REALCION DE LOS NIVELES DE FRUCTOSAMINA

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RELACIÓN DE LOS NIVELES DE HBA1C (%) Y DE�FRUCTOSAMINA� (mg/dL) EN SUJETOS SALUDABLES Y

DIABÉTICOS TIPO 1

M. Guerra3, A.L. Torres3, M. Alvarado2, T. Bustamante3,C. Del Lavalle3, D. Luján1

1 Asociación Colombiana de Diabetes2 Departamento de Matemáticas

3 Departamento de Bioquímica y Nutrición. Facultad de Ciencias.Pontificia Universidad Javeriana, carrera 7 # 43-82, Bogotá, Colombia

[email protected]

Resumen

Es importante determinar y monitorear el mantenimiento del control metabólico en los pacientes diabé-ticos. Dado que las concentraciones de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y de proteínas glicadas diferen-tes a la hemoglobina, conocidas colectivamente como “fructosamina”, son indicadores del aumentosostenido de la glicemia durante un período de tiempo, se decidió estudiar estos parámetros sanguíneos enun grupo de pacientes diabéticos tipo I en Bogotá, y compararlos con un grupo de individuos saludables.El grupo control estuvo conformado por 25 estudiantes saludables de la Pontificia Universidad Javeriana,Bogotá, DC, seleccionados al azar, y el experimental, por 25 pacientes diabéticos tipo I contactados através de la Asociación Colombiana de Diabetes, con edades comprendidas entre 15 a 25 años. Con losdatos obtenidos se realizaron análisis de regresión y análisis de correlación lineal múltiple. Los resultadosmostraron correlación alta (r=0,9) entre HbA1c y “fructosamina”. Se encontró diferencias significantes(p<0,05) entre los controles y los pacientes para ambos parámetros. Los valores de HbA1c y de“fructosamina” fueron independientes de la concentración de glucosa sanguínea durante el estudio.

Palabras clave: diabetes, glicosilación no enzimática, HbA1c, “fructosamina”.

Abstract

It is important to ascertain and monitor maintenance of metabolic control in diabetic patients. Since anindication of increased glycemia over a period of time is the concentration of glycosylated hemoglobin(HbA1c) and that of non-hemoglobin glycosylated proteins collectively known as “fructosamine” wedecided to study these two blood parameters in a group of diabetic Type I patients in Bogotá and comparethem with those of a healthy group. The control group was 25 Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá,DC, randomly selected healthy young students. The experimental group was 25 diabetic Type I patientscontacted through the Colombian Diabetic Association, aged 15 to 25 years. Regression analysis andmultiple lineal correlation analysis were performed on the data obtained. Results showed high correlation(r=0,9) between HbA1c and “fructosamine”. Significant differences (p<0,05) were found between con-trol and patients for both parameters. Both HbA1c and “fructosamine” values were independent fromblood glucose concentration along the 21 days period of the experiment.

Key words: diabetes, glycosilation non enzymatic, HbA1c, “fructosamine”.

UNIVERSITAS SCIENTIARUMRevista de la Facultad de Ciencias

Vol. 12 N° 1, 55-65

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Universitas Scientiarum, Vol 12 N° 1, 55-65

INTRODUCCIÓN

La diabetes Mellitus (DM) es una de lascondiciones metabólicas con mayor preva-lencia en el mundo y causa importante demorbilidad y de mortalidad, por lo cual, esfundamental investigar métodos más sen-sibles que permitan su diagnóstico, pronós-tico y tratamiento, con el fin de prevenir elsurgimiento de secuelas tales como lasangiopatías, nefropatías, retinopatías ycomplicaciones cardiovasculares (Ameri-can Diabetes Association: ADA) 1998;Méndez, 2003). A su vez, desde el punto devista terapéutico, en la DM, el objetivo fun-damental es lograr normalizar la glicemiay evitar la instauración de complicacionesmicrovasculares y macrovasculares (Turner,1998). Diversos autores han sugerido queun buen control del metabolismo glúcidose asocia con menor frecuencia a compli-caciones microvasculares, lo cual condujoa cuestionarse cuál es la definición másacertada de un “buen control” (Díaz-Grávalo, et al., 2006; American DiabetesAssociation: ADA, 2005; Coppo y Coppo,1998).

Con el descubrimiento de la hemoglobinaglicosilada (HbA1c) se logró obtener un re-flejo del comportamiento del metabolismode los carbohidratos del diabético a largoplazo (aproximadamente 3-4 meses), consi-derándose como un parámetro complemen-tario de la glicemia y de la glucosuria, puestoque éstos, reflejan la situación metabólicaactual del individuo (Rahbar, 2005).

La glicosilación no enzimática de las pro-teínas denominada reacción de Maillard, yrecientemente, glicación (por no requerirmediación de enzimas) y su relación con laDM, ha sido objeto de múltiples investiga-ciones. Esta reacción fue descubierta por elquímico francés Louis-Camille Maillard en1912 (Maillard, 1912) estudiando la pérdi-da de lisina (aminoácido esencial), en los

alimentos conservados cuando éstos eranricos en proteínas y en glúcidos. Sin em-bargo, esta reacción no atrajo la atención amédicos y a investigadores clínicos hastala década del setenta. Su relevancia fisio-lógica se puso de manifiesto a partir deldescubrimiento de moléculas de hemoglo-bina glicosiladas en la sangre de indivi-duos saludables y del aumento en suconcentración en sujetos que padecen dia-betes (Koenig, et al., 1976).

Desde el punto de vista químico, laglicosilación se define como la reacciónde grupos aminos primarios de aminoáci-dos, de péptidos y de proteínas (particular-mente los de la cadena lateral de la lisina,arginina, histidina), con el grupo carbonilode carbohidratos reductores (glucosa,fructosa, triosas y sus correspondientes de-rivados fosforilados) (Lyons y Jenkins,.1997). A través de este proceso ocurren tresetapas: inicialmente se origina en horas, laasociación reversible del carbohidrato conlas proteínas, formando un compuesto de-nominado base de Schiff (reacción entre elgrupo amino de la lisina con el grupocarbonilo de la glucosa). La estructura deéste, se reordena en días, hacia una formamás estable, denominada producto deAmadori (cetoamina o “fructosamina”).Éste, posteriormente, experimenta una se-rie de complejas transformaciones (rearre-glos moleculares, que incluyen reaccionesde deshidratación, condensación, oxida-ción, y ciclación) procesos que perduransemanas o meses, y que conducen a la for-mación de compuestos habitualmente co-loreados y/o fluorescentes. En condicionesfisiológicas, el surgimiento de estos com-puestos está determinado por la concentra-ción de azúcares reductores y por el tiempode exposición de la proteína a los mismos(vida media de la proteína). En proteínasde recambio rápido, el proceso deglicosilación no enzimática no supera,usualmente, las etapas iniciales (formación

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de la base de Schiff y eventualmente delproducto de Amadori), mientras que las devida media-larga consiguen formar los pro-ductos de glucosilación avanzada (AGEs)(Wautier y Guillausseau, 1998; Méndez,2003).

El mecanismo de glicación de la hemoglo-bina fue demostrado en 1966 por Holm-quiest y Schroeder; a su vez, en 1971Trivelli et al., observaron al realizarelectroforesis de Hb en un diabético, canti-dades anormales de una banda inusual. Lahemoglobina glicosilada, conocida tam-bién, como Hb rápida, es una fracción de laHbA correspondiente a la entidad molecu-lar N-(1-desoxifructosil) hemoglobina, ori-ginada por la reacción entre la glucosa y elgrupo amino N-terminal de la cadena β dela hemoglobina. Su fracción de sustancia ode masa en sangre, respecto a la hemoglo-bina, es directamente proporcional a la con-centración de la glucosa y a la duración dela exposición de la hemoglobina a la glu-cosa.

En clínica, la medida de la fracciónglicosilada de la hemoglobina (HbA1c), harevolucionado el monitoreo y el estudiode pacientes diabéticos, proporcionandouna estimación promedial de las glicemiasen los 2-3 meses previos (Rahbar, 2005).La valoración de las proteínas plasmáticasglicadas (“fructosamina”) se utiliza comoherramienta para supervisar el controlglicémico obtenido durante un período detres semanas (Dronge, 2006). El término“fructosamina”, nombre dado para 1-amino-1 deoxifructosa, o también, isoglu-cosamina por Emil Fischer en 1986, quienfue el primero en sintetizarla, se refiere alestado de cetoamina de la unión glucosa-proteína.

La naturaleza de esta reacción, profusamen-te estudiada, con el objeto de dilucidar lanaturaleza de la HbA1c, indujo a investi-

gar el efecto de hiperglicemias sostenidassobre otras proteínas tales como, colágeno,cristalino, proteínas de membrana de loseritrocitos, LDL y HDL (Lyons y Jenkins,1997). La albúmina, las inmunoglobulinas(G, M, A), α-1 antitripsina, α-2 macroglo-bulina, haptoglobina, transferrina y apo-proteínas A-I y B

100, pueden ser glicadas.

Las cetoaminas formadas a partir de ellasconstituyen un pool que recibe el nombrede “fructosamina” (Gugliucci, 2000).

Numerosos estudios se han realizado des-pués del descubrimiento de la HbA1c, conel objeto de evidenciar de modo certero, elcomportamiento de los carbohidratos delpaciente diabético. Sin embargo, en la ac-tualidad, con mayor frecuencia, se pone demanifiesto que la glicosilación de las pro-teínas puede ser utilizada como un controldel paciente diabético en un periodo de dossemanas, lo cual puede ser comprobadomediante la valoración de glicemia en for-ma seriada en el mismo período de tiempo,lo que lleva a considerar, que la “fructosa-mina” podría ser un parámetro ventajosoen el análisis de la glicosilación total, locual, constituiría un indicador más sensi-ble del estado del buen control metabólicodel diabético junto con la HbA1c (Shield,1994). Un individuo saludable tiene unnivel de HbA1c de alrededor del 5% y eldiabético con buen control metabólico ex-hibe valores ≤ 7% (Criterios de la Asocia-ción Americana de Diabetes: ADA. 2005).

Actualmente, existe gran información queseñala la factibilidad de aplazar, o aún, pre-venir muchas de las complicaciones quesuelen acompañar a la diabetes mellitus.Para lograrlo, es primordial normalizar laglicemia. Sin embargo, la determinacióndel control de la glicemia es difícil, porqueno es posible su valoración constante enpacientes ambulatorios. Por ello, se ha bus-cado la medida substituta de la exposiciónglicémica, lo cual se ha logrado estable-

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ciendo la valoración de productos sanguí-neos glicosilados, como la HbA1c, la albú-mina glicosilada y la “fructosamina”. Cadauno de ellos, se comporta de acuerdo consus propias características cinéticas. Exis-ten evidencias de que estos productos noreflejan la media simple, sino la media pon-derada de la concentración previa de la glu-cosa plasmática durante un períodoaproximado de 100 días para HbA1c, 40días en el de la albúmina glicosilada, y de30 días en el de la “fructosamina” (Hoey, etal., 2001). La HbA1c y la “fructosamina”,reflejan diferentes períodos de la situaciónmetabólica en el diabético, por lo que, am-bas se complementan, sin embargo, la“fructosamina” tiene la posibilidad de brin-dar información del estado glicémico a cor-to plazo (Jerntorp y Sundkinst, 1988).

La “fructosamina” ha sido consideradacomo una prueba alternativa a la HbA1c.Aunque la Asociación Americana de Dia-betes (ADA) reconoce ambas pruebas, la“fructosamina” podría ser más efectiva enalgunos casos del tratamiento de diabetes,como en diabetes gestacional, hemólisis oanormalidades de los eritrocitos.

Con base en estas observaciones, se propu-so como objetivo principal de esta investi-gación, la determinación de Hb A1c y de“fructosamina” en un grupo de diabéticostipo 1, que viven a la altura de Bogotá, D.C.Colombia, y su comparación con un grupocontrol (sanos).

METODOLOGÍA

La muestra poblacional estuvo constituidapor 50 jóvenes (25 diabéticos y 25 sanos),de condiciones socioeconómicas similaresy en edades comprendidas entre 15 y 25años (hombres y mujeres). El grupo experi-mental se seleccionó en la Sección de Con-sulta Externa de la Asociación Colombianade Diabetes. Bogotá, D.C. Colombia, (pre-

via aprobación del Comité de Bioética); seles aplicó una encuesta en donde se indagóacerca de los antecedentes médicos, perso-nales y familiares, y se constató, que cum-plían con los criterios de inclusión(diagnóstico de diabetes menor de cincoaños y sin signos de complicaciones de dia-betes: retinopatía, nefropatía, alteracioneshematológicas y microcirculatorias). Elgrupo control, se seleccionó entre estudian-tes de la Pontificia Universidad Javeriana.Bogotá, D.C. Colombia, y se les realizó unaencuesta para indagar sobre los criterios deinclusión. A los dos grupos, se les comunicóacerca de las características e importanciadel estudio, y se obtuvo su consentimientopor escrito, el cual, sigue las directrices esta-blecidas por la Legislación Colombiana. Lascondiciones preanalíticas fueron las reco-mendadas mundialmente. La muestra seobtuvo mediante venopunción directa conagujas múltiples, utilizando tubos secos ycon anticoagulante EDTA a una concen-tración final de 1 mg/mL (Vacutainer). Lasangre se centrifugó a 3000 rpm durante 15minutos para obtener suero.

La glicemia se realizó por la técnica deTrinder (Bayer, SA), la concentración por-centual de hemoglobina glicosilada(Craine, 1987), se obtuvo mediante el mé-todo de inhibición de la inmunoaglutina-ción de partículas de látex recubiertas conun anticuerpo monoclonal específico(Bayer, SA), la hemoglobina por el métodode Cianometahemoglobina, en donde la Hbes oxidada a metahemoglobina por elferrocianuro potásico, el cual, es converti-do a cianometahemoglobina por el cianu-ro potásico. La “fructosamina” se valorópor el método de Baker y O´Connor (1987),en el cual, las proteínas glicadas séricas re-ducen las sales de tetrazolio (NBT) en me-dio alcalino, originando formazán, cuyavelocidad de formación es proporcional ala concentración sérica de proteínasglicadas.

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Con el fin de valorar retrospectivamenteel control metabólico de los pacientes dia-béticos, se analizaron seis glicemiasbasales en las tres semanas anteriores a ladeterminación de los parámetros estudia-dos (dos por semana). Al promedio de es-tos valores se les denominó “glicemiasretrospectivas”. Al término de este perio-do, se obtuvieron muestras de los dos gru-pos y se cuantificaron: glicemia, HbA1c y“fructosamina”.

Las valoraciones se realizaron en el laborato-rio de la Especialización de Bioquímica Clí-nica de la Pontificia Universidad Javeriana,Bogotá, DC. Colombia, en instrumentos RA50 y DCA 2000 (Bayer SA). El análisis esta-dístico comparativo empleado fue regresióny correlación lineal simple y múltiple.

RESULTADOS

En esta investigación se valoraron algunasproteínas indicadoras del buen controlmetabólico de la diabetes (HbA1c y “fruc-tosamina”) en un grupo de diabéticos tipo1, que viven a la altura de Bogotá, D.C.Colombia, y su confrontación con un gru-po control (sanos).

En la tabla 1 y en la figura 1 se muestran lacomparación de los promedios de glice-mias, “fructosamina” y el porcentaje deHbA1c, los cuales están significativamen-

te correlacionados, que se evidencia en sucoeficiente de correlación, r= 0,9.

Estos resultados expresan una fuerte con-cordancia entre la glicemia media de lospacientes y el nivel de HbA1c y de “fructo-samina”, reconfirmando lo que está previa-mente establecido a nivel mundial. Seconstató además, que los pacientes conmayor variación en el rango de las glice-mias exhiben incremento en las concentra-ciones de HbA1c y de “fructosamina”, locual refleja un control metabólico más po-bre de la enfermedad y una correlación li-neal positiva entre la “fructusamina” y losvalores de glicemia y de HbA1c.

Los estudios realizados hasta el momento,ponen de manifiesto, que el proceso deglicación del hematíe y de otras proteínas,es directamente proporcional al tiempomedio de exposición de éstos a la glucosa,por lo que periodos cortos de hiperglicemia,no tendrían impacto significativo sobre losniveles de HbA1c ni en la “fructosamina”.

Los procesos de glicación de las proteínasfueron evidentes en los pacientes con dia-betes juvenil en estudio, en donde se mues-tra una alta correlación (r = 0,9) entre HbA1cy “fructosamina”, la cual es directamenteproporcional (figura 2), por tanto, son indi-cadores del buen control metabólico en estetipo de pacientes.

TABLA 1. Promedios y relación de las glicemias, de “fructosamina” (mg/dL) y deHbA1c (%) en sujetos saludables y diabéticos tipo 1. Bogotá, D.C. Colombia

R = 0,9

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r = 0,9p < 0,05

FIGURA 1. Promedios de glicemias, “fructosaminas” (mg/dL) y HbA1c (%) en sujetos salu-dables y diabéticos tipo 1. Bogotá, D.C. Colombia

r = 0,9

FIGURA 2. Correlación entre las concentraciones de “fructosamina” (mmol/L) y de HbA1c (%) enpacientes diabéticos tipo 1. Bogotá, D.C. Colombia.

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Al comparar los valores promedio de cadauna de las variables del grupo control conlos de los diabéticos se pudo determinarque en todas ellas se presentan diferenciassignificativas (p < 0,05).

DISCUSIÓN

La diabetes mellitus ha sido causa de morbi-mortalidad muy importante y objeto demúltiples estudios, facilitando así, su diag-nóstico, seguimiento y control. Las com-plicaciones de esta condición, pueden serleves o prevenirse, realizando controlesadecuados a los pacientes; así, se logramejorar la calidad de vida, el pronóstico eincrementar la supervivencia (Selvin, et al.,2004). Para lograrlo, es primordial norma-lizar la glicemia. Sin embargo, la determi-nación del control de este analito es difícil,porque no es posible valorar oportunamen-te su concentración en los pacientesambulatorios. Por tanto, se ha buscado unamedida substituta de la exposición glicé-mica (Méndez, 2003).

Las glicemias basales, realizadas en los la-boratorios clínicos, sólo muestran sus con-centraciones en periodos cortos, y cuandoun paciente ayuna o hace su dieta recomen-dada horas o pocos días antes del controlprevio a la consulta médica, no reflejan larealidad de su estado clínico (Derr, et al.,2003). Por ello, otras ayudas complemen-tarias, como las proteínas glicadas, se con-vierten en herramienta útil en el control amediano y largo plazo, porque permitenconocer el estado del paciente diabéticocon una sola dosificación, reflejando suestado metabólico en los últimos días. Alelevarse la concentración de la glicemia, elincremento de la glicosilación no enzimá-tica de proteínas es proporcional, tanto dela concentración de la glucosa sanguínea,como del periodo de vida de las proteínasglicosiladas (González-Flecha, et al., 2000;Sera- Blanco, et al., 2001). Este comporta-

miento se evidenció en los pacientes estu-diados.

La hiperglicemia, es considerada en la ac-tualidad, como un factor causal clave, en eldesarrollo de las complicaciones vascularesdiabéticas, pudiendo ocasionar efectosdeletéreos por múltiples vías. Este hechofue claramente demostrado en el estudio¨Diabetes Control and Complication Trial¨(DCCT) para la microangiopatía, en el casode la diabetes tipo 1, y corroborado por elUnited Kingdom Prospective DiabetesStudy (UKPDS) publicado a fines de 1998,para la diabetes tipo 2. Estas investigacio-nes confirmaron lo que en clínica se ha sos-pechado por largo tiempo: la prevenciónde las complicaciones diabéticas requiere,por lo menos, del buen control de laglicemia.

Para evitar los efectos adversos consecuen-tes de la hiperglicemia sostenida, investi-gadores de diversas latitudes han planteadola instauración del buen control metabólicodel paciente diabético (Criterios de la Aso-ciación Americana de Diabetes: ADA), lacual recomienda que los niveles de HbA1cdeben ser mantenidos ≤ 7,0%.

El estudio de las proteínas séricas glicadases un parámetro muy adecuado para valo-rar el grado de compensación de un pacien-te diabético, ya que, permite distinguirentre individuos sanos y pacientes conbuen control de la glicemia, de sujetos conregular o con pobre control (Cerda-Flores,et al., 2002), y suministra, información útil,referente al valor medio de la glicemia den-tro del tiempo que abarca la vida media delas proteínas (Rahbar, 2005). La Hb A1cfunciona como una memoria de la glicemiae indica ‘’el pasado glicémico’’ del pacien-te, durante el periodo de vida de los eritro-citos. La glicosilación de la hemoglobina,depende de la concentración de la glicemia,del tiempo en que ésta se mantiene, y de la

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vida media del eritrocito (Derr, et al., 2003).Como éstos son fácilmente permeables a laglucosa, el nivel de la HbA1c en una mues-tra de sangre, facilita la historia glicémicade los 120 días anteriores (vida media)(Monnier, et al., 2005).

En el control del diabético, una sola mues-tra de sangre obtenida al azar y analizadapara determinar la concentración de “fruc-tosamina”, proporciona una valoración sim-ple y fiable de la homeostasis de la glucosaen un periodo de tiempo corto (1-3 sema-nas), (Monnier, et al., 2005); mientras quela Hb A1c, al formarse lenta y continua-mente a lo largo de la vida del hematíe,representa un balance entre los diferenteshematíes, ofreciendo una medida integra-da de las concentraciones séricas de gluco-sa que han interactuado con estos hematíesen un período de 3-4 meses, esto ha sidoconfirmado mediante la correlación con lasconcentraciones medias de glicemia obte-nidas en forma seriada durante el mismoperíodo de tiempo. El análisis del grado decontrol metabólico mediante la HbA1c en-tre los pacientes con DM, confirma que ésta,resulta ser un índice de control metabólicoen esta población, ya que refleja el estadoglicémico en un período prolongado, ypuede conducir a prevenir los efectosdeletéreos de la hiperglicemia sostenida(Shield, 1994; Rahbar, 2005). Los proce-sos de glicosilación de las proteínas fue-ron evidentes en los pacientes condiabetes juvenil en estudio, en donde semuestra, una alta correlación (r = 0,9) en-tre HbA1c y “fructosamina”, la cual es di-rectamente proporcional, por tanto, sonindicadores del control metabólico en estetipo de pacientes.

En un estudio realizado por Baker, yO´Connor (1987) se compararon las con-centraciones de “fructosamina” con otrasvariables del equilibrio glicémico, encon-trándose una variación significativa con laglicemia y con la HbA1c. (Romay-Penabad,

1997). El comportamiento de la “fructosa-mina”, HbA1c y glicemia retrospectiva-mente en los diabéticos estudiados, essimilar al observado por Aebi, O. CH., en laDivisión de Endocrinología y Metabolis-mo en Quebec, Canadá (1995); análoga-mente, publicaciones efectuadas por Najah,M. et al. en 1992, describieron resultadosanálogos a los observados en este estudio;por tanto, la “fructosamina” y la HbA1c sonun índice de control glicémico en diabéti-cos, puesto que reflejan retrospectivamen-te, las glicemias obtenidas durante 1-3semanas y de 3-4 meses anteriores, respec-tivamente, a su determinación (Aebi-O,1995; Gottschiling y Pusch, 1990).

CONCLUSIONES

Se demostró que existe una alta correlaciónentre las concentraciones de HbA1c y de“fructosamina”. Por consiguiente, ambasvaloraciones podrían utilizarse como indi-cadores de control metabólico en pacien-tes con diabetes, ya que reflejan lasconcentraciones de la glucosa sanguíneaen las semanas anteriores y son indepen-dientes de la concentración de la glicemiaen un momento dado.

Las diferencias significativas encontradasal confrontar los valores promedio de cadauna de las variables del grupo control conlos de los diabéticos, son similares a losreportados por otros investigadores, demos-trándose así, que han ocurrido procesos deglicación en los pacientes diabéticos delpresente estudio.

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Recibido: 27-09-2006

Aprobado: 15-04-2007

REALCION DE LOS NIVELES DE FRUCTOSAMINA

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