Radioterapia en el Tratamiento

de MTS OSEAS

Dr. Pablo Menendez

Departamento Terapia Radiante

Instituto de Oncologia “Angel H. Roffo”

Universidad de Buenos Aires

Buenos Aires - Marzo 2012

MTS Oseas - Generalidades

• > 100.000 nuevos casos/año USA

•+50% ptes a lo largo de su evolución

•Tumores primarios: •Mama y Prostata: 70%,

•Otras: Pulmon, Tiroides , Melanoma

•Ca Mama, Prost , pulmon : 85% incid. en necrop.

•Espectativa de vida creciente: aprox 22 meses.

•Sv Media variable según:

•Pronostico de Tumor Primario

•Coexistencia de MTS viscerales

•Ej: Pulmon 6 m / Mama 2 años / Prostata 4 años

Hueso Normal

• Remodelacion constante

• Ciclo de 120 dias de duracion (3-6 m)

1º fase ( 20 dias ) reabsorcion

2º fase ( 100 dias) deposito

• La estructura del hueso resiste por la Cortical que es mas densa (3% de reemplazo en 1 año)

• Hueso Trabecular : remodelacion mas veloz ( 25% en 1 año )

Regulacion de Resorcion Osea

Hormonas Sistemicas : PTH, 1,25-dihydroxyvitamin D 3, tiroxina (T4) estimulan la formacion de osteoclastos induciendo la expresion del ligando activador de receptores del factor nuclear k B (RANKL) en celulas estromales medulares y osteoblastos . Ademas, osteoblastos producen interleukin-6, interleukin-1, prostaglandins , colony-stimulating factors (CSFs), que inducen formacion de osteoclastos.

Tanto factores sistemicos como locales inducen la formacion y actividad de los osteoclastos (Panel A).

Celulas accesorias (como T cells ) pueden producir cytokinas (IL-4, IL-18, IFg) que inhiben la formacion de osteoclastos . TGFb = transforming growth factor b .

RANKL es un potente inductor de la formacion de osteoclastos. Los factores Osteotropicos 1,25- dihydroxyvitamin D 3 , parathormona (PTH), prostaglandina E-2, e IL-1, inducen la formacion de osteoclastos x up regulation en expresion de RANKL en la superficie de celulas estromales medulares y osteoblastos inmaduros. RANKL luego se une a su receptor, RANK, en la superficie de precursores osteoclasticos y señaliza a traves de las vias del factor nuclear k B (NFk B) y Jun N-terminal kinasa (JNK) para inducir la formacion de osteoclastos y promover la supervivencia osteoclastica. Adicionalmente a RANK, a decoy receptor, osteoprotegerin, inhibe la union de RANKL a RANK. RANKL tambien puede producires en una forma soluble por celulas T y estados inflamatorios. La relacion entre RANKL y osteoprotegerin determina el nivel de osteoclastogenesis.

Ligando Activador del Receptor de Factor Nuclear k B (RANKL) y Formacion de Osteoclastos

Tanto factores sistemicos como locales pueden estimular la proliferacion y diferenciacion de los osteoblastos (Panel B). Incluyendo PTH, PG y citokinas tanto como factores de crecimiento como el derivado de plaquetas (PDGF) producido por linfocitos. En adicion, la matriz osea es una importante fuente de factores de crecimiento , los cuales pueden estimular la proliferacion y diferenciacion de osteoblastos. Estos incluyen : Proteina Morfogenetica Osea (BMPs), TGFb , insulin-like growth factors (IGFs), Factores de crecimiento fibroblasticos (FGFs). Corticosteroides pueden inducir apoptosis de osteoblastos bloqueando la formacion osea.

Formacion Osea (Panel B)

Tumor Primario Neovascularizacion Invasion Embolizacion

Agregados Multicelulares

( Linfocitos, Plaquetas )

Siembra

en

Lecho capilar Distal

Oseo

Adherencia

Extravasacion

Respuesta

A

Microambiente

Proliferacion

Celular

Tumoral

Sinusoides - ausencia M Basal

- Gaps entre Cel Endot

-Productos de Resorcion Osea

-Factores Crecimiento ( TGF, IGF 1)

MTS Oseas - Mecanismo

Gregory R. Mundy Nature Reviews Cancer 2, 584-593 (August 2002)

La resorcion osea libera :

transforming growth factor b (TGF-b),

insulin-like growth factors (IGFs),

fibroblast growth factors (FGFs),

platelet-derived growth factor (PDGF),

bone morphogenetic proteins (BMPs),

las cuales aumentan la produccion de

Peptido relacionado a la Parathormona

por las celulas tumorales asi como factores de crecimiento estimulan la proliferacion tumoral.

Este circulo vicioso potencia la destruccion osea y el crecimiento tumoral

El Circulo vicioso de las MTS Osteoliticas Cel Tumorales ( > ca mama):

peptido relacionado a la Parathormona como estimulador primario de osteoclastogenesis.

Ademas otros factores que aumenta la formacion de osteoclastos, incluyendo :

IL-6,

PG E2,

Tumor Necrosis Factor, y

F estimulantes de colonias de Macrofagos (M-CSF).

Estos factores aumentan la expresion del ligando de receptor activador del -kB (RANKL),quien directamente actua sobre precursores de osteoclastos para inducir formacion de los mismos y resorcion osea..

Localizacion

• Esqueleto Axial ( > Lumbar )

• Pelvis

• Costillas

Clasificacion:

Según anormalidad predominante en el

proceso de remodelacion:

• OSTEOBLASTICAS: Prostata – Tiroides

• OSTEOLITICAS: Mama – Pulmon ( pura: solo MIELOMA

• MIXTAS

Evaluacion

• Interrogatorio exhaustivo

• Ex Fisico:

– Digitopresion

– Examen neurologico

• Rx Simple: requiere perdida de 30-50& del contenido mineral oseo

• Centello Oseo

• TAC

• RMN

• PET

Sintomas

• Dolor ( 2/3 de los casos )

• Reduccion Movilidad

• Aumento Calcio plasmatico

• Fractura Patologica ( 10-20% en liticas)

• Deficit Neurologico……H/ compres Med.

Dolor

• Sintoma mas frecuente

• Lentamente progresivo

• Localizado o difuso

• Puede ser mayor x las noches

• Puede exacerbarse con apoyo

• Dolor irradiado (Lumbar a M. Inf )

Mecanismo de Dolor

• Aun en estudio

• Incluye:

– Inestabilidad mecanica

– Irritacion de receptores de estiramiento periosticos

– Osteolisis estimulada x tumor

– Crecimiento celular tumoral

– Induccion terminales nerviosas x tumor

– Citokinas y sustancias propias de inflamacion

Tratamiento MTS Oseas - Objetivos

• El tratamiento de las metástasis óseas es multidisciplinario, combinando con frecuencia la radioterapia, el tratamiento sistémico y la cirugía.

• Existen cuatro metas en el manejo de los pacientes con metástasis óseas:

– Alivio del dolor

– Preservación y restauración de la función

– Estabilización del hueso

– Control local del tumor.

RT

DOLOR

– Nociceptores:

– Estimulo por Citokinas

– Inv/Compresion de estructuras:

– Proliferacion Tumoral

– Micro/Macro fracturas:

– Por Osteolisis

OSTEOLISIS

– Inicial: mediada por

osteoclastos

– Tardia: mediada por cel.

Tumorales

OSTEOSINTESIS

– Formacion Reactiva

– Osif. Estroma Fibroso Tumoral

EFECTO ANTIALGICO RT

– Rapido: ?

– Tardio: mediado por muerte Cel.

*Poco eficaz en Macrofracturas

OSIFICACION POST RT

*En 65 a 85% de Lesiones Liticas ( si hay fractura, RT dificulta fase condrogenica en reparacion de Huesos Largos )

– Osteogenesis Madura

– Osif. Heterotopica intra Tumoral

RTE de MTS Oseas - Tecnicas

• Campos Localizados:

– Existe una planificacion para cada zona afectada

– Incidencias variadas segun area y OAR.

• Campos Amplios:

– Se incluyen varias zonas afectadas en un solo campo de tratamiento.

– Clasicamente AP-PA en Hemicuerpos Sup e Inf.

Campos Amplios - RT Hemicorporal

• En ptes. Con dolor oseo difuso x amplias areas comprometidas.

• Dosis unicas 5 a 8 Gy

• Hemicuerpo Superior dosis 5 Gy para evitar toxicidad pulmonar.

• Riesgo Principal: Mielotoxicidad ( alta carga de QT previa )

• RT secuencial hemicuerpo Sup e Inferior se uso en algunos protocolos fase II-III como tratamiento “sistemico”(c/s dolor oseo) pero requiere alto soporte hematologico ( transf./Factores )

– SWOG FIII • QT con RC dos ramas: HBI secuencial vs QT

• Menor Sv en rama RT

• Unico rol posible ( no standard ) Paliacion de Enf. Avanzada con multiples localizaciones oseas en area sin acceso a radionucleidos

• RTOG: en MTS tum solidos – 600cGy en Hemicuerpo Sup,

– 800 cGy en Hemicuerpo Inf.

– Mejoria de dolor parcial 73% y 20% RC antalgica.

Campos Localizados - RTE MTS Oseas

Indicaciones

• Areas Dolorosas ( no + de 4 localizaciones simultaneas )

Rta analgésica global: 80 a 90%

RC: 54%

*a los 3 meses persiste alivio en un 70%

• Areas Asintomaticas Riesgo de Fractura ( Bajo )

Rta global Reosificacion: 65 a 85%

• RT post operatoria Areas de Alto Riesgo Fractura

*Campos Localizados pueden asociarse a Terapia Sistemica: – Radioisotopos radioactivos

– Bifosfonatos

MTS Oseas - Riesgo de Fractura

SISTEMA DE SCORE DE MIRELS

SCORE

VARIABLE 1 2 3

_______________________________________________________________________

SITIO MIEMBRO SUP MIEMBRO INFER PERITROCANTERICA

DOLOR LEVE MODERADO FUNCIONAL

LESION BLASTICA MIXTA LITICA

MEDIDA* <1/3 1/3 - 2/3 >2/3

_______________________________________________________________________

*Segun RX-simple, maxima destruccion de corteza en cualquier incidencia.

Score Maximo es 12. Si la lesion suma 8 o mas, se recomienda fijacion previo a la

radioterapia.

-No todas las MTS implican fractura, ni toda fractura problema clinico.

-Varias criterios: -50% o + de diafisis

-50% o + de cortex

-2,5 cm o + en cuello femoral o intertrocanter

-Inadecuado alivio del dolor post RT adecuada

Cirugia

• 1º objetivo: impedir fractura patologica

• Femur proximal: maxima propension ( 65%

de los casos)

• Humero y Cuerpos Vertebrales

• Factores relevantes:

– grado de compromiso cortical

– Tamaño de lesion.

RT MTS Oseas - Planificacion

• Volumen Blanco

– Utilidad de RMN

– Planificacion 3D ?

• Seleccion de Haz , Incidencias y Energia

– Lesiones superficiales vs profundas

– Organos a riesgo

– Presencia de protesis metalicas

Tecnica de Planificacion RT

• Definicion Volumenes

– Rx/ TAC / RMN .

– PET ( areas inflam cronica Ej.: senos paranasales )

– GTV + Margen= CTV

– Margenes clasicos 2-3 cm • No se requiere RT de todo el hueso comprometido

– Escasa Reci marginal en PLasm Solit (60)

• Tecnica de Planificacion – Standard o 3D

– IMRT y Estereotaxia: puede en CyC o en reirradiacion para reducir dosis en OAR

Esquemas de Dosis - Ensayos Clinicos

• Heterogeneidad de Fraccionamientos y

puntos de prescripcion de dosis

• Heterogeneidad de T Primarios (Pron-PS)

• Dificultad para estratificar ptes segun

extension de enfermedad.

• Heterogeneidad de objetivos y modo de

evaluacion de los mismos

• Falta de evaluacion conjunta de analgesia u

otros tratamientos adyuvantes en el F. Up.

Trials comparando fx Unica a diferentes dosis

Autor/Pais/ano/ptes(eval) dosis %CR %CR+PR %ReRT

Jeremic et al. (20), 4 Gy 21 59 42

Yugoslavia 1998 , 327 (327) vs.

8 Gy 32 78 38

Hoskin et al. (21), 4 Gy 36 44 20

UK 1992, 270 (196) vs.

8 Gy 39 69 9

Author/Country Year published Treatment arms %CR %CR+PR ReRT

Kirkbride et al. Canada 2000 (abstract) 8 Gy single 22 51 nr

398 (278) 20 Gy/5 fx 29 48 nr

Bone Pain Trial Working Party UK/NZ 1999 8 Gy single 52 72 23

761 (681) 20 Gy/5 fx 51 68 10

Steenland et al. , Holland 1999 8 Gy single 34 67 25

1171 (1073) 24 Gy/6 fx 30 62 7

Koswig and Budach , Germany 1999 8 Gy single 31 79 nr

107 (107) 30 Gy/10 fx 33 82 nr

Nielsen et al. , Denmark 1998 8 Gy single 15 44 20

241 (207) 20 Gy/5 fx 17 46 12

Gaze et al. , UK 1997 10 Gy single 37 81 nr

265 (240) 22.5 Gy/5 fx 47 76 nr

Cole , UK 1989 8 Gy single nr 88 25

29 (29) 24 Gy/6 fx nr 85 0

Price et al. , UK 1986 8 Gy single 9 21 11

288 (97) 30 Gy/10 fx 9 23 3

TOTALES AGRUPADOS “Baja dosis” 33,4 62,1 nr

“Alta dosis” 32,3 58,7 nr

Trials comparando fraccion unica vs RT multifraccionada

Meta-analisis Tasas de RC MTS Dolorosas trials rnd Fraccion Unica vs. Fracciones Multiples

39,20% 39,98%

33,41% 32,32%

J. S.-Y. WU et al. I. J. Radiation Oncology . Biology . Physics Volume 55, Number 3, 2003

J. S.-Y. WU et al. I. J. Radiation Oncology . Biology . Physics Volume 55, Number 3, 2003

72,68% 72,52%

62,06% 58,73%

Meta-analisis Tasas de RC+RP en MTS Dolorosas en trials rnd

Fraccion Unica vs. Fracciones Multiples

Trials comparando regimenes multifraccionados Autor/Pais/ano/ptes(eval) Fraccionam %CR %CR+PR Re-RT

Niewald et al. , Germany 1996 20 Gy/5 fx 33 77 2

100 (100) 30 Gy/15 fx 31 86 2

Rasmusson et al., Denmark 1995 15 Gy/3 fx nr 69 nr

217 (127) 30 Gy/10 fx nr 66 nr

Hirokawa et al. , Japan 1988 25 Gy/5 fx nr 75 nr

128 (128) 30 Gy/10 fx nr 75 nr

Okawa et al. , Japan 1988 20 Gy/10 (b.i.d.) fx 37 78 nr

80 (80) 22.5 Gy/5 fx 41 76 nr

30 Gy/15 fx

Madsen , Denmark 1983 20 Gy/2 fx nr 48 nr

57 (57) 24 Gy/6 fx nr 47 nr

Tong et al. US, RTOG 7402 1982

Solitary metastasis

266 (146) 40 Gy/15 fx 53 82 24

20 Gy/5 fx 61 85 11

Multiple metastase

750 (613) 15 Gy/5 fx 49 85 23

30 Gy/10 fx 57 87 12

Tasa de CR ( particion de dosis BED10 de 35 Gy )

( particion de dosis BED10 de 30 Gy )

RT Local Compresion medular

• Mejoria motora 50-60% en la literatura.

• Rades JCO 2007 Mieloma y Mama MTS – Mejorìa de funcion Motora 40% (n 207)

– Estable 53% (n 279)

– Deterioro 7% (n 35)

– 58 (54%) de 107 ptes no ambulatorios pasaron a ambulatorios,

– 388 (94%) de 414 ptes ambulatorios siguieron ambulatoros

1ª 2ª 3 años:

• CL 92% 88% 78%

• Sv 71% 58% 50%

Compresion Medular

Preferencia de Pacientes • Cancer Institute, Nat Univ Hospital Singapore

JCO vol 21, Issue 11, june 2003

–62p se ofrecio un chart para elegir (segun Dutch Bone Mts Study)

•8 Gy ( F. Unica) 15%

motivos:

conveniencia 89%

costo 11%

•24 Gy ( 6 fx ) 85%

motivos:

menor tasa re tratam. 92%

menos fracturas 32%

-Variables; edad, sexo, PS, Tipo Tumor, nivel de dolor y modo de pago no demostraron relacion con la eleccion.

- 84% se mostro complacido por intervenir en la decision

Ef. 2arios de RT

• Dosis usadas raramente asociadas a

Toxicidad severa temprana ò Tardia

• En CyC Xerostomia x Gl Salivales.

• TBI no se usa

• Hemogr si RT en gran volumen oseo

Combinacion de Modalidades

• QT:

– Pueden combinarse en forma segura.

– Adaptar T. De Campo, Dosis y Fraccion a

potencial combinacion de toxicidades en

Tejidos Sanos.

• Cx:

– puede agregarse RT en forma post operatoria

– En caso de protesis: evaluar incidencias haz.

RT MTS Oseas – Reirradiacion

• Incompletamente evaluada por literatura

• Se emplea mas frecuentemente post RT de dosis unica o baja (x2 – x3 )

• Mejor Rta, si primer Tto fue efectivo

• A pesar de buena Rta a RT inicial y Reirradiacion, ulteriores Ttos son poco efectivos.

• Especial cuidado a dosis de tolerancia TN

• Mayor evidencia es necesaria sobre el rol de la

re-irradiacion en metastasis oseas .

RT MTS Oseas – Tendencias Futuras

• Referencias oseas facilitan reposicionamiento o re Targeting con

tecnicas on-line

• Radiocirugia Estereotactica Extracraneal:

– Body Frame

– CyberKnife

• Univ. Heidelberg Re Tratamiento de18 ptes (RT previa 38 Gy +)

– Progresion tumoral x imagenes asociada a dolor (16/19 lesiones )

– Sintomas neurologicos ( 12/19 lesiones, 8 compresion medular )

Resultados

– Media de Seguimiento 8,5 meses desde ESR

– Tiempo medio recurrencia 17,7 meses

– Dosis media reirradiacion: 39,6 Gy ( dosis Medula menor a 20 Gy )

– CR+PR 94,7%

– Mejoria Neurologica 41,7% (5/12)

Tecnicas Estereotacticas

* ASTRO: Solo en Contexto de trials clinicos

GRACIAS

Plasmocitoma - Resultados de tratamiento radiante

Autor N Localizacion Resultados %

Bataille y Col

1981

114 ( RT 95 ptes) PSH SV10a

Progr a MM

68%

58%

Chak y Col 1987 20 PSH CL

NED

Progr a MM o amiloidosis

95%

6

12

Liebross y cols

1998

57 PSH CL

Progr a MM

SV media

96%

51%

11ª

Knowling y Col

1983

25 (RT 22ptes) PSH SLE 10ª

Progr a MM

16%

48%

Mayr y col 1990 17

13

PSH

PEM

CL

Progr a MM

SV 5a

CL

Progr a MM

SV 5a

88%

53%

47%

92%

23%

58%

Holland y Col

1992

32

14

PSH

PEM

RTa Global (RC)

Progr a MM

RTa Global (RC)

Progr a MM

94% (56%)

53%

93%(72%)

36%

BOlek y col 1996 27

10

PSH

PEM

CL

Progr a MM

SV 10a

CL

Progr a MM

SV 10ª

96%

100%

55%

100%

33%

80%

Evaluacion Rta. y Follow Up post RT

En plasmocitoma Extramedular:

• Primer estudio RMN 6 a 8 sem post RT Control subsig. c/4 a 6 m posteriores hasta desaparicion o lesion estable (cicatriz residual).

En lesiones Oseas:

• Menos importantes: suele persistir imagen alterada residual.

• MM:Prot M e Img ante aumento de sintomas

* Intl Uniform Response Criteria for MM 2006 (36) leukemia

• 89 Sr y 153 Sm :

- Areas dolorosas múltiples simultaneas ( > 4 )

- aplicable a un 6 -13% de casos (Ca de mama )

- Escaso componente extraosea / buena captación centellograma

- otros: Sv estimada > 6 m / Función renal y Hepática /

normocalcemia / Rto GB y plaquetas

- Inicio rta: 10 a 20 d post aplicación / Max: 6 w / Duración:12w

• IAR ( 153 Sm 0,5 y 1 mCi/kg. , n= 33 ptes , 14 ptes Ca Mama )

Respuesta analgésica: Rta global 94% ( RC 75%) duración 3m

Toxicidad: Leucopenia: 42% Trombocitopenia: 30 % ( G I ) , Nadir 7 a 28 días

Aumento Dolor transitorio ( 2 a 4 días ) descripto en 10 a 20% ptes.

MTS Oseas - Terapia Sistemica

Osteoclastos y Osteoblastos en Hueso Normal y MTS Osea. Panel A: osteoclastos y osteoblastos en hueso normal (azul de toluidina, ¬100). Los grandes osteoclastos reabsorben hueso activamente. Los osteoblastos son pequeñas celulas cuboides que activamente depositan matriz osea. Panel B; MTS osesa Osteolitica (H-E, ¬200). Celulas de Ca Renal invaden la medula osea y los osteoclastos (flechas) activamente reabsorben hueso adyacente a las celulas tumorales. Panel C: MTS osteoblasticas (H.E, ¬200). Trabeculas engrosadas y gran nro. De osteoblastos cercanos a la superficie osea, y celulas de Adenoca Pulmonar entre 2 grandes trabeculas. Dr. Hua Zhang, Helen Hayes Hospital, New York, and Dr. Brendan Boyce, University of Rochester, Rochester, New York.

Dosis y Fraccionamiento RT

• Dificil definir relacion dosis-rta.

• Tamaño factor mas importante para CL

• Standard 35 -40-45 Gy

• Dosis > ò = 35 Gy dan Rta. > 85% – En Varios estudios con T<5 cm dosis 35-40 Gy

– T>5 cm dosis 40-45 Gy o considerar dosis mayores…50-55Gy

• Para otros mejor >ò= 40 Gy – 1980 Mendelhall (80) recom dosis min 40Gy

• Falla local 6% vs 31% con dosis menores

– El estudio mas grande (90) n:258 incluye T>4cm

• No mayor CL en dosis de 30 a 50 Gy

•IOAR 3000/300 paliat 4000/200 Radical