Quimioterapia para el carcinoma endometrial...

Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrenteo metastásico

Humber C, Tierney J, Symonds P, Collingwood M, Kirwan J, Williams C, Green J

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 4

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................7

RESULTADOS.............................................................................................................................................................7

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................14

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................15

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................16

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................16

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................16

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................16

TABLAS......................................................................................................................................................................21

Characteristics of included studies.....................................................................................................................21

Table 02 RCTs: Response rates, progression-free survival and overall survival................................................25

Table 03 Phase II studies: Cisplatin containing combinations.............................................................................27

Table 04 Phase II studies: Carboplatin containing combinations........................................................................28

Table 05 Phase II studies: Anthracycline containing combinations.....................................................................28

Table 06 Phase II studies: Taxane containing combinations...............................................................................28

Table 07 Phase II studies: Miscellaneous single agents.....................................................................................29

CARÁTULA................................................................................................................................................................30

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................31

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................32

01 Más versus menos quimioterapia..................................................................................................................32

01 Supervivencia.........................................................................................................................................32

02 Supervivencia libre de progresión..........................................................................................................33

03 Náuseas / vómitos de grado 3-4 ............................................................................................................33

04 Diarrea / otros GI de grado 3-4...............................................................................................................34

05 Leucopenia de grado 3-4........................................................................................................................34

06 Trombocitopenia de grado 3-4................................................................................................................35

07 Anemia de grado 3 - 4............................................................................................................................35

08 Alopecia de grado 3 - 4...........................................................................................................................36

09 Cardiotoxicidad de grado 3 - 4................................................................................................................36

10 Fiebre/infección de grado 3-4.................................................................................................................37

11 Estomatitis/mucositis de grado 3-4.........................................................................................................37

Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrente o metastásico i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

12 Toxicidad neurológica de grado 3-4........................................................................................................38

13 EA renales / GU de grado 3-4................................................................................................................38

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrente o metastásico


Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrenteo metastásico

Humber C, Tierney J, Symonds P, Collingwood M, Kirwan J, Williams C, Green J

Esta revisión debería citarse como:Humber C, Tierney J, Symonds P, Collingwood M, Kirwan J, Williams C, Green J. Quimioterapia para el carcinoma endometrialavanzado, recurrente o metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 4. Oxford:Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 4.Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 14 de junio de 2005

RESUMEN

AntecedentesEl adenocarcinoma endometrial es un cáncer ginecológico frecuente, pero una proporción relativamente pequeña de pacientesdesarrolla una forma recurrente o avanzada de la enfermedad. Los progestágenos son utilizados ampliamente, aunque existe pocaspruebas sobre su eficacia. La comorbilidad, que incluye la obesidad y las enfermedades cardíacas, y la incertidumbre sobretoxicidad han dificultado la realización de estudios más amplios sobre la quimioterapia citotóxica, aunque existen varios agentesactivos.

ObjetivosEvaluar cualquier beneficio o efecto adverso asociado con la quimioterapia citotóxica en mujeres con adenocarcinoma endometrialavanzado, recurrente o metastásico.

Estrategia de búsquedaSe efectuaron búsquedas de todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) conocidos en las principales bases de datos de laliteratura médica, así como en los registros de ensayos y las listas de referencias de las publicaciones relevantes.

Criterios de selecciónSe consideraron los ECA que comparaban la quimioterapia versus otra intervención (incluso una quimioterapia diferente) parala enfermedad avanzada. Se excluyeron los ensayos sobre tratamientos coadyuvantes o para tumores sarcomatosos.

Recopilación y análisis de datosLos revisores extrajeron los datos de los artículos y se estableció contacto con los autores de los estudios incluidos para obtenerinformación adicional.

Resultados principalesSe identificaron 11 ensayos elegibles que incluyeron a 2288 pacientes entre los años 1974 y 2000. Fue posible realizar unmetanálisis de los seis ensayos que comparaban mayor y menor cantidad de quimioterapia combinada y que incluyeron a 1135pacientes. La supervivencia libre de progresión mejoró significativamente (cociente de riesgo [CR; Hazard Ratio] =0,80; intervalode confianza [IC] del 95%: 0,71 a 0,90; p = 0,004), pero hubo sólo una tendencia hacia una mayor supervivencia (CR = 0,90; ICdel 95%: 0,80 a 1,03). En general, la toxicidad fue mayor con los regímenes de quimioterapia combinada. Solamente un ensayomostró un beneficio significativo para la supervivencia con el agregado de paclitaxel a la quimioterapia combinada, pero estoocurrió a expensas de una mayor toxicidad. No hubo pruebas suficientes para evaluar si hubo algún beneficio con la quimioterapiacitotóxica en cuanto al control de los síntomas o la calidad de vida en comparación con el mejor tratamiento médico de apoyo.No hubo ensayos comparativos de la quimioterapia con el tratamiento endocrino.

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Conclusiones de los autoresTodavía está por definirse el régimen óptimo de fármacos citotóxicos para el adenocarcinoma endometrial avanzado, aunque lapresente revisión sugiere que podría contener paclitaxel o platino. Las poblaciones de los ensayos, principalmente norteamericanasy europeas, representan un subgrupo altamente seleccionado de 10 000 mujeres que mueren anualmente a causa de esta enfermedad.Los futuros ensayos deberían incluir medidas de la calidad de vida y del control de los síntomas, además de la supervivencia librede progresión (SLP) y la supervivencia general (SG). También deberían considerar la comparación del tratamiento endocrinocon la quimioterapia citotóxica en pacientes sin tratamiento farmacológico previo. La estratificación de las pacientes deberíatener en cuenta otros factores de pronóstico que incluyan la comorbilidad y el tratamiento de irradiación previo.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No se puede precisar todavía cuál es el mejor tratamiento farmacológico para las mujeres con cáncer de útero avanzado.

Dichas mujeres tienen un pronóstico pobre. La administración de fármacos adicional parece reducir la progresión de la enfermedaden grado leve. Sin embargo, no parece prolongar la vida de las mujeres. Además, una cantidad mayor de quimioterapia parececausar efectos secundarios a corto plazo más graves. Los fármacos paclitaxel o platino pueden ser mejores que otros. Los resultadosdel tratamiento farmacológico sobre los efectos secundarios a largo plazo, el control de los síntomas y la calidad de vida fueroninsuficientemente estudiados. Además, ningún estudio comparó el tratamiento farmacológico con el hormonal

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ANTECEDENTES

En todo el mundo se registraron aproximadamente 200 000casos de adenocarcinoma endometrial en 2002, con alrededorde 50 000 muertes (Parkin 2005). Sin embargo, existe unavariación geográfica amplia en la incidencia de esta enfermedad,que es máxima en Norteamérica (22,0 cada 100 000 por año)y Europa (11,8 a 12,5 cada 100 000 por año) y mínima en elsur y el este de Asia y en la mayor parte de África (menos de3,5 cada 100 000 por año (Parkin 2005).

Los factores de riesgo incluyen: la exposición crónica aestrógenos exógenos usados en la terapia de reemplazohormonal (TRH), el bajo número de embarazos, el comienzotemprano de la menstruación y la menopausia tardía. Laobesidad constituye un factor de riesgo debido a la conversiónde hormonas precursoras en estrógeno en las células grasasperiféricas, y las tasas crecientes de obesidad en los paísesprósperos pueden llevar a una mayor incidencia de cáncerendometrial. La diabetes parece ser otro factor de riesgoindependiente. Los ensayos con tamoxifeno administrado comocoadyuvante a mujeres tratadas por cáncer de mama mostraronque existe un aumento del riesgo de cáncer endometrial con eluso de tamoxifeno (es un estrógeno débil); se observóaproximadamente una duplicación del riesgo en uno a dos añosde tratamiento, que se cuadruplicó a los cinco años detratamiento (EBCTCG 1998).

El 90% de los cánceres uterinos son adenocarcinomas y surgenen el endometrio (revestimiento interno del útero). Laclasificación histológica incluye tres categorías: el grado Icorresponde a bien diferenciado y el grado III a pobremente

diferenciado (donde la diferenciación se refiere al grado dealteración de los patrones celulares y tisulares). El grado depropagación del tumor se clasifica según el sistema de estadiajeFIGO (FIGO 2001). El 80% de las mujeres que consultan porcáncer endometrial sin propagación desde el útero tienen unabuena SG. A pesar de esto, ciertas características identifican alas mujeres con mayor riesgo de recurrencia: ciertos subtiposhistológicos (como carcinoma seroso papilar, carcinomaendometrial y carcinoma de células claras) de alto grado,invasión profunda en el miometrio, tumor extendido al cuellouterino, propagación a los vasos linfáticos o sanguíneos yenfermedad extrauterina (Bremond 2001).

El tratamiento óptimo del cáncer endometrial depende delestadio y del grado. Casi el 90% de las mujeres con cáncerendometrial reciben tratamiento con cirugía primaria y presentantasas de supervivencia a los 5 años mayores del 70%. Laradioterapia coadyuvante posterior a la cirugía puede serofrecida cuando el riesgo de recurrencia local es alto (grado IIIo estadio IC y superiores). Un ensayo reciente sobre laradioterapia posoperatoria para la enfermedad en estadio Iencontró una mayor morbilidad en el brazo de radioterapia delestudio, una reducción de la recurrencia local, pero ningunamejoría en la SG (PORTEC 2000). La radioterapia coadyuvantees objeto de estudio en otro protocolo Cochrane (Kong 2001,en preparación). Los tratamientos coadyuvantes como eltratamiento endocrino o la quimioterapia han sido investigadosen mujeres con un alto riesgo de recurrencia. Una revisiónCochrane de ensayos controlados aleatorios que compararonel tratamiento coadyuvante con progestágenos con ningunahormona coadyuvante, no encontró ninguna reducciónsignificativa en la tasa de mortalidad (Martin-Hirsch 2001).

Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrente o metastásico

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Ningún estudio ha mostrado un beneficio claro con laquimioterapia coadyuvante (Bremond 2001); este tema tambiénes objeto de otro protocolo Cochrane (Dell'Anna 2001).

El fracaso del tratamiento, definido como la recurrencia opropagación a otras partes del cuerpo (metástasis), es másfrecuente en mujeres con enfermedad en un estadio avanzadoal momento del diagnóstico o en aquellas con tumor primariocon características de alto riesgo (ver más arriba). Es importantedistinguir entre la recidiva pelviana aislada y la recidiva dondeel cáncer se ha propagado. La primera se puede tratar medianteradioterapia o cirugía resectiva, que es un procedimientoquirúrgico extenso (Morris 1996). La segunda requiere untratamiento paliativo. Aproximadamente un tercio de lasrecurrencias se localizan en la pelvis y dos tercios se hanpropagado fuera de ella (Burke 1990). Para las mujeres conrecurrencias locales no tratables mediante cirugía o irradiaciónradical y aquellas con una propagación más extensa se considerael tratamiento sistémico, que puede consistir en hormonoterapiao quimioterapia citotóxica, según el grado y el nivel generaldel estado físico (estado funcional) de las mujeres. Se consideraque en estas mujeres no es posible la curación. Los objetivosdel tratamiento sistémico deberían ser la paliación (alivio) delos síntomas, la mejoría de la calidad de vida, el retraso de laprogresión de la enfermedad y la extensión de la SG.

El tratamiento sistémico incluye hormonas (generalmenteprogestágenos) y quimioterapia citotóxica. La respuesta altratamiento hormonal se observa en menos del 20% de laspacientes y, aunque hay informes de supervivientes ocasionalesa largo plazo entre quienes responden al mismo, la mediana desupervivencia en un ensayo fase II sobre el acetato de megestrolen pacientes con enfermedad avanzada o recurrente fuesolamente de 7,6 meses (Lentz 1996).

La quimioterapia citotóxica ha sido utilizada para la enfermedadavanzada. Una variedad de fármacos han mostrado actividadantitumoral en ensayos clínicos fase II, incluidos doxorrubicina,epirrubicina, cisplatino, carboplatino y paclitaxel (Ball 1995;Seski 1982; Thigpen 1981; Trope 1980). Se desconoce si existealguna combinación óptima de fármacos. No se han establecidolos efectos de la quimioterapia citotóxica sobre la supervivencia,la SLP, el control de los síntomas y la calidad de vida. Larepercusión de los efectos adversos puede depender de laselección de las pacientes. El objetivo de esta revisión es definirel papel real del uso de la quimioterapia citotóxica cuando elcáncer se ha propagado a otras partes del cuerpo o cuando elcáncer local ya no puede tratarse con cirugía o radioterapia. Nose tiene conocimiento de que se haya publicado otra revisiónsistemática de este tipo.

OBJETIVOS

Evaluar :

• la efectividad de la quimioterapia citotóxica en mujeresc o n a d e n o c a r c i n o m a e n d o m e t r i a lavanzado/recurrente/metastásico

• si hay un fármaco más efectivo o una combinación• los efectos adversos del tratamiento• el efecto del tratamiento en la CdV

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

En las estadísticas se consideraron solamente los ECA, pero sebuscó información adicional en los estudios no aleatorios faseII. Esta información adicional se presenta de forma descriptiva.

Tipos de participantes

Se incluyeron ensayos de mujeres con adenocarcinomaendometrial avanzado, recurrente o metastásico (no tratablecon cirugía potencialmente curativa o radioterapia radical) quepudieran recibir quimioterapia citotóxica

Se excluyeron ensayos de mujeres que:

• recibieron quimioterapia como complemento posterior auna cirugía potencialmente curativa

• presentaban carcinosarcoma o sarcoma uterino (estos tiposde cáncer se comportan de un modo diferente al cáncerendometrial frecuente)

Tipos de intervención

Cualquier quimioterapia citotóxica versus:

• placebo;• mejor tratamiento de apoyo;• quimioterapia alternativa;• tratamiento endocrino (hormonal)

Para esta revisión se define la quimioterapia citotóxica comotodo fármaco administrado con la intención de producir laregresión tumoral, definida según los criterios de laOrganización Mundial de la Salud (OMS) para evaluar larespuesta (Miller 1981).

Tipos de medidas de resultado

• SG• SLP• Puntuaciones de la CdV medidas sobre un instrumento de

la CdV validado que califica la toxicidad tardía y agudaen base a un sistema de puntuación validado con medidasdel control de los síntomas

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datoselectrónicas:


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el Registro de Ensayos del Grupo Colaborador de RevisiónCochrane de Cáncer Ginecológico (The CochraneGynaecological Cancer Collaborative Review Group's TrialRegister)Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados(CENTRAL)MEDLINEEMBASECancerLitPDQMeta Register

Para la búsqueda en MEDLINE se desarrolló una estrategia queconsistió en dos partes, a) y b):

a) estrategia de búsqueda de alta sensibilidad para ECA segúnse describe en el Manual de Revisores Cochrane (CochraneHandbook) y

b) estrategia de búsqueda basada en los términos relacionadoscon el tema de revisión

1 chemother*2 cytotoxic*3 doxorubicin*4 adriamycin*5 doxil*6 rubex*7 epirubicin*8 pharm?rubicin*9 ellence*10 hydroxydoxorubicin*11 hydroxydaunorubicin*12 cyclophosphamide*13 cytoxan*14 neosar*15 ctx*16 cisplatin*17 platinol*18 cddp*19 carboplatin*20 paraplatin*21 cbdca*22 ifosfamide*23 ifex*24 isophosphamide*25 paclitaxel*26 taxol*27 taxane*28 explode "Drug-Therapy"/ all subheadings29 explode "Antibiotics-Antineoplastic"/ all subheadings30 explode "Antineoplastics-Agents-Alkylating"/ allsubheadings31 explode "Doxorubicin"/ all subheadings32 explode "Epirubicin"/ all subheadings33 explode "Cyclophosphamide"/ all subheadings34 explode "Cisplatin"/ all subheadings

35 explode "Carboplatin"/ al subheadings36 explode "Ifosfamide"/ all subheadings37 explode "Paclitaxel"/ all subheadings38 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or#11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #2739 #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36or #3740 #38 or #3941 uter*42 corpus*43 uter44 corpus45 uter* near corpus*46 endometr*47 explode "Endometrial-Neoplasms"/ all subheadings48 explode "Uterine-Neoplasms"/ all subheadings49 explode "Cervix-Neoplasms"/ all subheadings50 #41 or #42 or #43 or #44 or #45 or #4651 (#47 or #48) not #4952 #50 or #5153 cancer*54 carcinom*55 tumo?r*56 neoplas*57 malignan*58 adenocarcinom*59 #53 or #54 or #55 or #56 or #57 or #5860 advanced*61 metasta*62 recurren*63 explode "Neoplasm-Metastasis"/ all subheadings64 explode "Neoplasm-Recurrence-Local"/ all subheadings65 #60 or #61 or #6266 #63 or #6467 #65 or #6668 #40 and #52 and #59 and #6769 (#40 and #52 and #59 and #67) in Ti70 (#40 and #52 and #59 and #67) in Ab71 #68 or #69 or #70

Para otras bases de datos distintas a MEDLINE, la estrategiade búsqueda se adaptó correspondientemente. Se hicieronbúsquedas en las bases de datos desde 1966 hasta junio 2002.Se realizó una actualización en junio 2004. N.B #71 no incluyóanteriormente "or #68" y, por consiguiente, es posible quealgunas referencias se hayan perdido por esta estrategia. Sinembargo, dada la amplitud de las búsquedas de ensayospublicados y no publicados a través de las bases de datos, losautores confían en que, en términos generales, no se ha perdidoningún ensayo.

A partir de los resultados de las búsquedas, se identificaron yexaminaron los artículos relevantes. Cualquier término nuevoencontrado se introdujo en la estrategia de búsqueda y se realizóuna nueva búsqueda.


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La búsqueda manual en las listas de referencias de todos losensayos publicados obtenidos de esta forma no reveló ningúnestudio adicional que no se hubiera identificado mediante laestrategia de búsqueda. Se estableció contacto con los autoresde los ensayos relevantes para preguntarles si conocían otrosdatos que pudieran o no haberse publicado. Se buscaron losartículos en todos los idiomas y se realizaron traduccionescuando fue necesario.

Se identificaron todos los artículos relevantes en PubMed y,mediante la opción "related articles" ("artículos relacionados"),se realizó una búsqueda adicional para obtener artículospublicados recientemente.

Se realizaron búsquedas en Metaregister y Physicians DataQuery para localizar ensayos en curso. Se estableció contactocon los investigadores principales de los ensayos en cursopertinentes para obtener mayor información, debido a queconstituían los principales grupos de ensayos cooperativosactivos en esta área.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos autores evaluaron de forma independiente los ensayosidentificados mediante las búsquedas para la inclusión. Tambiéndos autores extrajeron de manera independiente los datos delos ensayos seleccionados. Cuando hubo desacuerdos entre losdos autores, éstos se resolvieron mediante discusión o, si fuenecesario, mediante consulta con un tercer autor. No se realizóintento alguno para cegar a los revisores a los autores de losartículos o la publicación periódica.

Métodos utilizados para obtener los datos de los estudiosincluidosLos datos extraídos y documentados incluyeron: método de laasignación al azar y ocultamiento de la asignación número departicipantes asignados al azar a cada brazo del ensayonúmero de participantes excluidos del análisis en cada brazodel ensayosi se usó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat)duración del seguimientocaracterísticas de los participantes (edad, histología, grado,estadio de la enfermedad, tratamientos anteriores, estadofuncional, si la enfermedad se localiza en un área anteriormentetratada con radioterapia)tipo de intervención (fármacos, dosis y régimen / frecuencia deadministración, número planificado de ciclos)número de participantes que recibió la totalidad, parte o nadadel tratamiento planificado, o que experimentó demoras duranteel tratamientoel CR (cociente de riesgo) y su varianza para la supervivenciay la SLP o, si éstos no se informaban, otras estadísticas deresumen pertinentes o datos de las curvas de Kaplan-Meier parasu estimación según Parmar y colegas (Parmar 1998)calidad de vida

grados de toxicidad (clasificada como hematológica,genitourinaria, cutánea y neurológica)

Cuando se consideró apropiado, se estableció contacto con losautores para obtener información adicional y datos actualizados.

Métodos utilizados para evaluar la calidad metodológicade los ensayos incluidosSe evaluó la calidad metodológica de cada ensayo (método deasignación al azar, método de ocultamiento de la asignación,integridad de los datos y método de análisis).

Métodos usados para sintetizar los datosSe planificó realizar un metanálisis de los efectos de laquimioterapia cuando se encontraran tres o más ensayoscontrolados adecuadamente asignados al azar y de calidadsuficiente. Para los metanálisis de los resultados del tiempotranscurrido hasta el evento, la estadística más apropiada es elcoeficiente de riesgo (CR; hazard ratio) y se utilizó cuandoaparecía en el informe de los ensayos. En caso de no haber sidofacilitado, se calculó cuando fue posible de forma indirecta apartir de otras estadísticas globales (Parmar 1998).

Se propusieron los siguientes metanálisis:

• quimioterapia versus ningún tratamiento (o mejor atenciónde apoyo)

• quimioterapia con un sólo fármaco versus quimioterapiacombinada

• quimioterapia versus tratamiento hormonal

aunque sólo fueron posibles:

• la quimioterapia como único agente versus el mismofármaco en combinación con otros fármacos,

• quimioterapia con dos fármacos versus la mismacombinación junto con otros fármacos

que se combinaron para obtener una comparación general de

• menos versus más cantidad de quimioterapia

aunque sólo fueron posibles la quimioterapia como único agenteversus el mismo fármaco en combinación con otros fármacos,Cuando se proporcionaron en el informe de un ensayo o a travésde los investigadores, se utilizaron el CR y las estadísticasasociadas directamente en el metanálisis. Por otra parte, secalcularon indirectamente de otras estadísticas de resumen ode los datos extraídos de las curvas publicadas de Kaplan-Meiermediante los métodos descritos en Parmar 1998. Cuando seproporcionaron en el informe de un ensayo o a través de losinvestigadores, se utilizaron el CR y las estadísticas asociadasdirectamente en el metanálisis. Esto representa el riesgo globalde un evento con el tratamiento en investigación versus elcontrol. Las diferencias absolutas en las medianas de la SLP yla SG se calcularon con el CR y la mediana de la SLP del grupocontrol ([mediana / CR]- mediana).

La información sobre las escalas, los grados y las localizacionesde la toxicidad aguda se extrajeron del texto. Las escalas detoxicidad usadas variaron de un ensayo a otro y los informes


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de toxicidad fueron, por lo demás, inconsistentes. Además, eltipo y la gravedad de los efectos secundarios dependen de losfármacos utilizados en los ensayos individuales. Sin embargo,hubo un denominador común en los tipos de toxicidaddocumentados, por ejemplo: náuseas y vómitos; diarrea/otrostrastornos gastrointestinales, leucopenia, trombocitopenia,anemia, alopecia, fiebre/infección, estomatitis/mucositis,toxicidad neurológica y renal/GU y en las escalas de toxicidadusadas. Al analizar los tipos frecuentes de toxicidad, es posibleobtener un indicador de los niveles relativos de toxicidad graveasociada a los regímenes de quimioterapia más versus menosintensos. Para este metanálisis, se calcularon los odds-ratios(OR) mediante el número total de los eventos grado 3 y 4 paracada tipo y categoría de gravedad. Cuando se informó más deun tipo de toxicidad en una categoría (por ejemplo, las náuseasinformadas por separado de los vómitos), se utilizó el másfrecuente. Estos OR se combinaron entre todos los ensayos,mediante el modelo de efectos fijos. Éstos indican la posibilidadde cualquier evento tóxico o evento tóxico grave para cada tipode toxicidad en el brazo de tratamiento versus el brazo decontrol. Para los demás ensayos, se describieron las tasas crudasde los eventos grado 3 y 4 así como cualquier análisis informadosobre toxicidad.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 13 ECA potencialmente elegibles. Uno no fueelegible porque solamente incluyó pacientes con cáncer cervical,y otro porque no incluyó pacientes con carcinoma endometrialavanzado. De los 11 informes de ensayos elegibles, tresproporcionaron datos limitados sobre las variables principalesde evaluación, es decir, la SLP y la SG (Horton 1978, Long1995a, Pawinski 1999). Se solicitó información adicional atodos los autores, pero solamente se obtuvieron datosactualizados sobre 2 ensayos (Edmonson 1987;Long 1995a).

Ensayos de mayor versus menor cantidad de quimioterapiaEnsayos que compararon la doxorrubicina como agente únicocon doxorrubicina combinada con otros fármacosEdmonson 1987: Un ensayo pequeño asignó al azar a mujerespara recibir cisplatino solo o cisplatino en combinación condoxorrubicina y ciclofosfamida. En este estudio, se reclutaron30 mujeres con cáncer endometrial histológicamenteconfirmado, evaluable, refractario a los progestágenos ymetastásico entre mayo de 1980 y septiembre de 1983. Todaslas pacientes asignadas al azar recibieron tratamiento y seanalizó la eficacia. Se redujeron las dosis para las pacientes quehabían recibido una irradiación importante previa. Se permitióque las pacientes que progresaban con cisplatino solo secruzaran (crossover) al brazo de tratamiento combinado. El Dr.Long (ya que el Dr. Edmondson se jubiló) proporcionóinformación sobre la supervivencia, la SLP y la toxicidad apartir de un análisis actualizado el 28 de abril de 2004, que seincluyó en la revisión.

Ensayos que compararon la doxorrubicina como agente únicocon doxorrubicina, en la misma dosis, en combinación conotros fármacosThigpen 1994: En este estudio, ingresaron 387 mujeres concarcinoma endometrial histológicamente comprobado, avanzadoo recurrente, no tratable mediante cirugía o radioterapia entre1979 y 1984. Las participantes se asignaron al azar para recibirtratamiento con doxorrubicina sola o en combinación conciclofosfamida. Todas las pacientes habían recibido untratamiento previo con progestinas, pero ninguna había recibidoquimioterapia citotóxica previamente. Se rehusó una solicitudpara obtener más información.

Aapro 2003: En este estudio se reclutaron 177 pacientes concáncer endometrial avanzado inoperable o recurrente, entreseptiembre de 1988 y junio de 1994. Fueron asignadas al azarpara recibir doxorrubicina sola o en combinación con cisplatino.Ninguno de los pacientes había recibido quimioterapia previa.

Thigpen 2004: En este estudio se reclutaron 299 mujeres concarcinoma endometrial avanzado o recurrente, entre diciembrede 1988 y diciembre de 1992. Éstas se asignaron al azar altratamiento con doxorrubicina sola o en combinación concisplatino. Ninguno de los pacientes había sido tratadopreviamente con quimioterapia.

Ensayos que compararon doxorrubicina y cisplatino con unacombinación de tres o cuatro fármacos de doxorrubicina ycisplatino más otros fármacosLong 1995a: Veintiocho mujeres con carcinoma endometrialavanzado ingresaron en este ensayo, pero no se mencionan lasfechas de inicio y finalización del reclutamiento. Éstas fueronasignadas al azar para recibir doxorrubicina y cisplatino odoxorrubicina, cisplatino, metotrexato y vinblastina. Las dosisy esquemas no se mencionaron en el resumen. El Dr. Longproporcionó información sobre la supervivencia, lasupervivencia libre de progresión y la toxicidad de un análisisactualizado el 28 de abril de 2004 para incluir en la revisión.

Fleming 2004a: Se reclutaron 273 mujeres con cáncerendometrial en estadio III, IV o recurrente para este estudio,que se inició en 1998 y finalizó en agosto de 2000. Fueronasignadas al azar al tratamiento con doxorrubicina y cisplatinoo doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel junto con el apoyo delfactor estimulante de colonias de granulocitos, y 263 pacientesrecibieron quimioterapia. Ninguno de los pacientes habíarecibido quimioterapia previa.

Ensayos que compararon diferentes agentes únicosHorton 1978: En este estudio se reclutaron 47 mujeres concáncer endometrial histológicamente confirmado, con extensióncuantificable o metástasis locales no susceptibles de curaciónpor cirugía o radioterapia. El ensayo se inició en 1974, pero nose mencionó la fecha de finalización. Las pacientes se asignaronal azar para recibir doxorrubicina o ciclofosfamida. Ningunode los pacientes había sido tratado previamente conquimioterapia. No se informó el análisis de la SLP, y una


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solicitud para obtener mayor información confirmó que no haydatos adicionales

Pawinski 1999: En este estudio se incluyeron 74 mujeres conadenocarcinoma endometrial histológicamente verificado yevidencia de enfermedad recurrente o metastásica, entre juniode 1987 y mayo de 1994. Fueron asignadas al azar para recibirciclofosfamida o ifosfamida. Aproximadamente la mitad de laspacientes había recibido quimioterapia anteriormente. No seinformaron análisis de la supervivencia y la solicitud paraobtener mayor información confirmó que no hay datosadicionales.

Ensayos que compararon diferentes combinaciones de dosfármacosFleming 2004b: Entre agosto de 1996 y noviembre de 1998 sereclutaron 328 pacientes con carcinoma endometrial primarioen estadio III, estadio IV o recurrente. Se permitió el tratamientohormonal previo, pero no la quimioterapia. Las pacientes seasignaron al azar para recibir doxorrubicina y cisplatino odoxorrubicina, paclitaxel y G-CSF de apoyo.

Ensayos que compararon diferentes dosis de la mismacombinación de los dos fármacosGallion 2003: Entre marzo de 1993 y agosto de 1996 ingresaron352 mujeres con carcinoma endometrial primariohistológicamente documentado, en estadio II, IV o recurrente.Fueron elegibles las pacientes que recibieron algún tratamientohormonal o con modificadores de la respuesta biológica previos,pero no aquellas que habían recibido quimioterapia citotóxicaprevia, más de un tratamiento biológico o radioterapia previalos 3 meses anteriores al inicio del estudio. Las pacientes fueronasignadas al azar ya sea a la doxorrubicina en régimen estándaro a la doxorrubicina y cisplatino administrados según el ritmocircadiano.

Ensayos que compararon una combinación de dos fármacosmás hormonas con una combinación de tres fármacos máshormonasCohen 1984: En este estudio se reclutaron 295 mujeres conadenocarcinoma endometrial avanzado o recurrente, entre mayode 1977 y octubre de 1979. Se requirió que las pacientespresentaran adenocarcinoma endometrial primario en estadioIII, estadio IV, recurrente o residual considerado incurablemediante radiación o cirugía solas o en combinación. Laspacientes se excluyeron si habían recibido con anterioridadquimioterapia citotóxica. Las pacientes se asignaron al azar amelfalán, 5-fluorouracilo (5-FU) y megace o doxorrubicina,ciclofosfamida y 5-FU. Este ensayo no cumplió plenamentecon los criterios debido a que un brazo también contenía eltratamiento hormonal.

Los detalles completos de los regímenes de quimioterapiausados en los ensayos pueden encontrarse en la "Tabla deestudios incluidos".

CALIDAD METODOLÓGICA

Solamente cuatro ensayos proporcionaron los detalles completosdel método de asignación al azar, (Aapro 2003; Fleming 2004b;Gallion 2003; Thigpen 1994 ), aunque otros tres proporcionaronalgunos detalles de la estratificación (Cohen 1984; Edmonson1987; Horton 1978). Cinco informes indicaron que la asignaciónal azar se realizó a través de una oficina central, (Fleming2004a; Fleming 2004b; Gallion 2003; Horton 1978; Thigpen2004) por lo que la asignación se ocultó en forma adecuada.Seis estudios describieron como se determinó el tamaño de lamuestra (Aapro 2003; Fleming 2004a; Fleming 2004b; Gallion2003; Pawinski 1999; Thigpen 2004). Tres ensayos asignaronal azar a menos de 50 pacientes (Edmonson 1987; Horton 1978;Long 1995a) y, por lo tanto, solamente contarán con el poderestadístico suficiente para detectar una diferencia muy grandeen la efectividad entre los dos brazos. Dos estudios seinterrumpieron antes de tiempo (Aapro 2003; Long 1995a).Aapro 2003 citó una notable caída del reclutamiento despuésde la publicación de los resultados de Thigpen 2004 en formade resumen como el motivo para la terminación temprana. Long1995a se detuvo poco tiempo después de reunir sólo a 28pacientes, a una tasa lenta.

Ocho de los 11 estudios excluyeron de sus análisis informadosentre un 3% y un 18% de las pacientes asignadas al azar, (Cohen1984; Fleming 2004a; Fleming 2004b; Gallion 2003; Horton1978; Pawinski 1999; Thigpen 1994) principalmente pormotivos de no elegibilidad o porque se consideró que no eraposible evaluarlas. Algunas veces se excluyeron más pacientesde un brazo que del otro. Los detalles completos de estasexclusiones aparecen en la "Tabla de estudios incluidos". Porconsiguiente, aunque algunos estudios informaron que se habíarealizado un análisis por intención de tratar (intention-to-treatanalysis) después de la exclusión de las pacientes, (Fleming2004a; Fleming 2004b; Gallion 2003; Thigpen 2004), losanálisis de estos ensayos no se pudieron considerar como deltipo intención de tratar (intention-to-treat) de todas las pacientesasignadas al azar, lo que implica la posibilidad de sesgo en lasestimaciones del efecto.

Hubo variabilidad en el análisis estadístico entre estos estudios,algunos de los cuales proporcionaron definiciones mucho másclaras de las medidas de resultado e información sobre la formade realización del análisis que otros. Ninguno de los estudiosinformó la CdV como resultado. Cuando se proporcionaron lascurvas de supervivencia, no se especificó, por lo general, elmétodo por el que fueron generadas. Por lo general, la duracióndel seguimiento no fue tan bien documentada.

RESULTADOS

Las tasas de respuesta completas, parciales y generales;SLP/intervalo mediano y la supervivencia mediana para todoslos ECA se resumen en la Tabla 02.


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Ensayos de más versus menos quimioterapiaA pesar de la exclusión de pacientes, los ensayos quecompararon más versus menos quimioterapia tendieron a estarbien equilibrados en lo que respecta a los factores pronósticosmejor conocidos como la edad, el estadio y el estado funcional.Sin embargo, en el estudio de ciclofosfamida, doxorrubicina ycisplatino (CAP) versus cisplatino (Edmonson 1987), unaproporción levemente superior recibió radiación previa en elbrazo de CAP y hubo una proporción mayor de cánceres maldiferenciados en el brazo de cisplatino. En otro ensayo dedoxorrubicina y ciclofosfamida versus doxorrubicina (Thigpen1994) hubo una proporción mayor de pacientes con tumores degrado 3 en el brazo de doxorrubicina.

En los seis ensayos la tasa de respuesta objetiva pareció sermayor cuando se administró mayor cantidad de quimioterapiaque cuando se proporcionó menos (30% a 69% versus 17% a34%, Tabla 2). Sin embargo, estas diferencias sólo fueronestadísticamente significativas en los ensayos de doxorrubicinay cisplatino (42%) versus doxorrubicina sola (25%, Thigpen2004) y doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel (57%) versusdoxorrubicina y cisplatino (34%, Fleming 2004a).

Se encontraron datos de progresión disponibles para seisensayos que incluyeron a 1132 pacientes y 1014 eventos. Dosestudios mostraron solamente el tiempo transcurrido hasta laprogresión y no la SLP (Long 1995a, Aapro 2003). Por lo tanto,las muertes no se consideraron como eventos en los análisis deestos ensayos, que pueden proporcionar una estimación algodiferente del efecto del tratamiento. Estos resultados, sinembargo, se combinaron con los de la SLP de los restantesensayos. En general, los resultados sobre la progresiónfavorecieron a más en lugar de menos quimioterapia. El CR de0,80 (IC del 95%: 0,71 a 0,90) entre los ensayos muestra unamejoría relativa del 20%, altamente significativa, de lasupervivencia con los regímenes más intensos en comparacióncon los menos intensos (P = 0,0004), lo que indica una mejoríaen la mediana de la SLP / intervalo de aproximadamente 1 mes.Este efecto es más pronunciado en el grupo de ensayos quecomparó doxorrubicina y cisplatino más otros fármacos condoxorrubicina y cisplatino solos (Fleming 2004a, Long 1995a)con un CR de 0,64 (IC del 95%: 0,49 a 0,82, p = 0,0004). Dehecho, uno de estos ensayos (Fleming 2004a) tuvo resultadosindividuales, que fueron significativamente a favor de másquimioterapia. Sin embargo, los resultados de los ensayosindividuales muestran en general un grado moderado deconsistencia, independientemente de los regímenes que se

comparen (I2 = 39%).

Se disponía de los datos de supervivencia para los seis ensayosque incluyeron a 1135 pacientes y 1034 eventos. Si seconsideran los seis ensayos en conjunto, hubo una tendenciahacia una mejoría de la supervivencia con mayor más que conmenor quimioterapia, pero sólo en una cifra pequeña (CR =0,91; IC del 95%: 0,80 a 1,03) y este resultado no esestadísticamente significativo (p = 0,12). El único grupo deensayos en el cual los resultados favorecen de manera más

convincente a la mayor cantidad de quimioterapia son aquellosque compararon la doxorrubicina y el cisplatino combinadoscon otros fármacos, con doxorrubicina y cisplatino solamente(Fleming 2004a, Long 1995a). El CR de 0,75 (IC del 95%: 0,58a 0,97) indica una reducción del 25% del riesgo relativo (RR)de muerte con la quimioterapia más intensa. Esto representauna mejoría absoluta potencial en la supervivencia deaproximadamente 1 mes. Sin embargo, estos resultados se basanen gran parte en los resultados de Fleming 2004a, el únicoensayo que individualmente obtuvo un resultadoestadísticamente significativo. En dicho ensayo, el CR de 0,75(ajustado según el estado funcional) indica una reducción del25% del RR de muerte con doxorrubicina, cisplatino y paclitaxelen comparación con doxorrubicina y cisplatino (p = 0,037). Noobstante, en general, los resultados de estos ensayos sobre

diversos tipos de quimioterapia son muy coherentes entre sí (I2

= 19%)

Los datos sobre náuseas y vómitos de grado 3 o 4, diarrea/otratoxicidad del tracto GI, leucopenia, trombocitopenia y toxicidadneurológica estuvieron disponibles con detalle suficiente encinco de los seis ensayos, que incluyeron 761 pacientes. Paraevaluar la toxicidad, dos ensayos utilizaron los criterios v1 delNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC)(Edmonson 1987; Long 1995a), uno usó los criterios CTC v2(Fleming 2004a), 1 usó los criterios de la OMS (Aapro 2003)y dos usaron los criterios del Grupo de Oncología Ginecológica(GOG) (Thigpen 1994, Thigpen 2004). Entre los ensayos, lasnáuseas y los vómitos severos aumentaron casi tres veces conlos regímenes más intensos (odds-ratio [OR] = 2,73; IC del95%: 1,76 a 4,23. p < 0,00001) y los resultados mostraron

coherencia entre los ensayos (I2 = 15,1%). Aunque hubo pocoseventos de diarrea/otros GI de grado 3 o 4 en general (29),persistían aún en exceso con la mayor en comparación con lamenor cantidad de quimioterapia (OR = 2,48; IC del 95%: 1,19a 5,17). Hubo mayor variabilidad en los resultados de leucopenia

grave de un ensayo a otro (I2 = 89,5%), sin ningún aumentoestadísticamente significativo con la quimioterapia más intensa(OR = 1,30; IC del 95%: 0,98 a 1,73; p = 0,07). Sin embargo,el informe del ensayo que no proporcionó datos detallados dela toxicidad (y que por lo tanto no se pudo incluir en el análisis)afirmó que la leucopenia fue más frecuente y grave en el brazode doxorrubicina y ciclofosfamida, en comparación con el brazode doxorrubicina (Thigpen 2004). La trombocitopenia grado 3o 4 se incrementó más de cuatro veces con la mayorquimioterapia (OR = 4,44; IC del 85% 2,67 a 7,38; p< 0,00001)

y este resultado fue coherente entre los ensayos (I 2 = 19%).La toxicidad neurológica grave fue muy infrecuente, exceptoen el ensayo sobre doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel versusdoxorrubicina y cisplatino, (Fleming 2004a), donde seincrementó significativamente en el brazo que incluía paclitaxel(p = 0,0004).

La alopecia, anemia, cardiotoxicidad, fiebre/infección,estomatitis / inflamación de mucosas y la toxicidad renal /


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genitourinaria de grado 3 a 4 se informaron en menos ensayosy también tendieron a ser menos frecuentes. Por lo tanto, losresultados de los análisis formales de estos tipos de toxicidadson menos fiables. De todos modos, estos tipos de toxicidadmostraron una tendencia general a ser más frecuentes cuandose administró mayor cantidad de quimioterapia.

En un ensayo hubo siete muertes posiblemente relacionadas altratamiento (Thigpen 1994), pero es incierto con cuál de lostratamientos está relacionada. En otro ensayo (Fleming 2004A),cinco muertes relacionadas al tratamiento correspondieron albrazo de doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel, pero no huboninguna en el brazo de doxorrubicina y cisplatino. Además, el10% de las pacientes interrumpió el tratamiento debido a latoxicidad asociada a la doxorrubicina y al cisplatino, encomparación con el 2% de las pacientes que recibían cisplatinosolo (Aapro 2003).

Ensayos sobre comparaciones de otras quimioterapias

Ensayos que compararon diferentes agentes únicosHorton 1978: La tasa de respuesta objetiva para las pacientesasignadas al azar al tratamiento con doxorrubicina fue del 19%,pero ninguna de las pacientes asignadas a la ciclofosfamidalogró una respuesta completa ni parcial. No se dispuso de datossuficientes para calcular el CR para la SLP o la SG, y la medianade supervivencia se informó según el estado funcional en lugardel brazo de tratamiento. Se mencionó, sin embargo, que nohubo ninguna diferencia en la supervivencia en función deltratamiento recibido. Hubo un alto grado de cruzamiento(crossover) entre los tratamientos.

Los datos sobre la toxicidad se combinaron para las etapas deinducción y cruzamiento (crossover) del ensayo y no sedescribió la escala específica utilizada. De las 29 pacientesevaluables tratadas con doxorrubicina, el 51% presentótoxicidad hematológica leve a moderada, el 10% episodiosgraves y el 7%, episodios potencialmente mortales. De las 23pacientes evaluables tratadas con ciclofosfamida, el 52%presentó toxicidad leve a moderada; el 9%, toxicidad grave yel 4% toxicidad potencialmente mortal. La toxicidad del tractoGI fue menos frecuente, pero se observaron eventos graves enambos brazos de tratamiento con una frecuencia similar.

Pawinski 1999: Las variables principales de evaluación de esteensayo fueron las tasas de respuesta y la toxicidad, en lugar dela supervivencia. Los grupos que recibieron ciclofosfamida eifosfamida estuvieron bien balanceados en cuanto al estadofuncional, la radioterapia, hormonoterapia y quimioterapiaprevias y la localización de la enfermedad. En el brazo deciclofosfamida, menos pacientes se habían sometido a unacirugía paliativa previa, aunque en ambos brazos la cirugíaprevia con intención curativa estuvo bien balanceada.Aproximadamente la mitad de las pacientes en ambos brazoshabía recibido quimioterapia previa, pero no se informaron conexactitud los fármacos que se habían administrado.

La tasa de respuesta para las 14 pacientes tratadas conciclofosfamida que no habían recibido nunca quimioterapia fuedel 14% (IC del 95%: 2% a 43%). No hubo ninguna respuestaobjetiva en las 15 pacientes con exposición previa a laquimioterapia. Para todo el brazo de ciclofosfamida, la tasa derespuesta fue del 7%. Para las 16 pacientes tratadas conifosfamida que no habían recibido nunca quimioterapia, la tasade respuesta fue del 25% (IC del 95%: 7% a 52%). Nuevamente,ninguna de las pacientes anteriormente tratadas conquimioterapia mostró alguna respuesta objetiva. La tasa derespuesta para todo el brazo de ifosfamida fue del 12%. Por lotanto, solamente las pacientes sin quimioterapia previarespondieron a alguno de los fármacos y, dados los intervalosde confianza ampliamente superpuestos, fue improbable que latasa de respuesta difiriera significativamente entre los dosbrazos. La mediana de tiempo hasta la progresión de laenfermedad para todas las pacientes asignadas al azar fue desiete semanas en el brazo de ciclofosfamida y ocho semanas enel de ifosfamida.

Se informó que la toxicidad hematológica y no hematológicasegún los criterios del GOG había sido similar en ambos brazos.Entre las pacientes tratadas con ciclofosfamida, el 52%desarrolló leucopenia grado 3 a 4 y no se observótrombocitopenia. El 46% de las pacientes tratadas conifosfamida desarrolló leucopenia grado 3 a 4; el 11%,trombocitopenia y el 4%, trombocitopenia grado 3 (unapaciente). La alopecia fue más frecuente con la ifosfamida, perolas tasas de náuseas / vómitos e inflamación de las mucosasfueron similares en ambos brazos. No se reportó ninguna muertedebido a toxicidad.

Ensayos que compararon combinaciones de dos fármacosdiferentesFleming 2004b: No hubo ninguna diferencia significativa en larespuesta general entre el grupo de doxorrubicina y cisplatino(40%) y el de doxorrubicina, paclitaxel y G-CSF(43%). Elodds-ratio para la respuesta que se ajustó para el estadofuncional, fue 1,12 (IC del 95%: 0,69 a 1,79; P = 0,72). Losresultados fueron similares cuando se incluyeron las 11pacientes no elegibles. Cuando se combinaron los dos brazos,se observó que las pacientes que habían recibido radioterapiaprevia tenían una menor probabilidad de responder (35%) quequienes no habían recibido radioterapia previa (48%). Ademásde la radioterapia previa, un estado funcional de 2, la metástasishepática y la enfermedad recurrente después de su presentaciónen un estadio más temprano, estuvieron significativamenterelacionados con una respuesta más deficiente.

No hubo diferencias significativas en la SLP (CR = 1,01; ICdel 95%: 0,80 a 1,28; p = 0,92) ni en la SG (CR = 1,00; IC del95%: 0,78 a 1,27; p =0,98) con el tratamiento, pero un buenestado funcional, la histología de grado 1, la enfermedadlocalizada fuera de la pelvis pero no en pulmón y abdomen(incluido el hígado) y los meses hasta la primera recurrenciafueron factores predictivos de una mayor supervivencia.


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La toxicidad se evaluó mediante los criterios del GOG. El efectotóxico principal en ambos brazos fue la granulocitopenia, grado3 en el 25% y grado 4 en el 54% en el brazo de doxorrubicinay cisplatino, y grado 3 en el 1% y grado 4 en el 50% en el brazode doxorrubicina, paclitaxel y G-CSF. Otros tipos de toxicidadhematológica y no hematológica grados 3 y 4 fueron menosfrecuentes. En el brazo de doxorrubicina y cisplatino, el 6% delas pacientes experimentó trombocitopenia grado 3 o 4; el 8%anemia; el 16%, toxicidad del tracto GI, el 8%, toxicidadmetabólica y menos del 1% al 3%, fiebre de grado 3 o 4,toxicidad GU/renal, neurológica, dolor y toxicidad cardíaca.En el brazo de doxorrubicina, paclitaxel y filgrastim, el 10%de las pacientes experimentó trombocitopenia grado 3 o 4; el6%, anemia; el 12%, toxicidad gastrointestinal; el 6%, toxicidadmetabólica y del 0% al 3% experimentó fiebre de grado 3 o 4,toxicidad GU/renal, neurológica, dolor y toxicidad cardíaca.

Se informó que el tratamiento podría haber contribuido a lamuerte de ocho pacientes. En el brazo de doxorrubicina ycisplatino, una paciente falleció debido a sepsis por neutropenia,una por sepsis no relacionada a neutropenia, una por laenfermedad más infección por herpes zoster y una debido ainsuficiencia renal. Entre las pacientes tratadas condoxorrubicina, paclitaxel y filgrastim, dos fallecieron por sepsisasociada a neutropenia, otra, en su domicilio sin conocerse losmotivos y otra debido a leucemia mieloide.

Ensayos que compararon diferentes dosis de la mismacombinación de los dos fármacosGallion 2003: La tasa de respuesta bruta general fue del 46%en las pacientes que recibieron doxorrubicina y cisplatino enforma estándar, en comparación con el 49% con doxorrubicinay cisplatino administrados según el ritmo circadiano. Lostratamientos también fueron comparables en cuanto a la SLPy la SG, con CR de 1,06 (IC del 95%: 0,85 a 1,31; p = 0,31) y1,07 (IC del 95%: 0,85 a 1,31; p = 0,28) respectivamente, quese ajustaron para el estado funcional.

La toxicidad sobre los glóbulos blancos de grado 3 o 4 (criteriosdel GOG) fue significativamente mayor en el brazo detratamiento por tiempo estándar (75%) en comparación con eladministrado según el ritmo circadiano (65%, p = 0,01), al igualque la toxicidad sobre los granulocitos de grado 3 o 4 (82%versus 74%, p = 0,04). En el brazo de tiempo estándar, el 12%de las pacientes experimentó trombocitopenia grado 3 a 4; el21%, anemia; el 10%, náuseas y vómitos; el 8% otra toxicidaddel tracto GI; el 4%, cardiotoxicidad; el 5%, toxicidadmetabólica y el 4% toxicidad neurológica. La proporción depacientes que experimentaron estas toxicidades de grado 3 o 4en el otro brazo fue similar. El 14% experimentótrombocitopenia grado 3 a 4; el 25%, anemia; el 16%, náuseasy vómitos; el 8% otra toxicidad del tracto GI; el 5%,cardiotoxicidad; el 5% toxicidad metabólica y el 5%, toxicidadneurológica. Otros tipos de toxicidad grave (pulmonar, fiebre,infección o sepsis, renal, genitourinaria, dolor, pérdida de peso,cutánea y fatiga) fueron mucho menos frecuentes y se

presentaron en menos del 3% de las pacientes; no obstante,fueron similares con ambos tratamientos.

Se consideró que ocho muertes estaban relacionadas altratamiento, cinco en el grupo de tiempo estándar y tres en elguiado por el ritmo circadiano. Estas muertes se debieron ainsuficiencia renal (una paciente), shock cardiogénico (unapaciente), sepsis (tres pacientes) y leucemia mieloide aguda(una paciente).

Ensayos que compararon una combinación de dos fármacosmás hormonas con una combinación de tres fármacos máshormonasCohen 1984: Para las 77 pacientes evaluables tratadas conmelfalán, 5-FU y acetato de megestrol, la tasa de respuestaobjetiva fue del 37,7%. Esta fue similar a la tasa de respuestaobjetiva del 35,9% en las 78 pacientes evaluables tratadas condoxorrubicina, ciclofosfamida, 5-FU y acetato de megestrol.

El CR calculado para la SLP fue 1,00 (IC del 95%: 0,79 a 1,26)y para la SG fue 0,98 (IC del 95%: 0,76 a 1,31), lo que sugirióque no hubo diferencias entre el tratamiento y el control. Lamediana del número de ciclos de quimioterapia recibidos fue4 (rango de 1 a 23). No se informó el número de ciclos diferidoso no administrados debido a toxicidad.

La toxicidad se evaluó según los criterios de GOG. La toxicidadhematológica fue más frecuente en las pacientes tratadas con5-FU y acetato de megestrol. De 165 pacientes (que incluían63 pacientes no asignadas al azar con enfermedad cardíaca),48 experimentaron leucopenia grado 3, 4 presentaron leucopeniagrado 4, y 30 experimentaron trombocitopenia grado 3 o 4. Eneste brazo hubo tres muertes relacionadas al tratamiento. Delas 120 pacientes tratadas con doxorrubicina, ciclofosfamida,5-FU y acetato de megestrol, 33 experimentaron leucopeniagrado 3 y 4 presentaron leucopenia grado 4. Ninguna de laspacientes experimentó trombocitopenia grado 3 ó 4 y no hubomuertes relacionadas con el tratamiento. No se describieronadecuadamente otros tipos de toxicidad. La mayoría de lospacientes tratados con doxorrubicina experimentaron alopeciatotal. Del total de pacientes en el ensayo (285), 100experimentaron toxicidad gastrointestinal grado 2 o 3, pero nose detalló según el régimen. Se informó una incidencia algomayor con el de doxorrubicina, ciclofosfamida, 5-FU y acetatode megestrol.

Ensayos de fase II sobre quimioterapiaDespués de una revisión sistemática que incluyó solamente losensayos controlados aleatorios, se consideró que la cantidad depruebas encontradas fue en cierta manera limitada. Porconsiguiente, la búsqueda se extendió a los estudios de fase II.Estos son ensayos de eficacia y seguridad en mujeres con cáncerendometrial. Los resultados de esta búsqueda se resumen acontinuación

Mediante la búsqueda en la literatura, se identificaron 80estudios como potenciales ensayos fase II no aleatorios sobreel uso de quimioterapia citotóxica para el carcinoma endometrial


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avanzado o recurrente. Se consideró que los estudios con menosde 15 participantes se debían excluir debido a que eran muypequeños. Esto excluyó 12 estudios (Bayer 1982; Boadle 1987;Cardone 1991; Deppe 1980; Muggia 1977; Noda 1987; Pinelli1996; Price 1997; Runge 1989; Seltzer 1984; Woo 1996). Comose esperaba, todos los estudios informaron la tasa de respuesta.Treinta cuatro estudios informaron la SLP, la SG o ambas.Veinte estudios informaron tanto la SLP como la SG. Losestudios se podrían dividir en cinco grupos amplios: regímenescon cisplatino, regímenes con carboplatino, regímenes conpaclitaxel (no platino), regímenes con antraciclina (no platino)y otros estudios de agente único que de otro modo no sehubiesen incluido.

Regímenes que contenían cisplatinoSe encontraron 24 estudios que abordaban la respuesta alcisplatino solo o en combinación. Los mismos se resumieronen Tabla 03. Tres estudios investigaron al cisplatino comoagente único (Seski 1982; Thigpen 1989; Thigpen 1984). Cuatroestudios evaluaron la respuesta al cisplatino en combinacióncon doxorrubicina (Barrett 1993; Deppe 1994; Pasmantier 1985;Trope 1984). Seis estudios evaluaron la respuesta al cisplatino,doxorrubicina y ciclofosfamida; (Burke 1991; Hancock 1986;Hoffman 1989; Lovecchio 1984; Pietrzak 1995; Turbow 1985);en dos de éstos, también se administró acetato de megestrol(Hoffman 1989; Lovecchio 1984). Cuatro estudios evaluaronla respuesta al cisplatino administrado en combinación con unalcaloide de la vinca (Alberts 1987; Gebbia 2001; Long 1995a;Sorbe 1989). Alberts 1987 también incluyó la doxorrubicinaen el régimen y Long 1995a el metotrexato y la doxorrubicina.Cuatro estudios evaluaron la respuesta al cisplatino encombinación con etopósido (Cornelison 1995; Pierga 1996;Pierga 1997; Piver 1991). Piver 1991 también incluyó ladoxorrubicina en el régimen, Pierga 1996 5-fluorouracilo(5-FU), Pierga 1997doxorrubicina y 5-FU, y Cornelison 1995doxorrubicina y acetato de megestrol. En total, 15 estudiosutilizaron cisplatino y doxorrubicina como parte del régimen.Dos estudios evaluaron la respuesta al cisplatino en combinacióncon paclitaxel (Dimopoulos 2000; Lissoni 1997). Lissoni 1997también incluyó epirrubicina en el régimen.

Cisplatino como agente únicoTres estudios, con 113 pacientes, evaluaron la respuesta alcisplatino como agente único (Seski 1982; Thigpen 1984;Thigpen 1989). Las dosis variaron de 50 mg/m2 (Thigpen1984;Thigpen 1989) a 100 mg/m2 (Seski 1982). Dos estudiosincluyeron a pacientes anteriormente tratadas con quimioterapia(Seski 1982, Thigpen 1984) y solamente un estudio incluyó apacientes sin tratamiento de quimioterapia (Thigpen 1989). Larespuesta se evaluó clínica o radiológicamente en los tresestudios, pero el momento de la evaluación no siempre se aclaró.Las tasas de respuesta variaron del 4% al 42,3%. La tasa derespuesta más baja se observó en las mujeres que habíanrecibido quimioterapia previamente (Thigpen 1984). Lasupervivencia solamente se informó en un estudio, con unamediana de 8,2 meses (Thigpen 1989). En los tres estudios, las

náuseas y los vómitos fueron los efectos tóxicos principales.La nefrotoxicidad, la neurotoxicidad y la mielosupresión levetambién se informaron como frecuentes. Los tres estudios sonanteriores al uso de antieméticos potentes como los antagonistas5-HT3 y la dexametasona, y la tasa de náuseas y vómitosmoderados a graves es probable que disminuyasignificativamente con el uso sistemático de estos agentes. Losestudios son también anteriores al uso generalizado de técnicasde imágenes como la TC para evaluar la respuesta; la evaluaciónclínica puede no ser tan confiable para establecer la respuesta..

Cisplatino / doxorrubicinaCuatro estudios, que incluyeron 87 pacientes, evaluaron larespuesta al cisplatino y doxorrubicina combinados (Barrett1993; Deppe 1994; Pasmantier 1985; Trope 1984). Las dosisde cisplatino fueron 50 a 60 mg/m2 y las de doxorrubicinafueron 50 a 60 mg/m2 (Tabla 03). Dos estudios trataronsolamente a las pacientes que no habían recibido nuncaquimioterapia, (Barrett 1993, Trope 1984), en un estudio estono se aclaró (Deppe 1994; Deppe 1994) y un estudio permitióla quimioterapia previa (Pasmantier 1985). Cuando se mencionó,la respuesta se evaluó de forma clínica o radiológica. En elestudio de Pasmantier 1985, la laparotomía también se utilizócomo parte de la evaluación de la respuesta. Las tasas derespuesta oscilaron entre un 36,8 % a un 81,2% (Tabla 03). Lamediana de supervivencia solamente se informó en un estudio(10 meses) (Pasmantier 1985). Los efectos tóxicos frecuentesincluyeron mielosupresión, náuseas y vómitos, y alopecia. Lanefrotoxicidad y la neurotoxicidad se reportaron con menosfrecuencia.

Cisplatino / doxorrubicina / ciclofosfamidaSe identificaron seis ensayos fase II con 212 pacientes en elrégimen CAP (cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida)(Burke 1991; Hancock 1986; Hoffman 1989; Lovecchio 1984;Pietrzak 1995; Turbow 1985). En dos de estos estudios, tambiénse administró acetato de megestrol (Hoffman 1989; Lovecchio1984). La dosis de ciclofosfamida varió de 300 a 600 mg/m2,la de doxorrubicina de 30 a 50 mg/m2 y la de cisplatino de 50a 60 mg/m2 (Tabla 03). En dos de los estudios no se estableciósi la quimioterapia previa era un factor de exclusión, (Hoffman1989, Pietrzak 1995); en los otros cuatro, solamente se trataronlas pacientes que nunca habían recibido quimioterapia. Unestudio mencionó específicamente que la respuesta se evaluómediante la TC; (Lovecchio 1984), en los otros estudios, larespuesta se evaluó de forma clínica o radiológica, pero no seestablecieron criterios más formales. Las tasas de respuestavariaron de un 12,2% a un 60%; en cuatro estudios, la tasa derespuesta fue mayor que el 40%. El estudio con la tasa derespuesta muy mala también presentó una categoría de respuestamínima; si ésta se incluía en los cálculos de la tasa de respuesta,la tasa de respuesta general aumentaba a 56% (Pietrzak 1995).No se informaron los criterios para definir la respuesta en elestudio; éste también puede haber incluido a mujeres que habíanrecibido tratamiento previo, ya que en el informe no se haceninguna mención de los tratamientos anteriores. Solamente dos


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estudios informaron la mediana de supervivencia, que fue de38 semanas para un estudio (Hoffman 1989) y de 10 meses parael otro (Turbow 1985). Todos los pacientes presentaronalopecia. Otras toxicidades frecuentes incluyeron náuseas yvómitos y mielosupresión. También se informaronneurotoxicidad y toxicidad renal.

Otras combinaciones de cisplatino / doxorrubicinaSe identificaron cinco estudios, con 184 pacientes, queevaluaron la respuesta al cisplatino y la doxorrubicina encombinación con otros fármacos citotóxicos (Alberts 1987;Cornelison 1995; Long 1995a; Pierga 1997; Piver 1991). Entodos los estudios menos uno (Piver 1991), las pacientes fueronelegibles solamente si no habían recibido quimioterapia anterior.El uso previo de progestágenos se permitió en todos los estudios.Los fármacos y las dosis de la quimioterapia se mencionan enTabla 03. En tres de estos estudios, estuvo claro que se realizóuna evaluación radiológica de la respuesta; (Cornelison 1995;Pierga 1997; Piver 1991) en los demás estudios, no se informóel método de evaluación. Las tasas de respuesta variaron del30,9% al 75%. Según se puede observar en la Tabla 03, ningúnrégimen fue sistemáticamente mejor que el otro. La medianade supervivencia varió de 6,5 meses (Alberts 1987) a 17 meses(Pierga 1997). Los efectos tóxicos frecuentes incluyeron lamielosupresión y las náuseas y vómitos. Otras toxicidadesinformadas incluyen neuropatía periférica, cardiotoxicidad yestomatitis. Los tipos de toxicidad variaron en función de losdiversos regímenes.

Combinaciones de cisplatino y taxanosDos estudios, que incluyeron 54 pacientes, abordaron larespuesta al cisplatino en combinación con un taxano(Dimopoulos 2000; Lissoni 1997). En los dos ensayos, laquimioterapia previa fue un criterio para la exclusión.Dimopoulos 2000 reclutó a pacientes con progresión mientrasrecibían progestágenos o con enfermedad de avance rápido enquienes el tratamiento hormonal no se consideraba adecuado.El tratamiento previo con progestágenos no fue un factor deexclusión en el estudio de Lissoni 1997, pero no se mencionóel número de pacientes que lo había recibido. Las dosis de losfármacos aparecen listadas en la Tabla 03. En ambos estudios,la respuesta se evaluó al menos con el examen de TC. Los dosestudios utilizaron los criterios de la OMS para evaluar larespuesta y la toxicidad. Las tasas de respuesta fueron del 73%en el estudio de Lissoni 1997 y del 67% en el de Dimopoulos2000. En un estudio, la mediana de la SG fue 17,6 meses(Dimopoulos 2000) y en el otro no se mencionó. En ambosestudios, la mielosupresión fue un efecto tóxico frecuente, aligual que la neuropatía leve. Dimopoulos 2000 fue el únicoestudio de fase II que presentó el cambio en el estado funcionaly la puntuación de dolor como resultado; 14 de 24 pacientesmejoraron su estado funcional y seis sus puntuaciones de dolor.

La toxicidad hematológica fue muy frecuente sin el usosistemático de G-CSF. La mediana de supervivencia de más de1 año en el estudio de Dimopoulos 2000 es particularmenteinteresante dado que todas las pacientes habían progresado a

pesar del tratamiento con progestágenos previo o presentabanuna enfermedad rápidamente progresiva.

Diversas combinaciones de cisplatinoTres estudios, que incluyeron 128 pacientes, investigaron eluso de cisplatino en combinación con otros citotóxicos. En elestudio publicado por Sorbe 1989, el cisplatino se administróen combinación con vinorelbina, acetato de megestrol y VM-26( una nueva podofilotoxina); en el estudio publicado por Gebbia2001, el cisplatino se proporcionó en combinación convinorelbina y en el estudio publicado por Pierga 1996, elcisplatino se administró en combinación con etopósido y 5-FU.En uno de estos estudios, se permitió la quimioterapia previa(Pierga 1996). El tratamiento previo con quimioterapia no sepermitió en el segundo de estos estudios (Gebbia 2001) y lostratamientos previos no fueron informados por Sorbe 1989. Larespuesta se evaluó de forma clínica y radiológica en laspacientes de dos de estos estudios, (Gebbia 2001; Pierga 1996)pero el método y el momento no se informaron en el estudiode Sorbe 1989. Las tasas de respuesta variaron del 41% (Pierga1996) a un 57% (Gebbia 2001). La mediana de supervivenciafue de siete meses en uno de los estudios (Sorbe 1989) y de 240días (aproximadamente 8 meses) en el otro estudio que lainformó (Gebbia 2001). La toxicidad varió según el régimende fármacos, con un grado significativo de neuropatía informadopor Sorbe 1989 y por Pierga 1996.

En total, 778 mujeres participaron en los ensayos fase II sobrequimioterapia basada en cisplatino, con tasas de respuesta quevariaron del 4% al 81,2%. La mediana de supervivencia no seinformó en todos los estudios, pero varió de 6,5 meses (Alberts1987) a 17,6 meses (Dimopoulos 2000). Las tasas más altas derespuesta no necesariamente se correlacionaron con una medianade supervivencia más prolongada. La combinación de cisplatinocon paclitaxel tuvo como resultado un ORR notable y lamediana de supervivencia más prolongada en un grupo depacientes que habían recibido considerable tratamiento previo;(Dimopoulos 2000) sin embargo, no fue posible establecer apartir de estos estudios si alguna de las combinaciones erasuperior en cuanto a la SLP, la SG, la paliación de los síntomaso el efecto sobre la calidad de vida.

Combinaciones que contenían carboplatinoCinco estudios abordaron el uso del carboplatino; tres utilizaronel carboplatino como agente único ( Burke 1993; Green 1990;Long 1988) y dos lo utilizaron en combinación con uno o másfármacos (Bafaloukos 1999; Hoskins 2001). Esto se resume enla Tabla 04. Ninguno de estos estudios incluyó pacientes quehabían recibido quimioterapia previa. En todos los estudios, larespuesta al tratamiento fue evaluada radiológicamente. Elcarboplatino como agente único mostró tasas de respuestagenerales que variaron del 28% (Long 1988) al 33% (Burke1993). La mediana de supervivencia varió de 215 días(aproximadamente siete meses) Long 1988) a 10 meses (Burke1993). La toxicidad fue principalmente hematológica y leve;pero también se informaron náuseas y vómitos leves. Aunquelas tasas de respuesta al carboplatino como agente único pueden


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parecer discretamente inferiores a las del cisplatino como agenteúnico, la mediana de supervivencia fue similar y la toxicidadfue menor, en particular la neurotoxicidad, la emesis y lanefrotoxicidad.

La combinación de carboplatino con metotrexato, 5-FU yacetato de megestrol tuvo como resultado un ORR de 74% yuna mediana de supervivencia de 16 meses, solamente contoxicidad hematológica y del tracto GI leves (Bafaloukos 1999).La combinación de carboplatino y paclitaxel tuvo comoresultado un ORR de 60,9% (Hoskins 2001). La mediana desupervivencia se informó por subgrupo de pacientes en esteestudio; para el adenocarcinoma recurrente, la mediana desupervivencia fue 15 meses, mientras que para eladenocarcinoma avanzado recién diagnosticado, la mediana desupervivencia no se había alcanzado.

En total, se reclutaron 180 pacientes en los ensayos fase II sobrequimioterapia basada en carboplatino. Las tasas de respuestafueron mayores cuando se utilizó carboplatino en combinación.Las tasas de respuesta y la mediana de la SG de estos ensayosno parecen sugerir que el carboplatino sea un fármaco inferioral cisplatino para el tratamiento del carcinoma endometrialavanzado, y puede además producir menos toxicidad. Lamielosupresión puede ser más frecuente pero la nefrotoxicidad,la neurotoxicidad y la emesis se informaron con menorfrecuencia y fueron más leves. La combinación de carboplatinoy paclitaxel parece ser tan activa como la combinación decisplatino y paclitaxel. Ninguno de los estudios informó sobrelas puntuaciones de los síntomas o de la CdV.

Combinaciones que contenían antraciclinaCinco estudios, que incluyeron 183 pacientes, evaluaron el usode antraciclinas, ya sea solas o en combinación con fármacossin platino (Calero 1991; Deppe 1981; Muggia 2002; Seski1981; Thigpen 1979). Esto se resume en la Tabla 05. En dosde estos estudios, se permitió la quimioterapia previa; (Muggia2002; Thigpen 1979) en los otros tres, no se informaron lostratamientos previos. En dos estudios, la forma en que se realizóla evaluación de la respuesta fue incierta; (Seski 1981;Thigpen1979); en los otros tres, la evaluación fue radiológica.

La doxorrubicina como agente único tuvo como resultado unORR de 37,2% y una mediana de supervivencia de 6,8 meses(Thigpen 1979). La toxicidad fue principalmente hematológica,pero también se informó toxicidad cardíaca, náuseas y vómitos.La doxorrubicina pegilada resultó en un ORR de 9,5% y unamediana de supervivencia de 8,2 meses (Muggia 2002). Latoxicidad fue principalmente hematológica y leve. Laepirrubicina como agente único resultó en un ORR de 25,9%,con una mediana de supervivencia de 9,5 meses (Calero 1991).Los efectos secundarios más frecuentes fueron náuseas yvómitos. No se observó toxicidad cardiaca.

La combinación de doxorrubicina con ciclofosfamida (oral ointravenosa) resultó en un ORR de 30,7 %; no se informó lamediana de supervivencia (Seski 1981). Las náuseas y losvómitos fueron la toxicidad informada con mayor frecuencia y

el ingreso hospitalario debido a neutropenia febril se requirióen cinco de 26 pacientes. La combinación de doxorrubicina conciclofosfamida, 5- FU y acetato de megestrol resultó en un ORRde 44,9% (Deppe 1981). La mediana de supervivencia no seinformó para el grupo completo; en cambio, se informó paralos "las pacientes que responden al tratamiento" (12,5 meses)y " las pacientes que no responden al tratamiento" (6,7 meses).La mielosupresión y las náuseas y vómitos fueron lastoxicidades más frecuentes.

El ORR más bajo fue para la doxorrubicina pegilada (Muggia2002); en otros casos, las tasas de respuesta variaron de un25,9% (Calero 1991) a un 44,9% (Deppe 1981). Las tasas derespuesta con la doxorrubicina combinada fueron similares ala lograda por las antraciclinas no pegiladas como agente único.Las tasas de respuesta con las antraciclinas como agentes únicosse comparan de forma muy favorable con aquellas de losplatinos como agentes únicos, al igual que la mediana desupervivencia informada. El ensayo con la tasa de respuestamás baja fue también aquel con la proporción más alta depacientes que habían recibido un tratamiento previo conquimioterapia (Muggia 2002).

Combinaciones con taxanosCuatro estudios, que incluyeron 89 pacientes, abordaron el usode paclitaxel, ya sea solo o en combinación con un fármaco nobasado en platino (Ball 1996; Hornreich 2000; Lissoni 1996;Ramondetta 2001). Uno de estos estudios reclutó solamentepacientes con carcinoma papilar seroso uterino, tanto en estadioavanzado como en el contexto de terapia adyuvante(Ramondetta 2001). Otro reclutó pacientes con carcinomaendometrial avanzado o con sarcoma uterino (Hornreich 2000).Esto se resume en la Tabla 06. En dos de estos estudios, seinformó el método de evaluación de la respuesta; en ambos, laimagen radiográfica se realizó en forma regular (Lissoni 1996;Ramondetta 2001). En tres estudios, no se permitió laquimioterapia previa; ( Ball 1996; Hornreich 2000; Ramondetta2001); en el cuarto estudio, la quimioterapia previa concisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina fue uno de loscriterios de elegibilidad (Lissoni 1996). El paclitaxel comoagente único logró tasas de respuesta del 35,7% (Ball 1996) al77% (Ramondetta 2001). Se debe mencionar que la tasa derespuesta al paclitaxel en las pacientes anteriormente tratadascon quimioterapia fue del 37%; el 47% de estas pacientes seconsideró que tenía una forma de la enfermedad resistente alplatino (Lissoni 1996). La mediana de supervivencia solamentese informó en un estudio, a los 9,5 meses (Ball 1996). Confrecuencia se observó mielosupresión, que fue más leve en elestudio que utilizaba la dosis más bajas de paclitaxel (Lissoni1996). También se informaron artralgias, mialgias y neuropatía.La combinación de paclitaxel con doxorrubicina liposomalresultó en un ORR de 40,7%, pero no se informó lasupervivencia (Hornreich 2000). Las toxicidades informadascon mayor frecuencia fueron la mielosupresión y el eritemapalmoplantar. Las respuestas a un agente único parecen sersimilares entre los fármacos basados en antraciclina y platino,


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aunque la tasa de respuesta informada por Lissoni 1996 esnotable dado que todas las pacientes habían recibidoquimioterapia previa y poco menos de la mitad presentaba unaforma de la enfermedad resistente al platino. En estos ensayosno se utilizaron puntuaciones para los síntomas ni para la calidadde vida como variables principales de evaluación.

Diversas combinacionesSe identificó otro estudio adicional sobre quimioterapiacombinada (Piver 1980). La epirrubicina como agente únicoresultó en un ORR de 25,9%, con una mediana de supervivenciade 9,5 meses Ninguna de las pacientes había recibido antestratamiento hormonal ni quimioterapia. La respuesta se evaluóde forma clínica y con radiografías de tórax cada cuatrosemanas. Solamente en 11 mujeres se pudo evaluar la respuesta.Dos lograron un RP y cuatro un PR, lo que proporcionó unORR de 54,5%. No se informaron las medianas de la SLP nide la SG. La trombocitopenia fue el principal efecto tóxico, yfue grave en dos pacientes.

Diversos agentes únicosLa Tabla 07 resume los 28 ensayos de fase II con 789 pacientesque recibieron agentes únicos no incluidos en las categorías yamencionadas. Sin embargo, con la excepción de (Sutton1994;Sutton 1996, Barton 1990) y hexametilmelamina, (Seski1981A), las tasas de respuesta a estos agentes fueron todasmenores que el 13% y probablemente se debería considerar queestos fármacos no presentan una actividad significativa contrael carcinoma endometrial cuando se utilizan como agentesúnicos.

DISCUSIÓN

El adenocarcinoma endometrial recurrente, avanzado ometastásico es poco frecuente y rara vez, curable. En talcontexto, sería deseable que el tratamiento aliviara los síntomas,mejorara la calidad de vida, prolongara el tiempo hasta laprogresión de la enfermedad y mejorara la SG. El método másriguroso de evaluación de la efectividad de cualquier tratamientopara lograr estos objetivos es compararlo con un tratamiento"estándar" de efectividad conocida, en un ensayo controladoaleatorio. Cuando no existe ningún tratamiento "estándar" deefectividad conocida, puede ser aceptable comparar laintervención del ensayo con placebo o ningún tratamiento. Parael cáncer incurable, un brazo de control aceptable podría ser"Mejor atención de apoyo" ("Best Supportive Care"), cuandose desconoce si algún tratamiento paliará definitivamente lossíntomas o prolongará la vida.

Las búsquedas para esta revisión identificaron 11 ECA sobrela quimioterapia citotóxica para el adenocarcinoma endometrialavanzado o recurrente, que asignaron al azar a 2288 mujeres.Ninguno de estos ensayos comparó la quimioterapia con elmejor tratamiento médico de apoyo, la hormonoterapia u otramodalidad de tratamiento posible. La calidad de estos ensayosfue variable; no se sabe si se realizó la asignación al azar en

muchos de los estudios y en general, el método del ocultamientode la asignación no se informó. Algunos de los ensayosexcluyeron un número relativamente grande de pacientesdespués de la asignación al azar y el análisis no siempre fuepor "intención de tratar" (intention-to-treat analysis) Porconsiguiente, no se puede descartar la posibilidad de ciertosesgo en las estimaciones del efecto de tratamiento. Los datosde los estudios fase II muestran que los fármacos más activosen cuanto a la respuesta tumoral son el cisplatino, elcarboplatino, la antraciclina y los taxanos. Debido a la toxicidaddel cisplatino, las tasas de respuesta en los ensayos basados encarboplatino fueron alentadoras.

Las tasas de respuesta variaron entre los ECA, en los cuales lastasas más bajas correspondieron a las pacientes que habíanrecibido el tratamiento previo más intenso (Pawinski 1999,Edmonson 1987). En varios ensayos, el tratamiento combinadoresultó en una tasa de respuesta mayor que el tratamiento conun agente único u otra combinación (Aapro 2003; Long 1995a;Thigpen 1994), pero, excepto en el estudio de Fleming 2004a,esta mejor tasa de respuesta no se tradujo en una mayor SLP oSG, al menos a nivel de los ensayos individuales. Un metanálisisde los seis ensayos que compararon las combinaciones dequimioterapia más intensas sugiere que la quimioterapia másintensa mejora significativamente la mediana de la SLP yposiblemente la SG, en aproximadamente 1 mes. Sin embargo,esta mejoría parece ocurrir a expensas del incremento de latoxicidad grave.

En estos seis ensayos los resultados son bastante coherentesentre sí y, en general, ningún régimen parece ser superior a otroen términos de la mejoría de la SLP y la SG. El único ECA queinformó una mejoría significativa en la SLP fue el de ladoxorrubicina, cisplatino y paclitaxel versus doxorrubicina ycisplatino, (Fleming 2004a), en el cual el beneficio se asocióal tratamiento basado en paclitaxel. Sin embargo, latrombocitopenia grado 3 o 4 y la toxicidad neurológica fuerontambién significativamente mayores con este régimen, y hubo5 muertes relacionadas con el tratamiento. No hubo pruebas debuena calidad a partir de los ECA que compararon otrosregímenes o esquemas de quimioterapia, de la superioridad dealguno para mejorar la supervivencia y la SLP o en cuanto amenor toxicidad. La mediana de la SG varió entreaproximadamente siete y 15 meses, y la de la SLP osciló entresiete semanas y ocho meses, lo que puede reflejar el tratamientoprevio y el estadio de la enfermedad, así como el efecto de algúnrégimen individual.

Debido a que no se obtuvieron ni informaron datos de la calidadde vida en ninguno de los ensayos, no se pueden establecerconclusiones sobre el potencial de la quimioterapia para paliarlos síntomas y mejorar la calidad de vida, aunque constituyenprioridades claramente importantes tanto para las pacientescomo para los médicos. Dado el modesto impacto de laquimioterapia sobre la SLP y la SG, la obtención de tales datosinformados por el paciente debe ser una prioridad en lasinvestigaciones futuras. La reducción del volumen tumoral


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puede resultar en un beneficio sintomático, pero debido a quepuede tener como contrapeso la toxicidad relacionada altratamiento, resulta prudente intentar evaluar los efectos sobrela calidad de vida de manera sistemática en ensayos sobretratamiento paliativo. Se dispone de sistemas de puntuaciónreproducibles para evaluar tanto los síntomas como la calidadde vida global. En ensayos de otros tipos tumorales, como elcáncer de pulmón de células no pequeñas, se han usado talessistemas de puntuación y se demostraron mejorías significativasde la calidad de vida, aun cuando los beneficios para lasupervivencia eran pequeños (Cullen 1999).

Los estudios fase II pueden proporcionar datos útiles sobre laactividad de ciertos fármacos en cuanto a la respuesta tumoral,pero las tasas de respuesta no necesariamente se correlacionancon la prolongación del tiempo hasta la progresión tumoral ycon una mejor supervivencia o mejoría de los síntomas y de lacalidad de vida. Además, los sujetos en estudio pueden variarconsiderablemente entre los ensayos fase II en cuanto a laextensión de la enfermedad, los tratamientos anteriores o laedad y, por consiguiente, no es apropiado inferir que algúnrégimen es superior a otro sobre la base de los datos tabuladosfase II. No obstante, los datos de los estudios fase II muestranen conjunto que los fármacos más activos en cuanto a larespuesta tumoral son el cisplatino, el carboplatino, lasantraciclinas y el paclitaxel. Debido a la toxicidad del cisplatino,las tasas de respuesta en los ensayos sobre quimioterapia basadaen carboplatino fueron alentadoras.

Los datos no permiten establecer ninguna conclusión acerca dequé pacientes podrían beneficiarse potencialmente con laquimioterapia. Los ensayos aleatorios reclutaron a un grupoheterogéneo de pacientes en cuanto a los tratamientos previoscon agentes hormonales o citotóxicos. La quimioterapiacitotóxica no ha sido comparada con el tratamiento hormonalen ningún ensayo aleatorio fase III en pacientes con enfermedadavanzada o recurrente. Los análisis de algunos ensayos seajustaron para el estado funcional, pero no siempre se informó,a pesar de que podría tener un impacto significativo sobre elgrado de beneficio obtenido por las pacientes con el tratamiento.No existen datos respecto de la correlación entre laslocalizaciones de la enfermedad metastásica y el beneficio (p.ej.metástasis en cualquier localización versus metástasisviscerales). Por consiguiente, existe una base de pruebas escasasde los estudios aleatorios que ayude a guiar la elección inicialdel tratamiento, ya sea endocrino, quimioterapia o el mejortratamiento médico de apoyo.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

La quimioterapia citotóxica con fármacos como cisplatino,carboplatino, doxorrubicina y taxanos claramente puede inducirla respuesta tumoral en el adenocarcinoma endometrialavanzado, metastásico o recurrente. Se desconoce en qué medidaesta inducción se traduce en un mejor control de los síntomas,

calidad de vida, SLP o SG, en comparación con el mejortratamiento médico de apoyo, la radioterapia paliativa o eltratamiento con progestágenos. Solamente un ensayo hamostrado alguna extensión de la SLP o la SG. Este hecho debeser informado a las pacientes antes de que presenten suconsentimiento para la quimioterapia y, cuando sea posible, seles debería ofrecer participar en ensayos sobre tratamiento quesean controlados aleatorios y bien diseñados.

Implicaciones para la investigación

A pesar de la participación de más de 3000 mujeres en losensayos fase II y III, no se han respondido preguntas básicas.Por ejemplo, "¿Puede la quimioterapia para el adenocarcinomaendometrial avanzado, recurrente o metastásico mejorar lacalidad de vida, el control de los síntomas, la SLP y la SG encomparación con ningún tratamiento, el mejor tratamientomédico de apoyo u otras modalidades de tratamiento comoprogestágenos?". Es necesario realizar un ensayo que asigne alazar a las mujeres con enfermedad avanzada y ningúntratamiento previo endocrino o quimioterápico, para recibirquimioterapia, tratamiento hormonal o el mejor tratamientomédico de apoyo. La evaluación de las puntuaciones de lacalidad de vida y los síntomas, al inicio y durante el tratamiento,deberían complementar resultados como la respuesta, la SLPy la SG. Se desconoce el régimen de quimioterapia óptimo autilizarse en dicho ensayo. No se destaca ningún agente comolo hace la doxorrubicina para el cáncer de mama o el platinopara el cáncer ovárico o de pulmón de células no pequeñas, porser claramente superior a los demás, aunque las tasas derespuesta parecen ser mayores con las combinaciones basadasen platino o un taxano. Aunque uno de los dos ensayosaleatorios con paclitaxel es prometedor (Fleming 2004a), losautores señalan que no se puede precisar aún si lascombinaciones triples con paclitaxel son mejores que lascombinaciones dobles con paclitaxel y realizan observacionessobre un ensayo actual de fase III de GOG sobre el carboplatinoy el paclitaxel en comparación con TAP. En base a los datosdisponibles sobre la eficacia en el cáncer endometrial, pareceríaprematuro analizar otras combinaciones triples de agentesconvencionales. Es posible que también se justifique considerarlos enfoques de tratamiento secuencial, ya sea posterior altratamiento hormonal o con un agente citotóxico único. Losensayos que incluyen un brazo con el mejor tratamiento médicode apoyo no suelen tener una buena infraestructura y son dedifícil reclutamiento, en especial cuando es posible que el usode algún tratamiento activo sea habitual a pesar de la escasaspruebas que lo apoyan. También sería útil estratificar laspacientes al ingresar al ensayo para establecer si algún subgrupo(p.ej. diferenciación, presencia de receptores hormonales,tratamiento hormonal previo, estado funcional, comorbilidad)obtiene más o menos beneficios. Es necesario poder seleccionara las pacientes que se beneficiarán de la quimioterapia, ya quealgunas logran realmente una respuesta duradera, pero los datosactuales no permiten su realización.


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Sería escasa el aporte de ensayos fase II adicionales sobrefármacos como doxorrubicina, cisplatino, carboplatino otaxanos, aunque la evaluación de la respuesta tumoral a agentesnuevos es importante, ya sea en combinación con tratamientosexistentes o como terapias de mantenimiento. Debido a que eladenocarcinoma endometrial avanzado es una enfermedadrelativamente poco frecuente, los ensayos fase III deberíanrealizarse al menos a nivel nacional, y probablemente a nivelinternacional, para reunir un número suficiente de pacientesque otorgue a los ensayos el poder adecuado.

AGRADECIMIENTOS

Los autores desean agradecer a Vivien Garner por la obtenciónde artículos para la sección de fundamentos. También seagradece a los doctores Aapro y Long que proporcionaraninformación adicional sobre ensayos incluidos en esta revisión.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

Recursos internos

• Medical Research Council UK

• NHS R&D UK

• Macmillan Cancer Relief UK

• University of Liverpool UK

• University of Leicester UK

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Aapro 2003Study

Randomised phase II/III trial1988-1993

Methods

177 women with histologically proven advanced or recurrent adenocarcinoma of theendometrium not thought to be suitable for radiotherapy or endocrine therapy. No priorchemotherapy, radiotherapy or hormone therapy in previous 4 weeks.

Participants

Arm 1: doxorubicin 60mg/m2 IV every 28 days for ? cyclesArm 2: doxorubicin 60mg/m2 IV, cisplatin 50mg/m2 IV every 28 days for ? cycles

Interventions

ResponseToxicity (WHO)Progression-free intervalOverall survival

Outcomes

12 ineligible patients: inadequate disease stage (2), absence of measureable lesions(3), measurable lesion in previously irradiated field (1) and poor physical condition (1).All patients analysed for efficacy.

Notes

BAllocation concealment

Cohen 1984Study

Prospective randomised trial1977-1979

Methods

295 women with primary stage III, stage IV or recurrent or residual endometrialadenocarcinoma incurable by radiation therapy or surgery. No prior chemotherapy

Participants

Arm 1: melphalan 7mg/m2/day PO 4 days, 5-FU 525mg/m2/day IV 4 days repeatedevery 28 days for 3 and 1 cycle respectively, megace 180mg/day orally, daily for 8weeksArm 2: doxorubicin 40mg/m2 IV bolus, cyclophosphamide 400mg/m2 IV bolus, 5FU400mg/m2 IV bolus every 21

Interventions

ResponseToxicity (GOG)Progression-free intervalOverall survival

Outcomes

63 patients assigned non-randomly to arm 1 and analysed separately. 38 patientsexcluded from the analysis, 20 from arm 1: various errors of pathological diagnosis oradministrative errors (11), did not have evaluable disease (9). 18 of 131 patients wereexcluded from arm 2: ineligibility for similar reasons to above (14), did not have evaluabledisease (4).

Notes


Edmonson 1987Study

Randomised phase II study1980-1983

Methods

30 women with histologically confirmed, objectively evaluable endometrial carcinoma,refractory to progestin treatment

Participants

Página 21




Arm 1: cisplatin 60mg/m2 IV every 21 days until progressionArm 2: Cyclophosphamide 400mg/m2 IV, doxorubicin 40mg/m2 IV, cisplatin 40mg/m2IV every 28 days until progression

Interventions

ResponseToxicity (NCI CTC v1)Progression free survivalOverall survival

Outcomes

No excluded patientsNotes


Fleming 2004aStudy

Randomised phase III trial1998-2000

Methods

273 women with advance or recurrent endometrial cancer. No prior chemotherapyParticipants

Arm 1: doxorubicin 60 mg/m2 IV ,cisplatin 50mg/m2 IV every 21 days for 7 cyclesArm 2: doxorubicin 45mg/m2 IV, cisplatin 50mg/m2 IV, paclitaxel 160mg/m2 IV every21 days for 7 cycles plus G-CSF support

Interventions

ResponseToxicity (CTC v2)Progression free survivalOverall Survival

Outcomes

10 ineligible patients excluded from the analyses, 7 from arm 1 and 3 from arm 2:inadequate documentation of endometrial carcinoma (4), wrong primary cancer (3),second primary (3). Also, 3 patients receiving one cycle of therapy excluded from toxicityanalysis.

Notes

AAllocation concealment

Fleming 2004bStudy


Methods

328 patients with primary stage III, stage IV or recurrent endometrial carcinoma. Priorhormone therapy permitted.

Participants

Arm 1: doxorubicin 60mg/m2 IV, cisplatin 50mg/m2 IV every ? days for 7 cycles orprogression or unacceptable toxicityArm2: doxorubicin 50mg/m2 IV, paclitaxel 150mg/m2 IV, filigastrim 5microg/kg d3-12every ? days for 7 cycles or progression or unacceptable toxicity

Interventions

ResponseToxicity (GOG)Progression free survivalOverall Survival

Outcomes

11 ineligible patients excluded from the analyses, 3 on arm 1 and 8 on arm 2: withdrawnconsent (1), second primary (3), wrong primary (2) inadequately documented primarypathology (2), elevated creatinine (1), failure to have required testing/no measure ofdisease (1). Also, 4 receiving <1 cycle of therapy excluded from toxicity analysis.

Notes


Página 22




Gallion 2003Study


Methods

352 women with histologically documented, primary stage II, IV or recurrent endometrialcarcinoma Prior hormonal therapy or biological response modifiers permitted, but notreceive prior cytotoxic chemotherapy, more than 1 biological therapy or priorradiotherapy in previous three months.

Participants

Arm 1: doxorubicin 60mg/m2 IV, cisplatin 60mg/m2 IV every 21 days for 8 cycles atconsecutivelyArm 2: doxorubicin 60mg/m2 IV at 6am, cisplatin 60mg/m2 IV at 6pm every 21 daysfor 8 cycles

Interventions

ResponseToxicity (GOG)Progression free survivalOverall Survival

Outcomes

10 inlegible patients excluded from the analyses, 6 in arm 1 and 4 in arm 2: secondprimary (1), wrong cell type (3) wrong primary (4) inadequate documentation of prmary(1), wrong stage (1) .

Notes


Horton 1978Study

Randomised phase III trial1974-?

Methods

47 women with histologically confirmed endometrial carcinoma with local extension ormetastasis not amenable to cure and failed prior progestational therapy. No priorchemotherapy

Participants

Arm 1 doxorubicin 50 mg/m2 IV bolus every 21 days until progressionArm 2: cyclophosphamide 666mg/m2 IV bolus every 21 days until progression

Interventions

Response rateToxicity (? scale)Survival

Outcomes

7 patients excluded from the analyses: protocol violations (3),unavailability of data (4).Also, 3 patients only receiving one dose of drug excluded from the toxicity analysis.

Notes


Long 1995aStudy

Randomised prospective trial?-?

Methods

28 women with advanced endometrial carcinomaParticipants

Arm 1; doxorubicin plus cyclophosphamide - dose not published- every 28 days untilprogressionArm 2: methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin - dose not published - every28 days until progression

Interventions

Página 23




Response rateToxicity (NCI CTC v1)Progression-free intervalMedian survival

Outcomes

No excluded patientsNotes


Pawinski 1999Study

Randomised phase II study1987-1994

Methods

74 women with recurrent or metastatic histologically proven endometrial carcinoma.Prior chemotherapy permitted, but not the study drugs.

Participants

Arm 1: cyclophosphamide 1200mg/m2 IV infusion every 21 days until progressionArm 2: ifosfamide 5g/m2 IV infusion every 21 days until progression

Interventions

Response rateToxicity (GOG)Progression-free interval

Outcomes

13 ineligible patients excluded from the analyses: no evaluable lesion (6), brainmetastases at entry (1), only site of metastases in bone (1), second malignancy (1),poor performance status (1), inadequate renal function (1), inadequate histology (1),prior cyclophosphamide (1). Patients who died of non-malignant disease beforeevaluation were considered inevaluable.

Notes


Thigpen 1994Study


Methods

387 women with histologically documented advanced or recurrent endometrialadenocarcinoma, adenoacanthoma or adenosquamous carcinoma no longer amenableto control with surgery or radiotherapy; no prior chemotherapy

Participants

Arm 1: doxorubicin 60mg/m2 IV every 21 days for ? cyclesArm 2: doxorubicin 60mg/m2 IV, cyclophosphamide 500mg/m2 IV every 21 days for ?cycles

Interventions

ResponseToxicity (GOG)Progression-free survivalOverall survival

Outcomes

31 ineligible patients excluded from the analyses: previous primary at a separate site(9), no endometrial carcinoma on pathology review (10), wrong cell type (11), poorperformance status (1).

Notes


Thigpen 2004Study


Methods

297 women with advanced or recurrent endometrial carcinoma, no prior chemotherapyParticipants

Página 24




Arm 1: doxorubicin 60mg/m2 IV every 21 days for 8 cyclesArm 2: doxorubicin 60mg/m2 IV, cisplatin 50mg/m2 IV every 21 days for 8 cycles

Interventions

ResponseToxicity (GOG)Progression-free survivalSurvival

Outcomes

18 ineligible patients excluded from the analyses: synchronous ovarian primary (3),other primary (9), primary of uncertain origin (3) ineligible cell type (2) and indequatepathology review material (1). Also, 3 not receiving the study agent excluded from thetoxicity analysis.

Notes


Notas:IV: intravenous5FU: FluoruracilG-CSF: Granulocyte colony stimulating factors

TABLAS ADICIONALES

Table 02 RCTs: Response rates, progression-free survival and overall survival

MedianOS

MedianPFS

ORR (%)Progressivedisease

Stabledisease

Partialreponse

Completeresponse

No.evaluable

No.randomised

Study

EDMONDSON1987

226 days56 days21%56211414Cisplatin

202 days88 days31%56501616Cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide

AAPRO2003

7 mths7 mths17%3220788787Doxorubicin

9 mths8 mths43%132126139090Doxorubicin& cisplatin

THIGPEN1994

6.9 mths3.2 mths22%3073227132169Doxorubicin

7.3 mths3.9 mths30%267525189090Doxorubicin&cyclophosphamide

THIGPEN2004

9.0 mths5.7 mths25%NSNS2612150NSDoxorubicin

9.2 nths3.8 mths42%NSNS3025131NSDoxorubicin& cisplatin

Página 25




LONG1995

15 mths6.2 mths26%NSNS221515Doxorubicin&cyclophosphamide

15 mths6.9 mths69%NSNS541313Doxorubicin,cyclophosphamide,methotrexate&vinblastine,

FLEMING2004A

12.3 mths5.3 mths34%NSNS26%7%129136Doxorubicin& cisplatin

15.3 mths8.3 mths57%NSNS35%22%134137Doxorubicin,cisplatin &paclitaxel

HORTON1978

NSNS19%116312121Doxorubicin

NSNS0%127001919Cyclophosphamide

PAWINSKI1999

NS7 wks7%206202829Cyclophosphamide

NS8 wks12%1710223132Ifosfamide

FLEMMING2004B

12.6 mths7.2 mths40%NSNSNSNS157160Doxorubicin& cisplatin

13.6 mths6.0 mths43%NSNSNSNS160168Doxorubicin,paclitaxel&filgrastim

GALLION2003

11.2 mths6.5 mths46%NSNS5225169175Standardtimeddoxorubicin

13.2 mths5.9 mths49%NSNS5530173177Circadiantimeddoxorubicin

COHEN1984

Página 26




10.6m6.1m37.7%2127171277146Melphalan,5-FU,megestrolacetate

10.1m5.2m35.9%2030151378149Doxorubicin,cyclophosphamide,5-FU,megestrolacetate

ORR=Objectiveresponserate,PFS=Progression-freesurvival,OS=overallsurvival

Table 03 Phase II studies: Cisplatin containing combinations

Median OSMedianPFS

ORR (%)Priorchemo(No.)

Number inStudy

DoseDrug nameYearStudy

NS5m42.3yes (5)2650-100mg/m2cisplatin1982Seski

NSNS4yes (24)3150mg/m2cisplatin1984Thigpen

8.2m2.9m20.4no5650mg/m2cisplatin1989Thigpen

14m7.5m60no3360mg/m2cisplatin1993Barrett

NSNS36.8NS1950mg/m2cisplatin1994Deppe

nsns60no1950mg/m2cisplatin1984Trope

10mns81.2yes (4)1660mg/m2cisplatin1985Pasmantier

nsns60no1550mg/m2cisplatin1984Lovecchio

10mns47.3no2160mg/m2cisplatin1995Turbow

nsns56no1850mg/m2cisplatin1986Hancock

38wks17wks33ns1550mg/m2cisplatin1989Hoffman

nsns45no10250mg/m2cisplatin1991Burke

nsns12.2ns4150mg/m2cisplatin1995Pietrzak

6.5mns30.9no6450mg/m2cisplatin1987Alberts

15mns75yes (2)2060mg/m2cisplatin1991Piver

16.411.954no5060mg/m2cisplatin1995Cornelison

9.9m7.2m67no3070mg/m2cisplatin1995Long

17m8m45no20105mg/m2cisplatin1997Pierga

nsns73no3050mg/m2cisplatin1997Lissoni

Página 27



Table 03 Phase II studies: Cisplatin containing combinations

17.68.467no2475mg/m2cisplatin2000Dimopoulos

7mns52.3ns4460mg/m2cisplatin1989Sorbe

240daysns57no3580mg/m2cisplatin2001Gebbia

14mns41yes (2)49105mg/m2cisplatin1996Pierga

Table 04 Phase II studies: Carboplatin containing combinations

Median OSMedianPFS


Number inStudy

DoseDrugYearStudy

282 daysns30no32400mg/m2carboplatin1990Green

8 - 10m4 - 5m33no33360 -450mg/m2

carboplatin1993Burke

215 days117 days28no25400mg/m2carboplatin1998Long

16mns74no23300mg/m2carboplatin1999Bafaloukos

15-26mns60.9no67AUC 5-7carboplatin2001Hoskins

Table 05 Phase II studies: Anthracycline containing combinations

Median OSMedianPFS


Number instudy

DoseDrugDateStudy

6.8mns37.2yes (2)5560mg/m2doxorubicin1979Thigpen

nsns30.7ns2640-50mg/m2doxorubicin1981Seski

6.7-12.5mns44.9ns2940mg/m2doxorubicin1981Deppe

8.2mns9.5yes (40)4650mg/m2pegylatedliposomaldoxorubicin

2002Muggia

9.5m6m25.9no2780mg/m2epirubicin1991Calero

Table 06 Phase II studies:Taxane containing combinations

Median OSMedianPFS


Number instudy

DoseDrugDateStudy

9.5m3.8m35.7no30250mg/m2Paclitaxel1996Ball

nsns37yes (19)19175mg/m2Paclitaxel1996Lissoni

nsns77no13200mg/m2Paclitaxel2001Ramondetta

nsns40.7no27225mg/m2Paclitaxel2000Hornreich

Página 28



Table 07 Phase II studies: Miscellaneous single agents

Median OSMedian PFSORR (%)Number inStudy

DoseDrugDateStudy

5mns12.5165g/m2ifosfamide1990Barton

nsns15526g/m2ifosfamide1994Sutton

nsns24376g/m2ifosfamide1996Sutton

nsns30208mg/kg/dayhexamethylmelamine1981Seski

nsns8383920mg/m2hexamethylmelamine1988Thigpen

nsns329300mg/m2etoposide1982Slayton

nsns0261050mg/m2etoposide1996Rose

11m4m13.6471050mgetoposide1999Poplin

6.4m1.9m926160mg/m2teniposide1991Muss

17wksns01510-12mg/m2mitoxantrone1985Hilgers

2.1m1.8m51912mg/m2mitoxantrone1987Muss

nsns02014mg/m2mitoxantrone1990Veenhof

11mns622150mg/m2piroxantrone1996Malviya

4mns11417.5mg/m2vinblastine1987Thigpen

nsns18361.4mg/m2vincristine1993Broun

nsns92825mg/m2pirarubicin1993Chauvergne

154daysns03130mg/m2esorubicin1991Green

nsns92512.5mg/m2idarubicin1987Hakes

6.7m2.9m63340mg/m2methotrexate1990Muss

nsns02090mg/m2fludarabine1991Von Hoff

8mns5381500mg/m2amonafide1994Malviya

nsns12272mg/m2dactinomycin1999Moore

nsns4251.5mg/m2echinomycin1993Muss

nsns0241.5g/m2razoxane1986Homesley

nsns022125mg/m2aminothiadiazole1990Asbury

nsns52160mg/m2dianhydrogalactitol1983Stehman

nsns428560mg/m2pyrazoloacridine2002Plaxe

nsns5239mg/m2piperazinedione1986Thigpen

Página 29



CARÁTULA

Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrente ometastásico

Titulo

Humber C,Tierney J, Symonds P, Collingwood M, Kirwan J, Williams C,Green J

Autor(es)

CH preparó el protocolo, colaboró con las búsquedas de los ensayos, extrajolos datos, buscó y obtuvo datos no publicados de investigadores, redactó eltexto de la revisión y preparó las tablas.JT preparó los formularios de extracción de datos, ayudó a extraer los datos yobtener datos no publicados de los investigadores y realizó los análisis.MC colaboró con la revisión del protocolo, la preparación de la estrategia debúsqueda y la obtención de artículos.JG preparó el resumen.Todos los revisores se reunieron regularmente para discutir el desarrollo delprotocolo y la posterior revisión.

Contribución de los autores

2002/4Número de protocolo publicadoinicialmente

2005/3Número de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

14 junio 2005"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 30



Dr Caroline Humber FRCRConsultantDepartment of OncologyWalsgrave HospitalClifford Bridge RoadCoventryCV2 2DXUKTélefono: 02476 535951E-mail: [email protected]

Dirección de contacto

CD003915-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Gynaecological Cancer GroupGrupo editorial

HM-GYNAECACódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Más versus menos quimioterapia

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.91 [0.80, 1.03]Odds-ratio de Peto IC del95%

1135601 Supervivencia


1132602 Supervivencia libre deprogresión


761503 Náuseas / vómitos de grado3-4


761504 Diarrea / otros GI de grado 3-4


761505 Leucopenia de grado 3-4


761506 Trombocitopenia de grado 3-4


336307 Anemia de grado 3 - 4


223308 Alopecia de grado 3 - 4


471309 Cardiotoxicidad de grado 3 - 4


501410 Fiebre/infección de grado 3-4


318311 Estomatitis/mucositis de grado3-4


761512 Toxicidad neurológica de grado3-4

Página 31



01 Más versus menos quimioterapia


566313 EA renales / GU de grado 3-4

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Más versus menos quimioterapia

01.01 Supervivencia

Página 32



01.02 Supervivencia libre de progresión

01.03 Náuseas / vómitos de grado 3-4

Página 33



01.04 Diarrea / otros GI de grado 3-4

01.05 Leucopenia de grado 3-4

Página 34



01.06 Trombocitopenia de grado 3-4

01.07 Anemia de grado 3 - 4

Página 35



01.08 Alopecia de grado 3 - 4

01.09 Cardiotoxicidad de grado 3 - 4

Página 36



01.10 Fiebre/infección de grado 3-4

01.11 Estomatitis/mucositis de grado 3-4

Página 37



01.12 Toxicidad neurológica de grado 3-4

01.13 EA renales / GU de grado 3-4

Página 38



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