Reacciones organicas
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HETEROCICLOS
Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por más de un tipo de átomo distinto del carbono. Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos
ketorolaco
celecoxib
quininacafeina
Química Heterocíclica
3
N
N
N
N
CO2H
Fe
CO2H
N
N
N
NMg
O
C20H34O
O
O
MeO
Clorofila Componente de la hemoglobina
N
N
H
Nicotina
8Forman parte de los ácidos nucléicos y de multitud de fármacos y de sustancias de interés biológico.
Heterociclos: Compuestos cíclicos en los que además de C, hay al menos un heteroátomo formando parte del anillo.
Química Heterocíclica
Kyriacos Costa Nicolaou
Química Heterocíclica
Elias James Corey (n. Methuen, 12 de julio de 1928) es un químico orgánico y profesor universitario estadounidense galardonado con el Premio Nobel de Química del año 1990.
Química Heterocíclica
• Universidad de Harvard
Yoshito Kishi
PALITOXINA
Química Heterocíclica
Stephacidine B
Phil BaranThe Scripps Research Institute
Química Heterocíclica
Goniotalamus giganteus.
O
O
COOH
NH2
COOH
H
H
MSVIII-19
O
H2N OH
(Jaspina B)Pchastrissamina
C14H29O
H2N OH
C14H29
2-epi-Jaspina B
R = n-C5H11 R = n-C3H7
O
OR
OH
H
Lactonas de Hagen
O
O
COOH
NH2
COOH
H
H
OH
HO
O
O OHO
Ph
OH
H
HO
O OHO
Ph
OH
H
H
Diastereoisómeros de la (+)-goniofufurona
O
O OHO
Ph
OH
H
H
Plantas, insectos, esponjas marinas, etc.
Dysiea herbacea
(-)-Neodisiherbaina A
Pachasstrisamina sp
Fopius arisanus
Laboratorio de Síntesis Orgánica BUAP
O
O
O
R O
OR
R'
OO RO
O
OR'
1a: R, R' = CH31b: R, = H, R' = CCl3
3a: R, R' = CH3 3b: R, = H, R' = CCl3
Química Heterocíclica
O
O
OOP
OO
O
Cl
O O
O
N
HN
O
O
8
H 5
Estructura de rayos-X
O NHO
NH
O
O
14
estavudina
Química Heterocíclica
Aromaticidad
• Regla de Hückel: • Cíclico• Plano• Máximo número de
insaturaciones• Sustitución electrofílica
24 nen
Química Heterocíclica
NH
efecto mesomérico (más importante)
efecto inductivo (hacia el N)
O
efecto mesomérico
efecto inductivo
S
efecto mesomérico (predomina)
efecto inductivo
A
B
C
carácter aromático C > A > B
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
INDOL
Quinoleina
14
Heterociclos con varios heteroátomos
• Existen también heterociclos con más de un heteroátomo. Los más importantes son los azoles, estructuras presentes en muchos fármacos y sustancias de interés biológico.
N
O
Oxazol Imidazol Tiazol
1
2
34
5
N
NH1
2
34
5
N
S1
2
34
5
NO
Isoxazol Pirazol Isotiazol
1
2
34
5 NNH1
2
34
5 NS1
2
34
5
Química Heterocíclica
purinasQuímica Heterocíclica
Química Heterocíclica
17
• Clasificación de los heterociclos:• 1. Alifáticos
NO
H
Piperidina
Tetrahidrofurano
2. Aromáticos: Presentan aromaticidad (regla de Huckel) y propiedades parecidas al benceno.
N
Piridina
O
Furano
Los aromáticos se clasifican en p-deficientes y p-excedentes.
1. Introducción y clasificaciónQuímica Heterocíclica
Pirrol, furano y tiofeno.
El pirrol, el furano y el tiofeno son isoelectrónicos. El enlace N-H del pirrol es reemplazado en el furano y en el tiofeno por un par de electrones no enlazantes que se aloja en el orbital híbrido sp2 del oxígeno o del azufre, respectivamente.
Todas estas especies son aromáticas. El furano y el tiofeno tienen dos pares de electrones no enlazantes, pero solamente un par se encuentra en el orbital p sin hibridar y es capaz de solaparse con los átomos de carbono del anillo.
Química Heterocíclica
Sistema pi del pirrol.
El átomo de nitrógeno del pirrol tiene hibridación sp2, con un par de electrones solitario en el orbital p. Este orbital p se solapa con los orbitales p de los átomos de carbono para formar OM multicéntricos que permiten una deslocalización electrónica cíclica.
El pirrol es aromático porque tiene 6 electrones pi (N = 1).
Química Heterocíclica
Protonación del pirrol.
El átomo de nitrógeno del pirrol ha de convertirse en un híbrido sp3 para abstraer un protón. Esto elimina el orbital p sin hibridar, necesario para la aromaticidad.
La protonación produce compuestos no aromáticos, por lo que la protonación no se llevará a cabo en el nitrógeno. El pirrol pueden ser protonados por ácidos fuertes sobre C2, en lugar de realizarse en el nitrógeno.
Química Heterocíclica
21
2. Heterociclos p-excedentes: Pirrol, Furano y Tiofeno
Compuestos heteroaromáticos con anillos de cinco miembros. Cada átomo de carbono adopta hibridación sp2 y lo mismo ocurre con los heteroátomos N, O y S que tienen el mismo tipo de hibridación. La deslocalización del par de electrones no compartido del heteroátomo completa el sextete de electrones requerido para la aromaticidad (regla de Huckel)
El grado de deslocalización, y por tanto de aromaticidad, varía con la electronegatividad del heteroátomo.
Estos heterociclos en los que hay exceso de carga sobre los átomos de C se denominan p-excedentes.
NH
NH
NH
NH
NH
Química Heterocíclica
22
Acidez y basicidad
• El pirrol presenta un átomo de hidrógeno con carácter ácido unido al nitrógeno (pKa 17.5, más ácido que el acetileno) y puede ser desprotonado mediante bases fuertes. Las sales sódicas y potásicas son iónicas y el anión tiende a sufrir reacciones en el nitrógeno, como se observa en la síntesis del siguiente N-metilpirrol.
NH
NaNH2
NNa
MeI
NMe
Química Heterocíclica
23
Reactividad: Sustitución aromática electrófila
X
E
X
E
H X
E
H X
E
H X
-H
EC-2
X
E
X
HE
X
HE -H
X
E
C-3
Los tres heterociclos dan SEA. Son más reactivos que el benceno.El orden de reactividad observado es pirrol>furano>tiofeno>benceno.
La estabilidad relativa de los complejos sigma intermedios indica que la sustitución tiene lugar preferentemente en el C-2
Química Heterocíclica
O O+
NH2
H
N +
2,5 hexanodionaP.M. 114.14 uma
AnilinaP.M. 93.13 uma 1-fenil-2,5-dimetilpirrol
P.M.171.13 uma
2 H2O
Síntesis Pirrol - Paul - Knorr
NH
HH O O
O Obenceno
reflujoNH2
O
NH3
+ HO NH
HO
NH3
+
OHNH
90%
Química Heterocíclica
H
NH2+
HONH
O
O
O
R
NH2+
RO
O
O
KOH /H2O R
N
O
O
R
R
NH
O
O
RNH
OR
R
60%
Síntesis de Knorr
Química Heterocíclica
O +ON
H
O O
NH
O
OEt
41%
X
NH3
O +CH3O
O
OEtX
NH3
t.a. 80 °CCH3H2N
O
OEt
OH3CCH3H2N
O
OEt
Síntesis de Hantzsch
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
S
S COOEt
70%
EtOOC
G G
G = Grupo electroatrayente
SG G
+ OO
OO
PhPh
SEtOOC COOEt
tBuOK
tBuOH+S
PhOH
PhHO
COOEtEtOOC S
PhPh
COOEtEtOOC
Ph Ph
Cu 300 °C
SEtOOC
Ph Ph
47%
Síntesis de tiofeno - de Hinsberg 1,2-dicarbonilos + tiodiacetatos
tiofeno
Química Heterocíclica
S GO
O + HS G
G = Grupo electroatractor
O
O
R
R HS COOCH3EtONa / EtOH
O
O
R
RS COOCH3
S
O
R
ROH
COOEt
S
ROH
COOEtHO
R
S
R
COOEtrR = CH3
HS COOCH3 Br COOCH3Na2S
1,3-dicarbonilo + mercaptoacetato
45%
Química Heterocíclica
O OO
OO
But tBu
TsOHbenceno
reflujo HOO
But tBuO tBuHO
But
O tBuBut80%
medio ácido
SÍNTESIS DE FURANOSPaal - Knorr
Química Heterocíclica
O
t.a. O CH370%
OO
O
O
Cl-halocarbonilo 1,3-dicarbonilo
O
Cl
OEt
O
CH3O
NaOHOEt
O
OEtCl
OHH
O
O CH3O CH3
OEt
OHO
Síntesis de Feist - Benary
DESHIDRATACIÓN DE AZÚCARES
Química Heterocíclica
CHO
OH
H
H
OH
OH
H
HOH2CH2SO4
Pentosa
OH
O
Furfural
• REACCIONES
O ACONO 2 O HNO2
O-
CH3
O
O NO2
HAcO
H
P y
O NO2
Química Heterocíclica
Nitración
O NO2
S NO2
NH
NO2
AcONO2
O NO2O2N
S NO2
O2N
NH
NO2
O2N
S NO2O2N
NH
NO2O2N
85% 15%
4% 1%
Hay predominio de la posición del sustituyente (cuando no es O el heteroátomo)
Química Heterocíclica
S CH3 HNO 3
Ac2O
S CH3O2N S CH3
NO270%30%
+
S OCH3 HNO3
Ac2O
S OCH3O2N S OCH3
NO224%36%
+
Química Heterocíclica
Nitración
S S
NO2
S NO2
S NO2O2N S NO2
O2N
+
+
ACONO 2
HNO 3 fumante
Mayoritario
Química Heterocíclica
Sulfonación
NH
+N
+
SO3-
NH
SO3-
N+
H
NH
SO3H
sulfonato de piridinio
Química Heterocíclica
S
+ H2SO4 conc.T .A .
S SO3H
69-76%
N+
SO3-
S SO3H
SulfonaciónQuímica Heterocíclica
O
+N
+
SO3-
O SO3H
90%
Química Heterocíclica
Sulfonación
AcilaciónNH
NH
CH3
O
Ac2O
SCl O
AlCl3
SO
O
CH3
Ac2O
H3PO4 86%
O
CH3
CH3
OO
CH3
O
CH3+
21%11%
Química Heterocíclica
Reacción de Vilsmeier
NH
DMF
POCl3
NH
H
O
N CH3
CH3
O
H
+ P O
Cl
Cl Cl
N+
CH3
CH3
H
O
P
O
Cl Cl
N CH3
CH3
C+
H
O
P
O
Cl Cl
N
CH3
CH3
HO
P OCl
Cl
NH
N+
CH3
CH3
H
NH
Na2CO3 O
H
NH
DMF
Cuidado que con un ácido puede polimerizar
Química Heterocíclica
Halogenación
NH
B r 2
E tO H , 0 °C
NH
Br
Br Br
Br
S S Br
O O Br
B r 2
A c O H
B r 2
D io x a n o , 0 °C
78%
80%
Química Heterocíclica
Monohalogenación
NH
SO2Cl2
NH Cl
80%Eter / 0ºC
Química Heterocíclica
Condensación de aldehídos y cetonas
NH
NH
CH3
OHCH3 N
H
CH3
OH2+
CH3
NH
C+
CH3
CH3
NH
NH
CH3 CH3
Tetrámero
NH
O
CH3
CH3
HCl (cat.)
H+
O
CH3
CH3
Química Heterocíclica
S
S
CH3 CH3
S+
S
CH3
CH3S
CH3CH3
S
Igual con el furano
Química Heterocíclica
Condensación de aldehídos y cetonas
NH
+
OH
NCH3 CH3
E tO H / H C l / T .A . NH
N
CH3
CH3
OH
Reactivo de Erlich
Posición libre
Reactivo colorimétrico para determinación de la porfiria en análisis clínico
Química Heterocíclica
Condensación de aldehídos y cetonas
Diazocopulación
NH
PhN2+Cl
-
E tO H , A c O N a
NH
NN
Ph
El furano y el tiofeno no dan esta reacción
Química Heterocíclica
Reacción con dienófilo (sólo el furano)
O
O
78%
OO O
O
O
O
H
H
O Termodinámicamente controlado. Producto EXO
Química Heterocíclica
• Las sales de pirrol con magnesio (y también con litio), dan principalmente productos de C alquilación. En contraste, las sales de sodio y potasio del pirrol forman principalmente productos N-alquilados
Química Heterocíclica
Reacciones del pirrol
NH
Base N-
Medio anhidro
pKa: 17.5
Base: But-Li+, NH2Na, Grignard Nucleófilo
Química Heterocíclica
NH
N-MgI
+
+ CH4
Cl
CH3
O
N
CH3O
+NH
CH3
O
MeMgI
Mayoritario
Química Heterocíclica
NH
N-Na
+N
CH3
+NH
CH3
NH2Na
NH3
IC H 3
Mayoritario
Química Heterocíclica
ZOMEPIRACANTIINFLAMATORIO, ANALGÉSICO
N
CH3
H3C COOH
COOHO
Cl
TIOCLOMAROLANTICOAGULANTE
O O
OH OH
Cl
S
Cl
RANITIDINAANTIULCEROSO
ONH3C
H3C SHN H
NCH3
NO2
Química Heterocíclica
El grupo de las piridinas
Química Heterocíclica
55
Heterociclos p-deficientes: Piridina
N N N N
Cuando se sustituye un CH del benceno por un átomo de N se obtiene la piridina. Todos los átomos están en estado de hibridación sp2.
Como puede apreciarse en las formas resonantes la piridina es un heterociclo p-deficiente y reacciona preferentemente con nucleófilos.
Química Heterocíclica
Sistema pi de la piridina.
La piridina tiene seis electrones deslocalizados en su sistema pi cíclico. Los dos electrones no enlazantes del nitrógeno están en su orbital sp2 y no interaccionan con los electrones pi del anillo.
El par solitario de electrones no tendrá ningún efecto sobre la aromaticidad de la piridina.
Química Heterocíclica
Protonación de la piridina.
la piridina es básica, y posee un par de electrones no enlazantes disponible para abstraer un protón. La piridina protonada (ión piridinio) es también aromática.
Los electrones no enlazantes se encuentran en un orbital sp2 perpendicular al plano del anillo y no interaccionan con los electrones del sistema aromático.
Química Heterocíclica
58
Acidez y basicidad
• La piridina es básica y en disolución acuosa ácida el protón se une al par electrónico no enlazante del átomo de nitrógeno generando un catión piridinio, que continúa conservando la aromaticidad porque contiene 6 electrones pi (4n+2, n=1).
Química Heterocíclica
59
Comparación estructura pirrol y piridina
Heterociclo -p excedente
Heterociclo p-deficiente
Química Heterocíclica
60
Reactividad: Sustitución aromática electrófila
• La piridina es prácticamente inerte a la SAE. Si consideramos por ejemplo la nitración, dado que la piridina es una base moderada, estará en forma totalmente protonada, lo que la hace mucho menos susceptible al ataque del electrófilo. Se conseguiría un bajo rendimiento de 3-nitropiridina.
Reactividad: Sustitución aromática nucleófila
Es la reacción típica de este heterociclo. La piridina puede ser atacada por nucleófilos en las posiciones C2/C6 y C4. El ataque en las posiciones C3/C5 no está favorecido debido a que la carga negativa del intermedio aniónico no puede deslocalizarse en el átomo de nitrógeno electronegativo.
N N N N
Química Heterocíclica
61
Reactividad: Sustitución aromática nucleófila, 1
• En condiciones de alta temperatura el anión intermedio puede rearomatizarse por pérdida de hidruro, incluso siendo éste un mal grupo saliente. La reacción de Chichibabin entre la piridina y el amiduro sódico para dar una 2-aminopiridina, es un ejemplo de este tipo de comportamiento.
NNH2
N
H
NH2
Na
-NaH
N NH2
N
NaNH2
PhCH3
110ºN NH2
170º
N NH2H2N
200º
N NH2H2N
NH2
Química Heterocíclica
62
Reactividad: Sustitución aromática nucleófila, 2
• La sustitución nucleófila es mucho más fácil si existen buenos grupos salientes, como un cloruro.
N Cl
X
N
X
Cl N X
N
ClX
N
Cl X
N
-Cl
X
-Cl
Química Heterocíclica
Basicidad
A mayor carácter s del orbital, mayor dificultad para unirse a un protón
MENOR BASICIDAD
sp3 > sp2 > sp
Fuerza básica de las aminasNombre Estructura pKb
Pirrolidina 2.73
Dietilamina (CH3CH2)2NH 3.07
Etilamina CH3CH2NH2 3.33
Trietilamina (CH3CH2)3N 4.20
Amoníaco NH3 4.75
Anilina 9.38
Piridina 8.96
Pirrol 13.60
NH
NH2
N
HN
Sustituyentes dadores de electrones (-CH3, -NH2, -OCH3)
Sustituyentes atractores de electrones (-Cl, -NO2, -CN)
AUMENTAN BASICIDAD
DISMINUYEN BASICIDAD
Bases Aromáticas
Química Heterocíclica
Bases Heterocíclicas
La Py y el pirrol son bases débiles.la Py es más fuerte porque se usa el par de
e- no compartidos del N para enlazar al H+.En el pirrol los e- provienen del sistema π y
la aromatización se sacrifica en la protonación.
Química Heterocíclica
Amino Piridinas
N
NH2
NH
NH2Acido dil Acido cc
NH
NH3
N
Acido dil
NH2 NH
NH2 NH
NH2
N
NH2
Acido dil
NH
NH2
NH
NH
pKa: 6.6pKa: -1.5
pKa: 7.2
pKa: 9.02
+
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
Síntesis de la piridina de Hantzsch. A pesar de que puede obtenerse casi cualquier derivado monosustituido de la piridina por las reacciones ya expuestas, la síntesis de derivados polisustituídos requiere, a menudo, una secuencia inicial implicando un procedimiento de ciclación, por esa razón se han estudiado muchas alternativas. La síntesis de piridinas de acuerdo a Hantzsch, consiste en la condensación con amoniacode un compuesto beta-dicarbonílico y un aldehído, para formar una dihidropiridina que por oxidación posterior conduce a la respectiva piridina. El camino seguido por la reacción, y la naturaleza del producto formado (dihidropiridina) depende de la cantidad relativa de los reactivos utilizados.
Química Heterocíclica
Usando exceso del compuesto dicarbonílico (piridinas simétricas)Mecanismo. Inicialmente un aldehído se combina con un compuesto 1,3 - dicarbonílico, según la reacción de Knovenagel y el compuestoα, β - insaturado resultante luego sufre una adición de Michael con el enolato de otra molécula 1,3-dicarbonilo. El medio básico para todo esto lo proporciona el mismo amoníaco o amina.
Química Heterocíclica
Problema 1. El Nifedipino es un fármaco denominado “antagonista del calcio”, por lo cual reduce la entrada de calcio en las células del miocardio y vasos sanguíneos. Produce vaso dilatación arterial a nivel periférico y aumenta el flujo sanguíneo coronario y la oxigenación del miocardio. Proponer un diseño de síntesis par este fármaco.
Análisis retrosintético: La simetría de los sustituyentes sobre el anillo dihidropiridínico, orienta la síntesis hacia la utilización en exceso del compuesto 1,3 – dicarbonílico, aspecto que se puede observar luego de la primera desconexión de los enlaces C– N, lo que al mismo tiempo permite visualizar la estructura del benzaldehído, con un grupo NO2, en la posición orto.
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
Síntesis del Nifedipino: El material de partida es el tolueno, que luego de nitrarse y separar el isómero orto-nitrotolueno, permite halogenar el grupo metilo y luego transformarlo en aldehído, para hacerlo reaccionar con el cetoéster según Knoevenagel. Al compuesto α, β-insaturado CO formado se adiciona el enolato del cetoéster, para formar el 1,5-diCO que se cicla con el amoníaco..
Problema 2. La CLEVIDIPINA es un bloqueador de los canales de calcio de acción ultra rápida que se está desarrollando para el control endovenoso inmediato de la hipertensión arterial. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.
Química Heterocíclica
Análisis retrosintético:
Química Heterocíclica
Bohlmann – Rahtz reaction (regioselectiva)
Et
Me O
O
OEt
H2N Me
+AcOH, Tol
50 °C
O
OEt
H2N Me
EtO
Me
- H2O
N Me
O
OEt
Me
Et
in-onas aminoenonas
Química Heterocíclica
N
O
MeOO
OMe+
2 N
HCOOMe
COOMe
COOMe
MeOOC
Química Heterocíclica
Otros procesos
RESUMEN DE LAS REACCIONESQuímica Heterocíclica
Reacciones
• Sustitución electrofílica
Sólo puede llevarse a cabo en condiciones drásticas.
La sustitución electrofílica de piridina e iones piridinio, se produce de preferencia en posición 3 debido al estado de transición que es más favorable desde el punto de vista energético.
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
N
N a N O 3 , K N O 3
H 2 S O 4 , 3 7 0 °CN
NO2
+N NO2
Muy bajo rendimiento
N
H g S O 4
2 3 0 °CN
SO3H
71%
N
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
S O 3
-1 0 °C N
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
SO3H
Química Heterocíclica
NN N
Cl BrBr2, 130 °C
86%Cl2, AlCl3
100 °C33%
N
Br
N
NH2NH3
88%
140 °C
+
NH
NaNH2, t-BuONa40 °C90%
N
2,3-dihidropiridinaN
N
N
N
+
1 : 1
Química Heterocíclica
HIDROXIPIRIDINA
N OH N OH
Poco contribuyente
N O- NH
O
H alfapiridona
N N
OH OH+
N NH
Hgamapiridona
O- O
N NH
OHO-
Química Heterocíclica
N
NaOH
NH
O
POCl3
NClCH3ONa
95%
NH3CO
Química Heterocíclica
NH
O NH
OPCl4 NH
OPCl3
PCl5, calor
OPCl3Cl-
Cl
Cl
N Cl
Química Heterocíclica
SNA sobre el C
Cuando se realiza una SN sobre un C no sustituido, esnecesario utilizar un aceptor de H-
N N
Nu
H N
Nu
H N
Nu
H N Nu
N
Nu
H
N
Nu
H
N
Nu
H
N
NN
NuH
N
NuH
N
NuHNu
Nu
Muy contribuyente
Química Heterocíclica
SN sobre el C: Aminación - Reacción de Chichibabin
• Solo puedo sustituir en la posición 4 si las posiciones 2 y 6 se encuentran ocupadas.
N
NH2Na
PhNMe2N
H
NH2Na+
AHA-Na+
NNH2
H2
AH: aceptor de hidruro
Para obtener la 2-amino-piridina
Química Heterocíclica
Química Heterocíclica
NAcOH / H2O2 N
O
Formación de N-óxidos
Mecanismo
OH
OH3CHO OH+ - O
OH3COH
H
ácido peracético
OH
N
N
O
OH3C
O HN
O
OH
OH3C
N
O
HNO3 / H2SO4
100 °C
66%
N
O
NO2
Sustitución Electrofílica de N-óxidos
Química Heterocíclica
N
O
NO2
Ac2O / reflujo
51% N
NO2
N
OAc
NO2
AcO
H
N
NO2
Química Heterocíclica
Sustitución electrófílica
N
O
POCl3
NCl
N
OPOCl2
N
OPOCl2
H
Cl
NCl- HOPOCl2
Química Heterocíclica
Sustitución nucleofílica
SN con desplazamiento de hidruro
NLiPh
N Ph
Li
N PhH
LiH
N
B-
PhLi, OH-N CH2 N CH2 N CH2 N CH2
N
B-
PhLi, OH-N N N N
CH2CH2 CH2CH2
N
B-
PhLi, OH-N N N N
CH2 CH2 CH2 CH2
Acidez: 4 > 2 >> 3
Metilpiridinas (picolinas)Química Heterocíclica
ALQUIL PIRIDINAS
Química Heterocíclica
N CH3
LiPhN
Li
O
OEt+ N
O
1. CO2
2. HCl, EtOH
N
O
OEt
Química Heterocíclica
NPhCOCl
N+ N
O
MgBr THF
O
N
H2O / HCl
OEt
O
O
OEt
ETONa / EtOHreflujo
N
O
OEtEtO
O
NH(CH3)2
N
N
Adición tipo Michael
N
OH
+
H
HO + NH(CH3)2
HCl
N
OH
N
MANNICH
Química Heterocíclica
• Los sustituyentes amino ejercen el efecto orientador dominante. Un grupo 2-amino dirige a posición 5, mientras que un grupo 3-amino orienta a posición 2 y un grupo 4-amino dirige el ataque a la posición 3.
N NH2
( I ) B r 2 , C H 3 C O O H
(II ) N a O HN
Br
NH2
N
NH2
N NO2
NH2
N
NH2
N
NH2
SO3H
H N O 3
H 2 S O 4 ,
H 2 S O 4 ,
Química Heterocíclica
AMINOPIRIDINAS
N NH2 N NH2 NH
NH NH
NH
N N
NH2 NH2+
NH
NH
NH- NH
N
NH2
Química Heterocíclica
Formación de sales de Diazonio
N
NH2
NaNO2
HCl dil, 0ºCN
N2+ Cl-
H3O+
N
OH
B-naftol
HO
NN
N
NNH2
NaNO2
HCl dil, 0ºC
N
H2O
NH
N2+ Cl- O
Química Heterocíclica