Necrosis epidérmicas diseminadas 65

ACTUALIZACIONES

REACCIONES ADVERSAS SEVERAS A DROGAS.NECROSIS EPIDERMICAS DISEMINADAS. SINDROME DESTEVENS-JOHNSON Y NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA

Dras. R. García Díaz, A. B. Cervini, M. Bocian

Servicio de Dermatología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan

INTRODUCCIONLas reacciones cutáneas adversas por drogas

son una de las complicaciones más frecuentes dela terapéutica. De acuerdo a la definición de la Or-ganización Mundial de la Salud se considera queuna reacción adversa a droga es grave cuando:compromete la vida y/o requiere hospitalización y/o deja secuelas invalidantes1. Las más severas sonlas necrosis epidérmicas diseminadas en las cua-les el fallo agudo cutáneo pone en alto riesgo la vidadel paciente; en muchos casos las lesiones preco-ces de una farmacodermia autolimitada y una for-ma severa son indistinguibles.

El objetivo de este trabajo es proveer al pedia-tra las claves del diagnóstico precoz de esta pato-logía de alta morbimortalidad, permitiendo el trata-miento adecuado y la derivación temprana del pa-ciente a centros de alta complejidad.

La interpretación de la literatura médica sobreEritema Multiforme Mayor (EMM), Síndrome deStevens-Johnson (SSJ) y Necrolisis EpidérmicaTóxica (NET) es dificultosa ya que no hay consen-so universal sobre sus definiciones y criterios dediagnóstico.

Considerando la falta de precisiones al respec-to, y dado que el término Eritema Multiforme Ma-yor no permite diferenciar las características clíni-co-evolutivas de estos cuadros, es útil adoptar paraestas patologías tan estrechamente vinculadas elnombre de Necrosis Epidérmicas Diseminadas pro-puesto por Ruiz Maldonado2. Este autor distinguetres tipos que cubren todo el espectro de las mani-festaciones clínicas:

El tipo 1 corresponde al clásicamente denomi-nado SSJ, el tipo 2 a las formas transicionales ointermedias, y el tipo3 a la NET2.

Dentro de las necrosis epidérmicas diseminadas,el SSJ y la NET se consideran variantes del mismoproceso y se presentan con erosiones severas detodas las mucosas, máculas eritematosas uniformeso en blanco de tiro que pueden confluir, formarampollas y producir despegamiento cutáneo de di-verso grado y extensión. En la histopatología seobserva necrosis total de la epidermis3.

EPIDEMIOLOGIALas necrosis epidérmicas diseminadas llamadas

también necrolisis exantemáticas4 son menos fre-cuentes en la infancia que en la vida adulta y sedesconoce su exacta incidencia dada la diversidadde definiciones y clasificaciones que lleva a la con-fusión en el diagnóstico de un tipo u otro. Se esti-ma una incidencia de 1 a 3 casos por millón dehabitantes por año para el SSJ y de 1 a 1,4 casospor millón de habitantes para la NET3,5,6.

Susceptibilidad genéticaSi bien no se conoce con exactitud la patogenia

de las necrosis epidérmicas generalizadas, se su-giere un mecanismo inmunológico mediado por lin-focitos sensibilizados a las células epidérmicas. Laextrema rareza de este tipo de reacciones adver-sas por drogas lleva a suponer la existencia de unasusceptibilidad genética en algunos individuos.

La asociación entre genes del complejo mayorde histocompatibilidad y las reacciones adversas adrogas podrían explicarse de diferentes maneras,siguiendo a Roujeau7.

La primera hipótesis propone la vinculación en-tre algunos genes HLA y uno o varios genes res-ponsables del metabolismo anormal de una drogadeterminada; la segunda, establece una interacciónbioquímica entre la droga y los productos molecu-lares de los genes HLA a nivel de las células epi-

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dérmicas; y la tercera considera a la droga comoun hapteno que genera una respuesta inmune con-trolada por los genes HLA. Hipotéticamente, esposible que exista un marcador genético específi-co que pueda predecir para cada droga su mejorrespuesta terapéutica y su capacidad para desen-cadenar efectos colaterales7. Un ejemplo es la de-mostración de la vinculación entre los HLA A29,B12, y DR7 y las reacciones adversas a sulfamidas,y la de los HLA A2 y B129 para los oxicames8.

Se ha propuesto también la existencia de undefecto genético en la detoxificación de los meta-bolitos reactivos de las drogas a nivel del sistemacitocromo p4509.

ETIOLOGIA Y PATOGENIALa causa más probada del SSJ-NET es la reac-

ción adversa a drogas por la formación de metabo-litos tóxicos de las mismas, posiblemente en la piel.Se le atribuye un rol activo en la epidermis a los lin-focitos CD8+ y macrófagos y a linfocitos CD4+ ydendrocitos factor XIII + en la dermis10. También seproponen como concausales la desregulación delsistema del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa yde la homeostasis del calcio8.

La implicancia de la activación del sistema inmu-ne surge del predominio de infiltrado linfocítico enlas lesiones iniciales de algunos pacientes que co-incide con linfopenia periférica, la presencia fre-cuente de inmunocomplejos circulantes, el ocasio-nal depósito de inmunoreactantes en las lesionesy el hallazgo en algunos casos del antígeno espe-cífico7.

El estudio del infiltrado epidérmico en SSJ-NETmuestra que más del 50% de las células presentesno son epiteliales; dentro de este grupo se obser-van 80% macrófagos, 15% granulocitos y 5% linfo-citos CD8+. Estos hallazgos sugieren algún tipo decitotoxicidad mediada por macrófagos sobre losepitelios8,11.

El hallazgo inmunopatológico más común es uninfiltrado de células inflamatorias que varía con elestadío de la enfermedad. Antes y durante la ne-crosis epidérmica predomina la estirpe monocito-macrófagica y el número de linfocitos CD4+ y CD8+es comparativamente inferior. Esto se asocia con lainvasión de la epidermis por gran cantidad de TNFalfa, una de las citoquinas mayores responsablesde la necrosis10.

Otro mecanismo es la necrolisis epitelial media-da por células CD8+ desencadenada por la presen-cia de ciertas drogas. Los órganos blanco de estareacción inmunológica son la piel y las membranasmucosas donde se detectan un gran número de lin-focitos citotóxicos.

Los linfocitos periféricos tienen disminuida lacapacidad de activar las células T alogénicas, difi-cultad en la presentación de antígenos que no está

vinculada a la actividad de linfocitos supresores sinoque posiblemente se deba a una disminución en laexpresión de los antígenos HLA-DR de los mono-citos circulantes durante la fase aguda de SSJ-NET12.

Hay además una clara evidencia de que la des-regulación del sistema de muerte celular por apop-tosis se vincula a la patogenia de las necrosis epi-dérmicas generalizadas. Este sistema fisiológico deeliminación de células indeseables sin generar res-puesta inflamatoria es crucial para el mantenimien-to de la homeostasis y la defensa ante algunas in-fecciones y el cáncer.

En la piel hay receptores de membrana de muer-te celular y sus ligandos (Fas y Fas L) relaciona-dos estrechamente con los receptores de TNF queregulan la proliferación y diferenciación celular ypueden inducir apoptosis13.

En la NET los queratinocitos mueren por apop-tosis acelerada y como consecuencia hay grandesáreas de la piel que se desprenden a nivel de launión dermo-epidérmica. Los queratinocitos norma-les expresan el receptor de muerte celular Fas(CD95) pero en los pacientes afectados de NET suligando Fas-L tiene intensa actividad lítica14.

Tanto el SSJ como la NET pueden considerar-se una reacción inmunológica ante antígenos extra-ños, dentro de los cuales las drogas representanentre el 77 y el 94% de los casos15. Las drogas alas que se atribuye con mayor frecuencia este tipode reacción son los anticonvulsivantes (barbitúricos,carbamazepina y fenitoína), los anti-inflamatorios noesteroides (pirazolonas y derivados del oxicam), losantibacterianos (trimetoprima, sulfametoxazol, peni-cilina y sus derivados) y los analgésicos (dipiro-na)16,17.

Un pequeño porcentaje de casos puede atribuir-se al Mycoplasma pneumoniae; otra causa sin vin-culación con drogas es la reacción injerto vs hués-ped3.

La infección por el virus de inmunodeficienciahumana aumenta en forma dramática la posibilidadde desarrollar SSJ-NET, especialmente por nevira-pina3,18.

CLASIFICACIONSíndrome de Stevens Johnson (Figura 1)

La mayoría de los pacientes comienza con uncuadro prodrómico de fiebre, malestar, catarro, ce-faleas y/o anginas que precede entre 1 a 10 días ala aparición de las lesiones cutáneas. Estas suelencomenzar abruptamente como máculas eritemato-sas simétricas, a predominio acral, con tendenciaa formar ampollas centrales o a evolucionar haciaáreas de despegamiento epidérmico por necrosis.En la mucosa y semimucosa labial aparecen ero-siones y costras serohemáticas que llevan a la de-nudación de la mucosa y a una estomatitis severa.

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Se observa además una conjuntivitis muy exudativa,purulenta con fotofobia intensa y seudomembranasque adhieren las pestañas, dificultando la aperturapalpebral19.

El niño está febril e impresiona como agudamen-te enfermo. Todos presentan dos o más mucosasafectadas y las lesiones cutáneas son muy varia-bles, desde unas pocas máculas en escarapelahasta grandes despegamientos ampollares.

Necrolisis epidérmica tóxicaEl comienzo es abrupto y puede haber varios

tipos de patrones clínicos: (Figuras 2, 3 y 4)

En la mayoría de los casos se instalan grandesplacas eritematosas con despegamientos ampolla-res que evolucionan en pocas horas a zonas de ne-crosis cutánea, y que deja algunas áreas respeta-das.

En otros casos se presenta como exantemaeritemato-violáceo diseminado y doloroso que evo-luciona rápidamente a la necrosis y despegamien-to epidérmico2,19.

Si bien esta división clásica se mantiene por ra-zones didácticas en algunos textos, la realidad hademostrado que ambas son las manifestacionespolares de un espectro de necrosis epidérmicas quetienen en común los factores desencadenantes ycuya gravedad varía de acuerdo a la superficie cor-poral afectada y el compromiso sistémico.

Figura 1: NET. Compromiso de mucosa conjuntival y oral.Lesiones purpúricas y vesículas en cara.

Figura 2: NET. Lesiones purpúricas y ampollas en pabellón auricular.

Figura 3: NET. Exantema ampollar en tronco. Despegamientosepidérmicos.

Figura 4: NET. Compromiso de palmas.

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NUEVA PROPUESTA DE CLASIFICACIONDe acuerdo a las lesiones clínicas y la superfi-

cie corporal afectada, y con la intención de abarcarla totalidad de los cuadros de necrosis epidérmicasen su más amplio espectro, se propone la siguien-te clasificación20:

Eritema Multiforme Mayor: Despegamiento cu-táneo menor del 10%, lesiones en escarapela loca-lizadas y/o lesiones en escarapela atípicas aisladas.

SSJ: Despegamiento igual o menor del 10% dela superficie corporal, máculas muy diseminadas y/o máculas en escarapela atípicas generalizadas.

Síndrome de superposición SSJ-NET: despe-gamiento de la superficie corporal del 10 al 30%,con máculas típicas o atípicas diseminadas.

NET: despegamiento de más del 30% de la su-perficie corporal con o sin máculas típicas o atípicasgeneralizadas.

Todas estas formas presentan erosiones de va-riada gravedad en las mucosas conjuntival, oral,genital y anal. El 100% de los pacientes presentaestomatitis y entre el 90 y el 100% presenta con-juntivitis.

Descripción de las lesionesLesiones en escarapela típicas (en triple ani-

llo): son lesiones individuales de menos de 3 cm.de diámetro, redondeadas y con un borde bien de-finido formado por tres zonas diferentes concéntri-cas. Uno de los anillos es edematoso y el centro dela lesión más pálido. Habitualmente se observan enzonas acrales. Son poco frecuentes en el SSJ-NETy se las considera características del eritema poli-

morfo secundario a infección por el virus del her-pes simple20.

Lesiones en escarapela atípicas (en dobleanillo): son redondas con un borde menos defini-do y el centro pálido. Pueden ser edematosas,sobreelevadas o planas y en muchos casos evolu-cionan rápidamente al despegamiento ampollar cen-tral. Son características del SSJ y las formas tran-sicionales21.

Máculas eritematosas o purpúricas con ampo-llas de tamaño y aspecto muy irregular, a vecesconfluentes.

Máculas eritematosas o purpúricas sin ampo-llas también con tendencia a confluir.

Ambos tipos de máculas pueden preceder agrandes despegamientos epidérmicos y son típicasde la NET22. (Figura 5).

HISTOPATOLOGIASe pueden remarcar tres hallazgos significativos:

la destrucción de la epidermis, el edema de ladermis y el infiltrado perivascular.

El compromiso de la epidermis es extenso connecrosis de los queratinocitos, vacuolización de lamembrana basal y formación de ampollas subepi-dérmicas.

En la NET se observa un plano de clivaje carac-terístico dermo-epidérmico9.

Hay discrepancia en la clasificación histopato-lógica de las necrosis epidérmicas diseminadas yaque pueden diferenciarse por el tipo de lesión es-tudiada (máculas, ampollas, pápulas edemato-sas)23 o por el estudio de los cambios epidérmicos

Figura 5: Eritemas poliformos mayores (tomado de Bastuji-Garin et al20)

SSJ NET< 10% 10% al 30% >40%

Distribución del despegamiento en el Síndrome de Stevens Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica.Siempre se asocia con afectación de mucosas

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en el momento evolutivo de la enfermedad en quese realicen las tomas de biopsia. En la enferme-dad activa siempre se encuentra el despegamien-to dermo-epidérmico a nivel de la membranabasal24,25.

El diagnóstico precoz es eminentemente clínicoy el examen histológico no es imprescindible.

MANIFESTACIONES CLINICASLas manifestaciones cutáneas y mucosas del

SSJ-NET se instalan en forma aguda y progresanrápidamente llevando a diversos grados de denu-dación de la epidermis. En algunos casos puedendesprenderse las uñas de manos y pies. Sobre lasáreas de eritema o en piel aparentemente sanapuede observarse el signo de Nikolsky.

Este signo consiste en el desprendimiento de laepidermis ante un traumatismo mínimo y si bien semanifiesta en otras enfermedades ampollares, en elcaso de SSJ-NET es signo de actividad de la en-fermedad8.

El compromiso sistémico es muy importante enlas formas de superposición y la NET, con afecta-ción renal, cardíaca, pulmonar y hepática de diver-so grado y un gran disbalance de agua y electrolitosde acuerdo a la superficie corporal afectada ( falloagudo cutáneo)3.

ComplicacionesLa infección bacteriana secundaria de la piel, las

mucosas, o pulmonar puede llevar a la sepsis,shock tóxico y coagulación intravascular disemina-da.

Las complicaciones pulmonares pueden ser pre-coces. Se observan despegamientos del epiteliobronquial en la vía aérea superior que puede llevara la obstrucción parcial o total de la misma8,26.Lanecrosis del epitelio pulmonar es un factor de malpronóstico27,28.

El compromiso gastrointestinal produce hemorra-gias agudas.

La afectación renal puede ser reversible o con-ducir a la necrosis tubular8.

LABORATORIOLos hallazgos de laboratorio son de importancia

limitada en el diagnóstico de SSJ-NET. Pueden serde valor en la evaluación del compromiso sistémi-co o en la detección de enfermedades asociadas.

Las alteraciones hematológicas más comunesson:• Anemia normocítica arregenerativa.• Leucocitosis. La leucopenia se considera un sig-

no de mal pronóstico.• Linfopenia, a veces muy precoz y a expensas de

los linfocitos T helper.• Trombocitopenia (menos frecuente)29.• Proteinuria.

PRONOSTICOEl pronóstico de la NET se basaba tradicional-

mente en la superficie corporal afectada, la edad,la neutropenia, los niveles de urea en sangre y elcompromiso visceral30. Posteriormente se observóque la eliminación de la droga desencadenante enforma precoz mejoraba la sobrevida, siempre que setratara de drogas de vida media corta. Se consideraprecoz a la suspensión del medicamento cuando serealiza dentro de las 24 h de la aparición de lasampollas o despegamientos epidérmicos30,31.

En la actualidad ya hay estudios que muestranla eficacia del SCORTEN (Escala Específica deseveridad para NET) para predecir las posibilidadesde sobrevida de un paciente, basadas en siete fac-tores de riesgo independientes28:• Edad mayor de 40 años.• Coexistencia de enfermedad maligna.• Taquicardia mayor de 120 por minuto en las pri-

meras 24 h de internación.• Porcentaje de desprendimiento epidérmico ma-

yor al 10% en el momento de la internación.• Urea mayor de 28 mg/dl.• Glucosa mayor de 252 mg/dl.• Bicarbonato de Na+ menor de 20 mEq/l.

A cada uno de estos elementos se les asigna unvalor y se aplica una fórmula estadística que ya hasido convalidada y calibrada en diversos centros.

La mortalidad se estima en 5% en el SSJ, 10 a20% en las formas transicionales y 30 a 35% enla NET32.

Evolución y secuelasEn los últimos 10 años la sobrevida de estos

pacientes ha aumentado significativamente graciasa la aplicación de nuevos esquemas terapéuticos,algunos de los cuales se han basado en una mejorcomprensión de la patogenia de la enfermedad.

Como consecuencia se han comenzado a obser-var las secuelas a corto y largo plazo del fallo agu-do cutáneo, secundario a la necrosis epidérmicadiseminada y a las lesiones viscerales concomitan-tes.

Las secuelas más frecuentes y complejas a lar-go plazo son las oculares, tales como disminuciónen la secreción de lágrimas, pestañas aberrantes ymetaplasia conjuntival con formación de bridas. Lapérdida de la visión no es una complicación habi-tual33.

El compromiso vulvo vaginal puede evolucionarhacia diferente grados de estenosis34.

Las secuelas hipo e hiperpigmentadas en la pielse observan en todos los pacientes a corto o me-diano plazo y en algunos casos son permanentes.Las cicatrices queloides son excepcionales.

Las deformidades ungueales transitorias o defi-nitivas, inclusive con pérdida total de la lámina, sonbastante frecuentes34.

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TRATAMIENTODada la severidad del SSJ-NET y la ausencia

hasta la fecha de un tratamiento claramente efecti-vo para todos los casos, hay numerosas propues-tas terapéuticas, algunas con efectividad demostra-da, otras que han resultado más riesgosas que be-neficiosas y algunas que parecen muy promisoriaspero necesitan mayor investigación.

La suspensión inmediata de la droga desencade-nante del SSJ-NET mejora significativamente la evo-lución y la sobrevida de estos pacientes especialmentecuando se trata de drogas de vida media corta31.

Las medidas terapéuticas fundamentales en losniños que presentan una necrosis epidérmica porencima del 10% de la superficie corporal comprenden:• Internación en una Unidad de Cuidados Intensi-

vos para Quemados, preferentemente antes deque se destechen las ampollas o la epidermis co-mience a desprenderse35.Dada la similitud de las lesiones cutáneas conlas de un paciente que ha sufrido quemadurasextensas es en este tipo de Unidades de Inter-nación donde se realizará más adecuadamenteel cuidado de la piel erosionada, se controlaráel balance de fluidos y electrolitos, se hará elsoporte nutricional correcto y se realizará elmonitoreo exhaustivo para detectar precozmen-te la infección cutánea o sistémica10,16.

• El debridamiento de la piel se aconseja sólo enlas zonas de necrosis ya que ésta no cumple sufunción de barrera y es muy susceptible a las in-fecciones. En estos casos, el uso de membra-nas biológicas, el injerto de piel cadavérica o losinjertos con piel de cerdo han demostrado teneractividad antibacteriana, disminuir el dolor y re-ducir la pérdida de calorías y de líquidos favo-reciendo y acelerando la regeneración epidérmi-ca. Pueden usarse también las membranas sin-téticas semipermeables8,16,36.

• La hidroterapia combinada con el uso de antibac-terianos tópicos como la sulfadiazina de plata hademostrado ser una buena terapia física y reduc-tora del dolor8.

• En las áreas sin desprendimiento epidérmico seaconseja el tratamiento protector y conservadorde la piel del paciente31.El tratamiento óptimo para detener el despega-

miento epidérmico es motivo de controversia. Sí hayacuerdo sobre que las medidas deben tomarse enlos 4 primeros días de evolución para tener algunaoportunidad de éxito35.

Los corticoides sistémicos eran utilizados paradisminuir la inflamación pero actualmente no hayevidencias claras de su efecto beneficioso y pue-den empeorar el pronóstico al facilitar las infeccio-nes y retardar la epitelización34,37.

Se han publicado éxitos terapéuticos con otrasdrogas como la pentoxifilina, la ciclofosfamida y la

ciclosporina pero se trata de observaciones aisla-das. La talidomida produjo, en cambio, aumento dela mortalidad38.

Dado que el desprendimiento epidérmico es unode los factores pronósticos más importantes en lasnecrosis diseminadas cutáneas, los tratamientossistémicos, que deben instaurarse lo más rápida-mente posible, deben estar dirigidos a inhibir laapoptosis de los queratinocitos14,39.

La apoptosis es un delicado mecanismo de con-trol de la muerte celular que es desencadenado pordiversos estímulos y cuyo receptor celular de mem-brana se denomina Fas14,39.

La apoptosis del queratinocito se debería a unaumento de la expresión del ligando del Fas o Fas-L que induce la muerte celular. Según otra propues-ta reciente, el FasL soluble circulante liberado porlos monocitos periféricos es quien estimula el exa-gerado aumento de la apoptosis de queratinocitos40.

La GGIV en altas dosis se ha utilizado para tra-tar varias enfermedades dermatológicas autoinmu-nes y es conocido su efecto modulador en la libe-ración de citoquinas, inductor del bloqueo de recep-tores e inhibidor de la apoptosis del queratinocitomediada por Fas.

La utilización de GGIV en NET ha demostradoen varios trabajos ser una medida terapéutica pro-misoria ya que produjo mejoría rápida de los pacien-tes, redujo el tiempo de internación y disminuyómarcadamente la mortalidad14,39,41. Un beneficio adi-cional es el aporte de proteínas de larga vida me-dia y de coloides, fundamentales en las etapas ini-ciales del tratamiento.

La dosis propuesta es de entre 0,2 y 0,75 g/kgen perfusión endovenosa durante 4 días. Habitual-mente la tolerancia es buena14.

No se obtuvieron respuestas satisfactorias cuan-do las dosis utilizadas fueron menores, el comien-zo de la administración de la GGIV fue tardío oexistía alguna enfermedad grave pre-existente es-pecialmente fallo renal, o cuando los pacientes fue-ron ancianos39,42,43.

Si bien la experiencia en el uso de GGIV en NETen pacientes pediátricos es escasa, se realizó estetratamiento en nuestro Hospital a 4 pacientes, 2 deellos con infección por HIV, con muy buena res-puesta y ausencia de efectos colaterales, siendo lasobrevida del 100% (comunicación personal).

CONCLUSIONAunque la gnosología de las necrosis epidérmi-

cas diseminadas severas es aún motivo de contro-versias, es fundamental el conocimiento de suscaracterísticas clínicas y su ubicación dentro delvariado espectro constituido por el Eritema Multifor-me Mayor, el SSJ, las formas transicionales o desuperposición y la NET.

El éxito terapéutico en los pacientes de mayor

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riesgo (más del 10% de la superficie corporal afec-tada) depende del diagnóstico precoz para suspen-der rápidamente las drogas sospechosas de actuarcomo desencadenantes, la internación en una Uni-dad de Quemados para el estricto cuidado de lapiel, mantenimiento del medio interno y prevenciónde infecciones.

La administración de GGIV brinda resultadospromisorios que nos inducen a proponer la realiza-ción de estudios randomizados, multicéntricos, a finde confirmar su efectividad y las dosis adecuadas.

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