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Recomendaciones del club de patología HepatobiliaR de la seapCoordinadora: Beatriz Madrigal Rubiales ([email protected])

Libro bLanco de La anatomía PatoLógica en esPaña 2017 329

Metodología básica de lectura de la biopsia hepática en patología no tumoral. Beatriz Madrigal Rubiales, Mª Angeles Torres NietoServicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid

I. INTRODUCCIÓN Cuando nos enfrentamos a una biopsia hepática es esencial conocer la morfología del hígado nor-

mal, para saber reconocer las lesiones elementales relacionadas con las distintas estructuras anatómi-cas hepáticas.

Es importante seguir siempre una misma rutina en la lectura de la arquitectura y citología de las biopsias hepáticas, para poder encontrar las lesiones elementales que caracterizan los diferentes patrones lesionales (hepatítico, colestásico, patología biliar, cambios grasos…) o la asociación de varios de ellos en un deter-minado proceso.

Los patrones lesionales son característicos de cada patología, se repiten siempre o casi siempre, por lo que identificarlos nos ayudará para orientar los hallazgos hacia una hepatopatía concreta. Hay que recordar que aunque ante un estímulo concreto el tejido hepático suele reaccionar de manera uniforme, algunas patologías no lo afectan homogéneamente (como por ejemplo la colangitis esclerosante primaria (CEP).

Inicialmente, se debe intentar evaluar la biopsia hepática sin conocer los datos clínicos para posterior-mente realizar la correlación clínico-patológica.

II. HÍGADO NORMAL

1. Tipos de biopsia El tejido hepático se puede recibir como un cilindro obtenido por biopsia percutánea o transyugular, o

como una cuña hepática subcapsular obtenida quirúrgicamente. En todos los casos el material se recibe en formol tamponado al 10%. Únicamente en los casos que se quiera valorar patología metabólica o evaluar la esteatosis con la técnica de Sudan, la biopsia se remitirá en fresco, congelándose inmediamente a -70ºC, preferiblemente con isopentano.

Según los diferentes autores un cilindrohepático debería medir entre 1 y 2 cm, e incluir al menos 10 espacios porta.

En todas las biopsias, pero sobre todo en la estadificación y gradación de la patología hepática crónica, conviene indicar en el informe el número de espacios porta identificados en la biopsia y si son adecuados, o insuficientes para una correcta valoración del proceso, porque una biopsia pequeña puede infradiagnósticar el grado de inflamación y fibrosis.

330 Libro bLanco de La anatomía PatoLógica en esPaña 2017

Recomendaciones del Club de Patología Hepatobiliar de la SEAP

En la patología tumoral primaria o metastásica hepática es importante realizar un adecuado muestreo de la lesión. También en patologías con afectación heterogénea o parcheada del tejido hepático como en los procesos de etiopatogenia autoinmune o biliares entre otros.

En las cuñas subcapsulares la existencia de una cápsula fibrosa gruesa puede acompañarse de esca-so parénquima valorable, o extenderse la fibrosis al parénquima simulando una cirrosis. La presencia de componente inflamatorio subcapsular no debe interpretarse como una hepatitis crónica. Hay que recor-dar que en localización subcapsular se pueden identificar con frecuencia los hamartomas biliares (com-plejos de von Meyenburg), adenoma de ductos biliares y hamartomas de glándulas peribiliares, todas ellas lesiones benignas que no se deben confundir con adenocarcinomas metastásicos en secciones en congelación.

En todos los tipos de muestra el tejido hepático puede encontrarse artefactado tanto por la toma de la muestra (p.e electrocauterio) como por el método de fijación (congelación).

Tanto en los cilindros como en la cuña subcapsular debemos reconocer los espacios porta, venas cen-trolobulillares y el lobulillo hepático.

Las técnicas que se usan de rutina para la valoración de las diferentes estructuras del tejido hepático junto con la hematoxilina/eosina (H/E)son el tricrómicro de Masson, ácido periodico de Schiff (PAS) y tras la digestión con diastasa (PAS-D), reticulina, Perls (hierro), rodanina y orceina (Shikatta).

2. Arquitectura hepática normal

2.1.Organizaciónhistológicadelhígado:En la actualidad se utiliza el concepto del acino hepático de Rappaport como unidad funcional hepática.

El acino está centrado por el espacio porta que a través de los sinusoides drena en la vena terminal hepática o vena eferente. Así, se denomina zona 1 o periportal a los hepatocitos que rodean al espacio porta; zona 3, pericentral o centrolobulillar a los hepatocitos que rodean la vena central y zona 2 o mediozonal a los hepatocitos localizados entre ambas.

2.2.Elespacioportaylavenacentrolobulillar:

a) Espacio Porta:En todas las biopsias se debe identificarel número y tamaño de los espacios porta y valorar sus límites. Los bordes en los espacios de mayor tamaño son redondeados o triangulares, y los de menor tamaño

son ovales o redondeados.Los espacios porta están sustentados en un tejido conectivo constituido por colágeno tipo I que se pone

de manifiesto con el tricrómico de Masson. Con el envejecimiento aumenta el colágeno tipo III, dando un aspecto más fibroso a los espacios, que se pone de manifiesto con las técnicas de reticulina

Hay que identificar los elementos de la triada portal: arteriola, vénula portal y ducto biliar interlobulillar. La arteriola y el ducto biliar interlobulillar suelen ir en parejas y tienen un diámetro similar, con una distan-cia entre ellos que como máximo es de dos veces el diámetro del ductobiliar interlobulillar. La ausencia del ducto biliar interlobulillar y persistencia de la arteriola en más del 50% de los espacios porta nos debe hacer pensar en un proceso ductopénico.

En espacios de mayor tamaño se identifican vasos linfáticos y fibras nerviosas.En la arteriola se pueden identificar los cambios de la arterioesclerosis.Se pueden encontrar células inflamatorias constituidas por escasos linfocitos en condiciones fisiológicas.

b) Vena centrolobulillar:Hay que identificar la vena centrolobulillar (eferente) recordando que en función de la vascularización

hepática el parénquima que la rodea es el peor irrigado y valorar si se mantiene la relación espacial entre los espacios porta y las venas.


Metodología básica de lectura de la biopsia hepática en patología no tumoral.

c) El lobulillo:En condiciones normales, el lobulillo está constituído por trabéculas formadas por una hilera de he-

patocitos; aunque en los niños y en los ancianos pueden estar formadas por dos hileras de células sin que indique patología.

Las trabéculas hepatocitarias están separadas por los sinusoides, por los que circula la sangre desde los es-pacios porta a las venas terminales hepáticas. En condiciones fisiológicas los sinusoides son prácticamente es-pacios virtuales, sin membrana basal, revestidos por células endoteliales, células de kupffer y las células de Ito.

La hilera de hepatocitos localizados en contacto con el espacio porta se denomina placa limitante.Con tinción de H/E los hepatocitos son células poligonales, de citoplasma eosinófilo, con un único núcleo

central, de cromatina granular, que aparece basófilo. La presencia de binucleación, excepto en pacientes jóvenes, indica patología. Con el tricrómicro de Masson los hepatocitos aparecen rojizos y el colágeno en verde. En condiciones fiosiológicas el colágeno aparece únicamente en los tractos portales y en la íntimade la vena centrolobulillar.

En el citoplasma de los hepatocitos puede identificarse pigmento (lipofucsina, hemosiderina, bilis), lípidos (esteatosis macro y microvesicular) y glucógeno (también en el núcleo). Así,el citoplasma de los hepatocitos puede contener abundante glucógeno que se identifica con la técnica de PAS. El glucógeno también puede aparecer en los núcleos de los hepatocitos localizados en la zona 1, en patologías como la enfermedad de Wilson y la diabetes mellitus entre otras enfermedades.

En los hepatocitos centrolobulillares se pueden identificar gránulos de pigmento de degeneración par-do-amarillento correspondiente a lipofucsina, cuyo depósito aumenta con la edad.

Las trabéculas hepatocitarias están sustentadas a modo de andamio por la reticulina que es un colágeno tipo III, que se pone de manifiesto con las técnicas de plata, pero no se tiñe con el tricrómico.

Las técnicas de plata sirven para ver el aumento del grosor de las trabéculas en los procesos de regene-ración hepatocitaria y el colapso de las fibras de reticulina en la necrosis de las hepatitis agudas. Para dife-renciar entre un colapso reciente y una fibrosis antigua se utiliza la orceína que tiñe las fibras elásticas. Así, en el colapso de una necrosis en puentes la orceina es negativa, en cambio es positiva en un septo fibroso.

2.3.-LacirculaciónbiliarEn el seno del tejido conectivo portal encontramos el ducto biliar interlobulillar, que suele ir “en pareja” con

la arteriola, con un diámetro similar en ambos. Es de morfologia redondeada, está revestido por un epitelio cuboideo o columnar bajo, sustentado por una membrana basal PAS+ diastasa resistente y generalmente está localizado central en el tracto portal. En las áreas portales grandes se denomina ducto septal o segmentario.

En la interfase entre el tejido conectivo de los espacios porta y las trabéculas hepatocitarias se identifican los canales de Hering, mejor llamados colangiolos o ductulillos. En ellos desembocan los canalículos biliares. Los colangiolos se identifican muy ocasionalmente en condiciones fisiológicas. En cambio hay situaciones patológicas en las que se reconocen fácilmente, cuando hay proliferación de ductulillos en la periferia de los espacios porta, constituyendo la denominada “reacción ductulillar” o en situaciones de “colestasis duc-tulillar”. Estos ductulillos tienen una morfología angulada y su diámetro puede ser superior al del ducto biliar interlobulillar.

Los canalículos biliares son espacios virtuales que no se aprecian con la H/E en condiciones fisiológicas. Están localizados en relación con el polo biliar entre dos hepatocitos. En la colestasis intracanalicular se pueden distinguir los canalículos biliares por la presencia de de trombos biliares en ellos.

III. LESIONES ELEMENTALES

1. Daño hepatocelular Cuando los hepatocitos sufren cualquier daño, sea inflamatorio, tóxico, etc se producen alteraciones de

su morfología que llevan a la degeneración y finalmente a la necrosis de la célula.



Se pueden identificar tres tipos de degeneraciones en la célula hepática: a) hidrópica o balonizante, en la que el hepatocito está aumentado de tamaño. b) acidofílica o apoptótica (cuerpo de Councilman). c) coagulativa o isquémica.

2. La necrosis hepáticaSe definen distintos tipos de necrosis, teniendo en cuenta el número de hepatocitos afectados, la lo-

calización en el lobulillo y la extensión de la misma. Asi, existen necrosis monocelular o “spotty necrosis”, necrosis en grupos y necrosis confluentes.

La muerte o necrosis de hepatocitos individuales o en pequeños grupos se denomina “necrosis focal” y ocurre por apoptosis de las células. Se caracteriza por la desaparición célula a célula, de modo salpicado por el lobulillo. Se asocia a infiltrado inflamatorioincluyendo macrófagos. El término de “spotty necrosis” corresponde a este tipo de lesión en el contexto de las hepatitis agudas.

La “necrosis de interfase”, erosiva o en sacabocados (“piecemeal necrosis”) se caracteriza por la afectación necroinflamatoria de los hepatocitos que constituyen la placa limitante. Es común en las hepatitis virales crónicas. El infiltrado inflamatorio está constituido principalmente por linfocitos, con presencia o no de células plasmáticas y se acompaña de fibrosis.

La “necrosis en grupos” de hepatocitos puede observarse en localizaciones diferentes del lobulillo. Las “necrosis confluentes” suceden cuando desaparecen grandes grupos de hepatocitos. Las causas más

frecuentes son las hepatitis virales o por fármacos. Se acompañan de reacción inflamatoria. Necrosis confluen-tes con escasa reacción inflamatoria se observan en procesos de hipoperfusión del parénquima hepático como por ejemplo en shock y fallo ventricular derecho.

Las necrosis confluentes, según su extensión e intensidad, se clasifican en necrosis confluentes centrales, necrosis confluentes en puentes o necrosis panlobulillares (panacinar) y multilobulillares (multiacinares). Generalmente los puentes de necrosis se disponen entre espacios porta y venas centrales y caracterizan a las hepatitis agudas virales. En las necrosis panacinar y multiacinar el hígado está sufriendo una necrosis submasiva o masiva.

La denominada “necrosis blanda” que se asocia a ingesta de drogas, como el paracetamol o a la isque-mia, se caracteriza por estar limitada a la zona 3 (centrolobulillar) o ser incluso panacinar, sin respetar los distintos territorios anatómicos y se asocia a mínima o ausente inflamación tanto portal como lobulillar. Puede acompañarse de proliferación ductulillar, cambios grasos hepatocitarios y a depósitos de hierro en las células de kupffer.

3. InflamaciónEl infiltrado inflamatorio puede situarse en cualquiera de las localizaciones y estructuras anatómicas del

tejido hepático.Los neutrófilos son numerosos en: - Obstrucción de grandes conductos biliares, en localización portal con reacción ductulillar asociada - Colangitis ascendente - Sepsis intra y extrahepática - Hepatitis aguda de origen tóxico farmacológico, asociada a infiltrados linfoplasmocitarios - Infección por citomegalovirus, en forma de agregados - Daño por isquemia de reperfusión en injertos hepáticos - Hepatitis quirúrgica - Hepatitis alcohólica

Los eosinófilos pueden aparecer en: - Hepatitis crónicas virales y en hepatitis autoimunes, en los espacios porta acompañando a infiltrados

linfoplasmocitarios - Cirrosis biliar primaria



- Rechazo celular en trasplante hepático - Hepatitis de origen tóxico farmacológico - En relación con granulomas causados por parásitos en forma de acúmulos en el lobulillo.

Las células plasmáticas son características de: - Hepatitis autoinmune (HAI) tanto en localización portal como lobulillar - Hepatitis virales agudas y crónicas (hepatitis A) - Cirrosis biliar primaria (CBP)

Agregados y folículos linfoides pueden verse en: - Hepatitis C que cursa con folículos linfoides grandes con centros germinales - Cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune - Hepatitis B y C, CBP y CEP: folículos menos prominentes sin centros germinales (agregados linfoides)

4. FibrosisPara valorar la presencia y el grado de fibrosis es necesario contar con una muestra adecuada tanto en

longitud como en número de espacios porta, teniendo siempre en cuenta las características propias de la patología que estamos estudiando.

Utilizamos el tricrómico de Masson para valorar la localización y la intensidad de la fibrosis o depósitos de colágeno tipo I.

En la fibrosis portal se identifica una progresión con distintos estadios. El primero corresponde a la expansión fibrosa portal, con bordes irregulares estrellados, pudiendo disponerse entre los hepatocitos periportales y englobarles. Dependiendo del número de espacios porta afectados la hepatopatía crónica se clasificará como leve, moderada o severa.

El siguiente paso en la progresión de la fibrosis, es el desarrollo de los puentes de fibrosis que se extienden entre dos espacios porta, o entre un espacio porta y una vena central.

La cirrosis correspondería a nódulos regenerativos de hepatocitos rodeados por bandas de fibrosis. Si los nódulos no están completamente rodeados por las bandas de fibrosis se denomina cirrosisincompleta o cirrosis septal incompleta.

La fibrosis también puede iniciarse en torno a la vena central (eferente) y su progresión puede originar septos incompletos primero y posteriormente evolucionar a completos.

Por último la fibrosis lobulillar se denomina habitualmente “fibrosis pericelular” o “perisinusoidal”, observán-dose como un depósito difuso entre los hepatocitos por el aumento todos los tipos de colágeno en el sinusoide.

El sinusoide es un tipo de vaso sanguíneo que carece de membrana basal, delimitado por la membrana de la célula hepática (en su polo vascular) y por un endotelio fenestrado. Cuando en este espacio se produ-ce depósito patológico de material de membrana basal y colágeno de tipo III, se denomina “capilarización sinusoidal”, ya que al colagenizarse el sinusoide se hace similar a un capilar.

La fibrosis lobulillar está en relación con hígado graso, drogas o patología crónica congestiva, mientras que la fibrosis portal o periportal se relaciona con hepatopatías crónicas. En éstas la fibrosis no afecta por igual a todos los espacios porta.

5. Valoración inflamación y fibrosis Para la valoración de la actividad necroinflamatoria (grado) y evaluación del momento evolutivo (estadio)

nos hemos de fijar en el espacio portal o septal, la interfase periportal /periseptal y el lobulillo. Si el infiltrado linfoplasmocitario es sólo portal, sin necrosis erosiva y se observa en la mayoría de los

espacios porta (grado 1 de actividad portal) correspondería a una “hepatitis portal”. Cuando el infiltrado sobrepasa los límites del espacio porta y se asocia a necrosis erosiva (picemeal

necrosis), correspondería a una “hepatitis periportal” clasificándose según su intensidad en leve, moderada o intensa (grados 2 a 4 de actividad periportal). La inflamación lobulillar y la necrosis (grados 1 a 3 de acti-vidad lobulillar) o pérdida de hepatocitos varían desde necrosis individuales hasta necrosis confluentes o necrosis en puentes.



Acompañando a la actividad necroinflamatoria ocurre una remodelación de la arquitectura hepática con alteración de la relación entre los espacios porta y las venas centrales provocados por colapsos en la trama reticulínica, ampliación fibrosa portal con formación de septos y regeneración nodular final del parénquima (cirrosis). Esta evolución se corresponde a los diferentes estadios estadios.

La evaluación de la arquitectura y actividad se puede hacer en forma semicuantitativa mediante los índices numéricos (índices de actividad y fibrosis histológicas). En la literatura hay varios índices (Scheuer, Knodel, METAVIR, Ishak), siendo el propuesto por Scheuer probablemente el más sencillo y reproducible.

En la actualidad se recomienda que en el diagnóstico anatomopatológico se utilicen términos descrip-tivos (hepatitis portal y periportal) indicando la actividad lobulillar y el estadio de fibrosis, acompañándose de posibles datos de su etiología.

6. ColestasisEs la acumulación de bilis o pigmento biliar visible en el tejido hepático que no se observa en condi-

ciones fisiológicas. La bilis puede estar localizada intracelularmente en el citoplasma de los hepatocitos o de las células de Kupffer o extracelularmente en los canalículos (colestasis canalicular) o en los colangiolos (colestasis ductulillar). La causa más frecuente de colestasis ductulillar es la sepsis.

La colestasis canalicular es una forma de colestasis aguda. Se caracteriza por la presencia de trombos de bilis en canalículos dilatados, es típicamente perivenular y puede acompañarse de colestasis hepatocelular.

En cambio en procesos biliares o colestásicos crónicos, el depósito de bilis se localiza en los hepatocitos periportales. Se asocia con la acumulación de cobre y de proteínas asociadas al cobre, que es lo que se conoce como “estasis de colatos”, que puede ponerse de manifiesto con técnicas histoquímicas como la rodanina.

Las sales biliares transforman el aspecto de los citoplasmas hepatocitarios. La estasis de colatos da un aspecto claro a sus citoplasmas, denominado cambio “plumoso” o pseudoxantogranulomatoso (“feathery degeneration”). Los macrófagos kupfferianos acumulan material biliar y aparecen con citoplasmas muy mi-crovacuolados (“espumosos”).

7. EsteatosisLa esteatosis es el acúmulo anormal de lípidos en los hepatocitos, apareciendo como un espacio intra-

celular vacío en los cortes histológicos, debido a la desaparición de los lípidos en el procesamiento de los tejidos. En función de su tamaño se divide en esteatosis macrovacuolar o de gota gruesa y esteatosis micro-vaculoar o de gota fina. En la primera, el espacio vacío ocupa prácticamente todo el citoplasma, rechazando el núcleo a la periferia. En la microvesicular son gotas de pequeño tamaño dispersas por el citoplasma y manteniéndose el núcleo en localización central.

8. Cambios hepatocitariosHay una amplia variedad de leves cambios en los hepatocitos que se traducen con elevación de las

enzimas hepáticas: - Las megamitocondrias se identifican con frecuencia en patología del hígado graso y en patología

colestásica crónica. En adultos se pueden identificar también en relación con tóxicos y en los niños asociados a patología mitocondrial y metabólica hereditaria.

- La inducción enzimática del retículo endoplásmico, se relaciona con toxicidad farmacólogia (p.e.feni-toina, barbituricos).

- Citoplasmas en vidrio esmerilado, en relación con infección por VHB o con fármacos (p.e.cianamida).

IV. PATRONES LESIONALES HEPÁTICOS

1. Patrón hepatítico:Es el más frecuente.



Se caracteriza por inflamación lobulillar predominantemente linfocitaria (linfocitos T) con cambios he-patocitarios que engloban desde apoptosis y balonización hepatocitaria a variable grado de necrosis. La necrosis puede afectar a hepatocitos individuales (spooty necrosis), grupos de hepatocitos o necrosis en puentes, extiendiéndose desde venas centrales a venas centrales o desde venas centrales a espacios porta.

La colestasis puede estar presente en casos moderados/severos.En los espacios porta el infiltrado inflamatorio es de predominio linfocitario y puede acompañarse de

células plasmáticas, histiocitos o eosinófilos.La causa específica de una hepatitis aguda no siempre es clara, siendo necesario hacer diagnóstico dife-

rencial entre hepatitis agudas virales, de origen tóxico farmacológico o hepatitis autoinmune.

Posibles “pistas histológicas” acerca de la etiología: - Infiltrados portales prominentes de células plasmáticas, aunque no es específico pueden sugerir una

hepatitis autoinmune. En las hepatitis A y B pueden aparecer también numerosas células plasmáticas, sin embargo la presencia de células plasmáticas en el lobulillo iría a favor de una hepatitis autoinmune.

- Numerosos eosinófilos sugerirían un proceso tóxico farmacológico de tipo alérgico. - Hepatitis colestásica con neutrófilos en el lobulillo sugeriría una hepatitis aguda por virus E. - Linfocitosis sinusoidal con escaso daño hepatocitario sugeriría una hepatitis aguda por virus de Epstein

Barr. - Cambios citopáticos con inclusiones nucleares y acúmulos de neutrófilos sin zonalidad sugiere hepatitis

por citomegalovirus.

2. Patrón obstructivo biliarPor obstrucción de grandes ramas bilares derecha o izda, del hepático común o de ductos intrahepáticos

grandes. - Si es AGUDA se caracteriza por:

• Edema en los espacios porta• Proliferación ductulillar• Inflamación portal mixta linfocitaria y neutrofílica• A veces se asocia a linfocitosis intraepitelial del ducto biliar interlobulillar, ligera distorsión del

epitelio, pudiendo acompañarse de colangitis aguda (permeación por neutrófilos del ducto biliar interlobulillar)

• Colestasis lobulillar, canalicular o ductulillar - Si es CRÓNICA, como la que se produce en CEP, patología pancreática crónica con estenosis y en el

trasplante hepático por estenosis de la anastomosis biliar, se caracteriza por:• Proliferación ductulillar• Fibrosis portal• Leve inflamación portal constituida por linfocitos y neutrófilos• Edema en espacios porta menos frecuente que en la aguda• Duplicación del ducto biliar interlobulillar

Otros cambios que pueden identificarse: - Disminución ducto biliar interlobulillar - Estasis de colatos - Colestasis lobulillar - Lesiones ductales fibro-obliterativas

3. Colestasis blanda lobulillarLa colestasis puede ser hepatocelular o canalicular. Cursa con espacios porta normales o con escasos

cambios y mínima o ausente inflamación lobulillar.En el contexto de una hepatitis aguda la causa más probable son los fármacos.



Puede identificarse en: - la hepatitis por virus E, con escasa inflamación asociada - en la obstrucción biliar puede aparecer colestasis lobular pero predominan los cambios portales - la sepsis

4. Hígado graso: - Macrovesicular se asocia a:

• Ingesta de alcohol • Síndrome metabólico (hipertensión, diabetes y obesidad). • Malnutrición

- Microvesicular se asocia a:• Drogas• Degeneración grasa alcohólica• Alteraciones mitocondriales

5. Granulomas:Los granulomas se observan aproximadamente en el 10% de las biopsias hepáticas, pudiendo identifi-

carse su etiología en la mayoría de casos (infecciones y parásitos, respuestas inmunes, reacción a material extraño o a drogas). En la tercera parte de ellos no se puede identificar su etiología.

- Hay distintos tipos de granulomas:• Granulomas no necrotizantes con células gigantes e histiocitos epiteliodes: se asocian a sarcoidosis

y reacción a drogas.• Granulomas de tipo sarcoideo: en la CBP y en reacción a drogas.• Granulomas sin necrosis: pueden observarse en hepatitis por VHC.• Granulomas con necrosis: en infecciones tipo TBC (con necrosis de tipo caseoso central), hongos,

bacterias y protozoos. • Granulomas de tipo cuerpo extraño, en relación con material extraño (talco, silicona, material de

sutura) y organismos (esquistosomiasis).• Lipogranulomas en relación con rotura de hepatocitos esteatósicos (patología alcohólica).• Granulomas en anillo de fibrina: en relación con fiebre Q, infección por citomegalovirus, virus de

Epstein-Barr, hepatitis A, leishmaniasis e hipersensibilidad al alopurinol entre otros.• Granulomas incompletos en paciente VIH, en relación con infección por Mycobacterium avium

intracelular. - La localización de los granulomas dentro del parénquima hepático, nos puede orientar hacia diferentes

patologías. Así:• Portal: CBP, sarcoidosis,esquistosomiasis.• Portal/periportal: sarcoidosis.• Portal y /o central: lipogranulomas• Cualquier localización: tuberculosis, drogas /fármacos, fiebre Q, citomegalovirus,

6. Patrón de daño vascularDependiendo del componente vascular afectado se pueden identificar varios patrones:

1. Patrón obstructivo al flujo de salida venoso hepático como en el síndrome de Budd-Chia-ri o en patología cardíaca crónica. Hay dilatación y congestión sinusoidal y fibrosis en la zona 3. La intensidad de las alteraciones está en relación con la duración y severidad de la obtrucción.

2. Lesión del endotelio de venas centrales con variable grado de fibrosis y trombosis de las mismas. Se asocian a tratamiento quimioterápico, inflamación e infección de venas centrales o patología hepática asociada a ingesta de alcohol.



3. Daño en el endotelio sinusoidal con dilatación y congestión sinusoidal, se observa en relación con infecciones virales y drogas.

4. Patología asociada a la alteración del flujo vascular por pérdida de venas porta como en casos de trombosis portal, se caracteriza por hiperplasia nodular regenerativa y atrofia hepática.

7. Cambios sinusoidales1. Patrón de hepatitis en resolución:

Este patrón se identifica casi siempre en toxicidad aguda idiosincrásica farmacológica o por drogas, cuando el tóxico se ha retirado algunas semanas antes de la toma de la biopsia. También se puede identificar en hepatitis agudas virales autolimitadas.

En el tejido hepático hay mínima o ausente inflamación, con acúmulos de macrófagos pigmen-tados en el lobulillo.

2. Sindromes de hiperviscosidad:Este patrón se observa en pacientes con mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldeström,

policitemia vera y en patología autoinmune como artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico.

La inflamación lobulillar es mínima o ausente, con variable grado de dilatación y congestión si-nusoidal. Se puede acompañar de cambios regenerativos en el lobulillo y pleomorfismo nuclear probablemente por la isquemia crónica de bajo grado.

3. Dilatación sinusoidal:La identificación de la congestión y dilatación sinusoidal es clave para evaluar las alteraciones en

el flujo de salida vascular hepático. En procesos de largo tiempo de evolución se producedilatación sinusoidal en la zona 3, asociada a atrofia hepatocitaria, con depósitos de hierro en las células de kupffer, pudiendo o no aparecer fibrosis de la vena central o zona 3.

La dilatación sinusoidal puede verse también en relación con el efecto tóxico farmacológico (toma de anticonceptivos orales) y con patología neoplásica (enfermedad de Hodgkin, carcinoma de células renales).

8. Patrones de daño hepático crónicoAunque la fibrosis hepática es un indicador de patología hepática crónica, hay algunos procesos cróni-

cos que producen escasa fibrosis, acompañánsose de otros cambios que pueden alertarnos de un proceso hepático crónico, como son:

1. Ductopenia: es la disminución o pérdida del ducto biliar interlobulillar. Se identifica en: - Patologia crónica del sistema biliar: CBP y CEP - Rechazo crónico del injerto hepático - Síndromes paraneoplásicos - Toxicidad farmacológica

2. Lesiones ductales fibroobliterativas: corresponde al reemplazamiento del ducto biliar interlobulillar por una cicatriz fibrosa.

En fases iniciales de la lesión se observa una fibrosis lamelar periductal a modo de “capas de ce-bolla”, con atrofia del ducto.

Aparece en la obstrucción crónica del árbol biliar extrahepático. Es raro observarlas en las biopsias de rutina.

3. Acumulación hepatocitaria de hierro y cobre: Los depósitos de cobre fuera de la enfermedad de Wilson son indicadores de patología colestásica crónica en hígados no cirróticos.

La acumulación de cobre se produce en hepatocitos periportales y es focal y escasa.Se pueden identificar en la CBP, CEP y en procesos colestásicos crónicos. Pero también en procesos

hepáticos crónicos que desarrollen colestasis crónica de tipo tóxico farmacológico, hepatitis crónicas



virales y en hepatopatía alcohólica. E incluso se pueden observar depósitos de cobre en hepatocar-cinomas y en hiperplasias nodulares focales debido a colestasis crónicas.

A modo de resumen, en el siguiente esquema se incluye una guía con los datos que se deben tener en cuenta al valorar una biopsia hepática:

INFORME ANATOMOPATOLÓGICO DE LAS BIOPSIAS HEPÁTICAS EN PATOLOGÍA NO TUMORAL.

DATOS CLÍNICOSDESCRIPCIÓN MACROSCÓPICA1.- Tipo de biopsia

- Cilindrica: percutánea, transyugular guiada por ecografía o por TAC - Cuña subcapsular - Resección

2.- DimensionesHALLAZGOS MICROSCÓPICOS1.- Adecuación de la muestra:

- tamaño superior 2-2,5 cm - > de 10 espacios porta

2.- Artefactos3.- Localización de la biopsia (subcapsular, perihiliar, parenquimatosa)4.- Valoración de la arquitectura

- Conservada - Parcial o totalmente distorsionada

5.- Valoración de los espacios porta: - Normales ( triada portal presente) - Inflamación (tipo, extensión, actividad/hepatitis de interfase) - Edema - Fibrosis (extensión y patrón) - Ducto biliar (tipo de lesión, inflamación, disminución, proliferación ductulillar biliar). - Estructuras vasculares (inflamación y fibrosis)

6.- Valoración del lobulillo - Cambios degenerativos y regenerativos - Inflamación (tipo, extensión y distribución zonal) - Necrosis (tipo, distribución zonal y extensión) - Sinusoides (inflamación, dilatación, depósitos)

7.- Vena central (vénula hepática terminal o eferente) - Tamaño - Inflamación - Fibrosis

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO:

CORRELACIÓN CLÍNICOPATOLÓGICA

V. CORRELACIÓN ANATOMOCLÍNICAUna vez realizado el estudio microscópico e identificados los hallazgos histopatológicos dentro de un

determinado patrón lesional, se deben valorar en el contexto clínico del paciente, teniendo en cuenta las pruebas de función hepática, los estudios inmunológicos y serológicos y los hallazgos de las pruebas de imagen, realizándose finalmente una correlación con las lesiones encontradas.



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COLANGIOPATÍASCarolina Ibarrola, Yolanda Rodriguez-Gil, Javier Salamanca, Guadalupe López-Alonso.Anatomía patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

I. INTRODUCCIÓNLas colangiopatías se definen como las patologías que afectan a los ductos biliares extrahepáticos y/o

intrahepáticos y que provocan como consecuencia colestasis de causa extra o intrahepática. La patología que afecta a los ductos biliaresextrahepáticos o a los intrahepáticos grandes se identifica en la mayor parte de los casos en las pruebas de imagen no llegando a biopsiarse el hígado generalmente. En una obstrucción completa de estos ductos biliares grandes el hígado muestra bilirrubinostasis desde el inicio (colestasis de pigmento biliar en canalículos y hepatocitos), seguida de edema portal y reacción ductulillar (prolifera-ción ductulillar acompañada de neutrófilos) bastante simétrica en la interfase portal.Si la obstrucción es incompleta la reacción ductulillar es asimétrica, y la bilirrubinostasis y signos clínicos de ictericia suelen producirse más tardíamente, dando tiempo al hígado a desarrollar signos indicativos de colestasis crónica en el parénquima (xantomización, depósito de cobre, etc.) y a desarrollar fibrosis biliar en forma de septos portales que pueden evolucionar a una verdadera cirrosis.

Las colestasis intrahepáticas y/o las colangiopatías de ductos pequeños intrahepáticos son las que más frecuentemente pueden plantear dudas diagnósticas clínicamente y las que más frecuentemente llegarán a biopsiarse. Estas colestasis intrahepáticas puede deberse no solo a diversos tipos de colan-giopatías sino también a causas relacionadas con disfunción hepatocelulary no con lesión de ductos biliares. Hay que considerar por tanto que la reacción ductulillar, los signos de colestasis crónica y la fibrosis no son exclusivos de las colangiopatías crónicas y que pueden aparecer también en colestasis crónicas de causa hepatocelular. Las colangiopatías intrahepáticas en las que se centrará esta revisión son la cirrosis-colangitis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Esta última pue-de afectar tanto a ductos intrahepáticos pequeños (no visibles en colangiografías) como a ductos gran-des y extrahepáticos.

La biopsia no siempre es necesaria para el diagnóstico, pero a veces sí será definitiva en casos du-dosos (lesión ductal florida en la cirrosis biliar primaria, proliferaciones anómalas de ductos en las mal-formaciones de la placa biliar). Otras veces solo aportará cambios mínimos inespecíficos (debido a un error de muestreo por la afectación parcheada de los tractos porta) o bien llegará a decir que se trata de una hepatopatía colestásica aguda o crónica (¿hepatocelular o de origen biliar?) o sugerirá su ori-gen biliar (ductopenia, lesiones ductales). Por último, habrá veces donde el único diagnóstico sea el de hepatopatía crónica con fibrosis y colestasis, sin poder definir si se trata de patología colestásica o de colestasis en el seno de otra patología (en cirrosis por otras causas). La biopsia también ayuda a pre-decir el pronóstico (grado de necroinflamación, grado de ductopenia y estadio de fibrosis) y sirve para excluir o confirmar otros procesos que pueden confundir clínicamente con colangiopatía, como puede



ser la esteatohepatitis, en la que a veces se producen anticuerpos antinucleares (ANA) positivos con au-mento de fosfatasa alcalina (FA) y de gammaglutamiltransferasa (GGT).

A continuación, se expone el diagnóstico diferencial de las principales etiologías asociadas a colestasis intrahepática y de las lesiones biliares en los distintos tipos de colangiopatías:

Causas de colestasis intrahepática en adultos1. Colestasis por disfunción hepatocelular: Sepsis, colestasis inducida por endotoxemia, hepatitis víricas, es-

teatohepatitis alcohólica y no alcohólica, inducida por fármacos o nutrición parenteral, alteraciones gené-ticas como deficiencia de CIRB, PFIC, ABCB4, colestasis intrahepática de la embarazada (CIE), protoporfiria eritropoyética, trastornos infiltrantes malignos como alteraciones hematológicas o cáncer metastásico, trastornos infiltrantes benignos como amiloidosis, sarcoidosis y otras granulomatosis, enfermedades de almacenamiento o depósito, síndromes paraneoplásicos (como Hodgkin y carcinoma renal), , hiperplasia nodular regenerativa, alteraciones vasculares como síndrome de Budd–Chiari, trastornos veno-oclusivos, hepatopatía congestiva, cirrosis (cualquier origen).

2. Colestasis Colangiocelular (por patología en los ductos biliares intrahepáticos: colangiopatías): Cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), síndromes de superposición de CBP y CEP con hepatitis autoinmune (HAI), colangitis esclerosante secundaria, colangitis asociada a IgG4, ducto-penia idiopática del adulto, malformaciones de la placa ductal, colangiopatía inducida por fármacos, enfermedad de injerto contra huésped, malformaciones de la placa ductal.

Causas de colestasis intrahepática en la infancia. - Enfermedad Metabólica

• Con implicación del ducto biliar: Deficit de α 1-antitripsina, fibrosis quística • Sin implicación del ducto biliar: galactosemia, tirosinemia, defectos en la oxidación de ácidos grasos,

lípidos, trastornos en el almacenamiento de glucógeno y trastornos peroxisomales.• Defectos específicos de la función biliar: Trastornos en la biosíntesis de ácidos biliares y conjugación,

y trastornos de la excreción. - Ductopenias idiopáticas: sindrómica (Síndrome de Alagille) y no sindrómica - Malformaciones de la placa ductal. - Infecciones: bacterianas, víricas. - Tóxicas: nutrición parenteral, fármacos. - Cirrosis hepática idiopática neonatal (de cualquier origen)

Lesiones biliares típicas y sus principales causas. - Colangitis granulomatosa: Colangitis biliar primaria, colangitis inducida por fármacos (carbamacepina,

clorpromacina, tolbutamida, amoxicilina-clavulánico), sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin. - Colangitis linfocitaria o mixta: Rechazo agudo postrasplante, enfermedad de injerto contra huésped,

colangitis asociada a fármacos, ductopenia idiopática del adulto, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, colangitis asociada a hepatitis autoinmune o a hepatitis viral por virus C, B o E y déficit ABCB4.

- Colangitis obliterativa fibrosa: Colangitis esclerosante primaria, colangitis esclerosante secundaria, colangitis asociada a IgG4, sarcoidosis, colangitis farmacológica.

- Otras colangitis (inusuales): Linfoma (Hodgkin y no Hodgkin), mastocitosis sistémica, histocitosis de células de Langerhans, colangitis neutrofílica: dermatosis neutrofílica.

- Malformaciones de la placa ductal: Hamartomas biliares (Complejos de von Meyenburg), enfermedades poliquísticas, Síndrome de Caroli, Fibrosis hepática congénita.

- Ductopenias sin inflamación: Ductopenia idiopática del adulto, en trasplante de médula ósea, enfer-medad de injerto contra huésped crónica, ductopenia paraneoplásica.


COLANGIOPATÍAS

II. COLANGITIS BILIAR PRIMARIA (CIRROSIS BILIAR PRIMARIA)

DefiniciónColangitis crónica no supurativa autoimmune en la que se produce destrucción inflamatoria (mediada

por linfocitos T) selectiva de los ductos biliares interlobulillares y septales. La terminología ha cambiado sus-tituyendo el término de “cirrosis” por el de colangitis, al ser más descriptivo del proceso y de su evolución actual, ya que con el tratamiento con ácido ursodesoxicólico la esperanza de vida suele ser normal salvo en un pequeño porcentaje de casos que desarrollan cirrosis.

ClínicaAfecta predominantemente a mujeres (90%) entre 40 y 60 años (20 - 80 años). Se asocia con frecuen-

cia a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis autoinmune, enfermedad de Sjogren). Se manifiesta por colestasis disociada con aumento de GGT y de la FA y con o sin síntomas (fatiga, prurito) al inicio. Las tran-saminasas son normales o discretamente elevadas. La bilirubina sérica se eleva en estadios avanzados y concentraciones elevadas indican mal pronóstico. Si los niveles de transaminasas se elevan más de 5 ve-ces por encima de su valor normal hay que sospechar un componente-síndrome de superposición con hepatitis autoinmune.

En el suero se detectan típicamente niveles elevados de IgM y anticuerpos antimitocondriales (AMA). Tam-bién pueden detectarse marcadores de mayor especificidad como anti-AMA-M2 o anti-PDC-E2, anti-Sp100 y anti-gp210. Los AMA M2 se encuentran en un 95% de los casos y tienen una especificidad del 98%. Además, pueden detectarse otros anticuerpos como ANA hasta en el 70%, anticentromero, anti-SSA/Ro y anti-dsDNA.

En el 5-8% de los casos no se detectan anticuerpos antimitocondriales. Estos casos se han denominado CBP AMA negativos (colangitis autoinmune en terminología más antigua). Sus características y evolución no difieren de los casos AMA positivos y a veces acaban detectándose AMAs al repetir las determinaciones o con tecnologías avanzadas.

Criterios diagnósticos e Indicaciones de la biopsia hepáticaEl diagnóstico se establece en ausencia de obstrucción biliar o de otra comorbilidad hepática por la pre-

sencia de al menos dos de los tres siguientes parámetros: FA al menos 1.5 veces por encima del límite normal; presencia de anticuerpos antimitocondriales a título de 1:40 o más; evidencia histológica de colangitis no supurativa destructiva y/o de ductopenia.

La biopsia no suele ser necesaria para el diagnóstico, aunque puede dar idea del estadio y pronóstico. Se emplea sobre todo si hay dudas en el diagnóstico, dudas con síndrome de superposición con hepatitis autoin-mune o ante una respuesta inadecuada al tratamiento con ácido ursodesoxicólico.

HistopatologíaEl hallazgo morfológico característico es la llamada lesión ductal florida, que consiste en una colangitis

crónica no supurativa linfocitaria o frecuentemente granulomatosa (colangitis granulomatosa) afectando a los ductos biliares intrahepáticos, interlobulillares y septales selectivamente, que mostrarán lesión de su membrana basal y epitelio. Es una colangitis destructiva que progresa a ductopenia, colestasis crónica, fibro-sis-cirrosis y finalmente fallo hepático. Los granulomas epitelioides son no necrotizantes, frecuentemente mal conformados, y pueden verse además en el intersticio portal sin centrar el ducto o en el lobulillo. Algunas veces son grandes, bien conformados y con células gigantes de tipo Langhans. La ductopenia relevante se define en los tractos porta pequeños interlobulillares como la ausencia de ducto (arteria no acompañada de su ducto) en el 50% de los tractos, que deben verse completos para esta evaluación y evaluando al me-nos 10 tractos porta, aunque muchos autores no indican este último requerimiento. La ausencia de ducto interlobulillar en el 20% -50% de los tractos sugiere ductopenia inicial o leve y debe ser también referida en el informe anatomopatológico. Hay que tener en cuenta que en los tractos porta septales siempre hay ducto en condiciones normales.



El evento inicial de la enfermedad es una inflamación confinada al espacio porta con una densidad variable de linfocitos, histiocitos, neutrofílos, eosinofílos y células plasmáticas. A veces el infiltrado linfoplasmocitario es muy denso y pueden formarse grandes agregados foliculares. Este infiltrado tiende a situarse alrededor del ducto biliar y pueden o no verse las lesiones ductales floridas en esta fase. En el lobulillo la inflamación es mínima, linfocitaria y parcheada, sin necrosis hepatocitaria relevante. Posteriormente la inflamación se extiende al área periportal y pueden observarse dos formas de hepatitis de interfase, bien de tipo hepatíti-co de grado leve y parcheada, o bien de tipo biliar (reacción ductulillar con fibrosis periductulillar). A veces se puede observar no sólo proliferación ductulillar sino también proliferación ductal, que es un signo más específico de colangiopatía. Una hepatitis de interfase de tipo hepatítico o una hepatitis lobulillar en grados moderado o intenso debería ser reportadas ya que serían sugestivas de hepatitis autoinmune asociada lo que implicaría, sobre todo en caso intenso, añadir corticoides o inmunosupresores al tratamiento. Las lesiones ductales en esta fase se hacen más frecuentes y puede iniciarse ya el depósito de cobre en hepatocitos pe-riportales (se verá con las técnicas histoquímicas de rodanina o ácido rubeánico que detecta el cobre o con orceína-Shikata que detecta la apoproteína transportadora del cobre). La evolución es a fibrosis, formando septos portales incompletos y completos, y a ductopenia intensa con signos de colestasis crónica en el parénquima (rosetas colestásicas, canalículos abiertos, cúmulos de histiocitos espumosos xantomatosos, cambio balonizante plumoso hepatocitario periportal, esmerilización hepatocitaria pericentral, cuerpos de Mallory-Denk ). La progresión a ductopenia es variable entre los distintos espacios porta de un mismo pa-ciente y entre los distintos pacientes. La bilirrubinostasis suele aparecer en estos estadíos finales y asocia mal pronóstico. Finalmente se desarrolla una cirrosis que muchas veces tiene morfología en “guirnalda” y es de tipo biliar (con proliferación ductulillar y halo claro periportal por el cambio claro hepatocitario). No obstante es en esta fase de cirrosis donde el diagnóstico de CBP puede resultar más difícil: las lesiones ductales floridas pueden verse en todos los estadios, pero son menos frecuentes en estadios avanzados; la valoración de la ductopenia es además más complicada en la cirrosis, porque la proliferación ductulillar en los septos se confunde con el ducto y la proliferación de arterias en estos septos ya no permite buscar el ducto junto a la arteria original.

InmunohistoquímicaDiversos autores recomiendan utilizar la CK7 o de la CK19 para identificar los ductos biliares y así evitar

sobrediagnosticar la ductopenia. Hay que tener cuidado de no confundir los ductos biliares con los ductulillos de la reacción ductulillar,que también se tiñen. También se ha propuesto que la tinción aberrante con CK7 en los hepatocitos periportales puede servir como marcador de colestasis crónica y para evaluar su grado (evolución de la tinción de periportal a lobulillar difusa). Igualmente, una tinción de células plasmáticas con IgM igual o mayor que con IgG puede apoyar el diagnóstico de CBP frente a hepatitis autoinmune. En la hepatitis autoinmune predominan las células plasmáticas IgG mientras que en la CBP aumentan las IgM igualando o sobrepasando a las IgG.

Sistemas de estadificación histológicaLos principales parámetros histológicos con significado pronóstico negativo son la fibrosis avanzada, la

hepatitis de interfase o lobulillar moderadas-intensas, la colestasis intensa y la ductopenia relevante y se correlacionan además con los test bioquímicos.

Los sistemas clásicos de estadificación más utilizados son el de Scheuer (estadio1: lesión ductal florida; estadio 2: proliferación ductulillar; estadio 3: fibrosis septal; estadio 4: cirrosis) y el de Ludwig (estadio 1: hepatitis portal; estadio 2: hepatitis periportal; estadio 3: fibrosis septal; estadio 4: cirrosis). Los parámetros pronósticos se mezclan en estos sistemas y su reproducibilidad es desconocida.

Se han propuesto más recientemente otros sistemas. Uno de ellos es el sistema japonés propuesto por Y. Nakanuma y col. en 2006 que realiza un score de la actividad según el grado de colangitis y hepatitis y un score de estadio sumando grado de fibrosis, de ductopenia y cantidad de cobre con técnica histoquímica de Shikata. Otro sistema es el llamado sistema F.B.I (fibrosis, biliar-ductopenia, inflamación-hepatitis) propuesto


COLANGIOPATÍAS

por D. Wendum y col. de la escuela francesa en 2015 que valora independientemente la fibrosis en 5 estadios (F0=no fibrosis, F1= fibrosis portal/periportal sin septos, F2=fibrosis portal con pocos septos, F3= numerosos septos, F4=cirrosis), la ductopenia (estimando el porcentaje de tractos porta con al menos un ducto frente al número total de tractos ) y la hepatitis de interfase (vista con objetivo 20x y haciendo 3 grados: 0=ausente, 1=leve o hepatitis de interfase focal en menos del 50% de los tractos porta, 2= moderada, 3=intensa con afectación continua de toda la periferia del tracto y afectando a más del 50% de los tractos) . Aunque real-mente no se conoce bien la reproducibilidad de estos cuatro sistemas, el sistema francés aporta los datos principales pronósticos y de decisión terapéutica, y resulta más simple en su aplicación que el japonés. No mezcla parámetros pronósticos y tiene una reproducibilidad intra e interobservador aparentemente acep-table. El sistema francés, a diferencia del japonés, no valora el grado de colangitis en base a que la afecta-ción de ductos es aleatoria y depende del muestreo de la biopsia. Tampoco valora el grado de depósito de cobre como grado de colestasis crónica, porque se correlaciona con la FA sérica y considera que ésta tiene el mismo valor para este fin. El sistema está pendiente de validación definitiva ya que la serie empleada en el estudio fue pequeña. Por último, hay que tener en cuenta que, aunque la histología es el gold Standard para evaluar la progresión de la enfermedad, el hecho de que es una técnica invasiva y el hecho del posible error de muestreo, hace que en la práctica clínica se utilicen otros parámetros como las técnicas de imagen (elastografía) y datos clínicobioquímicos para la evaluación y seguimiento de la enfermedad.

Consideraciones importantes en la colangitis biliar primaria1. El desarrollo de la cirrosis no es uniforme en todo el hígado y pueden verse simultáneamente caracterís-

ticas de distintos estadios en una misma biopsia. El estadio viene definido por el hallazgo en la biopsia que indique el estadio más avanzado.

1. Es frecuente el error de muestreo debido a la afectación heterogénea de los espacios porta, lo que hace que no siempre se vea la lesión ductal típica en las biopsias percutáneas. Lógicamente su detección aumenta a mayor número de espacios porta muestreados. Las biopsias pueden mostrar como alternati-vas diagnósticas: cambios mínimos, infiltrados inflamatorios portales, cambios indicativos de colestasis crónica o ductopenia. Ante estos eventos es recomendable la seriación del material para aumentar la posibilidad de detección de la lesión ductal característica. Ante una alta sospecha clínica, pero con carac-terísticas normales- cambios mínimos o infiltrados inespecíficos en la biopsia debe añadirse al diagnóstico el comentario de que no puede descartarse totalmente una colangiopatía debido al posible error de muestreo por la distribución parcheada de las lesiones ductales.

2. Existe una pequeña proporción de casos en los que se produce ductopenia intensa en estadios tempranos, apareciendo colestasis intensa que requiere trasplante sin haber evolucionado la enfermedad a cirrosis (variante ductopénica de la CBP).

3. Es relativamente frecuente desde estadios tempranos la asociación de hiperplasia-atrofia en el parén-quima (hiperplasia nodular regenerativa más o menos regular) que suele ser leve pero que en ocasiones puede ser marcada o puede asociar signos histológicos de venopatía portal intrahepática obliterativa. Estos hallazgos se asocian a mayor riesgo de desarrollo de hipertensión portal en estadios precirróticos, incluso tempranos, con indicación incluso de trasplante. Por ello, es también recomendable añadir esta valoración en el informe.

4. Aproximadamente un 10% de los pacientes tienen un síndrome de superposición con hepatitis autoin-mune. Se ha asociado a mayor riesgo de fibrosis e hipertensión portal e implica asociar esteroides e inmunosupresores al tratamiento. No está claro si se trata de otra entidad diferente, de un componente de la CBP o de variantes de la CBP. La CBP y la hepatitis pueden aparecer de forma simultánea o conse-cutiva. Los criterios diagnósticos de síndrome de superposición están abiertos a debate. Un porcentaje considerable de hepatitis autoinmunes muestran signos de colestasis con FA sérica elevada, prolifera-ción ductulillar o lesiones ductales, e incluso algunos casos pueden tener AMA positivos, lo que no es suficiente para un diagnóstico de síndrome de superposición, pero obliga a estudiar anticuerpos AMA, gp210 y sp100 para descartar CBP y a realizar colangiografía para descartar CSP. Se ha propuesto que



para un diagnóstico de superposición de hepatitis autoinmune con CBP deben cumplirse al menos 2 de las 3 características de la CBP (F.Alcalina >2× ULN o GGT >5× ULN; AMA mayor de 1:40; biopsia hepática mostrando lesiones ductales floridas) y al menos 2 de las 3 características de la hepatitis autoinmune (GPT >5× ULN; IgG >2× ULN o anticuerpos antimúsculo liso positivos; biopsia hepática mostrando hepatitis de interfase moderada o intensa). Se ha añadido que es mandatoria la biopsia para el diagnóstico de la hepatitis de interfase.

III. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

DefiniciónEnfermedad colestásica crónica caracterizada por una inflamación crónica del árbol biliar de etiología

desconocida que causa estenosis segmentarias (arrosariamiento) por fibrosis obliterativa ductal y ectasias del árbol biliar intrahepático, extrahepático o de ambos, con ductopenia, colestasis crónica y finalmente cirrosis biliar secundaria.

La colangitis esclerosante de ductos pequeños es una variante que no muestra las características típicas colangiográficas y que se diagnostica por la clínica de colestasis crónica y por la biopsia con histología típica de colangitis fibroobliterativa en ausencia de causas de colangitis esclerosante secundarias. Supone el 5% de los casos y la mayor parte de los casos muestra enfermedad inflamatoria intestinal crónica asociada.

ClínicaLa etiopatogenia es desconocida (trastornos de la inmunidad, potenciales agentes tóxicos o infeccio-

sos del intestino, daño isquémico de los conductos biliares y quizá una alteración de los transportadores hepatobiliares). A diferencia de otras enfermedades de base inmune no responde bien a inmunosupreso-res, predomina en varones y no hay correlación de los anticuerpos con otros parámetros clínico- bioquí-micos.

Afecta predominantemente a la 4ª o 5ª década de la vida, aunque puede ocurrir a cualquier edad, in-cluyendo la infancia. Puede ser asintomática o manifestarse con síntomas de colestasis crónica, colangitis bacteriana superpuesta o incluso fallo hepático agudo. A veces se descubre en el estudio de la enfermedad intestinal crónica que se asocia al 80% de los casos, más frecuentemente de tipo colitis ulcerosa, que puede preceder o suceder a la colangitis.

No existe un tratamiento específico de la enfermedad, aunque el ácido ursodesoxicólico mejora las alteraciones bioquímicas de colestasis. El trasplante hepático es el último recurso terapéutico con buenas expectativas de supervivencia, aunque con probabilidad de recidiva de la enfermedad en el hígado tras-plantado. En estadio avanzado hay riesgo de desarrollar cholangiocarcinoma (5-20%).

DiagnósticoEl procedimiento esencial es la colangiografía retrógrada endoscópica, si bien la colangiorresonancia es

el primer procedimiento diagnóstico que debe utilizarse, ya que es igualmente informativa y no invasiva. Analíticamente hay colestasis disociada, aunque la fosfatasa alcalina puede estar normal en algún caso. La bilirrubina es muy variable. Se han detectado diversos autoanticuerpos, siendo los más frecuentes y ca-racterísticos los pANCA (26–94%) también referidos como pANNA. También puede haber positividad para anticuerpos ANA (8–77%) y ASMA (0–83%). Los pANCA pueden verse también en la colitis ulcerosa y en la hepatitis autoinmune. La biopsia hepática no es esencial para el diagnóstico.

HistopatologíaSe caracteriza por una colangitis fibrosa obliterativa que se observa como una colangitis linfocitaria

con fibrosis concéntrica lamelar periductal y atrofia ductal (fibrosis en “capas de cebolla”). La evolución es a ductopenia con cicatrices fibrosas en el lugar en el que estaba previamente el ducto. Además, la fibrosis e


COLANGIOPATÍAS

inflamación crónica (generalmente leve) del intersticio portal evoluciona a fibrosis periportal con prolifera-ción ductulillar irregular, fibrosis septal y cirrosis.

Los ductos biliares hiliares pueden mostrar ectasias y estenosis con inflamación mixta intensa, ulcera-ción y extravasación de bilis con reacción xantogranulomatosa (infartos biliares) o con formación de cál-culos. La inflamación intensa, a veces seudotumoral en el hilio hepático puede afectar a la vena porta (fle-bitis) lo que puede influir junto con cambios similares en tractos porta pequeños a la distorsión frecuente de la arquitectura hepática con áreas de hiperplasia nodular regenerativa, de atrofia y de extinción. Los tractos porta pequeños frecuentemente muestran cambios colestásicos crónicos y secundarios a esteno-sis de ductos mayores como son fibrosis y edema portal, inflamación mixta leve y proliferación ductal y ductulillar irregular. En el parénquima puede haber signos de colestasis crónica y en estadios avanzados bilirrubinostasis.La afectación ductal y fibrosis son, al igual que en la CBP, irregulares en distribución y cro-nología en el hígado por lo que en fases iniciales la biopsia puede ser normal o mostrar cambios muy sutiles.

Para valorar la CEP se ha utilizado la estadificación de Ludwig de la CBP. En el estadio 1 los cambios se limitan al estadio porta con hepatitis portal leve, colangitis linfocitaria y a veces fibrosis periductal o colan-gitis fibroobliterativa, edema y proliferación ductulillar; en el estadio 2 la afectación es periportal con fibrosis periportal y a veces hepatitis de interfase; en el estadio 3 hay septos portoportales y ductopenia; el estadio 4 corresponde a cirrosis. En un estudio reciente de validación se compara este sistema con el descrito por Y. Nakanuma para la CBP y se propone la utilización del sistema de Y. Nakanuma en la estadificación al mostrar mayor valor predictivo sobre todo por incluir la valoración del depósito de cobre con orceina, que resulta un buen indicador de colestasis crónica y predictor de evolución.

Diagnóstico diferencial1. Colangitis esclerosante secundaria o adquirida: este término se emplea para las formas de colangitis

esclerosante de etiología conocida, como las debidas a Fibrosis quística, isquemia (shock séptico, colan-giopatía isquémica postrasplante, secundaria a vasculitis), infección biliar crónica en la inmunodeficiencia primaria o adquirida (criptosporidium, citomegalovirus, microsporidium), trauma, irradiación, cirugía previa, histiocitosis de células de Langherans, ruptura de quiste hidatídico, tumores, cavernomatosis portal (biliopatía portal) o fármacos (floxuridina). Las lesiones histológicas de colestasis crónica y fibroo-bliteración ductal y ductopenia pueden ser indistinguibles de la forma primaria. La exclusión de causas secundarias es un requisito para el diagnóstico de CEP.

2. Una minoría de pacientes con CEP (10%-15%) desarrollan una estenosis puntual dominante y empeora la ictericia planteándose diagnóstico diferencial con un colangiocarcinoma.

3. Colangitis esclerosante IgG4: es una colangitis crónica autoinmune que asocia niveles séricos elevados de IgG4 y un elevado número de células plasmáticas IgG4 positivas (inmunohistoquímicamente) en el infiltrado inflamatorio de las paredes ductales. Se produce también fibrosis y estenosis de la luz de los ductos. La enfermedad suele presentarse con clínica obstructiva biliar aguda y en contraste con la CEP asocia en más del 90% de los casos pancreatitis autoinmune tipo I. Puede asociar sialadenitis o mesen-teritis esclerosante y no se asocia a colitis ulcerosa. La enfermedad responde a corticoides, a diferen-cia de la CEP, por lo que el diagnóstico correcto es importante. Histológicamente, en los tractos porta periféricos, puede ser indistinguible de la CEP reflejando obstrucción o estenosis en ductos mayores no presentes en la biopsia. Si se muestrean espacios porta más grandes se puede verse inflamación densa linfoplasmocitaria con gran componente de células plasmáticas y ocasionales eosinófilos.La fle-bitis obliterativa y la fibrosis estoriforme son características. Son raras la fibrosis portal avanzada y la ductopenia. El diagnóstico diferencial con la CEP puede ser muy difícil ya que en esta también se han visto niveles séricos aumentados de IgG4 hasta en un 20% de los casos y el número de células plasmá-ticas IgG4 no es específico (aunque más de 10 por campo de gran aumento muestra alta especificidad, la sensibilidad es baja) por lo que el diagnóstico final suele ser multidisciplinar. Rara vez se ha descrito también una forma colangitis esclerosante con lesión epitelial granulocítica que responde a tratamien-



to con corticoides, cuya relación con la colangitis autoinmune IgG4 y con la colangitis esclerosante primaria está por clarificar.

4. Algunos pacientes tienen características clínicas y serológicas que sugieren también hepatitis autoinmune además de su CEP (síndrome de superposición de CEP-hepatitis autoinmune, variante hepatítica de CEP). Los criterios diagnósticos no han sido estandarizados, pero incluyen características clínicas, bioquímicas (niveles elevados de IgG, anticuerpos antinucleares o antimúsculo liso) e histológicas (hepatitis moderada o intensa) de hepatitis autoinmune y características colangiográficas o histológicas de CEP. La hepatitis autoinmune no se asocia a colitis ulcerosa por lo que si hay enfermedad intestinal hay que descartar siempre superposición con CEP. El síndrome de superposición se ha descrito casi exclusivamente en niños, adolescentes y jóvenes. Con frecuencia se produce un cuadro de hepatitis autoinmune que evoluciona a CEP (se ha denominado colangitis esclerosante autoinmune). Por último, también se ha descrito muy rara vez una asociación entre CBP y CEP.

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Protocolo de lectura histológica de biopsias hepáticas con sospecha de esteatohepatitisYolanda Rodríguez Gil1, Mercedes Pérez Carreras2, Guadalupe López-Alonso1, Javier Salamanca Santamaría1, Francisco Colina Ruiz-Delgado1

1 Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid2 Servicio de Medicina del aparato digestivo y hepatología del Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

I. INTRODUCCIÓNEste protocolo se engloba en el concepto de “secuencia de intervenciones de los diferentes profesionales

en un proceso o procedimiento clínico que se diseña con el objetivo de minimizar el consumo de recursos y maximizar la calidad de los cuidados médicos” , pretende actualizar el protocolo anterior publicado en el año 2000 en la revista española de patología (1). Lo aplicamos al manejo y comunicación de la informa-ción obtenida de la lectura de la biopsia hepática en pacientes con sospecha de esteatohepatitis (EH) de etiología no alcohólica y alcohólica. Entre las ventajas de su uso habitual se incluyen la homogenización de los informes, la autodisciplina en la observación ordenada y completa de los cambios histológicos y la disminución de las variaciones intra e interobservador. Trata de ser un método adecuado para el estudio de series de pacientes y para la evaluación del efecto de los tratamientos en los ensayos clínicos que exigen biopsias periódicas a lo largo de años

Los objetivos que pretende alcanzar la lectura histológica de una biopsia hepática de un paciente con sospecha de esteatohepatitis (alteración de la función hepática mantenida con estudios previos de etiología negativos y frecuentemente ecografíaprevia con detección de esteatosis son (Fig 1):

1. Confirmar el diagnóstico clínico de sospechade esteatosis y/o esteatohepatits y cuantificar la esteatosis2. Determinar la actividad inflamatoria (grado)3. Determinar el estadio evolutivo (estadio de fibrosis)4. Aportar datos microscópicos que sugieran la etiología (toxicidad, metabolismo, error metabólico…

etc.) de le esteatohepatitis5. Descartar otras patologías de hepatopatía crónica6. Determinar el pronóstico7. Seguir su evolución (historia natural): valorando las biopsias previas

II. ANTECEDENTESLos rasgos morfólogicos utilizados para el diagnóstico y estadificación de las esteatohepatitis utilizados

en este protocolo proceden en primer lugar de las dos descripciones iniciales: los rasgos morfológicos de la hepatitis alcohólica (HA) descritos por Gerber y Popper (2) en 1972 y el reconocimiento de formas histo-



lógicas de esteatohepatitis muy similares a ésta pero en pacientes sin hábito etílico (EHNA) por Ludwig et al. (3) en 1980.

Hasta hace tres décadas lo habitual era encontrar esteatohepatitis asociada a etiología alcohólica en estadios avanzados y era excepcional encontrar EHNA (1). Desde los años 80 cuando Ludwig describe la primera serie de esteatohepatitis en mujeres obesas sin antecedentes de consumo de este tóxico, acuñando el término “esteatohepatitis no alcohólica” (EHNA) , se han descrito múltiples series de EHNA. La mayoría en varones (5) relacionandola estrechamente con factores de riesgo metabólicos, como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la dislipemia y el síndrome metabólico. Hoy en día se sabe que la EHNA, al igual que sucede con la hepatopatía alcohólica, forma parte de un espectro anatomoclínico de lesiones que incluyen la es-teatosis simple, la esteatohepatitis, con o sin fibrosis, y la cirrosis. Dicha entidad es denominada enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y actualmente es considerada la primera causa de hepatopatía en los países desarrollados, de cirrosis criptogenética y en un futuro lo será de trasplante hepático. La prevalencia de la esteatosis hepática en la población general es del 20-30% y de EHNA del 2-3% (4). Estos porcentajes aumentan hasta el 98% y 27%, respectivamente, en el subgrupo de pacientes con obesidad mórbida y es probable que llegue a constituir un problema de salud grave en un futuro cercano (12).

Este hallazgo coloca hoy a los patólogos en la necesidad de reconocer esta entidad y a la biopsia en la prueba más sensible y específica de esta enfermedad (1). La indicación de biopsia hepática sucede en pa-cientes asintomáticos que presentan unaelevación de ALT y/o ALT y/o GGT durante >6 meses inexplicada por los resultados de estudios no invasivos de etiología. La ecografía hepática previa al estudio histopatológico suele detectar esteatosis. El estudio biópsico confirma la esteatosis +/- con/sin esteatohepatits +/- con/sin otras patologías asociadas y etiqueta al paciente como perteneciente al subgrupo de enfermedad hepática grasa, cuantificando las variables morfológicas que se asocian a riesgo de progresión y sugiriendo una po-sible etiología. También está indicada la biopsia en casos de seguimiento de esteatohepatitis cuando hay sospecha de enfermedad avanzada, valoración de indicación de trasplante, índices de estadificación no invasiva discordantes (elastograma) y en la evaluación de terapéuticas.

Figura 1. Objetivos pretendidos al interpretar una biopsia hepática indicada por sospecha de esteatohepatitis. Ver el algoritmo diagnóstico de la figura 2, como complemento para conseguir estos objetivos.

ESTEATOSIS

¿Esteatosis macrovacuolar o mixta*?___%¿Esteatosis microvacuolar difusa? si/no

ESTEATOHEPATITIS? si/no

Inflamación lobulillar (0,1,2)

Balonización(0,1,2)

¿Proceso crónico?

Fibrosis F1a, F1b, F1c; F2; F3; F4


Protocolo de lectura histológica de biopsias hepáticas con sospecha de esteatohepatitis

Datos evolutivos

Comparación con biopsias previas

¿Datos de etiología?

• Hialina abundante y polimorfonucleares: sugiere etiología alcohólica• Núcleos glucogenados periportales, escasa fibrosis e inflamación portal

relevante: sugestivo de etiología no alcohólica

Datos pronóstico

• Macroesteatosis: primer paso a la progresión• Microesteatosis: daño mitocondrial

• Mixta: predice ficbrosis y evolución a cirrosis• Fibrosis pericelular: evolución a cirrosis si no se retira el hábito alcohólico

III. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS RECOMENDADAS PARA INCLUIR EN EL PROTOCOLO (FIGURA 1)

Criterios mínimosEl paciente biopsiado por una disfunción hepática crónica (elevación de transaminasas séricas por más

de seis meses) con datos etiológicos negativos que muestra histológicamente esteatosis suele incluirse en el grupo clínico de “esteatohepatitis”, pero con más precisión debería utilizarse el concepto más amplio de “ enfermedad de hígado graso”, que debe ser valorada en cuanto a grado de esteatosis y presencia o no de inflamación (esteatohepatitis). Uno de los métodos que ha demostrado buena correlación kappa y resulta relativamente sencillo es el algoritmo diseñado por Bedossa (14) (figura 2) para determinar el pronóstico (8). La presencia de esteatosis aislada no siempre constituye una enfermedad banal ya que un grupo de esteatosis que no tienen criterios suficientes para el diagnóstico de esteatohepatitis también evolucionan a fibrosis, aunque su riesgo es menor y no se ha visto un incremento de la mortalidad por laenfermedad hepática en estos pacientes (9)

Siguiendo las últimas recomendaciones de Bedossa (11) será necesario disponer de una biopsia suficien-temente representativa, para lo cual se recomienda un diámetro de al menos 1,2 mm, con aguja 16G (1,6mm). Debe demostrarse histológicamente la inflamación y la degeneración balonizante, aunque sean en grado leve, para considerar confirmado el diagnóstico de esteatohepatitis. Estos dos datos constituyen un riesgo de evolución a fibrosis (aproximadamente el 15-20%), significativamente mayor que el de la esteatosis con sólo mínima inflamación (13,32). Aunque estudios previos han tomado diferentes grados de inflamación con o sin degeneración balonizante o que incluso utilizaban la fibrosis intercelular como requisito diagnóstico (5) parece que el algoritmo propuesto por Bedossa y cols. (Fatty Liver Inhibition of Progression o FLIP) según



el índice de actividad SAF (Steatosis, Activity and Fibrosis) (14) tiene mejores índices de reproductibilidad interobservador y representa bien al subgrupo de pacientes con más riesgo de evolucionar a fibrosis (11). Se detalla en la figura 2.

Evaluaciones semicuantitativasDe modo similar a lo hecho en las hepatitis crónicas, para las esteatohepatitis se han desarrollado múltiples

índices de evaluación tanto del grado de actividad inflamatoria como del estadio en función de la fibrosis y de la alteración arquitectural. Conviene considerar los históricamente más importantes. En el año 1999 el grupo de Brunt propuso el primer sistema de cuantificar la actividad valorando la inflamación lobulillar y portal y la esteatosis y de cuantificar aparte la fibrosis en 4 estadios de modo análogo a como se venía haciendo en las hepatitis virales (13). Esta clasificación fue modificada tras el estudio multicéntrico realizado por la propia Elizabeth Brunt y 8 patólogos expertos pertenecientes al Pathology Subcommittee of NASH del Research Network Clinical Center of National Institute of Health (EEUU) en el año 2005 (16), publicando como resultado el índice numérico NAS CRN (16). Este estudio tiene como inconveniente que es capaz de discernir la presencia de esteatohepatitis en las puntuaciones 5-8 o descartarla en las de 1-2, pero quedan las situaciones intermedias con 3 y 4 puntos donde los casos resultan no clasificados (borderline). También se ha evaluado la reproductibilidad inter e intraobservador de estos índices (16, 17) siendo adecuada para las variables seleccionadas pero siendo baja para la inflamación portal que finalmente se dejó fuera del índice.

En la presente propuesta de valoración de EH (figura 3), hecha tras considerar el objetivo fundamental de dar la máxima información relevante con el menor coste de tiempo y alcanzando la máxima reproductibi-lidad, se ha realizado una revisión de la bibliografía, un consenso con diferentes patólogos con experiencia en patología hepática y una consulta con el Servicio de Gastroenterología y Hepatología que dispone de una consulta monográfica específica para EHNA , esto nos ha permitido tener una visión de la aplicabilidad clínica. Con ello se ha elaborado una propuesta de valoración semicuantitativa del gradode actividad y del estadio de esteatohepatitis , utilizando el “índice SAF”publicado por Bedossa en 2012 (18). Este índice valora individualmente la esteatosis, la actividad (inflamación + balonización) y la fibrosis, lo que se complementa con un algoritmo para definir esteatohepatitis cuando las tres alteraciones, esteatosis, balonización e inflamación lobulillar al menos en grado 1. En este protocolo se ha añadido el incluir en la descripción microscópica algu-nos parámetros no considerados en solo el índice SAF (el modo de valorarlos se detalla más abajo) que son:

- la inflamación portal - el porcentaje de hepatocitos balonizados (tal como se describe en el índice NAS –CRN)(16) - el número aproximado de focos inflamatorios en un campo observado con el objetivo 20x cuando el

grado es 2. - Los signos sugestivos de etiología o de interés pronóstico en sospecha de etiología alcohólica.

1. Valoración de la esteatosis (S)La esteatosis es el resultado de la acumulación de lípidos (fundamentalmente triglicéridos en el hígado)

en forma de vesículas en el citoplasma de los hepatocitos. En la EHNA la esteatosis suele ser macrovesicular, aunque generalmente no se presenta en forma macrovesicular “pura“ sino en una mezcla de vacuolas de variable diámetro. La esteatosis microvesicular pura es poco frecuente aunque puede ocurrir en una distri-bución parcheada en aproximadamenteel 10% de los casos de EHNA (19). Si ocurre de forma difusa debe descartarse un trastorno de la oxidación mitocondrial (10, 26, 31) y por tanto debe incluirse este hallazgo en el informe.

El sistema de cuantificación elegido es una escala semicuantitativa en 4 grados (de 0 a 3). Solo ha de tomarse en cuenta el componente macro y mediovesicular de la esteatosis y debe valorarse el porcentaje de hepatocitos afectados por la presencia de vacuolas (18). La intensidad de la esteatosis se debe expre-sar en porcentajes de hepatocitos afectos o en gradaciones de mínima o inexistente S0 (<5%), leve S1 (5-33%), moderada S2(34-65 %), intensa S3 (>65 %). La localización suele ser pericentral en la EHNA de los adultos y sin embargo periportal en la EHNA de los niños (20). Cuando la esteatosis es muy abundante el



aspecto es panlobulillar. A lo largo de la evolución a cirrosis la esteatosis puede hacerse irregular e incluso desaparecer (21).

2. Valoración de la actividad necroinflamatoria lobulillar (A=I+B)El infiltrado inflamatorio tisular y la degeneración-necrosis hepatocitarias son los cambios que determi-

nan la actividad y se correlacionan con la elevación de tasas séricas de trasaminasas aunque no de forma absolutamente directa (15).

Las lesiones necroinflamatorias a evaluar son las observadas en el lobulillo (inflamación lobulillar -I- y degeneración balonizante -B-) y en la interfase periportal (actividad inflamación portal y periportal - P-).

Las primeras, inflamación lobulillar y degeneración balonizante, se incluyen en el índice propuesto para evaluar la actividad por presentar una mayor concordancia interobservador, pero la inflamación portal tam-bién ha de reportarse en el informe, al menos en la descripción microscópica ya que se ha visto relacionada con el pronóstico (11,22).a) La necroinflamación lobulillar en su grado mínimo supone inflamación centrolobulillar asociada al cam-

bio claro de las células hepáticas con sólo presencia de escasos neutrófilos dispersos y aislados por los sinusoides o linfocitos en situación interhepatocitaria, o algún foco de células inflamatorias de tipo mixto no llegando a reunirse más de dos focos inflamatorios en un campo observado con el objetivo 20x (I1). En el grado intenso (I2) la actividad lobulillar se manifiesta por múltiples grupos de células inflamatorias de tipo mixto, que se cuantifican como más de dos en un campo (objetivo 20x). Como el rango inflama-torio es muy variable los infiltrados inflamatorios pueden ser abundantes se propone describir el número aproximado de focos inflamatorios en los casos con grado 2 de actividad lobulillar, especificando si existe un abundante componente de neutrófilos ya que éstos se asocian más frecuentemente a la etiología alco-hólica. Los lipogranulomas son si bien no se contabilizan para el grado de inflamación en el índice SAF (18)

b) La degeneración balonizante es el componente de la actividad lobulillar que se refiere al cambio claro de los citoplasmas hepatocitarios. Éste va desde un aspecto hiperglicogenado, similar al de las gluco-genosis, hasta la obvia degeneración balonizante hepatocitaria con un citoplasma de aspecto globoide que alberga grumos citoplasmáticos (mitocondrias gigantes, hialina de Mallory). Debe recordarse que los hepatocitos normales muestran un citoplasma de aspecto sólido y eosinófilo de bordes angulados, rico en mitocondrias. El primer grado de balonización (B1), corresponde a hepatocitos que muestran bordes redondeados aunque manteniendo su tamaño y sin superar al doble del hepatocito normal. Cuando el tamaño del hepatocito globoide es más de dos veces el de un hepatocito normal se considera el segundo grado de balonización (B2) (18). Estas características del citoplasma pueden verse afectando a pequeños grupos de hepatocitos, lo que confiere un aspecto “vegetaloide” a la zona afecta, (la zona 3), pero también puede ser panlobulillar y el patólogo deberá incluir en su descripción este dato de extensión de la lesión en forma de porcentaje aproximado de hepatocitos balonizados. Aunque el método del índice SAF no lo incluye, los índices anteriores descritos por Brunt y por el consorcio NAS CRN lo consideraban importante su valor pronóstico (16). La inmunohistoquímica puede ayudar a cuantificar el porcentaje de hepatocitos afectos en caso de duda ya que su tinción es más débil para CK8 y Ck18 (21).

3. Inflamación portal (para incluir en la descripción microscópica)En el intersticio del tracto portal y en la interfase periportal puede observarse infiltrado inflamatorio,

preferentemente linfocitario pero también con neutrófilos. Esta afectación inflamatoria del tracto portal, más parecida a la de las hepatitis crónicas periportales asociadas a infección por virus hepatotropos, cuan-do se presenta en la esteatohepatitis, parece ser más característica de la EHNA que de la HA. Como en las hepatitis crónicas de otro origen, en la Esteatohepatitis la actividad periportal puede evaluarse en mínima o inexistente (P0), limitada al espacio porta (P1) leve, Afectando focalmente a la zona periportal (P2), con lesión portal y periportal moderada o intensa(P3) (13) para completar el grado de actividad del índice SAF , proponemos siguiendo el método descrito por Brunt , incluir el grado de inflamación portal y periportal en la descripción microscópica (13).



Es importante resaltar que la actividad inflamatoria tanto bioquímica (valores de transaminasas séricas) como histológica (índices de necroinflamación) presenta menores niveles de intensidad y un espectro de variabilidad menos amplio que en las hepatitis crónicas víricas. Esta consideración es oportuna para el diag-nóstico diferencial entre EH y esas otras hepatitis crónicas, pero también es oportuna para la evaluación del grado (I, B. P),. EL patólogo no debe utilizar la misma medida en unas y otras. Metafóricamente, deberíamos utilizar el gramo como unidad de medida adecuada para el espectro de intensidad de la necroinflamación en la EH, mientras que usaríamos el kilogramo para evaluarla en las hepatitis por virus hepatotropos (1).

4. Valoración de la fibrosis (estadio) (F)En su presencia mínima se presenta como una sutil colagenización sinusoidal o una fibrosis delicada

pericelular en la zona central del lobulillo, en torno a le vena eferente (estadio F1a). Cuando esta fibrosis sinusoidal y pericelular es algo más densa y no tenue pero se limita a la zona central del lobulillo se considera un grado mayor (estadio F1b). Los raros casos en que la fibrosis comienza por el espacio portal que presenta una pérdida de la convexidad de su perímetro y el aspecto de sus bordes es “cóncavo”, con prolongaciones de su mesénquima a modo de “cabeza de medusa” (observable con técnica de tricrómico de Masson) pero aún sin llegar a formar septos, se corresponde con estadio F1c.

Cuando la fibrosis lobulillar es intensa y comienza a esclerosar áreas gruesas (esclerosis pericentral) se extiende por la zona 3 del acino de Rappaport e inicia una septación incompleta hacia las áreas perivenula-res vecinas y hacia los espacios porta corresponde al estadio F2, que puede progresar hasta formar septos completos (estadio F3). El estadio F4 ocurre cuando además se pierde la arquitectura acinar al regenerar los hepatocitos constituyendo nódulos, la remodelación está establecida. Es el estadio de cirrosis.

A partir del estadio 3, puede existir dificultad diagnóstica ya que los septos centro-centrales o cen-tro-portales incluyen a los espacios porta. En este estadioF3 la EHNA incluye frecuentemente inflamación portal con lo que el cuadro se puede parecer a una hepatitis con “necrosis en sacabocados” como es típico de la hepatitis de etiología viral, deben consultarse las biopsias previas y el cuadro evolutivo que puede añadir información morfológica de etiología. (2,6). El estadio cirrótico con septos completos y distorsión de la arquitectura formando nódulos regenerativos corresponde al estadio F4.

Presentaciones infrecuentesEs oportuno señalar que tanto en la EH de causa alcohólica (2) como en EHNA (6) existen raras formas

agudas o subagudas cuya morfología es la de necrosis hepática submasiva ( los hepatocitos han desapa-recido de varios lobulillos contiguos o de extensas partes de un lobulillo con sólo remanentes grupos de células hepáticas balonizadas con hialina o esteatosis). Su excepcionalidad hace que no sean el objetivo de este protocolo y se informarán describiendo los hallazgos específicos en cada una de ellas . (1)

Etiologías de la esteatohepatitis y sus datos microscópicos orientativos .Los criterios morfológicos del diagnóstico de la esteatohepatitis son los ya comentados (algún grado de

esteatosis, degeneración hidrópica hepatocitaria, infiltrados inflamatorios) y el estadio depende de estos rasgos y de las características de su fibrosis progresiva, pero no son los únicos observables. Además de ellos, el complejo lesional característico se compone de otros datos valorables para completar su semiología y ayudar a su reconocimiento microscópico (23-25).

Entre las alteraciones de las células hepáticas además del cambio claro citoplasmático están: 1) los nú-cleos glucogenados presentes en casi todas las esteatohepatitis aunque son especialmente relevantes y de distribución periportal en la EHNA, mientras que son ocasionales y sin preferencia por una determinada localización lobulillar en la esteatohepatitis etiología alcohólica; 2) las mitocondrias gigantes y/o la hiper-plasia mitocondrial pancitoplasmática (oncocitaria) son más típica de la etiología alcohólica, 3) la hialina mal definida (exceso de material granular confluente anfófilo perinuclear) frecuente en las reacciones ad-versas a fármacos o la hialina bien definida (con características “clásicas” en grumos o “letras chinas” en un fondo de citoplasma claro) son más típicas de la etiología alcohólica pero también ocasionalmente se



encuentran en la EHNA muy activa, 4) la transformación de hepatocitos en cuerpos acidófilos de núcleo picnótico que suelen ser escasos (2 ó 3 por cilindro en el grado 2 de actividad) pero evidentes; 5) la side-rosis fue considerada como parte del espectro lesional de la esteatohepatitis pero hoy las series de casos de EHNA en los que se excluyó hemocromatosis genética parecen ofrecer menor incidencia del depósito férrico (1,13); y 6) también es frecuente observar macrófagos PAS-positivos en el intersticio portal o disemi-nados por el lobulillo (1).

Entre las características orientativas hacia la etiología alcohólica está la intensidad de la fibrosis. Los estadios 3 y 4 son más frecuentes entre las biopsias de pacientes alcohólicos que entre las de pacientes con EHNA quienes por el contrario suelen mostrar estadios iniciales cuando son biopsiados. La severidad de la necroinflamación lobulillar con abundantes neutrófilos y la presencia de clara hialina además de la fibrosis relevante son los marcadores microscópicos más sugestivos de etiología etílica (31), mientras que los núcleos hiperglicogenados de localización periportal y la mayor inflamación portal parecen más característicos de EHNA (24).El análisis de la biopsia con esteatohepatits debe asociar un cuidadoso estudio clínico que permita descartar etiología alcohólica, pero en el caso de que la sospecha histológica sea alta y/o se confirme con datos clínicos la valoración de actividad y estadio debe incluir los datos que se han mostrado más relevantes para el pronóstico de EH alcohólica recientemente publicados por el grupo español del Hospital Clínic de Barcelona y (validados en un estudio multicéntrico incluyendo 5 hospitales americanos y europeos). Estos datos incluyen el estadio de fibrosis (presencia de puentes o septos), bilirrubinostasis (canalicular o ductulillar y hepatocelular), como signos de mal pronóstico que empeoran la supervivencia a 90 días, y la presencia de neutrófilos y megamitocondrias como signos de buen pronóstico si se trata de esteatohepatitis de causa alcohólica (32,33). Este índice para esteatohepatitis alcohólica parece simple y ha obtenido índices kappa altos pero aún debe validarse por otros grupos. Por el momento recomendamos considerar las HA como un grupo aparte de las EHNA e incluir estos parámetros en su valoración.

El cuadro histológico de la esteatohepatitis puede ser producido como consecuencia de una reacción adversa a fármacos entre los que se incluyen frecuentemente los corticoides, metotrexato, amiodarona, los bloqueantes del calcio (nifedipino ) , espironolactona,, y antiinflamatorios como sulfasalazina y recien-temente las pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno, esta lista se va ampliando progre-sivamente y debe hacerse una adecuada consulta bibliográfica en relación a los fármacos que tome el paciente concreto (7)(34).

La EHNA parece ser una enfermedad multifactorial, epidemiológicamente entre los factores de riesgo de los pacientes con EHNA suelen estar la edad ( 5ª o 6ª década), el sexo femenino (65-80 %) y algunas anormalidades metabólicas. Frecuentemente se considera parte del conjunto de anomalías llamado “sín-drome metabólico” que incluye 3 o más de los siguientes criterios: obesidad visceral (aumento del perímetro abdominal más de 80 cm mujeres y más de 94 cm en varones con los valores adaptados a Europa) y/o la diabetes mellitus no-insulín dependiente (glucemia basal de más de 110-126 mg/dl) y/o la hiperlipemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o ambas), hipertensión. Una reducción de peso rápido también debe considerarse un factor de riesgo. No obstante recientemente se encuentran más pacientes fuera de estos típicos factores de riesgo (5,7,27).

Las situaciones postquirúrgicas anormales (gastroplastia o “bypass”yeyunoileal para obesidad mórbida, extensa resección intestinal, derivaciones biliopancreáticas), la nutrición parenteral total, la caquexia pro-longada, la desnutrición y la pérdida rápida de peso pueden asociarse a cuadros de esteatohepatitis, pero el conocimiento previo a la biopsia hepática del contexto clínico en el que se ha obtenido hace fácil interpretar esta histología. Deben considerarse en el diagnóstico diferencial los lipogranulomas “en anillo” asociados a esteatosis que se observan en fiebre Q o infección activa por citomegalovirus (28).

La hepatitis C crónica incluye entre sus características la esteatosis, que generalmente se describe como escasa y preferentemente microvacuolar y en algunos estudios, incluso se describe hialina asociada(29). Existen las posibilidades de que estos cambios sean debidos al propio virus o que expresen una plurietio-logía en la hepatopatía atribuída al virus C dada la alta prevalencia de consumo de alcohol. La presencia de inflamación linfoplasmocitaria muy abundante en un caso de supuesta EHNA obliga descartar causas



asociadas, así como la presencia de abundantes neutrófilos e hialina bien definida obliga a considerar el alcohol como causa sobreañadida, aunque se han observado estos cambios también en abstemios con VHC (7 %) (30). Es posible que la intensidad de este consumo diario por gran parte de la población no alcance los niveles considerados tóxicos (20 gr /día en mujeres o 140 gr/semana y 30 gr /día en hombres o 210 gr/semana) pero es probable que el hígado con otra lesión como la producida por el VHC sea más sensible a la toxicidad del alcohol o de los fármacos hepatotóxicos. Si en el contexto de una hepatitis crónica por VHC la biopsia muestra también los cambios lobulillares de la EH es recomendable hacerlo constar en el diagnós-tico histopatológico. Tal dato morfológico debe inducir al gastroenterólogo a cuestionar al paciente por sus posibles hábitos tóxicos y de uso de fármacos(11).

Aunque la EHNA se puede ver en niños en el mismo contexto clínico que en los adultos (diabetes, obe-sidad, etc.), algunas de las hepatopatías por errores metabólicos genéticos como glucogenosis, abetalipo-proteinemia, galactosemia, etc. (7) pueden presentar cambios muy similares a los de la EHNA, por lo que en la edad infantil esta histología debe poner en marcha los estudios bioquímicos y metabólicos necesarios. Especialmente hay que señalar que una EHNA histológica puede ser la imagen microscópica de una enfer-medad de Wilson así como formar parte del patrón microscópico de una hemocromatosis o de una porfiria hepatocutanea tarda. Las técnicas histoquímicas para demostración cualitativa de exceso de cobre (rodanina) o de su apoproteína (orceína de Shikata) en la sospecha de enfermedad de Wilson o las de demostración de hierro (azul de Prusia o Perls) en la hemocromatosis y en la porfiria hepatocutanea pueden ser de ayuda orientando el diagnóstico etiológico de la esteatohepatitis histológica. Debe recordarse que el peso de estos metales en el tejido sobrante, incluido en parafina, puede ser más concluyente al respecto, así como los estudios bioquímicos y genéticos en el paciente.

IV. CORRELACIÓN ANATOMOCLÍNICA Y COMENTARIOS El adecuado informe de biopsia acaba con una sugerencia etiológica que depende de los datos his-

topatológicos y la adecuada correlación clinicopatológica. En un comentario final pueden recomendarse las pertinentes exploraciones analíticas según las conclusiones finales. Si existen biopsias previas deben compararse e incluirse un comentario con los datos cronólogicos de evolución.

Por el momento no existe un tratamiento óptimo, las medidas más eficaces son el ejercicio físico regular, el control de la diabetes, el sobrepeso las hiperlipemias y por supuesto evitar los hábitos tóxicos. Desconocemos la velocidad de progresión de los distintos tipos etiopatogénicos de la esteatohepatitis y nos encontramos inmersos en la búsqueda de nuevos fármacos que mediante los pertinentes ensayos clínicos es posible que puedan controlar e incluso revertir parte de las lesiones de esta enfermedad, para ello debemos colaborar en precisar el grado de actividad de la EH y el estadio de fibrosis en cada momento de la enfermedad que permita el cuantificar el efecto y utilidad de los nuevos fármacos (9).

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INFORME TIPO

A modo de ejemplo este sería el diagnóstico con grado de actividad y estadio de un caso de estea-tohepatitis:

EJEMPLO 1: Cilindro hepático procedente de biopsia hepatíca percutánea con esteatosis de aproximada-

mente el 40% asociada a esteatohepatitis S2A2(I1+B1)F1b No se han observado datos sugestivos de etiología. (Clasificación Bedossa 2014)

DESCRIPCIÓN MICROSCÓPICA incluirá: - Balonización en aproximadamente el 15-20% de hepatocitos - Inflamación portal leve P1 - No se han observado núcleos glucogenados

EJEMPLO 2:Cilindro hepático procedente de biopsia hepática percutánea con esteatosis de aproximadamente

el 45% asociada a esteatohepatitis S2A4(I2+B2)F2 . Se observa abundante hialina e inflamación que recomiendan descartar etiología alcohólica. (Clasificación Bedossa 2014)

DESCRIPCIÓN MICROSCÓPICA incluirá: - Balonización en aproximadamente el 30-40% de hepatocitos - Inflamación portal leve P1 - Se han observado núcleos glucogenados dispersos - Hialina de Mallory y megamitocondrias - Presencia de neutrófilos en la inflamación lobulillar



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ESTEATOHEPATITIS: índice de actividad y estadio

Inflamaciónlobulillar

Balonización ESTEATOSIS

0.Ninguna omínima

1.<2 focos en un campo de 20x

2. >de 2 focos enun campo de 20 x

A (actividad)=Inflamación+Balonización

2. Presencia dehepatocitos al menos dosvecesel tamaño de unhepatocito normal

1.Hepatocitosredondeados mismotamño que los normales

0.Nada

S (esteatosis)

3. >66 %23.

2. 33-65 %2.

111. 5-32%1

0. < 5%

F (fibrosis)

FIBROSIS

0.Ninguna

1a. Leve zona 3 perisinusoidal1b. Moderada. Zona 3 densa1c. Solo portal

2.Sinusoidal y portal

3.Septos completos (puentes)

4. Cirrosis (probable oevidente)

ACTIVIDAD

Figura 2. Esquema del índice numérico “SAF” (STEATOSIS; ACTIVITY, FIBROSIS) para valorar las variables que determinan la actividad y estadio de las Esteatohepatitis no alcohólicas. Bedossa 2012 (18)

Figura 2. Esquema del índice numérico “SAF” (STEATOSIS; ACTIVITY, FIBROSIS) para valorar las variables que determinan la actividad y estadio de las Esteatohepatitis no alcohólicas. Bedossa 2012 (18)



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ESTEATOHEPATITIS: algoritmo de diagnóstico

ESTEATOHEPATITIS*Inflamaciónlobulillar

Balonización ESTEATOSIS

0.Ninguna o mínima

1.<2 focos en un campo de 20x

2. >de 2 focos en un campo de 20 x

A (actividad)=Inflamación+Balonización

2. Presencia de hepatocitos al menos dos vecesel tamaño de un hepatocito normal

1.Hepatocitos redondeados mismo tamaño que los normales

0.Nada

S (esteatosis)

3. >66 %23.

2. 33-65 %2.

111. 5-32%1

0. < 5% No

SI

SI

*ESTEATOHEPATITIS: se requiere al menos grado 1 de inflamación , balonización y esteatosis para el diagnóstico de esteatohepatitis. Si cualquiera de ellos es 0 se descarta.

Figura 3. Algoritmo publicado por consenso según el “FLIP Pathology Consortium” basado en el índice numérico SAF que permite de forma directa separar los casos con esteatohepatitis de los que no alcanzan criterios y se engloban en “enfermedad hepática grasa con inflamación o fibrosis , que se expresarán de forma descriptiva. “Esquema del índice numérico para valorar las variables que determinan la actividad y estadio de las Esteatohepatitis no alcohólicas. Bedossa et al (14)

Figura 3. Algoritmo publicado por consenso según el “FLIP Pathology Consortium” basado en el índice numérico SAF que permite de forma directa separar los casos con esteatohepatitis de los que no alcanzan criterios y se engloban en “enfermedad hepática grasa con inflamación o fibrosis, que se expresarán de forma descriptiva”. Esquema del índice numérico para valorar las variables que determinan la actividad y estadio de las Esteatohepatitis no alcohólicas. Bedossa et al (14)


Estudio macroscópico y microscópico de las piezas de hepatectomíaCarlos Zac Romero, Judith Pérez Rojas, Francisco Vera SempereDepartamento de Anatomía Patológica. Hospital Universitario y Politécnico la Fe, Valencia.

I. GENERALIDADESPara el patólogo, la adhesión a un protocolo no garantiza el éxito del diagnóstico pero es una herramienta

interpuesta entre sus conocimientos de morfología y la emisión de información clínicamente útil1. Aporta los métodos para obtener esa información con el material disponible. Basado en las circunstancias particulares de un paciente o de un espécimen, el patólogo podría desviarse del protocolo hospitalario pero se aconseja hacer constar en la documentación del paciente la razón del no seguimiento del mismo.

En las peticiones de estudio histológico que acompañan a los especímenes remitidos al laboratorio de Anatomía Patológica debe constar una información necesaria para la correcta correlación anatomoclínica que concluirá la labor de obtener información morfológica fiable2:

a) Datos clínicos relevantes (cirrosis, no cirrosis, desconocido respecto de cirrosis).b) Diagnóstico clínico y de imagen.c) Localización intrahepática y tamaño de la lesión ocupante de espacio (LOE).d) Pruebas de función hepática, tasa de alfa-fetoproteína

El estudio macroscópico de las piezas hepáticas generalmente se realiza en dos tiempos.En primer lugar cabe señalar que para comenzar con el estudio macroscópico de una pieza hepática es

importante establecer de forma cierta cuál es el tipo de procedimiento quirúrgico realizado y el motivo por el cual se realiza esta intervención. Siempre debemos conocer la historia clínico-quirúrgica del paciente y consultar los estudios de imágenes que nos facilitarán la tarea a la hora de orientar la pieza y encontrar la lesión en caso de que se corresponda con neoplasia.

Los procedimientos quirúrgicos más habituales son los siguientes: hepatectomía total, segmentectomía o trisegmentectomía.

1. La pieza quirúrgica recibida debe orientarse anatómicamente y una vez realizado esto debemos pesar la misma y medirla de manera longitudinal, transversal y sagital.

2. En la mayoría de los laboratorios de Patología es posible realizar fotos macroscópicas de las piezas qui-rúrgicas a analizar y ello es de gran interés en el caso que nos ocupa, de manera que quede constancia documental del aspecto macroscópico y de la forma de procesamiento, pudiendo estudiar posterior-mente el caso y establecer una adecuada correlación diagnóstica en las sesiones clínico-patológicas.

3. Se debe inspeccionar externamente la pieza, constatando la integridad de la cápsula de Glisson, la coloración y la textura superficial del órgano.

4. Describir si existe signos de cirrosis, aumento de consistencia del órgano, retracción de la cápsula, etc.



II. HEPATECTOMÍA TOTAL

MACROSCOPÍAUna de las premisas más importantes es que la pieza quirúrgica llegue intacta al laboratorio de anatomía,

para poder valorarla macroscópicamente. Si es posible en fresco para poder realizar estudios moleculares en caso que se requiera.

1. Debemos comprobar la permeabilidad de las venas suprahepáticas (derecha, media e izquierda) y tomar nota de cualquier alteración que encontremos en ellas (por ejemplo trombos).

2. En caso de que el hígado lleve consigola vesícula biliar, debemos extraer la misma, disecando con tijeras desde el fondo hasta el cuello vesicular y seccionar en este punto. Es importante la inclusión del ganglio cístico, como adenopatía regional.

3. Hilio: una vez expuesto el hilio hepático debemos inspeccionar sus tres componentes; la vía bi-liar, la arteria hepática y la vena porta. Esta última generalmente se encuentra suturada, dato que nos ayuda para identificar la zona y realizar la incisura a este nivel. Una vez identificada se debe abrir las paredes de la vena a derecha e izquierda, de forma que nos cercioremos de su permeabilidad a los largo de todo el trayecto. En ocasiones nos encontramos con piezas que portan un TIPS metálico, el cual debemos canularlo, abrirlo y comprobar su permeabilidad y des-pués extraer y retirar su malla con precaución, dado lo punzante de sus hilos metálicos.Hay que recordar que la mayoría de estas piezas son cirrosis hepáticas secundarias a infecciones de virus de Hepatitis B o C.

4. Observar si existen adenopatías hiliares y en el caso de encontrarlas incluirlas todas.

A. Corte de la piezaExisten dos maneras de cortar la pieza quirúrgica.1. Realizando cortes perpendiculares a la zona hiliaro de forma transversal al hilio, comenzando por

la desembocadura de las venas suprahepáticas. Es preferible ésta última, principalmente para el estudio de piezas quirúrgicas con patología funcional, con la ventaja de poder examinar en un corte transversal todos los segmentos anatómicos (Fig. 1).

Fig. 1: Segmentos hepáticos. División anatómica


Estudio macroscópico y microscópico de las piezas de hepatectomía

2. Se realiza el llamado corte “maestro”: horizontal desde la desembocadura de las venas suprahepáticas hasta la inserción del ligamento redondo, en el borde hepático anterior, que generalmente expone a la inspección la primera bifurcación de vena porta.

3. Posteriormente cortes seriados transversales de la pieza en su parte superior e inferior (similares a los cortes de una tomografía axial computarizada) de un espesor de entre 5mm aproximadamente (Fig. 2).

Fig. 2: Corte trasversales en hepatectomía total. Grosor del corte (5mm.)

Fig. 3: Cortes perpendiculares al borde de resección. Grosor del corte (5mm.)

B. FijaciónLa fijación de la pieza en formaldehído cubriendo la pieza por completo, con un volumen de fijador doble

al tamaño de la pieza, a menos durante 24 a 48hs.

C. Inspección1. Una vez fijada la pieza, sin perder la orientación anatómica de la misma, se debe examinar cada corte.

En ocasiones los cortes, después de fijada la pieza podemos hacerlos más finos con un grosor de 5mm. para el estudio de lesiones de pequeño tamaño.

2. Realizar fotos macroscópicas y dibujar esquema de las lesiones, según su localización.3. Debe describirse las lesiones teniendo en cuenta lo siguiente: localización, número, tamaño, color,

consistencia, presencia de necrosis o hemorragia, invasión vascular y/o capsular.4. Se considera nódulo satélite, si está separado por parénquima no tumoral y a menos de 1 cm. de

distancia.

D. Inclusión1. Se tomarán muestras representativas de todas las lesiones.2. Si la lesión nodular es de menor o igual a 2 cm, incluir completamente el tumor.3. Si la lesión es mayor de 2 cm, se debe incluir una muestra por cada centímetro de la lesión. Inclusión

de una sección entera de la lesión, dividida en cuatro cuadrantes, con realización de un esquema de inclusión.

4. Incluir tumor en relación con parénquima no tumoral, con el objetivo de estudiar la presencia o no de cápsula, la invasión capsular y la transición.

5. Es importante analizar toda la lesión, destacar áreas heterogéneas e incluir centro y periferia.6. Uno de los pasos más importante en la metodología de estudio de estas piezas es el análisis del pa-

rénquima no tumoral con el propósito de descartar la presencia de signos de hepatopatía crónica1 u otras alteraciones. Se debe incluir una o dos muestras de cada segmento hepático, principalmente alejados de la lesión a una distancia mayor de 2 cm.2

7. Se debe incluir tres cortes como mínimos de la vesícula biliar (cuello, cuerpo y fondo).8. Inclusión de muestras de las estructuras hiliares (arteria, vena y ducto biliar).9. Inclusión de adenopatías regionales, incluyendo ganglio cístico.



10. Muestreo de venas suprahepáticas. Obtener un prisma con cuatro cortes verticales al corte «maestro» que incluya la primera bifurcación de la porta hepatis en el hilio. Seriar este prisma con cortes verticales paralelos de 2-3 mm de espesor de derecha a izquierda.

BLOQUES INCLUIDOS:• Vesícula biliar (3 bloques): cuello, cuerpo y fondo.• Hilio hepático (2 bloques):• Adenopatías y grasa hilio hepático• Desembocadura de cada vena suprahepática.• Muestreo del parénquima hepático en dependencia de la patología estudiada. Si no hay tumor, un

muestreo según esquema segmentario del parénquima hepático. Se debe incluir cualquier lesión tumoral sospechosa, con cambio de color y que mida más del 1 cm.

III. SEGMENTECTOMÍA

MACROSCOPÍA1. Orientar anatómicamente la pieza y pesar la misma.2. Realización de fotos macroscópicas.3. Medir: realizar medición de la pieza quirúrgica de manera longitudinal, transversal y sagital.4. Medir el largo y ancho del borde de resección quirúrgica de la pieza. 5. Teñir con tinta el borde de resección quirúrgico, antes de abrir la pieza.6. Identificar la vena suprahepática correspondiente al segmento extirpado y realizar un corte horizontal,

en su desembocadura hasta la inserción del ligamento redondo.7. Apertura de la pieza: se realizarán cortes perpendiculares al borde de resección. Estos cortes deben tener

un espesor de 5mm (Fig.3).8. Se debe dejar fijando la pieza con un volumen doble del formaldehído para que cubra por completo la

muestra durante por lo menos 24hs.9. Inspección: una vez fijada la pieza se debe examinar cada corte e identificar la lesión, describiendo la

localización, número, tamaño, color, consistencia, presencia de necrosis o hemorragia.10. Medir la distancia de la lesión con respecto al borde de resección. 11. Describir el parénquima no tumoral.

Inclusión: 1. Se tomarán muestras representativas de las lesiones.2. Si la lesión nodular es de menor o igual a 2 cm, incluir una sección completa del tumor.3. Si la lesión es mayor de 2 cm, se debe incluir una muestra por cada centímetro de la lesión.4 Se puede

dividir en cuatro cuadrantes e incluir tumor en relación con parénquima no tumoral.4. Análisis del parénquima no tumoral. Se debe incluir una o dos muestras de cada segmento hepático,

principalmente alejados de la lesión.5. Inclusión de muestras de las estructuras hiliares (arteria, vena y ducto biliar), en dependencia del seg-

mento que se estudia.

MICROSCOPÍAEl estudio microscópico de una pieza de resección hepática debe contener los siguientes datos:

1. Tipo de procedimiento; ya sea hepatectomía total, segmentectomía especificando el segmento corres-pondiente o trisegmentectomía.

2. Lesión: discriminar si la lesión tumoral es primaria o metastásica. En ambos casos se pondrá el tamaño de la lesión y si es única o múltiple.



Tabla 1. Gradación del Carcinoma Hepatocelular7 (Modificación Sistema Edmondson y Steiner).

CITOPLASMA NÚCLEORELACIÓN

N/CCOHESIÓN

FUNCIÓN

CELULARARQUITECTURA

Grado IAcidófilo yGranular

Ligeramenteanormal

Normal Normal Biliar Normal

Grado II

Acidófilo,granular conbordes afiladosy definidos

Grande y máshipercromático

Aumentado Normal BiliarFrecuentesacinos

Grado IIIMenos granulary acidófilo

Grande y másHipercromáticoque el Grado II

AumentadoAlgunas célulasSueltasintravasculares

Biliar menos frecuente

Rotura o distorsión del patrón trabecular

Grado IV

Variable, Generalmenteescaso conmenos gránulos

Intensamentehipercromático

Muy aumentado

Falta de cohesión

Raros acinos con bilis

Trabéculas difíciles de encontrar. Células fusiformes pueden estar presentes

3. Si es hepatocarcinoma, se debe colocar el grado histológico de diferenciación5, según Clasificación de Edmonson y Steiner (Tabla 1) o de la OMS 2.010 (Tabla 2).

4. Extensión tumoral: si la lesión está circunscrita al hígado o afecta otras estructuras (afectación de la vena porta, vena hepática, vesícula biliar o perfora el peritoneo visceral).

5. Borde quirúrgico: describir el borde quirúrgico, si se encuentra afecto o no y a que distancia se encuentra el tumor de esta. Consideramos margen afecto al contacto directo del tumor con el margen teñido o una distancia de menos del 1 cm.

Tabla 2. Gradación del Carcinoma Hepatocelular según la OMS 2.010.

GRADO TAMAÑOPATRÓN DE

CRECIMIENTODETALLE NUCLEAR

1Bien Diferenciado

Menor de 2 cm. Hepato-carcinomas tempranos

Trabecular o seudoglandular

Aumento relación N/C y poca atipia nuclar

2Moderadamente diferenciado

Mayor de 3 cm.Macrotrabecular o seudoglandular

Inclusiones eosinóficas, bilis o material proteináceo. Nucleolo evidente

3Pobremente diferenciado

Mayor de 3 cm. Menor de 2 cm, hipovascular

SólidoAumento relación N/C y marcada atipia nuclear

4 Indiferenciado Mayor de 3 cm. SólidoFusocelular o células pequeñas



6. Parénquima no tumoral: describir el parénquima no tumoral, en busca de patologías crónicas, estadio de fibrosis avanzada, enfermedades metabólicas de base o cualquier otra alteración. Para el estudio de la fibrosis hepática en pacientes tanto con trasplante hepático o no, se han utilizado varios esquemas de clasificación y estadificación, sin ser uno superior al otro. Uno de los más usados por parte de los clínicos es el Sistema de METAVIR que cuantifica la fibrosis hepática en 4 grados (Fig. 4). Se puede clasificar por medio de un sistema semicuantitativo o completamente cuantitativo6. Este último se ha utilizado mejor en estudios de investigación y no en la práctica diaria rutinaria. Se puede utilizar por protocolo un panel de técnicas de histoquimia para el estudio funcional del parén-

quima no tumoral que incluye:1. Para el estudio de la fibrosis hepática: tricrómico de Masson, Rojo sirius o Fibras de reticulina6.2. Para estudio dedepósitos férricos: Tinción de PERLS3. Estudio de trastorno de cobre, que acompaña a procesos colestásicos: OrceínaShikata.4. En busca de inclusiones intracitoplasmáticas (PAS y PAS diastasa).

En la evaluación anatomopatológica de la pieza quirúrgica de un paciente sometido a trasplante hepático por diferente etiología es imprescindible el estudio de la biopsia del donante desde el primer momento. El punto de partida es un análisis de los hígados nativos en el explante y posteriormente la biopsia del donante. El protocolo utilizado para la obtención de biopsias de post-trasplante varía de centro a centro. En muchos hospitales, una biopsia del hígado del donante se realiza inmediatamente después de la reperfusión. Esta biopsia “tiempo cero” se utiliza como una evaluación de referencia para detectar enfermedades pre-exis-tentes en el hígado del donante y para identificar los cambios relacionados con la conservación del órgano y la reperfusión. En los protocolos de estudio de la pieza del explante, se debe incluir signos histológicos tempranos que nos puedan indicar trastornos severos de isquemia/reperfusión o signos iniciales de rechazo humoral o celular u otras causas de disfunción temprana del injerto.

Fig. 4. Diferentes esquemas de estadificación de la fibrosis hepática6.



CONCLUSIÓN:El tallado de la pieza quirúrgica hepática tanto, de una hepatectomía total o parcial como una segmen-

tectomía, debe realizarse de forma meticulosa y muy documentada, teniendo en cuenta, la correlación entre la anatomía patológica y los estudios de imágenes. Es importante seguir un protocolo de estudio y procesa-miento de la pieza quirúrgica, para la correcta valoración de la misma y de esta forma unificar criterios y el informe de los hallazgos histológicos. Esto facilita la labor de los clínicos y cirujanos a la hora de interpretar el diagnóstico anatomopatológico y favorecer el seguimiento y tratamiento adecuado del paciente

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cholangiocarcinoma, including intrahepatic bile ducts. Cancer Committee of the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 41-5.

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3. Varotti G et al: Comparison between the fifth and sixth editions of the AJCC/UICC TNM staging systems for hepatocellular carcinoma: multicentric study on 393 cirrhotic resected patients. Eur J SurgOncol. 31 (7):760-7, 2005.

4. Gómez Dorronsoro ML, Vera R, Ortega L, Plaza C, Miquel R, García M, Díaz E, Ortiz MR, Pérez J, Hörndler C, Villar C, Antúnez J, Pereira S, López-Rios F, González-Cámpora R. Recommendations of a group of experts for the pathological assessment of tumour regression of liver metastases of colorectal cancer and damage of non-tumour liver tissue after neoadjuvant therapy. Clin Transl Oncol. 2013 Sep 10.

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6. Judith Pérez Rojas.Estudio morfométrico del estadio de fibrosis en el injerto hepático de pacientes con hepatitis c recurrente post-trasplante. Ann Arbor2015. ISBN: 9781339262925.

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8. Edmondson Ha, SteinerPe. Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases among 48,900 necropsies. Cancer. 1954 May; 7(3):462-503



Anexo 1ESTUDIO MACROSCÓPICO PIEZAS QUIRÚRGICAS DE HEPATECTOMÍAS.

Hospital Universitario La Fe de Valencia

Tipo de muestra:Proceder quirúrgico:Peso (g):Tamaño (largo, ancho y profundidad)

VESÍCULA BILIARDimensiones________ Características_____________

HILIO HEPÁTICO (arteria, vena y conducto biliar)Presencia de trombos: Sí_____ No______

SUPRAHEPÁTICAS (DERECHA, MEDIA E IZQUIERDA)Presencia de trombos: Sí_____ No______

CARACTERÍSTICAS HEPÁTICAS MACROSCÓPICAS:

Cirrosis: ____________ Macrovesicular_________ Microvesicular_________Otras:

LESIÓN NODULARNúmero de lesiones: Solitario__________ Múltiples___________Localización (segmentos) ___________Tamaño (3 dimensiones):Cápsula___________Coloración__________Necrosis__________Hemorragia_________Cicatriz fibrosa___________

INVASIÓN VASCULARVena porta_________ Arteria porta________ Venas suprahepáticas ___________

EXTENSIÓNCápsula Glisson____________ Vesícula biliar___________ Ducto biliar__________



Anexo 2PROTOCOLO DE ESTUDIO MICROSCÓPICO DE LAS PIEZAS TUMORALES DE HEPATECTOMÍA TOTAL.

Hospital Universitario La Fe de Valencia

Tipo de muestra __________ Proceder quirúrgico__________Número de lesiones _________ Localización del tumor______ Tamaño (mm.)_____Tipo histológico__________Grado histológico____________Extensión del tumor___________ Patrón de crecimiento___________Cápsula: _________ Invasión capsular: __________ Necrosis: ________ Infiltración de estructuras hiliares:Arteria hepática________ Vena porta__________ Ducto biliar_____________Invasión vascular: _________ Invasión linfática: ______ Invasión perineural: _______

Clasificación del TNM (7ª edición):

Parénquima no tumoral (Estudio técnicas histoquimia: Tricrómico de Masson, PERLS, reticulina, PAS y Pas diastasa)

Técnicas de inmunohistoquimia (Si se requiere)Estudio de adenopatías:

BIOPSIA PRE-POST REPERFUSIÓN1. Dilatación sinusoidal: 2. Esteatosis macrovesicular: __________ Cuantía:3. Esteatosis microvesicular:__________ Cuantía:4. Exudación neutrófílica:___________5. Binucleación:____________6. Necrosis:____________7. Hemorragia:_________8. Fibrosis: ____________ Tricrómico de Masson:_______



Anexo 3CLASIFICACIÓN TNM DE LOS TUMORES MALIGNOS HEPÁTICOS

(7ª EDICIÓN)

T - Tumor primario

TX El tumor primario no puede ser evaluadoT0 No evidencia de tumor primarioT1 Tumor solitario sin invasión vascularT2 Tumor solitario con invasión vascular o tumores múltiples, pero ninguno mayor de 5 cm de diámetroT3a Tumores múltiples con más de 5 cm de diámetro T3b Tumor solitario o múltiple, independiente del tamaño, que invada una de las ramas principales de la vena porta o vena hepática.T4 Tumor con invasión directa de órganos adyacentes que no sea la vesícula biliar o tumor con perforación del peritoneo visceral

N -Ganglios regionales (hiliares, hepáticos –en torno de la arteria hepática– y los de vena cava (Subfrénicos)

NX Los ganglios regionales no pueden ser evaluadosN0 Ausencia de metástasis en ganglios regionalesN1 Metástasis en ganglios regionales

M - Metástasis distantes

MX Metástasis distantes no pueden ser evaluadasM0 No evidencia de metástasis distantesM1 Metástasis distantes


Tres lesiones nodulares hepáticas. Características histológicas e inmunohistoquímicas. Diagnóstico diferencial cito histológico.Judith Pérez Rojas, María Josefina Artes Martínez, Mireya Prieto Rodríguez, Francisco Vera Sempere.Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario y Politécnico de La Fe, Valencia

Palabras claves:Hepatocarcinoma (HCC)

Hiperplasia nodular focal (HNF)

Glutamina Sintetasa (GS)

Proteína del shock térmico de 70 KDa (HSP 70)

Proteína transportadora de Ácidos grasos (FABP)

Factor nuclear hepatocitos 1α (HNF1α)

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Adenocarcinoma (ADC)

I. CONSIDERACIONES GENERALESLos tumores hepáticos benignos son un grupo de lesiones nodulares originadas a partir de las diferen-

tes células presentes en el hígado. Los más habituales son el hemangioma, el adenoma hepatocelular y la hiperplasia nodular focal. En ocasiones, uno de los mayores problemas diagnósticos es diferenciarlos entre sí y sobre todo con los hepatocarcinomas.

A menudo se detectan por medio de las técnicas de imagen actuales (ecografía, TAC y RNM) se establece asimismo un diagnóstico por el diferente comportamiento que tienen en la captación del contraste, que permite su diferenciación entre sí y con los tumores malignos. La RNM es la técnica con mayor eficacia diag-nóstica. En algunas ocasiones es necesaria una biopsia del nódulo mediante punción percutánea guiada por ecografía o exéresis lesional que posibilitara un diagnóstico definitivo.

El uso de protocolos diagnósticos anatomo-patológicos junto con una historia clínica detallada, con el conocimiento de antecedentes de uso de anticonceptivos orales, esteroides, consumo de alco-hol, antecedentes de hepatopatía crónica entre otras es imprescindible para establecer un diagnóstico definitivo.



II. HIPERPLASIA NODULAR FOCALLa hiperplasia nodular focal (HNF) es una lesión en primer lugar de características benigna, con un creci-

miento nodular de carácter regenerativo anteriormente llamada “cirrosis focal”, compuesto por hepatocitos y banda de fibrosis, con una cicatriz central. Generalmente la HNF se desarrolla en hígados no cirróticos, pero en ocasiones podemos encontrar una lesión focal en hígados con hepatopatía crónica y fibrosis avanzada. 1

El mecanismo de producción de estas lesiones es aún desconocido. Son lesiones con un comportamiento reactivo, que se desarrollan debido a una derivación o anomalía localizada de flujo sanguíneo arterial. Es una lesión policlonal, donde el tratamiento hormonal y esteroideo no tiene implicación a diferencia de los adenomas hepáticos y donde los casos atípicos de HNF se ha reclasificado como procesos clónales vinculados a síndromes metabólicos u obesidad.2

Estas lesiones ocurren generalmente en mujeres jóvenes y de edad media. Se detectan por lo general de forma accidental y con pruebas bioquímicas normales.

Son lesiones de buen pronóstico y su transformación maligna es muy rara.

A. CAMBIOS HISTOLÓGICOS:Enumeraremos los hallazgos histológicos que encontraremos en una HNF3:

1. Lesión nodular formada por hepatocitos y separada por amplias bandas fibrosas con una cicatriz central y con grandes vasos tanto en la periferia, como en el centro de la lesión.

2. Ausencia de cápsula.3. Los hepatocitos carecen de atipia nuclear y las trabéculas conservan el grosor de 2 a 3 núcleos celulares.4. Prominente reacción ductular y cambios de metaplasia colangiolar de los hepatocitos detectables con

las citoqueratinas.5. Presencia de cobre en los bordes de las bandas fibrosas, debido a la colestasis.

Su diagnóstico en la biopsia por punción puede no ser sencillo y así en la literatura se recoge que sola-mente se diagnostica correctamente la HNF, en la biopsia por punción, en un 25 a 50 % de los casos apro-ximadamente 4.

La arquitectura general y las características citológicas son datos de utilidad a la hora de establecer el diagnostico de HNF en biopsias por punción. El uso de un panel de histoquimia / inmunohistoquimia puede ayudar a realizar el diagnóstico con certeza 5 en caso dudosos, permitiendo excluir diagnósticos diferenciales alternativos, tales como hepatocarcinoma y adenomas, sobre todo de tipo inflamatorio.

B. TÉCNICAS INMUNOHISTOQUIMICAS E HISTOQUÍMICASEl panel de técnicas inmunohistoquímicas incluiría 6:1. Glutamin sintetasa: que en estos casos conservaría el mapeo perivenular normal. La positividad

difusa intensa o negativa sería más consistente con un hepatocarcinoma bien diferenciado o incluso adenomas del tipo mutación de la β Catenina.

2. La Citoqueratina 7 (CK7): que pone en evidencia la reacción ductular y los cambios de metaplasia colangiolar hepatocitaria, secundaria a la colestasis.

3. El Amiloide A: nos ayudaría a diferenciar las hiperplasias nodulares atípicas, actualmente incluidas en el grupo de adenomas inflamatorios, al tratarse de verdaderos procesos tumorales, de carácter clonal.

4. En caso de duda diagnóstica con respecto al hepatocarcinoma bien diferenciado podríamos com-pletar el panel inmunohistoquimico con Glypican 3 y HSP 70. Aunque en estos casos, una buena observación morfología en busca de los rasgos histológicos típicos será a menudo suficiente para un buen juicio anatomo-patológico.

También están indicadas el uso de técnicas de especiales o de histoquímicas convencional tales como:

1. Tricrómico de Masson: que nos ayuda a visualizar la cicatriz central y las bandas fibrosas, si bien hay que recordar que las lesiones de gran tamaño pueden carecer de cicatriz central, estando solo presentes presente en el 50% de las HNF de menor tamaño.


Tres lesiones nodulares hepáticas. Características histológicas e inmunohistoquímicas. Diagnóstico diferencial cito histológico.

2. La Orceína o Rodamina nos ayudaría a corroborar el depósito de cobre secundario a la colestasis.

C. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALIncluye los adenomas inflamatorios, también denominados adenomas telangiectásicos. Los hallazgos

histológicos que favorecen la HNF incluyen bandas fibrosas, vasos anormales de paredes gruesas y prolife-ración ductular, parcheada y localizada dentro de las bandas fibrosas. Los adenomas inflamatorios también tienen proliferación ductular, pero están localizadas en espacios portas falsos y no en bandas fibrosas. La positividad frente al Amiloide A o Proteína C reactiva ayudan al diagnóstico, por lo que deben incluirse en el panel de estudio de las lesiones nodulares benignas 3.

D. TÉCNICAS ESPECIALES Y DE HISTOQUIMIA EN EL PARÉNQUIMA NO TUMORAL.En la mayoría de los laboratorios de AP se incluyen coloraciones de hematoxilina - eosina (H/E), una co-

loración de hierro (tinción de Perls), coloraciones para el estudio de la fibrosis colágena y reticulinica (Rojo Sirius, fibras de reticulina y tricromico de Masson).

Es importante valorar el ambiente en que se ha formado la lesión nodular. Se debe analizar zonas lejanas a la lesión, en busca de si el parénquima no tumoral presenta signos de hepatopatía crónica de base o no.

III. ADENOMA HEPÁTICOEl adenoma hepático es una neoplasia de origen hepatocelular de carácter benigno. La aparición de

más de 10 lesiones adenomatosas es denominada adenomatosis múltiple. La epidemiologia de esta lesión tumoral benigna ha ido cambiando en los últimos 10 años.

En el pasado, el adenoma hepatocelular se desarrollaba por lo general en mujeres en edad reproductiva (entre 15 y 45 años), casi siempre asociado con el consumo de anticonceptivos 7-8. El descubrimiento de los cambios moleculares en los adenomas hepáticos en los últimos años ha dado lugar a un renovado interés por este tipo de tumor. Así en dos grandes series recopiladas en la década de 1970, la edad media fue de 30 años y la mayoría de los pacientes tenían entre 20 y 39 años 4. En dos series la edad promedio se establecía en 37 – 41 años 9-10.

Aunque la incidencia absoluta de esta lesión era muy bajo, estudios epidemiológicos de casos descritos en la década de 1970 reportaron una incidencia anual de cerca de 3-4 casos /100 000 consumidores de anti-conceptivos orales por más de 5 años, pero solo 1/1 000 000 en las no consumidoras o las mujeres expuesta a anticonceptivo en un tiempo menor a 2 años.11

La incidencia de estos adenomas secundarios a los estrógenos ha disminuido en los últimos años de-bido al uso de dosis farmacológicas más bajas 12. El mecanismo exacto no se conoce, pero se piensa que los esteroides juegan un papel de agentes promotores más que de iniciadores en la formación de estos tumores hepatocelulares 13-14. Varios adenomas no resecables han regresados después de la suspensión del esteroide y esto apoya la hipótesis anteriormente señalada 15-16. Además, otras hormonas esteroideas, como los estrógenos no anticonceptivos17 y anabólicos / androgénicos esteroideos18 se han asociado con la aparición de adenomas hepatocelulares.

Recientemente se han reportado tres condiciones clínicas donde la incidencia de adenomas hepatoce-lulares no está implicada con la ingestión de anticonceptivos:

- Las enfermedades hereditarias por almacenamiento de glucógeno tipo Ia, III y IV 19-20. Los pacientes con estos trastornos pueden desarrollar adenomas múltiples.

- Las formas de herencia autosómica dominante de la diabetes mellitus familiar, denominada MODY321. Los pacientes con este trastorno también desarrollan adenomas múltiples y se han asociado con la mutación germinal del gen TCF1, que codifica el factor nuclear hepatocitario 1α (HNF1α), un factor de transcripción que controla numerosos genes del hígado. Las mutaciones somáticas con HNF1α in-activación también se encuentran en un 35-50% en las formas esporádicas o de adenomas asociados a la ingesta de anticonceptivos orales, lo que ha modificado substancialmente la patogenia de estos



tumores. Los tumores que carecen de mutaciones en el HNF1α pueden tener mutaciones en los genes que conducen a la activación de la β-catenina o en el IL6ST gen que codifica la señalización co-receptor gp130, que conduce a la activación STAT3.

- La obesidad 2, condición clínica asociada a los adenomas que está aumentando su incidencia en los últimos años. En esta condición aumenta la incidencia de los adenomas clasificados como inflamatorios, antiguamente incorporados en el grupo de hiperplasia nodular focal. Este grupo tiene igual frecuencia tanto en los hombres como en las mujeres.

La cirugía sigue siendo el tratamiento fundamental de los adenomas, evitando así posteriores roturas o hemorragias que pongan en peligro la vida del paciente y el opcional riesgo de transformación maligno que afortunadamente es raro. Hay casos descritos de hepatocarcinomas que se establecieron después de resecados adenomas múltiples 22 y estas lesiones se considera que representan focos de hepatocarcinomas resecado dentro de adenomas. 23 También se ha descrito regresión de estos tumores con la suspensión de los esteroides por vía oral15. Los casos asociados con la enfermedad por almacenamiento de glucógeno pueden regresar con la terapia dietética. 24 Los tumores no resecables o los casos de adenomatosis pueden ser tratadas por un trasplante hepático, pero en general se recomienda el tratamiento conservador. 25

A. CAMBIOS HISTOLÓGICOS:Desde el punto de vista histológico los adenomas se componen de hepatocitos sin atipicidad, dispues-

tos de manera trabecular, seudoacinar, sin evidencia de alteración de la arquitectura normal hepatocitaria. Las células tumorales son usualmente de mayor tamaño y más pálidas que los hepatocitos no tumorales observables en el tejido circundante, debido al aumento de glucógeno citoplasmático y / o grasa. La grasa puede ser muy abundante, simulando un hígado graso.

Otra característica que se ha reportado es la presencia de bilis dentro de canalículos dilatados asociados a gránulos citoplasmáticos de lipofuchina, pigmento de Dubin-Johnson (adenomas hepáticos pigmentados) y rara vez cuerpos de Mallory-Denk. La fibrosis perisinusoidal o la balonización citoplasmática, son signos que nos declinarían por una esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). 25Los núcleos de las células tumorales suelen ser uniformes y regulares, la relación núcleo-citoplasma es baja y las mitosis son escasas.

Los tumores incidentales, especialmente en pacientes con una larga exposición a los anticonceptivos esteroideos pueden tener un núcleo pleomórfico teniendo entonces que establecer el diagnóstico diferencial con los nódulos displásicos.

Los adenomas hepáticos por lo general no tienen cicatriz central como la hiperplasia nodular focal, pero las áreas de fibrosis y la formación de tabique pueden estar presentes, especialmente en aquellos casos asociados con enfermedad por almacenamiento de glucógeno.

Los conductos biliares interlobulares no se encuentran en los adenomas pero conductillos biliares y las células progenitoras pueden estar presentes. 26

La presencia de sinusoides dilatados, dúctulos y la inflamación, está presente en los tumores antigua-mente clasificados como variante telangiectásica de la hiperplasia nodular focal y que actualmente tras llevar a cabo estudios moleculares son reclasificados como adenomas inflamatorios o telangiectásicos. 2; 27

En los últimos años y siguiendo las recomendaciones del libro de la OMS del 2010 28 se ha tratado de enmarcar los adenomas en cuatros grupos según su expresión genética, inmunofenótipica 29 y características típicas desde el punto de vista morfológico para su mejor tratamiento y seguimiento clínico.

B. DIAGNOSTICO DIFERENCIALA diferencia de los nódulos displásicos los adenomas no deben poseer atipia nuclear y al igual que los

nódulos displásicos la ausencia de mitosis es una de las claves diagnósticas. Estas neoplasias son bien dife-renciadas y se asemeja mucho al parénquima hepático normal.

Para diferenciarlos de los HCC bien diferenciados, señalar que estos carecen de cápsula. Presentan au-sencia de espacios portas, al igual que los HCC. Pueden presentan arteriolas impares aberrantes en menos cuantía que los HCC. La presencia de mitosis es una de las claves en el diagnóstico diferenciar con los HCC,



bebiendo este hallazgo hallazgo orientarnos hacia la malignidad de la lesión. La presencia de colestasis canalicular o hepatocelular son signos histológicos más frecuentes de HNF o HCC. Los adenomas hepato-celulares raramente se acompañan de cambios colestásicos.La rotura de las fibras de reticulina nos debe llevar al diagnóstico de HCC.

Los cambios arquitecturales consistentes en formaciones seudoglandulares no son típicos de adenomas hepatocelulares, con la excepción de los adenomas con mutación de la β catenina que realmente son HCC bien diferenciados y deben ser tratados como tales.En el caso que no se pueda diferenciar entre adenoma o HCC se debe usar el término de Neoplasia hepática bien diferenciada, donde la resección quirúrgica es el tratamiento de elección y de curación, en estos casos.

C. TECNICAS INMUNOHISTOQUIMICASLa nueva clasificación molecular de los adenomas, nos permite hacer un acercamiento eficaz a la carac-

terización inmunohistoquimica de los distintos tipos de adenomas. Esta clasificación se resume en la Fig. 2. Pero solo se debe hacer, después de estar seguros que se trata de un adenoma hepatocelular. Un ejemplo de clara confusión es cuando tenemos una lesión nodular, con células de hábito claro, cambios glucogenados y grasos, grandes vasos, no encapsulada y el origen no es hepatocelular, sino de los pericitos de los vasos hepáticos (Pecomas). En este caso también podemos encontrar negatividad inmunohistoquimica frente al FABP y positividad leve frente a la Glutamin Sintetasa. La morfología y la negatividad de las células tumorales frente al Hepatocyte son la clave diagnostica y la evidencia de de un origen no hepatocelular.

Otro ejemplo muy habitual, es cuando nos encontramos con una biopsia por punción con cambio fo-cales grasos o signos difusos de esteatohepatitis y lo confundimos con lesión focal adenomatosa de tipo esteatósico.

Los HCC también pueden presentar positividad similar que imiten los adenomas (Glutamin sintetasa y β catenina). Por lo tanto, lo más importante es hacer el diagnóstico morfológico certero de adenoma y luego adscribirlo en los diferentes subtipos, en base a su caracterización inmunomorfologica.

En relación a la expresión de marcador de proliferación Ki67 cabe señalar que un bajo índice de proliferación nuclear, no sirve para diferenciar los adenomas de los HCC bien diferenciados ya que ambas entidades pueden tener índices de proliferación nuclear (Ki-67) inferiores al 1%. Eso sí, la detección de un Ki 67 alto, se opone al diagnóstico de adenoma, al igual que la existencia de una evidente atipia nuclear o presencia de mitosis.

IV. CARCINOMA HEPATOCELULAREl carcinoma hepatocelular es un tumor epitelial maligno con diferenciación hepatocelular. Los pacientes

de sexo masculino, portadores de hepatopatía crónica son más susceptibles a presentar un hepatocarcino-ma, siendo la edad promedio los 65 años y aumentando su incidencia después de los 45 años.La causa más frecuente a nivel mundial es la hepatitis B, pero en EEUU y gran parte de Europa y Japón la hepatitis crónica C es el factor de riesgo más frecuente.

Actualmente, con las nuevas pautas de tratamiento de la hepatitis C, se empieza a notar un aumento en el diagnóstico de otras factores etiológicos tales como alcohol, síndrome metabólico, sin olvidar otros desordenes metabólicos y genéticos que también pueden predisponer a la aparición de HCC.

El 70 al 90 % de los casos de HCC se desarrollan sobre hígados cirróticos, asociándose en mayor medida con la cirrosis macronodular. El 15 al 20 % de HCC se desarrollan en hígados no cirróticos. De estos el 50 % tendrán enfermedad hepáticas crónicas, sin fibrosis avanzada. Otra patología vinculada al desarrollo de HCC sin cirrosis es la transformación maligna de los adenomas, así como la esteatohepatitis no alcoholica (EHNA).

A. DIAGNÓSTICO DE HCCLa PAAF es un arma diagnóstica de valor en el diagnóstico de las LOEs hepáticas, permitiendo, gene-

ralmente, un correcto diagnóstico.28-30La muestra obtenida suele ser satisfactoria y permite, con un rastreo lesional adecuado, en distintas direcciones, el estudio de un área más extensa que el conseguido por biopsia.



- Las indicaciones de la PAAF hepática son las clásicas:1. Distinción entre proceso benigno o maligno.2. En el caso de las lesiones benignas, si se trata de un proceso inflamatorio o tumoral.3. En el caso de las lesiones malignas, si éstas son primarias o metastásicas.

- Las contraindicaciones son escasas:1. Sospecha de Quiste Hidatídico.2. Sospecha de lesión vascular.3. Alteraciones de la coagulación.

Consideramos necesaria la observación “in situ” del material obtenido, tanto para la valoración de la representatividad de la muestra como para la optimización de la misma.

Este último apartado es importante. La optimización de la muestra depende, en gran parte, de la pericia del patólogo, que puede indicar la toma de muestra, bien para cultivo en el caso de lesiones inflamatorias, bien para estudio citomorfológico en el caso de sospecha de neoplasia hematológica.

En cuanto al manejo de la muestra destinada al estudio citológico, es importante la utilización de ex-tensiones dejadas secar al aire (tinción de Diff Quick), extensiones en alcohol (tinción de Papanicolaou), así como la obtención de un bloque celular. Este último, junto a las extensiones procesadas con la tinción de Papanicolaou, pueden ser utilizadas satisfactoriamente para determinaciones inmunohistoquímicas y estudios moleculares.

El diagnóstico se basará en los criterios citológicos establecidos clásicamente. En cuanto al HCC son los siguientes:

1. Aspecto granular de la extensión.2. Hipercelularidad.3. Morfología hepatocitaria de las células.4. Presencia de grupos cohesivos y trabéculas.5. Endotelización periférica.6. Estructuras acinares.7. Aumento de la relación núcleo/citoplasma.8. Núcleos desnudos atípicos.9. Células neoplásicas multinucleadas.10. Bilis.11. Vacuolización citoplasmática.12. Pseudoinclusiones intranucleares.13. Necrosis.14. Células inflamatorias.15. Ausencia de epitelio biliar.En cuanto a la importancia de estos criterios, aquéllos que consideramos decisivos son la endotelización

periférica y la presencia de núcleos atípicos, sin olvidar la importancia de la ausencia de epitelio biliar. Ac-tualmente, asimismo, es necesario confirmar inmunohistoquímicamente el diagnóstico de Hepatocarcinoma con la utilización de Hep Par 1, Glypican 3, Glutamil Sintetasa y CD 34, teniendo en cuenta que, además, se pueden requerir otras determinaciones en caso de diagnóstico diferencial de otras neoplasias, ya sean primarias o metastásicas.

B. LA INDICACIÓN DE LA BIOPSIA HEPÁTICA La indicación de la biopsia hepática en pacientes portadores de HCC es limitada. Las directrices en la

mayoría de los centros están basadas en la guía de la Asociación Americana de Enfermedades del Hígado (AASTD) y en la última conferencia de la Sociedad Europea de Estudio del Hígado.

La biopsia principalmente está indicada en tumores únicos o múltiples mayores de 1 cm, que en los estudios de imagen no sean típicos de HCC, así como en mayores de 2 cm, a no ser que cursen con carga tumoral alta de alfa feto proteína (200ng/ml).31Siempre estaría indicada en los pacientes con nódulos hiper-



vasculares, sin cirrosis subyacente. El mayor problema es cuando nos enfrentamos con nódulos pequeños, hipovasculares, en pacientes cirróticos.

Desde el punto de vista anatómico el diagnóstico no es difícil y es fácilmente reconocible con colo-raciones de H/E, principalmente a partir del grado de diferenciación moderadamente diferenciado (G2) (Fig. 1) Existe una regla de utilidad diagnóstica, que estable que cuando hay seguridad de diagnóstico con simplemente la H/E, estos se catalogan como HCC moderadamente diferenciado (G2).Existe varios patrones de lesión arquitectural (trabecular, seudoglandular o acinar, patrón compacto, escirro, de células gigantes o fusocelular o sarcomatoso) y asi mismo recientemente se ha publicado casos de tipo difuso cirrosis like o cirrótic-miméticos.32

Desde el punto de vista morfológico los HCC opcionalmente presentan:1. Células poligonales, con nucléolo prominente e inclusiones intranucleares en ocasiones.2. Pueden presentar inclusiones, cuerpos de Mallory Denk o inclusiones eosinófilas.3. Células con hábito de células claras, por la presencia de acumulación del glucógeno, graso o hídrico.4. Presencia de bilis intracanalicular.

C. TECNICAS INMUNOHISTOQUIMICASEl uso de las técnicas de inmunohistoquimia dependerá en muchos casos del grado de diferenciación, de

la habilidad diagnostica del patólogo y el tipo de técnica inmunohistoquímica dependerá de si el diagnóstico de HCC se hace sobre tejido hepático o sobre una metástasis. En el primer caso, el diagnóstico diferencial será con las lesiones benignas o malignas de origen hepático (nódulo regenerativo, nódulo displásico, HNF o adenoma hepático). En este caso se podrá utilizar:

1. Glypican 3, HSP 70 y Glutamin Sintetasa para la confirmación del HCC.2. CD 34 para confirmar la presencia de vascularización sinusoidal.3. La reticulina que nos ayudaría a estudiar la arquitectura de la lesión y el engrosamiento trabecular.4. El índice de proliferación nuclear (Ki 67) en nuestra opinión apreciamos que solo es útil si es alto,

porque muchos HCC de moderado grado de diferenciación presentan in Ki 67 inferior al 2%.5. Otras técnicas como alfa feto proteína son menos usadas en la rutina práctica diaria, pues en menos

del 10% de los casos muestran positividad. El p-CEA no nos ayudaría para diagnosticar el carácter maligno de la lesión hepatocelular.

6. Otros marcadores menos estudiados que se pueden utilizar para el diagnóstico temprano de HCC son la Cadena Pesada de Clatrin (CHC)33 y la Ciclasa asociada a laProteína 2 (CAP 2).34-35

En el caso de duda diagnóstica entre Adenoma /HCC bien diferenciado la positividad frente al Glypican 3 o HSP 70 nos apoyarían el diagnóstico de HCC. Frecuentemente los HCC bien diferenciados muestran negatividad frente al Glypican 3, siendo el HSP 70 más sensible en etapas tempranas del desarrollo tumoral. La Glutamin Sintetasa puede ser fuertemente positiva en el caso de los adenomas con mutación frente a la β Catenina y en los HCC. Además la presencia de capilarización sinusoidal es un hallazgo histológico que puede estar presente en las dos lesiones.

Si se tratase del caso de un HCC como diagnóstico de metástasis, el mayor problema es demostrar el origen hepatocelular de la lesión, puesto que la malignidad queda implícita en la lesión. En este caso el panel IHQ fundamental debe estar dirigido a este objetivo utilizando fundamentalmente el Hepatocyte, si bien hay que tener la precaución que recordar que el Hepatocyte puede estar presente en adenocarcino-mas hepatoides, en colangiocarcinomas y adenocarcinomas de diferentes localizaciones. Además los HCC indiferenciados pueden mostrar negatividad frente al Hepatocyte. En estos casos otras técnicas como el p-CEA, CD 10 (patrón de positividad canalicular), y el alfa feto proteína nos pueden ayudar para demostrar la naturaleza hepatocitaria de la lesión.

Uno de los casos, al que con frecuencia habremos de enfrentarnos, es cuando tenemos que hacer el diagnóstico diferencial entre un HCC pobremente diferenciado y un adenocarcinoma. En estos casos, el uso de otros anticuerpos unidos al Hepatocyte, como citoqueratinas (CK7, CK20), factor de transcripción intestinal o pulmonar (CDX2 o TTF1) o de proteínas de adhesión de membranas (MOC 31), nos ayudarían al



diagnóstico, conjuntamente con los hallazgos morfológicos y los datos clínicos del paciente. En este sentido el establecer un diagnóstico con la simple observación de un único anticuerpo inmunohistoquimico, aumen-ta la posibilidad de caer en un error de interpretación. El MOC 31 y la CK7 son positivos en un 30 % de los HCC. EL TTF1 revela una positividad citoplasmática en HCC y colangiocarcinomas.El uso del Glypican 3, HSP 70 y la Glutamin Sintetasa en este caso no nos confirmaría al 100% el origen de la lesión, Estos anticuerpos pueden mostrar positividad en otros tumores y uno de los más señalados es la expresión de Glypican 3 en tumores embrionarios y melánicos.

D. EXAMEN DEL PARÉNQUIMA NO TUMORALEs muy importante examinar el hígado de base sobre el que se establece la lesión, es decir el parénquima

no tumoral. Si la lesión nodular asienta sobre un hígado cirrótico o con hepatopatía crónica el espectro de diagnóstico diferencial abarcaría un espectro lesional que va desde macronódulo regenerativo, nódulos displásicos al HCC. Sin olvidar los tumores combinados (HCC- colangiocarcinomas) o los tumores glandulares de vía biliar.

En el caso de ausencia de hepatopatías crónicas el espectro de diagnóstico diferencial varía desde la HNF, además a HCC sin hepatopatía crónica.

En este sentido se debe seleccionar un corte lo más lejano de la zona tumoral (a más de 1cm) y estudiar el hígado no tumoral, estadiar el grado de fibrosis, grasa, inflamación y grado de progresión de la patología de base.

E. PRONÓSTICOEl factor pronóstico lo marca la resecabilidad del tumor, con márgenes libres. Unido a esto, la edad jo-

ven, el sexo femenino y la ausencia de cirrosis de base son factores indicativos de un mejor pronóstico.En el estadiaje influye también el tamaño del tumor, número de tumores, embolización angiolinfática, emboliza-ción vena porta. Otro acápite es el grado de diferenciación. Este aspecto debe evitarse en las biopsias por punción, pues puede variar mucho en las piezas de resección al ser la biopsia cilíndrica más selectiva y con menor representación del tejido tumoral.

V. OTROS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES:

NÓDULO DISPLÁSICO:Es un diagnóstico exclusivo de un hígado cirrótico. Consiste en uno de los nódulos regenerativos cirróti-

cos que experimentan cambios citológicos displásicos, pero no concluyentes de malignidad. Es un término difícil de establecer desde el punto de vista histológico, pero la clave son cambios nucleares y citológicos entre un hígado cirrótico y un HCC.

Estos cambios se pueden resumir en:1. Formación de seudoglándulas.2. Presencia de arteriolas impares, pero con la presencia de espacios portas en el nódulo.3. Leve atipa nuclear, con cambios de células grandes y células pequeñas que consiste en la cuantía del

citoplasma en dependencia de la relación núcleo/citoplasma.4. Una de las claves diagnóstica es la ausencia de mitosis y la ausencia de rotura de fibras de reticulina entre

las trabéculas.

INMUNOHISTOQUIMIA:1. Alfa feto proteína: negativa.2. β Catenina: Positividad membranosa habitual.3. HSP 70 y Glutamin Sintetasa: pueden ser positivos.4. Glypican 3: por lo general negativo.



Se debe realizar (Glypican 3, HSP 70 y Glutamin Sintetasa), buscando la negatividad de los tres o de dos de ellos.

La división de nódulos displásicos de bajo y alto grado no es útil en la rutina diaria y puede llevar a confusión. Se debe evitar estos términos en los diagnósticos de biopsias cilíndricas.

VI. CONCLUSIÓN:En general, los hallazgos morfológicos en la H/E, junto a la situación clínica parece ser sensibles para

sugerir un diagnóstico. El uso de protocolos diagnósticos de lecturas de las biopsias,junto con la correcta selección y valoración de un panel de IHQ nos ayudaría a la confirmación diagnóstica. Es importante constar con un buen material biópsico y con el conocimiento de las técnicas de imagen radiológica.

Anexamos diagrama de manejo diagnóstico y tratamiento de las lesiones nodulares (HNF, Adenoma hepático y HCC) según Guías de Práctica Clínicas de EASL- EORTC 2016.



TABLA 1: CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS TRES LESIONES NODULARES

HNF ADENOMA HCC

Características macroscópicas

Nodular. no encapsulado, bien circunscrito

De color marrón parecido al parénquima normal. No encapsulado. Puede tener hemorragia. Ausencia de necrosis

Lesión nodular con verdínica secundario a la colestasis, hemorragia y necrosis.

Nº de lesiones Único y un 20% múltiples

Único o múltiples (adenomatosis )

Único o múltiple

Tamaño Menos de 5 cm

Características hepática no tumorales

Generalmente hígado no cirrótico

Hígado no cirrótico 90 % en hígados cirróticos

Características radiológicas

Cicatriz central con septos

Cambios grasos Hipovascular en fase temprana, hipervascular generalmente



TABLA 2: CARACTERÍSTICAS INMUNO-HISTOQUÍMICAS DE LAS TRES LESIONES NODULARES

TÉCNICAS HNFADENOMA

HEPATOCELULAR HCC

Fibras de reticulina Intactas Intactas Fragmentada y ausente en muchos casos

Orceina Positiva a nivel periseptal

No ayuda al diagnóstico Positiva en HCC con marcados cambios colestásicos

Endotelización sinusoidalCD 34 (+)

negativo Puede estar presente (+/-)

presente

Amilode A (positividad citoplasmática, ausente en hígado normal)

Negativo Positivo en los adenomas telangiectasicos o inflamatorios

Negativo

FABP (positividad citoplasmática, presente en el hígado normal)

Positivo Ausente en los adenomas con mutación FNH alfa 1

Positivo

Glutamin Sintetasa (positividad citoplasmática)

Mapeo perivenular normal

Positividad débil y focal en algunos adenomas. Intenso en adenomas con mutación B catenina

Positivo intenso en algunos HCC

Glypican 3 (positividad granular citoplasmática)

Negativo Negativo Fuertemente positivo Pde ser negativo en HCC bien diferenciados

HSP-70 (positividad nuclear)

Negativo Negativo Positividad nuclear principalmente en un 80% HCC tempranos

Alfa Feto proteína Negativo Negativo Solo positivo en un 10 % de los HCC

HSP-70, GS y Glypican 3 No útil para diagnóstico Negativo. Positividad de más de 2 en un 50-60% de los casos

CK 7 Evidencia de proliferación nuclear y metaplasia colangiolar hepatocitos

Negativo Evidencia de invasión estromal, con ausencia de proliferación ductular periférica.

CK AE1-3 y CAM 5/2 No son útiles para el diagnóstico diferencial de las tres lesiones. Son positivas en el hígado normal.

Hepatocyte, CD 10 y CEAp

No son útiles para el diagnóstico diferencial de las tres lesiones. Son positivas en el hígado normal.



Fig. 1: Resumen de las características moleculares, clínicas, histológicas e inmunohistoquimicas de los adenomas hepatocelulares. El 50 % de los adenomas con mutación de la B Catenina, también muestran un fenotipo inflamatorio PCR (proteína C reactiva); GS (Glutamina Sintetasa), LFABP (proteína transportadora de ácidos grasos, SAA (Amiloide A en suero)

Fig. 1: Resumen de las características moleculares, clínicas, histológicas e inmunohistoquimicas de los ade-nomas hepatocelulares.

El 50 % de los adenomas con mutación de la B Catenina, también muestran un fenotipo inflamatorioPCR (proteína C reactiva); GS (Glutamina Sintetasa), LFABP (proteína transportadora de ácidos grasos,

SAA (Amiloide A en suero)

ADENOMASESTEATÓSICOS



Fig. 2: Clasificación de OMS 2010. Carcinoma Hepatocelular.

Fig. 2: Clasificación de OMS 2010. Carcinoma Hepatocelular.



Fig. 3: Panel de IHQ que se puede usar para cada situación diagnóstica.

AD

EN

OM

A

VS

HN

F

• CK 7• AMILOIDE A• PROTEINA C• FABP• GLUTAMIN SINTETASA

HC

C V

S M

ET

ÁST

ASI

S • HEPATOCYTE• MOC 31• CK7 O CK20• MUCINAS• CEAP• CD10

BE

NIG

NID

AD

V

SM

AL

IGN

IDA

D

• GLYPICAN 3• HSP 70• GLUTAMIN SINTETASA • CAP2 y CHC• CD 34• B CATENINA

Fig. 3: Panel de IHQ que se puede usar para cada situación diagnóstica.



European Association for the Study of the Liver (EASL) *Journal of Hepatology 2016 vol. 65 | 386–398

Fig.4a: Diagrama de flujo del manejo de la HNF. Las modalidades de diagnóstico por la imagen pueden incluir (ecografía, CEUS, TAC con contraste y RMN).Para las lesiones de > 3 cm la sensibilidad de la RMN es muy buena y para lesiones de < 3 cm se recomienda la CEUS. En caso de dudas, el paciente debe ser remitido a un centro especializado para la realización de biopsia o resección. Fig.4b: Diagrama de flujo de manejo de un paciente con Adenoma hepático. Es necesaria la RM inicial para el diagnóstico y la caracterización del adenoma. En varones, la resección es el tratamiento inicial. En mujeres es apropiado un período de observación de 6 meses, después de cambio en el estilo de vida. La resección está indicada en lesiones de más de 5 cm o con cambio de tamaño en el tiempo. La biopsia se reserva en los casos en que el diagnóstico de adenoma es incierto y es preciso descartar HCC (aproximadamente 20%).

European Association for the Study of the Liver (EASL) *Journal of Hepatology 2016 vol. 65 | 386–398

Fig.4a: Diagrama de flujo del manejo de la HNF. Las modalidades de diagnóstico por la imagen pueden in-cluir (ecografía, CEUS, TAC con contraste y RMN).Para las lesiones de > 3 cm la sensibilidad de la RMN es muy buena y para lesiones de < 3 cm se recomienda la CEUS. En caso de dudas, el paciente debe ser remitido a un centro especializado para la realización de biopsia o resección.

Fig.4b: Diagrama de flujo de manejo de un paciente con Adenoma hepático. Es necesaria la RM inicial para el diagnóstico y la caracterización del adenoma. En varones, la resección es el tratamiento inicial. En mujeres es apropiado un período de observación de 6 meses, después de cambio en el estilo de vida. La resección está indicada en lesiones de más de 5 cm o con cambio de tamaño en el tiempo. La biopsia se reserva en los casos en que el diagnóstico de adenoma es incierto y es preciso descartar HCC (aproximadamente 20%).



European Association for the Study of the Liver. European Organisation for Research and Treatment of CancerJournal of Hepatology 2012vol. 56; 908–943 Fig.5: Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de un nódulo con HCC. Características radiológicas distintivas de HCC (hipervascularización arterial y eliminación en fase venosa y tardía)

European Association for the Study of the Liver. European Organisation for Research and Treatment of CancerJournal of Hepatology

2012vol. 56; 908–943

Fig.5: Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de un nódulo con HCC. Características radiológicas distintivas de HCC (hipervascularización arterial y eliminación en fase venosa y tardía)

European Association for the Study of the Liver. European Organisation for Research and Treatment of CancerJournal of Hepatology 2012vol. 56; 908–943 Fig.5: Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de un nódulo con HCC. Características radiológicas distintivas de HCC (hipervascularización arterial y eliminación en fase venosa y tardía)

European Association for the Study of the Liver. European Organisation for Research and Treatment of CancerJournal of Hepatology 2012vol. 56; 908–943

Fig.6: Sistema de estadiaje BCLC actualizado y estrategia de tratamiento.



European Association for the Study of the Liver. European Organisation for Research and Treatment of CancerJournal of Hepatology 2012vol. 56; 908–943 Fig.6: Sistema de estadiaje BCLC actualizado y estrategia de tratamiento.


Fig.7: Representación de las recomendaciones de EASL–EORTC para el tratamiento según los niveles de evidencia (clasificación del NCI) y fuerza de la recomendación (sistema GRADE). RF, ablación por radiofrecuencia; IPE, inyección percutánea de etanol; OTH, ortotrasplante hepático; THDV, trasplante hepático de donante vivo.


Fig.7: Representación de las recomendaciones de EASL–EORTC para el tratamiento según los niveles de evi-dencia (clasificación del NCI) y fuerza de la recomendación (sistema GRADE). RF, ablación por radiofrecuencia; IPE, inyección percutánea de etanol; OTH, ortotrasplante hepático; THDV, trasplante hepático de donante vivo.



PROTOCOLO DE ESTUDIO HISTOLÓGICO DE LAS BIOPSIAS DE LESIONES NODULARES BENIGNAS (Adenomas versus HNF).

Hospital Universitario La Fe, Valencia

CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA Tipo de muestra Proceder Localización de la lesiónNúmero de lesiones Tipo histológico

CAMBIOS MORFOLÓGICOS: Espacios portas Cicatriz central Esteatosis macro-microvesícular Inflamación mononuclear Patrón seudoglandular o acinarDilatación sinusoidal y peliosis Reacción ductular Atipia nuclear Mitosis Colestasis Capilarización sinusoidal

OTROS CAMBIOS: Embolización linfática o vascularNecrosis Hemorragia

PARENQUIMA NO LESIONAL: Presencia de signos de hepatopatía crónica:

TÉCNICAS DE HISTOQUIMIA:Fibras de retículina (ruptura):

TÉCNICAS DE INMUNOHISTOQUIMIA: Amiloide FABPGlutamina Sintetasa B Catenina Otras (según la situación clínica)

TÉCNICA MOLECULAR:Mutación B CateninaOtras



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R c de p H de la seap

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