RADIACION UV Y PIEL

La luz solar es una radiación electromagnética de diferentes longitudes de onda:

eléctricas, radiales, infrarrojas, luz visible, radiación ultravioleta, rayos roentgen, gama

y cósmicos. Parte de esta radiación (6%) es radiación ultravioleta (UV).

La radiación ultravioleta (R-UV) se divide en tres bandas conocidas como: UVA, UVB y

UVC cuyas longitudes de onda se miden en nanómetros (nm). La parte UV del

espectro solar es invisible para los seres humanos.

Los rayos UVA (315-400 nm) representan la mayor parte de radiación UV que

llega a la tierra. Producen un bronceado ligero y temporal que no protege la

piel. Pueden ocasionar daños más profundos en la piel y están relacionados

con el envejecimiento prematuro de la piel.

Los rayos UVB (280-315 nm) representan una proporción menor de radiación

ultravioleta que llega a la tierra. Los UVB pueden causar enrojecimiento,

quemaduras, ampollas e incluso quemaduras de sol de segundo grado. Las

longitudes de onda UVB son más efectivas para producir quemaduras de sol a

corto plazo así como envejecimiento prematuro de la piel a largo plazo, y las

ondas alrededor de los 300 nm son particularmente activas.

Los rayos UVC (200-280 nm) son casi todos absorbidos por la capa de ozono

en la atmósfera y por lo tanto, no llegan a la superficie terrestre. Estos rayos

penetran ligeramente en la piel, pero dañan la vista (OMS, 1994). La medida

máxima de fotoqueratitis ha sido alrededor de 270 nm.

Aproximadamente cinco a quince por ciento de la radiación UVB penetra en la dermis

papilar. La profundidad de penetración de los rayos UVB depende del grado de

pigmentación de la piel. Las ondas más largas penetran en la dermis de manera más

profunda.

La transmisión a la piel de diferentes longitudes de onda depende de:

espesor de la piel

grado de hidratación

concentración de luz visible que absorbe elementos tales como melanina,

proteínas (queratina, elastina, colágeno) y

número de ordenamientos espaciales de melanosomas y vasos sanguíneos.

En personas de piel clara, un promedio de 10% a 15% de ondas de 290-315 nm

penetran en la dermis mientras que en personas de piel oscura sólo 5% a 10%.

Características UVA UVB

Penetración Dermis Epidermis

Absorción por

moléculasMelanina

ADN, melanina,

aminoácidos

Daño directo ADN Menor Aumentado

Producción de

radicales libresAumentada Menor

Efecto epidérmico Apoptosis intermedia

Adelgaza estrato

corneo, apoptosis

intermedia,

liberación citocinas

queratinocitos

Células Langerhans MenorInactivación,

migración

RADIACION UV Y AUTOINMUNIDAD( LUPUS ERITEAMTOSO SISTEMICO)

En la piel, las radiaciones UV tienen una considerable actividad biológica, causando

daño a las estructuras moleculares de los ácidos nucleicos, lípidos, algunos

aminoácidos y componentes de la membrana celular.

Cuando la radiación no ionizante alcanza la piel, una porción es reflejada por la propia

piel, otra porción es absorbida y una porción es transmitida.

La absorción de la radiación la llevan a cabo los cromóforos. Los cromóforos en la piel

humana incluyen: queratinas, sangre, hemoglobinas, porfirias, carotenos, ácidos

nucleicos, melanina, lipoproteínas, péptidos y aminoácidos aromáticos tales como la

tirosina, triptófano e histidina. La melanina es el principal cromóforo, el cual absorbe

longitudes de onda que van desde 350 a 1200 nm. Tras absorber la energía radiante,

el cromóforo entra en un estado excitado de corta vida, seguido de un cambio químico

que produce un fotoproducto. Los fotoproductos inician una serie de respuestas

biológicas complejas tales como la génesis de flujos iónicos, iniciación de la

replicación del ADN e inducción o inactivación de reacciones enzimáticas. Estas

respuestas pueden provocar cambios celulares variables tales como proliferación,

mutagénesis y pérdida de los marcadores de superficie celular.

No obstante, el rango de los efectos varía de acuerdo a la intensidad y a la longitud de

onda administrada, de tal forma que altas dosis de radiación UVA producen eritema

que puede estar relacionado con la citotoxicidad de los queratinocitos. Los ácidos

nucleicos y las proteínas son los cromóforos más importantes para la radiación UVB.

La respuesta de los ácidos nucleicos al estímulo de la irradiación UVB y UVC, es la

formación de dos fotoproductos relevantes, los dímeros de pirimidina tipo cilobutano

(CPDs), y los fotoproductos de 6-4 pirimidina pirimidina (6-4 PPs) Ambas lesiones

forman exclusivamente dímeros de pirimidinas, constituyendo los “hot spots” o puntos

calientes de mutación inducidos por radiación UV Ambas lesiones son reparadas por

el sistema de reparación por escisión de nucleótidos (NER), aunque los productos 6-4

PPs se reparan unas 5 veces más rápido que los CPDs, sin embargo las lesiones

CPDs son mucho más abundantes en el genoma. Esta diferencia puede deberse a

que los fotoproductos 6-4 PPs producen una distorsión mayor en la doble hélice de

ADN y por ello son más evidentes para los sistemas de reparación, a diferencia de los

fotoproductos CPDs. El sistema de reparación NER implica la acción de unas 20 a 30

proteínas que actúan de forma secuencial durante el reconocimiento del daño.

Producen apertura local de la doble hélice en el punto de la lesión, e incisión de la

hebra dañada en uno de los lados de la lesión. Tras la escisión del oligonucleótido que

contiene el daño, la mella resultante se rellena mediante la actividad de la DNA

polimerasa correspondiente.

Estas lesiones únicas igualmente dan lugar a mutaciones únicas en el ADN. La

radiación ultravioleta induce predominantemente transiciones C_T y CC_TT en las

secuencias de dímeros de pirimidina, constituyendo la característica más destacada

de la mutagénesis inducida por la radiación UV.

El daño tisular post-irradiación es mediado por citocinas inflamatorias que son

producidas por los linfocitos, y en forma no profesional, por células de la piel como los

queratinocitos y fibroblastos. Las radiaciones ultravioletas tipo B (UVB) inducen la

producción de anticuerpos contra los componentes nucleares, dando un patrón de

respuesta Th2, donde la activación de receptores de membrana (Fas y Fas ligando), la

liberación de TNF-α (uno de los activadores de la apoptosis), y su unión con el

receptor p53 (poderoso inductor de la apoptosis), además de la activación de la vía de

las caspasas ante el daño al ADN, generan una respuesta de autoinmunidad que

tiende a permanecer en el tiempo (cronicidad), más aún si persiste el fotodaño.

Todos los mecanismos antes mencionados llevaría a la apoptosis de los queratinocitos

producida por la radiación UV (estos queratinocitos producto de la apoptosis son

denominados “sunburn cells”).

La apoptosis implica una programación genética de la célula que promueve una

cascada de cambios morfológicos y bioquímicos en el interior de la misma que

conducen a su muerte y eliminación. Su misión es eliminar las células dañadas,

infectadas o transformadas. Esta forma de muerte celular o apoptosis se realiza

mediante la activación de un programa intrínseco y se caracteriza por el

mantenimiento de las membranas celulares intactas permitiendo que sean reconocidas

de inmediato y fagocitadas antes que se inicien la necrosis secundaria y la lisis

Las células que sufren apoptosis exhiben una morfología característica que incluye

condensación citoplasmática y nuclear, la rotura específica de proteínas celulares, la

fragmentación de la célula en cuerpos apoptóticos, y la rotura endolítica del ADN en

fragmentos oligonucleosómicos. El proceso de fragmentación lo realiza una DNasa

activada por caspasa, denominada CAD.

En condiciones normales CAD existe como complejo inactivo formando complejo con

ICAD (inhibidor de CAD). Cuando el estímulo apoptótico activa las caspasas,

incluyendo a la caspasa-3, se rompe la unión ICAD/CAD, y una vez que CAD queda

libre puede entrar en el núcleo y actuar como Dnasa con una elevada actividad

específica.

Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos o incluso por células vecinas.

La formación de dímeros de pirimidina y la liberación de autoantígenos, se relacionan

con la iniciación de fenómenos de apoptosis.

Existe consenso acerca de que la célula apoptótica representa una fuente de material

tolerogénico muy importante durante el proceso fisiológico de recambio celular y de

que las anormalidades durante la apoptosis, ya sea en la generación o aclaramiento

del material apoptótico, pueden ser fuente importante de antígenos de enfermedades

autoinmunes. El rol de la célula presentadora de antígenos o célula dendrítica y su

interacción con la célula apoptótica parecen ser muy relevantes para lo último

Se ha visto, además, que las células apoptóticas que no son fagocitadas a tiempo

pueden entrar en un estado de necrosis secundaria, desintegrándose y liberando su

contenido citoplasmático De esta forma pierden su estado antiinflamatorio y ganan

potencial inflamatorio. Dichas alteraciones llevan a la activación de células B y T

autorreactivas y, por lo tanto, a la producción de autoanticuerpos.

La macropinocitosis de las células apoptóticas por parte de los macrófagos gatilla la

producción de Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que tiene un rol

supresor del proceso inflamatorio.

Cuando los monocitos o las células dendríticas maduras encuentran células

apoptóticas, son estimuladas vía CD36 a producir interleuquina 10 (IL-10), también de

carácter antiinflamatorio. Además de producir citoquinas antiinflamatorias, se suprime

la producción de citoquinas inflamatorias, por ejemplo, Factor de Necrosis Tumoral α

(TNF-α), IL-1, IL-12.

En cuanto a la membrana celular, en condiciones normales los fosfolípidos se

encuentran distribuidos en forma asimétrica entre ambas capas de la membrana; por

la cara externa hay esfingomielina y fosfatidilcolina; en cambio, la cara interna tiene

fosfatidilserina (FS) y fosfatidiletanolamina. La mantención de esta asimetría depende

del ATP. Cuando falta el ATP, éstos se intercambian de una cara a la otra de la

membrana, lo que se denomina flip-flop. El flip-flop también es inducido por la

apoptosis. La FS es reconocida por los macrófagos, llevando a su rápida remoción a

través de fagocitosis. Este proceso es reconocido por el receptor de FS, (R-FS) de

gran importancia en las fases tempranas de la apoptosis. A pesar de todo esto existe

bastante evidencia para afirmar que las células apoptóticas no son inmunológicamente

neutras, sino que, dependiendo del microambiente en el que el proceso se lleve a

cabo y del tipo de célula presentadora, éstas son tolerogénicas, o bien, inmunogénicas

Podemos decir que A nivel celular existen dos formas de morir: por necrosis o por

apoptosis. Por necrosis mueren las células accidentalmente cuando son lesionadas

por agresión mecánica o tóxica. Por apoptosis mueren las células cuando son

“inducidas a suicidarse”.

En la muerte por necrosis se detectan una serie de cambios característicos (52):

Las células y sus organelas se hinchan porque se altera la capacidad de la

membrana plasmática para controlar el paso de los iones y el agua;

Las células se rompen y su contenido se vierte al espacio intercelular;

Se origina inflamación de los tejidos adyacentes.

Las células que son inducidas a sufrir apoptosis presentan las siguientes

características:

Reducen su tamaño,

Sus mitocondrias se abren y dejan salir el citocromo c,

En la superficie celular surgen una especie de vejigas

Se degrada la cromatina (ADN y proteínas) de sus núcleos se rompen en

fragmentos rodeados de membrana, denominados cuerpos apoptóticos

La fosfatidil serina, fosfolípido que se encuentra en la cara interna de la

membrana, se expone en la superficie

La fosfatidil serina se une a receptores de las células fagocíticas (macrófagos y

células dendríticas) que fagocitan los cuerpos apoptóticos.

Las células fagocíticas segregan citoquinas que inhiben la inflamación.

Estas “sunburn cells” serian removidas en 48 horas. Sin embargo en pacientes con LE

esta remoción seria defectuosa y constituirían una importante fuente de

autoantígenos.

Fragmentos de nuevos autoantígenos generados en células apoptóticas por acción de

la luz UVB podrían iniciar y conducir la respuesta autoinmune en esta enfermedad. Se

sugiere que los autoanticuerpos anti Ro y anti La pueden formarse después de la

relocalización de esos autoantígenos nucleares que normalmente están fuera del

alcance del sistema inmune.

En un modelo de lupus neonatal, ratas gestantes fueron inyectadas con anticuerpos

humanos anti-Ro y anti-La. Posteriormente éstos fueron encontrados en hígado, cora-

zón, huesos y piel de los fetos en desarrollo. Lo anterior apoya la hipótesis que los

autoanticuerpos pueden reconocer sus antígenos en la superficie de células apoptóti-

cas in vivo. Microscópicamente se demostró también que estos anticuerpos estaban

unidos a núcleos fragmentados y cromatina en células y cuerpos apoptóticos. Es

importante mencionar que el depósito de estos anticuerpos no gatilló una respuesta

inflamatoria en los tejidos fetales, lo que sugiere que el depósito de anticuerpos es

sólo uno de los factores asociados con la iniciación y amplificación del daño.

Se ha demostrado que tras la ingestión de células apoptóticas, los macrófagos las

fragmentan en pequeños pedazos, su metabolismo se altera, disminuyendo la

producción de TNF-α y aumentando la de TGF-β.

En los pacientes con lupus cutáneo, in vitro, se ha demostrado que la capacidad de los

macrófagos para fagocitar y aclarar las células apoptóticas, está disminuida. Existe

una alteración del sistema fagocítico mononuclear, y tanto la adhesión como la

fagocitosis de los cuerpos apoptóticos están alteradas en los macrófagos de estos

pacientes

Las primeras observaciones acerca del rol del aclaramiento deficiente de células

apoptóticas se realizaron en ratones con la mutación C1q-null. Éstos desarrollaban un

síndrome autoinmune lupus-símil, con aclaramiento defectuoso de las células

apoptóticas. In vivo, C1q se une a las células apoptóticas tardías, y el suero humano

depletado de C1q no permite que los cuerpos apoptóticos sean procesados por lo

macrófagos en forma eficiente. La interacción de C1q con los cuerpos apoptóticos

lleva a la unión de pentraxina 3 y activación del complemento.

Los ratones deficientes en IgM desarrollan un síndrome lupus-símil. Por otra parte, las

IgM se unen a los cuerpos apoptóticos tardíos, reclutando C1q, lo que activa al

complemento y estimula el depósito de C3b en la superficie de las células apoptóticas.

Lo anterior aparentemente contribuye al aclaramiento no inflamatorio de las células

apoptóticas.

También hay trabajos que sugieren que la unión del complemento a la superficie de

las células apoptóticas podría tener un rol en definir las consecuencias inmunológicas

de esas células al ser reconocidas por las CPA. En condiciones homeostáticas,

cuando una CPA encuentra a un cuerpo apoptótico cubierto por complemento, se pro-

duce una inhibición de los marcadores de maduración, salvo por la expresión de

CCR7, que le permite migrar al ganglio linfático.

Pero en presencia de células proinflamatorias, tejido necrótico, gran cantidad de

citoquinas, o incluso la ausencia de citoquinas antiinflamatorias, la ingestión de las

células apoptóticas puede iniciar una respuesta inmune.

Hay trabajos en pacientes con LES con y sin fotosensibilidad que encontraron que la

expresión de antígenos Ro52, Ro60 y La48 en biopsias de piel era 4-10 veces mayor

en los pacientes con fotosensibilidad que en los que no la tenían y que esto se

correlacionaba con los títulos de anticuerpos anti Ro y anti La.

Se realizo un estudio en Chile (a nivel de Santiago) donde la RUV varía durante el año

presentando niveles máximos en enero y mínimos en junio (Dirección de Meteorología

de Chile). El estudio se realizó en 15 pacientes con LES anti Ro+ a quienes se

midieron por ELISA los títulos de anti Ro en junio 2002, enero 2003 y junio 2003. Se

encontró que los niveles de anti Ro variaban con los cambios estacionales de la

RUVS, dado que se hallaron títulos significativamente más altos en enero que en junio.

En este estudio no se encontraron cambios clínicos signicativos, dado que las

manifestaciones como la fotosensibilidad, presencia de eritema o la actividad de la

enfermedad no se modi caron sustancialmente

RADIACIÓN UV

APOPTOSIS CELULAR

Grafico Nº 1.

FOTOPROTECTORES

Fotoprotectores tópicos:

Fotoprotector orgánico: Son los más conocidos ya que actúan absorbiendo la

radiación del sol y la transforman en otro tipo de radiación que no afecta a

nuestra piel. Suelen denominarse foto protectores químicos y son los más

comercializados en el mercado por su facilidad en implementarlo en

formulaciones cosméticas, aunque también son los que producen una mayor

reacción adversa causando erupciones cutáneas y eritemas. Los

fotoprotectores químicos también se subdividen en UVA, UVB y UVA+UVB.

Los UV, evidentemente, absorben radiación ultravioleta tipo A y muy poco de

B. La oxibenzona es el principio activo más utlizado en estos productos.

Sustancias derivadas pertencen al grupo de las benzofenonas, pero

encontramos también otro tipo de sustancias como las antralinas, avobenzona

y el mexoryl SX que, además de absorber la radiación UVA corta como lo hace

la oxibenzona, son capaces absorber todo el espectro UVA y parte del UVB. En

cuanto a fotoprotectores UVB encontramos los PABA, el alcanfor, ácido

sulfónico, salicilatos y el octocrileno (el que menos reacciones adversas

produce). Estas sustancias que absorben el UVB nos protegen frente

EXPRESIÓN DE

AUTOANTÍGENOS

ALTERACIÓN DE CIRCUITOS DE

INMUNORREGULACIÓN

RTA DEL SISTEMA INMUNE

a quemaduras solares en más de un 80%. Cabe decir que, como UVA+UVB

puro, está el dibenzotriazol y el mexoryl XL capaces de absorber ambos rayos,

y además sin penetrar en la piel con lo cuál adquierenpropiedades

físicas provando la reflexión solar.

Fotoprotector orgánico: También conocidos como fotoprotectores físicos o

pantallas, encontramos una series de polvos minerales como el dióxido de

titanio, óxido de zinc, talco, mica, óxido de magnesio o el óxido de hierro. Éstos

forman literalmente una barrera física que refleja y dispersa toda la luz solar

que recibe nuestra piel. No sólo nos protege de UVA y UVB, sino que

también refleja la luz normal y los IR (infrarrojos). A pesar de que no irritan y no

provocan fotosensibilidad, son menos aceptados estéticamente, puesto que

dejan la piel blanca cuando aplicamos la crema, o bien, queda ese aspecto

de color violeta claro cuando las personas salen del agua. Por ello, a veces se

recurre a la adicción de algún pigmento que pueda mejorar el color de la crema

y disimularlo más.

Fotoprotector Natural: Son sustancias que contienen algunas plantas, y que

son capaces de absorber la radiación solar tales como la oliva, extractos de

aloe vera, caléndula, aceite de sésamo, germen de trigo o el aguacate.

Inmunofotoprotectores: Son los antioxidantes, y se encargan de eliminar los

radicales libres que se generan en nuestra piel a causa de muchos factores,

entre ellos, la radiación solar. Cuando se aplica este tipo de sustancias por vía

tópica (en cremas solares), los antioxidantes ayudan a una pigmentación más

acelerada de lo normal cuando ha habido exposición a UVA y reducen el

eritema o rojez producida por el UVB. ¿Cuáles son los más conocidos? El más

utilizado es el ácido ascórbico o vitamina C , que además estimula la síntesis

de colágeno con lo que la reparación de tejido dañado es aún más rápida.

También la vitamina E o alfa-tocoferol protege frente al UVB y suele

combinarse con la vitamina C para una mayor eficacia. Como otras sustancias,

tenemos los carotenoides ( la luteína es un claro ejemplo), flavonoides (se

utilizan de la silimarina y del trébol rojo), Omega-3 (los ácidos grasos como el

linoléico y linolénico proporcionan efecto antiimflamatorio y antioxidante

además de fotoprotector) y Polifenoles del té verde (reducen eritema y la

inflamación cuando hay quemadura solar).

Fotoprotectores sistémicos: Básicamente es el mismo grupo de

inmunofotoprotectores comentados anteriormente, pero esta vez se administran

por vía oral ( cápsulas, comprimidos, solución) en vez de utilizar la vía tópica. Uno de

los aspectos fundamentales que hay que destacar es que al ser sistémicos  su

protección es global, o sea, actúan en toda nuestra piel. Entre éstos encontramos:

CONCLUSIÓN.

Si bien conocemos muchos mecanismos a un nivel molecular, hoy todavía estamos

lejos de conocer a ciencia cierta realmente cual o cuales de todos estos estarían

involucrados en la patogenia final de esta enfermedad. Probablemente todo lo que el

paradigma actual nos muestra; en un futuro ya no sea así, pero como médicos

ninguno desconoce esta verdad. De nosotros depende que quienes padecen esta

enfermedad sepan como evitar lo que es evitable. ¿Y de que forma podemos realizar

esto? Educando y acompañando a nuestros pacientes, entablando una relación

médico-paciente a lo largo del tiempo, lo que nos va a posicionar como una parte

fundamental dentro del trabajo interdisciplinario que esta patología requiere

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