Jueves 03-02-2011

Regulacion de la respuesta

Estos son mecanismos importantes para mantener una buena homeostasis. Esta clase va a tratar de los diferentes mecanismos que regulan la respuesta inmunitaria de manera de controlar a traves de puertas cerradas a traves de una regulación o de que haya un ataque a lo propio mediante una tolerancia. Vamos a describir en que consiste y como se llevan a cabo .

Estamos expuestos a una gran variedad de estimulos antigenicos que van a provenir del medio ambiente y aunque suene extrano tambien van a provenir del interior de nuestro cuerpo . De estos estimulos, todos los agentes externos y ciertos componentes propios van a ser inductores de una respuesta inmunitaria .Todas estas proteinas propias de alguna manera tienen la potencialidad de generar una respuesta inmunitaria, lo que pasa es que tenemos ciertos mecanismos de control que evitan que en condiciones normales nosotros ataquemos a nuestro organismo, pero esta potencialidad existe, son proteinas y como proteinas son buenos inmunogenos .

Contra que componentes propios podemos generar una respuesta inmunitaria? Aquellos que por diversas razones sean reconocidos como extranos y esto va a incluir elementos solubles como pueden ser proteinas, lipidos o acidos nucleicos o celulas seniles o normales , si se dan las condiciones adecuadas para que haya presentacion de esos antigenos propios de estas celulas normales . Ante esta diversidad de agentes el sistema inmunitario va a estar constantemente estimulado y su actividad representa un riesgo potencial para el individuo ,por ello la respuesta inmune generada puede progresar hacia una hipersensibilidad que no es mas que una respuesta inmune exacerbada

Hasta ahora hemos hablado de cuan importante es generar una respuesta inmune, de las condiciones que se requieren para hacer un compuesto x que genere la respuesta inmunitaria, pero tambien tienen que tener el concepto de que esta respuesta inmunitaria si es de una magnitud muy grande o si permanece a lo largo del tiempo puede ser danina porque se estan produciendo citocinas que son buenas hasta cierto punto o hasta cierta concentración, pero en concentraciones mas altas de las requeridas pueden ser daninas. Las celulas fagociticas como los neutrófilos 0 macrofagos tienen una cantidad de vacuolas ricas en enzimas que mantenidas en el tiempo o con una sobreestimulacion pueden agredirnos

Las hipersensibilidades pueden ser de cuatro tipos . El problema de una respuesta inmune es que pudiera ser autoinmune ,una reaccion hacia lo propio y por no tener los mecanismos de regulación adecuados . Estos que ven aquí son linfocitos y las celulas del sistema inmune. Una vez que entran en contacto con el antigeno, dependiendo de la concentración de antigeno o de la fuerza de union del antigeno con los receptores de los linfocitos, ellas tienen diferentes caminos a seguir. Uno de ellos es estimularse y generar una respuesta inmune donde vamos a tener una inmunidad o se pueden activar ciertos mecanismos que vamos a ver a lo largo de la

clase y van a regular dicha respuesta inmunitaria o por el contrario se puede generar una tolerancia .

TOLERANCIA es un estado de falta de respuesta inmune No es que no se genere una respuesta , sino que hay una estimulacion de celulas inmunes pero que no producen la inmunidad sino conducen a una falta de respuesta que va a ser especifica contra un antigeno en particular . Tolerancia es igual a especificidad , falta de respuesta pero especifica contra un antigeno determinado, un antigeno determinado que estimulo poblaciones x . Aunque se genere una respuesta inmunitaria esta va a tener varias fases una de las cuales es la inhibición de la misma.

Vean este grafico

Al momento que un antigeno ingresa al organismo ocurren una serie de mecanismos que conducen a la activacion del linfocito T. Sigue aumentando la respuesta porque de un linfocito que habia , hubo la proliferación o la division celular donde tenemos varias celulas fijas y hay la diferenciación a celulas efectoras pero fijense que después de x tiempo hay una disminución de la respuesta que aquí esta sobresignificado en este grafico , porque aquí exclusivamente les hablan de apoptosis o muerte celular programada y ademas les colocan en el grafiquito que esta apoptosis ocurre porque las celulas t se les ha disminuido la concentración de antigeno y de otros estimulos y por eso las celulas cebadas mueren ,eso es verdad pero no en todos los casos , esto es una sobre significación .Luego nos van a quedar las celulas memoria que van a estar en reposo esperando que en un momento x podamos entrar en contacto con el antigeno . Debido a lo importante que es tener un sistema inmune controlado, es decir incontrolado quiere decir que no ataca al microbio y que no se integra a una magnitud demasiado elevada ,entonces evolutivamente el ser humano desde que aparecio por el planeta hasta la fecha ,hemos desarrollado diferentes mecanismos que van a regular la respuesta inmunitaria . Estos mecanismos pueden ocurrir en las diversas etapas de la rspuesta inmunitaria , por lo tanto pueden o actuar en momentos diferentes o tengo varias opciones o mecanismos que pueden actuar en el mismo momento . Dado lo importante que es tener una respuesta inmune regulada vamos a disponer de varios mecanismos alternativos, de manera que si falla uno cuento con otro.

Entre los mecanismos de regulación , tenemos la regulación por antigenos que dependiendo del antigeno que si son proteinas o lipidos no va a haber una respuesta . La dosis , donde dosis muy elevadas son capaces de inducir una tolerancia o dosis muy bajas no determinan una respuesta inmunitaria o la via de administración donde la via intravenosa es excelente para producir tolerancia? Existen otros mecanismos como seria regulación por anticuerpos , la regulación por linfocitos y la idiotipica

La tarea de uds es estudiar por el texto lo que seria la regulación por antigenos ,por anticuerpos , la idiotipica y las interacciones idiotipo ,porque en el parcial o en el quiz se los voy a preguntar .

La regulación por linfocitos es importantisima porque es especifica y si las cosas fueran tan simples como que el antigeno regulo la respuesta inmune , nosotros a lo

largo de la evolucion no hubieramos hecho gastos de energia tan grandes como los que requiere una respuesta inmune especifica sino que eliminaríamos el antigeno y ya . No , la regulación es critica por linfocitos .

¿Cómo va a estar regulada esta respuesta? Uno de los mecanismos es la tolerancia , es mantener la tolerancia especifica por antigenos para mantener una homeostasis .Esta regulación va a controlar la respuesta inmune a autoantígenos previniendo enfermedades autoinmunes o la magnitud o duracion de la respuesta inmunitaria activada por cualquier antigeno y las respuesta contra moleculas extranas que van a ser inducidas al hospedador , pero a proposito, deliberadamente , como ocurre en el caso de los transplantes , nosotros no queremos cuando vamos a realizar un transplante bien sea un transplante de un órgano o un injerto de piel etc , no queremos tener una respuesta inmune que vaya a determinar el rechazo de ese órgano, por lo tanto nosostros necesitamos generar una tolerancia. Fijense que son para eventos regulares de una respuesta inmune como seria su magnitud o duracion, pero tambien hay casos en los que yo necesito inducir una tolerancia, incluso pudiera ser alguna enfermedad inmune

Los mecanismos de regulación pueden ser o una muerte celular por activacion o la tolerancia que es la falta de respuesta especifica. La muerte celular por activacion se genera cuando hubo una respuesta inmunitaria porque una vez que el linfocito T se activa empieza a expresar receptores de superficie, moleculas de membrana que no se encuentran en la membrana del linfocito virgen osea no son constitutivas , en esta parte tienen que tener en cuenta que tipo de receptores son los que normalmente tiene una celula cuando nace, cuando esta en la etapa de maduracion ,cuales son los constitutivos y cuales son los que aparecen por aquí .

La expresión de alguno de estos receptores va a conducir a la muerte de los linfocitos activados especificos para el antigeno . Estos receptores son los que no se expresan normalmente en los linfocitos maduros B o T principalmente T , pero que si aparecen una vez que hubo la estimulación de la respuesta inmune ,unos ya los vieron en la clase de cooperación que son los C3A4? Los CtegA4 aparecen una vez que el linfocito se activa , Y otro es el ligando del Fas, el Fas ligando estos 2 no estan constitutivos en los linfocitos T sino que una vez que se activan empiezan a expresar en su superficie . Q ocurre con el CtegA4 . Saben que es el C28 y para que sirve? Saben que para que el linfocito T se active necesitan la expresión del C28 que se una a una molecula coestimuladora que es el B7 o el CD80 CD86 Y esa interaccion que es vital y critica se necesita para que se produzca interleukina 2 ,porque la interleukina 2 se conoce como el factor estimulador del linfocito T , ella es un factor nutritivo indispensable para que haya division celular y para que los linfocitos esten activos y listos.Si este linfocito T que se activo y que expresaba CD28 de una manera constitutiva y aun antes de ella activarse , si el se activa empieza a expresarse y químicamente ,estructuralmente el Cteg A4 se parece muchisimo al CD28 y el va a unir B7 Y ademas que se parece químicamente y une a B7 lo une con mas avidez que como lo hace CD28. Yo tenia CD28 yB7 y mis linfocitos T estaban activandose , aparece entonces CtegA4 y CD28 deja de unirse y se une preferencialmente a Cteg A4 y por tanto deja de producirse interleukina 2 y al no haber interleukina 2 que es un factor de crecimiento de los linfocitos T , este se muere . Otro ejemplo de muerte por activacion es la regulación por Fas ligando , y ocurre algo parecido con lo del CTegA4 El linfocito T que entra en contacto con el

antigeno , el expresa constitutivamente la molecula fas Siempre que oigan de la molecula fas, la relacion directa es muerte por apoptosis .Relacion directa fas con ligando , muerte celular por apoptosis , es la relacion inmediata.

Aquí lo que quiero destacarles es que esta celula empiezan a activarse y a proliferar y empiezan a expresar fas ligando El fas ligando tiene una peculiaridad ud lo pueden encontrar en 2 formas , una unida a la superficie como receptor pero ademas el es clivado , el es enzimaticamente atacado y vamos a tener una forma soluble del fas ligando y vamos a tener varias posibilidades .Si aquí tenemos diferentes linfocitos T que estan siendo activados tengo la opcion que el fas ligando de esta, se una al fas de esta y envie senales de muerte y este linfocito muere, pero tambien tengo la opcion que el fas ligando soluble se une al fas de las que estan alrededor y mueran ,pero este fas ligando soluble puede unirse a la misma celula que lo estaba expresando y al unirse a esta celula ,esta va a morir. La celula al liberar el ligando del fas de forma soluble , este se puede unir a ella misma e inducir un autosuicidio . Tienen todas estas opciones ,las celulas directamente a traves del contacto celular mate a las de alrededor o a traves del ligando del fas soluble o que se muera la misma celula que lo esta usando Las senales de muerte se envian porque fas Fijense esta es la celula que expresa fas , tiene 3 cadenas con una bolita intracitoplasmatica que ademas tiene una region intracitoplasmatica que se conoce como FADD ,es el dominio de muerte asociado a fas esa son las iniciales en ingles , entonces en esa interaccion pasa fasligando , la celula se muere que es la que expresa fas , porque al unir el fas ligando se envia esta senal intracelular que va a conducir a una apoptosis . Esto que se presenta aquí , que esta expresando el fas ligando es un linfocito t citotoxico en este caso porque el mata de esa manera tambien Entonces la union de un fas ligando a una celula que expresa fas envia unas senales al citoplasma de la celula , al nucleo celular a traves de este dominio FADD que conduce a la muerte de esta celula y ocurre que aquí tienen el linfocito que mata y el linfocito que muere , aquí tienen el fas y aquí tienen el ligando del fas y se activa una cadena de reacciones enzimáticas que llevan a la apoptosis celular programada que esta representada asi porque estos son puentes apoptosicos que son pedazos de membrana que adentro tienen fragmentos de ADN de la celula que murio Algo que tienen que tener presente para la clase siguiente es que el DNF el factor tumoral tambien mata de las 2 maneras y es otro mecanismo no de regulación.

La tolerancia es inducida por una exposición previa al antigeno , para saber que hay tolerancia necesitamos haber expuesto previamente a un antigeno

Quienes van a ser Tolerizados? Los linfocitos T o B o solo aquellas celulas que tenga receptores especificos para la membrana ,bien sea PCR o una inmunoglobulina Uds no van a tolerizar jamas un macrofago o un neutrofilo , ellos no se tolerizan. El aspecto mas importante de esta tolerancia es la falta de respuesta generada para evitar las autoinmunidades, entonces las celulas que expresan estos receptores que reconozcan lo propio tienen que ser eliminados , bien sea fisicamente por destrucción celular o bien sea funcionalmente ,

Este fue el modelo con el que historicamente se describio la tolerancia, en animalitos neonatos que no tienen por ser neonatos bien desarrollado su sistema inmunitario y en ellos es facil inducir tolerancia. Si uds tienen un ratoncito recien

nacido y dejamos que llegue a adulto el tiene geneticamente unas caracteristicas y si a ellos se les inyectan celulas de otro animalito de otra cepa , o se les hace un transplante de piel o de un órgano esto va a estimularlos a una respuesta inmunitaria ,Recuerden el sistema mayor de histocompatibilidad y esto va a estimular una respuesta inmunitaria y va a llegar el rechazo . Vean aquí que el animalito en su etapa neonata paso a adulto y el que era de la cepa A se le hizo un injerto cutaneo de la cepa B se espero x dias y este animalito como eran geneticamente el injerto y el rechazo el injerto de piel. Si yo a este animalito concuando el era recien nacido , le inyecto linfocitos de un animal de la cepa B espero que madure y le realizo el injerto cutaneo de la cepa B y resulta que este injerto se mantuvo porque este animalito no lo rechazo ,porque yo aquí estimule la aparicion de unos linfocitos que me van a inhibir la respuesta cuando yo hago el injerto .

Esto es especifico contra el antigeno que genero la tolerancia y esto esta representado aca . Si yo a este recien nacido le inyecto leucocitos bebe, pero cuando es adulto le hago un injerto de piel de una cepaC va a haber el rechazo porque lo tolerize contra los antigenos B pero no C .Posteriormente los estudios indicaron que no solo

Eran en estas condiciones que yo podia inducir una tolerancia sino tambien en animales adultos, todos hemos oido de las dosis inmunogenicas y de la via de inmunización para dar una respuesta inmune . Si yo tengo un animalito adulto y le inyecto un antigeno en las condiciones que yo se que voy a tener o generar una respuesta inmune o sea en condiciones inmunogenicas obviamente voy a generar una respuesta inmune. Si yo hago una manipulación posterior como por ej le inyecto una primera dosis de antigeno en condiciones inmunogenicas y a las 2 o 4 semanas le vuelvo a inyectar el mismo antigeno en condiciones inmunogenicas otra vez,la respuesta es mas alta , genere una respuesta secundaria que es mas rapida y de mayor magnitud

Siguiente condicion yo tengo un animalito que nunca habia visto el antigeno pero ahora le inyecto una concentración tolerogenica, o sea le inyecto por via intra venosa o le inyecto una concentración alta de antigeno entonces yo cuando mido respuesta inmune bien sea por proliferación celular o por síntesis de anticuerpos , yo no tengo nada y si este animal o a otro animal le inyecto antigenos a concentraciones tolerogenicas y en un futuro le inyecto una concentración inmunogenica representada aquí con las rayitas blanquitas , no pasa nada ,no me da respuesta, el mismo antigeno pero en condiciones diferentes, aquí es tolerogenico y aquí es inmunogenico , aquí le inyectaste por via intravenosa o a concentraciones altas , pero aquí o no se lo inyectaste a concentraciones adecuadas o por via subcutanea donde tu esperarias que ocurriera algo asi pero no ocurre porque aquí yo genere una población de celulas que me inhiben , que esta concentración inmunogenica genere, una respuesta inmune . Al inyectar concentraciones altas yo estimulo una población de linfocitos T que tienen unas caracteristicas x y que su funcion es inhibir la respuesta inmunitaria a ese antigeno especifico no a otro .

La tolerancia puede ser o central o periferica . Esto va a depender de si actua en organos linfoides primarios o secundarios

Mecanismos de tolerancia central : De eleccion clonal o la eliminación fisica , ahí mueren , se matan los linfocitos, en el timo

Tolerancia periferica ,de anergia clonal y es una regulación negativa de mecanismos implicados en la respuesta inmune y otro mecanismo de tolerancia periferica es la supresión o regulación inhibiendo la actividad de una celula a traves de la interaccion con otras celulas

Esto es un corte de timo que como saben tiene 2 regiones anatomicas principales que son corteza y medula , donde va a haber el proceso de maduracion pero ademas del proceso de maduracion de los timocitos va a haber la educación de los mismos y esta educación no es mas que evitar que celulas que reconozcan antigenos propios o con fuerte asimilado avidez a su vez pasen a la periferia , para ello va a ocurrir lo que es la selección positiva entonces la deleccion clonal determina que los linfocitos maduros que van a salir del timo y van a los organos linfoides secundarios no reconozcan lo propio . El grafiquito representa a su vez la selección positiva y negativa donde las celulas progenitoras que se originan en medula osea van a salir unos precursores de los timocitos y van a llegar a la corteza timica , en esta corteza timica va a ocurrir la selección positiva ,que no es sino que los timocitos que estan madurando van a reconocer o no moleculas del NHC? Tipo 1 y tipo 2 que estan expresados por celulas epiteliales, en esta parte no hay presentacion de péptidos propios son celulas epiteliales, lo que hay es expresión de moleculas NHC Aquellas celulas que no reconozcan esos timocitos que estan madurando que no reconozcan las moleculas del NHC van a morir en corteza y no se va a permitir que ellas pasen a la siguiente etapa que es la medula. En cambio aquellas que si me reconozcan las moleculas del NHC expresadas por estas celulas se les permite el paso hacia la medula osea son seleccionadas positivamente para pasar a la medula . Una vez en la medula timica ellas se van a encontrar con celulas presentadoras de antigenos profesionales como son macrofagos y ahí se les van a presentar todo tipo de péptidos propios a excepcion de proteinas que pertenecen a otros organos o tejidos que estan protegidos por barreras fisiologicas .

Existen tres tipos de tejidos contra los cuales no se generan esta selección positiva y negativa que son antigenos del cerebro porque esta protegido por barrera hematoencefálica ,antigenos de la camara anterior del ojo y en los hombres antigenos testiculares porque esta protegido por la barrera hematotesticular ,contra todos estos antigenos va a haber linfocitos T que pueden reconocer estos antigenos y en un momento determinado pueden generar una respuesta inmune , todos los demas antigenos propios son presentadores fijos

Que va a ocurrir en aquellos timocitos que estan madurando aquí? Que me reconozcan con fuerte o mediana avidez , péptidos propios asociados con moleculas NHC1 o NHC2 van a ser destruidos en la medula y esto se reconocen como selección negativa, y ellos no van a pasar a la periferia . En la periferia , tenemos el repertorio de linfocitos T o B que nos permite generar respuesta inmune contra antigenos extranos Si eliminamos cualquier tipo de celula T que reconozca con cualquier tipo de avidez ,péptidos propios yo me quedo con un repertorio de celulas T en la periferia , entonces yo no podria generar una respuesta inmunitaria contra la infinidad de antigenos extranos que me puedan

atacar , Evolutivamente se permitio que en el timo algunos linfocitos que estaban madurando y reconocían con mas avidez péptidos propios pasaran a la periferia y eso es un riesgo para nosotros porque son celulas t con potencial de agredirnos pero en periferia vamos a tener mecanismos de regulación que van a tener a estas celulas t que reconocen con baja afinidad péptidos propios tambien controlados y cuando vienen problemas de regulación , cuando nos disregulamos entonces ahí vienen las enfermedades,. A pesar de la deleccion clonal algunos linfocitos que salen del timo tienen la posibilidad de ser autoreactivos entonces en la periferia se necesitan mecanismos que mantengan bajo control a estos linfocitos autoreactivos y estos mecanismos son anergia o una regulación o supresión mediada por los linfocitos t .

Anergia es una falta de respuesta, pero es un estado celular en los cuales el linfocito esta vivo pero fallan en funcionalidad, el no reacciona no hay respuesta pero el esta vivo y una celula puede volverse no respondedora tras un senalamiento incompleto , uds han visto la sinapsis inmunológica donde para que haya la activacion de un linfocito t se necesita que haya union de una serie de moleculas de superficie entre el linfocito t que se va a activar y una celula presentadora de antigeno y ahí estan involucrados el PCR , moleculas NHC correceptores CD4 o CD8 moleculas coestimuladoras como el CD28 Y CD7 ,moleculas de adhesión ,existen dos senales que son criticas para la activacion necesitas la sinapsis, pero dentro de la sinapsis dos senales son criticas una que es la dada por el PCR que es el que reconoce el péptido unido a moleculas del NHC y una segunda senal que es la interaccion entre CD28 con el B7 tipo 1 o tipo 2 y el CD80 CD86 que es lo que se reconoce como senal .?

Fijense aquí en este grafico un poco mas complejo esto es lo que se requiere para una buena respuesta inmune que conduzca a activacion con proliferación y diferenciación hacia celulas efectoras, donde aquí tienen la interaccion de las 2 senales en cambio fijense en este caso que se genera una anergia de celulas T donde la falta de una de las 2 senales deja al linfocito t anergico o no funcional , donde aquí tenemos el CD28 que debia interactuar con el B7 pero no ocurre , entonces hay un bloqueo de las senales y hay unos linfocitos T anergicos o ocurre que antes de activarse por lo que sea este linfocito estaba expresando CDA4? Yo puedo unir el B7 pero no produzco interleucina 2 por lo tanto en este caso voy a tener un linfocito t anergico .

Este es para que tengan idea de lo que esta ocurriendo , si yo tengo un linfocito t en timo que maduraron y van a salir a la periferia pero que tenga la posibilidad de reconocer péptidos propios aquellos que tienen mecanismos de anergia para regularlos es el equivalente que estuvieran en una carcel con rejas que impidiera que aunque tenga la potencialidad de reconocer péptidos propios no lo puede hacer , el reconocimiento de autoantígenos fuera del timo se va a prevenir por mecanismos de la medula

Regulacion supresión mediada por linfocitos t .Ciertas células T van a inhibir la activacion y la expansion de linfocitos t autoreactivos ella puede limitar la magnitud de la respuesta inmune contra antigenos extranos .Que consecuencias tiene que nosotros hayamos generado unas celulas t supresoras reguladoras? Eso va a tener beneficios y perjuicios .Los beneficios son que van a contribuir van a

prevenir enfermedades autoinmunes , previenen alergias Resulta que si nosotros manipulamos y eliminamos poblaciones de t ,uds saben que los niveles de Ig E en suero son¿? Pero si nosotros con unos animalitos x les hacemos una manipulación y eliminamos las celulas t reguladoras ellos van a presentar en su suero niveles elevados de IGE , a excepcion de las personas alergicas , atopicas , la generalidad de la población tenemos celulas t reguladoras que mantienen niveles de IgE bajos y se previene hipersensibilidad hacia otros tipos. Decir alergia que es una hipersensibilidad es un concepto incompleto, si hablan de una alergia y le quieren colocar en el examen que esta inmunoglobulina media hipersensibilidad le falta la coletilla hipersensibilidad de tipo inmediato . En este caso tenemos celulas reguladoras que previenen alergias, hipersensibilidad tipo 1 , pero tambien otros tipos de hipersensibilidad

Que problemas va a presentar que tengamos celulas reguladoras? Que va a inhibir una inmunidad tumoral donde nosotros necesitamos que nuestro sistema inmunitario reconozca las celulas tumorales, se active contra ellas y elimine los tumores , pero lo mas facil de generar en una respuesta antitumoral es eso . Otro efecto danino es que inhibe la inmunidad de infeccion y aquí esta representado, esto seria una población extra diferente a las que hemos hablado hasta ahora que va a interferir en esta interaccion celula presentadora de antigeno, activacion del linfocito o celulas efectora y este es el grafiquito que les complementa la idea de que en los casos que les hable de tolerancia lo que se estaban emitiendo aquí son unas celulas de subpoblación propia con caracteristicas diferentes a los linfocitos t citotoxicos .0 t colaboradores Volvemos a que al animal se le inyecta una dosis inmunogenica de antigeno en este caso tenemos una respuesta de anticuerpos A este animal le inyectamos una dosis inmunogenica de antigenos y a los x dias extraemos organos linfoides , preparamos una suspensión de esos organos linfoides y las celulas individuales se las inyectamos a un animal que nunca ha visto el antigeno, ni habia estado en contacto con otro tipo de celula , estos son animales geneticamente identicos son dos animales individuales pero de cepas manipuladas geneticamente que los hace identicos . Estas celulas se le inyectan a este animalito y a continuación estimulamos con dosis inmunogenicas del antigeno y ocurre que inducimos una respuesta mejor que aquí porque le inyectamos celulas T que eran colaboradoras que se estimularon aca, eran unos linfocitos t reactivados que luego se van a comportar con una respuesta secundaria en este animalito

Tenemos el siguiente caso , nosotros inyectamos al siguiente animal con una dosis tolerogenica o supresora y a los x dias sacamos los organos linfoides y preparamos suspensión de ellos y a otro animalito le inyectamos estas celulas . A qui no tenemos respuesta, cuando nosotros a este animal le inyectamos una dosis inmunogenica. Nosotros aquí generamos una población que cuando se la inyectamos a ese animal y en ese momento lo inmunizamos con concentraciones optimas de antigeno , no generamos la respuesta inmunológica sino no suprime la respuesta inmune que deberiamos generar aca , Si yo tengo un animal que nunca ha estado en contacto con antigeno y yo le inyecto una dosis optima de antigeno , yo tengo que esperar que ese animal me responda ,

Si yo a un animalito que por primera vez le voy a inyectar el antigeno y tengo 2 condiciones de celulas que se que voy a inyectarle a el previo a inyectarle el

antigeno ,si yo le inyecto celulas de un dragon identico a el que nunca vio al antigeno , eso no deberia tener mayor efecto en el sino que directamente yo le inyecto el antigeno x deberia tener la misma reaccion que aca .Aqui yo le estoy anadiendo un caso adicional , yo tengo un animal aquí, olvidense de esta parte que por primera vez le voy a inyectar unas celulas t provenientes de un animalito que nunca se inmunizo? , cuando yo le inyecto dosis inmunogenicas de antigeno yo deberia tener esto igual que aca porque las celulas que yo le inyecte tampoco habian visto nunca el antigeno ,era la primera vez que el veia antigeno .

Otro ejemplo que es este yo a este animal que hoy voy a sensibilizar en concentraciones optimas , le voy a inyectar unas celulas t provenientes de un animal que 7 dias atrás yo le inyecte con dosis optimas del mismo antigeno celulas t sensibilizadas, se las inyecto a este animalito y lo estimulo a que de una respuesta mejor porque las celulas que yo inyecte aquí ya eran celulas presensibilizadas, era una respuesta secundaria que ellos transmiten esta información a este animal que por primera vez ve el antigeno .

Otro ejemplo :a este animal que yo hoy le inyecto por primera vez el antigeno en condiciones inmunogenicas previo le inyecto unas celulas t de un animal que yo inyecte la semana anterior pero por via intravenosa , ellas habian visto el antigeno y yo debia esperar esto , pues no Por q? Porque este animal al que se le inyecto la dosis de antigeno por via intravenosa estimulo una población de celulas que aunque ellas vieron el antigeno ellas lo que van a enviar son senales negativas de manera que cuando a este se le inyecta la dosis inmunogenica lo que hace es inhibir y no genera activacion de una respuesta inmunitaria . Asi fue como se describio la existencia de una población de celulas supresoras que no son activadoras , que no son citotoxicas sino que ellas inhiben la respuesta o tolerizan la respuesta. Estas celulas reguladoras tienen diferentes sitios de la respuesta inmune donde pueden actuar. Si esto es una respuesta normal donde el reconocimiento del antigeno, cuando entra por una celula no estimulada la va a activar y va a determinar proliferación y diferenciación a celulas efectoras yo cuando genero en una respuesta celulas supresoras ellas tienen como sitio de accion o la posibilidad de evitar que este se active o de evitar que este prolifere o se diferencie o evitar que las celulas efectoras que aquí se generaron actúen . Esos son los diferentes sitios donde pueden actuar las celulas supresoras

Las primeras celulas reguladoras que se implicaron en estos mecanismos fueron 3 tipos de poblaciones TH1 TH2 TH3 Originalmente se dijo que la regulación de la respuesta inmune era llevada a cabo por linfocitos t TH1 TH2 lo cual se conoce como desviación inmunológica . Cuando yo estimulo una población TH1 yo no puedo tener una respuesta TH1, estas poblaciones celulares expresan marcadores de celulas colaboradoras, son celulas colaboradoras pero ellas se diferencian por el patron de citoquinas que producen y este patron esta relacionado con su funcion y determina que las TH1 medie en la respuesta inmune celular o que las TH2 medien la respuesta inmune humoral, donde las TH1 van a producir interleucina 2 o interferon ganma que son las mas importantes citoquinas de TH1 y las TH2 van a producir IL4 IL5 IL6 IL10 Existe el balance , si cuando ingresa un antigeno lo que se estimula es una respuesta TH1 lo que va a ocurrir es esto , el balance se rompe y la balanza se inclina hacia aca , se producen altos niveles de interferon ganma que es una citoquina propia de TH1 y se inhibe la respuesta TH1. Lo contrario ocurre

cuando ingresa un antigeno x que lo que hace es generarme una respuesta o desviarme la respuesta hacia TH2 , donde voy a tener altos niveles de IL4 IL5 y esto va a inhibir a TH1. Esto va a determinar las funciones efectoras ,donde TH1 es una celula que va a determinar respuesta inmune celular y va a contribuir a la muerte de bacterias intracelulares , no solo bacterias , tambien parasitos , virus o cualquier patogeno de vida intracelular , Este es el tipo de respuesta que se debia generar , una respuesta de tipo inflamatorio por el tipo de citoquinas que se producen . La IL12 es una citoquina que desvia hacia TH1 pero no es producida por las celula TH1 L12 es una citoquina que desvia la respuesta hacia TH1 pero ella no es producida por celulas TH1 . Las celulas TH2 median la producción de anticuerpos y todo este tipo de efectos son mediados por las citoquinas ESTO ES UNA PREGUNTA DE EXAMEN.

La evolucion de algunas enfermedades infecciosas va a depender de que la respuesta predominante sea de tipo TH1 O TH2 Y un ejemplo de esto es lo que ocurre en la leishmaniasis ,el parasito tiene una vida intracelular en el macrofago , el se localiza intracelular y necesita generar una respuesta tipo TH1 para poder eliminar el parasito , es el tipo de respuesta para que se pueda activar la TH1 y va a producir interferon ganma ,el cual va a activar a los macrofagos que en su interior tienen la leishmania y al activarse el macrofago, el produce factores que causan la destrucción de la leishmania .

Lo primero que se describio fueron los modelos experimentales que existian 2 cepas de animales , las cuales cuando uno inyectaba la leishmania tenian cepas diferentes, unas resistentes , y otras susceptibles. En el caso de las susceptibles cuando uno inyectaba la leishmania encontraba que el animalito no lograba vencer la infeccion sino a destiempo moria, sin embargo en las cepas resistentes se inyectaba el parasito el animalito mantenia unos dias de infeccion , luego la controlaba y seguia vivo.

Cuando se hizo un estudio de los parámetros inmunologicos , o perfil inmunologico de estos animales, se encontro lo siguiente: en los animales que eran resistentes y que sobrevivian ellos producían altos niveles de interferon rama , tenian una excelente respuesta de tipo celular que venia medida los efectos de hipersensibilidad de tipo retardado y tenian muy bajos niveles de producción de interleukina 4. Sin embargo los animales susceptibles y que morian a causa de la infeccion ,tenian altos niveles de interleukina 4 , altos niveles de anticuerpos ,no tenian buena respuesta de tipo celular y tenian bajos niveles de interferon rama, todo lo cual apuntaba a un perfil de citoquina tipo th 1 .Si a este animal que muere , a estas cepas de este animalito se inyecta un anticuerpo monoclonal anti IN4 resulta que controlaban perfectamente la infeccion y no morian. Vean lo importante que es el perfil de citoquina ,que viene dado por el tipo de coagulación que esta funcionando ahí.

Posteriormente a esto a que los th1 y th2 eran las que mediaban las respuestas . en medicina hay tambien modas, y en este momento la moda son las celulas supresoras y ( celulas reguladoras), y fijense ustedes que hay diferentes poblaciones que se han descrito hay unas que se originan en timo y no requieren estimulacion por antigeno, y se conocen como celulas reguladoras naturales , y la caracteristica es la expresión de post t3? . Hay otras

que tambien pasan por el timo pero ellas posteriormente se diversificaron una vez que se enfrentaron al antigeno, entonces tenemos una población que es la th3 que se conoce como celula t reguladora inducida o tambien unas que se llaman tr1 celula t reguladora de tipo 1 y son diferentes.

Hoy dia se han descrito diferentes poblaciones celulares , donde tienen las tr1, confe 3, th3, th1, th2 y otras poblaciones .

Tenemos un linfocito que va a reconocer antigenos y el tiene las opciones de ser th1 th2 por sus celulas mediadoras de producción de anticuerpos o mediadoras de inmunidad celular al mismo tiempo vamos a tener un linfocito t que es el regulador , el cual va en sus diferentes formas ,se va a comportar como un policia , dandole las senales a th2 o th1 para que la respuesta sea lo mas alta humoral o mas baja celular .

Esto es un resumen para que tengan una idea de las celulas ,pero no quiero que lo transmitan asi en el examen.

Estas serian las características de las celulas reguladoras. Existe un nivel adicional de regulación, la generacion de una respuesta inmunitaria por un reto antigenico , va a elevar los niveles de glucocorticoides y eso ya se sabe y esta claramente establecido, esos glucocorticoides van a influir en la respuesta inmunitaria , y ellos van a inhibir esta respuesta inmunitaria ,esto se conoce como regulación glucocorticoide y el efecto es una retroalimentación negativa, y eso es porque la respuesta inmunitaria va a tener consecuencias a nivel del sistema nervioso central , después del reto antigenico va a existir estimulacion sobre algunas neuronas y esto es debido a la accion de las citoquinas , porque las citoquinas preinflamatorias van a estimular el eje hipotalmo hipofisis suprarenal , entonces las citoquinas afectan la actividad neuronal hipotalamica, con cambios en la secrecion hormonal del hipotalamo . Fijense que los glucocorticoides , son excelentes inmunosupresores , son potentes fármacos antiinflamtorios , son los fármacos antiinflamatorios por excelencia , entonces los glucocorticoides en presencia de respuesta inmunitaria ellos van a suprimir , funcion de linfocitos , actividad cooperadora , actividad mk

. Ellos inhiben por retroalimentación , como funciona esto? Si yo tengo celulas del sistema inmunitario que estan activadas por un antigeno ,ellas van a empezar a producir citoquinas , estas van a enviar senales al cerebro donde se va a producir la elevación de hormonas liberadoras de corticotropina , se envian senales a la hipofisis que aumenta los niveles de acth y esto envia senales a la glandula suprarenal, para que aumente los niveles de glucocorticoides y estos van a inhibir la respuesta inmunitaria , se inhibe la citoquina ,y se cierra el ciclo aquí . Esto nos lleva a que el sistema inmunitario no solo tiene una regulacion central interna sino que tambien va a tener una regulación neuroendocrina .

Esto se puede estudiar por los libros de rojas y el de roy. En on line existe un libro de inmunologia hecho por la Universidad de Cordoba o Granada . después de estudiar el tema deberian saber diferenciar los mecanismos de tolerancia central y periferica , podran diferenciar los mecanismos de muerte Aquí tienen en la grafica por donde van a estudiar , yo les envie la clase de

regulación para que las lean . Despues de estudiar diferenciaran los mecanismos por activacion , de los de tolerancia , sabran diferenciar cada celula que participa , los receptores de superficie, y los factores reguladores .