REDUCIR LA MORBIMORTALIDAD

CARDIOVASCULAR:

OBJETIVO NO CONSEGUIDO EN LA DM 2.

IMPLICACIONES DE LOS ESTUDIOS

VADT, ACCORD Y ADVANCE

Dra Sharona Azriel Mira

Servicio de Endocrinología y Nutrición

Hospital Infanta Sofía

Análisis Crítico. Aprendizaje.

Propuestas de Mejora.

3 años después…..

¿Qué puedo

descubrirles

sobre el

ADVANCE que

no sepan ya? QUE PAPELÓN

ME HA

TOCADO…

La Montaña Rusa: Historia del Entusiasmo del Control

Glucémico en la DM 2 según los Estudios de Intervención

El impacto del control estricto glucémico en la reducción

de la morbimortalidad cardiovascular es incierto: ↓HbA1c # ↓ECV

Ensayos Controlados Randomizados

Control Intensivo de

la Glucemia

Reducción sistemática

de la TA

Control Estándar de

la Glucemia

Reducción sistemática

de la TA

Control Intensivo de

la Glucemia

Placebo

Control Estándar de

la Glucemia

Placebo

Control Intensivo

de la Glucemia

HbA1c≤6.5%

Gliclazida

Control Estándar

de la Glucemia

N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.

¿Resulta tan fiable un

estudio financiado?

Endocrino

Azriel

Objetivos del Estudio

1. Objetivos Primarios Originales : Reducción del riesgo de eventos macrovasculares y

microvasculares separadamente.

2. Objetivos Primario Modificados: Combinación de eventos macrovasculares y microvasculares,

considerados juntos y separadamente.

2.1 Eventos macrovasculares: muerte por causas CV, IAM no fatal,

ICTUS no fatal.

2.2 Eventos microvasculares: nefropatía de debut o empeoramiento NFD;

retinopatía de debut o empeoramiento de la RD

3. Objetivos Secundarios preespecificados: Muerte por cualquier causa, muerte por causas CV, eventos mayores coronarios

mayores o otales, ICC, eventos vasculares periféricos, ICTUS, todos los eventos

CV, NFD reciente o empeoramiento, RD reciente o empeoramiento, PNP reciente o

empeoramiento, deterioro función cognitiva, demencia y hospitalización >24 h.

¿No sería cuestionable asociar

en un mismo objetivo complicaciones

microvasculares y macrovasculares?

¿Podría enmascarar resultados

no favorables?

Complicaciones Microvasculares:

¡Objetivo ya demostrado!

Reducción de la incidencia de las complicaciones

microvasculares con un control glucémico óptimo La intención de estos estudios fue conseguir niveles normales de G y no de A1c

Cardiovascular disease NS 16%

Las Guías recomiendan

optimizar el control hasta

HbA1c 6,5-7% o <6,5%.

¿Ello induciría una mayor

protección vascular?

¿Microvascular?

¿Macrovascular?

Objetivos del Estudio

GPA

GPP

Rango HbA1C(%)

70% 60%

55%

30% 40% 45%

Monnier L. Diabetes Care. 2003; 26:881-885.

30%

70%

50%

50%

< 7,3 7,3 a 8,4 8,5 a 9,2 9,3 a 10,2 > 10,2

GPA=Glucosa plasmática en ayunas

GPP=Glucosa plasmática postprandial

Objetivos del Estudio ¿Se puede conseguir HbA1c < 6,5% sin

tener en cuenta GPP?

1. Ventajas del Diseño Factorial:

- Efectivo para evaluar dos intervenciones en un ECR.

- Se responden 2 preguntas en un ECR.

- Intenta buscar efecto independiente.

- A priori, es necesario un menor tamaño muestral q si utilizan 2

ECR paralelos para responder a las preguntas de forma

separada e individual.

2. Limitaciones Metodológicas:

2.1: Calculan el tamaño muestral sin asumir ninguna

interacción, q es esperable entre estos 2 F.

- La interacción de ambos F necesita un tamaño

muestral mucho mayor q el utilizado.

Diseño del Estudio

Diseño del Estudio

2. Limitaciones Metodológicas:

- Calculan el tamaño muestral para una reducción del riesgo

del ≥16% para eventos macrovasculares y microvasculares por

separado.

2.2: Análisis principal fue modificado dte el estudio por falta

de potencia (menor nº de eventos de los esperados):

- Objetivo primario: combinación de eventos

macro y microvasculares.

- Extensión del periodo de seguimiento (+ 12 m

en control TA, +18 m para control G)

2.3: Análisis posthoc nos aporta resultados

exploratorios, no resultados concluyentes.

Definición de la Población Criterios de Inclusión

DM tipo 2

Edad ≥ 55 años

Factor de riesgo vascular adicional:

- Edad ≥ 65 años

- Historia de enf mayor macrovascular o microvascular

- Dx de DM > 10 años antes del estudio

- Al menos otro FRCV

Cualquier nivel de TA

Cualquier nivel de control glucémico sin indicación de

inmediata de insulinoterapia

Randomización

11,140 pacientes son randomizados

7 se pierden en el seguimiento

5569 asignados al control glucémico

estándar

10 se pierden en el seguimiento

5571 asignados al control glucémico

intensivo

Seguimiento del Estudio

Al final del seguimiento:

7 (0.1%) tiene estado vital desconocido

498 (8.9%) fallecieron

5066 (90.9%) viven

4828 (86.7%) fueron evaluados al final de

la visita

4209 (75.6%) tuvieron adherencia a la

gliclazida MR

Al final del seguimiento:

10 (0.2%) tienen un estado vital

desconocido

533 (9.6%) fallecieron

5026 (90.2%) viven

4741 (85.1%) fueron evaluados al final de la

visita

Control glucémico intensivo Control glucémico estándar

¡¡Algunos se

perdieron, otros

se murieron y

otros no tomaron

la gliclazida!!

Características Basales

de la Población de Estudio

Control

intensivo

(n=5571)

Control estándar

(n=5569)

Edad, años 66 ± 6 66 ± 6

Edad al diagnóstico, años 58 ± 9 58 ± 9

Sexo femenino, n (%) 2376 (42.6) 2357 (42.3)

Duración de la DM, años 7.9 ± 6.3 8.0 ± 6.4

Nivel de A1C no estandarizado, % 7.51 ± 1.57 7.52 ± 1.54

Nivel de A1c estandarizado, % 7.48 ± 1.65 7.48 ± 1.63

Glucosa plasmática en ayunas, mmol/L 8.51 ± 2.78 8.48 ± 2.76

Historia de enf mayor macrovascular, n (%) 1794 (32.2) 1796 (32.3)

Historia de enf mayor microvascular, n (%) 571(10.3) 584 (10.5)

Historia de microalbuminuria, n (%) 1434 (27.0) 1423 (26.7)

¿Es una población

representativa de la

práctica clínica diaria ?

Control

intensivo

(n=5571)

Control

estándar

(n=5569)

TA sistólica, mm Hg 145.0 ± 21.7 145.0 ± 21.4

TA diastólica, mm Hg 80.8 ± 11.0 80.5 ± 10.8

LDL colesterol, mmol/L 3.12 ± 1.04 3.11 ± 1.02

HDL colesterol, mmol/L 1.26 ± 0.35 1.25 ± 0.35

TG, µmol/L 1.95 ± 1.29 1.96 ± 1.29

Creatinina sérica, µmol/L 86 ± 24 87 ± 27

Peso, kg 78.2 ± 16.8 78.0 ± 16.8

IMC, kg/m2 28 ± 5 28 ± 5

Perímetro cintura, cm 99 ± 13 98 ± 13

Tabaquismo actual, n (%) 793 (14.2) 757 (13.6)

Características Basales

de la Población de Estudio

¡ Con

sobrepeso la

mayoría y les

ponen una SU

!

Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico

Brazo de Control Intensivo

- Gliclazida MR en todos los participantes

- Terapia adicional sin restricciones

hasta alcanzar la diana HbA1c≤6.5%

Brazo de Control Estándar

- Otra Sulfonilurea diferente a Gliclazida

- Terapia adicional sin restricciones de acuerdo al estándar

de la Guías locales

Otros Tratamientos

- A criterio del facultativo

Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico

Brazo de Control Intensivo:

En ninguna Guía de Tto de DM 2 actual

se recomienda utilizar una SU como

primera línea de tto, salvo

contraindicación o intolerancia a la

Metformina (ADA, EASD, AACE, NICE,

SED...) .

Dosis alcanzada hasta 120 mg/d en 70%

sujetos: preferible antes de alcanzar dosis

máxima, asociar otro F.

Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico

¿No son demasiado 4

comp juntos de SU?

¡Y después de 4 comp si

están mal controlados

asocian otro ADO!

S

SUR1 Kir

6.2

K+

SUR2

S

Kir

6.2

Grupo Sulfonilurea

(Gliclazida)

selectividad pancreática

(no tienen grupo benzoamida)

S

Receptores

pancreáticos

Receptores

Cardiaco/musculares

S

Gliclazida MR: ¿Porqué se eligió?

Liberación rápida del SUR-1 pancreático

No bloqueo de canales cardíacos

No interfiere en el precondicionamiento isquémico

1. Fórmula innovadora para un efectivo control de 24 horas

con una sola toma en el desayuno

2. Efectivo y prolongado control glucémico

3. Bien tolerada incluso a dosis altas

4. Propiedades antioxidantes y protección vascular directa

5. Menor riesgo de hipoglucemia

6. Menor ganancia de peso

Gliclazida MR: ¿Porqué se eligió?

Arteria carótida humana

Gliclazida Glibenclamida

P<0.005

0.06 mm por año

0.03 mm por año -50%

Gliclazida posee anillo heterocíclico que le

proporciona propiedades antioxidantes,

secuestrante de radicales libres

Retraso de la progresión de

aterosclerosis

Katakami N. Diabetologia. 2004; 47:1906-1913.

N H

N H

S

O

O

N H H3CO

CI

N H

N H

S

O

O O

N H

N

H3C

CH3

CH3

Gliclazida MR: ¿Porqué se eligió?

Gliclazida

Gliclazida

Latencia de Oxidación de LDL

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/current

¿Porqué no tratar con Metformina

como F de 1era elección?

Tto con Metformina (rama intensiva) vs Tto convencional

HR (95%CI)

¿Porqué no tratar con Metformina

como F de 1era elección?

HR (95%CI)

Tto con Metformina (rama intensiva) vs Tto convencional

Fármacos Hipoglucemiantes

-

71% / 57%

60% / 67%

1% / 24%

Estándar

(n=4741)

Inicio estudio/final

4% / 11%

2% / 3%

8% / 13%

90,5%

71%

61% / 74%

1% / 40%

Intensivo

(n=4828)

Inicio estudio/final

4% / 17%

2%/ 1%

9% / 19%

Gliclazida al final

Otra Sulfonilurea al inicio

Metformina

Insulina

Glitazonas

Glinidas

Acarbosa

Tratamiento Aleatorio ! Muy pocos pacientes

recibieron insulina en este

estudio!

¿Pero cuántos estaban

con 2, 3 ó 4 ADOS

distintos?

Otros Fármacos asociados

Control

Intensivo

n=5571

Inicio

estudio/final

Control

Estándar

n=5569

Inicio

estudio/final

Aspirina 44% / 57% 44% / 55%

Otros antiagregantes plaquetarios 5% / 7% 4% / 6%

Estatinas 28% / 46% 29% / 48%

Otros F hipolipemiantes 9% / 7% 8% / 7%

Cualquier F antihipertensivo 75% / 89% 75% / 88%

! Qué pocos fármacos

para controlar FRCV

en estos pacientes!

Me parece muy raro...

7.3 %

HbA1c Media Visita

Final

6.5%

Δ 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p<0.001

Hb

A1c

Med

ia (

%)

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

Seguimiento (Meses)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Estándar Intensivo

Resultados HbA1c Muy despacio

han llegado al

objetivo….

Y menor

diferencia de

la esperada

entre ambos

grupos…

7.7 mmol/L

Media Glucemia Visita

Final

6.2 mmol/L

139 mg/dL

112 mg/dL

Δ 1.22mmol/L [21.9 mg/dL] (95%CI 1.15 - 1.28); p<0.001

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

Seguimiento (Meses)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Glu

cem

ia e

n A

yu

nas

Med

ia

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

mmol/L mg/dL

5.0

Estándar

Intensivo

Resultados G en ayunas ¿Porqué no

consideran a

la GPP como

objetivo si es

un FRCV?

Resultados

HbA1c al final del seguimiento

Control Intensivo Control Estándar

>7.5% 10.2 32.4

7.1% - 7.5% 8.7 17.4

6.6% - 7.0% 16.2 21.4

6.0% - 6.5% 43.6 20.4

<6.0% 21.3 8.4

¡ Pero qué bien

controlados están

todos los pacientes

en los dos grupos!

Objetivo Combinado Primario

Complicaciones Micro y Macrovasculares

Seguimiento (meses)

25

20

15

10

5

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Estándar

Intensivo

Reducción riesgo relativo

10%: 95% CI: 2 to 18%

p=0.013

Edad (años) < 65 367 421 14% (1 to 25)

65 642 695 8% (-3 to 17)

Sexo Male 635 705 10% (0 to 19)

Female 374 411 10% (-3 to 22)

PAS (mmHg) < 140 368 404 9% (-4 to 21)

140 641 712 11% (1 to 20)

HbA1c (%) < 7.2 387 430 10% (-3 to 22)

7.2 620 682 10% (0 to 20)

Glucemia en Ayunas (mmol/L)

< 7.9 (142 mg/dL) 414 472 13% (0 to 23)

7.9 (142 mg/dL) 595 643 8% (-2 to 18)

Todos los participantes 1009 1116 10% (2 to 18)

Número de eventos Intensivo Estándar

(n=5,571) (n=5,569)

Reducción riesgo

relativo (95% CI)

A favor

Intensivo

A favor

Estándar

Hazard ratio

0.5 1.0 2.0

Phomogeneidad all >0.1

Efecto por edad, sexo, TA y HbA1c: Objetivo Primario Combinado

Complicaciones Macrovasculares

Seguimiento (meses)

25

20

15

10

5

0

Estándar

Intensivo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Reducción riesgo relativo

6%: 95% CI: -6 to 16%

p=0.32

¡ Qué poco tiempo de

seguimiento 66 meses solamente !

Insuficiente para ver beneficios

cardiovasculares…Además

empiezan a separarse las dos

ramas al final…

Calcularon un tamaño muestral

para ver al menos una reducción

del riesgo de 16%...

Complicaciones Microvasculares

Seguimiento (meses)

25

20

15

10

5

0

Estándar

Intensivo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Reducción riesgo relativo

14%: 95% CI: 3 to 23%

p=0.015

Complicaciones Microvasculares

Microvascular 526 605 14% (3 to 23)

Nefropatía nueva o empeoramiento 230 292 21% (7 to 34)

Retinopatía nueva o empeoramiento 332 349 5% (-10 to 18)

Número de eventos

Intensivo Estándar

(n=5,571) (n=5,569)

Reducción Riesgo

Relativo (95% CI) A favor

Intensivo

A favor

Estándar

Hazard ratio

0.5 1.0 2.0

* P=0.01

** P=0.006

*

**

¿Porqué NO disminuye el

riesgo de Retinopatía

diabética y SÍ el de

Nefropatía?

¿Qué otros factores

influyen?

¿La NFD está ligada al

estrés oxidativo?

Objetivos Secundarios

Control intensivo n=5571

Control estándar n=5569

Reducción riesgo relativo, % (95% CI)

Muerte por cualquier causa 498 (8.9) 533 (9.6) 7 (-6 to 17)

Eventos mayores coronarios 310 (5.6) 337 (6.1) 8 (-7 to 21)

Todos los eventos coronarios 560 (10.1) 572 (10.3) 2 (-10 to 13)

Eventos cerebrovasculares mayores

238 (4.3) 246 (4.4) 3 (-16 to 19)

Todos los eventos cerebrovasculares

352 (6.3) 327 (5.9) -8 (-26 to 7)

ICC 220 (3.9) 231 (4.1) 5 (-14 to 21)

Eventos vasculares periféricos 343 (6.2) 366 (6.6) 6 (-9 to 19)

¡ Nada significativo!

¿Porqué no se ha

conseguido disminuir

los ECV?

Objetivos Secundarios ¡Nueva desilusión!

Los del control

intensivo son

hospitalizados más

veces….

Control Intensivo n=5571

Control Estándar n=5569

Reducción del Riesgo Relativo,

% (95% CI)

Todos los eventos CV 1232(22.1) 1249 (22.4) 1 (-7 to 9)

Microalbuminuria de inicio 1318 (23.7) 1434 (25.7) 9 (2 to 5)

Deterioro visual 3033 (54.4) 3015 (54.1) 0 (-5 to 5)

Neuropatía de inicio o empeoramiento

2353 (42.2) 2311 (41.5) -4 (-10 to 2)

Deterioro cognitivo 895 (16.1) 911 (16.4) 2 (-7 to 11)

Demencia 61 (1.1) 48 (0.9) -27 (-86 to 13)

Hospitalización 2501 (44.9) 2381 (42.8) -7 (-13 to -1)

En Resumen….

Tasa de Hipoglucemias

menores y severas

HipoG definida como G<50 mg/dl o clínica sugestiva

HipoG severa: disfunción transitoria del SNC sin otra causa

Δ 0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94) P

eso

(k

g)

75

76

77

78

79

80

Seguimiento (meses)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

P<0.0001

Estándar

Intensivo

Neutralidad en el Peso

P<0.0001

¡Es extraño que estos pacientes tan

controlados con SU ganen tan poco

peso!

¿Será por su control aceptable antes

de entrar en el estudio A1c (7,5%)?

¿Será por el tipo de población %

elevado de asiáticos?

¿Será por el régimen de ttos?

¡Si ya decía yo que la asociación

de los dos fármacos iba a ser

beneficiosa!

Aunque han calculado un

tamaño muestral asumiendo que

no habría dicha interacción…

Los efectos de ambos ttos son independientes

entre ellos respecto a todos sus resultados clínicos.

Cuando ambos ttos tienen un efecto significativo,

éste es completamente aditivo

(p.e. aparición o empeoramiento de nefropatía: RRR 33%).

Cuando sólo uno de los ttos tiene efecto significativo,

el segundo tto preserva su efecto y lo incrementa

(p.e. mortalidad total: RRR 18%).

¿Qué hemos aprendido del

ADVANCE TRIAL?

1. La optimización del control glucémico

(A1c < 6,5%) en DM 2 de varios años de

evolución, no tiene un efecto significativo

cardiovascular a corto plazo.

2. El tto con Gliclazida puede ser

beneficioso para prevenir nefropatía.

3. Se puede optimizar el control glucémico

en DM 2 de forma segura y progresiva

con F convencionales.

4. La intervención multifactorial sí consigue

reducir eventos cardiovasculares de

forma significativa.

Propuestas de Mejora

1. Los beneficios cardiovasculares y la

reducción en mortalidad se obtienen a

más largo plazo: se precisa un mayor

seguimiento de los pacientes.

2. El objetivo principal del estudio no

puede ser modificado por falta de

potencia.

3. El fármaco de primera elección debería

haber sido la Metformina como

recomiendan las guías y no una SU.

4. Posibles respuestas y resultados más

esperanzadores en….

Sharona Azriel