A Coruña Burgos Navarra Zaragoza

Valencia Baleares

Barcelona Calibre digital

2540 mujeres

• Dos medidas por dedo (ICC: 0,99), 3ª si diferencia ≥0,2 mm.

• Fotocopia mano derecha

Media long. índice(cm)

Media long. anula (cm)

2D:4D=

x100

Densidad

mamográfica (%)

DM-Scan

2 Radiólogas

Mamografía izquierda cráneo-caudal.

Digitales y analógicas

Ln DM

2883 mujeres

Antecedentes

Razón dedos índice/anular y Densidad Mamográfica en Mujeres Españolas: DDM-Spain/Var-DDM

AM Pedraza-Flechas, P Fernández-Navarro, M Pollán, M Marin, P Moreo, M Ederra, D Salas-Trejo, C Vidal, C Sánchez-Contador,

C Santamariña, C Pedraz-Pingarrón, B Pérez-Gómez. Centro Nacional de Epidemiología – ISCIII; CIBER-ESP; Programas de cribado de

Cáncer de Mama de Aragón, Navarra, Valencia, Cataluña, Baleares, Galicia y Castilla y León.

• La etapa prenatal es un periodo critico en el desarrollo de la mama.

• Razón longitud de dedo índice y anular (2D:4D): rasgo fenotípico con dimorfismo sexual:

2D:4D Mujeres >>Varones.

• Propuesto como marcador de exposición a

andrógenos intraútero.→Evidencia experimental.

Métodos

7 Centros de Cribado

3574 mujeres

Encuesta

epidemiológica Reclutamiento

Inf. sociodemográfica, antecedentes

personales y familiar

Medidas

antropométricas y

muestras biológicas

Muestra de saliva para estudio genético

DNAgenotek

239DM<10% 239DM>50%

349

con 2D:4D

• 1 SNP de GWAS previo*

*Medland SE, et al. A variant in LIN28B is associated with 2D:4D finger-length ratio, a putative retrospective biomarker of prenatal testosterone exposure. Am J Hum Genet. 2010 Apr 9;86(4):519-25

SNP Crom. Gen

rs11790612 9 GLDC

rs12915627 15

rs7069180 10 MYOF

rs826230 3 THRB

rs314277* 6 LIN28B

1. Evalúa asociación de SNPs con 2D:4D y la ln(%DM)

2. Asociación de ln(%DM) con 2D:4D

Posible efecto modificador de SNPs

Asociación no lineal: splines cúbicos restrictivos (nodos p10, p50, p90).

Los autores no declaran conflictos de intereses. Éste trabajo fue financiado por el ISCIII (FI14CIII/00013, FIS PI060386 & PS09/0790), FECMA (485 EPY 1170–10), Gent per Gent Fund (EDEMAC Project) y el acuerdo de colaboración de Astra-Zeneca y del ISCIII (EPY1306/06).

Fase exploratoria ( 478 submuestra) Fase verificación (1938)

• Estudiar la posible asociación entre 2D:4D y la densidad mamográfica (DM), marcador fenotípico de riesgo de cáncer de mama

• Valorar el efecto de variantes genéticas específicas en esa relación.

Objetivo

𝐿𝑛 2𝐷: 4𝐷 = 𝛼 + 𝛽𝑠𝑛𝑝 + 𝛾𝑒𝑑𝑎𝑑 (Efecto aleatorio: centro)

0,82 1,13

Razón índice/anular

Determinación

2D:4D

G C A C G

A T

G C A C G

G T

G C A C G

T T

SNP

GWAS Selección SNPs candidatos:

Análisis estadístico:

• Exploración de 575.374 SNPs

• Edad • Índice de Masa Corporal • Paridad • Tabaquismo

• Centro de cribado como termino de efectos aleatorios

• Consumo de alcohol • Uso de terapia de remplazo hormonal • Tipo de imagen • lectora

Selección 20 SNPs con <valor-P en equilibrio HWE

• Todas

• Análisis estratificado y DM

• Apareadas por edad, IMC, centro y estatus menopáusico

• 1 SNP con <valor-p en Todas

• 2 SNP con <valor-p en DM

• 1 SNP con <valor-p en DM

Mediante modelos de regresión linear mixtos multivariante ajustados por:

Único evaluador

Conclusiones

RAZÓN 2D:4D

Resultados

0.9

1.0

1.2 eβ

0

5

10

15

Po

rcen

taje

0.90 0.95 1.0 1.05

Razón 2D:4D

Figura 1. Análisis dosis respuesta de la asociación DM y 2D:4D. La línea

solida represan el eβ de la DM y las líneas punteadas al IC-95%. Las barras representan la

distribución de 2D:4D en las participantes.

1. ASOCIACIÓN DE SNPs Y:

La razón 2D:4D parece tener cierto componente genético. La DM es mayor en las mujeres con mayor razón 2D:4D, es decir, con mayor exposición intraútero a estrógenos. Esta asociación está modulada por variables genéticas

rs314277 (Crom. 6, Gen LIN28B)**

A/C

A/A

C/C

rs11790612 (Crom. 9, Gen GLDC)

A/G

A/A

G/G

rs12915627 (Crom. 15)

C/T

C/C

T/T

rs7069180 (Crom. 15, Gen MYOF)**

C/T

C/C

T/T

rs826230 (Crom. 3, Gen THRB)

A/G

G/G

A/A

1,53 (1,00 - 2,34)

1,89 (0,54 - 6,60)

1,00

0,96 (0,65 - 1,41)

0,63 (0,31 - 1,25)

1,00

0,75 (0,51 - 1,11)

0,63 (0,36 - 1,11)

1,00

0,62 (0,42 - 0,90)

0,38 (0,17 - 0,89)

1,33 (0,88 - 2,02)

0,18 (0,05 - 0,68)

1,00

β2D:4D (IC-95%)

32

1402

696

145

947

904

250

710

653

91

1106

444

33

1444

n

1,00

430

1 0,5 1,5

SNPs

2. ASOCIACIÓN DE DENSIDAD MAMOGRÁFICA Y RAZÓN 2D:4D

rs314277 (Crom. 6, Gen LIN28B)

A/C

A/A

C/C

rs11790612 (Crom. 9, Gen GLDC)

A/G

A/A

G/G

rs12915627 (Crom. 15)

C/T

C/C

T/T

rs7069180 (Crom. 15, Gen MYOF)**

C/T

C/C

T/T

rs826230 (Crom. 3, Gen THRB)

A/G

G/G

A/A

1,05 (0,97 - 1,13)

1,13 (0,88 - 1,45)

1,00

1,04 (0,97 - 1,11)

1,03 (0,91 - 1,17)

1,00

0,93 (0,84 - 1,04)

1,00

0,95 (0,89 - 1,02)

0,88 (0,75 - 1,03)

1,00

1,05 (0,97 - 1,13)

1,08 (0,84 - 1,39)

1,00

37

1577

784

160

1033

274

802

732

99

1265

504

37

1630

1,03 (0,96 - 1,11)

497

1086

1 0,5 1,5

eβDM (IC-95%) n SNPs

Razón dedos índice/anular y Densidad Mamográfica en Mujeres Españolas: DDM-Spain/Var-DDM

0.9

1.0

1.1

1.2

1.5

eβ

DM

0.90 0.95 1.0 1.05

Razón 2D:4D

0.9 1.0 1.1 1.2

1.5

eβ

DM

0.90 0.95 1.0 1.05

Razón 2D:4D

0.9 1.0 1.1 1.2 1.5

eβ

DM

0.90 0.95 1.0 1.05

Razón 2D:4D

(a) G/G

En el análisis del posible efecto modulador de los SNPs candidatos, el rs11790612 fue el único SNP con interacción significativa en la relación DM y 2D:4D (P: 0,048).

Figura 2. Dosis respuesta de la asociación de la DM y 2D:4D estratificado por rs11790612:

(a) genotipo G/G, (b) A/G y (c) A/A. La línea solida represan eβ de DM y las líneas discontinuas el IC-95%.

(b) A/G (c) A/A

Los autores no declaran conflictos de intereses. Éste trabajo fue financiado por el ISCIII (FI14CIII/00013, FIS PI060386 & PS09/0790), FECMA (485 EPY 1170–10), Gent per Gent Fund (EDEMAC Project) y el acuerdo de colaboración de Astra-Zeneca y del ISCIII (EPY1306/06).

DENSIDAD MAMOGRÁFICA

**Modelo aditivo p<0,05 **Modelo aditivo p<0,05

AM Pedraza-Flechas, P Fernández-Navarro, M Pollán, M Marin, P Moreo, M Ederra, D Salas-Trejo, C Vidal, C Sánchez-Contador,

C Santamariña, C Pedraz-Pingarrón, B Pérez-Gómez.