QUIMIOTERAPIA

• El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación.

• El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda célula cancerosa, mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos.

• Si bien es cierto que los fármacos pueden llegar mejor que otros métodos terapéuticos en determinadas situaciones (grupos de células no visibles por su tamaño, metástasis múltiples e infiltrados en lugares poco accesibles al bisturí o las radiaciones), en otras pueden no hacerlo: porque sus características farmacocinéticas se lo impiden, porque las células han desarrollado una resistencia consistente en dificultar el paso a través de la membrana celular o porque la concentración eficaz sería tal que implicaría una grave toxicidad.

Quimioterapia de enfermedades neoplásicas• El término quimioterapia suele reservarse a los

fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas que tienen como función el impedir la reproducción de las células cancerosas. Dichos fármacos se denominan medicamento citotástico, citostáticos o citotóxicos.

• La terapia antineoplásica tiene una gran limitación, que es su escasa especificidad. El mecanismo de acción es provocar una alteración celular ya sea en la síntesis de ácidos nucleicos, división celular o síntesis de proteínas. La acción de los diferentes citostáticos varía según la dosis a la que se administre.

Tipos de quimioterapia• Poliquimioterapia: Es la asociación de varios citotóxicos que actúan con

diferentes mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias juntas.

• Quimioterapia adyuvante: Es la quimioterapia que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer.

• Quimioterapia aesto se le puede agregar que neoadyuvante o de inducción: Es la quimioterapia que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento.

• Radioquimioterapia concomitante: También llamada quimioradioterapia, que se administra de forma concurrente o a la vez con la radioterapia con el fin de potenciar el efecto de la radiación o de actuar espacialmente con ella, es decir potenciar el efecto local de la radiación y actuar de forma sistémica con la quimioterapia.

Cinética y población celular

Ciclo celular:• Fase Gs: • Fase S: • Fase G2: • Fase M:

• A la vista de las peculiaridades de evolución de una célula y en función de los mecanismos generales de acción de los fármacos, se ha elaborado una sencilla clasificación:

a) Fármacos específicos del ciclo celular, así denominados porque actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN (caso de muchos fármacos antimetabolitos) o la fase de mitosis. En general, no serán eficaces frente a células que se encuentren en fase G0.

b) Fármacos no específicos del ciclo celular, porque no actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase (fármacos alquilantes, antibióticos, etc.).

Clasificación y mecanismos generales de la acción antineoplásica y citotóxica

• Fármacos antimetabolitos: Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría son análogos estructurales de los metabolitos que normalmente intervienen en los procesos de crecimiento y división, razón por la que se pueden incorporar a las moléculas de ADN y ARN, y desde allí transmitir falsos mensajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es máxima cuando la proliferación celular es rápida.

Clasificación y mecanismos generales de la acción antineoplásica y citotóxica

• Productos naturales:a) Inhibidores de la mitosis. Ejercen su acción citotóxica porque, tras unirse a la

tubulina, inhiben la mitosis. La acción en los microtúbulos varía: pueden inhibir su formación (alcaloides de la Vinca) o, por el contrario, incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional (taxanos). Son activos en una determinada fase del ciclo celular, provocando su cese en metafase.

b) Inhibidores de topoisomerasas. El alcaloide de planta camptotecina y sus análogos topotecán e irinotecán, inhiben la topoisomerasa I. La II es inhibida por los derivados de la podofilotoxina (etopósido y tenipósido) y por antibióticos antraciclínicos (daunorrubicina y doxorrubicina).

c) Antibióticos. Son de origen y estructura muy diversos y su mecanismo de acción también puede ser muy diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos del ciclo celular.

d) Enzimas. La L-asparraginasa rompe el aminoácido asparragina, privando de su actividad a la célula que no es capaz de sintetizarlo.

Generalidades.• Usados para la remisión, inducción,

intensificación, y consolidación de la terapia.• También pueden ser utilizados como

adyuvantes de otras modalidades de tratamiento antineoplásico.

• Pueden ser considerados como una buena opción para pacientes con procesos malignos como leucemia, linfoma, mieloma, carcinomas, osteosarcomas, tumor venéreo transmisible y hemangiosarcoma, entre otros.

Como dosificar

• La dosificación en quimioterapia es frecuentemente dada en base al área de superficie corporal en metros cuadrados.

• La dosificación puede depender de muchos factores incluyendo la habilidad del animal para metabolizar y eliminar a los agentes quimioterápicos esto seda midiendo también sus parámetros hematológicos.

Fármacos antineoplásicos

• Agentes alquilantes: su mecanismo de acción general, es el daño inducido al ADN celular (tanto neoplásico como sano) al incorporar grupos alquilo, y de esta manera alterar o evitar la duplicación celular. Ejemplos: clorambucil, melfalan.

• Antimetabolitos: Sustancias análogas a componentes naturales:o Análogo del ácido fólico: metotrexatoo Análogo de la purina: 6-mercaptopurinao Análogos de la pirimidina: 5-fluoracilo, ara-c

• Alcaloides de la vinca:• Antibióticos antitumorales:• Tratamiento hormonal del cáncer:• Cisplatino y derivados:

1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:

- AGENTES ALQUILANTESMostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucilAlquilsulfonatos: BusulfánNitrosoureas: carmustineVarios: dacarbazina, mitomicina C

- ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINOCisplatino, carboplatino

- INHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: IrinotecanTopoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina)

Epipodofilotoxinas (etopósido)

Clasificación farmacodinámica

2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:

- ANTIFOLICOSMETOTREXATE

- ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS5- FLUORACILOCITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA

- ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS6- MERCAPTOPURINA

Clasificación farmacodinámica

3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:

- ALCALOIDES DE LA VINCAVINCRISTINAVINBLASTINA

- TAXANOSPACLITAXEL, DOCETAXEL

Clasificación farmacodinámica

Principios básicos

FASE INESPECÍFICOSAlquilantesNitrosoureasATB antitumoralesCisplatinoProcarbazina - dacarbazina

Alc. Vinca

Taxanos

ANTIMETABOLITOS

Arab. Citosina

5-FLU

Hidroxiurea

6- mercaptopurina

MTX

- SUSCEPTIBILIDAD

Fármacos alquilantes anticancerosos

• CICLOFOSFAMIDA:Derivado químico de la mostaza nitrogenada clormetina

Mecanismo de acción: Alquilan el ADN. La alquilación provoca alteración de la codificación del ADN y uniones cruzadas de las hebras del ADN.Toxicidad aguda: náuseas, vómito, anorexia.Toxicidad retardada: mielodepresión grave, alopecia, cistitis hemorrágica, esterilidad.

Farmacocinética: VO o IV. Entra en la circulación. Se distribuye ampliamente por los tejidos corporales. La principal vía de eliminación es la excreción renal.

Dosis: 50 mg/m² 4 días a la semana VO 100-200 mg/m² cada 21 días IV

Indicaciones: Linfomas, sarcomas, adenocarcinomas de mama, leucemia linfocítica.

Otros fármacos

• Clormetina• Clorambucilo• Dacarbazina• Procarbazina

Fármacos antimicrotúbulos

• VINCRISTINA:Alcaloide de la vinca que se produce de forma natural. Es la sal de un alcaloide dimérico aislado de Catharanthus roseus (vinca rosea).Mecanismo de acción: inhibe el ensamblaje de microtúbulos debido a la unión a subunidades de tubulina.

Farmacocínetica: La distribución de vincristina no se ha determinado por completa. Distribución rápida y amplia. Metabolismo en hígado. La vía principal de eliminación son las heces (30% a las 24 horas y 70% a las 72 horas) y el 10% en la orina a las 24 horas.

Toxicidad aguda: náuseas poco intensas, vómito, anorexia, flebitis, reacción tisular grave si se extravasa.

Toxicidad retardada: estreñimiento, íleo paralítico, alopecia, mielodepresión leve, entre otros.

• Otros fármacos:– Vinblastina– Paclitaxel

• Dosis: 0.5-0.75 mg/m² cada 7 días IV• Indicaciones: tumores celulares transmisibles

por vías venéreas, linfoma y leucemia, tumores de SNC, mastocitomas, adenocarcinoma de mama, sarcoma de tejidos blandos,trombocitopenia de origen inmunitario.

Efectos secundarios de la quimioterapia

• Alopecia• Náuseas y vómitos• Diarrea o estreñimiento• Anemia• Inmunodepresión• Hemorragia

• Tumores secundarios• Cardiotoxicidad• Hepatotoxicidad• Nefrotoxicidad• Síndrome de lisis

tumoral