Regulacion de La Expresion Genica
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE JAÉN CARRERA PROFESIONAL DE TECNOLOGÍA MÉDICA DOCENTE: Blgo:JUAN PEDRO HUAMAN TEMA: REGULACION DE LA EXPRESION GENICA EN EL SISTEMA INMUNITARIO PONENTES: Ahumada Rodríguez Lucy Edith. Villalobos Torres Luz Keyko.
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE JAÉN
CARRERA PROFESIONAL DE TECNOLOGÍA MÉDICA
DOCENTE:
Blgo:JUAN PEDRO HUAMAN
TEMA:
REGULACION DE LA EXPRESION GENICA EN EL SISTEMA INMUNITARIO
PONENTES:
Ahumada Rodríguez Lucy Edith. Villalobos Torres Luz Keyko.
1. REGULACION DE LA EXPRESION GENICA
El conocimiento de mecanismos de regulación de la expresión génica en las células involucradas.
En la repuesta inmune innata
En la repuesta
adaptativa
Es necesario a fin de comprender las bases moleculares de diversas
patologías.
NIVELES DE REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA EN LAS CÉLULAS
EUCARIOTAS
La expresión genética puede controlarse mediante:
NIVELES DE REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA EN LAS CÉLULAS
EUCARIOTAS
La apertura de un determinado locus a la
maquinaria transcripcional.
Los niveles de compactación de la
cromatina.
La acetilación de histonas del DNA
nucleosomico.
El transporte de transcriptos desde el
núcleo celular.
La estabilidad del RNA mensajero.
Las modificaciones y postproducciones,
como la fosforilacion y la glucosilacion
diferencial de proteínas.
La iniciación de la transcripción es el mecanismo regulador de mayor relevancia en el control específico de la expresión génica.
NIVELES DE REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA EN LAS CÉLULAS
EUCARIOTAS
Factores de transcripción que controlan procesos
biológicos como:
La maduración de linfocitos T y B.
La activación linfocitaria.
La diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1, Th2,
Th17 o Treg.
La actividad citotóxica de linfocitos T y células NK.
La diferenciación de linfocitos B a células plasmáticas
productoras de anticuerpos o células B de memoria.
La inducción de fenómenos inflamatorios propios de la
inmunidad innata.
Los fenómenos de homeóstasis tolerancia, en particular,
selección negativa, generación de célula T efectoras.
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN GENERALES E HISTOESPECIFICOS
Se puede distinguir dos tipos de factores de
transcripción:
Factores de transcripción
generales:
Factores de transcripción
tejido especifico.
Requerido para la iniciación de tos lo promotores.
Que se unen a regiones especificas promotoras, reguladoras y regulan la transcripción de genes específicos de tejidos.
La estructura de los factores de transcripción permite clasificarlos en diversas familias:
• Hélice –bucle –hélice (Helix-loop-helix)
• Dedos de cinc(Zinc finges)
• Cierre de leucina (Leucine zipper)
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN GENERALES E HISTOESPECIFICOS
Características Fundamentales De Los Factores De Transcripción:
• La mayoría de los factores de transcripción pertenecen a las familias de multigenes que pueden regular diferentes eventos de la respuesta inmune en forma positiva o negativa.
• La expresión de la mayoría de los genes de respuesta inmunitaria dependen del ensamblaje, sobre promotores o en diversos factores de transcripción en forma orquestada o coordinada.
• En la mayoría de los casos la combinación de diversos factores de transcripción otorga especificidad celular o tisular al proceso biológico.
• La función biológica del factor de transcripción depende de la unión proteína DNA y de la afinidad de la interacción entre distintos factores de transcripción y sus moléculas coactivadoras (interacciones proteína).
2. COMPROMISO DEL LINAJE MIELOIDE Y DEL LINAJE DE CELULAS B :FACTORES DE TRANSCRIPCION INVOLUCRADAS
Factores de transcripción involucradas en el compromiso temprano hacia el linaje linfocitario.
Las células madre pluripotente hematopoyéticas (stem cells) determinan la generación de precursores linfoides – mieloides:
En contacto con el estroma de la medula ósea, las citosinas y los factores de transcripción generan:
• Un precursor mieloide común(PMC)• Un precursor linfoide común (PLC), que dará lugar a células
comprometidas hacia un linaje T (pro.-T).
• Los niveles altos de PU.1 determinan el compromiso hacia las células del linaje mieloide.
• Los niveles intermedios de PU.1son decisivos para el desarrollo en la medula ósea del linaje linfoide B.
2. COMPROMISO DEL LINAJE MIELOIDE Y DEL LINAJE DE CELULAS B :FACTORES DE TRANSCRIPCION INVOLUCRADAS
Factores de transcripción involucrados en la maduración de los linfocitos B.
La linfopoyesis B depende principalmente de los factores de transcripción pertenecientes la familia hélice-bucle-hélice:
• Proteína E2A.• Proteína EBF(early B-cell factor.)
4. SEÑALES INRACELULARES Y FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE COMPROMETEN LA ACTIVACION DE LINFOCITOS T
4.1. Cascada de transmisión de señales en células T desde el complejo TCR-CD3 hacia el núcleo.
La activación del linfocito T, en una fase temprana, da lugar a los siguientes cambios fenotipo:
• La expresión del gen de IL-2.• La síntesis de la cadena de la cadena alfa del receptor de IL-2 (CD25), que permite
la expresión del receptor de IL_2 de alta afinidad.
4.2. cascada de transmisión de señales en linfocitos T inducida por la IL-2
Una vez que el linfocito T ha recibido la señal que activa la expresión del receptor de alta afinidad de IL.2 y la secreción de esta citosina, la célula entra en un circuito de activación autocrina/paracrina en el cual la IL-2, cabe destacar el reclutamiento inicia de un grupo de citocinasas de Janus o Jack, sobre todo jack1y jak3, que se asocian con los dominios citológicos de las cadenas B y C del receptor de IL-2.
4.3. Factores de transcripción involucrados en la activación de linfocitos T
Los principales factores de activación son:
Ap-1Uno de los blancos de señalización mas importantes en la activación de celulas T vírgenes es el factor AP-1.
NFATLa familia NFAT (factor nuclear de celulas T activadas) está constituida por cuatro factores: NFATp, NAFTc, NFAT3, NFAT4, implicadas en el control de la activación y síntesis de citosinas por linfocitos T.
CREBLa activación de esta enzima conduce a la expresión de genes que contienen uno o más elementos respondedores a cAMP (CRE).
NF-KBEs el factor más estudiado en cuanto a su capacidad de regular:• La activación de linfocitos T Y B.• La secreción de citosinas y quimosinas proinflamatorias.• La expresión d enzimas (p.ej., ciclooxigenasa) y moléculas de adhesión.
5. FACTORES INVOLUCRADOS EN LA DIFERENCIACION DE CELULAS T EFECTORAS Y REGULADORAS
5.1. Diferenciación TCD4+ efectoras
Las células TCD4+ pueden diferenciarse en diversos perfiles efectores como Th1, Th2, Th17.
Estos perfiles difieren en sus mecanismos de inducción, los patrones de circulación, el perfil de citosinas que producen, por ende los mecanismos efectores que desencadenan.
Las células Th1 secretan las citosinas IL-2, IFN-Y y TNF-alfa. Son capaces de:• Activar macrófagos y células NK.• Generar reacciones de hipersensibilidad retardada (tipo IV).• Promover la función de linfocitos TCD8+ citotoxicos.Las células Th2 sintetizan altos niveles citosinas como IL-54, IL5 e IL13, que promueven la activación de eosinofilos y mastocito
Las células Th17 producen las citosinas IL-17 e IL-22 y promueven la producción, movilización y activación de granulocitos neutrófilos.
5.2. Factores de transcripción involucrados en la diferenciación de los linfocitos TCD4+en un perfil Th1: T-bet, STAT -4 e IRF-1
T-bet
Es el factor de transcripción de mayor importancia en la diferenciación de células TCD4+en un perfil Th1, dirigiendo en forma directa la producción IFN-Y actividad que media en la colaboración con otros factores, como NFKB, STAT-4 e IRF-1
STAT-4(Transductor de señales y activador de la transcripción de tipo 4), las proteínas STAT se encuentran inactivas en el citoplasma y ante la llegada de un estimulo percibido a través de recctores de citosinas, estas son fosforiladas por tirosincinasas(JAk).
IRF-1(factor relacionado con el interferón de tipo 1), constituye con el IRF-2 una familia de factores de transcripción que responden a los interferones.
5.3. Factores de transcripción involucrados en la diferenciación de los linfocitos TCD4+en un perfil Th2: GATA-3, C-Maf, STAT-6
GATA-3Cumple funciones claves en la maduración timica temprana.
C-Maf este factor de transcripción se expresa diferencialmente en los linfocitos Th2 y su blanco es el gen de IL-4.
STAT-6Cumple eun papel central en la polarización de los linfocitos TCD4+ en un perfilTh2 y contribuyea la expresión de la GATA_3.
5.4. Factores de transcripción involucradas en la diferenciación de los linfocitos TCD4+ en un perfil T:RORYt,ROR alfa ,STAT-3 e IRF-4.
T:RORYt,ROR alfaColaboran en forma sinérgica para inducir la síntesis de IL-17 y el receptor de IL-23 en células CD4+ vírgenes.
STAT-3Es crucial para el desarrollo de los linfocitos Th-17.
IRF-4.Estaria involucrado en la diferenciación de las células TCD4+ tanto en un perfil Th2 como th17.
5.5. Factores de transcripción involucradas en la diferenciación de los linfocitos TCD4+ en un perfil T Treg: Foxp3, STAT-5 y SMAD-3
Foxp3Es condición suficienete para diferenciar una célula TCD4+ hacia un perfil Treg.
STAT-5Es necesaria para la diferenciación hacia un perfil iTreg, se une a promotor del gen Foxp3 y contribuye a la inducción de su expresión.
SMAD-3Participa en la inducción de iTreg.
5.6. Control reciproco de las diferentes vías de señalización.
El proceso de diferenciación hacia los distintos perfiles efectores y reguladoras es regulado por mecanismo recíproco de control.
6. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN INVOLUCRADAS EN LA ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS B
Los linfocitos B maduros luego de reconocer el antígeno en su forma nativa en el ganglio linfático, a través de su BCR, interactúan con linfocitos TCD4+ a fin de poder activarse.
7. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN INVOLUCRADAS EN LA INDUCCIÓN DE RESPUESTAS CITOTOXICAS MEDIADAS POR LINFOCITOS T CD8+Y CÉLULAS NK
Los efectores cito tóxicos del sistema inmunitario incluyen las células T CD8+y las células NK. Estas células median sus efectos citoliticos a traves de la exocitosis de gránulos que contienen perforinas y granzimas (vía secretoria)o a través del sistema Fas-Fas L (vía no secretoria).
