Biosíntesis del colesterol • Se sintetiza a partir del Acetil-CoA • El hígado es principal lugar de síntesis del

colesterol. • La síntesis requiere: Fuente de átomos de carbonos (Acetil-CoA)Poder reductor (NADPH)Energía (ATP)• 1 MOL DE COLESTEROL REQUIERE: 18 Moles de acetil-CoA36 De ATP16 De NADPH• Todas las reacciones tiene lugar en el

citoplasma pero algunas requieren enzimas que están unidas al RE.

• El acido mevalonico es el primer compuesto especifico de la vía metabólica de la síntesis de colesterol.

• 3 MOLECULAS DE acetil-CoA se transforma en una molécula de acido mevalonico de 6 átomos de carbono

• 2 primeros pasos se realizan en el citoplasma y ultimo en la mitocondria

Biosíntesis del colesterol

La HMG-CoA Reductasa es la enzima limitante de la vía metabólica.La HMGR esta incrustada en el RE.Esta controlada por:• Retroalimentación • Fosforilacion • Cambios en la expresión genética • Hormonas: insulina y triyodotironina

aumenta la act. • glucagón y cortisol la inhiben

Biosíntesis del colesterol

• Farnesil pirofosfato ( 15 átomos de carbono) esta constituido por 3 unidades de isopreno.

• 3 moléculas de acido mevalonico son fosforilizadas en 2 reacciones que requiere cinasa y ATP.

• Descarboxilacion da lugar a:• Unidades isométricas de 5 carbonos de isopreno: isopentenil

pirofosfato y dimetilalil piofosfato se condensan para formar geranil pirofosfato. Se alarga hasta geranil-geranil pirofosfato.

• El punto de ramificación hacia la vía de síntesis de dolicol y ubiquinona.

Biosíntesis del colesterol

Biosíntesis del colesterol

• El escualeno ( hidrocarburo de 30 átomos carbono) es una molécula lineal capaz de formar un anillo.

• La enzima condensa 2 moleculas de farnesil pirofosfato

• Tiene 6 dobles enlaces

• El escualeno se cicla formando lanosterol• Antes del cierre del anillo, el ecualeno se convierte en 2,3-

oxido. • En las plantas existe un producto diferente de la ciclación del

escualeno conocido como cicloartenol que es metabolizada por fitoesteroles, como sitosterol en vez de colesterol.

Biosíntesis del colesterol

• Los estadios finales de la biosíntesis del colesterol tiene lugar en una proteína trasportadora.

• Escualeno,lanosterol y los intermediarios de la sintesis: hidrófobas

• Escualeno y esterol • Lanosterol a colesterol ( 30 -27)Descarboxilacion Isomeracion y reducción

Biosíntesis del colesterol

• El colesterol para que pase a oxiesteroles va a ser mediante su oxidación de cadena lateral.

• Metabolismo del colesterol en el cerebro• Enzimas que viene de P-450• Colesterol 24-hidroxilasa (cerebro)• 27-hidroxilasa (tejidos)27-hidroxicolesterol atraviesa la barrera hematoencefalica.Regula los receptores X hepáticos LXR regula la expresión de apolipoproteina E y expresión de transportadores ABCA1,ABCG1 Y ABCG4

Biosíntesis del colesterol

• Esteroles vegetales y colesterol son marcadores de absorción y metabolismo

• Campesterol,sitosterol y esterol biliar 5alfa-colestamol ( absorción del colesterol)

• Acido mevalonico, escualeno o lanosterol (marcadores para la síntesis de colesterol)

Biosíntesis del colesterol

Regulación de la síntesis de colesterol

• Existe una relación inversa entre la ingesta dietética y su biosíntesis

Aporte externo del colesterol • Componente de los remanentes de los

quilomicrones

• Remanentes de VLD, o como LDL

Estas lipoproteínas se unen a los receptores apoB/E presentes en las membranas plasmáticas y los complejos lipoproteína receptor son captados dentro de la célula

Las vesículas que transportan los complejos se ven sometidos a acciones lisosomales, que separan las LDL del receptor e hidrolizan los esteres de colesterol

Regulación de la concentración intracelular de colesterol

• HMG-CoA reductasa

• Al receptor de las LDL

• 7 alfa- hidroxilasa

• Receptores nucleares

Un aumento de la concentración de colesterol ocasiona lo sig

Las SREBP regulan los genes que codifican enzimas implicadas en la síntesis de colesterol

Las SREBP se sintetizan como precursores inactivo de 120 kDa

Se unen a una proteína del retículo endoplasmático (SCAP)

El complejo SREBP/SCAP se transfiere al aparato de Golgi donde las SREBP son escindidas por una proteasa, liberando los factores de transcripción activos

Las moléculas de colesterol se une a dominios de

membrana sensores del colesterol presentes en la

proteína SCAP

El complejo SCAP/ SRBEP se una a otra proteína del

retículo endoplasmático, la Insig - 1

La HMG- CoA reductasa esta regulada por el colesterol

Cuando la cifra de colesterol es alta,

el HMGR,. Al igual que el

complejo SCAP/SRBEP se une a la Ising-1

Aumenta la ubiquitinacion de

la enzima y la canaliza a su degradación

Inhibición de la síntesis de colesterol

La SRBEP tiene efectos bastantes generales sobre la síntesis de colesterol y los ácidos grasos

SRBEP aumentan la expresión del gen del receptor de las LDL en influyen en la síntesis de ácidos grasos

Existen dos íntimamente relacionadas:• SRBEP 1a • SRBEP 1c

Producidas por el mismo gen.

SRBEP2 regulan:• Síntesis de colesterol• Expresión génica del

receptor de LDL

SRBEP 1c controla la síntesis de ácidos grasos

SRBEP 1 a induce genes sensibles a SRBEP

SRBEP1c puede activar por los receptores hepáticos X

SRBEP 1c esta regulada por la alza de LXR

LXR forman heterodímeros con moléculas similares como:• Receptores de retinoides

X(RXR)• Receptores farnesil X(FXR)

Los complejos formados se unen a elementos de respuesta de los LXR en el ADN regulando la expresión génica

LXR son sensibles a la concentración intracelular de colesterol

Regulan la síntesis y flujo de salida de colesterol Oxiesteroles:

• 25-hidroxicolesterol

• 27-hidroxicolesterol

SRBEP1c regula el flujo de salida del colesterol desde las células

Concentración alta de colesterol en el hepatocito induce también a través del mecanismo de LXR-SRBEP 1c a genes que codifican a los transportadores de colesterol

Controlan el flujo de salida desde las células hasta las partículas de HDL

Expresión de:• ABCA1. Controla salida de las células hacia partículas nacientes de

HDL• ABCG1.. Estimula la salida de colesterol hacia partículas maduras

HDL2 y HDL3

Transcripción de PPARa • Salida de colesterol a través de LXR• Influenciado por hipolipediamiantes

conocidos como fibratos

SRBEP1c regula la síntesis de ácidos grasos

Una concentración alta de colesterol induce a las enzimas que catalizan los ácidos grasos

Aumento de ácidos grasos proporciona sustratos para la esterificación de colesterol

El aumento de concentración de colesteroles incrementa la concentración de oxiesteroles

Estimula la síntesis de ácidos grasos proporcionando sustrato para esterificación de colesterol

SRBEP1c induce genes implicados en la génesis de NADPH y síntesis de triglicéridos y fosfolípidos

Estatinas son fármacos que inhiben a la HMG-CoA

Las estatinas disminuyen la concentración de colesterol al unirse a la enzima en el sitio de unión del HMG-CoA

Inhibiendo competitivamente la actividad de la enzima misma

Descenso de colesterol intracelular

Estimulación de la expresión de receptores LDL

• Aclaramiento de LDL aumenta • Colesterol-LDL plasmático

disminuye

Ácidos biliares

Ácidos biliares son los productos metabólicos mas importantes del colesterol

Tienen 24 átomos de carbono, dado que 3 átomos de carbono terminales de la cadena lateral se eliminan durante su síntesis

Tienen un núcleo esteroideo saturado y difieren entre ellos solo en el numero y posición de grupos hidroxilo adicionales

Los grupos hidroxilo tienen una configuración alfa y ellos se significa que debe producirse isomerización de 3beta hidroxilo del colesterol

Biosíntesis de los ácidos biliares en células parenquimatosas hepáticas

Acido cólico y quenodesoxicólico

Ácidos biliares primarios

Paso limitante es una reacción catalizada por enzima microsomal 7 alfa hidroxilasa

Introduce un grupo hidroxilo en la posición 7 alfa del anillo colesterol

Monooxigenasa microsomal

Ácidos biliares primarios se conjugan mediante un enlace amina entres sus grupos carboxilo y la glicina o taurina Cociente de 3:1 a favor delos conjugados con glicina.

Productos segregados:• Acidos glicocólico• Glicoquenodesoxilicólico• Taurocólico • Tauroquenodesoxicólico

A pH fisiológico, los ácidos biliares son ionizados y se presentan como sales sódicas o potásicas

Termino sales biliares o ácidos biliares

Estos compuestos se segregan directamente al duodeno y son almacenados en la vesícula biliar

Componente importante de la bilis junto con el agua, fosfolípidos, colesterol y productos de excreción como la bilirrubina.

Colesterol se bombea a la bilis mediante proteínas de transporte ABCG5 y ABCG8

Regulada por LXR

Coordina la expresión de genes como:7 alfa hidroxilasa

Excreción de bilis esta regulada por otros receptores nucleares.

El FRX forma heterodimeros con el receptor retinoico X y se une a elementos de respuesta del acido biliar en el ADN

FXR :• Actúa como detectores celulares

de ácidos biliares. Se une a estos y suprimen su síntesis

• Induce la bomba de ácidos biliares ABCB11 que extrae ácidos biliares del hepatocito y los dirige a la bilis

Las monooxigenasas del citocromo P-450 controlan la esteroidogénesis

Mayoría de enzimas implicadas en

transformación= proteínas citocromo P-

450

Complejo enzimático cataliza sustitución de un enlace C-H por uno

C-OH

La hidroxilación de átomos de carbono

adyacentes es previa a la rotura del enlace C-C

nomenclatura: CYP seguida de sufijo

especifico. P.E. CYP21A2 (enzima hidroxila al

atomo de carbono 21)

CorticoidesGLÁNDULAS SUPRARRENALES

2 capas internas

Zona fasciculataZona reticularis

Síntesis de cortisol, el principal glucocorticoide Andrógenos suprarrenales

Capa externa

Zona glomerulosa

Síntesis de aldosterona, principal mineralocorticoide

Pasos similares, mecanismos controlados diferentes

BIOSÍNTESIS DE CORTISOL

Estimulación ACTH hipofisaria

Receptor de membrana plasmática

Serie de fenómenos intracelulares

Hidrólisis de los esteres de colesterol almacenados en gotitas lipidicas.

Activación de enzima colesterol 20,22-desmolasa

Paso limitante de esteroidogenesis

Pregnolona

Colesterol C-27

Deshidrogenación-isomeración

3 reacciones de hidroxilación secuenciales C-17, C-21 y C-11, catalizadas por enzimas CYP.

Conversión a cortisol

Vía metabólica regulada mediante retroalimentación negativa ejercida por el cortisol sobre ACTH

Síntesis de aldosterona

Receptor y junto con potasio

Estimulación angiotensina II

Potasio

Activan el primer paso de la vía

Zona glomerulosa

Pregnenolona Colesterol

17 a-hidroxilasa

18-hidroxilasa Primera de una reacción de 2 pasos

Grupo 18-aldehído de aldosterona

Andrógenos

Estimula

Corticoides Andrógenos 17-20 liasa/ desmolasa Sustrato: grupo 17a-hidroxilo

Adición grupo 17a-hidroxiloantes de la rotura del enlace C-17-C-20

Anillo de androstano

Produce

Enzima abunda:-Células de Leydig de los testículos (LH)-Células granulosas del ovario (FSH)

Paso limitante de la rotura de la cadena lateral del colesterol es estimulado:

Estrógenos

Andrógenos Estrógenos

Grupo metilo en C-19

19-aromatasa

Anillo A Núcleo 1,3,5(10)-estratrieno

2 deshidrogenaciones Aromatasa abundante en cel, granulosas del ovario.

Tejido adiposo Testosterona

Estradiol

Diversas acciones biológicas

Defectos genéticos ligados a la estructura de enzimas CYP biosíntesis esteroidea anormal y trastornos clínicos, hiperplasia suprarrenal congénita.

Mecanismos de acción y eliminación de hormonas esteroideas

• Actúan uniéndose a receptores nucleares activables por un ligando.

• Adyacente al dominio de fijación de la hormona hay un dominio de fijación de ADN altamente conservado, que se caracteriza por la presencia de dos dedos de cinc

• La unión del ligando esteroideo facilita la traslocación del receptor activado al núcleo, y la fijación a un elemento específico de respuesta esteroidea en las regiones promotoras de los genes diana, dando lugar a la transcripción

• La variabilidad genética en la estructura de los receptores esteroideos puede dar lugar a un grado variable de resistencia a las hormonas y a presentaciones clínicas diversas.

Eliminación de las hormonas esteroideas

• La mayoría se excretan por el riñón.

• Mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas identifica generalmente más de 30 esteroides.

• Sus concentraciones relativas pueden utilizarse para localizar defectos específicos en la vía esteroidogénica

RIÑÓN

Potencia biológica del esteroide se debe eliminar

Reacciones de reducción

La estructura esteroidea debe hacersehidrosoluble

Conjugación a un derivado glucurónido o sulfato, a través del grupo hidroxilo C-3

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SEPARACION DE LOS ESTEROIDES URINARIOS REALIZADA MEDIANTE ESPECTROMETRIA DE MASAS

Vitamina D3

• Colecalciferol • Derivada del

colesterol • Metabolismo de

calcio