REACCIONES DEL ORGANISMO A LA REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓNAGRESIÓN

REACCIONES DEL ORGANISMO A LA REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓNAGRESIÓN

Dr. José OteguiDr. José Otegui

Prof. Agdo. de FisiopatologíaProf. Agdo. de Fisiopatología

Hospital de Clínicas, Facultad de MedicinaHospital de Clínicas, Facultad de Medicina

Universidad de la República, MontevideoUniversidad de la República, Montevideo

TIPOS DE REACCIÓNTIPOS DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:REACCIÓN INESPECÍFICA:

• Celular:Celular: - ADAPTACIONES CELULARES - ADAPTACIONES CELULARES

• Tisular:Tisular: - INFLAMACIÓN - INFLAMACIÓN

• General:General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)

- RESPUESTA FEBRIL- RESPUESTA FEBRIL

- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA

(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)

2 REACCIÓN ESPECÍFICA:REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE - RESPUESTA INMUNE

RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)

• SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICOSIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO

- Mecanismos de defensa- Mecanismos de defensa

- Motivo de manifestaciones clínicas- Motivo de manifestaciones clínicas

- A menudo se convierten en nocivos- A menudo se convierten en nocivos

- Sin reacción no hay enfermedad- Sin reacción no hay enfermedad

EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:REACCIÓN INESPECÍFICA:

• Celular:Celular: - LESIÓN CELULAR - LESIÓN CELULAR

• Tisular:Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA - INFLAMACIÓN CRÓNICA

• General:General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS POR EL ESTRÉS - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADAGENERALIZADA 2 REACCIÓN ESPECÍFICA:REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE

ESTRÉSESTRÉS

• ““RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”

• ““LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO”BIOLÓGICO”

H. Selye (1970): H. Selye (1970): The evolution of stress concept.The evolution of stress concept.

Am. Sci., 61: 692-699Am. Sci., 61: 692-699

REACCIÓN (ESTRÉS)REACCIÓN (ESTRÉS)

• Sindrome general de adaptación estrés: alerta generalSindrome general de adaptación estrés: alerta general

• La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis homeostasis

• Privilegia sistemas de supervivenciaPrivilegia sistemas de supervivencia

• A veces es perjudicial: A veces es perjudicial:

- puede favorecer enfermedades muy comunes- puede favorecer enfermedades muy comunes

• Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrinaRespuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

REACCIONESREACCIONES BIOLÓGICASBIOLÓGICAS ANTE ANTE LA AGRESIÓNLA AGRESIÓN

• AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZA AMENAZA

ESTÍMULO REALESTÍMULO REAL

• REACCIÓN REACCIÓN ESTRÉSESTRÉS

ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativafisiológica adaptativa

DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensainadecuada de la respuesta inicial intensa

• AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZA AMENAZA

ESTÍMULO REALESTÍMULO REAL

• REACCIÓN REACCIÓN ESTRÉSESTRÉS

ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativafisiológica adaptativa

DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensainadecuada de la respuesta inicial intensa

ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓNESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN

• Cualquier estímulo agresivo: - biológicoCualquier estímulo agresivo: - biológico

- físico- físico

- químico- químico

- psicosocial- psicosocial

• Que amenace alterar el equilibrio fisiológicoQue amenace alterar el equilibrio fisiológico

• Conceptos de: - homeostasisConceptos de: - homeostasis

- alostasis - alostasis

ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICAESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICAMc Ewen, NEJM (1998),Mc Ewen, NEJM (1998),

338: 171-179338: 171-179

Estresores ambientales(trabajo, hogar, vecindario)

Eventos vitales principales Trauma, abuso

Diferenciasindividuales

(genes, desarrollo, experiencia)

Estrés percibido

(Amenaza,desamparo,vigilancia) Respuestas

conductuales

(lucha o huída;conducta personal- dieta,fumar, beber, ejercicio)

Respuestasfisiológicas

Alostasis Adaptación

Carga alostática

RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉSRESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS

1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA)(ALOSTÁTICA)

2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADOAMENAZA HA PASADO

REACCIÓNREACCIÓN“NORMAL” AL “NORMAL” AL

ESTRÉSESTRÉS

Mc Ewen, NEJM (1998),Mc Ewen, NEJM (1998),

338: 171-179338: 171-179

REACCIÓNREACCIÓN“NORMAL” AL “NORMAL” AL

ESTRÉSESTRÉS

Mc Ewen, NEJM (1998),Mc Ewen, NEJM (1998),

338: 171-179338: 171-179

++

RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉSRESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS

• RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICORESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO

SNCSNC

SNASNA

CONDUCTUALESCONDUCTUALES

• RESPUESTAS NEUROENDOCRINASRESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

• RESPUESTAS INMUNITARIASRESPUESTAS INMUNITARIAS

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS

• Diversidad de estímulos estresantesDiversidad de estímulos estresantes

• Activación de diferentes vías (según estímulo):Activación de diferentes vías (según estímulo):

- estrés psicológico: - estrés psicológico: circuito límbico circuito límbico

- dolor: - dolor: vías somatosensoriales vías somatosensoriales

- citocinas: - citocinas: directamente directamente

• Convergencia a nivel hipotalámicoConvergencia a nivel hipotalámico

ANATOMÍA DE LAANATOMÍA DE LARESPUESTA AL RESPUESTA AL

ESTRÉSESTRÉS

Smith S M , Wylie W VSmith S M , Wylie W VDialogues Clin Dialogues Clin NeurosciNeurosci. 2006;8:383-. 2006;8:383-395.395.

LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORESRECEPTORES

• CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricosCRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos

• Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3

• CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRFanterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF

• CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricosCRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos

- CRF liga con mayor afinidad a CRFR1- CRF liga con mayor afinidad a CRFR1

- Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2- Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2

- Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2- Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

EFECTOS FUNCIONALES DEL CRFEFECTOS FUNCIONALES DEL CRF

• CRF hipotalámico: activación eje HHACRF hipotalámico: activación eje HHA

• CRF extrahipotalámico: CRF extrahipotalámico:

- amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo- amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo

- corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa- corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa

- inhibe funciones neurovegetativas- inhibe funciones neurovegetativas

→ → Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebralpersistente de actividad CRF cerebral

- intensa contribución a carga alostática psicobiológica- intensa contribución a carga alostática psicobiológica

- resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intensode contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso

• CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad

• CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticasCRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORESVASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES

• Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamoAlta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo• Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al

lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmóticahomeostasis osmótica

• Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH- potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH

- efecto mediado por receptores V- efecto mediado por receptores V1b1b en células corticotrofas en células corticotrofas hipofisariashipofisarias→ → expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores Vde receptores V1b1b en células corticotropas hipofisarias en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónicosignificativamente en estrés crónico

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS

NeurotransmisoresNeurotransmisores HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO (NPV) (NPV)

CRFCRF

HIPÓFISIS HIPÓFISIS Proopiomelanocortina Proopiomelanocortina AVPAVP - - ACTH ACTH esteroides SR esteroides SR - - endorfina endorfina

- melanocortinas - melanocortinas GH y PRLGH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNATRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas catecolaminas

Somatostatina y dopamina (2ª fase) Somatostatina y dopamina (2ª fase)

ACTH Y CORTISOLACTH Y CORTISOL

• ACTH: induce esteroidogénesisACTH: induce esteroidogénesis

- activa receptores MC2-R en células parenquimatosas - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de de zona fasciculada de corteza adrenalzona fasciculada de corteza adrenal

• Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductualesconductuales- - activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de

memoria relacionada con emocionesmemoria relacionada con emociones

- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal

- - Receptor glucocorticoide Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de(GR): proteína citosólica de

amplia distribución en cerebro y tej. periféricosamplia distribución en cerebro y tej. periféricos

Fundamental que el Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativocontrole por un sistema de autorregulación negativo

REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHAREGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA

• Papel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismosPapel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismos

1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden

al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampohipocampo

2) sistema rápido (no genómico)2) sistema rápido (no genómico)

• Regulación independiente de GC: proteínas CRF ligantes Regulación independiente de GC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRFde CRF

REGULACIÓN NEURAL DEL HHAREGULACIÓN NEURAL DEL HHA

• Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales:regiones cerebrales:

1) Centros CA del tallo cerebral (1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleuslocus coeruleus-NA): papel importante -NA): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRFen control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF

2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRFsangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF

3) Hipotálamo: neuronas GABA de HDM y APO son activadas por 3) Hipotálamo: neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresoresestresores

4) Sistema límbico: 4) Sistema límbico:

hipocampo, corteza prefrontal y amígdalahipocampo, corteza prefrontal y amígdala

sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionalessustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(SISTEMA LÍMBICO)(SISTEMA LÍMBICO)

• HIPOCAMPO: importante rol en HIPOCAMPO: importante rol en terminarterminar respuesta al estrés respuesta al estrés

- estimulación: - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC

efecto mediado por proyecciones GABAefecto mediado por proyecciones GABA

- lesión: - lesión: expresión de CRF y liberación de ACTH y GC expresión de CRF y liberación de ACTH y GC

• CORTEZA PREFRONTAL: efectos CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitoriosinhibitorios sobre eje HHA sobre eje HHA

- estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GC- estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GC

• AMÍGDALA: AMÍGDALA: activaactiva al eje HHA al eje HHA

- estimulación: - estimulación: síntesis y liberación de GC síntesis y liberación de GC

- GC - GC expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores

- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA

responden a modalidades de estrés diferentes:responden a modalidades de estrés diferentes:

. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales

. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(SISTEMA (SISTEMA LOCUS COERULEUS LOCUS COERULEUS - NA)- NA)

• Activado por estresores externos e internosActivado por estresores externos e internos

• Estimula al eje HAA y al SNSEstimula al eje HAA y al SNS

• Inhibe SNPS y funciones vegetativasInhibe SNPS y funciones vegetativas

• Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdalaProyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala

• Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala(sobre corteza prefrontal) con amígdala

- posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas- posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas

- si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CVdesagradables y enfermedades CV

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(NEUROPÉPTIDOS)(NEUROPÉPTIDOS)

• Neuropéptido Y, Galanina:Neuropéptido Y, Galanina:

- efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleuslocus coeruleus - NA - NA

(galanina se relaciona más con sistema (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleuslocus coeruleus - NA) - NA)

- - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedoefectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo

- la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresiónla vulnerabilidad al TEPT y la depresión

Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre dependería del equilibrio entre

neurotransmisión NAneurotransmisión NA neuropéptido Y/galaninaneuropéptido Y/galanina

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(DOPAMINA, SEROTONINA)(DOPAMINA, SEROTONINA)

• DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbensaccumbens))

- niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresióndisfunción cognitiva y depresión

- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo

• SEROTONINA: estrés intenso produce SEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtos metabolismo y efectos mixtos

- estimulación de receptores 5-HT- estimulación de receptores 5-HT2A2A es ansiógena es ansiógena

- estimulación de receptores 5-HT- estimulación de receptores 5-HT1A1A es ansiolítica es ansiolítica

- la expresión de los receptores 5-HT- la expresión de los receptores 5-HT1A 1A puede ser inhibida por GCpuede ser inhibida por GC

Estrés temprano Estrés temprano niveles CRH/cortisol y niveles CRH/cortisol y receptores 5-HTreceptores 5-HT1A 1A favoreciendo favoreciendo

ansiedad y depresiónansiedad y depresión

DIFERENTES DIFERENTES TIPOS DE TIPOS DE

CARGA CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICA

Mc Ewen, NEJM Mc Ewen, NEJM (1998),(1998),

338: 171-179338: 171-179

DIFERENTES DIFERENTES TIPOS DE TIPOS DE

CARGA CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICA

Mc Ewen, NEJM Mc Ewen, NEJM (1998),(1998),

338: 171-179338: 171-179

Normal

Estrés

Actividad Recuperación

Tiempo

Carga alostática

“Golpes” repetidos

Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal

Tiempo

Falta de adaptación

Tiempo

Respuesta prolongada Respuesta inadecuada

No recuperación

Tiempo Tiempo

Res

pu

esta

F

isio

lóg

ica

Res

pu

esta

Fis

ioló

gic

a

Res

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Fis

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gi c

a

Res

pu

est a

Fis

i oló

gi c

a

Res

pu

est a

Fis

i oló

gic

a

FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHAFUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA

HipotálamoHipotálamo

CRHCRH

++

HipófisisHipófisis

ACTHACTH

++

SuprarrenalSuprarrenal

Unión del cortisol a Unión del cortisol a globulina transportadoraglobulina transportadora

Acción normal en los tejidosAcción normal en los tejidos

<< ——

Feedback normalFeedback normal

——<

CortisolCortisol

FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTEESTRÉS PERSISTENTE

FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTEESTRÉS PERSISTENTE

++ Hipotálamo Hipotálamo

CRHCRH

++ ++

HipófisisHipófisis

ACTHACTH

++ ++

SuprarrenalSuprarrenal

cortisol libre circulantecortisol libre circulante cortisol libre circulantecortisol libre circulante

Acción aumentada en los tejidosAcción aumentada en los tejidos

<< ——

<<——

EstrésEstrés CitocinasCitocinas

Feedback reducidoFeedback reducido

Citocinas, activación local deCitocinas, activación local decorticosteroides +corticosteroides +

FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉSESTRÉS

• CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES

- Ansiedad, alerta (- Ansiedad, alerta ( tono simpático) tono simpático)

- Aumenta capacidad cognitiva- Aumenta capacidad cognitiva

- Euforia- Euforia - Analgesia (- Analgesia ( opioides endógenos) opioides endógenos) - Depresión (- Depresión ( serotonina) serotonina)

• INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad crecimiento, inmunidad

- - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

• CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - - FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular

- - F Respiratoria y metabolismo intermediario F Respiratoria y metabolismo intermediario

FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉSESTRÉS

• CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALESCAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares- Aumento de hormonas contrainsulares - - GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculomúsculo

• • estimula síntesis hepática de RFAestimula síntesis hepática de RFA • • actividad anti-inflamatoriaactividad anti-inflamatoria

- Depresión gonadotropa- Depresión gonadotropa - - ADH (Sindrome SIADH) ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA - Activación SRAA

• ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADAACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA

- - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinasComplemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉSEFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS

• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARESENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio- Hipertensión arterial, infarto de miocardio

• ENFERMEDADES DIGESTIVASENFERMEDADES DIGESTIVAS

- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa- Colon irritable, colitis ulcerosa

• ENFERMEDADES INFECCIOSASENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones - Reactivación de infecciones

• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICASENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión- Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones- Adicciones - Síndrome de estrés postraumático- Síndrome de estrés postraumático

EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBROEL CEREBRO

• LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS

ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONASESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS

• APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1

Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC yMecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en

los procesos plásticos como en los destructivos de laslos procesos plásticos como en los destructivos de las

neuronas hipocámpicasneuronas hipocámpicas

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPOEL HIPOCAMPO

• CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉSCAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS

REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)

- a partir de células de lámina subgranular del DG- a partir de células de lámina subgranular del DG

- favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje depresivos, aprendizaje

- muchos estresores crónicos pueden suprimirla- muchos estresores crónicos pueden suprimirla

REMODELACIÓN DE DENDRITASREMODELACIÓN DE DENDRITAS

- mediada por esteroides adrenales y AAE- mediada por esteroides adrenales y AAE

NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRONEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO

• En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempohasta hace poco tiempo

• Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanosmamíferos, incluyendo a los humanos

EN EL CEREBRO ADULTO LAS EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN NEURONAS NUEVAS SE GENERAN

PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:

• Zona subventricularZona subventricular

• Zona subgranular del gyrus dentado delZona subgranular del gyrus dentado del hipocampohipocampo

SISTEMA DG-CA3

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPOEL HIPOCAMPO

• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPOAFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO- Memoria verbal y de “contexto”: - Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el puede exacerbar el

estrésestrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puedetambién puede exacerbar estrésexacerbar estrés

• MECANISMOSMECANISMOS- Alta concentración de receptores de cortisol- Alta concentración de receptores de cortisol- - Cortisol Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo

temporal que temporal que contribuyencontribuyen a memoria de corto plazo a memoria de corto plazo- Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3

mediada por GC y AAEmediada por GC y AAE- Efectos reversibles si el estrés es breve. - Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causarPueden causar

muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante mesesprolonga durante meses

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPOEFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO

• CONDICIONADOS POR - CONDICIONADOS POR - GRADOGRADO DE ESTRÉS DE ESTRÉS

- - DURACIÓNDURACIÓN DEL ESTRÉS DEL ESTRÉS

• NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LONIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO

PATOLÓGICO:PATOLÓGICO:

- Motivación, Vigilia, Emoción- Motivación, Vigilia, Emoción

- LTP, LTD, Modificaciones plásticas- LTP, LTD, Modificaciones plásticas

- Cambios morfológicos reversibles- Cambios morfológicos reversibles

- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBROEFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO

ESTRÉSESTRÉS

CortisolCortisol

Tono Excitatorio Tono Excitatorio Factores de Factores de Factores de Factores de Crecimiento TranscripciónCrecimiento Transcripción____________________________________________________________________________________________________

Radicales Libres Radicales Libres Neurogénesis Neurogénesis Toxicidad del Ca Gyrus DentadoToxicidad del Ca Gyrus Dentado Disfunción Mitocondrial Disfunción Mitocondrial Placas seniles, Atrofia, ApoptosisPlacas seniles, Atrofia, Apoptosis

B E McEwen:B E McEwen:Dialogues Clin Dialogues Clin NeurosciNeurosci. . 2006;8:367-381.2006;8:367-381.

Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects and in Matched Comparison Subjects

From:From: Bremner: Am J Psychiatry, Volume 152(7).July , 1995.973-981 Bremner: Am J Psychiatry, Volume 152(7).July , 1995.973-981

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNEEFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

• LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOREFECTO INMUNODEPRESOR

• LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-) ACTIVAN LA LIBERACIÓN ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTHHIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

PSICONEUROINMUNOLOGÍAPSICONEUROINMUNOLOGÍA

• El SN inerva órganos linfoidesEl SN inerva órganos linfoides

• Citocinas liberadas por células inmunes tienen Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SNacciones sobre el SN

• Células inmunes producen péptidos neuroendocrinosCélulas inmunes producen péptidos neuroendocrinos

• Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunesactividad de células inmunes

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNEINMUNE

• LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULARCONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR

• OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORESOTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES

- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos

(mediada en parte por GC)(mediada en parte por GC)

el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y

macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe unamacrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una

memoria inmunológica establecida para un agentememoria inmunológica establecida para un agente

patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso.patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso.

Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o

autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNEINMUNE

• ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA

INMUNIDAD CELULARINMUNIDAD CELULAR

- - severidad de enfermedades infecciosas comunes severidad de enfermedades infecciosas comunes

- favorece reactivación de infecciones latentes (herpes,- favorece reactivación de infecciones latentes (herpes,

tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones

• ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍAESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA

- - IL-1, TNF- IL-1, TNF-, IL-6, IL-6

IL-6 IL-6 inductor principal de la RFAinductor principal de la RFA

RESPUESTA DE FASE AGUDARESPUESTA DE FASE AGUDA

• FIEBREFIEBRE

• GRANULOCITOSISGRANULOCITOSIS

• AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS

EN EL HÍGADO (EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda)Reactantes de fase aguda)

> Su síntesis es estimulada por citocinas > Su síntesis es estimulada por citocinas

“ “inflamatorias” (s/t IL-6)inflamatorias” (s/t IL-6)

> Marcadores inespecíficos de la inflamación:> Marcadores inespecíficos de la inflamación:

-- PCR PCR (opsonizante) (opsonizante)

- Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES VES

- - 22-macroglobulina-macroglobulina

RESPUESTA DE FASE AGUDA (RESPUESTA RESPUESTA DE FASE AGUDA (RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA)INFLAMATORIA SISTÉMICA)

En su génesis son importantes: IL-1, En su génesis son importantes: IL-1, IL-6IL-6, TNF-a, TNF-a

Condicionada por la intensidad y agente de la agresiónCondicionada por la intensidad y agente de la agresión

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Repercusión hemáticaRepercusión hemática::

- Leucocitosis- Leucocitosis

- Anemia: . múltiples causasAnemia: . múltiples causas

. menor disponibilidad de hierro (retenido en . menor disponibilidad de hierro (retenido en los macrófagos unido a lactoferrina)los macrófagos unido a lactoferrina)

INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDESINERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES

LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOSLINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS

• Contacto con terminaciones NAContacto con terminaciones NA• Receptores Receptores y y adrenérgicos adrenérgicos• Contacto con fibras que contienen neuropéptidosContacto con fibras que contienen neuropéptidos

En general producen En general producen inhibicióninhibición de la proliferación y de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentesactividad de las células inmunocompetentes

La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongadolas situaciones de estrés prolongado

CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSOCITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO

• Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-) en ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)

• Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampoSe han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo

• ORIGENORIGEN

- Células inmunes activadas que atraviesan BHE- Células inmunes activadas que atraviesan BHE

- Células de la glía- Células de la glía

- Neuronas del hipotálamo e hipocampo- Neuronas del hipotálamo e hipocampo

(se ha comprobado que estímulos estresantes (se ha comprobado que estímulos estresantes producción de citocinas por neuronas y glía)producción de citocinas por neuronas y glía)

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSONERVIOSO

BENEFICIOSOSBENEFICIOSOSConcentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentesestresantes intermitentes

expresión de CRH-RNAm expresión de CRH-RNAm CRH CRH ACTH ACTH Cortisol Cortisol• Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:

- eje HHA- eje HHA- neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinascitocinas

• Mantención de concentraciones homeostáticas de Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinashormonas y citocinas

• IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSONERVIOSO

PERJUDICIALESPERJUDICIALES

• IL-1, IL-6, TNF IL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal

(síndrome de repercusión general, demencia)(síndrome de repercusión general, demencia)

• IL-1 IL-1 somatostatina somatostatina GHRH y GH GHRH y GH

(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos)niños inmunodeprimidos)

• IL-1 IL-1 GnRH GnRH

(contribuye a amenorrea y (contribuye a amenorrea y de espermatogénesis en situaciones de de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado)estrés prolongado)

• IL-1 y TNF-IL-1 y TNF- TRH TRH

TSHTSH

Tiroides (directamente) Tiroides (directamente)

(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)