o porsobre los 60 años de edad, y la mayoría teníancondiciones subyacente tales como cáncer, fallarenal, leucemia, o quemaduras severas o recibie-ron corticosteroides u otras drogas inmunosupre-soras (20-22). Las complicaciones de infeccionesactuales del GAS son severas; la bacteriemia aso-ciada con la infección agresiva de tejido blando,el shock, el síndrome de angustia respiratoria deladulto y el fallo renal son comunes; 30% a 70%de los pacientes mueren a pesar de los tratamien-tos agresivos modernos (Tabla 2) (1,8,24-26).

Adquisición del Streptococcus grupo ALa puerta de entrada del streptococcus no

puede probarse en por lo menos mitad los casos(8) y pueden solamente presumirse en muchosotros. Pacientes con faringitis sintomática rara vezdesarrollan TSS streptocócica, aunque tales ca-sos han sido informados, especialmente el añopasado. Procedimientos tales como lipoaspira-ción, histerectomía, descarga vaginal, yósteoplasteocentesis han provisto una puerta deentrada en muchos casos (observaciones inédi-tas de autor). Usualmente, la infección comienzaen un sitio de trauma local menor, que frecuente-mente no resulta en una lesión en la piel (8). Nu-merosos casos se han desarrollado dentro de las24 a 72 horas de un trauma menor no penetran-te, resultando en hematoma, lesión profunda enla piel, o aún a la capa muscular. Las infeccionesvirales, tal como la varicela y la influenza, han

Figura 1. Patogénesis de la fiebre escarlatina, bacteriemia ysíndrome de shock tóxico. M-1+ SPEA+ = a cepa GAS quecontiene proteína M tipo 1 y exotoxina estreptócica pirogénicaA (SPEA); + anti-;1= la presencia de anticuerpo anti proteína Mtipo 1; -anti-M-1= la ausencia de anticuerpo a la proteína Mtipo 1´; anti-SPEA+= anticuerpo a SPEA; y DIC - coagulaciónintravascular diseminada.


Tabla 1.Definición de caso del síndrome de shock tóxico por streptococcus (TSS Streptocócico) y fascitisnecrotizante *______________________________________________________________________________________________________I. TSS Streptocócico

A. Aislamiento de Streptococcus Grupo A1. De un sitio estéril2. De un sitio del cuerpo no estéril

B.Signos de severidad clínica1. Hipotensión2. Anormalidades clínicas y de laboratorio (requieren dos o más de lo siguiente):

a)Deterioro renalb)Coagulopatíac)Anormalidades hepáticasd)Síndrome de distress respiratorio agudoe)Necrosis de tejido extensa, i.e., fascitis necrotizantef)Rash eritematoso

Caso Definitivo = A1 + B(1+2)Caso Probable = A2 + B(1+2)

II. Fascitis necrotizanteA.Case Definitivo

1. Necrosis del tejido blando que involucra la fascia MAS2.Seria enfermedad sistémica, incluyendo una o más de lo siguiente:

a)Muerteb)Shock (presión sistólica sanguínea <90 mm de Hg).c)Coagulopatía intravascular diseminadad)Falla de órganos sistémicos

a.falla respiratoriab.falla hepáticac.falla renal

3.Aislamiento de Streptococcus grupo A de partes del cuerpo normalmente estérilesB.Caso sospechoso1.1+2 y confirmación serológica de una infección por Streptococcus grupo A por aumento en 4 vecescontra:

a)estreptolisina O b)DNAsa B

2.1+2 y confirmación histológica:Cocos Gram-positivos en tejido infectado necrótico blando

_______________________________________________________________________________________________________*El Síndrome de Shock tóxico Streptocócico (TSS streptocócico) es definido como cualquier infección por Streptococcus grupo A asociada conun aumento temprano del shock y falla orgánica. Las definiciones que describen los criterios para shock, falla orgánica, casos definitivos ycasos probables se describen más adelante.

Fuente: referencia 61.

________________________________________________________________________________________________________________________Tabla 2. Complicaciones de la infección del tejido blando por Streptococcus grupo A

Complicación PorcentajePacientes con Shock 95Síndrome de angustia respiratoria aguda 55Deterioro Renal 80Irreversible 10Reversible 70Bacteriemia 60Muerte 30__________________________________________________________________________________________________Fuente: referencia 1.


pacientes (8). La hipoalbuminemia se asocia conhipocalcemia a la admisión y a lo largo del cursode internación. Los niveles de creatinina kinasasérica es útil para detectar infecciones de tejidoblando más profundas; cuando el nivel está ele-vado o aumenta, hay una buena correlación confascitis necrotizante o miositis. Aunque los estu-dios iniciales de laboratorio demuestran sólo unaleve leucocitosis, el promedio porcentual de neu-trófilos inmaduros (incluyendo las formas en ban-da, metamielocitos, y mielocitos) son prominen-tes, alcanzando el 40% a 50%. Los hemocultivosson positivos en el 60% de los casos (8).

Curso clínicoEl shock es evidente en el momento de

admisión o dentro de las 4 a 8 horas, en virtual-mente todos los pacientes (Tabla 2). Sólo el 10%de los pacientes la presión sistólica sanguíneafue normal 4 a 8 horas después de la administra-ción de antibióticos, albúmina, y soluciones elec-trolíticas conteniendo sales o dopamina; en to-dos los demás pacientes, el shock persiste. Simi-larmente, la disfunción renal progresa o persisteen todos los demás pacientes por 48 a 72 horasa pesar del tratamiento, y muchos pueden reque-rir diálisis (8). En pacientes que sobreviven, losvalores de creatinina sérica vuelven a ser norma-les dentro de 4 a 6 semanas. La disfunción renalprecede al shock en muchos pacientes y es, apa-rentemente, anterior en el curso del shock a to-dos los demás. El síndrome agudo de angustiarespiratoria ocurre en el 55% de los pacientes ygeneralmente se desarrolla después del inicio dela hipotensión (8). El suplemento de oxígeno, laintubación, y la ventilación mecánica, son nece-sarias en el 90% de los pacientes en que el sín-drome se desarrolla. La tasa de mortalidad varíaentre el 30% a 70% (1,8,24-26). La morbilidades también alta; 13 de 20 pacientes en una serieexperimentaron procedimientos quirúrgicos im-portantes, que incluyeron fasciotomía, debrida-miento quirúrgico, laparatomía exploratoria, as-piración intraocular, amputación, o histerectomía(8).

Aislamientos clínicosLos tipos M 1, 3, 12, y 28 han sido los

más comunes en pacientes con shock y fallamultiorgánica (8,29). Recientemente, 80% de lascepas en Suecia de todos los tipos de infecciónpor GAS han sido M tipo 1 (S. Holm, com. pers.).La exotoxina pirogénica A y/o B fue encontradaen la mayoría de los casos de infección severa.En los Estados Unidos, la exotoxina pirogénica Aes la más frecuentemente asociada con estas in-fecciones (8,23,29-33), mientras que en Sueciay en el Reino Unido, la exotoxina B ha sido lamás común (12,25). Recientemente, un superan-tígeno de streptococcus (SSA), una nueva exo-

brindado una puerta en otros casos. En algunoscasos el uso de agentes antiinflamatorios no es-teroides pueden haber enmascarado los síntomasiniciales o predispone al paciente a una infecciónstreptocócica más severa y shock (1). En su ma-yoría, estas infecciones han ocurrido esporádi-camente y no han sido asociadas con grupos decasos o epidemias menores, aunque los brotesde infecciones por GAS severas han ocurrido enambientes cerrados tal como salas de cuidadode enfermos (27,28).

Síntomas ClínicosEl dolor, síntoma clínico inicial más co-

mún de la TSS, es brusco en el inicio y severo, ycomúnmente precede a la afección o a hallazgosfísicos. El dolor comúnmente involucra una ex-tremidad, pero puede parecerse también a peri-tonitis, enfermedad inflamatoria pélvica, neumo-nía, infarto agudo de miocardio, o pericarditis. Elveinte por ciento de pacientes tienen un síndro-me semejante a la influenza, caracterizado porfiebre, escalofríos, mialgia, náusea, vómitos, ydiarrea (8).

La fiebre es el signo clínico inicial máscomún, aunque la hipotermia puede estar pre-sente en pacientes con shock. La confusión estápresente en el 55% de los pacientes, y en algu-nos, el coma es manifiesto (8). Ochenta por cien-to de los pacientes tienen señales clínicas de in-fección del tejido blando, tal como edema locali-zado y eritema, que en un 70% de los pacientesprogresa a fascitis necrotizante o miositis y re-quiere debridamiento quirúrgico, fasciotomía oamputación (8). Una señal ominosa es la progre-sión de la hinchazón del tejido blando a la for-mación de vesículas, luego vesículas grandes, queaparecen violáceas o azuladas. En tales pacien-tes, una exploración quirúrgica emergente debe-ría realizarse para establecer el diagnóstico y dis-tinguir la infección por GAS de otras infeccionesnecrotizantes del tejido blando. Alrededor del20% de los pacientes no tienen síntomas en teji-do blando, los síntomas clínicos incluyen endof-talmitis, miositis, perihepatitis, peritonitis, mio-carditis, y sepsis incontrolable. Un difuso erite-ma, semejante a la escarlatina, ocurre en sólo el10% de los pacientes. Aproximadamente el 50%de los pacientes pueden tener la presión sanguí-nea normal (presión sistólica > 110 mm Hg) alingreso pero desarrolla hipotensión dentro de lassubsiguientes 4 horas (8).

Evaluación de laboratorio de los pacientesEn la evaluación de laboratorio de los pa-

cientes al ingreso, el daño renal está indicadopor la presencia de hemoglobinuria y por valoresde creatinina séricas que están, sobre el prome-dio, > 2,5 veces del normal. El deterioro renalprecede a la hipotensión en el 40% a 50% de los


toxina pirogénica, fue aislada de una cepa M 3,aunque en concentraciones pequeñas (34). Ade-más, el factor mitogénico (MF) se ha demostradoen muchos tipos M, diferentes de GAS (35,36).

Fascitis NecrotizanteLa fascitis necrotizante, una infección de

asentamiento profundo en el tejido subcutáneo,que progresivamente destruye la fascia y grasapero puede esparcirse a la piel y músculo, puedeser ocasionado por el GAS, Clostridium perfrin-gens, o C. septicum. La fascitis necrotizante, oca-sionada por organismos mixtos tales como bac-terias anaeróbicas Gram negativas, anaerobios,y streptococcus microaerofílicos, pueden desa-rrollarse en pacientes diabéticos o con heridasabiertas contaminadas por contenido intestinal.Aunque Meleney llamó infecciones ocasionadaspor el streptococcus hemolítico «gangrenastreptocócica» (37), el proceso ha sido renombra-do fascitis necrotizante. Las infecciones de suspacientes comenzaron en un sitio trivial o a par-tir de un trauma inaparente. Dentro de las 24horas de la lesión inicial, que frecuentemente fuesólo leve eritema con hinchazón, calor, eritema,y debilidad que desarrolló rápidamente. Durantelas próximas 24 a 48 horas, el eritema cambióde rojo a morado y luego a azul, y aparecieronlas ampollas y vesículas, que contenían fluidoamarillo claro. En los días 4 y 5, las áreas mora-das pasaron a ser gangrenosas. Desde el día 7 al10, la línea de demarcación llegó a estar clara-mente definida, y la piel muerta comenzó a sepa-rarse en los márgenes o se rompía en el centro,revelando una extensa necrosis del tejido subcu-táneo. En casos más severos, el proceso avanzarápidamente hasta varias áreas grandes de pielque se tornan gangrenosas, y la intoxicación pre-senta al paciente insensible, sin respuesta, men-talmente obnubilado, o aún delirante. Meleneyfue el primero en promover un agresivo «rasguñode oso» fasciotomía y debridamiento. Con estetratamiento, junto con el riego con solución deDakains, la tasa de mortalidad bajó al 20% (37).

Estos informes más antiguos de fascitisnecrotizante (6) difieren de los corrientes en loscasos asociados con TSS streptocócica de fasci-tis necrotizante (8). Primero, los casos recientesocurrieron principalmente en personas jóvenessaludables que no tuvieron enfermedad subya-cente, pero mantenían un trauma menor en unaextremidad. La primer serie describe pacientesmás viejos con problemas médicos múltiples (6).Los casos de Meleney (informados desde China)fueron probablemente entre personas jóvenes ysaludables que mantuvieron traumas menores,aunque una diferencia importante entre ellos ylos casos actuales, es el bajo valor de la mortali-dad (20% vs 20% a 60% en TSS streptocócica)(6,37) antes que los antibióticos estuvieran dis-

ponibles (37). El análisis de los informes deMeleney también sugieren que la mayoría de suspacientes no tuvieron shock o falla orgánica, nirequirieron amputación. En contraste, los casosactuales de fascitis necrotizante ocasionados porel GAS se asocian invariablemente con manifes-taciones severas de enfermedad sistémica y altamorbilidad a pesar de la ausencia de enferme-dad subyacente y al uso de antibióticos, diálisis,ventiladores, fluidos intravenosos, y técnicasquirúrgicas mejoradas. En resumen, la alta tasade mortalidad entre los casos actuales de fascitisnecrotizante streptocócica podría ser debido a laemergencia de un streptococcus más virulento(8).

Miositis StreptocócicaLa miositis streptocócica es una infección

del GAS sumamente infrecuente. Adams et al. (38)documentó sólo 21 casos informados desde 1900a 1985 y Svane (39) encontró sólo cuatro casosen más 20.000 autopsias. El dolor severo puedeser el único síntoma inicial, y el edema y eritemapueden ser los únicos hallazgos físicos al princi-pio, aunque los síndromes de compartimiento demúsculo pueden desarrollarse rápidamente (8-10,38-41). Distinguir la miositis streptocócica dela gangrena espontánea gaseosa ocasionada porel C. perfringens o el C. septicum (42) puede serdifícil, aunque demostrar crepitación o gas en eltejido favorece la infección clostridial (40). Lospacientes con TSS streptocócica pueden tener tan-to fascitis necrotizante como miositis (8,38). Enla serie publicada, la tasa de caso-fatalidad parafascitis necrotizante es 20% a 50%, consideran-do que la miositis por GAS tiene un valor de fata-lidad de 80% al 100% (6). El debridamiento qui-rúrgico agresivo es sumamente importante paraestablecer un diagnóstico y para remover el teji-do muerto.

BacteriemiaLa bacteriemia Streptocócica ha ocurrido

más asiduamente en personas muy jovenes y enmayores (5). Entre niños, los factores predispo-nentes (a excepción de la fiebre escarlatina) seincluyen quemaduras, varicela, neoplasma ma-lignos, inmunosupresión, y edad menor a 2 años(5). En pacientes con fiebre escarlatina, la farin-ge es la fuente más común de GAS. Frecuente-mente tales pacientes tienen complicaciones,como extensión de la infección en los senos, te-jido peritonsilar, o mastoides (fiebre escarlatinaséptica o fiebre escarlatina anginosa); y ocurrebacteriemia documentada en sólo 0,3% de lospacientes febriles (43). Entre los niños con vari-cela estudiados por Bullowa y Wischik (43), labacteriemia por GAS ocurrió en sólo aproxima-damente 0,5% de los pacientes.


En pacientes adultos la fuente de la infec-ción del GAS es invariablemente la piel y se aso-cia con celulitis o erisipelas (5). La sepsis por GASen los mayores (edad promedio, 50 a 60 años)también ha sido asociada con diabetes, enferme-dad vascular periférica, malignidad, y uso de cor-ticosteroides. Sin sorpresa, la tasa de mortalidaddel 35% al 80% ha sido descritas en esta pobla-ción de pacientes. En el pasado, la bacteriemiapor GAS era rara entre personas de 14 a 40 añosde edad; la sepsis puerperal rendía cuentas de lamayoría de las bacteremias en este grupo etario.Recientemente, el abuso de droga intravenosa hasurgido como un causa predominante de bacte-riemia por GAS en esta grupo etario (5). Martin yHoiby han demostrado comprensivamente quela preponderancia de la bacteriemia por GAS enNoruega en los finales del decenio de 1980 au-mentó en todos los grupos de distintas edades,pero el mayor aumento (600% a 800%) estuvoen adolescentes y adultos jóvenes (10). Así, lainfección streptocócica invasiva ha cambiado lademografía dramáticamente en los pasados 4 a6 años.

Hipótesis actuales del mecanismo deshock y de la destrucción de tejidocausadas por el streptococcus grupo A

La exotoxina pirogénica causa fiebre enhumanos y animales y también ayuda a inducirel shock al bajar el umbral a la endotoxina exó-gena (5). La exotoxina pirogénica deestreptococos A y B induce a las células mono-nucleares humanas a sintetizar no solamente fac-tor de necrosis tumoral-α (TNFα) (44) sino tam-bién interleuquina-ß (IL-1ß) (45) e interleuquina-6 (IL-6) (45), sugiriendo que TNFα puede mediarla fiebre, shock, y el daño de tejido observado enpacientes con TSS streptocócico (8). La exotoxi-na pirogénica C ha sido asociada con casos le-ves de fiebre escarlatina en los Estados Unidos(observaciones del autor) y en Inglaterra (46). Losroles de dos exotoxinas pirogénicas nuevamentedescritas, SSA y MF (ver sección sobre «Aislamien-tos Clínicos»), en TSS streptocócica no han sidoelucidados.

La proteína M contribuye a la invasividadmediante su capacidad para impedir la fagocito-sis de los Streptococcus por los leucocitos poli-morfonucleares humanos (47). Por el contrario,el anticuerpo tipo-específico contra la proteína Mmejora la fagocitosis (47). Después de la infec-ción con un tipo M particular, el anticuerpo espe-cífico confiere resistencia para desafiar al GASviable de ese tipo de M (47). Mientras las cepas Mtipos 1 y 3 han rendido cuentas de la mayoría delas cepas aisladas de casos de TSS streptocócica,muchos otros tipos de M, incluyendo algunas

cepas no tipificables, han sido también aisladasde tales casos. Los tipos M 1 y 3 son asimismousualmente aislados de portadores asintomáticos,pacientes con faringitis, y pacientes con fiebreescarlatina leve (7,29).

¿Puede el TSS streptocócico estar relacio-nado con la capacidad de la exotoxina pirogéni-ca o proteínas M tipo 1 o 3 para actuar como«super antígeno» (48)? Los datos sugieren que estaexotoxina y un número de toxinas estafilocóci-cas (síndrome de shock tóxico por toxina-1 [TSST-1] y enterotoxinas stafilocócicas A, B, y C) pue-den estimular las respuestas de las células T me-diante su capacidad para combinarse con la cla-se II del complejo mayor de histocompatibilidad,con capacidad de células presentadoras de antí-geno y la región Vb del receptor de células T (48).El efecto neto sería para inducir la estimulaciónde las células T con la producción de citoquinascapaces de mediar el shock y dañar el tejido. Re-cientemente, Hackett y Stevens demostraron quelas exotoxinas A pirogénica inducen TNFα y TNFßde cultivos mixtos de monocitos y linfocitos (49),apoyando el papel de las linfoquinas (TNFß) en elshock asociadas con cepas que producen esaexotoxina. Kotb et al. (50) han demostrado queun digerido de proteína M tipo 6 puede tambiénestimular la respuestas de las células T por estemecanismo; sin embargo, el papel de los supe-rantígenos específicos en ésta o en cualquier otraenfermedad infecciosa no ha sido probada. Laprueba requeriría la demostración de la expan-sión masiva de subconjuntos de células T quesostienen un repertorio de Vß específico para elsuperantígeno sustituto. Sin embargo, la cuanti-ficación de tales subconjuntos de T-cell en pa-cientes con TSS streptocócica aguda demostra-ron la eliminación más que la expansión, sugi-riendo que quizás el trecho de vida del subcon-junto expandido fue acortado por un proceso deapoptosis (51). Además, los subconjuntos elimi-nados no fueron específicos para las exotoxinasstreptocócicas pirogénicas A, B, C, o el factormitogénico, sugiriendo que hasta ahora un su-perantígeno indefinido puede jugar un papel (51).

La producción de citoquinas por mecanis-mos exóticos probablemente contribuyen tam-bién a la génesis del shock y a la falla orgánica.El peptidoglucano, el ácido lipoteicoico (52), ylos microorganismos muertos (53,54) son capa-ces de inducir la producción de TNFA por las cé-lulas mononucleares in vitro (6,54,55). Las exo-toxinas tales como la streptolisina O (SLO) sontambién potentes inductores de TNFα e IL-1ß. Laexotoxina pirogénica B, un precursor de protei-nasa, tiene la capacidad para clivar la pre-IL-1ßpara liberar IL-1ß preformada (56). Finalmente,la SLO y la exotoxina A juntas tienen efectos adi-tivos en la instalación de la IL-1ß por las célulasmononucleares humanas (49). Cualquiera de los


mecanismos con inducción de citoquinas in vivoson la causa probable del shock, y estas dos exo-toxinas, los componentes de pared celular y otrossemejantes, son potentes inductores de TNF e IL-1.

La mera presencia de factores de virulen-cia, tal como la proteína M o las exotoxinas piro-génicas, pueden ser menos importantes en el TSSstreptocócico que la dinámica de su producciónin vivo. Recientemente, Cleary et al. propusieronun regulon en el GAS que controla la expresiónde un grupo de genes de virulencia que codificanpara los factores de virulencia conocidos comoproteína M y peptidasa C5 (57). Cuando fue usa-do el fingerprinting de DNA, se mostraron las di-ferencias entre las cepas M1 aisladas de pacien-tes con enfermedad invasiva y las cepas de pa-cientes con infecciones no invasivas de GAS (58).Finalmente, la información genética que codificapara las exotoxinas A o C pueden introducirse encepas de GAS por ciertos bacteriófagos; despuésde la conversión lisogénica, la síntesis de exo-toxina A ocurre durante el crecimiento delestreptococo (31,59,60). La electroforesis enzi-mática multifocal demuestra dos modelos quecorresponden a los organismos tipos M1 y M3que producen exotoxina A pirogénica; hallazgoque apoya los estudios epidemiológico implican-do a estas cepas en infecciones invasivas de GAS(33).

La interacción entre estos factores de vi-rulencia microbiana y un huésped inmune o noinmune, determinan la epidemiología, síndromeclínico, y resultados. Desde que la transmisiónhorizontal del GAS en general está bien documen-tada, la única explicación para la ausencia de unvalor alto de ataque de infección invasiva es laimportante inmunidad de masa contra uno o másfactores de virulencia responsables para la TSSstreptocócica. Este modelo hipotético explica porqué las epidemias no se han materializado y porqué una cepa particular de GAS puede ocasionarmanifestaciones clínicas diferentes en la mismacomunidad (8,61) (Figura 1).

TratamientoTerapia antibiótica cura y fallas con Penicili-na

S. pyogenes continúa siendo exquisita-mente susceptible a los antibióticos ß-lactámicosy numerosos estudios han demostrado la efica-cia clínica de las preparaciones de penicilina parala faringitis streptocócica. Similarmente, las pe-nicilinas y las cefalosporinas han probado su efi-cacia en el tratamiento de la erisipela, el impéti-go, y la celulitis, todos los cuales son con mayorfrecuencia ocasionados por S. pyogenes. Además,Wannamaker et al. (6) demostraron que esa tera-pia penicilínica previene el desarrollo de la fie-bre reumática que sigue a la faringitisstreptocócica, si la terapia se inicia dentro de los

8 a 10 días de la iniciación de dolor de garganta.Sin embargo, ocurren algunos fracasos clínicosen el tratamiento con penicilina. El tratamientocon penicilina de S. pyogenes ha fallado en erra-dicar bacterias de la faringe en el 5% al 20% depacientes con faringitis streptocócica documen-tada (62-64). Además, las infecciones de GAS másagresivo (tales como, la fascitis necrotizante, elempiema, las sepsis por herida de quemadura,la gangrena subcutánea y la miositis) respondenmenos a la penicilina y continúan asociadas conuna alta tasa de mortalidad y extensa morbilidad(6,8,9,12,15,38,65). Por ejemplo, en un informereciente, 25 casos de miositis streptocócicas tu-vieron un valor total de mortalidad del 85%, apesar de la terapia con penicilina (38). Finalmen-te, varios estudios en infecciones experimenta-les sugieren que la penicilina falla cuando un grannúmero de microorganismos están presentes(66,67).

La Eficacia de la Penicilina, Comparada a laClindamicina, en la infección experimentalfulminante por S. pyogenes

En un modelo ratón de miositis, ocasio-nado por S. pyogenes, la penicilina fue ineficazcuando el tratamiento se demoró hasta 2 horasdespués de iniciada la infección (67). Lasobrevida de ratones tratados con eritromicinafue mayor que en los tratados con penicilina yque los ratones controles sin tratar; pero sólo siel tratamiento comenzó dentro de las 2 horas.Los ratones que reciben clindamicina, sin embar-go, tuvieron tasas de sobrevida de 100%, 100%,80%, y 70%, aun cuando el tratamiento se de-moró 0, 2, 6, y 16.5 horas, respectivamente(67,68).

Eagle sugirió que la penicilina falló en estetipo de infección a causa del «estado fisiológicodel organismo» (66). Este fenómeno ha sido re-cientemente atribuido a efectos de inóculo tantoin vitro y como in vivo (69,70).

El tamaño del inóculo y el «Estado fisiológi-co del organismo»: Expresión diferencial dela proteínas combinadas de penicilina

La penicilina y otros antibióticos â-lactámicos son más eficaces contra bacterias decrecimiento rápido. Hemos hipotetizado que gran-des inóculos alcanzan la fase estacionaria de cre-cimiento más rápido que cuando el inóculo esmenor, tanto in vitro como in vivo. Eagle et al.,apoyan los datos que altas concentraciones deS. pyogenes se acumulan en infecciones profun-das (66). Nosotros comparamos los modelos depenicilina-combinada a proteína de las proteínasde membrana de Streptococcus grupo A aisladasde diferentes etapas de crecimiento, p. ej., fasemedio-logarítmica y fase estacionaria. La combi-nación de la penicilina radioactiva a través de


todas sus proteínas combinantes se vio disminui-da en células estacionarias; sin embargo, PBPs 1y 4 no fueron detectables a las 36 horas (69).Así, la pérdida de ciertas proteínas combinantesde penicilina durante la fase estacionaria de cre-cimiento in vitro puede ser responsable del efec-to inóculo observado in vivo y puede ser respon-sable de la falla de la penicilina en el tratamientode casos humanos y experimentales de infeccio-nes streptocócicas severas.

La eficacia mayor de la Clindamicina enInfecciones de S. pyogenes experimental:Mecanismos de Acción

La mayor eficacia de la clindamicina pro-bablemente es multifactorial: primero, su efica-cia no es afectada por el tamaño del inóculo o laetapa de crecimiento (69,71); segundo, la clin-damicina es un potente supresor de la síntesisde toxina bacteriana (72,73); tercero, facilita lafagocitosis del S. pyogenes por inhibir la síntesisde proteína M (73); cuarto, suprime la síntesis deproteínas ligadas a la penicilina que, además deser blancos para la penicilinasa, son tambiénenzimas involucradas en la síntesis y degrada-ción de la pared celular (71); quinto, la clindami-cina tiene un efecto pos antibiótico más largo quelos â-lactámicos, tal como la penicilina; y final-mente, la clindamicina produce supresión de lasíntesis de TNF por los monocitos inducida porLPS (74). Así, la eficacia de la clindamicina pue-de también relacionarse con su capacidad paramodular la respuesta inmune.

Otras Medidas de TratamientoAunque la selección de antibióticos es

críticamente importante, otras medidas, talescomo la pronta y agresivas exploración y debri-damiento de las sospechas de infecciones pro-fundas por S. pyogenes, son mandatarias. Fre-cuentemente, el paciente tiene fiebre y dolor agu-dísimo. Luego, se desarrolla toxicidad sistémica,y aparece la evidencia definitiva de fascitis ne-crotizante y miositis. El debridamiento quirúrgi-co puede ser demasiado tarde a esta altura. Laexploración quirúrgica puntual mediante una in-cisión pequeña con la visualización de músculoy la fascia, y la oportuna tinción de Gram delmaterial obtenido quirúrgicamente, puede pro-veer un diagnóstico etiológico temprano y defini-tivo. Los colegas cirujanos deberían involucrar-se en forma temprana en tales casos, ya que tar-díamente en el curso de la intervención quirúrgi-ca puede ser imposible a causa de la toxicidad oporque la infección se ha extendido a áreas vita-les imposibles para desbridar (p. ej., cabeza ycuello, tórax, o abdomen).

Los informes anecdóticos sugieren que eloxígeno hiperbárico han sido usado en un puña-do de pacientes, aunque ningún estudio contro-

lado está en marcha, ni es claro si este tratamientoes útil.

A causa de la hipotensión intratable y elescape capilar difuso, son frecuentemente nece-sarias cantidades masivas de fluidos intraveno-sos (10 a 20 litros/día). Presores tales como do-pamina se usan frecuentemente, aunque ningúnensayo controlado se ha desempeñado en TSSestreptocócica. En pacientes con hipotensión in-tratable, los vasoconstrictores tales como la epi-nefrina, han sido usados; pero la gangrena simé-trica de los dedos parecen resultar frecuentes(observaciones inéditas de autor), por lo comúncon pérdida de extremidad. En este caso es difí-cil determinar si la gangrena simétrica se debe alos presores, infección, o a ambos.

La neutralización de toxinas circulantessería deseable; sin embargo, los anticuerpos apro-piados no están comercialmente disponibles enlos Estados Unidos o Europa. Dos informes des-criben el uso exitoso de gamma globulina intra-venosa en el tratamiento de dos pacientes conTSS streptocócica (75,76).

En resumen, si una salvaje «cepa come-hombre» ha emergido recientemente, una epide-mia importante con una alta tasa de ataque seríade esperar normalmente. Claramente, las epide-mias por infecciones estreptocócicas, incluyen-do el impétigo, la faringitis, la fiebre escarlatina,y la fiebre reumática, han ocurrido en el pasado.Sin embargo, en el último decenio, subsiguien-tes a los informes iniciales de TSS streptocócica,hemos observado que la incidencia ha permane-cido relativamente baja. Mi hipótesis es que nohan ocurrido grandes brotes porque 1) la mayo-ría de la población probablemente tiene inmuni-dad a uno o más factores de virulenciaestreptocócicas (6,25); 2) las condiciones predis-ponentes (p. ej., varicela, y el uso de NSAIDs) serequieren en un paciente determinado; y 3) sóloun porcentaje pequeño de la población puedetener una predisposición inherente a una infec-ción streptocócica severa a causa de factoresconstitucionales, tal como HLA Clase II del tipode antígeno HLA (77,78), B-cell (79), o regionesVb específico sobre linfocitos. Esta última hipó-tesis es además apoyada por la observación quelos casos secundarios de TSS estreptocócica, queaunque informados (80), han sido raros.

El Dr. Stevens es Jefe de Infectious Diseases Section,Veterans Affairs Medical Center, Boise, Idaho, y Pro-fesor de medicina, University of Washington Schoolof Medicine, Seattle. Es un miembro del CDC�sWorking Group on Streptococcal Infections y con-sultor del National Institutes of Health y la WorldHealth Organization on Streptococcal Infections. EnJulio de 1994, testificó ante el Congreso sobre In-fecciones Streptococicas Severas y actualmente esPresidente del American Lancefield Society.


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REVISIONES

Bacterias espiraladas en el Estómago Humano:Helicobacter Gástrico

Andre Dubois, M.D., Ph.D.2

Digestive Diseases Division, Department of Medicine,Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda, Maryland, USA

Durante la década pasada, el Helicobacter pylori llegó a ser reconocido comouno de los patógenos humanos más comunes, colonizador de la mucosa gástricade casi todas las personas expuestas a condiciones higiénicas pobres desde laniñez. También se encuentra habitualmente, aunque con una frecuencia menor, engrupos de condición socio-económica alta. H. pylori ocasiona gastritis activa cróni-ca y es un factor importante en la patogénesis de las úlceras duodenales y, enmenor alcance, úlceras gástricas. Además, la presencia de esta bacteria se recono-ce ahora como un factor de riesgo para el adenocarcinoma gástrico y el linfoma.No obstante, la mayoría de las infecciones aparecen sin consecuencias clínicas. Enesta segunda década de investigación intensiva, es importante comprender porqué el H. pylori es a veces un patógeno peligroso, y para determinar como puedeerradicarse en esos el riesgo altísimo de enfermedad severa.

2Dirección para correspondencia:Andre Dubois, Department of Medicine, Uniformed ServicesUniversity, 4301 Jones Bridge Road, Bethesda, MD 20814-4799, USA; fax: 301-295-3676 or -3557; [email protected]

Al final del siglo XIX, varios tipos de spi-rochaetas y espirilos se observaron por primeravez en el estómago de animales (1,2). Al princi-pio del siglo XX, bacterias espirales similares seencontraron en especímenes de gastrectomías depacientes con cáncer gástrico y enfermedad deúlcera péptica (3,4). Además, los gastroenterólo-gos y los cirujanos notaron pero no podían expli-car la casi presencia universal de gastritis antralen pacientes con úlceras duodenales y la presen-cia frecuente de gastritis atrófica en pacientes concáncer y úlcera gástrica. No obstante, la posibili-dad que la enfermedad de úlcera péptica o elcáncer gástrico podría ser ocasionado por unagente infeccioso fue generalmente desatendida.La observación hecha en 1975 en que bacteriasGram negativas estuvieron presentes en el 80%de pacientes con úlcera gástrica (5) fue ignoradaprincipalmente por la comunidad científica que,en ese momento, diligentemente desarrollaronpotentes agentes antiulcerosos (6). El escepticis-mo prevaleció a la reacción abrumadora de losinformes de 1983 que describen la asociaciónfrecuente entre la gastritis antral y la presenciade bacterias Campylobacter-like (7), así comotambién de su cultivo y aislamiento de pacientescon gastritis (8). Una reacción similar siguió a lademostración subsiguiente que estas bacteriasCampylobacter-like estaban presentes en casitodos los pacientes con úlceras gástricas y duo-denal, y se asociaron generalmente con gastritis

antral (9). En la década pasada, sin embargo, unnúmero de estudios ha confirmado y extendidoestas observaciones iniciales. Un consenso queobserva el importante papel de esta bacteria,ahora llamada Helicobacter pylori, en ocasionarulceración gastroduodenal se presentó formal-mente en 1994 (10). Además, en Junio de 1994,la International Agency for Research on CancerWorking Group afirmó, «H. pylori juega un papelcausal en la cadena de sucesos que conducen alcáncer,» refiriendo al adenocarcinoma y al linfo-ma de estómago así como también a los más be-nignos tejidos linfoide asociados a la mucosa(MALT) (11-13).

Una consecuencia importante del consi-derable interés generada por estas observacio-nes clínicas es que estudios bacteriológicos ymoleculares extensivos se han realizado en estabacteria y organismos similares. El análisis de lasecuencia del gen 16S rRNA ha revelado diferen-cias importantes entre el H. pylori y los génerosestrechamente conexos, Campylobacter, Flexis-pira, y Wolinella. Estas diferencias han necesita-do la creación del género Helicobacter, que, hoydía, incluye ocho especies gástricas, tres intesti-nales, y dos hepáticas (14). Cada uno de estasespecies de Helicobacter colonizan diferentes es-pecies mamíferas o un espectro de éstas.

Esta revisión resume nuestro conocimien-to actual de dos especies de Helicobacter quehan sido observadas en el estómago humano einformadas extensamente en la literatura: H.pylori, la cepa de tipo, y H. heilmannii, tambiénconocido como Gastrospirillum hominis (15,16).


Características de los Helicobactergástricos observados en humanos

H. pylori, una bacteria Gram negativa conforma curva, espiral, o en forma alargada, mide2,5 a 3,5 µm de longitud y 0,5 a 1,0 µm de diá-metro y tiene una periodicidad de 1 a 2 µm. Tie-ne superficie lisa, y uno a seis flagelos polaresenvueltos que emergen de uno de sus extremosredondeados. Desde que es morfológicamente pa-recido al C. jejuni, se lo llamó inicialmente «Cam-pylobacter pilórico» y subsecuentemente C. pylo-ridis y C. pylori antes de ser finalmente nombra-do H. pylori. Este organismo coloniza sólo lamucosa no secretora de ácido del estómago y nose encuentra en donde las células parietales sonnumerosas. Así, puede observarse en el antrumgástrico y el cardias, pero también en el corpus,cuando está presente la gastritis atrófica, y pega-do a las células epiteliales gástricas encontradasen el duodeno, cuando está presente la metapla-sia gástrica.

G. hominis (H. heilmannii) es finamenteespiralado, y tiene 3,5 a 7,5 µm en longitud y 0,9µm de diámetro; tiene una periodicidad de 0,8 a1 µm y hasta 12 flagelos en cada polo. El rRNA de16S indica que este organismo pertenece al gé-nero Helicobacter, y está más estrechamente re-lacionado al Helicobacter sp. aislado del estóma-go de gatos (H. felis) que a H. pylori (17). El nom-bre H. heilmannii se propuso en honor del pató-logo Alemán Heilmann. Sin embargo, el examensubsiguiente del rRNA de diferentes aislamientosclínicos indica que hay heterogeneidad suficien-te entre aislamientos tentativamente identifica-dos como H. heilmannii que es prematuro paraproponer un nombre oficial (17). Esta bacteriacoloniza sólo el área parietal de la célula de lamucosa gástrica y puede encontrarse dentro delas células parietales (18,19).

DiagnósticoLa infección por H. pylori puede ser diag-

nosticada por obtención de muestras de biopsiasgástricas durante la endoscopía, por cultivo y ais-lamiento de la bacteria bajo condiciones microae-róbicas (90% N

2, 5% O

2, y 5% CO

2), y caracteri-

zando las enzimas (ureasa, catalasa, y oxidasa)que produce. La visualización de la bacteria pormicroscopía de luz sobre portaobjetos teñidoscon hematoxilina y eosina, Gram, Giemsa, Genta,o Warthin-Starry es también de gran beneficio yaque permite el diagnóstico concurrente de la ex-tensión de la gastritis crónica antral activa quecausa H. pylori. Sin embargo, debido a que lacolonización por H. pylori es focal, los resulta-dos de una biopsia negativa no excluyen la posi-bilidad de infección en áreas no estudiadas. Lainfección también puede ser diagnosticada porlos niveles de inmunoglobulinas (Ig) G o IgA de-terminantes en plasma y saliva por medio de en-

sayos inmuno enzimáticos (20,21). Esta últimatécnica específica y sensible es no invasiva, y seconsidera que refleja la inmunidad de la mucosay sistémica inducida por la infección del H. pylori.

Otras dos pruebas, que se basan en la pro-ducción de ureasa, también pueden usarse paraidentificar el H. pylori. Uno es la prueba de CLO(del Inglés Campylobacter-like organisms), que serealiza colocando una muestra de biopsia de mu-cosa en el medio que contiene urea y un coloran-te sensible al pH que cambia de color ante la pre-sencia de iones OH-. La segunda prueba no inva-siva es la del aliento14C o 13C seguido de la admi-nistración oral de urea 14C- o 13C-. Ninguna de es-tas pruebas es específica para H. pylori ya que G.hominis, que genera ureasa, también da una re-acción positiva. Hasta que estén ampliamentedisponibles métodos específicos basados en lareacción en cadena de la polimerasa (PCR) deampliación del rRNA 16S (17), el diagnóstico dela infección por G. hominis debe confiarse en lascaracterísticas morfológicas histológicas; la iden-tificación histológica debe ser confirmada pormicroscopía electrónica de transmisión ya queotros organismos espirales, p. ej., Flexispirarappini, también pueden estar presente en el es-tómago de los humanos (22).

EpidemiologíaLa seroepidemiología del H. pylori ha sido

estudiada extensivamente en los Estados Unidosy en otros países (23). La alta frecuencia de sero-positividad (de hasta 100% en algunos gruposde edad en Albania) y la adquisición de la infec-ción durante la infancia son características degrupos socio-económicos pobres que viven encondiciones higiénicas hacinados o pobres y pa-rece ser independiente de género y el origen ét-nico. En adultos de grupos socio-económicos másaltos, el valor de seroconversión se estima en0,5% al año, aunque la frecuencia de seropositi-vidad aumentó con la edad y puede ser tan altacomo 40%. Un estudio longitudinal ha indicadoque la alta frecuencia de seropositividad en adul-tos mayores puede ser debido a un valor másalto de infección H. pylori en países Occidenta-les en los años entre las dos guerras mundialesque durante años recientes (efecto de asociacióno grupal) (24). Alternativamente, el aumento enla frecuencia de infección en adultos mayorespodría ser debido a años de bajo riesgo pero deefecto acumulativo de infección. Aunque la rutade transmisión para esta infección no se conoce,la contaminación de agua potable puede jugarun papel en ciertos países en desarrollo (25). Enlos Estados Unidos y en otras regiones, el contac-to directo y/o el consumo de alimento o aguacontaminada por saliva (26), contenidos gástri-cos, o excrementos (27) pueden ser factores im-portantes. La reciente observación que H. pylori


puede aislarse de gatos (28) sugiere que esa trans-misión de animales al hombre (o de humanos aanimales) es también posible.

La epidemiología y la ruta de transmisiónde G. hominis son en gran parte desconocidas.La frecuencia de esta infección parece extender-se desde menos del 1% de la población en paí-ses industrializados (29) al 3% a 8% en países endesarrollo (30). Aunque la detección de espirilosen el estómago de gatos y perros sugiere la posi-ble transmisión desde los animales, existen mar-cadas diferencias morfológicas entre este espiri-lo y los organismo encontrados en el estómagode humanos.

PatogenicidadH. pylori se considera un patógeno por-

que su presencia se asocia siempre con gastritisactiva crónica, y la erradicación de la bacteria esseguida siempre por la resolución de la gastritis.Además, casi todos los pacientes con enferme-dad de úlcera duodenal tiene gastritis por H.pylori, y la recaída de la úlcera es excepcionaldespués de la erradicación del H. pylori. Así, lapresencia de H. pylori parece necesaria para laproducción de úlcera duodenal, con la excepciónde la úlcera atribuida al uso de agentes antiinfla-matorios no esteroides o al síndrome de Zollinger-Ellison (10). La asociación con úlcera gástrica noes tan fuerte, aunque la infección por H. pyloriestá presente en el 80% de los pacientes con úl-ceras gástricas que no consumen agentes antiin-flamatorios no esteroides (10). Sin embargo, lamayoría de las personas infectadas con H. pylorino presentan ningún síntoma clínico. Esto puedeser debido a que personas son colonizadas porcepas menos virulentas o porque se requiere otrohuésped o cofactores bacteriológico para que semanifieste la enfermedad.

Además, tres estudios prospectivos decohort (grupo) han demostrado que las personasinfectadas con H. pylori tienen un riesgo aumen-tado de desarrollar un adenocarcinoma gástricotipo intestinal, pero no indiferenciado (10). Dehecho, la asociación del H. pylori con la úlceragástrica o con el cáncer gástrico puede subesti-marse en estos estudios: la gastritis atrófica quesigue a la infección a largo plazo hace el nichogástrico menos hospitalario para la bacteria, quepuede tanto eliminar al H. pylori o lo hace difícilde detectar. No obstante, la gastritis atrófica perse se cree debida a una lesión precancerosa queconduce a carcinogénesis sin la presencia del H.pylori.

La patogenicidad de G. hominis es incier-ta. El organismo ha sido asociado con desordengastrointestinal superior, y al portarlo se acom-paña generalmente de gastritis, aunque la infla-mación y la atrofia gástrica son menos observa-das con H. pylori (31,32). Además, G. hominis

fue observado en pacientes con cáncer gástrico(3) así como también en pacientes con sólo gas-tritis mínima (29). En este número relativamentepequeño de casos, la infección concurrente fre-cuente con H. pylori hace difícil interpretar el rolpatogénico respectivo de las bacterias. Es proba-ble que G. hominis resultará ser por lo menosalgo patogénica, como produce ureasa y produc-tos de la acción de la ureasa que han sido impli-cados en la inflamación.

Colonización y Factores de Virulen-cia

H. pylori se multiplica con gran eficienciaen el ambiente hostil del estómago pero sobrevi-ve pobremente en el lumen gástrico; se encuen-tra principalmente donde los rangos de pH vanentre 4 y 7, p. ej., debajo la capa mucosa y en laproximidad cercana, o aún adjunta, a las célulasepiteliales gástricas superficial. La virulencia y elnicho ecológico de G. hominis son desconocidos,aunque su presencia dentro de células parietalesde pacientes con desórdenes gastrointestinales(18,19) sugiere que es aun más resistente al áci-do que H. pylori.

La producción de ureasa fue el primer fac-tor putativo de virulencia o colonización estudia-do. La producción de esta enzima es compartidapor los dos organismos, y puede explicar su ex-traordinaria capacidad para sobrevivir en un am-biente anteriormente considerado estéril a cau-sa de la presencia de enzimas proteolíticas, asícomo también por el bajo pH de los contenidosgástricos. Debido a que los nichos ecológicos deestas bacterias son ricos en urea, la ureasa gene-ra iones OH- que neutralizan el ácido gástrico.Aunque la neutralización de los ácidos gástricosbeneficia a las dos bacterias, la producción deiones hidróxidos también es tóxica para las célu-las epiteliales gástricas in vivo, como está indica-do por experimentaciones in vitro (33).

Los otros dos factores importantes de vi-rulencia compartidos por H. pylori y G. hominisson su forma espiral y la motilidad de sus flage-los, que los torna resistentes al flujo peristálticode los contenidos gástricos y les permite persis-tir en la capa mucosa. Debido a que G. hominisparece infectar a menos personas que H. pylori,un papel más importante podría ser atribuible alas características que son únicas a H. pylori; es-tas incluyen la producción de otras enzimas (ca-talasa, oxidasa, proteasa, y fosfolipasa), así comotambién a la síntesis de proteínas adhesinas es-pecíficas que les permiten adherirse a la mucosay a las células epiteliales, ambos in vivo e in vitro(34-36).

El factor putativo de virulencia de H. pylorique ha comandado la mayor atención durantelos pasado últimos años han sido su citotoxinavacuolizante (producto del gen vacA). La admi-


nistración intragástrica de la toxina a los ratonesocasiona algunos (pero no todos) de los dañosde tejido vistos en las personas infectadas por H.pylori (37). Además, la producción de citotoxinase correlaciona altamente con la producción deuna importante proteína antigénica de peso mo-lecular alto (120 a 128 kilodaltons) que se llamaproteína asociada a la citotoxina (cagA) y no esla toxina en sí misma (38).

La diversidad del H. pyloriLos aislamientos de H. pylori pueden di-

ferir con respecto a cada uno de los factores devirulencia descritos arriba; esta diversidad pro-bablemente es para contribuir a la variación enla colonización o la enfermedad. Por ejemplo, lascepas ureasa negativas han sido aisladas, y lacitotoxina vacuolizante es producida por sólo unsubconjunto de cepas de H. pylori (cepas vacA+o tox+) (39-41). Esta observación es probable quesea clínicamente relevante porque la mayoría detodas las cepas de pacientes con úlceras duode-nales, y muchas cepas de pacientes con cáncergástricos, producen citotoxinas, mientras que sólouna fracción de las cepas de pacientes con gas-tritis sola producen citotoxina (42,43). Esta di-versidad fenotípica se refleja en la gran diversi-dad a nivel del DNA. Así, sólo las cepas producto-ras de citotoxina contienen el gen para esta pro-teína asociada citotoxina (cagA) (38,42), aunquelas pruebas genéticas han mostrado que la pro-teína cagA no es necesaria para la producción detoxina (44). Las cepas que no producen la proteí-na de 128-kDa cagA generalmente carece del gencagA entero y de genes vecinos adicionales. Aun-que la función de la región cagA es desconocida,su presencia o ausencia es marcada fácilmentepor hibridización o PCR y así sirve como un mar-cador fácil para la producción probable de cito-toxina y posible virulencia de cepas de H. pylori.Otros factores de virulencia probablemente es-tán presentes. Por ejemplo, otra región reciente-mente descubierta constituye una del genoma depor lo menos 21 kilobases de H. pylori en experi-mentos de hibridización, y su presencia se corre-laciona altamente con la presencia de cagA: 39de 40 cepas que carecen de cagA también care-ce de esta región, y 50 de 52 cepas que contie-nen cagA poseía esta región. Esta región recien-temente descubierta está siendo llamada cagII, yel esfuerzo a secuenciarla está casi completo (D.E. Berg, com. pers.). Las búsquedas preliminareshan identificado varios marcos abiertos de lectu-ra con fuerte homología a funciones de virulen-cia desde otros microbios (45).

Además de estos genes extensamente es-tudiados, la diversidad genética de varias cepasde H. pylori pueden ser demostradas por el usode dos métodos sensibles, eficientes y confiablesbasados en PCR (46,47). Este enfoque es parti-

cularmente útil porque permite trazar estudiosepidemiológicos de las cepas.

La infección y la Respuesta InmuneUno de los aspectos más confusos de la

infección gástrica con H. pylori es su persisten-cia a pesar de la intensiva respuesta inmune lo-cal y sistémica. Estas respuestas inmunes son su-mamente complejas y varían entre los humanosinfectados. La respuesta sistémica está caracte-rizada por un aumento marcado en la IgG plas-mática, que permanece presente por meses des-pués que la infección se ha curado. La respuestalocal incluye la producción de IgA, que se pega ala superficie antigénica de H. pylori in vitro y cu-bre a la bacteria in vivo. Además, la infección seasocia consistentemente con una respuesta in-flamatoria intensa y la infiltración de células dela mucosa gástrica. Aunque las células polimor-fonucleares están frecuentemente presentes, lamayoría de las células en tal infiltrado son célu-las mononucleares. Ambas células B y T estánpresentes, y estudios recientes han indicado quela actividad de los linfocitos natural killer de lasangre periférica pueden estar aumentados porel H. pylori, posiblemente por su estimulación enla producción de interferón y otras citoquinas(48). Así, el portador de largo plazo de la infec-ción puede estar relacionado a la capacidad dela bacteria para influir la respuesta de T-cell. Laevidencia fragmentaria también sugiere que estainfección puede ser abortiva y curar espontánea-mente sin el uso de antibióticos (A. Dubois y D.E. Berg, inédito).

Por otra parte, la respuesta de la mucosapuede promover la colonización, como lo indicala observación que los pacientes con síndromede inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienden atener un valor inferior de infección que los suje-tos ancianos-equiparados quienes son negativospara el virus de la inmunodeficiencia adquiridahumana (49,50). El estudio posterior (50) tam-bién demostró que esos pacientes con SIDA tu-vieron un modelo diferente de gastritis, caracte-rizado por una mayor respuesta de células mo-nonucleares, menos folículos linfoides, y una pre-ponderancia mayor de metaplasia intestinal. Larespuesta inmune puede prevenir también la in-vasividad del H. pylori, como se sugiere por laobservación anecdótica pero confusa de infec-ción invasiva por H. pylori en un paciente conSIDA (51).

TratamientoAunque el H. pylori es sensible a muchas

drogas antimicrobianas in vitro, es difícil erradi-carlo del estómago. Esto puede ser asociado a lafalla del antibiótico por el ácido gástrico, la lim-pieza por vaciado gástrico, y la difícil penetración


de la capa mucosa en que la bacteria está radica-da. La resistencia del H. pylori a antibióticos es-pecíficos, especialmente metronidazole, es fre-cuente también. Por lo tanto, se acepta general-mente que una combinación de por lo menos dos,y posiblemente tres, agentes antimicrobianos de-berían darse por un mínimo de 1 semana. El régi-men hallado como muy efectivo es la administra-ción de amoxicilina (o tetraciclina) más metroni-dazole y subsalicilato de bismuto 2 a 4 veces pordía por 2 a 3 semanas (52). El uso de un antibió-tico asociado con un agente antisecretorio, talcomo un antagonista del receptor de histaminaH

2, ha dado resultados desilusionantes. En con-

traste, la combinación de un inhibidor de bombade protones (antagonista de H+-K+ ATPasa) conamoxicilina o macrólidos ácido estables (claritro-micina o roxitromicina) parece más prometedor;un número de estudios están siendo realizadospara determinar la dosis óptima, la duración, te-rapia concomitante, y costo-eficacia de estos com-puestos (53,54). Recientemente, se mostró quepor lo menos un curso de 7 días de cualquierade estos regímenes se requieren para obtener unalto (90%) valor de curación, pero que el trata-miento continuo por más de 10 días no mejorasignificativamente su eficacia. Finalmente, la te-rapia local por 1 h fue recientemente realizadocon resultados óptimos, aunque en un solo cen-tro en este momento (55). Este tratamiento invo-lucra una administración por 2 días de un agentemucolítico para disolver la capa mucosa y de uninhibidor de bomba de protones. Sobre el tercerdía, un balón es introducido en la segunda por-ción del duodeno debajo del controlfluoroscópico, y una solución de pronasa, amoxi-cilina, metronidazole, y subsalicilato de bismutose inyecta en el estómago, donde se deja por 1h. La presencia del balón duodenal parece pre-venir el vaciado de los antibióticos y del agentemucolítico, asegurando así la eficacia máxima dela terapia.

Investigación FuturaLos pasados 12 años han visto un progre-

so amplio en la investigación sobre H. pylori comouna causa de gastritis activa crónica, enferme-dad de úlcera duodenal, y cáncer gástrico. Estoha sido principalmente debido a una colabora-ción inusitada entre gastroenterólogos, patólogos,genetistas moleculares, bacteriólogos, e inmunó-logos. Sin embargo, nuestra comprensión decomo H. pylori coloniza y ocasiona enfermeda-des está lejos de ser completa, y se beneficiaráde los estudios desempeñados en modelos ani-males que pueden ser experimentalmente infec-tados con H. pylori (56-59). Además, ningún tra-tamiento administrado fácilmente que conduzcaa la erradicación de esta bacteria en todos lospacientes está aún disponible, aunque un mejor

conocimiento de su fisiología puede conducir aldesarrollo de una «bala de plata.» Los estudiosen animales que no son infectados naturalmentecon H. pylori sugieren las posibilidades para va-cunas (56,57), y los ensayos en proceso en pri-mates no humanos exploran la posibilidad deinmunizar huéspedes que pueden infectarse na-turalmente con este organismo. Aunque la elimi-nación de la enfermedad úlcera péptica y de cier-tas formas de cáncer gástrico requerirá esfuer-zos semejantes y extensos de autoridades de sa-lud pública, esta meta ahora parece estar dentrodel alcance de la comunidad médica y científica.

AgradecimientosEl autor agradece a los Drs. P. Baker y D.E.

Berg por sus útiles sugerencias y comentariosdurante la preparación de esta revisión.

El Dr. Dubois es Profesor de medicina y cirugía(investigación), subdirector, Digestive Diseases Division,y jefe, Laboratory of Gastrointestinal and Liver Studies,F.Edward He’bert School of Medicine of the UniformedServices University of the Health Sciences, Bethesda,Maryland. Estudia la fisiología y patofisiología de la se-creción gástrica y vaciado gástrico así como también elpapel de la infección gástrica con el H. pylori en enferme-dades gastroduodenales.

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ACTUALIDAD

EL Virus del HIV-1 de Pacientes de May Harbor de Diferentes Sub-tipos Filogenéticos: Las implicancias para la Evolución de la Pan-

demia HIV/SIDADanuta Pieniazek, Luiz M. Janini, Artur Ramos, Amilcar Tanuri, Mauro Schechter, Jose M.Peralta, Anna C. P. Vicente, Norman K. Pieniazek, Gerald Schochetman, y Mark A. Rayfield

nes mixtas de HIV-1 podría esperarse. Así, hayuna necesidad de estimar la prevalencia y distri-bución geográfica de este tipo de infección. Elanálisis de secuencia del DNA proviral de HIV hasido el método de elección para caracterizar ladiversidad genética del HIV. Sin embargo, debi-do a las aún relativamente limitadas determina-ciones de secuencia de fragmentos pequeños porla reacción en cadena de la polimerasa (PCR) porconsumir mucho tiempo y ser muy laboriosos,este método no es particularmente práctico paraestudios moleculares epidemiológicos a gran es-cala. Para solucionar este problema, hemos de-sarrollado un método genético basado en el poli-morfismo del sitio de restricción para analizar lasinfecciones mixtas homotípicas por HIV-1 dentrode poblaciones infectadas. El concepto de esteensayo está basado en la correlación observadaentre los mapas de restricción del HIV-1 aisladoscon su clasificación filogenética, que está basa-do en los datos de secuenciación. Así, ciertasenzimas de restricción pueden usarse para pre-decir el filogrupo de HIV-1 de muestras infecta-das. Las diferencias en movilidad electroforéticade productos de digestión de endonucleasas re-sultan del polimorfismo del sitio de restricciónen la selección del genoma del HIV-1 y permite elrápido reconocimiento de distintos subtipos filo-genéticos. Un fragmento 297 bp pol que mide elgen de la proteasa viral entera se usa para nues-tro análisis. El gen viral es ampliado por nestedPCR que usa templados de DNA, células mono-nucleares de sangre periférica sin cultivar (PBMC)o cultivo viral. La clasificación preliminar de ce-pas de HIV-1 en bien definidos subtipos A, B, C,D, y F es hecha por análisis de restricciónsecuencial por endonucleasa. El polimorfismo derestricción AluI en el gen de la proteasa en unPCR ampliado divide a las cepas virales en dosgrupos: los subtipos B y D pertenecen a un gru-po, y los subtipos A, C, y F a otro (Figura 1A ). Ladiferenciación adicional de los subtipos de HIV-1dentro de esos dos grupos es realizado por análi-sis de patrones de digestión enzimática del genproteasa por HinfI, BclI, MaeI, SpeI, y ScaI(Pieniazek et al., manuscrito en preparación). Losmodelos de migración electroforética visualiza-dos por coloración de bromuro de etidio o porsondas radiomarcadas se determinan en un gel

Las variantes virales aisladas de pacien-tes infectados con HIV a través del mundo com-parten una diversidad notable, especialmente enla glicoproteína de envoltura gp120. Los estudiosfilogenéticos han agrupado a los aislamientos deHIV-1 en ocho subtipos (A-H). No obstante, aúndentro de una sola persona infectada, el HIV estápresente como unas «cuasi-especies,» o un en-jambre de variantes estrechamente conexas. Estadiversidad genética, que en el caso del HIV-1 seacumula a una tasa de aproximadamente una sus-titución de nucleótido por genoma por ciclo dereplicación, da al virus una flexibilidad enormepara responder a un amplio conjunto de presio-nes de selección in vivo. Como una consecuen-cia, la droga-resistencia y las mutantes inmuno-lógica se generan rápidamente en personas in-fectadas mediante todas las etapas de infección.Sobre una escala global, la pandemia del HIV sereconoce como consistiendo de muchas epide-mias separadas, cada una con una geografía ca-racterística, poblaciones afectadas, y tipo predo-minante de cepa viral. Con unos estimados 15millones de personas infectadas, la distribucióngeográfica de los subtipos virales está llegando aser más dispersa, y estas demarcaciones sonademás confundidas por la evidencia crecientede infecciones mixtas.

La emergencia epidémica de infeccionesmixtas con variantes heterotípicas de HIV-1 e HIV-2 han sido reconocidas por algún tiempo en lasáreas geográficas donde ambos tipos de virus es-tán presentes. Nosotros informamos estas infec-ciones en Côte d�Ivoire y Brasil (1,2); han sidotambién informados desde la India (3). En con-traste, las infecciones mixtas homotípicas de va-riantes distintas de HIV-1 han sido sólo reciente-mente sugeridas por la presencia de sueros deampliamente reactivos y la evidencia de recom-binantes HIV de regiones geográficas en que cir-culan múltiples subtipos de HIV-1. La infeccióndual de HIV-1 en dos pacientes de Tailandia hasido demostrada por análisis de secuencia de DNAviral (4).

Como la pandemia de HIV-1 ha crecido,la presencia simultánea de múltiples subtipos enuna región ha llegado a ser común. Como conse-cuencia, una frecuencia aumentada de infeccio-


al 10% de acrilamida. En infecciones únicas, sedetecta un único modelo de restricción, mientrasque en infecciones múltiples que involucran ce-pas de distintos subtipos de HIV-1, son observa-dos complejos modelos de digestión en perso-nas infectadas. Como ejemplo, en la Figura 1A,presentamos tres modelos distintos de restricciónAluI del gen la proteasa que son característicospara infecciones únicas por subtipos virales deA, C, y F (modelo # 1) y por subtipos B y D (mode-los # 2 y # 3). En la Figura 1B, mostramos unacombinación típica de dos modelos distintos derestricción AluI (#1 y # 2) encontrados en un pa-ciente infectado con dos cepas virales de subti-pos F y B. Basados en nuestro análisis sobre laregión conservada del gen de proteasa, debería-mos detectar la mayoría de las cepas de HIV-1;sin embargo, algún aislamiento altamente diver-gente puede escapar a la amplificación de PCRcomo resultado de desigualdades de los primers.Además, desde un sólo nucleótido la sustituciónpodría o generar o destruir un sitio de restricción,el análisis de sucesión permanece como la he-rramienta definitiva para identificar variantes deinfecciones múltiples. No obstante, este ensayopuede aplicarse convenientemente parascreening de un número grande de muestras.

Usando este método, hemos realizado elscreening de 208 muestras de DNA proviral deHIV-1 recolectados de países en Sudamérica, Afri-ca, y Asia donde se encuentran cepas de distin-

tos subtipos de HIV-1. Observamos la presenciasimultánea de dos modelos distintos de diges-tión en PCR del gen de la proteasa amplificada(Figura 1B) en 31 muestreos; nuestra observa-ción sugiere la superinfección con cepas de HIV-1 de distinto origen. Para eliminar la potenciali-dad en el laboratorio de contaminación cruzada,analizamos los modelos de restricción del gende la proteasa de múltiples alícuotas del PBMCdel paciente. Además, el análisis fue repetido enel DNA de un segundo muestreo de sangre reco-lectadas de cada uno de los pacientes. Los análi-sis para los primeros cinco de 31 pacientes secompletaron, y los datos se resumen aquí (losdetalles están en Janini et al., manuscrito en pre-paración). Secuencia y análisis filogenético delgen de la proteasa (Figura 2) en PBMC de esoscinco pacientes con infecciones duales confirma-das ocasionado por cepas de subtipos de HIV-1B y F en una persona (Br5), subtipos F y D en otro

Figura 1.A.Tres patrones de digestión distintos AluI de los genes deprotease por PCR representando una sóla infección por HIV-1por cepa viral del subtipo A, C, y F (patrón # 1), y subtipos B yD (patrones #2 y #3).B.La presencia de dos patrones distintos de digestión AluI (#1y #2) de la proteasa del gene en PBMC del paciente dualmenteinfectado por cepas virales del subtipo F y B (lane 3). La flechaindica el fragmento diagnóstico detectado por hibridación conprobe radiactiva (2). MW representa el peso molecular del

marcador θX174 RF DNA digerido con HaeIII

Figura 2Clasificación filogenética de cepas de HIV-1 en pacientesdualmente infectados. Secuencia de HIV-1 de infeccionesduales (Br5, 19, 20 y 22) están indicadas con flechas, y lacepa principal en el niño infectado (Br30) en un recueadro.Las tres fueron construidas en base a la secuencia de DNA dela proteasa del gen usando el método de máxima probabilidadpor el programa fastDNAml (6). La secuencia de proteasa SIV-cpz fue usada como grupo externo. Los distintos subtipos deHIV-1 están delineados. La escala de la barra muestra larelación de la sustitución de nucleótidos dados por la longitudde la rama horizontal. La distancia vertical está realizada sólopara fines de claridad.


paciente (Br22), y subtipos C y D en una parejacasada (Br19 y 20). Además, en el niño (Br30) deesta pareja, dos modelos distinto de digestión porAluI fueron encontrados también; la cepa másimportante de HIV-1 se agrupó entre el subtipo Cdel virus de los padres. La cepa menor de esteniño es probable que represente el subtipo D,pero no hubo suficiente material para el clonadoy secuenciado adicional de esta cepa.

La detección de las infecciones múltipleshomotípicas y heterotípicas de ocurrencia natu-ral pueden tener importantes implicaciones parala inmunoterapia porque la infección con un sub-tipo de HIV no puede proteger totalmente contrasuperinfecciones subsiguientes con cepas distin-tas de HIV. Sin embargo, nosotros no sabemos sila adquisición del virus en los pacientes adultosdoblemente infectados fue secuencial o simultá-nea. No obstante, las consecuencias de infeccio-nes mixtas pueden afectar profundamente la ca-pacidad del virus para cambiar y puede modifi-car la dirección de la pandemia mediante mode-los alterados de patogénesis viral, aumentar va-riación genética mediante recombinación, y la ge-neración de viriones pseudotipos, incluyendopartículas fenotípicamente mixtas del virus. Estápor ser anticipado que tales sucesos ensancha-rían finalmente el trofismo celular para el HIV ycomandando el diseño de inmunoterapias poli-valentes. Finalmente, nuestros datos juntos conel recientemente publicado análisis genético delHIV-1 y el HIV-2 (5) sugiere que múltiples infec-ciones homotípicas con las cepas divergentes deHIV pueden ser más comunes que lo que se pen-saba anteriormente. La prueba de screening des-crita aquí será útil en estimar la incidencia de

tales infecciones de HIV-1. Creemos que esta in-formación es crucial para tanto las evaluacionesde la pandemia como para el desarrollo de estra-tegias de intervención.

Danuta Pieniazek, * Luiz M. Janini, *# ArturRamos, *# Amilcar Tanuri, # Mauro

Schechter, & Jose M. Peralta, # Anna C.P. Vi-cente, Norman J. Pieniazek, * Gerald

Schochetman, * and Mark A. Rayfield ** National Center for Infectious Diseases,

Centers for Disease Control and Prevention, At-lanta, Georgia, USA; # Universidade Federal do

Rio de Janeiro, and & Hospital ClementinoFraga Filho, and Instituto Oswaldo Cruz, Rio de

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Infección Simultánea de Ninfas de Ixodes ricinus por dos espe-cies de Borrelia burgdorferi Sensu Lato: posibles implicaciones

de las manifestaciones de clínicas

Treinta de las 249 ninfas fueron positivaspara B. burgdorferi cuando fueron usados losprimers SL universales. La prueba adicional de 5de 30 ninfas por PCR, usando conjuntos deprimers genoespecíficos y el análisis de restric-ción, no confirmó los resultados preliminares conlos primers universales. Esto puede haber sidodebido o a la variabilidad genotípica de B.burgdorferi sensu lato o a la existencia de otrosubgrupo distinto o especies genómicas inclui-das en B. burgdorferi sensu lato, como otros da-tos parecen indicar (4). De las otras 25 ninfas, 22fueron analizadas por ambas formas: análisis derestricción y primers específicos, y tres por laanálisis de restricción sola. (El material disponi-ble de garrapata no era suficiente para realizarPCR con primers genoespecíficos) Diecinueveninfas estaban infectadas por especies únicas deBorrelia (cuatro por B. garinii, 15 por B. afzelii), yseis estaban infectadas por más de una (dos porambos B. burgdorferi sensu stricto y B. garinii,tres por B. garinii y B. afzelii, uno por B. burgdor-feri sensu stricto y B. afzelii).

A partir de estos resultados, parece quecuando las ninfas están infectadas con una espe-cie, B. afzelii es la más frecuente. Estas especiespueden realmente ser prevalentes en esta áreade estudio o pueden tener un mayor tropismopara el tejido dérmico y/o para el sistema circu-latorio periférico del vertebrado que las otras dosespecies. En ninfas infectadas, la presencia si-multánea de más de una genoespecie en ninfasno alimentadas de I. ricinus no fue excepcional(24%), y todas las combinaciones de las dos es-pecies fueron observadas. La asociación de tresgenoespecies no ha sido aún detectada. Las in-fecciones simultáneas en ninfas sin alimentarsepodrían tener diferentes explicaciones. La primeraes una comida larval sobre un hospedador infec-tado por más de una especie. Recientemente,Apodemus speciosus (el ratón de campo) infec-tado por dos especies diferentes se han encon-trado (5). Una segunda posibilidad es por comi-das infecciosas interrumpidas sucesivas. Una ter-cera posibilidad es una comida larval infecciosapor una larva infectada anteriormente transova-riamente. La cuarta posibilidad es una infecciónmixta adquirida transovariamente.

Los datos de estudios Europeos indicanque en humanos, genoespecies particulares deBorrelia burgdorferi pueden asociarse con las ma-nifestaciones clínicas específicas de la enferme-dad de Lyme. Las infecciones por B. burgdorferisensu stricto tienden a conducir a síntomas artrí-ticos, mientras que las infecciones por B. gariniiparecen ocasionar complicaciones neurológicas.Las manifestaciones cutáneas tardías (acroder-matitis) parecen estar asociadas con B. afzelii (1).Las manifestaciones clínicas mixtas han sido tam-bién descritas (2). Recientemente se ha demos-trado, mediante el uso de la reacción en cadenade la polimerasa (PCR), que el DNA de más deuna de las tres especies de Borrelia asociadascon la enfermedad de Lyme en Europa estabanpresentes en los fluidos biológicos de los pacien-tes de enfermedad Lyme (3). Estos datos gene-ran la pregunta en lo que concierne al crecimien-to relativo de especies de Borrelia después deuna mordedura por una garrapata dualmente in-fectada, la importancia clínica de la infecciónhumana ocasionada por más de una de las espe-cies de Borrelia, y el origen de estas infeccionesmúltiples. Este último punto evoca la siguientepregunta: ¿Estas infecciones resultan de las mor-deduras consecutivas por dos garrapatas infec-tadas o desde una única mordedura por una ga-rrapata infectada por más de una especie?

Para investigar si las garrapatas están in-fectadas por especies diferentes del complejo B.burgdorferi a la vez, llevamos a cabo un mues-treo del vector Ixodes ricinus durante la primave-ra de 1994, en Rambouillet Forest cerca de Pa-rís. Un total de 249 ninfas no alimentadas, reco-lectadas de la vegetación, fueron analizadas porPCR. Las garrapatas se aplastaron en buffer defosfatos salino, solubilizado en 0,5 % de Tween20, y hervidas por 10 min. El lisado resultantefue usado como una templado para las reaccio-nes de amplificación por los primers ospA uni-versales basados en SL o en aquellos basadosen los tres pares de primers genoespecíficos (3).Estos últimos primers distinguen las tres espe-cies asociadas a la enfermedad de Lyme B.burgdorferi sensu lato p. ej., B. burgdorferi sensustricto, B. garinii, y B. afzelii. En algunos casos,los productos amplificados de DNA fueron digeri-dos con enzimas de restricción específicas paraconfirmar la tipificación de la cepa de Borrelia.

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Bruno Pichon,* Edmond Godfroid,# BernardHoyois,# Alex Bollen,# Francois Rodhain,* y

Claudine Pérez-Eid** Unite� d�Ecologie des Systèmes Vectoriels,

Institut Pasteur 75724 Paris, France# Laboratoire de Genetique Applique�,Universite� Libre de Bruxelles, Rue de

l�Industrie 24, B-1400 Nivelles, Belgium

Este trabajo fue apoyado por subsidios deRecherche & Partage Association, la GouldFundation, y el Conseil du Departement du Vald�Oise. E. Godfroid, B. Hoyois, y A. Bollen, fue-ron apoyados por un subsidio del Walloon Regionof Belgium (Convención UIB, Región Wallonne No.2267).

Referencias1. Assous MV, Postic D, Paul G, Nevot P, Baranton G. Westernblot analysis of sera from Lyme borreliosis patients accordingto the genomic species of the Borrelia strain used as antigens.Eur J Clin Infect Dis 1993;12:261-8.2. Wienecke R, Neubert U, Volkenandt M. Cross-immunityamong types of Borrelia burgdorferi. Lancet 1993;341:830-1.3. Demaerschalck I, Ben Messaoud A, De Kesel M, Hoyois B,Lobet Y, Hoet P, et al. Simultaneous presence of different Bo-rrelia burgdorferi genospecies in biological fluids of Lymedisease patients. J Clin Microbiol 1995;33:602-8.4. Nohlmans LMKE, De Boer R, Van Den Boggard AEJM, VanBoven CPA. Genotypic and phenotypic analysis of Borreliaburgdorferi isolates from the Netherlands. J Clin Microbiol 1995;33:119-25.5. Nakao M, Miyamoto K. Mixed infection of different Borreliaspecies among Apodemus speciosus mice in Hokkaido, Japan.J Clin Microbiol 1995;33:490-2.


Epidemiología y Relaciones Evolutivas entre cepas de HIVSubtipo F Rumano y Brasileño

representativas del virus del HIV-1 encontradosen niños que viven en Rumania norcentral(R18586 y R18598) (Bandea et al., manuscritoen preparación). Desde Brasil, incluimos, ademásde la secuencia de la primer cepa subtipo identi-ficado de F (BRA7944) (4), tres secuencias F re-cientemente reportadas (BZ126A, BZ162A, yBZ163A) (5) y cuatro cepas F (BR46, BR57, BR58,y BR59) aisladas en nuestro laboratorio de pa-cientes en Río de Janeiro. También incluimos doscepas de HIV-1 de Camerún, CA4 y CA20, que sehan clasificado tentativamente como subtipo vi-ral F (1,6) y las secuencias de referencia de nu-cleótidos representando los otros subtipos de HIV-1.

Los resultados de este análisis filogenéticomuestran que las secuencias Brasileño y Ruma-nas se agrupan en dos grupos altamente relacio-nados pero separados. La distancia genética en-tre las secuencias del subtipo F Brasileño fuerondel 5% a 13,8%, que están dentro de los valoreslímites establecidos para la distancia intrasubti-po (1). Entre la secuencia de nucleótidosRomanian C2-V3 esta distancia fue 0,9% a 6,5%,y entre los dos grupos fue 7,5% a 12,9%. Estosvalores apoyan la inclusión de los grupos Ruma-nos y Brasileños dentro del mismo subtipo F deHIV-1. La confiabilidad de estos resultados filo-genéticos fue verificada por el análisis de lanza-miento automático (100 conjuntos de datos) ypor el método poda, que consiste en removersecuencialmente las diferentes cepas y volver acorrer el análisis.

Las dos secuencias de Camerún sólo se aso-ciaron débilmente con los grupos Rumanos y Bra-sileños, y esta asociación no fue estable. La dis-tancia genética entre las secuencias Rumanas yBrasileñas y las secuencias de Camerún fue de16,5% a 24,1%, que es típicas de distancias ge-néticas intersubtipo más que intrasubtipo. Nues-tro análisis no apoya un fuerte enlace entre lascepas de Camerún y los otros subtipos F del vi-rus; sin embargo, en términos evolutivos, estosvirus pueden estar más cerca el uno al otro quede los otros subtipos, o pueden haber experimen-tado una evolución convergente dentro de la re-gión de envoltura que nosotros analizamos. Elanálisis de secuencias adicionales de otras re-giones del genoma HIV-1 puede aclarar la rela-ción entre la cepa de Camerún y los otros subti-pos.

La clasificación inicial del virus del HIV-1como las cepas Africanas u Occidentales han sidoreemplazadas por la subtipificación filogenéticaque usa datos de secuencia de nucleótidos. EnHIV-1 han sido definidos ocho linajes o subtiposdistintos de A a H, (1). Considerando que el valorde la evolución del genoma del HIV-1 se estimaen 0,5% a 1% al año y que la distancia genéticapromedio entre los subtipos de HIV-1 es aproxi-madamente 20%, es probable que estos subti-pos se originaran antes de la pandemia del HIV-1(1). El mosaico global de los subtipos del HIV-1es consistente con la hipótesis que la mayoría delas epidemias regionales comenzaron con la in-troducción de uno o de unas pocas variantes quese diversificaron localmente más que medianteolas radiantes de subtipos de HIV-1 yadiversificados que se diseminaron desde el lugarde origen. En este informe, nos abocamos a lasrelaciones evolutivas epidemiológicas entre elsubtipo F del virus del HIV-1 recientemente iden-tificados en dos regiones geográficamente distin-tas, Rumania y Brasil.

La epidemia de HIV-1 entre niños huérfanosRumanos que viven en orfanatos fue reconocidodurante los años 1989-1990 (2). Los estudiosepidemiológicos han mostrado que la mayoría delos niños llegaron a infectarse por transmisiónhorizontal del HIV-1 mediante transfusiones desangre o mediante el uso de equipo médico sinesterilizar. Hemos mostrado por análisis de se-cuencia de nucleótidos que todos los aislamien-tos de HIV-1 de niños en Rumania del sudesteestán altamente relacionados genéticamente (3).La distancia nucleótido promedio interpersonaldentro de la región C2-V3 del gen env fue 0,9% a3,6%. El análisis filogenético de estas secuenciasmostró que las cepas de HIV-1 Rumano agrupa-das juntas con una sola cepa de HIV-1 Brasileñaen un clade evolutivo anteriormente no recono-cido luego designado como subtipo F. Ahora te-nemos la oportunidad de aumentar esta compa-ración con subtipos adicionales de secuenciasde F de los dos países y para fomentar el estudiode la relación entre los virus Rumanos y Brasile-ños. En el análisis filogenético de las secuenciasde nucleótidos del envelope C2-V3 (Figura 1), in-cluimos ocho subtipos del virus de HIV-1 F aisla-dos de niños en el sudoeste de Rumania (L19570-L119579) (3) así como también dos secuencias

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El patrón amino-ácido GPGR en la extre-midad del loop de la proteína V3 ha sido consi-derada una secuencia de impronta para el subti-po F Brasileño (5). Este patrón relativamente con-servado fue perceptible debido a la característi-ca entre los subtipos de virus B, considerando lasecuencia predominante de GPGQ entre todas lascepas HIV-1, incluyendo todo el virus inicial FRumano. Dos de las nuevas cepas Brasileñas iden-tificadas (BR58 y BR59), sin embargo, conteníanel patrón GPGQ, y la cepa Romanian R18598contiene el patrón GPGH (Figura 2). Filogenética-mente, estas secuencias se agrupan con susclusters geográficos respectivos (Figura 1), queindica que mutaciones independientes puedenhaber ocurrido en este locus.

Como fue indicado antes, la distancia gené-tica entre las secuencias de nucleótidos de HIV-1Rumanos es muy pequeña, lo que sugiere un nexoepidemiológico directo entre estas cepas y unperíodo corto de evolución. La presencia exclu-

Figure 1. Relación filogenética entre las secuencias denucleótidos de los subtipos F Rumano y Brasileños. Los tresfueron construidos usando el método de "neighbor joining"incluidos en el paquete Phylip 3.5c (7). Trescientos dosnucleótidos de la región de envoltura C2-V3 fueron usadospara el análisis. La distancia vertical entre las ramas no esinformativa y sólo se realiza para claridad. El número de ramasindica valores de salto. La secuencia de nucléotidos entre lascepas puede ser deducida por el uso de la barra incluida en lafigura.

siva de virus altamente relacionados en dos pro-vincias geográficamente distintas de Rumaniasugiere fuertemente que la epidemia inicial pe-diátrica de HIV-1 en este país comenzó de unafuente infecciosa única. Esta sugerencia es tam-bién apoyada por el hecho que ese subtipo viralF son infrecuentes y, por lo tanto, las oportunida-des para la introducción múltiple independientede cepas altamente relacionadas de las cepas delsubtipo F en Romanas de niños son muy bajas.Aunque ningún dato de secuencia de nucleóti-dos están disponibles acerca de las cepas de HIV-1 circulantes en la población adulta en Rumania,los estudios epidemiológicos y serológicos indi-can que el número de infecciones es pequeño, yprobablemente la mayoría de los adultos infecta-dos por HIV-1 se infectaron por contacto sexualcon visitantes extranjeros o con Rumanos queviajaron afuera el país (2). Es de esperar, por lotanto, que la mayoría de las cepas de HIV-1 queinfectan a los adultos representan los subtiposprevalentes internacionalmente. Es remotamen-te posible, sin embargo, que los adultos se infec-taran con virus subtipo F y podrían haber servidocomo el original o los transportadores interme-diarios para la transmisión del HIV-1 entre losgrupos de niños que viven en regiones geográfi-cas distintas de Rumania.

En Brasil, la relativamente larga distanciagenética entre el subtipo F de virus podrían indi-car que un ascendiente único se introdujo du-rante las fases tempranas del HIV-1 epidémico yque divergió localmente, o que múltiples diferen-tes cepas F se introdujeron a este país. La bajaprevalencia del subtipo F viral a través del mun-do hace la alternativa última menos probable. Sinembargo, no hay información disponible sobrelas cepas de HIV-1 presentes durante las fasesiniciales de la epidemia en Brasil. Nuestro estu-dios en proceso y los datos publicados (4,5) indi-can que las infecciones por el HIV-1 subtipo Frepresentan groseramente el 10% del número es-timado de casos. Este número relativamente gran-de de infecciones del subtipo F y la tasa estima-da de divergencia del HIV-1 sugiere una introduc-ción temprana del subtipo F viral en Brasil.

A causa de la posición geográfica y la dis-persión de las relaciones socio-económicas en-tre Rumania y Brasil, la potencialidad para unnexo epidemiológico entre el HIV-1 subtipo F vi-ral es pequeño. Un argumento más obligado con-tra un nexo epidemiológico directo entre el sub-tipo F viral de estos dos países pueden hacerseen base de la topología de las ramas filogenéti-cas que colocan aparte los dos grupos de virus(Figura 1). Si un nexo epidemiológico directo exis-tió entre los dos grupos, el agrupamiento seríaintegral con un grupo de bifurcación desde den-tro de la otra. El árbol topológico muestra los dosgrupos de virus sobre ramas separadas con un


ascendiente común relativamente distante. Aun-que limitado en el alcance, nuestros hallazgosapoyan una relación evolutiva entre los virus delsubtipo F Rumano y Brasileño e indican que lasdos epidemias regionales provinieron indepen-dientemente.

Claudiu I. Bandea, * Artur Ramos, * DanutaPieniazek, * Rodica Pascu, & Amilcar Tanuri,

# Gerald Schochetman, * and Mark A.Rayfield *

* National Center for Infectious Diseases,Centers for Disease Control and Prevention, At-lanta, Georgia, USA; # Universidade Federal do

Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; &University of Medicine and Pharmacy, Tg-Mures,

Romania

Figura 2. Alineamiento de la secuencia de aminoácidos de la región de envoltura C2-V3 las cepas de HIV-1 Rumana y Brasileñasubtpo F y su comparación con la secuencia de Camerún y la secuencia sonsensuada para algunos otros subtubtipos F CONrepresenta la secuancia de aminoácuidis (código de una letra) por los subtipos F Rumano y Brasileño de HIV-1 presentado en lafigura. La secuencia consensuada para los otros subtipos son de la Ref.1 Los aminoácidos idénticos al F CON se muestran comouna línea, y los puntios resprentan un intervalo introducidas para alinear secuencias. La barra superior muestra al péptido de laproteína loop V3.

Referencias1. Myers G, Korber B, Wain-Hobson S, Smith R, Pavlakis G,eds. Human retroviruses and AIDS 1994: a compilation andanalysis of nucleic acid and amino acid sequences. Los Ala-mos, NM: Los Alamos National Laboratory, 1993.2. Hersh BS, Popovici F, Apetrei RC, et al. Acquiredimmunodeficiency syndrome in Romania. Lancet1991;338:654-9.3. Dumitrescu D, Kalish ML, Klicks SC, Bandea CI, Levy JA.Characterization of human immunodeficiency virus type 1isolates from children in Romania: identification of a newenvelope subtype. J Infect Dis 1994;169:281-8.4. Potts KE, Kalish ML, Lott T, et al. Genetic heterogeneity ofthe V3 region of the HIV-1 envelope glycoprotein in Brazil.AIDS 1993; 7:1191-7.5. Louwagie J, Delwart EL, Mullins JI, McCutchan FE, Eddy G,Burke DS. Genetic analysis of HIV-1 isolates from Brazil revealspresence of two distinct genetic subtypes. AIDS Res HumRetroviruses 1994;10:561-7.6. Nkengasong JN, Janssens W, Heyndrickx L, et al. Genotypicsubtypes of HIV-1 in Cameroon. AIDS 1994;8:1405-12.7. Felsenstein J. PHYLIP-phylogeny interference package(version 3.2). Cladistics 1989;5:164-6.


La Comunicación Electrónica Facilita la Investigación de un Brotede alta dispersión: Salmonella en la super carretera

la organización para imprimir y distribuir el cues-tionario a los concurrentes a la conferencia. Elcuestionario contenía artículos que se refieren ala enfermedad diarreica, exposiciones de vueloy comida, e información demográfica. Debido aque la organización del sistema de e-mail fue sólointerna, las respuestas no podrían hacerse al CDCpor e-mail. Por lo tanto, los concurrentes fueroninstruidos para enviar sus cuestionarios comple-tos al CDC por fax. Por Agosto 12 (7 días des-pués), respuestas suficientes se habían recibidopara evaluar el vuelo y la conferencia como fuen-tes de un brote de salmonelosis (Figura).

De 390 personas registradas en la conferen-cia, 86 (22%) cuestionarios retornaron por Agos-to 12. Un cuestionario fue vuelto por el pacienteíndice que hizo el llamado inicial al CDC pero nopor las otras cuatro personas que él contactócomo pasajeros en el mismo vuelo. Seis (7%) delas 86 respuestas enviadas tenían diarrea (tres omás deposiciones en un período de veinticuatrohoras) durante el lapso que comienza 12 horasdespués del inicio de la conferencia y que termi-nó 5 días después del fin de ésta (Julio 20 a 26).Entre las respuestas al cuestionario, sólo el pa-ciente índice fue diagnosticado con salmonelo-sis. Tres de los que respondieron habían tomadoinicialmente un vuelo sospechoso. La enferme-dad no fue asociada con tomar el mismo vuelodel paciente índice (p=0,20, Prueba Exacta deFisher, 2-tailed).

Para continuar investigando los informesde diarrea, entrevistamos las seis personas queinformaron enfermedad diarreica por el cuestio-nario, así como también las cuatro personas ini-cialmente llamadas por el paciente índice quie-nes no habían completado los cuestionarios. Estegrupo incluyó las dos personas con infección co-nocida de Salmonella, de los cuales uno habíacompletado un cuestionario y uno no. Siete delas otras ocho personas tenían síntomas leves,no específicos de menos de 2 días de duración;las fechas de iniciación de sus enfermedades fue-ron de un período de 5 días, y ninguno buscóatención médica. Debido a que pocos concurren-tes a la conferencia o pasajeros de vuelos llega-ron a enfermarse con síntomas sugestivos desalmonelosis durante el período probable, noso-tros pensamos que un avión -o la conferencia-asociado al brote fue improbable. Por Septiem-bre 9, los cuestionarios de los concurrentes deconferencia devueltos fueron 156 (40%). No se

Los brotes ampliamente dispersos de en-fermedades de origen alimenticio son un proble-ma emergente de salud pública (1-3). El aumen-to de la movilidad de la población y la ampliadistribución de los alimentos producidos central-mente significan que cuando un brote de enfer-medad alimenticia ocurre, las personas afecta-das pueden distribuirse a través de el país o aúndel mundo. Los brotes ampliamente dispersos de-safían los limitados recursos de salud pública;pueden ser difíciles detectar, laboriosos, y con-sumir mucho tiempo para investigarlos. Nosotrosinformamos la rápida y eficiente investigación deun brote ampliamente disperso interestatal me-diante la comunicación electrónica entre los pa-cientes posibles y trabajadores de salud pública.

El 4 de Agosto de 1994, un residente de unestado occidental contactó a los Disease Controland Prevention (CDC) observando un posible bro-te de enfermedad alimenticia. El 22 de Julio, eldía después de volver desde una conferencia enBaltimore que incluyó concurrentes desde todoslos 50 estados, comenzó a sentirse mal con dia-rrea, y se aisló Salmonella de su materia fecal.Se contactó a otros cuatro concurrentes a la con-ferencia que habían tomado el mismo vuelo. Unode éstos también tuvo cultivo confirmado de in-fección por Salmonella; un segundo, que tomóantibióticos por otras razones, tuvo una enferme-dad diarreica con un cultivo de heces negativo, ydos tuvieron enfermedades diarreicas no especi-ficas. A causa de la posibilidad de un brote mul-tiestatal que involucrara la aerolínea o la confe-rencia y afectando mucha gente, iniciamos unaencuesta de los concurrentes a la conferenciapara determinar el valor y correlacionar la enfer-medad diarreica.

Tradicionalmente, las encuestas de pobla-ciones dispersas han sido conducidas o por telé-fono, requiriendo muchas horas-hombre de en-trevista, o por correo, conduciendo a muchos díasde demora mientras los cuestionarios se distri-buyen y vuelven. Sin embargo, en este caso, laorganización que patrocinó la conferencia tuvoun sistema de correo electrónico interno (e-mail).Cada sección de la organización, aunque no cadapersona, tuvo una computadora en la que puederecibir mensajes de e-mail. El 5 de Agosto de1994, la oficina de organización central envió une-mail con un cuestionario, desarrollado en con-sulta con los CDC, a todas las computadoras enla organización con instrucciones al personal de

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informaron casos adicionales de diarrea, confir-mando nuestra conclusión inicial que las infec-ciones de Salmonella no estaban asociados conel vuelo o la conferencia.

Los aislamientos de Salmonella se identifi-caron en el CDC como Salmonella serotipoNorwich, del serogrupo C1 de Salmonella. S.Norwich es rara; en 1993 y 1994, respectivamen-te, 63 y 102 aislamientos de este serotipo fueroninformados al Public Health LaboratoryInformation System (PHLIS), un laboratorio paratoda la nación basado en el sistema de vigilanciaelectrónico que colecta y resume datos sobre ais-lamientos desde laboratorios estatales de saludpública (4). Debido a que la infección con S.Norwich es tan infrecuente, todavía pareció pro-bable que las dos infecciones podrían tener unafuente común, tal como un restaurante.

La investigación subsiguiente fue enfocadaen las comidas que las dos personas con salmo-nelosis compartieron fuera de la conferencia yfinalmente revelar la fuente, un restaurante enBaltimore. A fines de Julio de 1994, el MarylandDepartment of Health and Mental Hygiene reci-bió informes que Salmonella, serogrupo C1, ha-bía sido aislada de cinco otras personas que visi-taron Baltimore alrededor del tiempo de la con-ferencia. Dos personas de una familia habíanconducido a Baltimore en Julio 17, comieron sóloen un restaurante, entonces volvieron al estadode su hogar en Pensilvania. Tres personas en unasegunda familia, de una parte diferente dePensilvania, comieron en el mismo restaurantede Baltimore en Julio 21 durante un viaje de va-caciones. Los aislamientos de Salmonella demiembros de ambas familias fueron inicialmen-

te mal identificados como otro serotipo delserogrupo C1. Fueron vueltos a analizar debidoa este brote y se confirmaron como S. Norwich.Ambos concurrentes de la conferencia con infec-ción de S. Norwich también comieron en el res-taurante implicado en Julio 21. No hubo un úni-co menú comido por todas las personas que seenfermaron. Con respecto a una queja por la pri-mer familia, el restaurante había sido inspeccio-nado por el departamento local de salud; se en-contraron múltiples violaciones de regulacionesde seguridad alimentaria. S. Norwich fue aisladade una muestra de heces de un empleado queinformó una enfermedad diarreica que comenzóel 22 de Julio y que comió alimento del restau-rante. Al mes siguiente la inspección del Restau-rante A y la subsiguiente acción correctora, seinformaron nuevos casos de S. Norwich al PHLISdesde Maryland o Pensilvania.

El E-mail puede acelerar la distribución delcuestionario, especialmente cuando la poblaciónde interés está en una de red. El sistema de com-putadora usado para enviar el mensaje en e-mailen este brote no estaba vinculada a concurren-tes individuales de la conferencia; por lo tanto,no podríamos evaluar la tasa en que los concu-rrentes individuales obtuvieron y respondieron almensaje. Si hubiéramos sido capaces de locali-zar a los concurrentes directamente, nuestro va-lor de respuesta pudo haber sido más alto, y ha-bríamos sido capaces de enviar mensajes adicio-nales a los que no respondieran. En el futuro,cuando los brotes ocurran entre personas acce-sibles por e-mail, puede ser posible evaluar es-trategias para mejorar el valor de respuesta y paracomparar la eficacia de la entrega de cuestiona-rios por e-mail y por medios más tradicionales.

Este brote ilustra la utilidad de la rápidacomunicación electrónica en la salud pública. Elaislamiento de un serotipo raro de Salmonella yel informe electrónico nacional a PHLIS asistióen la detección e investigación de un brote mul-tiestatal ampliamente disperso de salmonelosis.Sin el sistema nacional de serotipificación deSalmonella, el brote no se habría reconocido. Loscuestionarios se distribuyeron rápidamente pore-mail; la utilidad de este método es probable queaumente tanto más cuanto más gente llegue atener acceso al e-mail. El fax proveyó unos me-dios para el retorno de los cuestionarios rápida-mente. El análisis en línea de los datos de vigi-lancia con el PHLIS confirmaron que el brote fuecontrolado. La rápida comunicación entre los tra-bajadores de salud pública en Maryland yPensilvania y en los CDC fue también esencial.La utilidad de la comunicación electrónica no estálimitada a la investigación del brote. Las nuevastecnologías indudablemente continuarán siendoútiles para dirigir los problemas emergentes desalud pública.

Figura 1. Número de días desde la distribución del cuestionaripor e-mailque retornaron por FAX (n=156). El día 0 es Viernes,5 de Agosto de 1994. Rango 0 a 35 días; mediana= 6 días.


Barbara E. Mahon, * Dale D. Rohn, # SheilaR. Pack, & Robert V. Tauxe *

* National Center for Infectious Diseases,Centers for Disease Control and Prevention, At-

lanta, Georgia, USA; # Epidemiology and Disease Control Program,

Maryland Department of Health and MentalHygiene, Baltimore, Maryland, USA; & Division

of Acute Communicable Diseases (now inDivision of HIV Seroepidemiology), BaltimoreCity Health Department, Baltimore, Maryland,

USA

Referencias1. Tauxe RV. Salmonella: a postmodern pathogen. J FoodProtection 1991;54:563-8.2. Hedberg CW, MacDonald KL, Osterholm MT. Changingepidemiology of food-borne disease: a Minnesota perspective.Clin Infect Dis 1994;18:671-82.3.Hedberg CW, Levine WC, White KE, Carlson RH, Winsor DK,Cameron DN, et al. An international foodborne outbreak ofshigellosis associated with a commercial airline. JAMA1992;268:3208-12.4. Bean NH, Martin SM, Bradford H. PHLIS: an electronic systemfor reporting public health data from remote sites. Am J PublicHealth 1992;82:1273-6.


COMENTARIO

La Reemergencia del Virus delEbola en Africa

Los miembros de la familia Filoviridae, queactualmente consiste en los virus del Ebola yMarburg, ocasionan severas y frecuentementemortales fiebres hemorrágicas en humanos y pri-mates no humanos. La identificación y aislamien-to reciente de un nuevo virus del Ebola de unsolo caso humano no fatal en Côte d�Ivoire (1) yel brote más reciente de fiebre hemorrágica delEbola en y alrededor de Kikwit, Zaire (2,3), haelevado el interés sobre la amenaza en la saludpública de estos patógenos humanos. Los Filovi-rus se clasifican como agentes de nivel 4 de bio-seguridad a causa de la extrema patogenicidadde ciertas cepas y la carencia de una vacuna pro-tectora o de una efectiva droga antiviral. Además,los filovirus están entre los grupos de virus másmisteriosos conocidos porque sus reservorios yla historia natural permanecen indefinidos y suspatogénesis es pobremente entendida.

Las infecciones virales del Ebola fueron pri-mariamente reconocidas en 1976, cuando bro-tes simultáneos pero separados de enfermedadhumana ocasionados por dos subtipos virales dis-tintos irrumpieron al norte del Zaire y el sur deSudán (4) y resultó en centenares de muertes. Elsubtipo Zaire del virus del Ebola tuvo un alto caso-fatalidad, aproximadamente 90%, mientras elsubtipo Sudán tuvo un caso-fatalidad de un valorde aproximadamente del 50%. Antes de 1995, elúltimo brote identificado de enfermedad del Ebolaen Africa ocurrió en 1979, cuando el subtipoSudán del virus del Ebola infectó a 34 personas(5). A fines de 1989, en Reston, Virginia, un nue-vo virus del Ebola infectó una colonia de maca-cos cynomolgus que se habían importado desdelas Filipinas (6). El nuevo virus, llamado VirusReston, identificado por investigadores en losCenters for disease Control and Prevention (CDC)mostró ser antigénica y genéticamente distintodel virus Ebola Africano, aún a pesar de su altapatogenicidad para primates no humanos, nopareció ocasionar enfermedad en humanos. Va-rias personas que manejaron los animales infec-tados desarrollaron anticuerpos al virus del Ebo-la pero ninguno mostró señales de enfermedad;una de estas personas se infectó mientras des-empeñaba una necropsia sobre un animal quehabía muerto de una infección del virus Reston.En 1992, una repetición del episodio Reston de1989 ocurrió en Siena, Italia cuando se recibie-ron macacos del mismo exportador Filipino; nose encontró evidencia de una infección humana

(7). El nuevo virus del Ebola recientemente aisla-do de un paciente en Côte d�Ivoire se ha mostra-do genéticamente distinto de los aislamientos pre-vios del Ebola (A. Sanchez, datos inéditos) y es laprimer evidencia del virus del Ebola en el OesteAfricano.

Las investigaciones de estos brotes, asícomo también de aquellos causados por el virusde Marburg, tienen aún que producir evidenciasconsiderables para el hospedador natural (s) defilovirus. Los Filovirus no persisten en primatesno humanos experimentalmente infectados porlo tanto, los primates no humanos son los proba-bles hospedadores naturales. Como los humanos,estas especies probablemente se infectan cuan-do entran en contacto indirecto o directo con elhospedador natural.

Las recientes noticias de un gran brote deEbola en Kikwit, Zaire, alarmó a la audiencia entodo el mundo ya sensibilizada por un conjuntode libros, artículos de revista, programas de tele-visión, y películas que tratan el peligro de la en-fermedad por el virus del Ebola. El interés públi-co es resaltado por la potencialidad de la disemi-nación de estos virus a regiones alejadas del mun-do como resultado del viaje internacional y co-mercio en avión. El brote de Kikwit fue parecidoal original de 1976 el episodio en Zaire, se cen-tró alrededor la aldea pequeña de Yambuku unos1000 km al norte (8). Como en el brote de 1976,la transmisión secundaria del virus en Kikwit ocu-rrió mediante contacto personal estrecho consangre infecciosa y otros fluidos corporales y fuefacilitado por la carencia de instalaciones médi-cas modernas y el abastecimiento médico quepuede protegerlos brindando cuidado a los pa-cientes inicialmente afectados. La diferencia prin-cipal entre el episodio de Yambuku y el brote deeste año es que Kikwit es un centro grande y den-samente poblado cerca de grandes ciudades, ta-les como Kinshasa y Brazzaville, y la potenciali-dad para la transmisión a toda la comunidad y ladiseminación a áreas vecinas es mayor. La vigi-lancia retrospectiva de caso sugiere que el casoíndice puede haber sido un obrero del carbónque trabajó en el bosque afuera de Kikwit. Latransmisión humano-humano ocurrió sin ser re-conocida hasta fines de Abril de 1995. La fiebrehemorrágica del Ebola se sospechó cuando lasinfecciones nosocomiales en los equipos quirúr-gicos y en el personal de enfermería siguieron arepetidas laparotomías en un técnico laboratorioinfectado en el Kikwit General Hospital. Los es-pecímenes se enviaron al CDC mediante el Tropi-cal Institute of Antwerpen (Bélgica). Los equiposde expertos del CDC, la organización Mundial dela Salud, Bélgica, Francia, Sudáfrica, y Suecia via-jaron a la región para ayudar en la implementa-ción del seguro cuidado del paciente, gestión, ycontención del brote del virus del Ebola. A partir


de Julio 1, 1995, 233 muertes se habían infor-mado entre los 293 casos.

La caracterización y diagnóstico rápido delvirus del Ebola se realizó en los CDC en Atlantasobre los especímenes de sangre de 14 pacien-tes recibidos en Mayo 9. Nueve horas despuésque las muestras habían sido entregadas al CDC,se confirmó al virus del Ebola por antígeno y/oanticuerpo a este virus en especímenes desde 13de los pacientes. Cuatro horas después, la prue-ba de reacción en cadena de la polimerasatranscriptasa-reversa (RT-PCR) sobre regionesconservadas de la polimerasa del filovirus o delos genes de la glicoproteína del virus del Eboladetectó el RNA del virus en 12 de los pacientes.El análisis subsiguiente del perfil genético del vi-rus fue especialmente importante para compren-der la epidemiología del brote de Kikwit. Dentrode 48 horas de recibir los especímenes, el análi-sis de secuencia del DNA (528 pb) amplificadodel gen de la glicoproteína por PCR derivado decuatro pacientes diferentes mostró que el virusdel Ebola era un subtipo Zaire que difirió de lacepa original de 1976 en cuatro bases (<1%). Nose observaron diferencias cuando los productosdel PCR del gen de la polimerasa (~350 pb) deesos cuatro pacientes fueron secuenciados, loque indicó que se habían infectado con el mis-mo virus. Tres días después, los datos de secuen-cia del análisis expandido del gen de la glicopro-teína entera se compararon con los del aislamien-to original de 1976 Yambuku (9) y mostró que ladiferencia total entre estos virus del Ebola fue-ron menos del 1,6%. Tan poco cambio viral queocasionaron brotes de enfermedad en extremosfines del Zaire separados por un trecho de aproxi-madamente 19 años, pueden indicar que el ge-noma del virus del Ebola (y los filovirus en gene-ral) son inusualmente estables y han evoluciona-do para ocupar nichos especiales en la naturale-za.

La capacidad de un diagnóstico rápido ycaracterístico de las infecciones por filovirus escrítica a la capacidad de los profesionales de sa-lud pública para identificar y limitar la disemina-ción de brotes futuros de enfermedad por filovi-rus. Un compromiso continuado para investigary para los modernos programas de vigilancia dela enfermedad es necesario para minimizar oexcluir los brotes por filovirus similares a los deKikwit. La posibilidad de brotes es cada vez másprobable dada las continuadas incursiones hu-manas en los bosques Africanos y la vulnerabili-dad de las grandes poblaciones empobrecidas ala transmisión rápida de enfermedad como re-sultado de inadecuados servicios de salud públi-ca. Con el brote actual bajo control, los CDC ylos colaboradores han comenzado sus esfuerzospara identificar el hospedador natural medianteenvíos de equipos de científicos a recolectar es-

pecímenes del área donde el paciente putativoíndice trabajaba. Los intentos de identificar elreservorio después de brotes en 1976 y 1979fueron ineficaces por la carencia de herramien-tas diagnósticas satisfactorias que son críticaspara detectar cantidades pequeñas del virus. Sinembargo, ahora que un inmunoensayo enzimáti-co sensible y los análisis de PCR se han desarro-llado para filovirus, las oportunidades son mu-cho mejores que, si los materiales apropiadaspueden recolectarse en el campo, el virus puededetectarse.

En conclusión, queremos médicos alertas yagencias de salud pública que encuentren perso-nas que tienen síntomas y signos clínicos de en-fermedad hemorrágica reemergente de fiebre delvirus del Ebola. Las recomendaciones para elmanejo de la fiebre hemorrágica atribuibles a fi-lovirus en los Estados Unidos se publicaron re-cientemente en Morbidity and Mortality WeeklyReport (1995; 44:475-79).

Anthony Sanchez, Thomas G. Ksiazek,Pierre E. Rollin, Clarence J. Peters, Stuart T.

Nichol, Ali S. Khan, and Brian W. J. MahyNational Center for Infectious Diseases, Centers

for Disease Control and Prevention, Atlanta,Georgia, USA

Referencias1. Le Guenno B, Formenty P, Wyers M, Gounon P, Walker F,Boesch C. Isolation and partial characterisation of a new strainof Ebola virus. Lancet 1995;345:1271-42. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak ofEbola viral hemorrhagic fever Zaire, 1995. MMWR 1995;44:381-2. 3. Centers for Disease Control and Prevention. Update:outbreak of ebola viral hemorrhagic fever Zaire, 1995. MMWR1995;44:399. 4. Bowen ETW, Platt GS, Lloyd G, Baskerville A,Harris WJ, Vella EC. Viral haemorrhagic fever in southern Su-dan and northern Zaire: preliminary studies on the aetiologicagent. Lancet 1977;1:571-3.5. Baron RC, McCormick JB, Zubeir OA. Ebola virus disease insouthern Sudan: hospital dissemination and intrafamilialspread. Bull WHO 1983;62:997-1003.6. Jahrling RB, Geisbert TW, Dalgard DW, et al. Preliminaryreport: isolation of Ebola virus from monkeys imported to USA.Lancet 1990;335:502-5.7. World Health Organization. Viral haemorrhagic fever inimported monkeys. Wkly Epidemiol Rec 1992;67:142-3.8. World Health Organization. Ebola haemorrhagic fever in Zaire,1976. Bull WHO 1978;56:271-93.9. Sanchez A, Kiley MP, Holloway BP, Auperin DD. Sequenceanalysis of the Ebola virus genome: organization, geneticelements, and comparison with the genome of Marburg virus.Virus Res 1993;29:215-40.


Posibilidades para el Control dela Fiebre Hemorrágica Boliviana

La fiebre hemorrágica Boliviana (BHF) fueprimero identificada en 1959 como una enfer-medad hemorrágica esporádica en áreas ruralesdel departamento de Beni, Bolivia. Los grupos depacientes de BHF se notaron el mismo año, y por1962 la BHF se reconoció como una enferme-dad infecciosa epidémica nueva. En 1963, el vi-rus Machupo (un miembro de la familia Arenavi-ridae) fue primero aislado de pacientes con fie-bre hemorrágica aguda en San Joaquin, Bolivia(1). Las investigaciones ecológicas establecieronal roedor Calomys callosus, que es indígena a laregión endémica de la enfermedad en el norte deBolivia, como el reservorio del virus Machupo(2,3).

La infección del virus Machupo en C. callosusresulta en una infección asintomática con elimi-nación de virus por saliva, orina, y excrementos;el 50% de los C. callosus infectados experimen-talmente tienen viremia crónica y eliminan virusen sus secreciones o excreciones corporales (2).Aunque la dosis infecciosa del virus Machupo enhumanos es desconocido, las personas expues-tas pueden llegar a infectarse por inhalar virusaerosolizado, que es eliminado en secreciones oexcreciones de roedores infectados, por comeralimento contaminado con excreta de roedor, opor contacto directo de excretas con la piel ero-sionada o de las membranas mucosas orofarín-geas (4). Los informes de transmisión persona apersona son infrecuentes; sin embargo, el con-tacto dentro del hospital con un paciente resultóen la diseminación persona a persona del virusMachupo al personal de laboratorio de patologíay enfermería (5). En 1994, la infección secunda-ria mortal de seis miembros de una familia enMagdalena desde una sola infección naturalmen-te adquirida sugirió luego la potencialidad parala transmisión persona a persona (Ksiazek et al.,manuscrito en preparación).

La patogénesis del BHF, que parece al deotras fiebres hemorrágicas sudamericanas debi-das a infección por Arenavirus (p. ej., Fiebre He-morrágica Argentina), ha sido descrita en investi-gaciones clínicas y patológicas de pacientes na-turalmente infectados (6,7). La infección experi-mental de monos rhesus con virus Machupo de-mostró un período de incubación de 7 a 14 días,que es consistente con observaciones clínicas eninfección humana (8). Las manifestaciones clíni-cas iniciales en humanos son caracterizadas porsignos y síntomas no específicas, incluyendo fie-bre, dolor de cabeza, agotamiento, mialgia, y ar-tralgia. Luego en el curso de la enfermedad (co-múnmente dentro de los 7 días de iniciación),los pacientes pueden desarrollar signos de he-morragia, incluyendo sangrado desde las muco-sas orales y nasal y desde el tracto broncopulmo-

nar, gastrointestinal, y genitourinario.Durante la epidemia de BHF en el decenio

de 1960, el control del roedor se reconoció comoel método primario para la prevención de la trans-misión del virus Machupo (9). Como C. callosusfue encontrado frecuentemente en el ambientedoméstico y peridoméstico, las medidas de con-trol del roedor (p. ej., atrapado, envenenado) re-sultó en una reducción inmediata en el númerode C. callosus y el control de brotes de BHF; unaepidemia en 1964 terminó después de 2 sema-nas de capturas continuas del C. callosus en ho-gares de la comunidad afectada (10). Los progra-mas de control de roedores llegaron a ser unanueva prioridad para los funcionarios de saluden Bolivia, y programas de intervención activa seefectuaron desde hace muchos años por los su-pervivientes de las pasadas epidemias de BHFconocidos como inmunes al virus Machupo (11).

Desde 1973 a 1992, no se informaron ca-sos de BHF, posiblemente a causa del control efec-tivo de las poblaciones del roedor reservorio (12).Desde finales del decenio de 1960, no han ocu-rrido epidemias de BHF que involucre comunida-des rurales, pero los casos esporádicos recien-tes se han identificado en la región de enferme-dad-endémica (13). Aunque los pacientes con BHFhan sido tratados en hospitales fuera de la re-gión endémica de la enfermedad, estos pacien-tes tuvieron una historia de exposición al virusMachupo en la región endémica de enfermedado contacto secundario con pacientes de BHF quese infectaron en la región endémica. Además,ningún caso documentado de BHF han sido ex-portado a otros países.

Concurrentemente con la carencia de iden-tificación de los pacientes con BHF durante ladécada de 1970 y 1980, el énfasis en los progra-mas de control de roedores en las áreas endémi-cas de BHF también disminuyeron. Además, enaños recientes, los funcionarios Bolivianos desalud han encarado otros numerosos problemasde salud pública, incluyendo enfermedades dia-rreicas, tuberculosis, enfermedad de Chagas,enfermedades de transmisión sexual, y el síndro-me de inmunodeficiencia adquirida. Así, las au-toridades locales de salud se enfrentan con eldesafío de destinar limitados recursos de saludpara el control de BHF con demanda de trabajopara otras importantes enfermedades en aumen-tos.

Las actividades agrícolas dominan la eco-nomía del norte de Bolivia donde muchos traba-jadores son empleados en cultivos y manejo ani-mal (14). Los trabajadores de granjas pueden re-sidir por períodos prolongados en áreas ruralestambién habitados por C. callosus, y las casas degranjas construidas con paredes parcialmenteabiertas pueden permitir el acceso de roedores ala vivienda. Así, la exposición humana a roedo-


res infectados puede ocurrir en y alrededor delos refugios de la granja de trabajadores o duran-te el trabajo en los campos y tierras de cultivo dela región endémica de BHF. Dado el crecimientoeconómico proyectado en Bolivia, es probableque el riesgo de los trabajadores agrícolas de ex-posición al C. callosus continuará y aún se incre-mentará ya que el desarrollo modifica el hábitatnatural del roedor reservorio que conduce al au-mento de contacto con los humanos (p. ej., enfo-cado al hábitat del roedor que incrementan sudensidad) (15).

Los esfuerzos futuros para controlar la BHFpueden beneficiarse de la reciente experienciaen la vecina Argentina donde un grupo de traba-jo en desarrollo ha llevado al control de la Fiebrehemorrágica Argentina (AHF), ocasionado por elvirus Junin, un arenavirus genéticamente relacio-nado al virus Machupo. El estudio extensivo dela AHF por Maiztegui, Enria, y sus colegas hanbrindado nuevos conocimientos en la epidemio-logía, patogénesis, tratamiento, y control de estaenfermedad (16,17) y han conducido a una efec-tiva vacuna Candid # 1 contra el virus Junin asícomo también a ensayos clínicos fase 2 que su-gieren que la ribavirina puede ser efectiva enpacientes con AHF (18,19). El uso de una vacunaefectiva contra AHF y la evidencia de su protec-ción cruzada contra el virus Machupo sugiere queesa vacunación puede jugar un papel en la pre-vención del BHF para personas con riesgo altísi-mo, tales como trabajadores que colocan tram-pas de roedores para los programas de control(20). La ribavirina intravenosa ha sido promete-dora para el tratamiento de casos de BHF clínica-mente diagnosticado luego confirmados en ellaboratorio (Kilgore, manuscrito en preparación).La ribavirina intravenosa también pareció efecti-va en el tratamiento de una infección adquiridaen el laboratorio con el virus de Sabiá, un Arena-virus relacionado primero aislado en Brasil (21).El laboratorio local que maneja muestras o prue-bas efectivas y rápidas como por enzimo inmunoensayo para antígenos y anticuerpos IgM es ideal-mente realizada bajo nivel 4 de contención debioseguridad, pero el uso de gabinetes de seguri-dad biológica sumado a reactivos baratos comoel Triton X-100, que reduce los títulos virales, per-mite el desarrollo de capacidad para el tiemporeal de muestreo.

El grupo familiar de pacientes de BHF y ca-sos esporádicos posteriores en Septiembre yOctubre de 1994 realzó el desafío diagnósticode BHF para los clínicos. Así los médicos localespueden evaluar rara vez pacientes de BHF, y deotras enfermedades (p. ej., malaria, fiebre del den-gue, y fiebre amarilla) que coexisten en la regiónendémica del BHF y que pueden parecerse al BHFen las fases tempranas de enfermedad. Además,ninguna de las pruebas diagnósticas fácilmentedisponibles existen localmente para diferenciar

al BHF de otras enfermedades (22). Los agentesbolivianos de salud pública y los funcionarios desalud pública reconocieron la necesidad de laeducación de los agentes de salud pública y con-secutivamente establecieron un programa deadiestramiento que apuntó a incrementar el re-conocimiento clínico del BHF particularmente enla región endémica de la enfermedad.

El grupo de pacientes en 1994 también en-focó la atención pública en el BHF porque lasenfermedades tuvieron un valor más alto de caso-fatalidad que otras enfermedades en la regióndonde el BHF es endémico. El sub-reconocimien-to de estas enfermedades tan peligrosas y poten-cialmente mortales en las comunidades de áreasendémicas de enfermedad sugiere la necesidadde aumentar la educación en salud pública parareducir la transmisión y exposición al virus. Lasmedidas probadas de control deben reforzarseaún en pueblos afectados por epidemias gran-des 30 años atrás donde los residentes más jóve-nes no tienen recuerdo de la exacta pesada car-ga del BHF.

La prevención de las epidemias a lo largode la comunidad mediante los programas de con-trol de roedores pueden combinarse con la apli-cación de barreras precautorias (p. ej., guantes,máscaras) en hospitales o clínicas para minimi-zar la transmisión secundaria persona a personadel virus Machupo. Luego de la agrupación fami-liar del BHF en 1994, los resultados de capturasde roedores confirmaron la ausencia dereinfestación en los pueblos e indicaron que ladensidad de roedores reservorios no fueroninusualmente altos en áreas de exposición pro-bable para el paciente índice. La ausencia deepidemias en la comunidad de BHF sugiere queel control de roedor enfocado en pueblos de laregión endémica de enfermedad previno los gran-des brotes urbanos. La prevención de enferme-dad esporádica en los trabajadores de granjamediante la extensa eliminación de reservoriospueden no ser factibles, pero otras medidas, ta-les como la administración de la vacuna Candid# 1 de AHF a los trabajadores en riesgo alto, pue-den ofrecer una alternativa más realista. Final-mente, los trabajadores agrícolas en la regiónendémica de la enfermedad deberían enseñarlemétodos para reducir la exposición a los roedo-res reservorios, especialmente alrededor de re-fugios rurales como medio de reducir su riesgode exposición al virus Machupo en el ambiente.

Paul E. Kilgore, Clarence J. Peters, JamesN. Mills, Pierre E. Rollin, Lori Armstrong, Ali

S. Khan, and Thomas G. KsiazekNational Center for Infectious Diseases, Centers

for Disease Control and Prevention, Atlanta,Georgia, USA


Referencias1. MacKenzie RB, Beye HK, Valverde L, Garron H. Epidemichemorrhagic fever in Bolivia: a preliminary report of theepidemiologic and clinical findings in a new epidemic area inSouth America. J Trop Med Hyg 1964;13:620-5.2. Johnson KM, MacKenzie RB, Webb PA, Kuns ML. Chronic infectionof rodents by Machupo virus. Science 1965;150:1618-9.3. Johnson KM, Kuns ML, MacKenzie RB, Webb PA, Yunker CE.Isolation of Machupo virus from wild rodent, Calomys callosus.Am J Trop Med Hyg 1966;15;103-6.4. Johnson KM. Epidemiology of Machupo virus infection: III.Significance of virological observations in man and animals.Am J Trop Med Hyg 1965;14:816-8.5. Peters CJ, Kuehne RW, Mercado RR. Hemorrhagic fever inCochabamba, Bolivia, 1971. Am J Epidemiol 1974;99:425-33. 6. Stinebaugh BJ, Scholoeder FX, Johnson KM, MacKenzieRB, Entwisle G, DeAlba E. Bolivian hemorrhagic fever: a reportof four cases. Am J Med 1966;40:217-30.7. Child PL, MacKenzie RB, Valverde LR, Johnson KM. Bolivianhemorrhagic fever: a pathologic description. Arch Pathol LabMed 1967;83:434-45.8. Kastello MD, Eddy GA, Kuehne RW. A rhesus monkey modelfor the study of Bolivian hemorrhagic fever. J Infect Dis1976;133:57-62.9. Kuns ML. Epidemiology of Machupo virus infection: II.Ecological and control studies of hemorrhagic fever. Am J TropMed Hyg 1965;14:813-6.10. Mackenzie RB, Kuns ML, Webb PA. Possibilities for controlof hemorrhagic fevers in Latin America. Pan American HealthOrganization; Scientific Publication No.147:260-265. FirstInternational Conference on Vaccines against Viral andRickettsial Diseases of Man, 1966, Washington, D.C..11. Mercado R. Rodent control programmes in areas affectedby Bolivian hemorrhagic fever. Bull WHO 1975;52:691-6.12. Pan American Health Organization. Bolivian hemorrhagicfever. Epidemiolog Bull; 1982;3:15-6.

13. Centers for Disease Control and Prevention. Bolivianhemorrhagic fever El Beni Department, Bolivia. MMWR1994;43:943-6.14. United Nations. Statistical yearbook. 39th issue, departmentfor economic and social information and policy analysis,statistical division. New York: United Nations, 1994;201-356.15. United Nations. Economic and social indicators for latinamerican countries, including industrialized/ agriculturalproduction. Statistical yearbook for Latin American countriesand the Caribbean, 1993. New York: United Nations, 1994:238-41.16. Peters CJ, Johnson KM. Arenaviridae: lymphocyticchoriomeningitis virus, lassa virus, and other arenaviruses.In: Mandell GLK, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles andpractice of infectious diseases, 4th ed. New York: ChurchillLivingston, Inc., 1995.17. Enria D, Garcia Franco S, Ambrosio A, Vallejos D, Levis S,Maiztegui J. Current status of the treatment of Argentinehemorrhagic fever. Med Microbiol Immunol 1986;175:173-6.18. World Health Organization. Vaccination against Argentinehemorrhagic fever. Wkly Epid Rec 1993;68: 233-4.19. Enria DA, Maiztegui JU. Antiviral treatment of Argentinehemorrhagic fever. Antiviral Res 1994;23:23-31.20. Jahrling PB, Trotter RW, Barrero O, et al. Cross-protectionagainst Machupo virus with Candid 1 Junin virus vaccine III.In: Kurstak E, ed. Proceedings of the second internationalconference on the impact of viral diseases on the developmentof Latin American countries and the Caribbean Region. Mardel Plata, Argentina, 1988.21. Barry M, Russi M, Armstrong L, et al. Brief report:occupational exposure to a new arenavirus; Sabiá virus clinicalcourse, treatment and biosafety management. N Engl J Med(in press).22. Webb PA, Maiztegui JI. Argentine and Bolivian hemorrhagicfevers (South American hemorrhagic fevers). In: Gear JHS,ed. Handbook of viral and rickettsial hemorrhagic fevers. BocaRaton, FL: CRC Press, Inc., 1988.


NOTICIAS Y NOTAS

Recomendaciones para una Estrate-gia Regional para la Prevención yControl de Enfermedades InfecciosasEmergentes en las Américas

En Junio 14-15, 1995, una conferencia so-bre «Combatiendo las Enfermedades InfecciosasEmergentes: desafíos para las Américas» tuvo lu-gar en la Organización Panamericana de Salud(PAHO) con sede en Washington, D.C. La reuniónfue diseñada para crear una estrategia regionalpara prevenir y controlar las enfermedades infec-ciosas emergentes que pueden causar amenazasserias a los pueblos de las Américas.

Los participantes, convocados por la PAHO,incluidos altos funcionarios y expertos en enfer-medades infecciosas de esa organización asícomo también de la Organización Mundial de laSalud, los Centers for Disease Control andPrevention, el Canadian Laboratory Center forDisease Control, el U.S. Department of Defense,y varios países del Caribe y Latinoamericanos.

Este grupo de expertos internacional notóque un número creciente de enfermedades in-fecciosas nuevas, emergentes, y reemergenteshan sido identificadas en tanto naciones desa-rrolladas y en desarrollo y que estas enfermeda-des amenazan aumentar en el futuro próximo.Ellos incluyen al virus del síndrome de la inmu-nodeficiencia adquirida humana, que surgió enlos 1980 y ahora afecta unos 16 millones de per-sonas a través del mundo; y el cólera, que volvióal Hemisferio Occidental por primera vez este si-glo en 1991 y ha ocasionado más de 1 millón decasos y 9.000 muertes en las Américas. La PAHOestima que tomará más de una década y encimade $200 billones para controlar la pandemia ac-tual de esta enfermedad.

Los expertos concluyeron que se necesitanadvertencias iniciales y respuestas rápidas a lasamenazas de enfermedad infecciosa. El grupohizo varias recomendaciones importantes a laPAHO y sus estados miembros para mejorar lavigilancia, investigación, y comunicaciones en paí-ses en desarrollo. También emitieron recomen-daciones más detalladas en las áreas de resis-tencia antimicrobiana, control de brote, e infor-mación y comunicación. Además, un plan de ac-ción está próximo.

El grupo hizo las siguientes recomendacio-nes para PAHO y sus países miembros:

Recomendaciones Generales* Desarrollar y actualizar frecuentemente

directivas priorizadas de enfermedades específi-cas para la prevención y control de enfermeda-des que emergen o reemergen, tanto en la salud

pública como en los niveles individuales. Estodebería incluir medidas de cambio biológico ydel comportamiento y requerirán grupos de ex-pertos para cada enfermedad así como expertosde comunicaciones. Las enfermedades de inte-rés incluyen fiebre amarilla, dengue, organismosresistentes a antimicrobianos (malaria, tubercu-losis, y enfermedades entéricas), sarampión, po-lio, cólera y otras enfermedades de origen alimen-ticio e hídrico, fiebres hemorrágicas virales, pla-ga, rabia y otras zoonosis, y tripanosomiasis yotras enfermedades mantenidas por vectores.

* Identificar puntos de contacto en el cam-po para recibir y transmitir información en lospaíses. Estos contactos deberían incluir organi-zaciones e individuos fuera del gobierno.

* Desarrollar planes para distribuir informa-ción oportuna y precisa al público general.

* Desarrollar planes para mejorar y hacermás eficiente la comunicación bidireccional enel informe, control, y modificación de las medi-das. Esto puede requerir contratar especialistasde gestión de información para identificar e im-plementar los medios más eficientes.

* Hacer uso eficiente de la prensa, inclu-yendo la radio, televisión y periódicos, aviado-res, y otros métodos para educar el público y lacomunidad médica, con vista hacia la moviliza-ción social de comunidades para luchar contralas enfermedades emergentes. Esto requerirá depericia en comunicaciones y apoyo a los paísesen planes crecientes de diseminación de infor-mación. Los países deberían definir las poblacio-nes en más grande riesgo y enfocar las medidasde control e información en estas poblaciones.

* Definir enfoques diferentes para educaral público y a la comunidad médica.

* Enfocar los esfuerzos en la acción inter-sectorial, incluyendo la educación de políticosfuera de la comunidad de salud.

Resistencia AntimicrobianaEl grupo experto recomendó que tanto la

PAHO y sus países miembros, donde sea aplica-ble, hacer lo siguiente:

* Buscar maneras de reducir la disponibili-dad de agentes antimicrobianos «sobre mostra-dor», incluyendo aquellos usados en medicinaveterinaria; esto requerirá esfuerzos más allá dela comunidad de salud pública e involucra edu-cación y distribución de información a todos lossectores.

* Intensificar la asistencia a los países endesarrollar políticas racionales de drogas.

* Monitorear la sensibilidad a antibióticosen cada país para permitir el uso óptimo de anti-biótico para casos individuales y eliminar losantibióticos con poco valor terapéutico. Emplearmecanismos tal como WHONET y PHLIS para cen-tralizar, analizar, y distribuir datos de sensibili-dad antimicrobiana.


* Desarrollar y distribuir recomendacionesespecíficas para extender la vida útil de las dro-gas antimicrobianas.

* Frecuentemente revisar la lista de antimi-crobianos esenciales con base en datos de sen-sibilidad.

* Iniciar campañas educativas sobre el cos-to-eficacia de uso racional de droga en hospita-les.

* La colaboración inicial con la industriafarmacéutica sobre el uso racional de droga, nor-malizado etiquetas y advertencias, y estrategiascomerciales éticas.

Control de BroteEl grupo experto endosó el papel de lideraz-

go de PAHO en directivas para desarrollar y dise-minar guías para el control y evaluación del bro-te y recomendó que PAHO

* Hacer recomendaciones oportunas a larespuesta a brotes o amenazas, incluyendo te-mas relacionadas de consejo de viaje, cuarente-na, y comercio.

* Desarrollar políticas y normas que ope-ren planes para la respuesta a brotes en las re-giones y a nivel de país. Ayudar a países en desa-rrollar planes para la respuesta a brotes y asistiren el entrenamiento de equipos.

* Identificar y enumerar individuos y gru-pos con las experiencia en enfermedades espe-cíficas, laboratorios con capacidades diagnósti-cas de enfermedades específicas, y productos,incluyendo reactivos de diagnóstico, drogas, y va-cunas (ambos licenciadas y productos de investi-gación). Actualizar frecuentemente estas listas.

* Establecer un sistema estándar para la ad-quisición rápida de vacunas, reactivos, insectici-das y drogas antimicrobianas para la respuestapuntual a brotes.

* Establecer la gestión de información yprocedimientos de diseminación para el uso du-rante brotes, incluyendo la distribución frecuen-te y precisa de la información a la prensa y elpúblico.

* Conducir evaluaciones formales de res-puestas al brote y usar las lecciones aprendidaspara mejorar las respuestas a brotes subsiguien-tes.

Información y ComunicaciónLos expertos recomendaron comunicar

con altos niveles de funcionarios del estado y en-fatizar a aquellos la importancia de una infraes-tructura básica de salud pública incluyendo me-joramientos en el agua, saneamiento, y condicio-nes económicas y sociales para prevenir enfer-medades. El grupo sugirió diseminar más infor-mación sobre implicaciones de desarrollo de sa-lud pública (tal como deforestación, construcciónde diques, urbanización, y otras medidas) y bus-cando interacción efectiva con otros sectores.

Otras RecomendacionesPAHO debería* Crear fuerzas de trabajo interagencias

para las enfermedades emergentes regionales ya nivel país.

* Informar a los gobiernos regionales, otrasorganizaciones, y al público sobre la iniciativade enfermedades emergentes e intentar para unalto nivel de apoyo político.

* Peticionar y destinar recursos específicospara repartir con la iniciativa de enfermedadesemergentes, tanto a niveles regionales y de país.Una porción de estos fondos deberían estar in-mediatamente disponible cuando los brotes sereconocen.

Para más información sobre estas reco-mendaciones, la conferencia, o su plano de ac-ción, contactar a PAHO.

Daniel B. EpsteinOffice of Information & Public Affairs

Pan American Health OrganizationWashington, D.C., USA


Revista deEnfermedades

Infecciosas Emergentes

Comunicaciones: Se aceptarán revisiones concisas deenfermedades infecciosas o temas relacionados. Se darápreferencia a revisiones de enfermedades emergentes y nue-vas; sin embargo, serán también bienvenidas actualizacionesde otras enfermedades o temas. Deberán contener aproxima-damente 3.500 palabras e incluir referencias, en un máximo de40. La sección deberá comenzar con una introducción queplantee la relación de los puntos a discutir en el artículo deenfermedades infecciosas emergentes. Es recomendable eluso de ilustraciones y subtítulos en el cuerpo principal deltexto. Añadir un resumen corto de no más de 150 palabras yun resumen breve de antecedentes del autor. Incluir unresumen (100-200 palabras) en Inglés (recomendamos larevisión del mismo por traductores especializados).

Cartas al Editor: Brindar actualizaciones breves sobretendencias o investigaciones en enfermedades infecciosasemergentes. Las cartas (hasta 1000 palabras de texto) deberánser en formato carta y no se dividirán en secciones. Comenza-rán con una introducción breve sobre la relación del tema delas enfermedades infecciosas emergentes. Incluir desarrollode métodos; referencias, en no más de cinco; y figuras oilustraciones, en no más de dos.

Todos los artículos serán revisados por revisoresindependientes. El Editor se reserva el derecho de modificar losartículos para su claridad como así también el de modificar elformato a efectos de adaptarlo al estilo de publicación de REIE.

Enviar los documentos en copia impresa y una vezaprobados los originales en diskette. Los formatos aceptablespara el texto son WordPerfect, MS-Word o PageMaker. Losdocumentos gráficos deben enviarse en Corel Draw, HarvardGraphics, TIF (TIFF) o GIF (CompuServe) indicando el formatoempleado y versión. La fuente preferida para archivos gráficoses Helvética. Convertir los archivos Macintosh a PC en uno delos formatos sugeridos. Enviar las fotografías en copias listaspara su reproducción.

Enviar todos los manuscritos y la correspondencia alEditor, Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes,CC 741, (1900) La Plata, Buenos Aires, ARGENTINA, Tel/FAX:54-21-579806 o E-mail [email protected].

CopyrightTodos los autores de manuscritos deben estar de acuerdo en la

remisión y son responsables por su contenido, incluyendo la citacióncorrecta y agradecimientos, también deben estar de acuerdo en que elautor para la correspondencia tiene la autoridad para actuar en sunombre en todas las acciones correspondientes a la publicación. REIErequiere que el autor firme una transferencia del copyright en acuerdode todos los autores, sin ésto no se publicará el manuscrito. Al remitirel material, los autores garantizan que ese manuscrito u otro con elmismo contenido, no ha sido publicado previamente y no está siendoconsiderado para publicación en otro medio. Para material previamentepublicado (ejemplo tablas, figuras, fotos o texto), el autor es responsa-ble de obtener el permiso (tanto del autor como del editor) parareproducir el original. Se deberán remitir copias del permiso de repro-ducción.

Instrucciones a los autores

La Revista de Enfermedades Infecciosas Emer-gentes (REIE) está destinada para la difusión del conocimien-to de las enfermedades infecciosas nuevas y emergentes-reemergentes. REIE está destinada a profesionales en enfer-medades infecciosas. La edición original de REIE se publica enEspañol.

REIE aparece también en versión electrónica (REIE-VE),la que puede diferir ligeramente en su diagramación y conteni-

do con la versión impresa de la revista.

Generalidades: Comenzar cada una de las secciones siguien-tes sobre una página nueva y en este orden: Título, resumen,texto, agradecimientos, referencias, tablas, y figuras con sucorrespondientes leyendas. En la página de título, agregarinformación completa sobre cada autor (nombres completos ygrado académico alcanzado). Incluir dirección para correspon-dencia (número de FAX, teléfono y dirección electrónica siposee). Las tablas y las figuras deberán enumerarse separada-mente (cada una comenzando con 1) en orden de mención enel texto. Escribir a doble espacio, incluyendo el resumen. Unavez aprobados los originales se deberá enviar el trabajo endiskette. Los nombres científicos de microorganismos seescribirán en letra cursiva.

Actualidad: A la sección actualidad están destinadosaquellos trabajos inéditos y de investigación relacionados conlas Enfermedades Infecciosas Emergentes siendo bienvenidaslas contribuciones de científicos y profesionales de todas lasdisciplinas. Los artículos no deberán superar las 3.500 pala-bras y deberán incluir hasta 40 referencias. Deberá contar conlas siguientes secciones: Título, Autor/es, Filiación Científica,Resumen en Español (no más de 300 palabras), Resumen enInglés (no más de 200 palabras) (recomendamos la revisión delmismo por traductores especializados), Introducción, Materia-les y Métodos, Resultados, Discusión, Agradecimientos, Refe-rencias en no más de 40. Las fotografías y las ilustraciones sonoptativas en blanco y negro (la publicación de fotografías encolor será a cargo del autor). Añadir un resumen breve deantecedentes del autor.

Revisiones: A la sección Revisiones se recibirán las contri-buciones de científicos y profesionales de todas las disciplinasy deberán dirigirse a factores que contribuyan a conocer a lasenfermedades infecciosas emergentes, incluyendo adaptacióny cambio microbiano; comportamiento humano demográfico;tecnología e industria; desarrollo económico; comercio y viajeinternacional; y fallas en las medidas de salud pública. Losartículos no deberán superar las 3.500 palabras y deberánincluir hasta 40 referencias. La sección deberá comenzar conuna introducción que plantee la relación de los puntos a discutiren el artículo para las enfermedades infecciosas emergentes.Se recomienda el uso de subtítulos adicionales en el cuerpoprincipal del texto. Las fotografías y las ilustraciones sonoptativas en blanco y negro (la publicación de fotografías encolor será a cargo del autor). Añadir un resumen corto (150palabras) y un resumen breve de antecedentes del autor.Incluir un resumen (100-200 palabras) en Inglés (recomenda-mos la revisión del mismo por traductores especializados).

Reiev1n3 1997

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