Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco ... se presentan sugestivos de ser inducidos por...

Este capítulo trata del diagnóstico de las reacciones alérgi-cas inducidas por varios grupos de fármacos. Algunos de ellostienen como característica común que, a pesar de que son amplia-mente utilizados, el número de reacciones alérgicas que produ-cen parece no ser muy elevado si se tienen en cuenta los casospublicados en la literatura médica. Sin embargo, con todos ellosse han descrito reacciones alérgicas graves.

Esto, junto con el hecho de que varios de ellos pueden lle-gar a ser necesarios, o casi imprescindibles, para el tratamientoo control de determinadas enfermedades, justifica que, ante lasospecha de una reacción alérgica, deba realizarse un diagnós-tico para determinar el fármaco implicado y los fármacos quepuedan utilizarse como alternativa.

REACCIONES ALÉRGICAS A LOS GLUCOCORTICOIDES

IntroducciónLos glucocorticoides naturales, y posteriormente los obtenidos

sintéticamente, son utilizados como potentes fármacos antiinfla-matorios desde hace mas de 50 años. En el año 1949, Hench y cols.describieron la acción antiinflamatoria de una hormona, la 17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona, en el tratamiento de la artri-tis(1). En el año 1950, este autor, junto con Reichtein y Kendall (res-ponsables del aislamiento de la hormona de la corteza suprarrenal),recibió el Premio Nobel de Medicina por sus trabajos en este campo.

Son hormonas esteroideas producidas en la corteza supra-rrenal. Derivan del colesterol, que es transformado en la zonafasciculada a 5-pregnenolona y ésta, a su vez, a 17-α-hidroxi-pregnenolona y progesterona, las cuales son convertidas, através de sustancias intermedias, en cortisol y corticoesterona.

La utilización farmacológica de los corticoides naturales mos-tró muy pronto que éstos producían una serie de efectos inde-seables, debido en parte a sus acciones metabólicas o a su acti-vidad mineralocorticoidea. Para obviarlo se han ido obteniendo,a lo largo de los años, mediante modificaciones en la molécula,diversos corticoides sintéticos, los cuales, manteniendo sus pro-piedades farmacológicas, minimizan estos efectos.

Asimismo, también se han modificado sus características far-macocinéticas, con el objetivo de mejorar su hidrosolubilidad

cuando son administrados por vía endovenosa (ésteres fosfatoy hemisuccinato) o aumentar el tiempo de permanencia en lasmucosas cuando se usan por vía tópica (compuestos fluorados).

La estructura química del cortisol y de algunos corticoidessintéticos se muestra en la Figura 1.

Los glucocorticoides son substancias lipofílicas que ejercenefectos fisiológicos en el metabolismo de los carbohidratos, lípi-dos y proteínas. Poseen también una potente acción antiinfla-matoria e inmunosupresora, por lo que son utilizados como fár-macos. Se administran por diversas vías: oral, parenteral(intramuscular, endovenosa o intraarticular) y tópica (cutánea,oftálmica, nasal y bronquial).

Efectos adversos de los glucocorticoidesLos glucocorticoides, utilizados a dosis suprafisiológicas, como

fármacos, ejercen múltiples efectos. Algunos de ellos son dese-ados, tales como el efecto antiinflamatorio e inmunosupresor,mientras que otros son considerados efectos adversos; es el casode los efectos metabólicos (a excepción de cuando se usan comoterapia sustitutiva) y los efectos tóxicos, que inciden en múlti-ples órganos y sistemas. Las manifestaciones clínicas que pro-ducen han sido ampliamente descritas y, en la mayoría de loscasos, no son sugestivas de una reacción alérgica. Estos efectosdependen de las características del propio fármaco, la vía deadministración (son más frecuentes con los corticoides adminis-trados por vía sistémica que con los administrados por vía tópica),las dosis administradas, la duración del tratamiento y las carac-terísticas del propio individuo. Los mecanismos moleculares queconducen a su producción son muy complejos, variados y aúnno bien conocidos(2).

Sin embargo, a veces, con la administración de corticoidesse presentan una serie de efectos adversos que no son impu-tables a las características del fármaco, siendo los síntomas quese presentan sugestivos de ser inducidos por un mecanismo dehipersensibilidad.

En algunos casos, estas reacciones no son de etiología inmu-nológica y se ha observado que son dependientes de la dosisy, muchas veces, relacionadas con la velocidad de administra-ción del fármaco. Así, se han descrito reacciones graves (hipo-tensión, bradicardia, arritmia, muerte) al administrar altas dosis

M. Corominas, J.C. García Robaina, V. Rodríguez, J. Delgado, P. García Ortega

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos pocohabituales (II): de masa molecular alta u orgánicos

capítulo 77

por vía endovenosa y de forma rápida, principalmente en pacien-tes de edad avanzada o con afectación cardiaca o renal(3-5).

En otros casos, y con manifestaciones clínicas similares, esposible demostrar la existencia de una reacción de hipersensibi-lidad de causa inmunológica.

Reacciones alérgicasLas primeras reacciones alérgicas imputadas a los corticoi-

des fueron ya descritas a finales de 1950, aunque los síntomasse relacionaron principalmente con las impurezas que pudieracontener el fármaco(6). Poco más tarde, se publicaron casos dereacciones de anafilaxia por la hidrocortisona, en los que sedemostraron pruebas cutáneas positivas para el fármaco, por loque se implicó, en estas reacciones, un mecanismo alérgico(7,8).Mendelson y cols., en el año 1974, demostraron que la reacciónde anafilaxia que presentó un joven de 17 años al que se le admi-nistró un compuesto de succinato sódico de metilprednisolonafue debida al corticoide puro(9). Posteriormente, han sido notifi-cados en la literatura médica numerosos casos con positividadde las pruebas cutáneas(10) o epicutáneas en parche y, en algu-nos, la presencia de IgE específica(11,12).

IncidenciaAunque en el caso de corticoides administrados por vía sis-

témica no existen estudios epidemiológicos extensos, se puede

deducir por los trabajos publicados (la mayoría de ellos notifi-can uno o pocos casos) que la incidencia de reacciones no esmuy elevada, sobre todo si se tiene en cuenta su gran utiliza-ción. Sin embargo, estas mismas publicaciones describen reac-ciones graves y, en algunos casos, mortales, por lo que la aler-gia a los corticoides debe tenerse presente cuando se utilizanestos fármacos.

Según las distintas publicaciones y población estudiada,su incidencia oscilaría entre el 0,1 y el 0,3% aunque hay unestudio realizado en niños con artritis reumatoide que reci-bían altas dosis de corticoides por vía endovenosa que cifra lapresentación de prurito en un 4% y de anafilaxia en un0,5%(13).

La vía de administración que induce más frecuentementereacciones adversas es la vía endovenosa o la intraarticular(14) ylos fármacos más frecuentemente implicados son la metilpred-nisolona e hidrocortisona, aunque también se han descrito reac-ciones con otros corticoides.

Mucho mejor conocida es la incidencia de sensibilización alos corticoides por vía tópica ya que se ha estudiado mediantepruebas epicutáneas en parche en amplias series de individuosy los resultados que se obtienen oscilan entre un 0,3-6%(15,16).Esta variabilidad se ha relacionado con las distintas prácticas deprescripción en la población estudiada, así como con el tipo desíntomas clínicos que presenta dicha población.

1558 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (II): de masa molecular alta u orgánicos

FIGURA 1. Estructura química de los corticoides.

Cortisol

O

CH3

CH3

O

HO OHOH

Prednisona

O

O

OOH

OH

Prednisolona

O

CH3

CH3

O

HO OHOH

6-alfa-metilprednisolona

O

CH3

CH3

O

HO OHOH

CH3

Budesonida

O

CH3

CH3

O

HOO

OH

H H

H

CH3

O

Dexametasona

O

CH3

CH3

O

HO OHOH

F

CH3

Triamcinolona

O

O

HO OHOH

F

OH

Betametasona

O

CH3

CH3

O

HO OHOH

F

CH3

Flumetasona

O

CH3

CH3

O

HO OHOH

F

CH3

F

Mecanismos de actuaciónMientras que en las reacciones producidas por vía tópica

se demuestra un mecanismo inmunológico de hipersensibilidadretardada, en el caso de las reacciones inducidas por corticoidesadministrados por vía sistémica el mecanismo no queda claro,aunque, en algunos casos, se ha demostrado la presencia depruebas cutáneas positivas(17,18) o anticuerpos IgE específicos(12),lo que sugiere un mecanismo mediado por IgE.

Los corticoides son sustancias de bajo peso molecular queactúan como haptenos, siendo necesaria su unión a proteínaspara que induzcan una reacción inmunológica.

Muchas veces, está unión no ocurre con el propio fármacosino con alguno de sus productos de degradación. In vitro se haobservado la formación de productos de degradación (corticoide-glioxal) en la cadena lateral C17 que producen alteraciones enC21. Este complejo, que puede unirse con la mayoría de ami-noácidos, se une de forma irreversible con grupos guanidíni-cos de la arginina de proteínas séricas, convirtiéndose en un antí-geno completo(19). El grado de unión de los productos dedegradación de los corticoides a la arginina es un factor deter-minante de la prevalencia de dermatitis de contacto por corti-coides(20). Esto explicaría la sensibilización elevada a la budeso-nida, corticoide que se une con gran fuerza a la arginina, o quelos corticoides halogenados tipo betametasona mostraran menorpositividad en las pruebas epicutáneas en parche, debido a quela halogenación disminuye la capacidad de unión a la arginina.

Las características clínicas de las reacciones retardadas quese presentan con la administración de corticoides sistémicosha impulsado estudios para determinar la participación de unarespuesta inmunitaria mediada por células T en este tipo de reac-ciones, habiéndose obtenido resultados que sugieren esta posi-bilidad. Así, un estudio reciente aporta que, en el episodio agudo,los linfocitos T muestran un aumento de la expresión de IFN-γy una disminución de la expresión de IL-4, al comparar estosresultados con los obtenidos en la fase de resolución o con losde un grupo control que también había tomado el fármaco(21).

Manifestaciones clínicasPueden presentarse reacciones inmediatas, que se inician a

los pocos minutos o a las pocas horas de la administración delfármaco. Generalmente, las reacciones que se presentan a lospocos minutos son reacciones de anafilaxia(22), mientras quelas que aparecen a la hora o más afectan principalmente al sis-tema cutáneo (urticaria y/o angioedema).

Las reacciones retardadas suelen aparecer al cabo de unashoras tras una exposición inicial o con un tratamiento prolon-gado y cursan con sintomatología generalmente de tipo cutá-neo: eritema, angioedema, exantema maculopapuloso, erup-ciones papulovesiculares, eritrodermia exfoliativa, púrpura(23,24).

En ocasiones, el tipo de clínica está en relación con la vía deadministración del fármaco. En el caso de los corticoides tópi-cos, muchas veces no se presentan unos síntomas evidentes, yaque pueden confundirse con la enfermedad de base por la quelos corticoides han sido indicados: persistencia o empeoramientode una dermatitis(25) o conjuntivitis ya existente, tos, incremento

del broncoespasmo, rinorrea, o presentarse como eccema, edemalocal, o como reacciones sistémicas de tipo inmediato o derma-titis generalizada(26).

Los corticoides administrados por vía sistémica suelen pro-ducir reacciones generalizadas. Los síntomas pueden ser muyvariados: prurito, exantema, urticaria, angioedema, broncoes-pasmo(27) y, en algunas ocasiones, choque anafiláctico(28-30).

Las reacciones retardadas sistémicas se presentan en formade erupciones exantemáticas o eccematosas, e incluso tambiénlesiones ampollares y púrpura.

Por vía parenteral, generalmente se presentan reaccionesinmediatas aunque, si la administración es por vía intraarticular,las, reacciones suelen aparecer unas horas más tarde o inclusoa las 24 horas.

Kamm y cols.(30) revisaron las publicaciones que reportabanreacciones sugestivas de alergia inducida por corticoides sisté-micos entre los años 1966 y 1997. Obtuvieron que 16 pacien-tes habían presentado únicamente síntomas cutáneos, que apa-recían entre las cuatro y 24 horas de la administración delcorticoide, generalmente por vía oral. El corticoide más frecuen-temente implicado fue la prednisolona. En el caso de las reac-ciones anafilácticas, comunicaron 28 casos; la mayoría de pacien-tes presentaban asma como enfermedad de base. Las reaccionesse presentaron de forma inmediata o, como muy tarde, en laprimera media hora. Los corticoides responsables fueron la hidro-cortisona y metilprednisolona administradas principalmente porvía endovenosa. Recogieron también 10 casos de muerte, quesucedió entre los pocos minutos y las 17 horas de administra-ción del corticoide. Seis pacientes tenían un trasplante renal, tresestaban afectos de enfermedades autoinmunes y uno con asmabronquial. Excepto uno que había sido tratado con fosfato sódicode hidrocortisona, el resto había recibido succinato de metilpred-nisolona. Los autores remarcan que en todos los casos no sepuede imputar al corticoide como responsable de la muerte(podría ser debida a la propia enfermedad) y que algunas deestas reacciones, aunque debidas a la administración del corti-coide, se deberían a un efecto adverso no inmunológico.

Un aspecto importante es la tolerabilidad de los corticoidescuando se administran por una vía distinta a la que ha produ-cido la sensibilización. En algunos casos de reacciones por víaparenteral (principalmente con corticoides que contienen succi-natos), se ha tolerado posteriormente el mismo corticoide noesterificado por vía oral(12), mientras que, en las sensibilizacionespor vía tópica, se ha demostrado que, cuando se administra elmismo corticoide por vía sistémica, puede producir un aumentode los síntomas por los que ha sido indicado o desencadenarreacciones generalizadas, como dermatitis de contacto sistémica,exantema, púrpura o urticaria(31,32).

Factores asociados a la alergia a los corticoidesLa alergia a los corticoides se ha intentado relacionar con

una serie de factores asociados al propio individuo, a las carac-terísticas del fármaco o a la vía de administración, si bien losestudios que se han efectuado hasta el momento no permitenobtener resultados concluyentes.

1559Reacciones alérgicas inducidas por fármacos


Se ha descrito un mayor porcentaje de reacciones en indivi-duos asmáticos que presentan reacciones de intolerancia a la aspi-rina(33,34). Igualmente en pacientes transplantados(35) o en pacien-tes hemodinámicamente inestables, pero también es cierto que,al presentar estas enfermedades, existe un mayor uso de corticoi-des y una mayor susceptibilidad a sus efectos adversos y, por tanto,mayor probabilidad de reacción, que no siempre es de causa alér-gica. En un estudio realizado en 65 pacientes con asma moderadaque utilizaban corticoides inhalados o sistémicos (cuatro de ellos),sólo dos casos mostraron pruebas cutáneas positivas en lecturainmediata(36). En este grupo, dos pacientes presentaban intoleran-cia a la aspirina sin mostrar sensibilización a los corticoides.

Los fármacos más frecuentemente implicados en las reaccio-nes son la hidrocortisona y la metilprednisolona(37), o una salespecífica, generalmente los succinatos(17,38). Se ha sugerido quedicha sal modificaría la reactividad de la preparación.

En algunos casos, las reacciones alérgicas atribuidas al fár-maco se deben a los excipientes que contiene el preparadofarmacológico, describiéndose casos de reacciones anafilácticasdebidas a la carboximetilcelulosa(39,40) u otros excipientes (para-benos, sulfitos, benzialcohol, macrogol)(41,42).

La administración de corticoides por vía endovenosa o intra-articular induce más reacciones que si se utiliza la vía oral(43). Loscompuestos que contienen succinatos son administrados gene-ralmente por vía parenteral, y son a los que se ha atribuido unmayor número de reacciones(44).

En el caso de la aplicación tópica, se han observado más reac-ciones en los pacientes con atopia, dermatitis de contacto, ysobre todo, con úlceras y lesiones de estasis en piernas(45). Esdecir, el uso prolongado de corticoides en el caso de dermato-sis de larga evolución favorecería la sensibilización(46).

También se ha demostrado que el uso de corticoides no fluo-rados tipo hidrocortisona, budesonida y otros conlleva una mayorincidencia de alergia de contacto a los corticoides que si se usancorticoides fluorados(45). Ello se debería a que los corticoidesno fluorados se unen más rápidamente a la arginina(20).

Por último, no debe obviarse que es posible que una mayorincidencia de reacciones a determinados corticoides pueda serdebida a un mayor uso de los mismos.

Estudio de la alergia a los corticoidesAunque la alergia a los corticoides no es muy frecuente, debe

pensarse en esta posibilidad cuando, en el curso de la adminis-tración de estos fármacos, se presentan reacciones sugestivasde alergia o existe un empeoramiento de la enfermedad de basepor la que han sido indicados. Al ser unos fármacos muchasveces necesarios y al haberse demostrado que la alergia a undeterminado corticoide no implica necesariamente que se pre-sente reacción a otros, está indicado realizar un estudio con elfin de confirmar la sensibilización y orientar hacia el uso de cor-ticoides alternativos.

Los resultados obtenidos en las pruebas epicutáneas en par-che realizadas en diversos estudios permitió a Coopman y cols.(47)

clasificar los corticoides en cuatro grupos y demostrar que exis-tían reacciones cruzadas entre los corticoides del mismo grupo.

Estas reacciones cruzadas se deberían básicamente a su estruc-tura química y a los metabolitos producidos en el proceso dedegradación.

Los grupos descritos por Coopman vienen representados porlos siguientes corticoides: grupo A.- tipo hidrocortisona; grupoB.- tipo acetónido de triamcinolona; grupo C.- tipo betameta-sona; grupo D.- tipo hidrocortisona 17 butirato.

Este grupo D ha sido clasificado en dos subgrupos(48): el grupoD1 se caracteriza por poseer un grupo metilo en C16 y halo-genación del anillo B (tipo betametasona-17 valerato), mientrasque los corticoides incluidos en el grupo D2 son ésteres lábilesque pierden ambas sustituciones. Son profármacos que son meta-bolizados rápidamente en la piel. Los corticoides incluidos en elgrupo D1, a diferencia de los del grupo D2, producen escasasensibilización por vía tópica.

Posteriormente, otros autores han ampliado el número decorticoides incluidos en cada grupo, debido a la introducción denuevas moléculas(49). La clasificación de los corticoides según sugrupo se expone en la Tabla I.

Además de las reacciones intragrupo, se ha demostrado quela budesonida presenta reacciones cruzadas con corticoidesdel grupo B (acetónidos) y también con algunos del grupo D(hidrocortisona 17-butirato y prednicarbato)(50,51), lo que haceque sea utilizado como un marcador de alergia a los corticoides.

Las reacciones cruzadas intragrupo no están tan definidasen el caso de que los corticoides se administren por vía sisté-mica, si bien algunos estudios han demostrado reactividad cru-zada entre hidrocortisona, metilprednisolona y prednisolona (tie-nen en común una esterificación en C21), y aconsejan, comoalternativa, corticoides halogenados tales como la betameta-sona y dexametasona(52).

En la revisión de Kamm(30) se objetiva que la mayoría de lasreacciones debidas a la administración de corticoides por vía sis-témica son producidas por corticoides del grupo A. La mayoríade pacientes estudiados toleraban corticoides del grupo C (beta-metasona, dexametasona) e incluso algunos mostraron buenatolerancia a corticoides del mismo grupo al que pertenecía elfármaco responsable de la reacción.

En el caso de los corticoides aplicados por vía tópica, las prue-bas epicutáneas en parche han demostrado ser eficaces, tantopara implicar al corticoide responsable, como para descartar unasensibilización a corticoides de otros grupos. El diagnóstico dealergia a los corticoides utilizados por vía tópica se expone amplia-mente en el capítulo que trata del diagnóstico de la dermatitisde contacto.

Diagnóstico de alergia a los corticoides administradospor vía sistémica

Es importante, como en cualquier estudio de fármacos, larealización de una historia clínica detallada con el fin de cono-cer la causa por la cual el corticoide ha sido indicado, los trata-mientos, efectuados, el tipo y cinética de la reacción, así comolos posibles factores concomitantes. No sólo debe tenerse encuenta el principio activo, sino también los excipientes que con-tiene el preparado.


Los métodos diagnósticos no están totalmente protocoli-zados y la utilización de pruebas cutáneas, epicutáneas en par-che o cuantificación de IgE específica no se ha demostrado efi-caz en todos los casos, necesitándose en muchos de ellos efectuarpruebas de exposición controlada con el fin de demostrar laimplicación del fármaco.

En la realización de las pruebas cutáneas se utiliza general-mente el corticoide comercial implicado. Por lo tanto, si resul-tan positivas deberán probarse por separado los distintos exci-pientes que éste contiene.

Los escasos trabajos publicados en los que se realiza deter-minación de IgE específica frente al corticoide sospechoso nopermiten obtener conclusiones acerca del valor diagnóstico deesta prueba, ya que los resultados son muy dispares(10,12,53).

En el diagnóstico de las reacciones inmediatas, la mayoríade los autores utilizan pruebas cutáneas y de exposición mien-tras que, en el caso de reacciones retardadas donde la presen-tación de síntomas cutáneos es la más frecuente, la utilizaciónde pruebas epicutáneas en parche puede ser útil, aunque tam-bién puede presentar resultados falsamente negativos(23,54).

Existen discordancias entre los resultados obtenidos, en losdiversos estudios, al comparar la eficiencia de las pruebas parael diagnóstico. Algunos de ellos consideran que las pruebas cutá-neas son de escaso valor, tanto para el estudio de las reaccionesinmediatas(55,56), como las tardías(21). En los casos de resultadospositivos, la ID se muestra mucho más eficaz que la prueba intra-epidérmica (prick), ya que presenta mayor sensibilidad(29,57) y,además, permite evaluar las reacciones retardadas(30).

Las concentraciones del fármaco que se deben utilizar, en elcaso de las pruebas intraepidérmicas y las ID, se muestran enla Tabla II. Es importante hacer una lectura inmediata, pero tam-bién a las 24, 48 y 72 horas.

Si las pruebas efectuadas con el corticoide supuestamenteimplicado y sus excipientes han resultado negativas, puede plan-tearse realizar una prueba de exposición al mismo, siempre valo-

Grupo Corticoides

A Cortisona, cortisona acetatoHidrocortisona, hidrocortisona acetato, hidrocortisona succinato

Fludrocortisona acetatoFluorometolonaFluprednisolona acetatoMeprednisonaMetilprednisolona, metilprednisolona acetatoPivalato de tixocortolPrednisolona, prednisolona acetatoPrednisona

B AmcinonidaBudesonidaDeflazacortDesonidaFlucinolona acetónidoFlunisolidaFluocinonidaHalcinonidoParametasona acetónidoTriamcinolona, triamcinolona acetónido, triamcinolona diacetato triamcinolona alcohol

C Betametasona, betametasona fosfato, betametasona benzoato

Dexametasona, dexametasona fosfato, dexametasona acetato, dexametasona-21-isonicotinato

DesoximetasonaFluocortolona pivalato, fluocortolona caproatoFluprednidene acetatoParametasona acetato

D Aceclometasona dipropionatoAlclometasona dipropionato (D1)Beclometasona dipropionato (D1)Betametasona dipropionato (D1), betametasona 17-valerato (D1)

Clobetasona-17-propionato (D1), clobetasona-17-butirato (D1)

Fluocortinbutil (carboxilato)Fluticasona-17 dipropionato (D1)HalobetasolHidrocortisona-17-butirato (D2), hidrocortisona-17-valerato (D2)

Metilprednisolona aceponato (D2)Mometasona furoato (D1)Prednicarbato (D2)

TABLA I. Grupos de corticoides según su estructura química yreactividad en las pruebas epicutáneas en parche

Fármaco Prick IDHidrocortisona fosfato 100 mg/mL 10 mg/mLHidrocortisona sódica 50 mg/mL 5 mg/mLMetilprednisolona hs 20 mg/mL 2 mg/mLTriamcinolona 40 mg/mL 4 mg/mLDeflazacort (etanol 70%) 10 mg/mL –Budesonida (sol nebul) 0,5 mg/mL –Betametasona fosfato 5,3 mg/mL 0,53 mg/mLDexametasona 4 mg/mL 0,4 mg/mLParametasona acetato 20 mg/mL 2 mg/mLParametasona fosfato 20 mg/mL 2 mg/mLPrednisolona hs 20 mg/mL 2 mg/mLPrednisona (etanol 70%) 20 mg/mL –

Diluciones. Según historia clínica la ID puede iniciarse a unadilución 1/10.000 o 1/1.000 de la concentración máxima

ID(concentración

Excipientes Prick máxima)

Carboximetilcelulosa (1%) 1/1 1/10Povidona 35 mg/mLMacrogol 1/1

TABLA II. Pruebas cutáneas con corticoides. Concentracionesmáximas recomendadas


rando el riesgo/beneficio que se puede obtener. Se deben efec-tuar pruebas de exposición con otros corticoides, con el objetode poder ofrecer al paciente un tratamiento alternativo. En estecaso, la problemática se centra en qué tipo de corticoide utili-zar, ya que existen discrepancias sobre la utilidad de la clasifica-ción en los grupos antes mencionados(21,22,37,54). En todo caso,es aconsejable utilizar, como alternativa, en las pruebas de expo-sición controlada, corticoides que no contengan succinatos y deun grupo distinto al que ha producido la reacción(12,52).

REACCIONES ADVERSAS DE CAUSA INMUNOLÓGICAINDUCIDAS POR LA HEPARINA

IntroducciónLa heparina es un polisacárido sulfatado de origen natural.

Se descubrió a comienzos del siglo pasado de modo accidental,mientras se estudiaban los factores procoagulantes de la san-gre(58). Está formada por una mezcla heterogénea de cadenaslineales de polisacáridos con masas moleculares y actividad bio-lógica variables (Figura 2).

Las heparinas de baja masa molecular se obtienen medianteprocesos de despolimerización química o enzimática, con losque se consigue la separación de la fracción de la heparina conalta afinidad por la antitrombina III (ATIII) del resto de la molé-cula. Poseen una menor capacidad de inactivar la trombina, peroconservan su capacidad de inactivar el factor Xa. Esto les per-mite mantener la acción antitrombótica con un menor efectohemorrágico. Presentan, además, una acción anticoagulantemás predecible, mayor vida media y biodisponibilidad.

La actividad anticoagulante de la heparina se realiza a tra-vés de un mecanismo indirecto. Actúa como un inhibidor indi-recto de la trombina, mediante su capacidad de potenciar laacción de la ATIII. Ésta, a su vez, tiene capacidad de inhibir serin-proteasas, fundamentalmente a la trombina, el factor X activoy, con menor intensidad, los factores IX, y XI activos.

En presencia de heparina, la ATIII forma complejos bimolecu-lares (ATIII-enzima) o trimoleculares (ATIII-enzima-heparina). Estecambio estructural permite que sea más accesible el centro activodel inhibidor y, con ello, se incrementa su capacidad inhibitoria.

Las heparinas de uso actual se obtienen mayoritariamentede tejido intestinal porcino y, en menor cuantía, de pulmónbovino.

Reacciones adversasLos efectos adversos descritos con mayor frecuencia son los

trastornos hemorrágicos. Con menor frecuencia, se han descrito

trombocitopenia, osteoporosis, hipoaldosteronismo, alopecia ehipertransaminasemia reversibles. Las reacciones de naturalezainmunológica son menos frecuentes y, en su mayoría, cursancon síntomas cutáneos.

Posiblemente mediadas por IgEEn los primeros años, tras su comercialización se describie-

ron cuadros de urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis y anafi-laxia, sugerentes de ser mediados por IgE(59).

Sin embargo, tras la mejora en los procesos de obtención ypurificación, su número ha disminuido considerablemente. Seconsidera que muchas de ellas se debían a reacciones por losexcipientes (clorocresol, mertiolato, parabenos)(60).

En fechas recientes, se han descrito nuevos casos sugeren-tes también de ser mediados por IgE(61,62). Berkun y cols. des-criben a un paciente con insuficiencia renal que presentó tresepisodios de anafilaxia tras el empleo de heparina durante ladiálisis y cirugía. Tras el último episodio, se detectaron niveles detriptasa aumentados. Presentó una prueba de ID positiva con laheparina y enoxaparina(63).

Reacciones cutáneas no mediadas por IgELa mayoría de las reacciones que se describen en la actuali-

dad pueden considerarse de naturaleza no inmediata. Su mor-fología y gravedad son variables, por ello se piensa que podríanestar implicados varios mecanismos inmunes. Se han descritopequeñas lesiones pruriginosas, eritematosas, localizadas en lazona de inyección, grandes placas infiltradas, exantema macu-lopapuloso, lesiones eccematosas generalizadas, necrosis cutá-nea e incluso lesiones ampollares. Excepcionalmente, cuadrostipo “síndrome de baboon”. Hasta la fecha no se han descritoreacciones mucocutáneas graves.

En conjunto, estas reacciones son más frecuentes en las muje-res en periodo posmenopáusico o gestacional, lo que ha llevadoa algunos autores a pensar en una posible influencia de facto-res hormonales. Son, a su vez, también más comunes con hepa-rinas no fraccionadas(64-66).

Reacciones localizadas levesEl cuadro más habitual son placas eritematosas bien circuns-

critas, localizadas en el sitio de la inyección. Comienzan entrelos 10 y 20 días tras el inicio del tratamiento, aunque tambiénpueden presentarse más tarde, incluso meses. En su origen,parece estar implicada una reacción de hipersensibilidad del tipoIV. Poza-Guedes y cols., en cuatro pacientes con placas eccema-tosas en las zonas de administración, tras realizar biopsia delas lesiones, observaron un infiltrado epidérmico y un infiltrado

FIGURA 2. Estructura básica de la heparina.

O O O OO

CO2–

OH

O

OSO3–

CH2OSO3–

OH

O

NHSO3–

OH

O

OSO3–

CO2–

CH2OSO3–

OH

O

NHSO3–

OH

O

OSO3–

CO2–

CH2OSO

OH

O

NHSO3–

OH

perivascular linfocítico de la dermis superficial, sin microtrom-bos o vasculitis(67).

Aunque no siempre, en algunos pacientes se ha detectadouna prueba epicutánea en parche positiva o una intradermorre-acción con lectura tardía positiva con diversas heparinas(68,69).

Estas reacciones, en general, parecen ser de baja grave-dad, pero se recomienda suspender el tratamiento y emplearmedicación alternativa.

Necrosis cutáneaLa necrosis cutánea inducida por la heparina es un cuadro

más grave que, en ocasiones, solapa el periodo de inicio con eldel cuadro anterior. Suele comenzar entre 5-10 días tras iniciodel tratamiento, aunque también se han descrito reacciones mástardías. Estas reacciones se presentan en forma de placas biencircunscritas, con infiltrado eritematoso, habitualmente prurigi-noso. Evolucionan rápidamente a una lesión hemorrágica y necró-tica que puede conducir a una necrosis cutánea profunda. Selocalizan, habitualmente, en la zona de administración, perotambién pueden aparecer en áreas distantes.

Es un efecto adverso raro. Se ha descrito, tanto con hepa-rinas no fraccionadas, como con las de baja masa molecular;pero es más común con las primeras(70,71).

Su mecanismo patogénico no es bien conocido. Se han ais-lado anticuerpos frente al complejo factor plaquetario 4-hepa-rina. Por ello, se sugiere que puedan tener relación con la trom-bocitopenia del tipo II inducida por heparina o ser una formalocalizada de este cuadro(72-74). Otros mecanismos patogénicosvalorados incluyen una reacción del tipo III con depósito de inmu-nocomplejos en el endotelio, un trauma local en el sitio de lainyección o la existencia de una pobre vascularización del tejidoadiposo, lo que induciría una disminución de la absorción dela heparina.

TrombocitopeniaLa trombocitopenia asociada a la heparina tiene dos formas

clínicas de presentación:• Tipo I. Es un cuadro transitorio de disminución en el número

de plaquetas, leve y, en general, asintomático. Se produceen los primeros dos días tras inicio del tratamiento. Es uncuadro benigno que suele resolverse espontáneamente. Elpaciente suele permanecer asintomático y las cifras se recu-peran a pesar de continuar el tratamiento con heparina.Parece estar causada por una activación directa, no inmuno-lógica, de las plaquetas por la heparina, lo que ocasiona suagregación y trombocitopenia.

• Tipo II. Es un cuadro de mayor gravedad que se acompañade fenómenos trombóticos y hemorragias. Suele aparecerentre 5-14 días después del inicio del tratamiento, pero puedetambién comenzar a las pocas horas cuando se administraheparina de nuevo a un paciente sensibilizado. Se presentaentre el 0,5-5% de los pacientes que reciben dosis plenasde heparina durante más de 5 días. Es menos frecuente condosis bajas o con heparinas de baja masa molecular en lasque puede estar en torno al 2%(75). Está causada por un

mecanismo inmunológico complejo en el que participan anti-cuerpos del tipo IgG generados frente a un complejo for-mado por la heparina y el factor plaquetario 4. Estos com-plejos inmunes producen la activación intravascular de lasplaquetas y células endoteliales vasculares, dando lugar a laproducción de micropartículas de plaquetas y trombina y alconsumo de plaquetas en coágulos intravasculares.El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos y la detec-ción de anticuerpos frente al complejo heparina-factor pla-quetario. La determinación puede realizarse mediante prue-bas funcionales, como la agregación plaquetaria y liberaciónde serotonina o pruebas inmunológicas, como la determi-nación, mediante ELISA, de anticuerpos FP4-heparina, congrados variables de sensibilidad y especificidad entre las dife-rentes pruebas(76).

DiagnósticoResulta difícil estandarizar los métodos diagnósticos dada la

diversidad de formas clínicas y ser mayoritariamente reaccio-nes de tipo no inmediato, con la posible implicación de variosmecanismos patogénicos.

En la mayoría de los pacientes las pruebas cutáneas inme-diatas suelen ser negativas.

Las pruebas epicutáneas en parche han sido útiles para elestudio de algunos pacientes con reacciones no inmediatas, espe-cialmente con lesiones de tipo eccematoso. No obstante, su ren-tabilidad es, en general, baja. Por la naturaleza de las reaccio-nes, su lectura debe prolongarse hasta una semana(77-79).

La ID ofrece una mejor rentabilidad. Se han empleado con-centraciones de heparina que varían desde 1:100 hasta 1:1. Aligual que en las pruebas epicutáneas en parche, además de lalectura inmediata, son necesarias lecturas tardías, también hastauna semana.

Las pruebas de laboratorio tampoco han demostrado granrentabilidad. Caballero y cols. han descrito a dos pacientes conintradermorreacción positiva que presentaron una prueba deactivación de basófilos positiva con enoxaparina y heparinasódica(80), siendo sugerente de una reacción mediada por IgE.

Prueba de tolerancia-provocación subcutáneaEs el método de referencia que permite confirmar la toleran-

cia o confirmar su implicación. Si los resultados de las pruebasanteriores son negativos puede realizarse una administracióncontrolada comenzando con concentraciones 1:10. Al ser mayo-ritariamente reacciones tardías, en algunos pacientes con histo-rias muy sugestivas, debería valorarse incluso la administraciónde una sola dosis semanal, sin aumentar la concentración hastaque se hubiera confirmado la tolerancia de las dosis previas(81).

TratamientoEn la mayoría de las reacciones en las que se sospeche un

mecanismo inmunitario debe suspenderse el tratamiento y reco-mendar medicación alternativa. Entre las posibilidades terapéu-ticas se incluyen la anticoagulación oral, el empleo de hepari-noides, como el danaparoid, de otras heparinas con las que no


se detecte sensibilización, de inhibidores directos de la trombina,como las hirudinas o el argatroban. De uso más reciente son losinhibidores selectivos del factor Xa como el fondaparinux.

Sin embargo, en ocasiones puede ser difícil encontrar medi-camentos alternativos porque, con frecuencia, no puede emple-arse anticoagulación oral. Al ser reacciones inmunitarias, tam-bién es frecuente la existencia de reactividad cruzada que, enalgunos pacientes, puede observarse, tanto con la heparina nofraccionada, como con diferentes heparinas de baja masa mole-cular.

La tolerancia de otras heparinas ha sido variable. En algunospacientes se ha observado una amplia reactividad cruzada frentea otras heparinas, lo que ha dificultado su uso. En cambio, otrospacientes han tolerado otras heparinas a las que no estaban sen-sibilizados e, incluso, se ha observado tolerancia por vía endo-venosa a heparinas a las que sí estaban sensibilizadas(82-84). Excep-cionalmente, se ha inducido tolerancia a la heparina en unpaciente con reacciones previas y estudio alergológico nega-tivo(85).

HirudinasLa hirudina natural es un nombre genérico empleado para

un grupo de polipéptidos de cadena única, estructuralmentesimilares (hirudinas) de 65-66 aa y una masa molecular aproxi-mada de 7.000 daltons. Se produce en las glándulas de la san-guijuela medicinal Hirudo medicinalis. Es el inhibidor más potenteque se conoce de la trombina. Las hirudinas recombinantes, adiferencia de las naturales, presentan una composición homo-génea. Su producción y comercialización se ha favorecido trasel desarrollo de las técnicas de ingeniería genética.

A este grupo pertenece la lepirudina, obtenida de levadurasSacharomices cerevisae trasfectadas. Su acción anticoagulanteviene dada por la inhibición potente y específica del centro enzi-mático activo de la trombina.

Al tener una estructura química diferente a las heparinas, lashirudinas se han empleado con éxito en pacientes con trom-bocitopenia del tipo II inducida por heparina y, también, en casosde alergia a la heparina(86-89).

Sin embargo, en los últimos años su uso se ha limitado, trasla notificación a la Agencia Europea del Medicamento de sieteanafilaxias graves, cinco de ellas mortales, relacionadas con elempleo de lepirudina. En su mayoría eran pacientes que habíanrecibido tratamientos previos con hirudinas(90).

La Agencia Europea de Evaluación del Medicamento reco-mendó que se valorase su indicación en los casos que precisa-sen una “reexposición”. En tales casos, se recomienda que elempleo de lepirudina se realice bajo condiciones adecuadas quepermitan la asistencia inmediata para una posible reacción ana-filáctica. Su uso debe restringirse a la indicación autorizada enficha técnica: adultos con trombocitopenia del tipo II inducidapor heparina y enfermedad tromboembólica que precisen anti-coagulación(91,92).

En fechas posteriores se han publicado nuevos estudios quehan analizado estas reacciones graves asociadas con la lepidu-rina. Greinacher y cols. publicaron un estudio retrospectivo de

farmacovigilancia que abarcaba desde 1994 hasta 2002. Se iden-tificaron nueve pacientes que sufrieron anafilaxia; de ellos, cua-tro fallecieron. De los nueve casos, cinco habían recibido trata-mientos previos con lepidurina. Estimaron el riesgo de anafilaxiaasociada a lepidurina en un 0,015% o del 0,16% en caso dereexposiciones(93).

En fecha más reciente Cárdenas y cols. han publicado otroestudio retrospectivo que comprende desde 1999 hasta 2002:se analizaron 43 pacientes que precisaron al menos dos ciclosde tratamientos con lepirudina por padecer trombocitopenia deltipo II inducida por heparina. En esta serie no se observó nin-guna reacción alérgica. Los autores comentan que la ausenciade reacciones puede deberse, en parte, a que ellos no emplea-ron dosis de carga o bolo con lepirudina al inicio del tratamiento.Esto podría atenuar el riesgo de anafilaxia y una rápida acu-mulación del fármaco en pacientes con disfunción renal no diag-nosticada(94).

ArgatrobanSe obtiene de la L-arginina. Se une e inhibe directamente

al sitio catalítico de la trombina. Se ha empleado con eficacia enpacientes con trombopenia del tipo II inducida por heparina. Laexperiencia, en los casos de alergia a la heparina, es aún limi-tada y actualmente no se encuentra comercializado enEspaña(95,96).

FondaparinuxEs una versión sintética de la secuencia de pentasacáridos

de la zona de unión de la heparina con la antitrombina. Actúainhibiendo de modo selectivo al factor Xa.

No parece reaccionar con los anticuerpos contra el factorplaquetario 4, por lo que se ha empleado con éxito en pacien-tes con trombopenia del tipo II(97,98). Esto ha permitido que tam-bién se emplease con buena tolerancia en los pacientes con aler-gia a la heparina. Maettzke describe a una paciente que habíapresentando una reacción eccematosa en el sitio de administra-ción tras el empleo de heparina no fraccionada y heparina debaja masa molecular. Los pruebas cutáneas fueron positivas atodas las heparinas, excepto al fondaparinux, que fue bien tole-rado(99,100). Sin embargo, con posterioridad, se han descrito otrospacientes que sí han reaccionado al fondaparinux(99,101,102). Laexperiencia es, por tanto, aún limitada.

ALERGIA A LA INSULINA

IntroducciónLas respuestas inmunológicas a la insulina aparecen desde

que se comienzan a utilizar las insulinas animales para el trata-miento de la diabetes mellitus en 1922, y causan los dos síndro-mes principales: alergia y resistencia. Los pacientes tratados conlas primeras preparaciones, que contenían proinsulina, péptidoC y otros péptidos contaminantes, producían altos títulos deanticuerpos, principalmente del tipo IgG e IgE. La resistencia,causada por anticuerpos IgG anti-insulina, y la lipoatrofia, han



disminuido con el uso de las insulinas porcinas altamente puri-ficadas y, más recientemente, las insulinas humanas recombi-nantes y semisintéticas. Lo mismo ha ocurrido con las reaccio-nes alérgicas, desde el empleo de estas insulinas humanas(103).Aun con haber reducido considerablemente las inmunogenici-dad y alergenicidad, los pacientes que reciben estas preparacio-nes pueden producir anticuerpos, generalmente en bajos títu-los. En la actualidad, menos del 1% de los pacientes tratadosde novo con insulina humana desarrollan una reacción alérgica.

Farmacología: origen, tipos de insulina y formas de administración

La insulina es un polipéptido de 5,8 kD sintetizado preferen-temente por las células beta del páncreas(104). Consta de doscadenas, A y B, con 21 y 30 aminoácidos, respectivamente, uni-das entre sí por dos puentes disulfuro.

Hasta hace pocos años, la insulina utilizada en la clínica pro-cedía de la extracción de páncreas bovinos y porcinos. Mientrasla insulina porcina difiere de la humana en un solo aminoácido,el extremo carboxi de la cadena B, la bovina tiene, además deéste, dos diferentes residuos en las posiciones 8 y 10 de la cadenaA, lo que explica la mayor inmunogenicidad de la segunda res-pecto de la primera. Actualmente, sólo se emplea la insulinahumana obtenida por biotecnología, a partir de plásmidos deADN inyectados en Escherichia coli, que alcanza una pureza del100%.

La semivida de eliminación plasmática de la insulina es de 2-5 minutos, aunque la acción biológica se prolonga, más tiempo.Para evitar la hidrólisis del jugo gástrico, se administra por víaparenteral, en solución cristalina. Con el fin de retrasar su absor-ción y prolongar su acción, se ha modificado mediante dife-rentes técnicas: adición de cantidades equimolares de protamina(NPH), obtención de cristales de cinc e insulina de diverso tamaño(insulina ultralenta), y combinación de fracciones de insulinaregular y retardada (insulina bifásica). Estos preparados en sus-pensión no se pueden administrar por vía endovenosa, emple-ándose exclusivamente la vía subcutánea.

La insulina lispro es una insulina humana modificada, coninversión de los aminoácidos 28 (prolina) y 29 (lisina) de la cadenaB. La insulina inyectada se mantiene en forma de monómero,con absorción más rápida que la insulina regular, pero con unefecto hipoglucemiante de menor duración(105).

La insulina aspart es otro análogo biosintético, el que la pro-lina B28 se sustituye por ácido aspártico. Posee un inicio de acciónmás precoz que la insulina rápida, y se ha confirmado su menorinmunogenicidad para el desarrollo de anticuerpos frente a insu-lina humana(106).

Recientemente,se ha comercializado otra insulina modifi-cada, la glargina, que posee dos moléculas de arginina en elextremo C terminal de la cadena B y la sustitución de una molé-cula de glicina por asparragina en A21. Se obtiene un preparadorelativamente insoluble a pH neutro, como es el tejido subcutá-neo, donde forma microprecipitados. La absorción, más lenta,produce concentraciones constantes, sin picos, de insulina plas-mática durante un periodo de 24 horas.

En continuo interés por mejorar la comodidad de la aplica-ción y conseguir que el control de la glucemia sea constantedurante todo el día, reduciendo así varias de las complicacionesde la diabetes, se han diseñado diferentes dispositivos, como lasplumas monouso, que han desplazado a las antiguas jeringui-llas, y los sistemas de infusión subcutánea. Se están desarro-llando, además, nuevas vías de administración, como la intrana-sal con nebulización, oral mediante liposomas, o rectal.

Inmunogenicidad de la insulinaLa respuesta inmunitaria depende, tanto de la insulina exó-

gena administrada, como de factores individuales(107) (Tabla III).Entre un 60-90% de los pacientes que recibieron insulina NPHporcina/bovina desarrollaron anticuerpos frente a la protamina,y también es frecuente con el empleo de las insulinas recombi-nantes. La no rara asociación de anticuerpos frente a insulina yprotamina sugiere que el empleo de estas preparaciones depotcontribuyen de manera crucial en la inmunogenicidad(108). Por elcontrario, la insulina lispro, que se absorbe rápidamente del tejidosubcutáneo, permanece menos tiempo en contacto con los mas-tocitos, disminuyendo así su alergenicidad(109). Además, el cam-bio B28/B29 dificulta la dimerización de la insulina, que perma-nece en el lugar de inyección, preferentemente en la formamonomérica, reduciendo la posibilidad de exponerse a las molé-culas de IgE y evitando la consiguiente señal para la liberaciónde los mediadores, lo que no sucede con otras formas de insu-lina, que producen dímeros o agregados mayores y exponen doso más epítopos. Estas características de la insulina lispro la con-vierten en una buena alternativa en casos de alergia y resisten-cia a la insulina.

Por su parte, la insulina glargina ha demostrado también sueficacia en casos de alergia(110,111). Probablemente la buena tole-rancia sea debida a cambios en los epítopos que han sido modi-ficados (A21).

Aun controlados muchos de estos factores, las respuestasinmunológicas a la insulina humana siguen ocurriendo, y pare-cen ser debidas a diferencias en la estructura terciaria entre lasinsulinas endógena y biosintética.

1. Dependientes de la preparación• Pureza• Especie (bovina > porcina > humana)• pH• Agentes que retrasan la absorción: cinc, protamina

2. Modo de administración• Subcutánea > intravenosa• Bombas• Interrupción/reinicio del tratamiento

3. Individuales• Edad• HLA• Presencia de autoanticuerpos

TABLA III. Factores que influyen en la respuesta inmune a lainsulina


Es bien conocido que el modo de administración de los fár-macos y preparados biológicos influye en el desarrollo de la res-puesta inmunitaria, siendo la vía subcutánea más inmunogénicaque la endovenosa. Además. el uso de múltiples inyecciones aldía frente a la administración convencional, el empleo de bom-bas, probablemente por la formación de precipitados en los dis-positivos, o preparaciones con glicerol, conducen a alta tasade producción de anticuerpos. Los pacientes intermitentementeexpuestos a la insulina tienen mayor riesgo de aparición, y mayorgravedad de una reacción alérgica.

Por último, la respuesta inmunitaria depende de factores delindividuo, como la edad, el sexo, la atopia (controvertido) y eltipo HLA. El HLA-DR3 se asocia a baja o nula respuesta de pro-ducción de anticuerpos y, en algunos estudios, se ha observadola asociación de altos niveles de anticuerpos con el HLA-DR4.Los pacientes con autoanticuerpos frente a la insulina endógenaen el momento del diagnóstico presentan una mayor respuestaa la insulina inyectada, que los que no lo poseen.

Mecanismos y cuadros clínicosSiguiendo la clasificación de Gell y Coombs, las reacciones

alérgicas a la insulina se han clasificado en tipo I, mediadaspor la IgE, incluyendo reacciones locales y generalizadas; tipo IIIo reacciones por complejos antígeno-anticuerpo de tipo IgG,que producen activación del complemento y atracción de leu-cocitos (tipo enfermedad del suero); o, más infrecuente, tipo IV,mediadas por linfocitos.

Las manifestaciones clínicas de estas reacciones por hiper-sensibilidad pueden ser reacciones locales o sistémicas. Actual-mente, 2-3% de los pacientes tratados con insulinas altamentepurificadas porcinas o humanas presentan reacciones locales,frente al 50% de los que utilizaban otras preparaciones, y la inci-dencia de las reacciones sistémicas también se ha reducido hastaun 0,1-2%.

Reacciones locales• Inmediatas (IgE): aparece, en minutos tras la inyección, una

erupción eritematosa y edematosa, con prurito, que cede enuna hora. En general son leves, y mejoran o se resuelven enlos primeros meses de tratamiento.

• Bifásicas (IgE): reacción inmediata y respuesta tardía, pal-pable, dolorosa, que comienza a las 2-4 horas y persiste 1-3 días(112).

• Intermedia (Arthus): prurito e induración que se inician a las4-8 horas, con pico a las 12 horas, y duración de 1-3 días.

• Retardada: con eritema, prurito e induración, de inicio 12horas después de la inyección y pico a las 24-48 horas. Excep-cionalmente atribuidas a la insulina, se han descrito reaccio-nes de hipersensibilidad retardada al cinc, resinas epoxi yacrilatos de la fibra óptica contenidos en la bomba de infu-sión.

Reacciones sistémicas• Urticaria, angioedema, broncoespasmo y choque anafilác-

tico. Habitualmente precedidas en el tiempo por reacciones

locales inmediatas(113,115) que, tras una dosis, presentan unareacción anafiláctica, aunque también se pueden presentarsin reacciones locales previas(116). Con la insulina NPH, se pue-den dar varios episodios anafilácticos de diferente intensi-dad y, entre ellos, un periodo libre de síntomas con buenatolerancia del mismo preparado. La aparición de este periodorefractario, que puede ser de semanas a meses, puede serexplicado como una desensibilización transitoria a la prota-mina.

• Enfermedad del suero, linfadenopatías generalizadas.• Vasculitis leucocitoclástica(117).

DiagnósticoEn una reciente revisión retrospectiva de 22 casos estudia-

dos por sospecha de alergia a insulina(118), el 41% de los pacien-tes tenían pruebas intradérmicas positivas a la insulina o prota-mina. En el 59% restante, con pruebas negativas, se encontrarondiferentes causas de las reacciones adversas referidas, como otraenfermedad cutánea (psoriasis, urticaria idiopática o alergia alníquel), una mala técnica de inyección u otra alergia (intole-rancia a AINE) y, en 4 de estos pacientes, que presentaban sín-tomas locales leves con la insulina NPH exclusivamente, no seobtuvo un diagnóstico claro. El procedimiento diagnóstico apli-cado permitió, además, que las intervenciones específicas reali-zadas obtuvieran el control de los síntomas en un 91% de lospacientes.

Las pruebas cutáneas constituyen, por tanto, una herramientadiagnóstica útil, demostrándose una buena correlación entre lasmanifestaciones clínicas y el resultado de las pruebas(119). Se hadocumentado un 40% de pruebas positivas en diabéticos tra-tados con insulina y sin clínica de alergia, pero esta cifra ha podidodescender con el empleo de nuevas preparaciones, menos aler-génicas. El umbral de respuesta cutánea en estos pacientes asin-tomáticos es mayor que en los alérgicos a insulina.

A la hora de realizar el estudio de alergia a la insulina, hayque tener en cuenta que las preparaciones contienen otros poten-ciales alérgenos(120), como la protamina, otros aditivos y excipien-tes (Tabla IV), y los materiales de los dispositivos de infusión.

Para el diagnóstico está comercializado un “kit de alergia ala insulina” (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) para pruebasintradérmicas(118), con insulina regular humana, porcina y bovina(5 IU/mL), parabenos (1 mg/mL), fenol (2 mg/mL), metacresol (3mg/mL), cinc (50 μg/mL), isophane® (2,4 mg/mL) y sulfato deprotamina (350 μg/mL). Ni éste ni un nuevo kit, que incluye a lainsulina lispro y aspart(121), están disponibles en la actualidad ennuestro país.

En la mayoría de los estudios(112,113), las pruebas cutáneas serealizan con las preparaciones comerciales, utilizando la insulinasin diluir para las pruebas intraepidérmicas (prick) y dilucionesgraduales 1/10 para las intradérmicas, comenzando con1/100.000 hasta 1/100 (0,2-0,4 UI/mL).

La existencia de epítopos comunes entre las diferentes insu-linas se refleja en la obtención de pruebas cutáneas positivas conlas diferentes preparaciones. Sin embargo, es útil incluir en elestudio varias insulinas, pues un resultado negativo o de menor


intensidad de respuesta cutánea, puede ayudar a elegir la pre-paración menos inmunógena, y que será, probablemente, tole-rada(122).

La protamina debe probarse especialmente cuando la pre-paración implicada sea una insulina NPH. Las concentracionesde sulfato de protamina para la prueba intraepidérmica que sehan utilizado llegan hasta los 10 mg/mL y, para la ID, diluciones1/10 partiendo de 10-30 μg/mL, encontrando positividadesincluso a 0,03 ng/mL en un caso de anafilaxia(119). Concentracio-nes superiores a 100 μg/mL pueden dar resultados falsos posi-tivos(116).

Las determinaciones de IgE específica frente a la insulinabovina, porcina y humana por inmunoCAP (Pharmacia. UppsalaSuecia) muestran un resultado positivo, con altos títulos, enpacientes con reacción sistémica. Como ocurre con la pruebacutánea, se pueden encontrar bajas concentraciones de IgE espe-cífica en el suero de pacientes tratados con insulina, sin relevan-cia clínica. También se dispone de IgE específica frente a la pro-tamina por UniCAP.

Se han descrito casos de sensibilización simultánea a la pro-tamina e insulina(116), siendo generalmente la protamina la cau-sante de la reacción anafiláctica, ya que los pacientes habitual-mente toleran la insulina regular y lenta. En el caso citado, launión de IgE a la protamina (InmunoCAP) se inhibía al preincu-bar el suero con diferentes concentraciones de protamina, yno con insulina.

La monitorización de los valores de IgE e IgG específica en elseguimiento de los pacientes que han realizado una pauta dedesensibilización muestra descensos de los niveles, generalmentenotables, desde los primeros meses, de realizar la desensibiliza-ción(108,113). Lo mismo puede ocurrir con la prueba cutánea.

Por immunodetección, se ha identificado una banda de 6 kDen el suero de un paciente con alergia sistémica a la insulina lis-pro(113).

La resistencia a la insulina cursa con altas cifras de IgG espe-cífica y se define realizando un ensayo cuantitativo de la capa-cidad de unión de insulina del suero, considerándose concen-traciones superiores a 5 U/L de plasma como de valor diagnóstico.

TratamientoLas reacciones locales leves se pueden tratar, en primer lugar,

cambiando el lugar o régimen de inyección, con múltiples dosis.

Si persisten, los antihistamínicos pueden hacer desaparecer odisminuir los síntomas, aunque no evitarían la aparición de unareacción sistémica. Se ha probado también con el uso de corti-coides administrados localmente, a dosis bajas y en la mismainyección de la insulina(117,123), pero pueden ser insuficientes paracontrolar los síntomas.

El empleo de bombas para infusión continua de insulinaha conseguido evitar, en algún caso, la aparición de reaccioneslocales(123) e, incluso, se han tratado reacciones sistémicas coneste sistema, sin utilizar un protocolo de desensibilización pre-vio(124).

Si no se consigue un control aceptable de los síntomas, y lasreacciones son graves o molestas, se debe intentar el empleo delos análogos sintéticos de la insulina, lispro, aspart o glargina.Como se ha mencionado, la insulina lispro es, muchas veces,una alternativa eficaz para pacientes con alergia(109,112) y lo mismoocurre con la aspart y la glargina(110,111). Aun con menor inmu-nogenicidad, se han descrito casos de hipersensibilidad a estasinsulinas; en un paciente con alergia a la aspart se encontróbuena tolerancia de otras insulinas humanas(106), y un pacientesensibilizado a la glargina fue tratado con la aspart con éxito(125).Por ello, es importante en cada caso individualizar y realizar laspruebas cutáneas con varias preparaciones, que podrían permi-tir el empleo de alguna de estas alternativas.

Si esto no es posible y la insulina es necesaria para el controlde la glucemia, se debe realizar un protocolo de desensibiliza-ción, utilizando la preparación menos reactiva, según los resul-tados de las pruebas cutáneas. Existen protocolos más rápidoso lentos, en función de la estabilidad clínica del paciente, quehan demostrado su eficacia en un 94% de los pacientes alér-gicos a la insulina porcina(108), como el que figura en la Tabla V,y en el capítulo de desensibilización. Las inyecciones se adminis-tran por vías intradérmica y subcutánea, repitiendo la anterior odos anteriores si aparece alguna reacción, hasta completar la

Dosis Concentración Vía de (mL) (U/mL) administración Unidades

0,02 0,05 ID 0,0010,04 0,05 ID 0,0020,08 0,05 ID 0,0040,02 0,5 ID 0,010,04 0,5 ID 0,020,08 0,5 ID 0,040,02 5 SC 0,10,04 5 SC 0,20,08 5 SC 0,40,02 50 SC 10,04 50 SC 20,08 50 SC 4

Modificado del protocolo de Eli Lilly Pharmaceutical Company.Intervalos de 20-30 minutos entre dosis. Al final, continuar doblandola dosis cada 4 horas, hasta el control de la glucemia.ID: vía intradérmica; SC: subcutánea.

TABLA V. Protocolo de desensibilización con insulina NPH

Preparaciones Aditivos

Insulatard NPH Protamina, cinc, metacresol, fenol, glicerol, fosfato sódico

Actrapid Cinc, metacresol, glicerol

Monotard HM Cinc, metilparahidroxibenzoato, acetato sódico y cloruro sódico

Humulina R Metacresol, glicerol

Humalog Cinc, metacresol, glicerol, fosfato sódico

Tabla IV. Aditivos contenidos en las preparaciones de insulina

pauta. Los pacientes que no responden pueden precisar desen-sibilizaciones repetidas, durante varios días, hasta conseguir latolerancia(126). Con frecuencia, tras estas pautas de desensibili-zación aparecen reacciones locales, que se suelen controlar conantihistamínicos, permitiéndose seguir con el tratamiento(108,113).

Las vasculitis leucocitoclásticas se han tratado con corticoi-des por vía sistémica y otros inmunosupresores, como la azatio-prina y el metotrexato.

Un paciente con alergia sistémica a insulina fue tratado contrasplante pancreático(127).

Por último, hay que tener en cuenta que los pacientes dia-béticos que reciben a diario insulina NPH, poseen un riesgoaumentado de 40-50 veces de reacciones de gravedad vital, alrecibir protamina endovenosa para revertir el efecto de la hepa-rina, en el curso de una cirugía vascular o cardiaca.

HIPERSENSIBILIDAD A LA PROTAMINA

IntroducciónLa protamina es un polipéptido de baja masa molecular, ais-

lado por precipitación de un homogeneizado de testículos yesperma de peces (arenques, salmones o caballas), rico en gru-pos básicos (de los 32 aminoácidos que lo componen, 21 corres-ponden a arginina, que posee un grupo guanidino con cargapositiva). Tiene una composición sencilla, con una MM de 4.249daltons, aunque las cadenas polipeptídicas unidas pueden lle-gar a 50.000 daltons.

Al ser una molécula fuertemente básica, y la heparina lamolécula más ácida que se encuentra en el organismo humanoen condiciones fisiológicas, es fácil la formación de complejosheparina-protamina (en proporción 1:1) inhibiendo la activi-dad anticoagulante de la primera al formarse sales biológica-mente inactivas. Este efecto es utilizado en pacientes que requie-ren un corto periodo de anticoagulación con heparina durantela cateterización cardiaca, angioplastia transluminal, interven-ciones cardiacas, vasculares y hemodiálisis.

La otra aplicación clínica del sulfato de protamina son lospreparados comerciales de insulina-protamina. La adición de sul-fato de protamina retrasa la absorción de insulina subcutánea,lo que hace posible disminuir la frecuencia de su administración.Existen dos preparados de estas características:• Insulina-protamina-cinc (PZI): confiere a la insulina una acción

más lenta y prolongada (inicio de la acción a las 4-8 horas,actividad máxima a las 12-24 y duración de la acción de 28-36 horas). Poseen un exceso de protamina, por lo que nopueden mezclarse con las insulinas ordinarias, que se “pro-taminizan” y pierden su acción rápida. Cien unidades de PZIcontienen entre 1 y 1,7 mg de protamina.

• Insulina NPH (Neutral Protamina Hagedorn): insulina de acciónintermedia (comienzo de la acción a las 1-3 horas, máximaactividad a las 6-12 y una duración de acción de 18-26 horas).Al no tener en su composición exceso de protamina, puedeasociarse a las insulinas ordinarias. Cien unidades de insu-lina NPH contienen entre 0,3 y 0,6 mg de protamina(128).

La gran mayoría de las reacciones sistémicas descritas se hanproducido con el empleo del fármaco durante la cirugía car-diovascular, donde se ha llegado a describir una incidencia dereacciones graves desde el 0,6 al 3%(129). Sin embargo, no siem-pre se trata de reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Es conocido que la administración endovenosa de protaminapuede producir efectos hemodinámicos por la liberación de molé-culas vasoactivas durante la agregación plaquetaria, como laserotonina, los tromboxanos y la prostaglandina F2α, que actua-rían como potentes agentes vasoconstrictores pulmonares y bron-coconstrictores.

Por otra parte, la molécula de protamina es capaz de liberarde forma inespecífica mediadores mastocitarios, al igual quesucede con otras moléculas básicas, como la morfina, D-tubo-curarina y meperidina. Este mecanismo puede conducir a la apa-rición de hipotensión acusada, así como bradicardia y depresiónde la contractilidad miocárdica, especialmente frecuentes cuandoel preparado se administra con excesiva rapidez.

Además, el complejo protamina-heparina puede activar elsistema del complemento a través de la vía clásica, con la con-siguiente generación de las anafilotoxinas C3a y C5a; pero noparece que este mecanismo justifique la aparición de reaccionesinmediatas, ya que esta activación ocurre también frecuente-mente en sujetos con buena tolerancia al preparado. Tambiénestá demostrado un aumento del riesgo de reacción adversa ala protamina en diabéticos que reciben diariamente insulina NPHcon respecto a los no diabéticos, lo que sugiere una sensibili-zación inmunológica previa, al menos en una parte de las reac-ciones adversas que ocasiona esta molécula.

Reacciones alérgicasLa reacciones de hipersensibilidad inmediata, mediadas por

IgE, aparecen más frecuentemente tras la administración endo-venosa del preparado, en el contexto de una cirugía cardiovas-cular, con aparición de reacciones sistémicas(130). Entre las mani-festaciones clínicas destaca la hipotensión, que suele ser muchomás prolongada e intensa que cuando aparece de forma ines-pecífica tras la administración rápida del preparado, y que puedeacompañarse de sintomatología respiratoria, cutánea (exantema,escalofríos, prurito, urticaria y angioedema), así como pérdidade conciencia.

También se han descrito reacciones de hipersensibilidad inme-diata a la protamina tras la administración de insulina NPH, quepuede manifestarse por reacciones sistémicas graves(116).

Factores de riesgoParece evidente la existencia de una relación entre la exposi-

ción previa a la protamina y la aparición posterior de una reac-ción de hipersensibilidad inmediata. La forma más frecuente decontacto previo es la administración de insulina NPH en pacien-tes diabéticos. Se ha evidenciado que estos sujetos tienen 50 vecesaumentado el riesgo de presentar una reacción sistémica con elcontacto posterior con protamina endovenosa(126). De hecho,un 50% de los pacientes que reciben preparados de insulina-pro-tamina desarrollan IgE antiprotamina(131), y la presencia de estos


anticuerpos aumenta hasta 95 veces el riesgo de presentar unareacción inmediata a esta molécula(132). Los estudios de seriesamplias de pacientes que recibieron protamina en el contexto deuna cateterización cardiaca han demostrado que el 27% de losdiabéticos tratados con insulina NPH presentaron reacción sisté-mica, en contraste con el 0,5% de los sujetos que no habían reci-bido previamente ningún preparado de insulina-protamina(133).

También se ha constatado que los pacientes que se hanexpuesto a la protamina en el contexto de cirugía cardiovascu-lar, circulación extracorpórea, exploración hemodinámica o hemo-diálisis tienen un riego más elevado de desarrollar un cuadro sis-témico en posteriores exposiciones.

Se han descrito casos de hipersensibilidad inmediata en suje-tos alérgicos al pescado que han recibido protamina después deuna cirugía cardiaca(134). Presumiblemente, estos enfermos habríandesarrollado anticuerpos específicos contra la protamina del pro-pio pescado.

Igualmente, pueden desarrollarse anticuerpos contra molé-culas de estructura similar a la protamina en pacientes vasec-tomizados: normalmente, los antígenos de los testículos y elesperma no están expuestos al sistema inmune. Sin embargo,un año después de una vasectomía, el 43-55% de pacientes pre-sentan anticuerpos contra los antígenos del esperma(135). Unnúmero menor de pacientes (22-23%) desarrollan anticuerposfrente a la protamina humana, que podrían provocar una reac-ción cruzada entre las protaminas humana y de salmón(136). Dehecho, se han descrito reacciones anafilácticas después de laadministración de protamina a sujetos vasectomizados, aunqueparece tratarse de un factor de menor trascendencia pronóstica.

DiagnósticoEn la historia clínica, es importante hacer referencia expresa

a los factores de riesgo. Especial interés tiene conocer si elpaciente tuvo contacto previo con el fármaco, mediante admi-nistración de complejos insulina-protamina o en el contexto decirugía cardiovascular o diálisis.

El valor de las pruebas cutáneas en el diagnóstico de hiper-sensibilidad a la protamina es controvertido, debido a la presen-cia de falsos positivos, dado el carácter liberador inespecífico dehistamina del preparado. En general, se acepta que las pruebasintraepidérmicas (prick) a concentraciones de 0,001, 0,01 y0,1 mg/mL muestra una buena sensibilidad diagnóstica. Aun-que se han utilizado concentraciones de hasta 10 mg/mL, losresultados obtenidos a concentraciones mayores de 0,1 mg/mLdeben ser interpretados con prudencia, ya que pueden produ-cir un elevado porcentaje de falsos positivos. La intradermorre-acción muestra una mayor posibilidad de presentar reaccionesirritantes no específicas, y por ello las concentraciones que sedeben utilizar deben ser mucho menores. Se han obtenido resul-tados falsos positivos a concentraciones de 10 μg/mL y 1 μg/mL,por lo que se deben emplear las de 0,1 μg/mL o menores. Encualquier caso, es preciso realizar un número amplio de contro-les negativos.

La determinación de IgE específica frente a la protamina esposible mediante CAP. Sin embargo, el significado clínico de los

resultados obtenidos con esta técnica es controvertido, ya quese han descrito hasta un 46% de falsos positivos(137).

TratamientoEn general, se recomienda premedicación a todos los pacien-

tes con factores de riesgo que deban recibir protamina (contactoprevio con la molécula, alérgicos al pescado, vasectomizados).

En los pacientes sensibles a la protamina se recomienda lautilización de preparados de insulina que no contengan prota-mina, preferentemente humana. Sin embargo, si el paciente pre-cisa insulina NPH, puede realizarse una pauta de desensibiliza-ción. Se ha descrito un protocolo de desensibilización(138) queconsiste en una serie de 15 inyecciones subcutáneas, con inter-valos de 20 minutos, en una sola sesión. Las dosis van aumen-tando 0,1 mg en cada inyección, desde 0,1 mg, hasta 1,5 mgde protamina. Al final de la sesión se administran 5 unidades deinsulina NPH con posterior aumento progresivo de la dosis hastaconseguir el control de la diabetes.

También se ha utilizado con éxito un protocolo de desensi-bilización a la insulina NPH en pacientes con hipersensibilidad,tanto a la insulina, como a la protamina(108) (Tabla V).

Ante un sujeto sensibilizado a la protamina que precise suuso en cirugía cardiovascular, se han propuesto distintas solu-ciones, tales como evitar el uso de heparina o utilizar moléculasalternativas a la protamina, como la heparinasa, hexadimetrina,polibreno o bromuro de hexametonio, compuestos de los queexiste escasa experiencia de uso.

HIPERSENSIBILIDAD A LA ESTREPTOCINASA

IntroducciónLa estreptocinasa es una proteína no enzimática producida

por un estreptococo del grupo beta-hemolítico y que es utili-zada en la clínica como terapia trombolítica. Su origen bacte-riano le confiere capacidad antigénica en el ser humano, porlo que su administración puede desencadenar la aparición dediversas entidades de origen inmunológico, como la originadapor la formación de inmunocomplejos tóxicos, las reaccionescutáneas tardías y las reacciones de hipersensibilidad inmediatamediadas por la IgE.

Muchos sujetos presentan discretos niveles de anticuerposantiestreptocinasa, debido a infecciones estreptocócicas previas,y un 5% pueden presentar niveles elevados de estos anticuerpos,presumiblemente por haber sufrido una infección reciente(139). Sinembargo, no suelen alcanzar los niveles de anticuerpos genera-dos tras la administración terapéutica de estreptocinasa.

Reacciones alérgicasLa incidencia de las reacciones de hipersensibilidad inme-

diata varía, según las series más amplias, entre un 4%(140) y un5,7%(141), entre aquellos pacientes que reciben la primera dosisde estroptocinasa. Muchas de estas reacciones son menores ylas reacciones anafilácticas son raras en el primer contacto conesta proteína, con una incidencia de sólo un 0,1%(142).


Un factor de riesgo innegable es la exposición previa a estaproteína: se ha demostrado que los anticuerpos antiestreptoci-nasa pueden permanecer 6 meses tras la exposición tópica alpreparado y hasta 4 años tras la exposición sistémica inicial(143).Aunque existen pocos datos sobre la incidencia real de reac-ciones alérgicas en los sujetos previamente expuestos a esta pro-teína, se han encontrado porcentajes de hasta un 50%(144).

Una reacción de hipersensibilidad inmediata a la estreptoci-nasa puede manifestarse como exantema, edema periorbitario,broncoespasmo, rinorrea y anafilaxia. Son frecuentes las reac-ciones tardías, mediadas inmunológicamente, que pueden mani-festarse con la aparición de fiebre, artralgias, mialgias y erupcio-nes dérmicas tipo dermatitis.

DiagnósticoDado que el tratamiento trombolítico debe ser iniciado rápi-

damente, en general no resulta práctica la realización de prue-bas in vitro para la identificación de sujetos con riesgo de pre-sentar reacción anafiláctica. Además, se ha demostrado unabuena correlación entre los anticuerpos antiestreptocinasa y laspruebas cutáneas(145).

Se ha utilizado la prueba intraepidérmica (prick) a concen-traciones de 30.000 y 300.000 UI/mL, y la ID a dosis de 3 UI, 10UI, 100 UI o incluso de 1.000 UI de estreptocinasa (como canti-dad total en 0,02 mL de volumen)(146), aunque, en general, esaceptada la utilización de la ID con 100 UI como prueba diag-nóstica previa a su administración. Esta dosis se ha mostrado útilpara la identificación de pacientes con riesgo de anafilaxia y pre-senta un aceptable valor predictivo negativo(145).

TratamientoEn caso de presentar pruebas cutáneas positivas, no está

indicada la desensibilización, sino la administración de medica-ción alternativa, como la alteplasa o la urocinasa.

Para el manejo de los pacientes con hipersensibilidad a estasustancia, es preciso tener en cuenta que, aunque se ha demos-trado que los efectos biológicos de la estreptocinasa no disminu-yen con la aparición de una reacción alérgica inmediata(141), esconocido que la mayoría de los anticuerpos que se producen trasla administración de esta molécula son IgG, mayoritariamenteIgG1, con capacidad para neutralizar los efectos de nuevas dosisde estreptocinasa. Este hecho representa una dificultad para eltratamiento de una entidad como la cardiopatía isquémica, conun alto índice de recidivas e invalida, en parte, el planteamientode una pauta de desensibilización, ya que, aunque se evite eldesencadenamiento de una reacción de hipersensibilidad inme-diata, posiblemente se bloqueará el efecto terapéutico, al gene-rar una mayor cantidad de anticuerpos bloqueantes.

HIPERSENSIBILIDAD A LA QUIMIOPAPAÍNA

IntroducciónA partir del látex de árbol tropical Caryca papaya, cuyo fruto

comestible es la papaya, se extraen las enzimas papaína y qui-

miopapaína. Se trata de enzimas que se emplean en numerososproductos de consumo: soluciones para limpieza de lentes decontacto, cosméticos, preparados empleados para facilitar ladigestión en pacientes con malabsorción, o como mucolíticosen aerosoles. También se utilizan en la industria alimenticia enla fabricación de cerveza, como ablandadores de carne y en pas-tas dentífricas. La quimiopapaína, que es más soluble y poseeuna actividad proteolítica mayor que la papaína, se ha utilizadoen el tratamiento de la hernia discal mediante la técnica deno-minada quimionucleólisis. En cualquier caso, ambas enzimasposeen determinantes alergénicos similares y existe un elevadogrado de reactividad cruzada entre ambas(147).

Reacciones alérgicasAl ser una proteína de MM elevada (27.000 daltons), puede

comportarse como un antígeno completo y producir reaccionesalérgicas de características similares a las de otros antígenos pro-teicos. Los estudios epidemiológicos(148) más amplios señalan unaincidencia de reacciones adversas por hipersensibilidad a la qui-miopapaína que puede llegar al 2% de las quimionucleólisisen las que se utiliza, siendo la mayoría de intensidad leve (exan-tema, urticaria, angioedema). Se ha descrito un porcentaje varia-ble de reacciones sistémicas graves según las series, no supe-rando, en general, el 0,5% de los pacientes que la reciben porprimera vez, mientras que puede llegar hasta el 10% en las suce-sivas administraciones(149).

También se han referido otras manifestaciones clínicas dehipersensibilidad a la quimiopapaína en pacientes que presen-tan síntomas oculares (prurito, epífora, angiedema periorbita-rio) en relación con el contacto con una solución limpiadorade lentillas(150), angioedema y urticaria tras la ingestión de carnepreviamente tratada con un ablandador que contenía estaenzima(151), tras la ingestión de grandes cantidades de cerveza,o síntomas compatibles con asma ocupacional, ya que es unalérgeno capaz de sensibilizar vía inhalada a los trabajadores quemanipulan la papaína o quimiopapaína(152).

DiagnósticoLa realización de una anamnesis previa es primordial en la

valoración del riesgo de reacción alérgica a esta proteína: handemostrado ser factores de riesgo la atopia y, especialmente, lasexposiciones previas a esta enzima en algunas de las fuentes quela contengan, incluidas el consumo habitual de papaya. El fac-tor de riesgo más implicado, sin embargo, es la realización pre-via de quimionucleólisis.

Las pruebas intraepidérmicas tienen un elevado valor predic-tivo negativo a concentraciones de 1 y 10 mg/mL(153). No debenrealizarse intradermorreacciones con esta enzima proteolítica.La determinación de IgE específica frente a la quimiopapaínapuede realizarse comercialmente, aunque su valor diagnósticono es mayor que el de las pruebas cutáneas.

TratamientoDeben realizarse pruebas intraepidérmicas previamente a la

quimionucleólisis a todos los pacientes que presenten factores


de riesgo (atopia, exposición previa a la quimiopapaína) y a todoslos sujetos que precisen una segunda quimionucleólisis. Anteuna prueba cutánea positiva, debe desaconsejarse la realizaciónde esta técnica y aconsejar cirugía.

HIPERSENSIBILIDAD A DETERMINADAS HORMONAS(CALCITONINA, PROGESTERONA, ACTH)

CalcitoninaLa calcitonina es una hormona proteínica compuesta de 32

aminoácidos, producida por las células C del tiroides y que regulael metabolismo del calcio. Se ha utilizado como tratamientoen distintas enfermedades osteomusculares, aunque su uso comotratamiento de la osteoporosis ha pasado a un segundo plano.La calcitonina más usada es la calcitonina de salmón, veinte vecesmás potente que la humana, y que puede administrase vía intra-muscular o intranasal.

Son comunes distintos efectos secundarios tras su adminis-tración, como molestias digestivas, náuseas y vómitos, así comodiarrea y dolor abdominal, eritema y reacción local en el puntode administración. Estos efectos secundarios menores suelenmejorar con la administración continua del preparado.

La alergia a la calcitonina es excepcional y, en general, cau-sada por las de origen animal. Se han descrito casos aislados dehipersensibilidad a esta hormona, con manifestaciones clínicasvariables, que incluyen episodios de rinitis, conjuntivitis y sudo-ración, de forma inmediata tras su administración vía intrana-sal, que pueden acompañarse ocasionalmente de periodos debuena tolerancia(154,155). Cuando la reacción de hipersensibilidadaparece con la hormona administrada vía parenteral, los sínto-mas anteriores se pueden acompañar de urticaria generalizaday anafilaxia(156).

Las pruebas cutáneas han demostrado unas buenas sensibi-lidad y especificidad para el diagnóstico in vivo de hipersensi-bilidad a la calcitonina de salmón, utilizándose concentracionesde 50 y 100 UI/mL en las pruebas intraepidérmicas y 1 UI/mL enID. Estas mismas concentraciones se han empleado para el estu-dio de la hipersensibilidad a la calcitonina humana y de anguila.En todos los casos debe descartarse una hipersensibilidad a lasproteínas del pescado fuente de la hormona.

Se ha demostrado buena tolerancia a la calcitonina humanaen pacientes alérgicos a la calcitonina de salmón, que podría jus-tificarse por su distinta composición (difieren en 16 aminoáci-dos). La hormona de origen humano podría utilizarse como tra-tamiento sustitutivo, previa realización de un estudio de tolerancia.

ProgesteronaEl ciclo menstrual puede facilitar la aparición de alteraciones

dermatológicas cíclicas, que se agrupan bajo la denominacióngenérica de dermatitis autoinmunitaria por progesterona y quepresentan distintas manifestaciones clínicas: eccema, eritemamultiforme, erupción fija medicamentosa, foliculitis, estomati-tis, erupciones vesículo-ampollares y urticaria. La aparición deestos síntomas guarda relación con los niveles de progesterona

en la fase lútea del ciclo menstrual. En algunos casos, los sín-tomas pueden progresar hasta desarrollar una verdadera reac-ción anafiláctica, en lo que se denomina anafilaxia inducida porprogesterona(157).

Las manifestaciones clínicas suelen comenzar entre 3 y 10días antes de la menstruación, y se resuelven a los 1-2 días desu comienzo, aunque en las mujeres con ciclo irregular esta rela-ción temporal puede no ser tan clara, lo que dificulta el diag-nóstico.

Aunque la patogénesis de estos síndromes no está clara,se ha demostrado la existencia de anticuerpos antiprogesterona(que podrían sintetizarse a partir de una fuente exógena de lamisma, con posterior desarrollo de anticuerpos frente a la hor-mona endógena), así como liberación directa, por parte de laprogesterona, de histamina y otros medidores anafilácticos. Lapresencia de una fase tardía en las pruebas cutáneas empleadaspara el diagnóstico sugiere la implicación de un mecanismodel tipo IV.

Es evidente que una buena historia clínica es esencial parael diagnóstico de este síndrome. Se ha utilizado progesteronaacuosa a concentraciones de 50 mg/mL para pruebas cutáneas(punción e ID) diagnósticas(158).

Este síndrome es, normalmente, resistente a la terapia con-vencional con antihistamínicos, obteniéndose mejores resulta-dos con el empleo de corticoides. En cualquier caso, es razo-nable intentar suprimir la secreción de progesterona endógena,suprimiendo la ovulación. Con este fin se han empleado los anti-conceptivos orales, cuyo resultado no ha sido del todo satis-factorio, ya que prácticamente todos estos preparados contie-nen progesterona. Se han empleado agonistas de hormonasliberadoras de gonadotropinas, como la buserelina y triptore-lina, capaces de producir un efecto a largo plazo de supresiónovárica. Sin embargo su uso queda limitado por su capacidadde generar a corto plazo una estimulación ovárica capaz de pro-vocar exacerbaciones de la sintomatología tras la administraciónde las primeras dosis.

ACTHEsta hormona se ha utilizado en el diagnóstico de hipofun-

ción de la corteza adrenal mediante pruebas de estimulación yen el tratamiento de la esclerosis múltiple, colitis ulcerosa y edemacerebral. Aunque es capaz de producir reacciones adversas varia-das (desde lesiones cutáneas leves hasta broncoespasmo y ana-filaxia), su incidencia ha descendido desde el uso de derivadossintéticos de la misma (tetracosáctido). Pueden aparecer reac-ciones adversas, como rubefacción, prurito y febrícula, hasta enel 10% de los casos, inducidas por un mecanismo no inmuno-lógico.

Para el diagnóstico de hipersensibilidad a ACTH se han uti-lizado las pruebas intraepidérmicas (ACTH, 10 U/mL, tetracosác-tido, 100 μg/mL) y la intradermorreacción (ACTH, 0,1 U/mL,tetracosáctido, 1 μg/mL)(159). También es útil la determinación deIgE específica frente a la ACTH mediante CAP.

Se ha descrito un protocolo de desensibilización al tetraco-sáctido cuando su administración es imprescindible: comenzando



con una dosis subcutánea de 0,01 mg, seguida de la adminis-tración endovenosa de 0,01 mg y 0,1 mg (todas ellas a inter-valos de 20 minutos); si existe buena tolerancia, se administra-rán 0,40 mg iv durante 4 horas(160).

REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOSINMUNOMODULADORES

Los inmunomoduladores son fármacos diseñados para modi-ficar diversas funciones del sistema inmune, tanto específicocomo innato, por lo que resulta difícil distinguir entre sus efec-tos adversos predecibles y las auténticas reacciones por hiper-sensibilidad. No obstante, dado que las reacciones predeciblestienen en común el ser dependientes de la dosis y ocurrir enun número significativo de pacientes expuestos al fármaco, sepueden considerar como tales muchas reacciones en las que sub-yace un claro mecanismo inmunológico, como el incremento dela susceptibilidad a las infecciones o a las neoplasias provo-cado por un fármaco inmunosupresor o el síndrome de libera-ción de citocinas o la aparición de autoanticuerpos provocadapor un inmunoestimulador. Tampoco debe olvidarse que muchosde estos fármacos se utilizan en pacientes con alteraciones gra-ves del sistema inmune (cáncer, trasplantes, enfermedades reu-máticas), tanto en combinaciones entre ellos o con otros fár-macos o tratamientos, lo que hace aún más complejas lasinteracciones e influencias sobre el sistema inmune y la clasifi-cación de las posibles reacciones adversas que puedan producir.Por último, el origen animal de algunos de estos fármacos favo-rece las reacciones de hipersensibilidad.

En este apartado se revisan las reacciones adversas de lamayoría de fármacos inmunomoduladores (Tabla VI) –exceptolas vacunas antialérgicas, los corticosteroides y algunos citostá-ticos, que son revisados en otros capítulos– haciendo especialmención a las reacciones por hipersensibilidad y a su diagnós-tico y tratamiento. Para una visión global, se recomienda lalectura de algunas revisiones de conjunto(161-167) así como la con-sulta de referencias básicas de farmacoterapéutica(168).

CitostáticosAzatioprina

Fármaco indicado en trasplantes, enfermedad de Crohn,enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis crónica, vasculi-tis, uveítis, enfermedad de Behçet y miastenia gravis. Sus efec-tos tóxicos más frecuentes son la depresión medular y los tras-tornos gastrointestinales y, entre los secundarios, destaca lasusceptibilidad a infecciones.

Las reacciones por hipersensibilidad causadas por este fár-maco son muy peculiares e incluyen fiebre, hepatopatía (citó-lisis e ictericia, colestasis, enfermedad venooclusiva hepática),pancreatitis y, principalmente, el denominado síndrome dehipersensibilidad a fármacos con eritema, eosinofilia y afecta-ción sistémica (DRESS)(169,170), difícil de diagnosticar por su simi-litud con cuadros de vasculitis, choque séptico o brotes de laenfermedad inflamatoria subyacente. También se han descrito

eritema maculopapuloso, vasculitis leucocitoclástica, síndromede Stevens-Johnson(171), anafilaxia(172) o dermatitis de con-tacto(173,174).

Las pruebas diagnósticas disponibles se resumen en la pruebaintraepidérmica (prick), ya que la ID es irritativa(175), pruebas epi-cutáneas en parche (diluciones del comprimido comercial enagua(174) o fármaco puro en vaselina(173)) y prueba de estimula-ción de linfocitos (DLST)(171). Las pruebas de exposición son desa-consejables, a causa de sus reacciones retardadas y graves(170,172).Ante la posibilidad de que la reacción esté causada por el núcleonitroimidazol, se ha postulado cambiar a su derivado mercap-topurina, bien mediante una introducción gradual(176) o con unapauta de desensibilización(177), aunque los resultados son con-flictivos, ya que más del 50% de los pacientes vuelven a reac-cionar(170,177). Las pautas de desensibilización a la azatioprinadescritas son, de hecho, una administración gradual(172,177) opautas lentas crecientes de tres días protegidas con antihista-mínicos(175).

Micofenolato de mofetilUtilizado en trasplantes, nefritis lúpica, artritis reumatoide y

psoriásica, vasculitis y enfermedades bullosas cutáneas, las reac-ciones tóxicas de este fármaco incluyen mielosupresión, trastor-nos digestivos y hepatotoxicidad. Entre las reacciones secun-darias destacan las infecciones, especialmente la retinitis herpéticay las infecciones por citomegalovirus. Puede también favorecer

1. Citostáticos: ciclofosfamida*, metotrexato*, azatioprina,micofenolato de mofetil, leflunomida

2. Bloqueantes de las inmunofilinas intracelulares dellinfocito T: ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus,everolimus

3. Citocinas: factores de crecimiento de colonias de granulocitosy monocitos (G-CSF, GM-CSF), interferones (α, β y γ) e IL-2

4. Antagonistas de los receptores de citocinas (muchos sonanticuerpos monoclonales): etanercept (receptor soluble deTNF-α modificado, antagonista competitivo de este receptor),anakinra (antagonista recombinante del receptor de IL-1),daclizumab, baxilimab, denileukin diftitox (antagonistas delreceptor de la IL-2)

5. Anticuerpos terapéuticos con funciones diversas:a. Policlonales inespecíficos (inmunoglobulinas)b. Policlonales específicos (inmunoglobulinas hiperinmunes,

inmunoglobulina anti-linfocítica, antisueros)c. Monoclonales: anti-TNF-α (infliximab, adalimumab), anti-

CD3 de linfocitos T (muromonab), anti-CD52 de linfocitos B(alemtuzumab), anti-CD20 de linfocitos B (rituximab), anti-IgE (omalizumab)

6. Vacunas con antígenos: vacunas antiinfecciosas y vacunasantialérgicas*

7. Corticosteroides*

*Inmunomoduladores revisados en otras secciones de esta obra.

TABLA VI. Clasificación general de los inmunomoduladores

la aparición de enfermedades autoinmunitarias, como la poli-miositis(178) o glomerulonefritis por inmunocomplejos(179), perono se han descrito reacciones alérgicas.

LeflunomidaEmpleada en el tratamiento de la artritis reumatoide y de

diversas vasculitis, la leflunomida puede producir mielosupre-sión, hepatotoxicidad (que cuando se asocia a la producidapor el metotrexato puede llegar a ser mortal)(180), hipertensión,diarrea, alopecia y eritema(181). Las reacciones por hipersensibi-lidad incluyen vasculitis(182), neumonitis por hipersensibilidad(180),dermatitis exfoliativa(183) y eritema multiforme(184).

Bloqueantes de las inmunofilinas

CiclosporinaIndicada en trasplantes de médula y órganos sólidos y, tam-

bién, en el tratamiento de la psoriasis, enfermedad de Behçet,uveítis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, síndromenefrótico, anemia aplástica, polimiositis, dermatomiositis y der-matitis atópica grave. Las reacciones tóxicas de la ciclosporinaestán favorecidas por su absorción errática y por interferenciasde su metabolismo con otros fármacos competidores por el cito-cromo p450. Son características la nefrotoxicidad y la hiper-tensión, así como la hepatotoxicidad, diabetes, hiperpotasemia,convulsiones, parestesias, hiperplasia gingival e hipertricosis.Existe aumento de susceptibilidad a infecciones (herpes) y a neo-plasias.

Las reacciones por hipersensibilidad inmediata son debi-das, en general, al solvente cremóforo EL®, cuya base es aceitede ricino polietoxilado(185). Los mecanismos propuestos son laactivación del complemento y la liberación inespecífica de his-tamina, ya que sólo se han descrito pruebas cutáneas positivasen un único estudio(185). La práctica totalidad de estos pacientestoleran el paso a formulaciones orales que contienen como disol-vente aceite de ricino polietoxilado deshidrogenado (Neoral solu-ción® y Neoral cápsulas®)(185,186). Por otra parte, se ha descritouna reacción alérgica con Sandimmun oral®(187) (el disolvente esaceite de oliva) y dos casos de reacción anafilactoide primariacon Neoral cápsulas® (el disolvente es aceite de maíz)(188,189). Tam-bién se ha descrito fiebre, vasculitis cutáneas y neumonitis porhipersensibilidad con preparados de ciclosporina. Debe tenerseen cuenta que otros fármacos, como el paclitaxel (Taxol®) o algu-nas formulaciones de diazepam (Stesolid®) o de tacrolimus con-tienen cremóforo EL®.

El estudio diagnóstico se basa en pruebas cutáneas a partirdel preparado comercial (con cremóforo EL®) a 50 mg/mL,teniendo en cuenta que la concentración 1:100 en ID es irrita-tiva(186). Las características físico-químicas de la ciclosporina impi-den la determinación de IgE específica(186), pero se ha publicadouna prueba de estimulación de basófilos con resultado positivo,tanto para el cremóforo EL® como para la ciclosporina(185). Anteuna reacción por hipersensibilidad se recomienda cambiar a for-mulaciones orales y, en caso de reacciones con éstas, cabe plan-tearse la posibilidad de desensibilización(189).

TacrolimusIndicado en trasplantes y, en su forma tópica, en dermatitis

atópica o de contacto graves. Las reacciones tóxicas son simi-lares a las de la ciclosporina, incluyendo las interferencias farma-cológicas. Aunque la hipertensión es menos frecuente, se tratade un fármaco muy neurotóxico. El preparado tópico puede pro-ducir irritación local, prurito y/o eritema al inicio del tratamiento,así como eritema facial evanescente tras la ingestión de alcoholen algunos pacientes. Entre los efectos secundarios se ha des-crito un aumento de incidencia de herpes simple y zoster y unaumento del riesgo de enfermedades linfoproliferativas en niños(esto último, controvertido). Muy recientemente se ha comuni-cado riesgo potencial de cáncer cutáneo en animales con el usoprolongado de la crema tópica(190).

No se han descrito reacciones alérgicas a la molécula de tacro-limus per se. La formulación endovenosa contiene cremóforoEL® por lo que pueden ocurrir reacciones similares a las ya comen-tadas con la ciclosporina. Al ser el tacrolimus un macrólido, existeun riesgo potencial de reacciones cruzadas con este grupo defármacos. Un aspecto curioso es la aparición con su uso de aler-gia alimentaria en niños trasplantados de hígado o corazón,fenómeno que no ocurre en adultos y que desaparece al cam-biar el tacrolimus por ciclosporina. Se manifiesta como angioe-dema, diarrea o anafilaxia, con pruebas cutáneas positivas, eosi-nofilia periférica y aumento de la IgE total(191). También se hadescrito eosinofilia periférica y gastroenteritis eosinofílica enniños pequeños(192) y, recientemente, un caso de dermatitis decontacto por la crema de tacrolimus(193).

El diagnóstico de hipersensibilidad se basa en las pruebasepicutáneas en parche, con la particularidad de que los parchesal 2,5 y 5% precisan etanol como vehículo y lecturas a partir del5º día(193) para obviar el efecto antiinflamatorio inicial. La pruebade aplicación repetida (ROAT) puede tardar 7 días en positivi-zarse, siendo el área facial la más reactiva(193).

PimecrolimusSólo existe preparado tópico, indicado en las dermatitis ató-

picas moderada y grave y en la psoriasis. Puede producir esco-zor local evanescente e infecciones cutáneas (eccema herpético)y se ha advertido de los riesgos potenciales de cáncer cutáneoen animales de experimentación(190). No se han descrito reaccio-nes alérgicas al pimecrolimus.

Sirolimus (rapamicina)Utilizado en trasplantes y psoriasis. Sus reacciones tóxicas

incluyen trombocitopenia, hepatotoxicidad, disfunción renal,trastornos gastrointestinales, hiperlipemia y temblores. Se hadescrito angioedema en dos pacientes durante la re-exposi-ción al sirolimus y en otro a la primera exposición, y tambiénneumonitis por hipersensibilidad y vasculitis leucocitoclás-tica(194).

EverolimusUtilizado en trasplantes y en algunos linfomas y sarcomas,

se han descrito seis casos de angioedema lingual(195).


CitocinasFactores hematopoyéticos estimuladores del crecimiento de las colonias de granulocitos (G-CSF):filgastrim, lenogastrim; y de las colonias de granulocitosy macrófagos (GM-CSF): molgramostrim

Se emplean en el tratamiento de las leucopenias yatrógenas,anemia de la insuficiencia renal, y en la quimioterapia y/o tras-plante por enfermedades hematológicas o cáncer avanzado. Lasreacciones tóxicas propias del G-CSF son la trombopenia, trom-bosis arterial, artromialgias, disuria y dolores óseo y muscular,mientras que el GM-CSF puede producir síndrome de hipersen-sibilidad vascular generalizada(196).

Tras varios tratamientos con GM-CSF pueden observarse reac-tivaciones de enfermedades autoinmunitarias y también apari-ción de anticuerpos neutralizantes con pérdida de eficacia deltratamiento(196). Las reacciones de hipersensibilidad por GM-CSFincluyen eritemas (en el punto de inyección o generalizados),anafilaxia(197), vasculitis leucocitoclástica, y dermatosis lineal condepósitos de IgA(196). El diagnóstico de las reacciones por hiper-sensibilidad inmediata se confirma mediante las pruebas cutá-neas con punción (prick) con 200 μg/mL de GM-CSF o 400 μg/mLde G-CSF(197), existiendo también la posibilidad de desensibiliza-ción(197).

InterferonesInterferones IFNαα-2a, IFNαα-2b, IFN-αα, PEG-interferón

Muy eficaces como antivíricos en las hepatitis B y C, seemplean también como inmunomodulador antineoplásicosen el sarcoma de Kaposi, melanoma, linfomas, leucemias, mie-lomas e hipernefromas. Las reacciones tóxicas comprendendepresión medular, trombopenia, hepatitis, trastornos gastroin-testinales, pancreatitis, síndrome nefrótico, insuficiencia renal,hipo o hipertensión, arritmias, hipocalcemia, trastornos neu-ropsiquiátricos, trastornos visuales (PEG-interferón), alopeciay depresión(161,168). Entre las secundarias destaca la reactivacióndel herpes.

Existen reacciones inmunológicas características del interfe-rón, como el síndrome pseudogripal por liberación de citoci-nas (IL-1 y TNFα), muy frecuente en las primeras fases y contaquifilaxia posterior. Es un síndrome por hiperactivación del sis-tema inmune(163,164). La aparición de autoanticuerpos es predic-tiva de complicaciones autoimmunitarias como tiroiditis, pseu-dolupus, nefritis o neumonitis. Son frecuentes las reaccioneslocales de hipersensibilidad: prurito, eritema, induración tran-sitoria, eccema local prolongado y reacción liquenoide local. Lasreacciones sistémicas incluyen eritemas, urticarias y angioede-mas(198), eritema fijo(199), eccema generalizado, exantema macu-lopapuloso(200) y eritema maculopapuloso vesiculado en áreasfotoexpuestas(201). Son también características las vasculopatíasde etiología no aclarada (vasculopáticas-vasospásticas), que con-sisten en necrosis local ulcerada, que puede comenzar años des-pués del inicio del tratamiento y de curación lenta e indolente.También se ha descrito síndrome de Raynaud, vasculitis pul-monar, púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome hemo-lítico-urémico(168).

Las pruebas diagnósticas de hipersensibilidad comprendenla ID a 1:10 y 1:1(201), siendo negativas las pruebas epicutáneasen parche y con fotoparche efectuadas en los pacientes coneccema. La prueba de exposición fue positiva en los dos pacien-tes en que se readministró el fármaco(201). El mejor tratamientoes la profilaxis, basada en optimizar la técnica de inyección, admi-nistrarla por personal experto y seguir escrupulosamente las ins-trucciones del fabricante. Una vez desencadenados los síntomas,el síndrome pseudogripal se trata con analgésicos y antipiréti-cos, el eritema y eccema local con corticoides tópicos y con emo-lientes y variando los puntos de administración, y el eccema gene-ralizado con retirada del fármaco y con corticoides. La úlceranecrótica requiere suspensión del tratamiento, tratamiento localhasta la curación completa y readministración del fármaco enotro lugar.

Interferón-ββIndicado en la esclerosis múltiple y hepatitis C, presenta reac-

ciones adversas similares a las del interferón-α, aunque no se hadescrito ninguna con manifestaciones graves(196).

Entre las reacciones inmunológicas destaca un caso de pseu-dolupus(164). Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser detipo local, como las producidas por el interferón-α (placas erite-matosas en el lugar de punción) y también sistémicas: urtica-ria(202) y anafilaxia(203). Se ha publicado un caso de dermatitisde contacto por un colirio de IFN-β(204). Los métodos diagnósti-cos incluyen ID a concentraciones de 1:10 a 1:1.000(202) y prue-bas epicutáneas en parche (colirio as is y en diluciones) conlectura a las 48 y 72 h(204).

Interferón-γγFármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad gra-

nulomatosa crónica, fibrosis pulmonar idiopática, infección recu-rrente por M. avium y osteopetrosis maligna grave. Su perfilde reacciones adversas es similar al del interferón-β(168).

Interleucina-2Indicada en el carcinoma renal metastásico, melanoma y

SIDA, produce náuseas y vómitos y favorece las infecciones opor-tunistas. Las reacciones “inmunológicas” de la IL-2 son muyimportantes, ya que se trata de una citocina con intensa activi-dad inmunológica y prácticamente todos los pacientes presen-tan síndrome de liberación de citocinas, que se traduce clínica-mente como un síndrome pseudogripal. A dosis altas, sonfrecuentes el eritema y edema con prurito y quemazón –típicoen cara, cuello y extremidades– que descama a los 2-3 días, ydiversos grados del síndrome de hiperpermeabilidad generali-zada, que pueden ir desde aumento de peso, ascitis y oliguriahasta hipotensión, disnea, insuficiencia renal, fallo multiorgá-nico, infarto o miocarditis(161,164,168). La IL-2 genera también laaparición de anticuerpos anti-IL-2 en el 50% de los pacientes(164)

y puede dar lugar a exacerbación de las enfermedades autoin-munitarias preexistentes.

Las reacciones por hipersensibilidad son también peculiares,ya que incluyen reacciones locales o generalizadas clásicas (angio-


edema, dermatitis bullosa, epidermólisis tóxica necrotizante)(205,206)

y reacciones asociadas a otros fármacos (reacciones de hipersen-sibilidad inmediatas o semirretardadas a los contrastes yodadosadministrados los días o semanas posteriores a la infusión de IL-2(164) o eritemas fijos multifocales por fármacos administradosconcomitantemente con la IL-2(207)).

Inhibidores de las citocinas o de sus receptoresAntagonistas del TNF-αα (etanercept, infliximab,adalimumab)

Sus indicaciones más extendidas son la artritis reumatoide,espondilitis anquilopoyética, artritis psoriásica y enfermedad deCrohn.

EtanerceptLa reacción tóxica más peligrosa del etanercept es la mielo-

supresión. Entre las reacciones secundarias merece especial men-ción el agravamiento de infecciones, especialmente si se admi-nistra junto con otros inmunosupresores. También puede induciraparición de ANA y anti-DNA, a veces con repercusión clínica(LES reversible y enfermedad desmielinizante reversible)(161,163).

Entre las reacciones por hipersensibilidad destacan las queaparecen en el lugar de administración durante el primer mes(hasta el 42% de pacientes), con infiltrado linfocítico y eosino-fílico y fenómeno “memoria” en anteriores puntos de inyec-ción(161,163), así como casos aislados de urticaria(208), glomerulo-nefritis o vasculitis leucocitoclástica(209).

InfliximabProduce frecuentes trastornos gastrointestinales. Son muy

características las denominadas “reacciones de infusión”, queaparecen en las primeras 24 h de la administración y que con-sisten en fiebre, escalofríos, cefalea y urticaria, pudiendo ser gra-ves en un 5% de los pacientes. No son auténticas reacciones dehipersensibilidad ya que ocurren tras la primera o segunda dosis,dependen de la velocidad de infusión, responden al tratamientosintomático, se previenen con pretratamiento y cursan con trip-tasa normal(210). También se ha descrito “síndrome del hombrerojo” con eritema, taquicardia y disnea, que puede minimizarsereduciendo la velocidad de infusión(211). Entre las reacciones secun-darias destaca el aumento de la susceptibilidad a infecciones,especialmente la reactivación de tuberculosis en poblaciones sus-ceptibles.

Los efectos del infliximab sobre el sistema inmunitario inclu-yen la frecuente aparición de autoanticuerpos IgG e IgM, e inclusode pseudolupus(210) y de anticuerpos anti-infliximab hasta en dostercios de los casos, con posible disminución de la eficacia tera-péutica.

Las reacciones por hipersensibilidad se dan en general en re-tratamientos y un 0,5% de los pacientes pueden presentar reac-ciones alérgicas por anticuerpos anti-proteínas múridas. Tam-bién pueden ocurrir “reacciones de infusión retardadas”, conlatencia de 3 a 12 días y sintomatología de urticaria retardada(212)

o de enfermedad por inmunocomplejos, por lo que se consi-deran alérgicas. La bibliografía recoge también casos de vascu-

litis, eritema multiforme(213), anafilaxia(210,214,215) y un episodio dedermatitis bullosa.

Con referencia a las pruebas diagnósticas, consta la utilidadde una ID a 1:10, que fue positiva a los 30 minutos en un casode anafilaxia(214). Las pruebas epicutáneas en parche practicadasa dos pacientes con eccema fueron negativas, pero con la sor-prendente aparición de una reacción sistémica (reactivación deleccema, náuseas, malestar general), probablemente por la granabsorción transdérmica del infliximab(213).

Las reacciones de infusión aguda se tratan disminuyendola velocidad de infusión y con fármacos sintomáticos; en situa-ciones de gravedad debe interrumpirse la infusión y administrarsuero salino, oxígeno, adrenalina y corticosteroides. Las reaccio-nes retardadas se tratan con fármacos sintomáticos y pretrata-miento antes de la siguiente dosis. Se ha descrito una pautade desensibilización(215).

AdalimumabTiene un perfil de reacciones adversas similares al etaner-

cept. Se han descrito reacciones por hipersensibilidad en formade vasculitis(216) y eritema multiforme(217).

Antagonistas de las interleucinasAnakinra

Es un antagonista recombinante del receptor humano de la IL-1, indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide. Las reaccio-nes tóxicas y secundarias son similares a las del etanercept, ade-más de neutropenia y trombopenia. Se consideran tóxico-alérgicaslas reacciones locales en el lugar de la inyección, en algunos casoscon prurito, edema y dolor, sugestivas de hipersensibilidad(161,163).

DaclizumabEs un anticuerpo monoclonal muridohumanizado, antago-

nista del receptor de la IL-2, utilizado en el rechazo agudo detrasplante y en la psoriasis. Se han reconocido ocasionalmentereacciones de hipersensibilidad graves(168).

8.4.2.3. BasiliximabPerfil terapéutico similar al del daclizumab(161). Existen diver-

gencias al respecto de las reacciones adversas a este fármaco:mientras que algunos autores enfatizan la buena tolerancia, otrosinforman de un 50% de efectos adversos graves. Se ha descritoanafilaxia con presencia de IgE específica(218).

Denileukin diftitoxSe trata de una molécula recombinante de fusión anti-IL-2,

empleada en el tratamiento de linfomas cutáneos T, micosis fun-goide, síndrome de Sézary, linfomas no hogkinnianos, psoria-sis y rechazo agudo del injerto. Muestra un perfil de reaccio-nes adversas graves, como mielosupresión y síndrome dehiperpermeabilidad vascular generalizada. Se han detectado tam-bién anticuerpos anti-denileukin diftitox, sin aparente repercu-sión clínica y también reacciones de hipersensibilidad, de grave-dad variable, en un alto porcentaje de pacientes (70%) que seprevienen parcialmente con pretratamiento con corticoides(219).


Anticuerpos terapéuticosPoliclonalesAnticuerpos policlonales inespecíficos: inmunoglobulinaspoliclonales

Obtenidas de plasma de 10.000 a 60.000 donantes, el 95%corresponde a IgG, que debe ser monomérica y contener lamínima cantidad posible de IgA e IgM. Existen variantes con unacantidad mínima de IgA, muy útiles para pacientes con déficit deesta inmunoglobulina, especialmente si presentan anticuerposIgE anti-IgA(161). Sus indicaciones formales son las inmunodefi-ciencias primarias o adquiridas, púrpura trombopénica idiopá-tica, trasplante de médula ósea, leucemia crónica, síndrome deKawasaki e infección pediátrica por VIH, aunque en la prácticase utiliza en muy diversas condiciones, como enfermedades autoin-munitarias, vasculitis, esclerosis múltiple, neuropatías, enferme-dad inflamatoria intestinal, miastenia, choque tóxico, sepsis,aborto recurrente o dermatitis bullosas cutáneas, entre otras(165).

La mayor parte de las reacciones adversas a las inmunoglo-bulinas pueden anticiparse conociendo el riesgo de cada pacientey disminuyen con la experiencia del equipo(220). Las reaccionestóxicas de las inmunoglobulinas son: a) meningitis aséptica: másfrecuente en pacientes con migraña, con infusiones rápidas, adosis superiores a 2 mg/kg y/o en las primeras 24 horas; es difí-cil de prevenir y se trata con analgesia intensa, antieméticos ycambio de lote(221); b) insuficiencia renal aguda por toxicidadosmótica de la sacarosa a altas dosis sobre las células tubula-res(165,222); típica en pacientes de edad avanzada, deshidratados,diabéticos, con enfermedad renal previa o en tratamiento confármacos nefrotóxicos; se evita usando preparados con sorbi-tol(165); c) episodios trombóticos graves, que pueden ser morta-les, debidos a la expansión plasmática y a la hiperviscosidad pro-ducidas por la infusión: más frecuentes en pacientes mayores,deshidratados y de alto riesgo trombótico y si se utilizan dosiselevadas(165).

Entre las reacciones secundarias destaca el riesgo de trans-misión de virus y priones.

Las reacciones de hipersensibilidad más típicas son las “reac-ciones de infusión”: cefalea (hasta el 50% de los pacientes),fiebre y eritema. En general son leves y transitorias, pero enalgunos casos pueden incluir dolor precordial, taquicardia, hipo-perfusión periférica, diarrea, sudoración, mialgias, vómitos,escalofríos y ansiedad, con un perfil de reacción anafilac-toide(161,165). Relacionadas con los preparados más antiguos, sonmenos frecuentes con los actuales, suelen ocurrir al inicio deltratamiento –preferentemente en la 1ª infusión– y en pacien-tes con hipogammaglobulinemia o con neuropatías(222). Se creeque son debidas a agregados o dímeros idiotipo-antiidiotipo,con activación del complemento y/o a la gran avidez de uniónde las Igs a receptores libres, con liberación de aminas vasoac-tivas(165). Se previenen comenzando con dosis bajas y utilizandoun ritmo de administración lento (< 10 g/h) o bombas de infu-sión(222). También se aconseja cambio de lote o pretratar alpaciente una hora antes con aspirina (15 mg/kg), difenhidra-mina (1 mg/kg) y/o hidrocortisona (6 mg/kg). Las inmunoglo-bulinas endovenosas también pueden inducir reacciones retar-

dadas por inmunocomplejos, que aparecen tras horas de laten-cia, y que consisten en fiebre, escalofríos, malestar, mialgias ytemblores, y se resuelven en varias horas con tratamiento sin-tomático. Ocurren en pacientes con infecciones activas o al ini-cio del tratamiento(165), por lo que pueden prevenirse admi-nistrando la mitad de la dosis y dejando el resto para 48 h odos semanas más tarde.

Por otra parte, ha de tenerse en cuenta la posibilidad de ana-filaxia en algunos pacientes con déficit graves de IgA y especial-mente, con IgE anti-IgA(223), aunque estas reacciones son muyinfrecuentes y quizás sean debidas a anticuerpos ya presentesen algunos de los lotes(224). Se aconseja determinar previamenteanticuerpos anti-IgA y utilizar lotes especiales sin IgA(223,224). Si elpaciente presentara anafilaxia con preparaciones con IgA infe-rior a 0,1 mg/mL, se puede pretratar ex vivo la preparación conplasma fresco del paciente y administrarla repartida en tres díasconsecutivos(225). Se han publicado también casos de anemiahemolítica por anticuerpos anti-A, anti-B(226) o anti-D(227) y vas-culitis cutáneas(228). No están detalladas en la literatura indica-ciones ni concentraciones de posibles pruebas diagnósticas paracasos de presunta hipersensibilidad.

Anticuerpos policlonales específicosInmunoglobulinas hiperinmunes

Obtenidas a partir de donantes inmunizados, se utilizan parael tratamiento específico de algunas infecciones graves y/o enpacientes inmunodeprimidos. Existen preparaciones anti-rabia,tétanos, sarampión, difteria, parotiditis, tos ferina, rubéola, vari-cela, hepatitis A y B, citomegalovirus y virus sincitial respiratorioy también anti-factor D (prevención de la anemia fetal por incom-patibilidad Rh). Al tratarse de preparados de inmunoglobulinas,son aplicables las mismas consideraciones que con las inespe-cíficas(161,168).

Inmunoglobulina anti-linfocíticaEmpleada en el rechazo de injerto y la anemia aplástica, las

reacciones tóxicas de esta preparación son muy graves e inclu-yen linfopenia, trombopenia, tromboflebitis, disnea y cefalea.Las reacciones por hipersensibilidad son también frecuentes,comprendiendo prurito, erupciones cutáneas, anafilaxia, cho-que, fiebre y escalofríos, por lo que se aconseja una prueba cutá-nea antes de cada infusión(168).

AntisuerosSe trata de preparaciones de sueros de animales (habitual-

mente, caballo) inmunizados con toxinas bacterianas (botulínica,diftérica o de la gangrena gaseosa) o con venenos (ofidios, escor-pión, arañas, etc.). Son frecuentes por tanto las reacciones dehipersensibilidad, tanto inmediata (hipotensión, choque, disnea,urticaria) como retardada (enfermedad del suero), especialmentetras administraciones repetidas(168). Se recomienda efectuar unaprueba cutánea previa con lectura inmediata para detectar unaposible hipersensibilidad aunque, en casos como el del venenode algunas serpientes, el escaso valor predictivo y la extrema gra-vedad del cuadro aconsejan obviarlas(168).


Otros anticuerpos monoclonales inmunomoduladoresMuromonab

Anticuerpo anti-CD3, se emplea sobre todo en el rechazoagudo del trasplante. Entre sus reacciones adversas se cuentanla meningitis aséptica, trombosis y convulsiones. Puede produ-cir síndrome de liberación de citocinas, hiperpermeabilidad vas-cular generalizada con edema pulmonar, fallo multiorgánico yparada cardiaca. Las reacciones de hipersensibilidad, especial-mente en ciclos repetitivos, son difíciles de diferenciar de las reac-ciones de liberación de citocinas(168).

AlemtuzumabAnticuerpo anti-CD52, está indicado en leucemia linfocí-

tica crónica de células B y empleado también en rechazo agudode trasplante, vasculitis graves, artritis reumatoide y esclerosismúltiple; es un fármaco con reacciones adversas muy graves,entre las que se cuentan mielosupresión grave y prolongada,infecciones oportunistas y síndrome de liberación de citoci-nas(168).

RituximabAnticuerpo anti-CD20, existe también el ibritumomab, ligado

a un isótopo radioactivo (radioinmunoterapia). Utilizados en lin-fomas B de bajo grado. Sus reacciones adversas incluyen linfo-penia grave y síndrome de liberación de citocinas, que puedeser mortal, especialmente en pacientes con alta masa tumoral.También se han descrito prurito, erupciones cutáneas, disnea,broncoespasmo y angioedema(168). Por todo ello, se aconseja usode pautas graduales y administrar siempre pretratamiento conanalgésicos, antihistamínicos y corticoides.

OmalizumabEl omalizumab, anticuerpo anti-IgE, indicado en el trata-

miento del asma moderada y de la grave, es un fármaco muybien tolerado y con escasas reacciones adversas, consistentes encefalea y posibles infecciones respiratorias. Se han detectadoanticuerpos IgG anti-omalizumab(163), pero no están descritasreacciones alérgicas salvo reacciones locales en el punto de inyec-ción y algunas urticarias(229).

Vacunas terapéuticas anti-infecciosasLas vacunas antiinfecciosas constituyen una de las armas más

importantes en la lucha contra las enfermedades infecciosas.Aunque en estudios observacionales no controlados –amplifica-dos por los medios de comunicación– se ha alegado que podíanaumentar la frecuencia de enfermedades inmunológicas, comola esclerosis múltiple, la artritis o de enfermedades alérgicas, noexisten pruebas de una relación causal(166). Las reacciones adver-sas más frecuentes de las vacunas son las reacciones en el lugarde la inyección y corresponden, de hecho, a una activación ines-pecífica del sistema inmunitario del huésped. La frecuencia dereacciones graves es extraordinariamente baja: en un recienteestudio multicéntrico publicado en 2003 en Estados Unidos, seestima la probabilidad de anafilaxia en las vacunaciones a niñosy adolescentes en 0,54 casos por millón de dosis(230). Sus efec-

tos adversos pueden agruparse en reacciones comunes a todaslas vacunas, reacciones específicas para vacunas o cepas concre-tas y reacciones relacionadas con los aditivos contenidos en lapreparación.

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a práctica-mente todas las vacunas existentes, aunque la mayoría son casosleves o anecdóticos(167). El toxoide tetánico produce con bastantefrecuencia reacciones locales inflamatorias semirretardadas muyintensas, a veces acompañadas de fiebre. Ocurren en revacuna-ciones y son debidas a niveles elevados preexistentes de anti-cuerpos antitoxoide tetánico, por lo que, en estos pacientes,es útil determinar el título de anticuerpos protectores antes denuevas revacunaciones(166). Por el contrario, las reacciones dehipersensibilidad generalizadas son infrecuentes(166,231,232), habién-dose propuesto pautas de desensibilización para estos casos(233).Son anecdóticas las reacciones sistémicas de hipersensibilidadatribuibles a la toxina diftérica, vacuna antipertussis acelular ovacuna anti-Haemophilus influenzae(166,234), que suelen adminis-trarse junto con el toxoide tetánico en diversas asociaciones,como tétanos-difteria infantil (TD) o de adultos (Td), difteria-tétanos-tos ferina (DTaP) o difteria-tétanos-tos ferina-Haemop-hilus influenzae (DTaPHib). También se han observado casos deeritema multiforme, urticaria o anafilaxia tras administración deestas preparaciones combinadas(235-237). Las reacciones por vacunaanti-neumocócica son raras aunque se ha descrito anafilaxia conpruebas cutáneas e IgE específica positivas(238) y eritema urtica-riforme(166), mientras que se ha comunicado un caso de vascu-litis por hipersensibilidad (síndrome de Schönlein-Henoch) trasuna vacuna anti-meningocócica(239). Entre las vacunas anti-vira-les son excepcionales las reacciones de hipersensibilidad relacio-nadas con vacunas frente a la hepatitis A, hepatitis B, varicela opoliomielitis(237), siendo más frecuentes las relacionadas con laadministración de la vacuna antigripal (entre ellas, penfigoidebulloso(237), vasculitis leucocitoclástica(240) o exantema fijo(241)),triple vírica (sarampión-parotiditis-rubéola)(230,242,243), anti-fiebreamarilla(237,244) y antirrábica(167). Aunque estas últimas tienen encomún el cultivo en células de embrión de pollo, la mayoría delas reacciones de hipersensibilidad observadas han ocurrido enpacientes sin alergia al huevo(167,242). En este sentido se ha demos-trado, en amplios estudios prospectivos, la inocuidad de la vacunatriple vírica en niños con alergia alimentaria al huevo, lo queparece lógico teniendo en cuenta la escasa cantidad de ovoal-búmina presente en dichas preparaciones (actualmente, del ordende picogramos) por lo que los consensos pediátricos internacio-nales ya no recomiendan pruebas previas a la administración deesta vacuna en niños alérgicos a proteínas del huevo(245,246). Sola-mente recomiendan precaución en los casos de anafilaxia, demodo que se administren en un centro que garantice el trata-miento de una posible reacción. Por otra parte, se han comu-nicado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica tras la admi-nistración de diferentes vacunas antivíricas(247).

Entre los efectos adversos característicos de determinadasvacunas destacan los granulomas locales y las adenomegaliasregionales por la vacuna antituberculosa BCG (Bacillus Calmette-Guerin), que puede también inducir infección diseminada en


pacientes inmunodeprimidos, por lo que está contraindicada enestos casos(237). Algunas reacciones de hipersensibilidad inme-diata a la BCG (reacciones anafilactoides, urticaria) han sido atri-buidas al dextrano contenido en la vacuna(248). La vacuna antivi-rus de la varicela zoster puede inducir erupciones varicelosashasta en un 25% de sujetos inmunodeprimidos, mientras queel eccema vaccinatum era una complicación clásica de los pacien-tes con dermatitis atópica vacunados contra la viruela(237). En elcontexto actual de amenazas bioterroristas se ha reiniciado lavacunación en algunos grupos de población, con aparición decasos de enfermedad vacunal generalizada, encefalitis y miocar-ditis(166). La vacuna antirrubéola produce, hasta en el 25% de lasmujeres jóvenes, un síndrome de poliartritis en un periodo entreuna y tres semanas después de la administración(249). Por su parte,la vacuna oral antipoliomielitis, compuesta por virus atenuados,puede generar reservorios humanos, especialmente en pacien-tes con inmunodepresión y diseminar la infección por vía fecal-oral a contactos no inmunizados cercanos al paciente(166) y tam-bién mutar a cepas neurovirulentas.

Existen también reacciones alérgicas a los componentes delas vacunas distintos al microorganismo o sus subproductos. Ade-más del dextrano antes mencionado(248), también el timerosal,sal orgánica de mercurio, empleado como conservante en múl-tiples vacunas (toxoide tetánico, DTP, gripe, etc.) ha causadoreacciones locales y, muy excepcionalmente, reacciones semirre-tardadas sistémicas en forma de dermatitis de contacto genera-lizada(250). Sin embargo, la mera existencia de una prueba delparche positiva para sales de mercurio no es contraindicaciónpara prescribir vacunas que lo contengan, ya que más del 90%de estos pacientes toleran la administración intramuscular detimerosal sin reacciones(251). En el mismo caso se encuentran laneomicina, presente aún en algunas vacunas, y el hidróxido dealuminio, responsable de algunos nódulos persistentes en lospuntos de inyección(167,252).

Con la excepción de la vacuna triple vírica mencionada pre-viamente, la presencia de ovoalbúmina (del orden de μg en lasvacunas actuales), sigue siendo aún una contraindicación for-mal para recibir vacunas producidas en embrión de pollo enpacientes alérgicos a huevo y/o a proteínas de pollo. En estoscasos se encuentran la vacuna antirrábica purificada (cultivadaen fibroblastos de embrión de pollo), la vacuna de la gripe (cul-tivada en el líquido alantoideo que envuelve al embrión de pollo)y, principalmente, la vacuna de la fiebre amarilla (cultivada en elembrión de pollo). Con respecto a la triple vírica y teniendo encuenta las consideraciones ya citadas y el menor poder inmu-nizante de otras preparaciones alternativas(243), la recomenda-ción actual es administrar la vacuna estándar en un ámbito hos-pitalario(167,245,246). En los casos de vacuna antigripal o anti-fiebreamarilla deben efectuarse previamente pruebas cutáneas, selec-cionarse lotes con menos de 1,2 μg de ovoalbúmina/mL y utili-zar una pauta de administración gradual en dos dosis (1/10 y9/10)(167,253). Debe tenerse en cuenta que el valor predictivo delas pruebas cutáneas y de la IgE específica frente a estas vacu-nas es bajo(234). Muchas de las reacciones anafilácticas a la vacunatriple vírica ocurridas en Japón y atribuidas erróneamente al

huevo fueron en realidad alergias a la gelatina, proteína de colá-geno de buey o de cerdo utilizada como estabilizante, en lotesen los que dicho derivado colágeno no estaba suficientementehidrolizado(167,234,254). Aunque los pacientes con alergia alimen-taria a las gelatinas animales no suelen presentar anafilaxia conestas vacunas, puede considerarse el efectuar pruebas cutáneasprevias, aunque no hay protocolos consensuados(167). Por último,se ha discutido también la posibilidad de alergia al látex de lostapones de los viales de las vacunas, aunque parece tratarsede un riesgo más bien teórico(234).

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Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco ... se presentan sugestivos de ser inducidos por...

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