R-L R-Nu + L · Ejemplos: Química Orgánica Avanzada ... O por efectos de resonancia donde las...

Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas

1

Tema 3 Sustitución Nucleofílica a carbono saturado. Usos sintéticos.

3.1 MECANISMO Y ESTEREOQUÍMICA.

Todas las reacciones que encajan en esta clasificación se caracterizan por la presencia de un

nucleófilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un átomo saturado.

Nu: + R-L R-Nu + L:- -

Las principales variables mecanísticas están asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos

procesos. Son imaginables tres vías:

1) Reacción en dos etapas: Ruptura del viejo enlace y formación del nuevo.

2) Reacción en dos etapas: Formación del nuevo enlace y ruptura del viejo.

3) Reacción en una etapa: Formación y ruptura simultáneas o concertadas.

Hay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado.

R-X(1) R+ + X-

Nu:- + R+(2) Nu-REtapa determinante de la velocidad es la ionización

del sustrato, la formación del carbocatiónSN1

SN2Nu:- + R-X [Nu....R....X]= Nu-R + X- Reacción concertada, no hay intermediosestado detransición

En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrónica

completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso

puede darse en el caso del boro trivalente.

Nu: + BR2L Nu-BR2L Nu-BR2 + L:- - -


2

• Mecanismo SN1.

Un buen ejemplo sería la siguiente solvólisis :

(CH3)3C Cl (CH3)3C+ + Cl-

(CH3)3C+ + H2O

: : (CH3)3C OH2:+

(CH3)3C OH + HClCl-

SN1

v = K1 [t-Bu-Cl]

La reacción se dice que es SN1 es decir sustitución nucleofílica unimolecular, reacción de primer

orden, reacción en dos pasos: ionización y adición.

• Mecanismo SN2.

Un buen ejemplo sería la solvólisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de NaOH.

HO

:: :

-H3CH2C Cl+ H3CH2C OH + Cl-

SN2v = K2 [Et-Cl] [OH]

La velocidad de reacción depende de la concentración de cloruro de etilo y de sosa lo que indica

que la reacción es de segundo orden.

Si el sustrato de partida es ópticamente activo, cuando la reacción se produce sobre el átomo de

carbono asimétrico, tres cursos estereoquímicos son posibles: retención, inversión o

racemización.


3

Z

LYX

Nu:- +

Z

LYX

Nu:- +

Z

LYX

Nu:- +

Z

NuYX

Nu

Z

YX

+

Nu

Z

YX

Z

NuYX

Retención

Inversión

Racemización

+ L:-

+ L:-

+ L:-

(1:1)

En la SN2 la reacción es concertada lo que implica que en el estado de transición la formación y

ruptura son simultáneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversión de

configuración predominante.

Z

LYX

Nu:- +Nu

Z

YX

Inversión

+ L:-

Z

YX

LNu

SN2

=

En la SN1 la reacción es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios.

“No siempre el curso estereoquímico es racemización”.

Ejemplos:


4

CH2ΦΦΦΦ

OHH3C

CH2ΦΦΦΦ

HCH3

HCH3O2SCl+

CH2ΦΦΦΦ

OHH3C

SO2 CH3

::

::Py

t.a. NH

+ Cl-+

CH3

O

O:

:

:-K+

H3C

O

O:

:

+ TsO

::

:-K+O

CH2ΦΦΦΦ

HCH3

H

::H3C

O

O

: :-K+

:

KOHH2O/∆

+

InversiónSN2

(S)-1-fenil-2-propanol Tosilato de (S)-2-fenil-1-metil-etilo

(R)-1-fenil-2-propanol Acetato de (R)-2-fenil-1-metil-etilo

CH3

BrΦΦΦΦH

+ CH3OH

CH3

ΦΦΦΦH +

OH

CH3

O

H

H3C ::

::

-Br -

carbocatión solvatado simétricamenteRacemizaciónSN1

CH3

OCH3ΦΦΦΦH

+

H3CO

CH3

ΦΦΦΦH

(exceso)

-H+

(1:1)

73%

CH3

BrΦΦΦΦH

+ CH3OH

CH3

ΦΦΦΦH +

O

H

H3C ::

:Br: -

carbocatión solvatado asimétricamenteInversiónSN1

H3CO

CH3

ΦΦΦΦH

::

-H+

27%


5

3.2 REACTIVIDAD RELATIVA.

El curso de la sustitución nucleofílica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores:

La naturaleza del nucleófilo o del grupo saliente, el medio de reacción (disolvente) las condiciones

(temperatura, concentración,…) pueden determinar a menudo la distribución de productos y el

mecanismo por el cual transcurre la reacción.

a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los más capaces de acomodar los electrones

enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de ácidos fuertes (pKa<5), muy estables, son los

mejores grupos salientes.

En las SN1, donde el átomo de oxígeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un

protón o ácido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro.

Grupo Saliente

buenos

pKa del ácido

conjugado

p-CH3-ΦΦΦΦ-SO3-

< 0

I- ó Br- ó Cl- < 0

H2O < 0

R2S < 0

F3C-CO2- 0.2

H2PO4- 2

H3C-CO2- 4.8

R O H

::

R O H:

R O H

:

H

BX3

+

+

-

R+

R+

+ H2O

+ X3B OH-

SN1

SN1

La catalisis electrofílica aumenta enormemente la velocidad de ionización lo que favorece la SN1,

(por ejemplo la ionización de alcoholes y éteres por ácidos de Lewis, ionización de haluros por uso

de catión plata).

R Br

::

: + Ag+ R+SN1+ BrAg


6

b) El nucleófilo.

Los buenos nucleófilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La

nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema periódico.

I -> Br- > Cl- >> F- ; RS- > RO- Disminución de la reactividad.

Ejemplo: El oxígeno es más básico y el azufre es más nucleofílico.

O S

O

OH

O S

O

OH

::

::

:

:

-

- :

ión ambidentado

O S

O

OH : H+H+

O S

O

O

H CHR

O

:: :-

RO

H

La correlación de nucleofília con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:

Basicidad, es un fenómeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en H2O).

Nucleofília, es un fenómeno de velocidad de reacción con un átomo de carbono (cinética),

generalmente en disolventes no acuosos.

El tamaño y forma es otra variable importante.

H3C O

::

:-C O

::

:-CH3

H3C

CH3

metóxido

t-butóxido

En el ejemplo, el primero es un mal nucleófilo ya que es voluminoso y se producen interacciones

estéricas en la sustitución nucleofílica.


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c) El lugar de la sustitución.

Haciendo un estudio de las velocidades de reacción, los resultados indican que las reacciones SN1

están favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reacción es la formación

del carbocatión.

O por efectos de resonancia donde las reacciones SN2 están favorecidas sobre sustratos primarios ya

que los efectos estéricos son importantes.

Si el átomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reacción, forma parte de un compuesto cíclico,

hay que tener en cuenta, también factores conformacionales.

Ejemplo: SN1 ó SN2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven más desfavorecidos que sobre los

análogos sustratos acíclicos, ya que aumenta la tensión angular.

• En anillos de cinco miembros: La SN2, idem a los análogos acíclicos, mintras que la SN1,

están favorecidas ya que al formar un carbocatión sobre el anillo, el ángulo de enlace aumenta

a 120º, y disminuyen las interacciones.

• En anillos de seis miembros: La SN1, idem a análogos acíclicos, el anillo esta exento de

tensión. En la SN2, esta desfavorecida, el acercamiento del nucleófilo, aumenta las

interacciones no enlazantes.

• En anillos de siete a diez miembros: La SN2, idem a análogos acíclicos. En la SN1, esta

favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes

intramoleculares.

d) Efectos del disolvente.

La polaridad del disolvente indicará la facilidad del medio para acomodar cargas.

Las SN1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatión intermedio.

En la SN2 la polaridad también influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar:

a) Sustrato neutro y nucleófilo cargado, en el estado de transición se dispersa la carga y por lo

tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reacción.


8

b) Sustrato y nucleófilo neutros lo que implica estado de transición cargado por lo que el

disolvente más polar favorece la reacción.

c) Nucleófilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transición por lo que

hay una disminución de la polaridad y favorece la reacción.

El que un disolvente sea prótico o aprótico infuye en la reactividad:

a) Los disolventes próticos (MeOH, EtOH,..) complejan a través del oxígeno, cationes; y a

través del hidrógeno, aniones por formación de puentes de hidrógeno, ya que solvatan mejor

al nucleófilo, y será más difícil que se libere de parte de la esfera de solvatación para

reaccionar.

b) Disolventes apróticos (DMSO, DMF, HMPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de

hidrógeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nucleófilo esta más libre para

reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitución

nucleofílica.

Mecanismo R-L R+ R-NuNu:-

SN1

R-L + Nu:- R-Nu + L:- SN2

Cinética Primer Orden Segundo orden

Nucleofilia del reactivo No afecta a la velocidad Afecta a la velocidad

Estructura del C saturado Estabilización por resonancia

3º > 2º > 1º

Impedimento estérico desfavorable

1º > 2º > 3º

Disolvente Favorecida por disolventes

polares

Polaridad afecta poco. El enlace por

puente de “H” inhibe el Nu

Estereoquímica Racemización Inversión

Condiciones de reacción Generalmente ácidas Generalmente básicas

Reacciones competitivas Eliminación y transposición Eliminación


9

3.3 PARTICIPACIÓN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.

Si existe un segundo grupo funcional presente en la molécula sustrato, puede participar en la reacción

de sustitución siempre que cumpla dos requerimientos: El grupo debe poseer un par de electrones

(Nu:), y el átomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono

donde ocurra la sustitución nucleofílica: tres, cinco o seis átomos.

Z: C L SN1ó SN2

Z C+ L:

Z C(a) ciclación

Z: C Nu+Nu:(b) SN1 ó SN2

3,5,6eliminaciones,transposiciones

El par de electrones del grupo funcional interno actúa de nucleófilo, para producir una sustitución

nucleofílica intramolecular.

En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reacción transcurre con inversión,

en otro la reacción no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reacción transcurre con retención, ya

que tienen lugar dos sustituciones nucleofílicas consecutivas, ambas obligadas geométricamente a ser

inversiones.

Br

-OOC

H

OO

Br

O-O

trans

SN2


10

-OOC

cis

Br

O-O

SN2Br

X

HO

BrR

RH

H - HBrHO-

O

R R

HH

-O

Br

RH

- Br

O

R

H

O O

-O

OH

RH

O

2-bromo-propionato lactato

HO-

SN2

SN2

2 inversiones = 100% retención

Participación de un átomo de la misma molécula da lugar a una participación de grupos vecinos o

asistencia anquimérica.

Et-S

ClH

HH

H

:

S

H H

HH

Et

+

- Cl- H2O

::

Et-S

OHH

HH

H

:

SN2 con asistencia anquimérica = 100% retención

BrEt

CH3H

HEt CH3

HH- Br - H2O

::

+

OHHO

CH3

Et

Et

CH3H H

HH

SN2 con asistencia anquimérica

+


11

3.4 REACCINES COMPETITIVAS.

Junto con la sustitución nucleofílica pueden darse reacciones adicionales: eliminación y

transposición.

Nu:-H

L

+H Nu

+ L: - sustitución

eliminaciónNu-H + + L: -

La eliminación, es una reacción que compite con la sustitución, ocurre si el sustrato tiene en β al

grupo saliente un hidrógeno lábil y además el nucleófilo, tiene mucho carácter básico, o el

impedimento estérico favorece esta reacción frente al desplazamiento.

EtO: - Na+ + CH3

Br

CH3EtOH

t.a.H3C

Br

CH3 H2CCH3

H+

21%

Las reacciones tipo SN1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones

termodinámicas.

CH3H3C

CH3

CH2-ICH3

H3CCH3

CH2-I-AgCH3

H3CCH3

CH2

CH3H3C CH2CH3

1º

3º

-IAgAcOAgAcOH

T

AcO-CH3

H3C CH2CH3O CH3

O

Ioduro de neopentilo

Acetato de t-amilo


12

+

H3C CH2 Cl

H3C CH2

HC CH2H3C+

-Cl- H2O

-H+

H3C CH2 OH

+

HC CH2H3C

OH

alcohol crotilo

1-buten-3-ol

cloruro de crotilo

3.5 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-O y C-S

Cuando se utilizan para la sustitución nucleofílica, átomos de oxígeno o azufre como nucleófilos,

sobre átomos de carbono saturado, abrimos una vía sintética hacia la obtención de alcoholes (R-OH),

éteres (R-OR´), ésteres (R-O-COR´), tioles (R-SH), sulfuros (R-S-R´), y otros compuestos.

• Sustitución por H2O.

Métodos para obtener ROH: - Reducción de carbonilos.

-Adición de organometálicos a carbonilos.

- Adición de H2O a dobles enlaces.

También podría considerarse sustitución nucleofílica por H2O de grupos salientes como: -X; -

SO3R, -COR (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad).

Industrialmente sólo se usan en la hidrólisis de haluros de alquilo que se preparan de forma

barata de los hidrocarburos correspondientes.

C6H5 CH3 + Cl2 C6H5 CH2Cl C6H5 CH2OHH2O

SN

hν

tolueno alcohol bencílico

La SN2 de halogenuros de alquilo primarios con H2O es muy lenta.

H3C-H2C-H2C-H2C Cl

H2O

H3C-H2C-H2C-H2C OH2+

+

H3C-H2C-H2C-H2C OH

+Cl- H3O

+Cl-

H2OSN2

+


13

Nucleófilos como el ion hidróxido en vez del agua, dan sustituciones nucleofílicas más rápidas,

pero al ser buena base, compite la eliminación:

H2O

H3C-H2C-H2C-H2C ClNaOH

H3C-H2C-H2C-H2C OH + CH2-CH2-CH=CH2

(5%)SN2 E2

La SN1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de SN / eliminación. Con

ion hidróxido dan prácticamente eliminación.

+CH3-CH2-C Br

CH3

CH3

CH3-CH2

-C+

CH3

CH3

Br -

H2O

H2OHO-

CH3-CH2-C OH

CH3

CH3

+ CH3-CH2-C

CH3

CH2

64%

1%

36%

99%

• Sustitución por ROH.

Métodos de obtención de éteres.

Aunque la reacción con ROH como nucleófilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria,

generalmente es preferible el uso de alcoxido sódico como nucleófilo, los cuales se forman

fácilmente del alcohol con sodio metálico.

El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcóxido sódico da lugar de manera irreversible al

correspondiente éter, “Síntesis de Williamson”.

H3C-H2C-H2C O-Na+ H3C-H2C I H3C-H2C-H2C O CH2-CH3 (70%)n-PrOH

CH3-C O-Na+

CH3

CH3 O

S OCH3H3C-O

O

+ CH3-C OCH3

CH3

CH3

(78%)DMSO


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Los disolventes polares apróticos: DMSO, DMF,…., aumentan la nucleofilidad y aumentan el

rendimiento de la sustitución nucleofílica.

+H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 CH3O-Na+

+ (CH3)3CO-Na+

H3C-(H2C)5-H2C OCH3 (90%)

H3C-(H2C)5-H2C OC(CH3)3

H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 +CH3-(CH2)4-CH=CH2

(65%)

(20%)

Para obtener éteres fenólicos, no es necesario bases fuertes, con una débil es suficiente, dado que

los fenoles son más ácidos que los alcoholes.

H3C OSO2OCH3C6H5OH + C6H5O-CH3 (92%)Na2CO3

Para obtener éteres simétricos se utiliza la deshidratación de alcoholes en medio ácido y calor.

H2SO42 C2H5OH C2H5-O-C2H5 + H2O (>95%)

HO-CH2-CH2-CH(OH)-CH 2OHp-TsOH

200ºCO

OH

+ H2O (88%)

Mecanismo:

EtOH + H2SO4 EtOH 2 + HSO4-+

EtOH + Et-OH2+

Et-O-Et + H2O

Los éteres son muy estables, por eso reaccionan sólo:

- Con HI o HBr concentrado y calor.

OCH3

OH+ HBr

OCH3

OH

+ Br-H

+OH

OH

+ CH3Br


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- Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio básico,

y eliminables en medio ácido).

OOO

+ HO OHH+

• Sustitución por R-COO-. Método de obtención de ésteres.

� Alquilación de la sal del carboxílico con RX ó R-OSO3R´.

CH3-COO-K+ + CH3(CH2)2CH2-Br CH3-C OCH2(CH2)2CH3

O

+ KBr200ºC

(98%)DMF

Se utilizan disolventes polares apróticos.

� Para obtener ésteres metílicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente ácido.

C6H5COOH +

H2C N N

H2C N N

::

: :

+

+-

-

0ºC

éterH3C N N

:+C6H5COO- + C6H5COOCH3 + N2

� Alquilación del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante SN1.

CH3-CH2-Br + Ag+ CH3-CH2-Br-Ag+ CH3COO-

CH3-CH2-O-COCH3 + BrAg

• Sustitución por nucleófilos de azufre.


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Los tioles (R-SH) son buenos nucleófilos para preparar sulfuros mediante una reacción similar a

la de Williamson.

CH3-CH2-CH2-SH + CH3-CH2-CH2-Br CH3-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH3EtONa (85%)EtOH

Los sulfuros (R-S-R´) son buenos nucleófilos para preparar sales de sulfonio (sólidos).

CH3-S-CH3 + ICH3 (CH3)3S+I -

Los sulfuros (R-S-R´) pueden oxidarse en presencia de H2O2 para dar sulfóxidos o sulfonas.

H+

CH3-S-CH3 + HO-OH

:: (CH3)2-S-OH + H2O

+(CH3)2-S O

(CH3)2-S O

::

::

:

:+ -

+ H3O+

DMSO

DMSO + HO-OHH+

(CH3)2-S-OH + H2O

O

+(CH3)2-S + H3O

+

O

O Dimetil-sulfona

Nucleófilos inorgánicos de azufre dan sustitución nucleofílica para generar compuestos

orgánicos de azufre.

Na+-S-S-Na+ + 2 CH3-CH2-I CH 3-CH2-S-S-CH2-CH3 + 2 NaI

Na+-S-C N + (CH3)2CH-Br (CH3)2CH-S-C N + BrNa

Disulfuro sódico Disulfuro de dietilo

Tiocianato sódico Tiocianato de isopropilo

Nucleófilos tales como el H2S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para

evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro).

H2S (exceso) + CH3-CH2-Br EtONa

EtOHCH3-CH2-SH

3.6 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-X.


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Existen tres métodos de obtención de halogenuros de alquilo (R-X):

o Sustitución nucleofílica de alcoholes.

o Adición de halógenos (X2) o halogenuros de hidrógeno (HX) a dobles enlaces.

o A partir de hidrocarburos (R-H) por halogenación fotoquímica.

El nucleófilo es HX:

CH3-(CH2)2-CH2-OH+

HBrCH3-(CH2)2-CH2-OH2 + Br-

+ SN2 CH3-(CH2)2-CH2-Br+

H2O

(CH3)3-C-OH+

HBr(CH3)3-C + H2O (CH3)3-C-Br

(95%)

-Br - + SN1 +Br -

(35%)

(CH3)3-C-OH2

Como el HCl es un ácido más débil que el HBr, a menudo la reacción de protonación se acelera en

presencia de un ácido de Lewis.

CH3-(CH2)2-CH2-OH+

HCl

ZnCl2 CH3-(CH2)2-CH2-O-ZnCl2

H

+ - -Cl-CH3-(CH2)2-CH2-Cl (78%)

El nucleófilo es Cl2SO ó PX3. Para preparar RX desde ROH el primer paso consiste en la

transformación del ROH en un éster inorgánico y desplazamiento del mismo con el haluro.

CH3-(CH2)2-CH2-OH+

PBr3

CH3-(CH2)2-CH2-O-PBr2+

HBr

+Br - CH3-(CH2)2-CH2-Br+

-O-PBr3

CH2-OH+ SOCl2

C6H6 CH2-OS

O

Cl CH2-Cl + SO2

(89%)


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ROH (1º y 2º)SN2

ROH (3º)

RX (Inversión)SN1

RX (Racemización)

Sin embargo, con Cl2SO, dependiendo de las condiciones de reacción puede variar el curso

estereoquímico.

H

OHC6H13

H3C

(R)-2-octanol

+ SOCl2

H

ClC6H13

H3C

(R)-2-cloro-octano

+ SO2 + HCléter = Retención

H

OC6H13

H3C

SCl

O + HCl(éter)

H

C6H13

H3C

+ Cl--SO2

SNinterna

El éter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separación de cargas, y el carbocatión y el

haluro se atraen formando un par iónico.

H

Cl C6H13

CH3

(S)-2-cloro-octano

+ SO2 + C5H5NHCl -

H

OHC6H13

H3C

(R)-2-octanol

+ SOCl2Py = Inversión

SN2

H

OC6H13

H3C

SCl

ONH+

Cl- +

+

En este último caso, el ácido clorhídrico está como cloruro de piridinio y atacará por la cara posterior

del clorosulfito, dando lugar al producto de inversión.


19

3.7 USOS SINTÉTICOS: GENERACIÓN DE ENLACES C-N Y C-P.

Existen tres métodos de obtención de aminas:

o Sustitución nucleofílica mediante NH3 u otras aminas.

o Reducción de amidas RCONH2.

o Reducción de nitrilos RCN.

El nucleófilo es NH3 y otras aminas. Para obtener aminas primarias:

NH3 + R-X R-NH3 X-

+:

NH3

:

R-NH2 + NH4 X-+:

Se añade un exceso para captar el HCl y evitar alquilación posterior de la amina obtenida. Si no

añadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias.

CH3NH2 + CH3-Cl

:

(CH3)2NH2+Cl- NH3

:

(CH3)2NH + NH4Cl

:

CH3-Cl(CH3)3NH+Cl-

NH3

:

(CH3)3N + NH4Cl:

ONH3 +

:

NH2-CH2-CH2-OH

:

(exceso)

Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, sólo con poner en el medio una base que capte el

exceso de ácido.

NH2 + C6H5CH2Cl

:

C6H5CH2-NHNaHCO3

H2O(87%)


20

Síntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras.

NH

O

O

N:-K+

O

O

N-CH2-CH2

O

O

+ BrKKNH2

DMF

C6H5CH2-CH2-Br

DMF

O

O

OKOK

+ NH2-CH2-CH2KOH/H2O

(97%)

Aminas primarias aromáticas, tienen una importancia capital en la reacción de Sandmeyer, que

implica la formación de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitución

nucleofílica aromática.

Aminas 1ª + HNO2 N NAr+

Sal de diazonioAminas 2ª + HNO2 R2N N

NitrosoaminaO

Aminas 3ª + RX R4N+X- Sal de amonio cuaternaria

Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancerígenos. Aminas terciarias

pueden también actuar como nucleófilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio

cuaternarias, sólidas y neutras.

Grasa animalNaOH

n-C17H35CO2HNH3 n-C17H35CONH2∆

∆- H2O

n-C17H35C N

H2/Nipresiónn-C17H35CH2NH2n-C17H35CH2N(CH3)3

+

Jabón catiónico

3 CH3Cl

Existen otros compuestos con Nitrógeno, en los que este puede actuar como nucleófilo:

• Azida: Es una base débil y buen nucleófilo puede reaccionar con RX y generar aminas

primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminación.


21

Azida + RX Aminas 1ªSN

CH2-OTs N NN+ :

::: --

Na++ CH2-N3 CH2-NH2(94%)

1) LiH4Al

2) H3O+

MeOH

• Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos

controlar el producto de alquilación.

NH2-NH2 + CH3-(CH2)2-I CH3-(CH2)2-NH-NH 2(exceso)

Na2CO3

• Isocianato. Me permite la obtención de metil-aminas secundarias.

CH3-CH2-I C ON

:::

:-Na++ CH3-CH2- C ON

::

: 1) LiH4Al

2) H3O+ CH3-CH2-NH-CH3

(78%)

• Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromáticos. Son buenos nucleófilos y dan por sustitución

nucleofílica sales de fosfonio útiles para la reacción de Wittig.

CH2-Br(C6H5)3P

:

+ (C6H5)3P-H2C+

Br -

Sal de fosfonio

Si el fosfito es de alquilo se generarían fosfonatos.

(C2H5O)3P

:

+ CH3-ISN2 (C2H5O)2P

O

CH3

CH2-CH3+I -

SN2(C2H5O)2P CH3

O

+ Et-I

Ión fosfonio Fosfonato

3.8 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-H.

Consistiría en la obtención de hidrocarburos, al final de una secuencia sintética por desplazamiento

de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.


22

• Hidruro de aluminio y litio (H4AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una

vía SN2 con inversión de la configuración.

H

Al

H

HHLi +-

+ R-L

L= X, OTs...

AlH 3 + H-R + Li+L -éter

ó THF

LiAlH 4 +O

1) Et2O

2) H3O+

OHSN2

(59%)

Si existe en la molécula varios grupos que podrían reducirse, no es selectivo.

• Borohidruro sódico (BH4Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, más selectiva, útil

para halogenuros bencílicos y halogenuros terciarios.

(C6H5)3C-Cl + NaBH4 (C6H5)3C-HDME/H2ONaOH

(96%)

C

Br

N+ LiBH 4/LiH

C N

(88%)(RX impedidos)

CH3(CH2)5-CH-CH 3

OTs

CH3(CH2)6-CH3+ LiEt 3BH/THF(Super-hidruro)

• Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heteroátomo por hidrógeno catalítico

(no es en realidad una sustitución nucleofílica, pero el resultado lo parece).


23

OCHCl2

CH3

O

(>99%)

H2/Pd-CMeOH/KOH

3.9 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-C.

La formación de enlaces C-C es esencial en síntesis , y por tanto las reacciones de sustitución

nucleofílica son uno de los mejores métodos.

• Cuando el nucleófilo es un organometálico (RLi, RMgX).

C N:

C C:

C C:

O

-

-

-C C

O::

: -Nu carbonados

:

OC6H5MgBr + C6H5

OMgBr

H3O+

C6H5

OH

• Cuando el nucleófilo es cianuro, esto implica una extensión en un carbono de la cadena

carbonada.

NaCN + C6H5-CH2-ClH2O C6H5-CH2-C N

(90%)

H2/Ni C6H5-CH2-CH2-NH2(89%)

NaCN + Br-(CH2)3-Br H2O

(85%)2 CN-(CH2)3-CN

H3O+

OO

OHHO

• Cuando el nucleófilo es acetiluro.


24

C C H + NH2NaH NH3 C CH : - Na+Br

C C CH2-CH2-CH3 + BrNaH(90%)-30ºC NH3/-30ºC

2 Na + 2 NH3FeCl3/NH3 2 Na+NH2

- + H2

• Cuando el nucleófilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores

(o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintéticos más útiles.

Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:

-N O

O

+> C R

O

> S R

O

>O

C OR

O

>ó C N ó C C

C C:

O-

C CO::

: -

+ BHC C

O

HB:-

+

pKa=20; Base= NaH, Na NH2, LiNEt2, (C6H5)3CNa ó t-BuOK en DME, NH3 ó DMF

Si existen dos átomos de hidrógeno ácidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilación, se logra

con el control de los reactivos.

C C

O

H

HC

O

OEtH3CB:

- C C

OHC

O

OEtH3C :

-

C C

OHC

O

OEtH3C

- :

::

C C

OHC

O

OEtH3C

: -::

pKa= 5-15; Base= EtONa ó RONa en EtOH ó ROHC C

O

C3H7

HC

O

OEtH3C

(70%)

C3H7-Br

La descarboxilación del producto alquilado abre una vía sintética aún más amplia.


25

C C

O

C3H7

HC

O

OEtH3C(90%)

HCl/H2O

∆ C CH2

O

H3C CH3 + CO2

Obtención de compuestos cíclicos por dialquilación.

C C

O

H

H

C

O

OEtEtO1) EtONa/EtOH2) Br-(CH2)3-Br C C

O

(CH2)3-Br

H

C

O

OEtEtOEtONaEtOH

C

O

C

O

OEtEtO (67%)

CO2H(44%)

1) NaOH/H2O2) Η+, ∆

Si existen dos posiciones α-adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrógeno más ácido

se enolizara más rápidamente y será la posición preferente a la alquilación.

C

O

CH3H2CC6H5

1 2

(C6H5)3C:-

DME

C

O

CH2H2CC6H5

:-

C

O

CH3HC:-

C6H5

CH3I

C

O

CH3HCC6H5CH3

C

O

CH2H2CC6H5

CH3

+

(>93%)

(<1%)

En caso de un enolato altamente estable (β-ceto-ester), será necesario una base fuerte (KNH2) para

convertir el compuesto en un dianión, el cual ahora podrá alquilarse por el lado menos ácido, ya que

una vez formado ese enolato será más básico, más nucleofílico y reactivo. Ejemplo.


26

C

O

CH2H3C

12

EtONa C4H9-BrC

O

OEt C

OHCH3C C

O

OEtEtOH

-: ::C

OHCH3C C

O

OEtC4H9 (70%)NH2K

NH3

C

OHCH2C C

O

OEt

-: :::-

C

O

CH

H2C C

O

OEt

-: ::

:: :-

C

O

CH2H2C C

O

OEtCH3

1) CH3I

2) H+

Mayoritario

C-alquilación/O-alquilación:

El anión enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos átomos: oxígeno y carbono (oxígeno

mayoritariamente por ser más electronegativo).

C C:

O-

C CO::

: -

Por tanto, podría alquilarse por el oxígeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican

uno u otro curso de reacción:

• Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los

comparte más fácilmente con otro átomo con el que forma enlace en la sustitución

nucleofílica.

• Disolventes próticos implica C-alquilación y por tanto solvatan mejor al oxígeno y pueden

formar puentes de hidrógeno, dejando más libre al carbono para actuar como nucleófilo.

• Disolventes apróticos, polares da lugar a mezclas.


27

C

OHCH3C C

O

OEt

-

K+

+ C4H9-Br C

OHCH3C C

O

OEt

C4H9

+ C

OHCH3C C

O

OEt

C4H9

EtOH 100% 0%

Acetona 90% 10%

DMS 53% 47%

• Si el electrófilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilación preferentemente.

Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enólicas.

O

+ [(CH3)2CH]2N:

: -Li

O:

: : -

+DME

Li+

O

-: Li+

OSi(CH3)3

ClTMS

(80%)

C-alquilación/N-alquilación:

La enaminas son nucleófilos ambidentados de utilidad sintética, son especies no cargadas:

C C:

N-

C CN:

+

La enamina se prepara de un compuesto carbonílico y una amina secundaria. La reacción de la

enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrólisis, para poder recuperar el carbonilo

original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitución nucleofílica.


28

O

N

H

+H+

N

+ H2O

N

:

+ Br-CH2-CO2Et MeOHSN2

N

CH2-CO2Et

+ Br-

O

CH2-CO2EtH+

NH

+

H

+

Br-

(58%)

R-L R-Nu + L · Ejemplos: Química Orgánica Avanzada ... O por efectos de resonancia donde las...

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