Quimica Organica II

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W. Rivera M. 1 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA “TOMÁS FRÍAS” CARRERA DE CIENCIAS QUÍMICAS 10 5 1 4 2 3 9 8 6 7 11 12 14 13 16 15 CH 3 17 CH 3 20 CH 3 19 C H 3 18 H H O O O O O O C H 2 CH CH 2 CH O O CH 2 O NH NH NH N O O Q Q U U Í Í M M I I C C A A O O R R G G Á Á N N I I C C A A I I I I N N NH 2 C H 3 N + S CH 3 OH Cl - OH O O OH OH O H O P Br Si O CH 3 C H 3 C H 3 CH 3 C H 2 R WILBERT RIVERA MUÑOZ 2008

Transcript of Quimica Organica II

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA “TOMÁS FRÍAS” CARRERA DE CIENCIAS QUÍMICAS

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CH317

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CH318

H

H

O

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BrSiO

CH3CH3

CH3 CH3

CH2R

WILBERT

RIVERA

MUÑOZ

2008

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PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN

La buena acogida que tuvo la primera publicación de Química Orgánica II y la imperiosa necesidad de encarar la

enseñanza y el aprendizaje de la química orgánica dentro el paradigma de la retrosíntesis, postulada por J. E. Corey y practicada en nuestra universidad, en los últimos años, con relativo éxito, se constituyen en los alicientes y estímulos

suficientes para encarar esta nueva edición.

A partir de la aplicación de las diversas reacciones orgánicas en la preparación de moléculas primero de poca

complejidad y posteriormente de mayor exigencia para el alumno, estoy convencido que se formará y/o generará un

nuevo contingente de futuros químicos, que estarán en condiciones de enriquecernos y deleitarnos con su dominio y

creatividad, al afrontar retos importantes de abrir caminos de la investigación en la síntesis de diferentes moléculas

orgánicas, con aplicaciones en las industrias: farmacológica, de alimentos, de ciencia de los materiales, de fibras y textiles, etc.

De lograrse esta nueva meta, el objetivo del libro, se habrá cumplido sobreabundantemente y la recopilación bibliográfica

de las diferentes temáticas, desde luego enriquecida con el sello personal del autor, no habrá sido un esfuerzo, estará

vano.

Es necesario reiterar, que la estructuración del libro se basa en una selección de la información que se puede encontrar

en los sitios Web y los libros señalados en la Bibliografía que se indica al final de la obra.

Sin embargo el enfoque de algunas reacciones químicas, así como sus mecanismos y los más de 170 problemas resueltos a lo largo de los diferentes capítulos son de responsabilidad exclusiva del autor.

W. Rivera M.

Potosí, septiembre de 2008

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CONTENIDO

Pág.

CAPITULO 1. REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I

1.1. Alcanos y Cicloalcanos ……………………………………………………… 6

1.2. Halogenuros de Alquilo …………………………………………………….. 9

1.3. Reactivos Organometálicos …………………………………………………….. 12

1.4. Alquenos y Cicloalquenos ……………………………………………………. 14 1.5. Alquinos …………………………………………………….. 27

1.6. Problemas de Repaso …………………………………………………….. 34

CAPÍTULO 2. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

2.1. Generalidades ……………………………………………………… 36 2.2. Metodologías en la Elaboración de un Plan de Síntesis …………………………………………………….. 38

2.3. Ejemplos de Síntesis, por el método del árbol de síntesis ….……………………………………………………… 40

2.4. Simetría, Selectividad y Control …………………………………………………….. 42

2.5. Síntesis de moléculas polifuncionales ……………………………………………………… 50

2.6. Problemas Propuestos …………………………………………………….. 53

CAPÍTULO 3. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA

3.1. La Halogenación Aromática ………………………………………………………. 54

3.2. La Nitración Aromática ………………………………………………………. 55

3.3. La Sulfonación Aromática ………………………………………………………. 55

3.4. Alquilación de los Anillos Aromáticos. Reacción de Friedel-Crafts ………………………………………………… 56

3.5. Acilación de Friedel-Crafts .………………………………………………………. 57 3.6. Ciclación de Friedel-Crafts ………………………………………………………. 59

3.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 59

3.8. Resumen de las Reacciones de Sustitución Aromática y la Introducción de otros Grupos …. 61

3.9. Síntesis de Bencenos Disustituidos ………………………………………………………. 63

3.10. Reglas para Predecir la Orientación en los Bencenos Disustituídos ……………………………………………… 66

3.11. Comportamiento de los Fenoles ………………………………………………………. 67

3.12. Reacciones de Talación ……………………………………………………… 70 3.13. Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos ………………………………………………………. 71

3.14. Problemas Resueltos ………………………………………………………. 80

3.15. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 82

CAPÍTULO 4. ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES

4.1. Nomenclatura de Alcoholes y Fenoles ……………………………………………………….. 83

4.2. Alcoholes ………………………………………………………. 84

4.3. Síntesis de Alcoholes ………………………………………………………. 86 4.4. Reacciones de los Alcoholes ………………………………………………………. 88

4.5. Síntesis de Tioles ……………………………………………………….. 90 4.6. Reacciones de los Alcoholes ……………………………………………………….. 92

4.7. Tioles ……………………………………………………….. 95

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4.8. Alcoholes Polihidroxílicos ……………………………………………………….. 95

4.9. Fenoles ……………………………………………………….. 97 4.10. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 99

4.11. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 101

CAPÍTULO 5. ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS

5,1, Éteres ………………………………………………………….. 103 5.2. Éteres Cíclicos: Epóxidos …………………………………………………………. 108

5.3. Éteres Corona ………………………………………………………… 109 5.4. Sulfuros …………………………………………………………. 110

5.5. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 110

5.6. Problemas Propuestos ……………………………………………………….. 112

CAPÍTULO 6. SÍNTESIS Y REACCIONES DE LAS AMINAS

6.1. Propiedades de las Aminas …………………………………………………………. 113 6.2. Nomenclatura de las Aminas ………………………………………………………… 114

6.3. Síntesis de las Aminas ………………………………………………………… 115

6.4. Arilaminas (Anilinas) ………………………………………………………… 118

6.5. Reacciones de las Aminas ………………………………………………………… 119

6.6. Profundización de Algunas Reacciones Estudiadas ………………………………………………………… 120

6.7. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 122

6.8. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 124

CAPÍTULO 7. REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA DE ALDEHIDOS Y CETONAS

7.1. Aldehídos y Cetonas ………………………………………………………….. 126

7.2. Nomenclatura de Aldehídos y cetonas …………………………………………………………. 127

7.3. Síntesis de Aldehídos y Cetonas ………………………………………………………… 127

7.4. Reacciones de Aldehídos y Cetonas ……………………………………………………….. 130

7.5. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 142

7.6. Problemas Propuestos …………………………………………………………. 145

CAPÍTULO 8 LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS; REACCIONES DE ENLACE MULTIPOLAR

8.1. Estructura y Propiedades …………………………………………………………. 147

8,2, Acidez y Basicidad de los Ácidos Carboxílicos …………………………………………………………. 147 8.3. Nomenclatura de los Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 148

8.4. Síntesis de los Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 149

8.5. Reacciones de los Ácidos Carboxílicos ……………………………………………………….. 150 8.6. Hidrólisis de Nitrilos ……………………………………………………….. 153

8.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 156

8.8. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 160

CAPÍTULO 9. DERIVADOS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

9.1. Nomenclatura de los Derivados de Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 163

9.2.Síntesis de Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. ………………………… 163

9.3. Resumen General de las Reacciones de los Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. 168 9,4, Poliamidas y Poliésteres ………………………………………………………. 181

9.5. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 181

9.6. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 185

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CAPÍTULO 10. SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO Y

ADICIÓN A SISTEMAS --INSATURADO CARBONILO

10.1. Reacciones de Sustitución Alfa (), en Moléculas con Grupos Carbonilo …………………………………………. 187

10.2. Tautomería Ceto-Enol ………………………………………………………….. 187 10.3. Preparación de Enolatos …………………………………………………………… 1188

10.4. Resumen de las Reacciones ………………………………………………………… 189

10.5. Preparación y Química de los Compuestos --Insaturados Carbonílicos …………………………………… 201

10,6, Problemas Resueltos ………………………………………………………… 205

10.7. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 210

CAPÍTULO 11. INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES

11.1. Reacciones de los Dioles …………………………………………………………. 212

11.2. Compuestos -Hidroxicarbonílicos: Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas e Hidroxiácidos ……………… 213

11.3. Ácidos -Oxocarbonílicos (-aldehidoácidos y -cetoácidos) …………………………………………………….. 216

11.4. Preparación de Compuestos -Dicarbonílicos ……………………………………………………… 217

11.5. Síntesis Acetoacética ……………………………………………………… 219

11.6. Síntesis Malónica ………………………………………………………. 220

11.7. Condensación de Knoevenagel ……………………………………………………….. 221

11.8. La Adición de Michael ……………………………………………………….. 221

11.9. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 222

11.10. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 226

CAPÍTULO 12. SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN

12.1. Sistemas Conjugados ………………………………………………………. 227

12.2. Dienos Conjugados ……………………………………………………….. 230

12.3. Reacción de Cicloadición de Diels –Alder ……………………………………………………….. 232

12.4. Problemas Resueltos ………………………………………………………. 236

12.5. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 240

BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………. 242

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CAPÍTULO 1

REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I

Los alcanos menores, desde el metano hasta el n-pentano y el isopentano, pueden obtenerse en forma pura por destilación fraccionada del petróleo y del gas natural. Más allá de los pentanos, el número de isómeros de cada homólogo se hace tan grande y

las diferencias en sus puntos de ebullición tan pequeños, que resulta imposible aislar compuestos individuales puros; estos alcanos deben ser sintetizados por alguno de los métodos que a continuación se exponen:

1.1. ALCANOS Y CICLOALCANOS

1.1.1. SÍNTESIS DE ALCANOS

a.- Hidrogenación de alquenos.

Reacción general:

Ejemplo:

b.- Reducción de halogenuros de alquilo.

(a) Hidrólisis de reactivos de Grignard.

Ejemplo:

(b) Reducción con metal y ácido.

Ejemplo:

c.- Acoplamiento de halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos.

Ejemplos:

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La hidrogenación de alquenos es la más importante de las reacciones de obtención de alcanos. La única limitación del

procedimiento es la asequibilidad del alqueno apropiado, la cual no es un problema muy serio, pues los alquenos se pueden preparar fácilmente de alcoholes, que a su vez pueden sintetizarse sin dificultad en gran variedad de tamaños y formas.

La reducción de un halogenuro de alquilo por medio de un reactivo de Grignard o directamente con metal y ácido, implica sólo el reemplazo de un átomo de halógeno por uno de hidrógeno; el esqueleto carbonado permanece intacto. Este método tiene más o

menos la misma amplitud que el anterior, puesto que los halogenuros de alquilo, al igual que los alquenos, generalmente se preparan de alcoholes. El acoplamiento de los halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos es el único de estos

métodos que forma enlaces carbono-carbono, generando un esqueleto carbonado nuevo y de mayor tamaño.

1.1.2. SÍNTESIS DE CICLOALCANOS

Los cicloalcanos o compuestos alicíclicos normalmente se preparan en dos etapas: (a) conversión de algún compuesto o

compuestos de cadena abierta en uno que contenga un anillo, proceso al que se denomina ciclación; (b) la conversión de un

derivado cíclico como por ejemplo un alcohol, un haluro etc., inicialmente en un alqueno y posteriormente en el alcano

correspondiente.

a) acoplamiento de dihaluros

BrBr

Zn

calor+ ZnBr2

Zn, NaI ZnCl

Cl

Cl

Cl

b) Hidrogenación catalítica de cicloalquenos o compuestos aromáticos

H2/Pd

H

H

H

H

H2/NiH2/PtO2

cis-decalina trans-decalinanaftaleno

c) a partir de las reacciones pericíclicas

Reacciones electrocíclicas:

+hv

+

hv

Reacciones de Diles-Alder

COOEt

+calor

COOEt COOEtH2/Pd

COOEt

+calor

COOEtCOOEtH2/Pd

+calor H2/Pt

d) La adición de carbenos a olefinas (La reacción de Simmons- Smith)

2CH2I2

Zn, CuCl

2CH2I2

Zn, CuCl

e) Reacciones de reducción de aldehídos o cetonas cíclicas

Reducción de Wolf-Kishner

CHO Nh2NH2,KOH

calor

CH3

Nh2NH2,KOH

calorO

indeno

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Reducción de Clemmensen

OZn(Hg)/HCl

azuleno

Zn(Hg)/HClCHO CH3

metil.fenaleno

1.1.3. REACCIONES DE LOS ALCANOS Y CICLOALCANOS

a.- Halogenación.

Ejemplo:

b.- Combustión.

Ejemplo:

c.- Pirólisis.

Con alcanos más complejos, las mezclas de cloración son irremediablemente más complejas. Por ello la cloración de alcanos no es

una reacción general adecuada para preparar cloruros de alquilo. Existe un tipo de compuestos para el que la cloración tiene

utilidad práctica en las preparaciones de laboratorio. Cuando todos los hidrógenos son equivalentes, existe sólo un producto

monoclorado posible. En tales casos, el producto deseado puede ser separado del hidrocarburo y las especies cloradas mediante la

destilación fraccionada de la mezcla. Dos ejemplos son la cloración del ciclohexano y la del 2,2-dimetilpropano.

La reacción con el flúor es tan fuertemente exotérmica que resulta difícil llevar a cabo una fluoración controlada. La yodación está

en el extremo opuesto. La reacción del metano con el yodo es endotérmica.

La bromación del metano es menos exotérmica que la cloración. Desde el punto de vista mecanístico el bromo es mucho más selectivo que el cloro en sus reacciones con otros alcanos. Por ejemplo, la bromación del propano a 330 ºC en fase de vapor arroja un 92% de bromuro de isopropilo y solamente un 8% del bromuro de n-propilo.

Los pasos de abstracción de hidrógenos para la formación de los dos isómeros son:

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9

.

La selectividad del bromo en comparación con la del cloro se hace más evidente cuando el alcano tiene hidrógenos terciarios.

Por ejemplo, cuando el 2,2,3-trimetilbutano se somete a

bromación, se obtiene más de un 96% del bromuro terciario, a pesar de que el alcano tiene solamente un hidrógeno terciario

frente a quince hidrógenos primarios.

Así pues, la bromación es un procedimiento un poco más útil que la cloración para propósitos preparativos. Sin embargo, cuando

existe solamente un hidrógeno terciario y muchos secundarios en una molécula, se seguirán produciendo mezclas muy complejas.

d. Reacciones de adición a cicloalcanos altamente tensionados (ciclopropano y ciclobutano)

Br2

H2

H2SO4

HBr

BrCH2CH2CH2Br

CH3CH2CH3CH3CH2CH2Br

CH3CH2CH2OSO3H

H2/Pt

200 oCCH3

CH3

e. La cloración de alcanos con SO2Cl2 (cloruro de sulfurilo). La reacción ocurre en presencia de peróxidos y sólo los cicloalcanos

producen derivados monoclorados con alto rendimiento.

SO2Cl2

peróxidos

Cl

SO2Cl2

peróxidos

Cl

f. Deshidrogenación catalítica de cicloalcanos

Pt/C 300º

1.2. HALOGENUROS DE ALQUILO

Sería difícil estudiar la química orgánica por mucho tiempo sin encontrar los alcanos halosustituidos. Entre sus muchos usos, los

halogenuros de alquilo se emplean como solventes industriales, anestésicos inhalables para cirugía, refrigerantes, plaguicidas,

agentes fumigantes, etc. Los halogenuros de alquilo abundan también en la naturaleza, aunque más en los organismos marinos que en los terrestres.

Antes de abordar la química de los halogenuros de alquilo, debe decirse que principalmente se hablará de compuestos que tienen

átomos de halógeno unidos a átomos de carbono saturados, con hibridación sp3. Existen otras clases de halogenuros orgánicos,

como los aromáticos (de arilo) y de alquenilo (vinílicos), pero gran parte de su comportamiento químico es diferente.

Los halogenuros de alquilo pueden obtenerse mediante halogenación por radicales de alcanos, pero este método es de poca utilidad

general dado que siempre resultan mezclas de productos. El orden de reactividad de los alcanos hacia la cloración es idéntico al

orden de estabilidad de los radicales: terciario > secundario > primario.

Los halogenuros de alquilo también pueden formarse a partir de alquenos. Estos últimos se unen a HX, y reaccionan con NBS para

formar el producto de bromación alílica. La bromación de alquenos con NBS es un proceso complejo por radicales que ocurre a

través de un radical alilo.

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Los alcoholes reaccionan con HX para formar halogenuros de alquilo, pero este método sólo funciona bien para alcoholes

terciarios, R3C-OH. Los halogenuros de alquilo primarios y secundarios normalmente se obtienen a partir de alcoholes usando SOCl2 o PBr3. Los halogenuros de alquilo reaccionan con magnesio en solución de éter para formar halogenuros de alquil-magnesio,

o reactivos de Grignard, RMgX. Algunos reactivos de Grignard son tanto nucleófilos como básicos, y reaccionan con ácidos de Bronsted para formar hidrocarburos. El resultado global de la formación del reactivo de Grignard y su protonación es la transformación de un halogenuro de alquilo en un alcano (R-X → RMgX → R-H).

Los halogenuros de alquilo también reaccionan con litio metálico para formar compuestos de alquil-litio, RLi, que en presencia de

CuI forman diorganocupratos o reactivos de Gilman, R2CuLi, estos reaccionan con halogenuros de alquilo para formar

hidrocarburos de acoplamiento como productos. (Síntesis de Corey-House de alcanos y alquenos).

1.2.1. SÍNTESIS DE HALOGENUROS DE ALQUILO

a.- A partir de alquenos por bromación alílica.

b.- A partir de alquenos por adición de HBr y HCl.

c.- A partir de alcoholes.

(a) Reacción con HX, donde X = Cl, Br o I; Orden de reactividad: 3º > 2º > 1º.

Ejemplo:

(b) Reacción de alcoholes primarios y secundarios con SOCl2 en piridina.

Ejemplo:

(c) Reacción de alcoholes primarios y secundarios con PBr3, en éter.

d. Bromación alílica de alquenos.

Los alquenos reaccionan con N-bromosuccinimida (que se abrevia NBS) en presencia de luz, para formar productos que resultan

de la sustitución de hidrógeno por bromo en la posición adyacente al doble enlace (la posición alílica). Por ejemplo, el ciclohexeno

se convierte en 3-bromociclohexeno, con un 85% de rendimiento.

Esta bromación alílica con NBS es muy parecida a la reacción de halogenación de alcanos: En ambos casos se rompe un enlace C-H

de un carbono saturado, y el átomo de hidrógeno es reemplazado por un halógeno.

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Ciclohexeno 3-bromociclohexeno (85%)

La analogía es adecuada, pues se ha demostrado que las

bromaciones con NBS efectivamente ocurren a través de un mecanismo por radicales. Si bien el mecanismo exacto de la

reacción es complejo, el paso crucial que determina el producto implica la sustracción de un átomo de hidrógeno

alílico y la formación del radical correspondiente.

e. Obtención de halogenuros de alquilo a partir de alcoholes

El mejor método para producir halogenuros de alquilo es la síntesis a partir de alcoholes. El método más sencillo (aunque generalmente el menos útil) para la conversión de un alcohol en un halogenuro de alquilo consiste en el tratamiento del alcohol con

HCl, HBr o HI:

El método funciona bien cuando es aplicado a alcoholes terciarios, R3C-OH. Los alcoholes secundarios y primarios también reaccionan pero a velocidades

menores y a temperaturas de reacción considerablemente altas. La reacción de

HX con un alcohol terciario es tan rápida que a menudo se efectúa simplemente

burbujeando el HX gaseoso puro en una solución fría de alcohol en éter. La

reacción suele realizarse en unos cuantos minutos.

La mejor forma de transformar los alcoholes primarios y secundarios en halogenuros de alquilo es tratándolos con reactivos como

el cloruro de tionilo (SOCl2) o tribromuro de fósforo (PBr3). Estas reacciones normalmente ocurren en condiciones suaves, menos

ácidas, y es menos probable que ocasionen transposiciones catalizadas por ácido que el método con HX.

Como indican los ejemplos anteriores, el rendimiento de las reacciones con PBr3, y el SOCl2 generalmente son altos. No suelen interferir otros grupos funcionales como éteres, carbonilos o anillos aromáticos.

1.2.2. REACCIONES DE LOS HALOGENUROS DE ALQUILO

a.- Formación de reactivos de Grignard

Donde X = Br, Cl, o I y R = Alquilo 1º, 2º, 3º, arilo o vinilo

Ejemplo:

El organomagnesiano que se forma, generalmente suele prepararse “in situ” en condiciones anhidras, es decir en el mimo recipiente o rector donde será utilizado. Las restricciones a tomarse en cuenta son: Total ausencia de agua en el medio de

reacción, el haluro de alquilo, no puede tener otro punto en la molécula que denote presencia de acidez en la misma, o contener un grupo funcional con el que reaccione el Grignard. Sin embargo toda vez que se efectúe el uso del reactivo de Grignard, para culminar la reacción se requiere de la adición de agua acidulada.

b.- Formación de diorganocupratos (reactivos de Gilman)

R = alquilo 1º, 2º , 3º, arilo o vinilo

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Ejemplo:

Ejemplo:

c.- Acoplamiento de compuestos organometálicos

d.- Conversión de halogenuros de alquilo en alcanos

1.3. REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS

Los reactivos organometálicos son una fuente de carbono nucleofílico, y por lo tanto de gran utilidad en la química orgánica sobre

todo en síntesis. Recuérdese que hasta ahora siempre se ha visto al carbono en sus compuestos estudiados como un centro electrófilo.

Puesto que los metales son elementos electropositivos, los enlaces metal-carbono pueden tener un alto grado de carácter iónico. Es decir, las estructuras resonantes dipolares contribuyen a menudo de forma importante a las estructuras de estos compuestos.

[R-M ↔ R-M+] = δ-R-Mδ+

El grado de covalencia de este género de enlaces metal-carbono depende considerablemente del metal y se relaciona con la

electronegatividad del mismo. Los compuestos organometálicos de los metales alcalinos pueden ser considerados simplemente

como sales iónicas del catión metálico alcalino y el correspondiente anión orgánico denominado carbanión.

Muchos de los compuestos organometálicos se descomponen con el agua; no obstante, son solubles en varios disolventes

orgánicos apróticos. Los disolventes típicos son los éteres y los alcanos. Hay un elevado número de compuestos organometálicos

usados en síntesis orgánica, debido a su solubilidad en disolventes adecuados y a su reactividad extrema, no se purifican

normalmente y se hace uso de sus disoluciones sin aislamiento previo (in situ).

1.3.1. REACTIVOS DE GRIGNARD.

Los halogenuros orgánicos de muy variadas estructuras, -de alquilo, de arilo y vinílicos- reaccionan con magnesio metálico en éter o

tetrahidrofurano (THF) como disolvente para producir halogenuros de

alquil-magnesio, RMgX. Estos productos, llamados reactivos de Grignard en

honor a su descubridor, Víctor Grignard, son ejemplos de compuestos

organometálicos, ya que contienen un enlace carbono-metal.

Donde R = alquilo 1º, 2º o 3º, arilo o alquenilo; X = Cl, Br o I.

Bromobenceno Bromuro de sec-butilmagnesio

2-Clorobutano Cloruro de sec-butilmagnesio

Muchas clases de halogenuros orgánicos forman reactivos de Grignard. El impedimento estérico en los halogenuros no parece ser un factor determinante en la formación de los reactivos de Grignard, dado que reaccionan fácilmente halogenuros de todo tipo,

sean primarios, secundarios o terciarios. Los halogenuros de arilo y de alquenilo también reaccionan, aunque en estos casos es

mejor usar tetrahidrofurano como solvente. El halogenuro puede ser Cl, Br o I, aunque los cloruros son algo menos reactivos que

los bromuros y los yoduros. Los fluoruros orgánicos rara vez reaccionan con magnesio.

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Como podría esperarse en base en lo expuesto sobre la electronegatividad y la

polaridad de los enlaces, el enlace carbono-magnesio está altamente polarizado, lo cual hace al átomo de carbono nucleófilo y básico:

En sentido formal, puede considerarse que un reactivo de Grignard es un anión de carbono o carbanión; es decir, la sal de magnesio de un hidrocarburo ácido. Sin

embargo es más exacto considerar que los reactivo de Grignard contienen un enlace C-Mg covalente altamente polar y no un enlace iónico entre C y X

+MgX.

Debido a su carácter nucleófilo/básico, los reactivos de Grignard reaccionan tanto con ácidos como con una amplia variedad de

electrófilos, tal como se ha comentado a lo largo de los capítulos anteriores. Por ejemplo, reaccionan con dadores de protones

(ácidos de Bronsted) como H2O, ROH, RCOOH o RNH2, para formar hidrocarburos. La secuencia total es un método sintético útil para transformar un halogenuro de alquilo en un alcano. R-X → R-H. También reaccionan con compuestos carbonílicos para dar

alcoholes, R-CO-R‟ → R-CH(OH)-R‟.

1-Bromodecano Decano (85%) Propanona ter-Butanol

1.3.2. REACTIVOS DE ALQUIL-LITIO Y OTROS

Es posible obtener otros reactivos organometálicos de manera

semejante a como se hace para los reactivos de Grignard. Por

ejemplo, los compuestos de alquil-litio pueden producirse por reacción de un halogenuro de alquilo con litio metálico.

1-Bromobutano Butil-litio

Los compuestos de alquil-litio son tanto nucleófilos como bases, y su comportamiento químico es semejante en muchos aspectos al

de los halogenuros de alquil-magnesio. Como los compuestos organolíticos son más difíciles de manejar, se prefiere el uso de los

reactivos de Grignard en el caso de adiciones sencillas a compuestos carbonílicos. Sin embargo, la mayor reactividad de los

reactivos organolíticos permite su adición a grupos carbonilo bastantes impedidos, con buenos rendimientos.

Otros compuestos organometálicos como los organosódicos y organopotásicos; son tan reactivos que rara vez se utilizan para

adiciones a grupos carbonilos. Deben ser manejados con sumo cuidado, pues reaccionan con éteres y pueden inflamarse espontáneamente en contacto con el aire.

En cambio, los compuestos organocíncicos

(organocinc) son no demasiado reactivos, por

lo que dan lugar a reacciones muy selectivas. Así, mientras que los reactivos de Grignard reaccionan fácilmente con ésteres, los

derivados de cinc son prácticamente inertes frentes a ellos, aunque, sin embargo, se

adicionan al grupo carbonilo de aldehídos y

cetonas.

Bromoacetato de etilo Bromocincacetato de etilo 3-Fenil-3-hidroxi-

propanoato de etilo (64%).

Esta selectividad se utiliza en la reacción de Reformatsky. Se prepara el derivado organocíncico de un α-halogenoéster y se adiciona a continuación sobre

un compuesto carbonílico. La reacción constituye un método de preparación de β-hidroxiésteres.

1.3.3. TRANSMETALACIÓN

Los compuestos organometálicos con metales que no sean litio o magnesio pueden prepararse por una reacción nucleófila del

alquil-litio o del reactivo de Grignard con haluros metálicos. Esta transformación se denomina transmetalación ya que convierte

un organometálico en otro.

Transmetalación general

R-M + M‟-X → R-M‟ + M-X

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14

Transmetalaciones:

4 RMgX + SiX4 → SiR4 + 4 MgX2 Tetraalquisilano

2 RMgX + CdX2 → CdR2 + 2 MgX2 Dialquilcadmio

3 RLi + AlX3 → R3Al + 4 LiX Trialquilaluminio

2RLi + CuI → R2CuLi + LiI Dialquilcuprato de litio

RCu + RLi → R2CuLi Dialquilcuprato de litio

1.3.4. REACCIONES DE LOS COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS

1.- Hidrólisis (obtención de alcanos)

2.- Acoplamiento de halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos.

3.- Adiciones nucleofílicas 4.- Adición de compuestos organometálicos a aldehídos y cetonas

5.- Adición de compuestos organometálicos a otros compuestos que contienen carbonilo 6.- Apertura nucleofílica de epóxidos por compuestos organometálicos

Limitaciones del uso de los reactivos de Grignard

Los reactivos de Grignard son tan sensibles a los compuestos ácidos que cuando se los prepara debe tenerse especial cuidado en

evitar que haya humedad en el aparato y debe utilizarse éter anhidro como disolvente, entonces no es posible prepara uno de estos reactivos a partir de un grupo orgánico que contenga un hidrógeno ácido; y por hidrógeno ácido debe entenderse a cualquier

hidrógeno más ácido de los hidrógenos de un alcano o alqueno. Así no es posible preparar un compuesto de Grignard a partir de un

compuesto que contenga OH-, NH-, SH-, -COOH, -SO3H.

En general, los reactivos de Grignard no se pueden preparar a partir de halogenuros de alquilo

que contengan los siguientes grupos funcionales (GF): moléculaBr GF

Donde GF = -OH, -NH2 , -SH. –COOH El reactivo de Grignard se protona con estos grupos

GF: -CHO, -COR, -CONR2, -CN, -NO2, -SO3H El reactivo de Grignard se adiciona a estos grupos

Aún los hidrógenos acetilénicos son lo suficientemente ácidos para reaccionar con los compuestos de Grignard. Esta

limitación puede ser de utilidad para preparar derivados

alquílicos: Ejemplo:

C2H5MgBréter

MgBr

C2H5CHO

C2H5

OH

1.4. ALQUENOS Y CICLOALQUENOS

Son hidrocarburos alifáticos que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, identificados en la nomenclatura IUPAC por

la terminación-eno; también se conocen como olefinas. Tales compuestos se denominan insaturados, puesto que tienen una relación hidrógeno-carbono más pequeña que en los alcanos correspondientes. El doble enlace carbono-carbono es más corto

(1.34 Aª) y más fuerte que un enlace sencillo correspondiente y tiene una configuración planar.

Las reacciones de polimerización en las que intervienen, dieron origen a los primeros polímeros: polietileno, polipropileno, etc. Por lo que son sumamente importantes. En la naturaleza se encuentran ampliamente distribuidos compuestos más complejos que

contienen dobles enlaces, y cuyos nombres derivan a partir de su origen botánico. Limoneno (de aceites cítricos), los alfa y beta

Page 15: Quimica Organica II

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pineno (de la trementina), la vitamina A, el ácido cariofileno, etc. Las reacciones de eliminación, transcurren por los mecanismos E2

o E1.

OH

Vitamina A l imoneno

-pineno -pineno

1.4.1. SÍNTESIS DE ALQUENOS Y CICLOALQUENOS

La fuente industrial más importante para los alquenos simples, lo constituye el petróleo y el gas natural. Los alcanos por medio del

cracking en sus diversas formas, producen los hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno y los xilenos) y los alquenos menores:

etileno, propileno y los butilenos.

Los métodos de síntesis en un laboratorio más comunes comprenden la eliminación de una molécula pequeña o simple, considerada

inorgánica (ejem. Agua o haluro de hidrógeno) a partir de un compuesto saturado que contiene, -OH, Halógenos. NH2, Etc. En

muchos casos la eliminación sigue dos cursos diferentes, originándose los isómeros respectivos, para lo cual deben tomarse en

cuenta reglas generales como la de Saytzeff o de Hoffmann y tener cuidado de posibles transposiciones en sustratos altamente

sustituidos.

La reacción de Wittig, es regioespecífica, razón por la cual la posición del doble enlace formado se puede predecir y conocer con

certeza, así como la reducción parcial de los alquinos, que en esencia es una adición controlada de hidrógeno a un triple enlace

carbono-carbono.

a. Deshidrogenación de compuestos alifáticos y arenos

Cr2O3-Al2O3

520º CH3 CH3

500 -700ºCH2 CH2

b. Deshidrohalogenación de haluros de alquilo y cicloalquilo

Cl

KOH

CH3OHproducto principal

KOH

CH3OH

Br

Según la regla de Saytzeff, se debe obtener el alqueno más estable, es decir aquel doble enlace con el mayor número de

sustituyentes entorno a los carbonos involucrados en el doble enlace. Si los H y X que se eliminan se hallan en la posición anti, se

obtiene la mezcla de isómeros cis/trans. Las bases típicas utilizadas en esta eliminación pueden ser: KOH, C2H5ONa, (CH3)COK, etc.

La facilidad de deshidrogenación de los RX, es como sigue: 3º › 2º > 1º.

c. Deshidratación de alcoholes

OH

OH

H2SO4 al 75%

175º

H2SO4 60%

95º

H2SO4 al 75%

150º

H2SO4 60%

95º

OH

OHbuteno-2(cis y trans)

mayoritario

buteno-1 (minoritario)

Ácidos típicos utilizados para la deshidratación de alcoholes:

sulfúrico, fosfórico (H3PO4) y calor

H2SO4 50%

130º

H2SO4 50%

130º

mayoritario

OH

OH

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16

En algunos alcoholes existe transposición de hidruro y alquilo, dependiendo de la estructura del carbocatión:

Desplazamiento 1-2 de hidruro, en la deshidratación de alcoholes OH H

calor

producto principal

Desplazamiento 1,2- de alquilo, en las reacciones de deshidratación

H

calorproducto principal

OH

OH

H

H2SO4 conc.

calor

Preparación de alcadienos OHOH

H

calor

Otros procesos que permiten obtener resultados similares:

Facilidad de deshidratación de ROH: 3º>2º>1º.

Estabilidad de carbocationes: 3º>2º>1º>metilo.

Deshalogenación de vec-dibromuros

Hidrogenación de alquinos

Facilidad de formación de alquenos.

R2C=CR2> R2C=CHR> R2C=CH2> RHC=CHR> RHC=CH2

Pirolisis de ésteres

De este modo se evita las reacciones de transposición, de ahí que a veces los alcohol se esterifican previamente para formar una

alqueno e su esqueleto carbonado

CH3COO(CH2)4CH3 CH3(CH2)2CH=CH2

450º

85% H

OO

575º

H5C6

OH Et

O

500ºH5C6

Pirolisis de hidróxidos cuaternarios de amonio

Este tipo de pirolisis solo puede ocurrir si uno de los grupos alquilo

unidos al nitrógeno tiene átomos de hidrógeno en el carbono beta.

Se forma siempre el alqueno menos sustituido.

Esta reacción se conoce como la reacción de degradación de Hoffmann.

(Ar) RCH2CH2NH2

CH3I exceso(Ar) RCH2CH2N(CH3)3 I

Ag2O, H2O

(Ar) RCH2CH2N(CH3)3 OH Agcalor(Ar) RCH=CH 2 N(CH3)3

N

1) CH3I exceso

2) Ag2O, H2O N+ OH

calor

N

1) CH3I exceso

2) Ag2O, H2O

N+ OH

calorNH2O

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La reacción de Wittig

Se calienta aldehído o cetona con un alquilidén fosforano: (Ph)3P=CHR.

El grupo R, puede contener otros grupos funcionales como por ejemplo,

dobles o triples enlaces, grupos aldehído o cetona, derivados de ácido carboxílico, pueden ser grupos cíclicos, etc., aspecto que le confiere a la

reacción una gran aplicabilidad en problemas de síntesis

(C6H5)3P=CH2 C6H5COCH3

calor

75%

(C6H5)3P=CH2calor

CHO

CHO

2

calor(H5C6)3P PhCHO PhCH

Reacciones Pericíclicas

Reacciones de cicloadición: (reacciones de Diels – Alder)

R : debe ser un buen grupo atractor de electrones

Reacciones electrocíclicas:

Es una ciclación concertada a partir de un sistema conjugado de

electrones π

Rhv

R

dieno dienófi lo aducto O

hv

O

calor

calor

Reducción de alquinos por el diborano

En esta reacción se forman las olefinas cis Etn-Pr3

1) B2H6

2) CH3COOH, 0º H

Etn-Pr

H

3

98%

Reducción de anillos aromáticos

Se utilizan soluciones de sodio o litio en amoníaco líquido, para

formar compuestos alicíclicos

Na+

etilamina

CH2CH2OH1) Li, etilamina

2) H2O

CH2CH2OH

La reacción de Birch (reducción).

Esta reacción es regioespecífica, ello se puede observar cuando en el anillo bencénico se tiene inicialmente un grupo dador de

electrones (R, OH, NH2), un doble enlace involucra al carbono que tiene dicho sustituyente. En caso de existir un sustituyente atractor

de electrones (-CHO. COR. COOR, CONH2), el doble enlace no contiene al carbono en el que se halla unido dicho sustituyente.

Na, NH3 l íquido

EtOH

OEt OEt

Na, NH3 l íquido

EtOH

COOMe COOMe

Na, NH3 l íquido

EtOH

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1.4.2. REACCIONES DE LOS ALQUENOS Y CICLOALQUENOS

(a) Hidrogenación catalítica( Adición cis)

Ejemplo:

(b) Hidrohalogenación

Donde HX, puede ser HCl, HBr o HI, se observa regioquímica Markovnikov: El H se une al carbono menos sustituido y el X lo hace al

carbono más sustituido.

Se observa adición anti-Markovnikov, funciona bien con HBr.

Ejemplos:

(c) Halogenación (Adición Anti)

Donde X2 = Cl2 o Br2, mecanismo vía ión halonio.

(d) Formación de Halohidrinas (Adición Anti)

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.

(e) Formación de Haloéteres vecinales (Adición Anti)

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.

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(f) Hidratación

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.

(g) Oximercuración-Desmercuración

Se observa regioquímica Markovnikov; el grupo OH se une al carbono más sustituido, Adición sin.

(h) Hidroboración-Oxidación

Se observa adición anti-Markovnikov sin.

1) BH3, THF

2) H2O2, OH- OH

(i) Epoxidación

Adición concertada.

(j) Dihidroxilación sin vecinal (cis)

Se observa adición sin.

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(k) Dihidroxilación anti vecinal (trans)

Se observa adición anti.

(l) Ozonólisis

Dependiendo del tipo de alqueno, los grupos carbonilos pueden ser

cetonas, aldehídos o ambos

(m) Ozonólisis reductiva

Dependiendo del tipo de alqueno, los alcoholes pueden ser 1º o 2º.

(n) Formación de ciclopropanos

Adición vía carbeno.

Conocida como reacción de Simmons-Smith.

(o) Ruptura oxidativa de alquenos

Se diferencia de la dihidroxilación anti en que el KMnO4 se usa

concentrado y en caliente.

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(p) Reacciones de polimerización:

1,1-Dicloroetileno n CH2

Cl

Cl

cat. H2C

Cl

Cl n

SARAN

Cloruro de vinilo n CH2

Cl

cat. H2C

Cl

Hn

PVC

Tetrafluoroetileno n

F

F

F

Fcat. C C

F

FF

F

n

TEFLÓN

Acrilonitrilo

n nCH2 CNcat. H2C CH

CN

ORLÓN

Cloropreno n

n

cat.CH2

CH2

Cl

H2C

CH2

Cl

NEOPRENO

(q) Hydroxilación de Milas

(r ) Reactivo de Normant

Se constituye en una buena alternativa en

medios donde es difícil obtener el compuesto de Grignard

(s) Alilación de Trost

HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS

Los alquenos reaccionan con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado para formar productos de adición. Los alcanos

saturados correspondientes. Platino y paladio son los dos catalizadores utilizados para la mayoría de las hidrogenaciones de

alquenos. El paladio suele emplearse finamente dividido y con un mineral inerte, como carbón, a manera de soporte para maximizar

el área superficial (Pd/C). El platino se emplea generalmente como PtO2, reactivo llamado catalizador de Adams.

La reacción de hidrogenación ha resultado difícil de estudiar mecanísticamente. Sin embargo, la experiencia ha demostrado que la

hidrogenación suele ocurrir con estereoquímica sin; ambos hidrógenos se unen al doble enlace desde la misma cara. El primer

paso de la reacción es la adsorción del hidrógeno en la superficie del catalizador. Después se forma un complejo entre el

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catalizador y el alqueno mediante la superposición de orbitales vacantes del metal con el orbital pi lleno del alqueno, a continuación

el producto saturado se separa del catalizador.

HIDROHALOGENACIÓN

El protón de ácido fuerte puede adicionarse a un doble enlace para dar una carbocatión, mediante un ataque electrofílico y posterior captura por el nucleófilo (X-). Para la reacción se requieren temperaturas bajas, para evitar transposiciones. Si los

carbonos del alqueno no están igualmente sustituidos, el protón del haluro ataca al carbono menos sustituido, dejando de esa manera un carbocatión más estable y en consecuencia el halógeno tiende hacia el carbono más sustituido. Este hecho se denomina

regla de markovnikov

Mecanismo de adición electrofílico de HX a alquenos

Ejemplos:

Adiciones radicalarias sobre los alquenos: formación del producto anti-Markovnikov

El bromuro de hidrógeno puede adicionarse de forma anti-Markovnikov a los alquenos: en un nuevo mecanismo, el mecanismo de

esta reacción de adición no sigue una secuencia iónica, sino una más rápida en cadena radicalaria. La condición es tratar al

alqueno en HBr y presencia de un peróxido.

Mecanismo de hidrobromación radicalario:

El cloruro de hidrógeno (HCl) y el yoduro de hidrógeno (HI) no dan productos de adición anti-Markovnikov con los alquenos debido a

una cinética desfavorable.

HALOGENACIÓN DE ALQUENOS

Los reactivos que no contienen átomos electrófilos pueden atacar electrofílicamente a los dobles enlaces. Un ejemplo es la halogenación de los alquenos, que tiene lugar con adición al doble enlace de dos átomos de halógeno para dar un dihaluro vecinal.

Esta reacción va bien con el cloro y el bromo. El flúor reacciona demasiado violentamente y la formación de un diyoduro es neutra

desde el punto de vista termodinámico.

La estereoquímica de la adición es anti (trans). ¿Cuál es el mecanismo que explica esta estereoquímica? ¿Cómo ataca el halógeno

al doble enlace rico en electrones, si parece que no contiene ningún centro electrófilo?. La nube electrónica π del alqueno es

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23

nucleófila y ataca a un extremo de la molécula de halógeno con desplazamiento simultáneo del segundo halógeno como anión

haluro.

El intermedio que resulta es un ión halonio cíclico. Un posterior ataque nucleófilo del X- vía una SN2 por la cara contraria al ión

halonio explica claramente una adición anti. Cuando los iones halonio son simétricos, el ataque es igualmente probable en

cualquiera de los dos átomos de carbono, dando por lo tanto el producto racémico.

Mecanismo de halogenación.

ión halonio

Cuando el halógeno es bromo el intermedio es un ión

bromonio cíclico. La principal característica de esta

especie es que el bromo se une a los átomos de carbono

del doble enlace inicial para formar un anillo de tres

miembros. Una importante característica de este ión

bromonio cíclico es que explica la estereoquímica de la

bromación. La estructura de este ión es rígida y

únicamente puede ser atacada por el lado opuesto al

bromo. Ejemplos:

1-Cloro.2.metilciclohexeno 1,1,2,Tricloro-2-metilciclohexano

1-Hexeno 1,2-Dibromohexeno

Ciclohexeno trans-1,2-Dibromociclohexano racémico

trans-2-Buteno meso-2,3-Dibromobutano

¿El ión halonio puede reaccionar con otros nucleófilos?. En presencia de otros de otros nucleófilos, el ión haluro competirá con

ellos para atrapar al ión halonio cíclico. Por ejemplo la bromación del ciclopenteno en presencia de un exceso de ión cloruro

(añadido como sal) da una mezcla de trans-1,2-dibromociclopentano y trans-1-bromo-2-ciclopentano.

De este mismo modo se pueden explicar la formación de las halohidrinas y haloéteres vecinales. Ejemplos:

Ciclopenteno trans-2-Bromociclopentanol

Ciclohexeno Trans-1-bromo-2-metoxiciclohexano

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24

HIDRATACIÓN ELECTRÓFILA

En la reacción global, los elementos del agua se han adicionado al doble enlace, o sea, ha tenido lugar una hidratación. Este proceso

es el inverso de la deshidratación de alcoholes inducida en medio ácido. El mecanismo es el mismo pero a la inversa.

Cuando un alqueno se trata con una disolución acuosa de un ácido que

contenga un contraión que sea un mal nucleófilo, como el ácido sulfúrico, el agua

juega el papel de nucleófilo e intercepta al carbocatión que se ha formado después

de la protonación inicial.

Mecanismo de hidratación:

Otro método de obtener alcoholes o éteres desde alquenos es la oximercuración-

desmercuración. Estos métodos en general conducen al producto más sustituido,

adición Markovnikov.

HIDROBORACIÓN-OXIDACIÓN

El resultado global de una hidroboración-oxidación, es la adición de agua a un doble enlace. Al contrario de las hidrataciones

descritas anteriormente, esta es anti-Markovnikov.

El borano, BH3, se adiciona al doble enlace sin activación catalítica. Esta reacción se denomina hidroboración. La hidroboración,

además de ser estereoespecífica (adición sin), es también regioselectiva. Al contrario de las adiciones electrófilas descritas con

anterioridad, sólo controlan la regioselectividad los factores estéricos (y no los electrónicos): el boro se une al carbono menos

impedido (menos sustituido). La posterior oxidación del producto de hidroboración con peróxido de hidrógeno en medio básico

acuoso, da lugar a la oxidación del alquilborano, produciendo la formación del alcohol.

Mecanismo propuesto:

Hidroboración

Oxidación

Ejemplos:

HIDROBORACIÓN-HALOGENACIÓN: HIDROHALOGENACIÓN ANTI-MARKOVNIKOV

Los alquilboranos también pueden ser precursores de haloalcanos. El resultado global de esta hidroboración-halogenación es la

hidrohalogenación de un alqueno de forma regioselectiva y estereoespecífica. El halógeno, al contrario de las adiciones

Markovnikov, se coloca en el carbono menos sustituido. Ejemplos.

Page 25: Quimica Organica II

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25

EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS

El grupo -OH de los ácidos peroxicarboxílicos, RCO3H, contienen un oxígeno electrófilo. Estos compuestos reaccionan con los

alquenos, adicionando este oxígeno al doble enlace con formación de oxaciclopropanos. El otro producto de la reacción es el ácido

carboxílico, que se elimina mediante extracciones con base acuosa. (Véase el mecanismo en el capítulo formación de epóxidos).

DIHIDROXILACIÓN ANTI VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES TRANS)

Al tratar un oxaciclopropano con agua, en presencia

de cantidades catalíticas de un ácido o una base, tiene

lugar la apertura del ciclo con formación del correspondiente diol vecinal. En esta reacción el agua

ataca nucleofílicamente al anillo de tres miembros por la parte opuesta a donde se. encuentra

el oxígeno

DIHIDROXILACIÓN SIN VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES CIS)

El permanganato potásico reacciona, en solución fría, con los alquenos para dar los correspondientes dioles vecinales sin. El otro producto de esta reacción es el dióxido de manganeso, que es un oxidante débil e insoluble en el medio de reacción. En estas

condiciones neutras el MnO2 no reacciona ni con el alqueno ni con el diol.

¿Cuál es el mecanismo de esta transformación? La reacción del enlace π con permanganato constituye una adición

concertada con movimiento simultáneo de tres pares de electrones para dar un éster cíclico que contiene Mn(V). Por razones

estéricas, la única manera de formarse el producto es cuando los dos átomos de oxígeno se introducen por el mismo lado del doble

enlace: sin. Este intermedio es reactivo y en presencia de agua se hidroliza para dar el diol libre.

La dihidroxilación sin puede conseguirse con mejores rendimientos usando tetróxido de osmio OsO4, muy similar al permanganato

en su modo de acción. Si se utilizan en cantidades estequiométricas se pueden aislar los ésteres cíclicos, pero normalmente estos

se reducen con H2S o bisulfito, NaHSO3. Sin embargo, al ser el OsO4 caro y muy tóxico se utilizan cantidades catalíticas en

presencia de cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno.

Mecanismo de oxidación de los alquenos con permanganato:

Dihidroxilación vecinal sin, con tetróxido de osmio:

REACCIÓN DE OZONOLISIS DE ALQUENOS

En todas las reacciones de adición de alquenos que se han considerado hasta aquí, el esqueleto carbonado del material de part ida ha permanecido intacto. El doble enlace carbono-carbono se ha transformado en nuevos grupos funcionales, por adición de

diferentes reactivos, pero no han roto o transpuesto enlaces del esqueleto de carbono. Sin embargo existen reactivos fuertemente oxidantes que rompen los enlaces carbono- carbono para producir dos fragmentos.

El ozono (O3) es el reactivo más útil para la ruptura de dobles enlaces. Este compuesto que se elabora convenientemente en el

laboratorio haciendo pasar oxígeno a través de una descarga eléctrica de alto voltaje, se une rápidamente a los alquenos a bajas

temperaturas para formar intermedios cíclicos llamados molozónidos. Una vez formados, los molozónidos se transponen con

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W. Rivera M.

26

rapidez para formar ozónidos. Los ozónidos son explosivos, y por tanto nunca se aíslan, sino que suelen tratarse con un agente

reductor, como zinc metálico en ácido acético, para transformarse en compuestos carbonílicos.

Reacción de ozonólisis.

Alqueno Ozónido Productos carbonílicos

Mecanismo de la ozonólisis:

ETAPA 1. Formación y ruptura del molozónido

Molozónido Oxido de carbonilo

ETAPA 2. Formación y reducción del ozónido

Ejemplos.

(Z)-3-Metil-2-penteno 2-Butanona Etanal

1-Metilciclohexeno 6-Oxoheptanal

Isopropilidenciclohexano Ciclohexanona Acetona

OZONOLISIS A ALCOHOLES (OZONOLISS REDUCTIVA)

Al tratar el ozónido con borohidruro sódico se obtienen alcoholes. De esta forma, un doble enlace puede romperse oxidativamente para producir alcoholes, estamos hablando de una ozonólisis reductiva.

4-Octeno 1-Butanol (95%)

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27

Otros agentes oxidantes además del ozono

también causan ruptura del doble enlace. Por ejemplo, el permanganato de potasio en

solución neutra o ácida provoca la ruptura del alqueno, formando productos

carbonílicos con rendimiento bajo o moderado. Si en el doble enlace están

presentes hidrógenos, se producen ácidos

Ejemplo

3,7-Dimetil-1-octeno Ácido-2,6-dimetilheptanoico(45%).

carboxílicos, si hay dos hidrógenos en un mismo carbono, se forma CO2.

ADICIÓN DE CARBENOS A ALQUENOS: SÍNTESIS DE CICLOPROPANOS

La última reacción de adición a alquenos que se considerará en esta sección es la adición de un carbeno a un alqueno para

producir un ciclopropano. Un carbeno R2C: , es una molécula neutra que contiene un carbono divalente con sólo seis electrones en

su capa de valencia. Por ello es altamente reactivo, y sólo puede generarse sólo como un intermediario de reacción, no como una

sustancia aislable.

Uno de los mejores métodos para generar un carbeno sustituido es el tratamiento de cloroformo, CHCl3, con una base fuerte como

hidróxido de potasio. La pérdida de un protón del CHCl3 genera el anión triclorometano, -:CCl3, el cual libera un ión cloruro para

convertirse en diclorocarbeno, :CCl2.

Si se genera diclorocarbeno en presencia de un doble enlace, ocurre la adición del carbeno, electrófilo, al doble enlace, y se forma

un diclorociclopropano. La adición es estereoespecífica, lo cual significa que se forma un solo estereoisómero como producto.

Ejemplo:

Ciclohexeno (60%)

cis-2-penteno (65%)

El mejor método para producir ciclopropanos no halogenados es la reacción de Simmons -Smith. Ejemplo:

Ciclohexeno Biciclo (4.1.0) heptano (92%)

1.5. ALQUINOS

Los alquinos son hidrocarburos que se caracterizan por poseer un grupo funcional del tipo triple enlace carbono-carbono. La

fórmula general de los alquinos es CnH2n-2. El acetileno, H-C C-H, que es el alquino más simple, fue ampliamente usado en la

industria como materia prima para la elaboración de acetaldehído, ácido acético, cloruro de vinilo y otros productos químicos, pero

ahora son más comunes otros procesos más eficientes en los que se usa etileno como materia prima. Los átomos de carbono de los alquinos tienen hibridación sp, y el triple enlace está formado por un enlace sigma (σ) sp-sp y dos pi(π) p-p. Existen pocos

métodos generales para la síntesis de alquinos.

Por analogía con los alquenos, el relativo carácter s de los orbitales híbridos del carbono de los alquinos sustituidos se traduce en

la presencia de momentos dipolares, excepto en el caso en que los sustituyentes se encuentren distribuidos de forma totalmente

simétrica.

μ = 0.74 D

μ = 0.80 D

μ = 0 D

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28

Por las mismas razones, los alquinos terminales son más ácidos que los alcanos o alquenos homólogos. El pKa del etino,

por ejemplo, es de 25, marcadamente bajo comparado con los del eteno (pKa = 44) y del etano (pKa = 50).

Hibridación: sp sp2 sp3

pKa: 25 44 50.

1.5.1. SÍNTESIS DE ALQUINOS

(a) Deshidrohalogenación de dihalogenuros vecinales

Ejemplos:

2,3-dibromo-pentano 2-pentino 2-cloro-2-buteno 2-butino

(b) Alquilación del ión acetiluro

Acetileno Un alquino terminal Un Alquino terminal Un alquino interno

Ejemplos:

NH2Na

NH3 líquido

Br

C Na+

Acetileno

CHNH2Na

NH3 líquidoCCH3 Na

CH3Br

1.5.2. REACCIONES DE LOS ALQUINOS

(a) Adición de HX, donde X = Br o Cl

Ejemplos:

1-butino 2-bromo-2-buteno 1-butino 1-bromo-1-buteno

(b) Adición de X2, donde X = Br o Cl

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29

Ejemplos:

1-butino 1,2-dibromo-1-buteno 1-butino 1,1,2,2,-tertrabromopentano

(c) Hidratación catalizada por sulfato mercúrico

Ejemplos:

1-butino butanona 2-pentino 2-pentanona 3-pentanona (d) Hidroboración-oxidación

Ejemplos:

1-butino butanal 1-ciclopentiletino 2-ciclopentiletanal (e) Reducción

1.- Por hidrogenación catalítica

Ejemplos:

1-ciclopentilpropino propilciclopentano 1-ciclopentilpropino cis-1-ciclopentilpropeno

2.- Por litio en amoniaco

Un alqueno trans

1-ciclopentilpropino trans-1-ciclopentilpropeno

(f) Acidez: conversión en aniones acetiluro

Ejemplos:

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W. Rivera M.

30

(g) Alquilación de aniones acetiluro

Acetileno Un alquino terminal

Un Alquino terminal Un alquino interno

Ejemplos: (véase alquilación del ión acetiluro)

h) Ruptura oxidativa

Ejemplos:

2-butino ácido acético 2-pentino ácido acético ácido propanoico

FORMACIÓN DE ALQUINOS: REACCIONES DE ELIMINACIÓN DE DIHALOGENUROS

Los alquinos pueden obtenerse por eliminación de HX a partir de halogenuros de alquilo de manera muy parecida a como se

obtenían los alquenos. Sin embargo, dado que un alquino está doblemente insaturado, es necesario eliminar dos moléculas de HX. El

tratamiento de un 1,2-dihalogenuro (un dihalogenuro vecinal) con un exceso de base fuerte, como KOH o NaOH, da como resultado

una doble eliminación, mediante un mecanismo E2. Los dihalogenuros vecinales requeridos se obtienen fácilmente por adición de

bromo o cloro a los alquenos. De este modo, la secuencia global de halogenación-deshidrohalogenación constituye un muy buen método par transformar un alqueno en un alquino.

Si bien es posible utilizar distintas bases para la deshidrohalogenación, normalmente se prefiere el amiduro sódico, NaNH2, porque suele tener mayores rendimientos. La doble deshidrohalogenación ocurre en pasos bien diferenciados a través de un halogenuro

vinílico intermedio, lo cual sugiere que los halogenuros vinílicos mismos se conviertan en alquinos cuando se tratan con bases

fuertes.

Ejemplo:

REACCIONES DE ALQUINOS: ADICIÓN DE HX Y X2

Como regla general, los reactivos electrófilos se unen a los alquinos del mismo modo que a los alquenos. Por ejemplo, con HX, los alquinos forman los productos de adición esperados. Aunque usualmente las reacciones pueden detenerse después de la adición de

un equivalente de HX, un exceso de ácido forma un dihalogenuro. Por ejemplo, la reacción de 1-hexino con dos equivalentes de HBr

produce el 2,2-dibromohexano.

La regioquímica de la adición sigue la regla de Markovnikov. El

halógeno se une al carbono más sustituido del triple enlace, y el hidrógeno lo hace al menos sustituido. La mayoría de las veces

se encuentra en el producto la estereoquímica trans de H y X.

Page 31: Quimica Organica II

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31

Esto indica un mecanismo similar al de los alquenos es decir vía

carbocatión. En este caso el intermedio formado es un

Un alquino Un carbocatión vinílico Un bromuro vinílico

carbocatión vinílico.

Ejemplo:

1-Pentino 2-Bromo-1-pentino 2,2-Dibromopentano

El bromo y cloro también se unen a los alquinos para formar productos de adición, y también en este caso resulta una

estereoquímica trans. La adición es similar a la de los alquenos. Ejemplo:

1-Butino (E)-1,2-Dibromo-1-buteno 1,1,2,2-Tetrabromobutano

HIDRATACIÓN DE ALQUINOS

Los alquinos pueden adicionar agua en analogía con la hidratación de alquenos. La adición va en el sentido Markovnikov para dar

enoles que tautomerizan a cetonas. La reacción esta catalizada por los iones mercurio. Los alquinos simétricos internos dan solamente un compuesto carbonílico; los no simétricos conducen a mezclas de productos. Ejemplos:

3-Hexino Único producto (80%)

2-Pentino (50%) (50%)

(91%)

1-Pentino 2-Pentanona (78%)

Los tautómeros son tipos especiales de isómeros que se

interconvierten con rapidez por medio de un equilibrio, llamado

ceto-enólico Tautómero enol Tautómero ceto

(menos favorecido) (Más favorecido).

Mecanismo de la hidratación de un alquino catalizada

por ión mercúrico para formar una cetona. La

reacción produce un enol intermediario que

rápidamente se tautomeriza para convertirse en una

cetona.

Una cetona Un enol

Page 32: Quimica Organica II

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32

HIDROBORACIÓN DE ALQUINOS

Los alquinos terminales pueden reaccionar con borano, aunque en la práctica es difícil detener la reacción en el paso del borano

vinílico. En circunstancias normales, experimentan una segunda adición al borano vinílico intermedio. Para evitar esta doble adición

puede usarse un borano voluminoso estéricamente impedido, como el bis-(1,2-dimetilpropil) borano (que se conoce comúnmente como disiamilborano) en lugar del borano normal (BH3).

Cuando un alquino terminal reacciona con disiamilborano, ocurre la adición de B-H al triple enlace C-C con la regioquímica anti

Markovnikov esperada. Sin embargo, una segunda adición es bastante lenta, puesto que el volumen estérico del reactivo

dialquilborano dificulta el acercamiento al doble enlace. Por lo tanto, la oxidación del borano vinílico forma primero un enol y

finalmente un aldehído

Obsérvese que la secuencia de hidroboración-oxidación es complementaria de la reacción de hidratación directa de alquinos, ya

que resultan productos diferentes. La hidratación directa de un alquino terminal con ácido acuoso y sulfato mercúrico produce una

metil cetona, mientras que la hidroboración-oxidación del mismo alquino forma un aldehído.

REDUCCIÓN DE ALQUINOS

Los alquinos pueden hidrogenarse en las mismas condiciones empleadas para hidrogenar alquenos. Por lo general, el platino o el

paladio sobre carbón se colocan en suspensión en una solución que contiene al alquino, y la mezcla se pone en contacto con una

atmósfera de hidrógeno. En estas condiciones se produce la completa saturación del triple enlace. Ejemplos

5-Decino Decano (96%)

4-Metoxi-1-butino 1-Metoxibutano (100%)

La hidrogenación es un proceso por pasos, lo cual permite en ciertos casos detener la reacción a nivel del alqueno intermedio. Otra alternativa es evitar la hidrogenación del alqueno

a base de emplear catalizadores modificados. Uno de

tales sistemas es paladio precipitado sobre carbonato cálcico y tratado con acetato de plomo y quinoleína, y

se conoce como catalizar Lindlar . La superficie del

metal en el catalizador de Lindlar adopta una

Ejemplo:

1-Decino cis-5-Deceno (96%)

Page 33: Quimica Organica II

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33

configuración menos activa que la del paladio sobre

carbón, de forma que solamente el primer enlace pi

() del alquino, más reactivo, es hidrogenado.

Al tratarse de una adición sin, constituye un método de síntesis

estereoselectiva de alqueno cis.

Un segundo método para la conversión de alquinos en alquenos es emplear sodio o litio metálico en amoniaco líquido como

disolvente. Este método es complementario al de la reducción de Lindlar, puesto que con él se producen alquenos trans en vez de

alquenos cis

El mecanismo en sí implica la donación de un electrón al triple enlace para producir un anión radical intermedio

(tiene número impar de electrones) como un anión (tiene carga negativa). Este intermediario acepta un protón del amoniaco para formar un radical vinílico.

5-Decino trans-5-Deceno (78%)

La adición de un segundo electrón al radical vinílico produce un anión vinílico, el cual toma un segundo protón del amoniaco para formar el alqueno trans como producto.

ACIDEZ DE LOS ALQUINOS: FORMACIÓN DE ANIONES ACETILURO

La diferencia más notable entre la química de los alquenos y la de los alquinos es que los alquinos terminales son débilmente

ácidos. Cuando un alquino terminal se trata con una base fuerte, como el amiduro sódico, NaNH2, el hidrógeno terminal es eliminado

y se forma un anión acetiluro:

ALQUILACIÓN DE ANIONES ACETILURO

La presencia de un par de electrones no compartidos hace que los aniones acetiluro sean fuertemente nucleófilos. Como resultado,

cuando están disueltos en tetrahidrofurano estos aniones reaccionan con halogenuros de alquilo, para sustituir el halógeno y

formar un nuevo alquino como producto.

La alquilación de alquinos no se limita al ión acetiluro. Cualquier alquino terminal puede convertirse en un anión acetiluro

correspondiente y alquilarse por tratamiento con un halogenuro de alquilo para formar un alquino interno. Debido a su generalidad,

la alquilación de acetiluros es el mejor método para formar alquinos sustituidos a partir de precursores más simples.

La alquilación de iones acetiluro se limita al uso de bromuros y yoduros de alquilo primarios, RCH2X, por razones estéricas, dado

que son sustituciones nucleofílicas del tipo SN2. Además de su reactividad como nucleófilos, los iones acetiluro son suficientemente fuertes para causar deshidrohalogenación en vez de sustitución cuando reaccionan con halogenuros de alquilo secundarios o

terciarios. Ejemplos:

1-Hexino 5-Decino (75%)

Propino 2-Butino (75%)

1-Pentinilciclohexano (85%)

Page 34: Quimica Organica II

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34

RUPTURA OXIDATIVA DE ALQUINOS

Los alquinos, como los alquenos, pueden romperse por reacción con agentes oxidantes fuertes, como el permanganato de potasio u

ozono. Sin embargo, un triple enlace suele ser menos reactivo que un doble enlace, y los rendimientos de los productos de ruptura

algunas veces son bajos. La reacción es demasiado compleja mecanísticamente para ser tratada con detalles. Los productos que

se obtienen son ácidos carboxílicos. Si se oxida un alquino terminal se forma CO2 como uno de los productos. Ejemplos:

3-Hexino Ácido propanoico (2 moles)

Butino Ácido propanoico

1.6. PROBLEMAS DE REPASO DE QUÍMICA I

1. En la reacción siguiente, los productos que se forman tienen la fórmula molecular

C10H11Br. Cuál es la estructura de los mismos?. Fundamente su respuesta en el mecanismo probable de la reacción.

HBr

HBr

H2O2

C10H11Br

2. Predecir la estructura del producto, justificar la misma en base al mecanismo de reacción por el que transcurren dichas

transformaciones químicas:

HBr

H2SO4

H2O, calor

HBr

H2O2

CH3

CH2 CH3

CH3CH3

CH3OsO4

H2O2

CH3

CH3 HCl

CH3

CH3

1) Hg(AcO)2

H2O

2) NaBH4

1) Hg(AcO)2

H2O

2) NaBH4

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H3CO CH2

HCl (gas)

CH31) BH3

2) H2O2, NaOH

CH3

CH2H2

Pd/BaSO4

Quinolina

CH3

CH3 HBr

H2O2

CH3

CH3 CH3

CH3

Br2

CCl4

CH3

CH3 CH3

CH3

1) O3

2) (CH3)2S

CH3CH3

HCl

H2O

CH3

+ Cl2 H2O

1) O3

CH2 CH3

CH2

2) H2O2, H2O

CH3

CH3

CH3

Br2

hv

CH3CH3

CH3

Br2

H2O

CH3

CH3

SOCl2

AIBN CH3

CH3

CH3

CH3

+ Cl2

CH3

+ Br2

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35

3. Cómo realizaría las siguientes transformaciones químicas?. Utilice los reactivos y materiales simples de partida necesarios.

a. 2-propanol a metilciclopropano b. Propeno a trans-2-hexeno

c. Propano a butanona d. 1-butano a 2-butino

e. 2-clorobutano a trans-1,2-dimetilciclopropano f. 2-butanol a butanona

g. 2-propanol a cis-2-buteno

h. 1-buteno a cis-2-butino

4. Qué reacciones y condiciones utilizaría para justificar las siguientes trasformaciones químicas?

CH3

OHCCH3

O

CH3 Br

Br CH3Br

Br

CH2CH3

CH CH CH3CH3

O

CH=CH2CH3 CH

CH3

CH3 CH3

O

CH3

Br CHO

CH3

CHH H

CH3

CH3

CH3CH3 CH3

O

CH3

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CAPITULO 2

INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

2.1. GENERALIDADES

Uno de los desafíos más importantes para el químico, es la preparación de moléculas orgánicas conocidas o no. Debido a la relativa

complejidad de las mismas, su síntesis eficiente (construcción, preparación, obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples) de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan específicamente a una estructura.

Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de entre las cuales se puede resaltar las siguientes:

Por el desafío cognitivo que implica la labor de encarar una síntesis.

Para confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto natural.

Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aísla en pequeñas cantidades o cuya fuente natural es de

difícil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.).

Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la industria farmacéutica.

Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy

usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)

El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb) en forma pura por el procedimiento más eficiente

y conveniente posible.

Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también se deberá considerar el costo de los reactivos y los residuos y

efluentes que deberán descartarse.

El esquema de síntesis o “ruta de síntesis”, debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae

rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia de reacciones que se use en una síntesis puede ser

lineal o convergente.

Síntesis lineal:

A B C D E F G MOB90% 90% 90% 90% 90% 90% 90%

Rendimiento total: R = 0.907 x 100 = 47.8%

Síntesis convergente:

G

A B

C D

E F

H

MOB

90%

90%90%

90%

90%

90%

90%

Rendimiento total: R= 0.93 x100 = 72.9%

Sin duda que la estrategia convergente es la más eficiente. En la práctica el esquema convergente ·puro· no siempre es aplicable y

es más común usar una combinación de ambas estrategias.

La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se

puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se

puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos

como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que

cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.

Page 37: Quimica Organica II

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37

La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma

química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:

Metodología de la “asociación directa”

Metodología de la “aproximación intermedia”

Metodología del “análisis lógico”

La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de

interés, como el .terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología,

se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser

colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.

Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre

reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar

la subestructura en el lugar deseado.

OH .terpineol

…..

O

Alcanfor

….. N

O

Tropinona

Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar

moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.

Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de

las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de

métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.

Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el

conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos

conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial

y con un análisis individualizado.

Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis

química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965)

R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.

“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico

contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nobel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y

constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37

Page 38: Quimica Organica II

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38

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y

de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.

“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.

El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.

La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las

metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aprox imación

intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:

El “árbol de síntesis” y

Las “Hojas de síntesis”

Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.

2.2. METODOLOGÍAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea

el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:

En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).

Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes

químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer

sus propiedades físicas.

La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se

seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que

genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los

materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.

2.2.1. MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS

La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección

antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al

considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.

1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás

(retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el

problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.

2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario

responder las siguientes interrogantes:

a. ¿Qué tipo de compuesto es?

b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene? c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?

d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones?

e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?.

f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?

Page 39: Quimica Organica II

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39

3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:

a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?

b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?

c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?

4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:

a. Centros de quiralidad

b. Conformación y configuración de anillos

c. Efectos de proximidad entre grupos

5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto

carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol,

aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se

relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional.

a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-

C?.. Si es así.

b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es.

c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la

requerida?

6. Moléculas Precursoras (MP)

El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las

preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de

moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la

estructura final.

El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena

carbonada final.

La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe

resultar una simplificación del problema.

En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de

sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino

MOb

MP MP

MP MP MP MP

MP MP MPMPMPMPMPMP

Materiales de partida asequibles

ARBOL DE SÍNTESIS

Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.

Solución

Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos

o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que

tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01.

Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de

Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico.

Page 40: Quimica Organica II

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40

El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y

tribromuro de fósforo.

La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor

2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído.

El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de

etilo.

Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento

sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado.

Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a

ser utilizadas.

OHH2SO4 80%

O Mg

Br

2) H3O+

BrMg

éter seco

OH

PBr3

CH3MgBr

2) H3O+

CH3CHO

OH CrO3/H2SO4

CH3CH2MgBrCH3CHO

2) H3O+

CH3BrMg

éter secoMg CH3CH2Br

éter seco

(MOb 01)

2.3. EJEMPLOS DE SÍNTESIS POR EL MÉTODO DEL “ÁRBOL DE SÍNTESIS”

Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb02. N-Hexanol

La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en

buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el

crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas,

consiguientemente un bajo rendimiento.

En tal virtud, la apertura de anillos epóxido

por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se

puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de

sodio y posterior saturación del triple enlace).

El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un

alqueno y un ácido perácido.

Así, se llega a deducir el presente plan de

síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol.

OH

OMg

Br

2) H3O+

CH2=CH2 MCPBA

H2/cat. Lindlar

MgBr

éter seco

OHPBr3

OCH3CH2MgBr

2) H3O+

CH3CH2BrMg

éter seco

CH3CH2OHPBr3

(MOb 02)

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41

MOb 03. 7-metil-3-penteno

La MOb 03, es un alqueno no simétrico.

La mejor opción para generar una molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al

alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la

utilización del catalizador de Lindlar.

Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo

respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la

sodamida.

Nuevamente encontramos como molécula intermedia

precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epóxido.

Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído

H2/cat. Lindlar

CH3CH2Br

CNa

NaNH2

CNa

Br

OH

PBr3

OMg Br

2) H3O+

Br

Mgéter seco

OH

PBr3

CH3CHO

CH3MgBr2) H3O

+

(MOb 03)

MOb 04. Hexanodial

El Hexanodial, es una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea

producto de la apertura de un anillo de seis

miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse

formado el mismo también de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis.

Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno,

que por una ozonólisis reductiva, formará el hexanodial.

El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vía, se indican dos alternativas. La

alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima

mejor a un material de partida simple y asequible

OHC CHO

O3/Zn, H2O

Cl

KOH/calor

Cl2/hv

hv

Br

Br

KOH/calorBr2/CCl4

OH

H2SO4 con

CH3CHO

CH3CH2MgBr

2) H3O+

mayoritario

(MOb 04)

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol La MOb 05. es polifuncional presenta un diol y un grupo éter, que también es portador de

un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a

los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo

éter como protector de otro grupo –OH en la

MOb. Por lo tanto es correcto proponer como

molécula precursora el 4-metoxi-1-penteno, que por hidroxilación con tetróxido de osmio,

seguido de acidificación forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo éter.

OH

OH

OCH3OCH3

OsO4/NaHSO3

OH

(Me)2SO4

CH3CHO2) H3O

+

MgBr

Mg/eter secoBr

NBSCH3CHO

Ph3P=CH2

(MOb 05)

Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis

Page 42: Quimica Organica II

W. Rivera M.

42

2.4. SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL

Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos

más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb)

presenta dos o más grupos funcionales.

Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes:

simetría, selectividad y control.

2.4.1. SIMETRÍA

Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la

molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada.

Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:

CH2=CH2 HOOCCH2CH2COOH

Solución:

La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que

presenta una simetría en la posición de los

dos grupos carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que

genere simultáneamente ambos grupos.

Ello se consigue por la hidrólisis del grupo

HOOCCH2CH2COOH

H3O+/calor

NCCH2CH2CN

2NaCN

BrCH2CH2Br

Br2/CCl4

CH2=CH2

(MOb 06)

–CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.

2.4.2. SELECTIVIDAD

La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad

característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la

respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis.

Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad.

Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona

Regioselectividad: dónde reacciona

Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)

En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes

Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar

Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales

similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.

El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y

tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí

reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más potente como el LiAlH4 reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace

O

COOEt

OH

COOEt

NaBH4

Page 43: Quimica Organica II

W. Rivera M.

43

También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de

forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.

Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el

más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido. PhCOOOH

1 equivO

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros

estructurales.

Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si

da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar

lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una

elección cuidadosa de reactivos y condiciones.

Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de

alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el

mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la

posición menos impedida estéricamente.

OH

OH2 CH2

Br

Br

HBr

Br Br

20% 80%

Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro.

Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a

través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria.

La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la

reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.

OCH3

O O

OCH3

O OHH

H2

Pd-BaSO4/quinolina

Z

Na

NH3 l íquido

H

HE

Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del

material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.

Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica.

Ejemplo: H HH2/cat.Lindlar

Estereoselectiva pero NO estereoespecífica

Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de

enantioselectividad, Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de

hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral

Page 44: Quimica Organica II

W. Rivera M.

44

MeO MeO

HH2

((S)-BINAP)Ru(AcO)2

2.4.3. CONTROL

El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y

selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.

“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera

Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:

Protección y/o desprotección

Activación y/o desactivación molecular

2.4.4. PROTECCIÓN

En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se

puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:

Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos

Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido

Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:

La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva

El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará

La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros

El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada

uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la tabla 1:

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo

largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen

el rendimiento.

Ejemplo.

O

COOMe

OHOH

COOMe

OO

2 CH3MgBr

OO

OH

H3O+

O

OH

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido,

posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo

éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.

Page 45: Quimica Organica II

W. Rivera M.

45

Tabla 1 : Grupos Protectores más comunes

Grupo Forma de

protección

(GP)

Operación de

síntesis

Eliminación El GP resiste a; El GP reacciona con:

Aldehído

Cetona

Acetal

RCH(OR‟)2 R‟OH/H+ H2O, H+

Bases, nucleófilos

Oxidantes, reductores Electrófilo, ácidos

Ácidos (Ar)RCOOH

Ésteres (Ar)RCOOMe‟

(AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn

(Ar)RCOOt-Bu

Anión: (Ar)RCOO-

CH2N2

EtOH, H+ BnOH, H+

t-BuOH, H+

base

H2O, OH-

H2, o HBr H+

H+

ácido

Ácidos y bases débiles Electrófilos

Nucleófilos

Bases fuertes, nucleófilos,

agentes reductores “

“ Electrófilos

Alcohol

ROH

Acetales: THP DHP, H+ H2O, H+ Nucleófilos, bases, agentes

reductores

Electrófilos, ácidos

éteres:

ROBn ROTr

BnBr, NaH TrCl, base

H2 o HBr H2O, H+

Ácidos y bases, oxidantes

Reductores, nucleófilos, Electrófilos débiles

HX (X= nucleófilo)

ácidos

Sililéteres:

TES TBDMS

TBDPS

TESCl TBDMSCl

TBDPSCl

F, o H2O, H+ “

Bases, oxidantes, Nucleófilos “

Ácidos “

Ésteres: R‟COOR

R‟COCl, piridina

H2O, H+ o H2O, OH-

Electrófilos, agentes oxidantes

Ácidos, bases y nucleófilos

Dioles Acetales Bases, nucleófilos

Oxidantes, reductores

Tioles Tioésteres Electrófilos

Aminas

(Ar)RNH2

Amidas:

R‟CONHR Uretanos:

R‟OCONHR

R‟COCl, base

R‟OCOCl, base

H2O, OH- o H2O,

H+

Si R‟= Bn: H2, cat, o HBr

Si R‟ = t-Bu: H2O, H+

Electrófilos

Electrófilos, agentes oxidantes

Base, nucleófilos

PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales.

R2R1

O

+ 2 R'OHH

+

R1

R2

OR'R'O

+ OH2

acetal

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un

cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de

síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

Page 46: Quimica Organica II

W. Rivera M.

46

OHOH

H+

COOEt

OCOOEt

OO

LiAlH4/THF

CH2OHOOH3O

+

CH2OHO

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido.

En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal

se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada

una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional

en presencia de otro.

PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

a) ésteres de etilo y metilo

La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es

su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de

etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción

de esterificación de Fischer.

OHR1

O

+ R'OHH

+

OR'R1

O

+ OH2

éster

La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación)

del grupo éster. R OH

O

R OR'

O

ác. carboxílicoéster

H2O, H+

(ó H2O, OH-)

b) ésteres de bencilo

La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o

basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa

de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez,

Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis

(ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en

condiciones neutras. R OH

OR O

O

ác. carboxílicoéster de bencilo

+ H2

Pd/C +

tolueno

c) ésteres de t-butilo

Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los

correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de

acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo.

R O

O

ác. carboxílico

+ +OH2 R O

O

H OH

éster de t-buti lo t-butanol

PROTECCIÓN DE ALCOHOLES

a) como acetales

El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes

en acetales mixtos.

Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se

efectúa mediante hidrólisis ácida.

R OH +O ORO

RO THP

alcohol dihidropirano (DHP) acetal

Page 47: Quimica Organica II

W. Rivera M.

47

b) como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como

grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos

protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.

Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se

emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de

alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de

ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.

R OH + NaH RO Na + H2

RO Na +Br

RO

SN2 + NaBr

bencil éter (ROBn)

Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis

porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se

efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenólisis.

R OH

R O

+

bencil éter (ROBn)

+ H2

Pd/C

alcohol tolueno

c) como tritil éteres

Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos

hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el

cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.

Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se

obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios

con el cloruro de tritilo en presencia de una base

nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina.

La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera

en la reacción.

R OH +

alcohol

Cl

Ph

PhPhN

O

Ph

PhPh

R +N

+

H

Cl

cloruro de tritilo tri ti l éter (ROTr)

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una

hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes R OH+alcohol

O

Ph

PhPh

R +

triti l éter (ROTr)

H+ H2O

Ph

PhPh

OH

c) como silil éteres

Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros

de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-

BuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una

base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción

R OH +

alcohol

Cl Si

Et

EtEtN

N+

HCl

cloruro de trietilsi li lo

O Si

Et

EtEt

R +

TES éter (ROTES)

R OH +alcohol

Cl SiN

N+

HCl

O SiR +

cloruro de t-butildimeti lsi li lo TBDMS éter (ROTBDMS)

R OH +

alcohol

Cl Si

Ph

PhN

N+

HCl

O Si

Ph

Ph

R +

cloruro de t-buti ldifenilsi li lo TBDPS éter (ROTBDPS)

Page 48: Quimica Organica II

W. Rivera M.

48

Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente

quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la

fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la

formación del correspondiente fluorosilano. R OH

+

alcohol

O Si

Ph

Ph

R +TBDPS éter (ROTBDPS)

F M RO MF Si

Ph

Ph

alcóxido

RO M + OH2

H+

+ M OH

El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de

hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.

El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:

Et3SiCl t-Bu(CH3)2SuCl t-Bu(Ph2)SiCl

Aumenta el tamaño del reactivo de sililación

d) protección como ésteres

Los alcoholes también se pueden proteger mediante

su conversión en ésteres. Uno de los ésteres más

comunes en la estrategia de protección-

desprotección de alcoholes es el éster de ácido

acético (acetatos)

R OH +alcohol

+O

O O

O

O

RN

N+

NH2

CH3COOanhidrido acético

acetato

PROTECCIÓN DE AMINAS

El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de

éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os

que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.

La conversión de aminas en amidas puede ser una

buena solución para la protección de los grupos amino

porque la deslocalización de la densidad electrónica

asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad

y la nucleofilia de este par electrónico.

R NH2 +amina

Cl R1

O

RNH R1

O

RN

+R1

O

H

base

amida

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida

hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales

presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la

densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos

protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.

Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos

obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc

R NH2 +amina

Cl O

O

RNH O

OR

N+

O

O

H

base

cloruro de t-buti loxicarbonilo

uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es

inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.

Page 49: Quimica Organica II

W. Rivera M.

49

Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de

benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz

NH2 + Cl O Ph

OR

NH O Ph

O

base

amina cloruro de benciloxicarbonilo uretano (RNHCBz)

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.

Desprotección de N-CBz derivados:

1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis

Ph CH3RNH O Ph

O

uretano (RNHCBz)

H2, Pd/C RNH O

H

O

+

ácido carbámicotolueno

2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico

RNH O

HO

ácido carbámico

N H

R

H

+ O C O

amina

2. 4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN

Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o

sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en

los siguientes ejemplos.

a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría

una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es activante de la molécula de benceno para las

sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante

del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se

forma la acetanilida.

El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida,

se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto

del anillo bencénico, estando libre la posición para.

NH2

CH3COOH

glacial

NHCOCH3

anilina acetanilida

H2SO4

conc.

NHCOCH3

SO3H

mayoritario

HNO3

H2SO4

NHCOCH3

SO3H

NO2

H2SO4 (1:1)

NH2

NO2o-nitroanilina

Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego

es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.

b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen

en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras

siguientes:

ONH

N

enamina

O

LDA

OLi

enolato

Page 50: Quimica Organica II

W. Rivera M.

50

5. SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES

Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres

principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se

desee sintetizar.

MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol. OH

OH

(MOb 07)

Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos

ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan

introducirse simultáneamente.

Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma

arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído.

Br

OH

OH

1) BH3

2) H2O2/-OH

1) Mg/éter

2) HCHO

3) H3O+

OH

OH

Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto

que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que

el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el

Grignard que estuviera formándose.

L La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino

resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya

existente en una molécula.

Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este

alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de

otro.

Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de

Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto

también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un

precursor cetónico no saturado. OHO

1) CH3MgBr

2) H3O+

Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster

acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un

producto de transformación de ella.

En consecuencia, se puede obtener el

compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con

bromuro de etilo y luego con bromuro

de alilo, para finalmente hidrolizar y

descarboxilar el producto, para generar la MOb 7.

OH

OH

OH

1) BH3

2) H2O2/-OH

O

1) CH3MgBr/THF

2) H3O+

OCOOEt

1) H3O+

2) calor/(-CO2)

COOEt

O

1) EtONa

2) CH2=CHCH2BrCH3COCH2COOEt

1) EtONa2) CH3CH2Br

(MOb 07)

Page 51: Quimica Organica II

W. Rivera M.

51

El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera: CH2=CHCH3

NBSCH2=CHCH2Br NBS = NBr

O

O

MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus

comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura:

O

CCHH

MOb 08

Proponer un plan de síntesis para la misma.

Solución:

El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto

carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido

es un isómero geométrico del tipo cis.

Con estas consideraciones se puede mencionar a continuación, que

para la preparación de un grupo epóxido se dispone de los métodos

de la reacción de un alqueno con un perecido y un alqueno con

hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica .

Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse

de su similar alqueno cis.

Entonces el alqueno precursor debe ser:

a)

CH2 CH2

RCO3H O

b)

CH2 CH2

HOBr

OH

CH3

BrOH O

CCCH3CH3

HH

CH3

La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto

debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial

de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno.

El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas. Los compuestos (A) y

(B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples.

Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente

transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis

orgánica

CCHH

O

CC (CH2)7(CH2)3

HH

C6H5COOOH

(CH2)7

(CH2)3H2/Pd-BaSO4

C CNa

(CH2)3

CH3(CH2)8CH2Br(A)

(CH2)4

C

NaNH2

CNa

(CH2)4

Br

(B)

Page 52: Quimica Organica II

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52

MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano

Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula:

(MOb 09)

Solución.

Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el

acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco miembros. Sin embargo se debe tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente

primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.

Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros también son nucleófilos que

pueden atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol.

CH3CH2Br

CNa

Li/NH3

NaNH2

CNa

Br

NBS

OH

POCl3

CH3CHO

MgBr

2) H3O+

Mg/THF

Br

PBr3OH

HCHO

MgBr

2) H3O+

OH

1) HBr/reflujo

2) Mg/éter seco

(MOb 09)

MOb. 10. ¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?.

Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la

transformación indicada. estireno

Solución:

La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena

alquílica del compuesto aromático.

El punto de instauración sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un

alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez

forma simultáneamente el alcohol.

OH

H2SO4 conc.

CHO

1) CH3MgBr2) H3O

+

OH

Py.CrO3.HCl

1) BH3

2) H2O2, -OH

(MOb 10)

Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC. El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno

Page 53: Quimica Organica II

W. Rivera M.

53

6. PROBLEMAS PROPUESTOS. Proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:

a)

COOH

CH3

b)

COOPh

CH3

CH3

c)

COOH

Et

Et

d)

N+

NHO

O

O

CH3

CH3

e)

CHO

f)

O

CH3

CH2

BrO

g)

Et

CH3

COOH

h)

OHC

i) OH

OH

j)

O

OEt

O

k)

O

CH3

O

l) O

CH2

Page 54: Quimica Organica II

W. Rivera M.

54

CAPÍTULO 3

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA

La sustitución electrofílica aromática es la reacción más importante de los compuestos aromáticos. Es posible introducir al anillo

muchos sustituyentes distintos por este proceso. Si se elige el reactivo apropiado pueden efectuarse reacciones de bromación,

cloración, nitración, sulfonación, alquilación y acilación, estas seis son reacciones directas, y a partir de ellas se pueden

introducir otros grupos.

En este capítulo se estudiará estas reacciones, más las que se puedan obtener a partir de ellas, como también la introducción de un segundo sustituyente.

Como ya se tiene indicado, la reacción más importante de los compuestos aromáticos es la sustitución electrofílica aromática (SEAr). Es decir la

introducción de un electrófilo (E+), en el anillo bencénico.

Seleccionando las condiciones y los reactivos apropiados, el anillo

aromático se puede halogenar, nitrar, sulfonar, acilar y alquilar.

Todas estas reacciones y muchas otras proceden a través de un

mecanismo similar.

3.1. LA HALOGENACIÓN AROMÁTICA

El benceno es normalmente inerte en presencia de halógenos, debido a que los halógenos no son lo suficientemente electrófilos

para destruir su aromaticidad. Sin embargo, los halógenos pueden activarse mediante ácidos de Lewis como los haluros de hierro,

FeX3 o de aluminio, AlX3, para dar electrófilos más potentes.

MECANISMO DE LA BROMACIÓN:

1) Activación del bromo por un ácido de Lewis (FeBr3)

2) Ataque electrófilo sobre el benceno por bromo activado

3) El FeBr4- formado en la etapa anterior actúa ahora como base abstrayendo el protón del catión hexadienilo.

Br Br FeBr3 Br Br FeBr3 Br Br FeBr3

H

+ Br Br FeBr3

H

Br + FeBr4

H

Br + FeBr4

Br

+ HBr + FeBr3

Page 55: Quimica Organica II

W. Rivera M.

55

En resumen, la halogenación del benceno se hace más exotérmica al pasar del I2 (endotérmica) a F2 (explosiva). Las cloraciones y

bromaciones se consiguen utilizando ácidos de Lewis como catalizadores que polarizan el enlace X-X y activan el halógeno aumentando su poder electrófilo.

La dificultad termodinámica de la yodación puede evitarse añadiendo una sal de plata a la mezcla de

nitración, que activa y elimina el producto (yoduro) de la reacción por precipitación.

Para la fluoración del benceno puede emplearse la

reacción de Schiemann.

A su vez la sal de diazonio para la reacción de Schiemann se prepara a partir de la anilina por

diazotación con nitrito de sodio en medio ácido:

3.2. LA NITRACIÓN AROMÁTICA

Los anillos aromáticos se pueden nitrar por reacción con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado. Se piensa que

en ésta reacción el electrófilo es el ion nitronio, NO2+, que se genera a partir del ácido nítrico por protonación y pérdida de agua.

MECANISMO DE LA NITRACIÓN

1) Activación del ácido nítrico por el ácido sulfúrico

(formación del ion nitronio)

2) Ataque nucleofílico sobre el ion nitronio y

estabilización de la carga positiva en el anillo

bencénico por resonancia

3) Abstracción del protón por parte de la base

conjugada del ácido sulfúrico.

La nitración de anillos aromáticos es una reacción de particular importancia, debido a que los nitroarenos que se producen pueden

reducirse con reactivos como hierro o cloruro estannoso para formar aninoarenos (derivados de la anilina).

3.3. LA SULFONACIÓN AROMÁTICA:

El ácido sulfúrico concentrado no reacciona con el benceno a temperatura ambiente excepto por protonación. Sin embargo, una

forma más reactiva, llamada “ácido sulfúrico fumante” da lugar a un ataque electrofílico por SO3. El ácido sulfúrico fumante comercial se prepara por adición de aproximadamente un 8% de trióxido de azufre (SO3), a ácido sulfúrico concentrado. El

electrófilo reactivo es HSO3+ o SO3 neutro, dependiendo de las condiciones de reacción.

MECANISMO DE LA SULFONACIÓN:

ácido bencensulfónico (95%)

H

+ I2

I

+ AgI + HNO3AgNO3

N2+BF4

-

F

+ N2 + BF3

NH2 NaNO2

HCl

N2+Cl

-

HBF4N2

+BF4

-

+ H OSO3HHO NO

OH2O N

O

OOSO3H+

H2O(-)

NO2

NO2H

+

H

NO2

H

NO2 OSO3H+

NO2

+ H2SO4

H

+ O

S

O

OH

SO3

SO3H

Page 56: Quimica Organica II

W. Rivera M.

56

La sulfonación es reversible, lo cual tiene utilidad sintética, debido a que el

sustituyente ácido sulfónico puede utilizarse como grupo protector para dirigir una segunda sustitución en el anillo.

3.4. ALQUILACIÓN DE LOS ANILLOS AROMÁTICOS: REACCIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS

En 1877, Charles Friedel y James Crafts descubrieron que los haloalcanos reaccionan con benceno en presencia de cloruro de aluminio, para dar el producto de alquilación. La reacción de Friedel-Crafts es una sustitución electrofílica aromática en la cual el

anillo aromático ataca a un carbocatión electrofílico. El carbocatión se genera cuando el catalizador AlCl3 ayuda al halogenuro de alquilo a ionizarse, de forma muy similar a como el FeBr3 cataliza las bromaciones aromáticas polarizando al bromo.

MECANISMO DE LA ALQUILACIÓN:

1) Activación del haloalcano

2) Ataque electrófilo

3) Pérdida del protón

Las alquilaciones de Friedel-Crafts intramoleculares pueden utilizarse

para la construcción de un nuevo anillo fusionado con el núcleo

bencénico.

Las alquilaciones de Friedel-Crafts además pueden llevarse a cabo con un alcohol o un alqueno en presencia de un ácido de Lewis,

tal como cloruro de aluminio anhidro, fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de boro o cloruro de hierro (III).:

CH2OH

+ Ác. paratoluensulfónico

alc. bencílicodifenilmetano (78%)

+ H2O

Cada átomo de halógeno de un polihalogenuro reacciona con una molécula de hidrocarburo aromático de manera similar:

2 + CH2Cl2

AlCl3, 45º C

Difenilmetano (60%)

+ 3HCl

La autocondensación de dos moléculas de cloruro de bencilo da 9.10 dihidroantraceno, el cual puede oxidarse a antraceno:

CH2Cl

ClH2C

+AlCl3 [Ox]

Antraceno

El calentamiento prolongado de un alquilbenceno con un ácido de Lewis, da por resultado la eliminación del grupo alquilo y por

consiguiente la alquilación de Friedel – Crafts es reversible.

SO3H

H2O, H2SO4

100 ºC

+ AlCl3R CH2 X R CH2 X AlCl3

H

R CH2 X AlCl3

+

H

CH2 R+ AlCl3X

H

CH2 R+ AlCl3X

CH2R

+ HX + AlCl3

ClAlCl3, CS2

25 ºC, 72 h

+HF

0ºC

Page 57: Quimica Organica II

W. Rivera M.

57

Si bien las alquilaciones de Friedel-Crafts son útiles en términos generales para la síntesis de alquilbencenos, están sujetas a

ciertas limitaciones. Una de ellas es que sólo se pueden usar halogenuros de alquilo, la reacción no funciona con halogenuros de

arilo y halogenuros vinílicos.

Halogenuros de arilo Cl

NO HAY REACCIÓN¡¡¡

Cl

Halogenuros vinílicos

Una segunda limitación es que las reacciones de Friedel-Crafts no proceden con anillos aromáticos que estén sustituidos con grupos que atraigan fuertemente a los electrones (desactivadores).

G

+ R-XAlCl3

NO hay reacción

Donde:

G= -NR3, -NO2, -CN

Una tercera limitación es que estas reacciones son difíciles de detener en el

producto monosustituido, suelen dar el producto disustituido en para como

producto principal.

C(CH3)3

C(CH3)3

AlCl3

+ (CH3)3CCl +

C(CH3)3

mayoritario

menor

Una limitación final a la reacción de Friedel-Crafts es la transposición del grupo alquilo que ocurre algunas veces durante la

reacción, en particular cuando se emplea un halogenuro de alquilo primario, con más de dos átomos de carbono en, su longitud.

CH2CH2CH2CH3CH3CH2CH2CH2Cl

AlCl3, 0ºC

+

sec-butilbenceno Butilbenceno(66%) (34%)

Benceno

La reacción de Friedel – Crafts, es excepcional en el

sentido de que si ocurre dialquilación, los dos grupos

se introducirán en meta cuando la temperatura sea

de 80º o mayor en presencia de un catalizador

enérgico, pero se introducirán en orto y para en

condiciones más suaves. Esto puede deberse a que el

isómero meta es el más estable y por lo tanto será el

producto favorecido con un control termodinámico.

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5H5C2

+ C2H5ClBF3, 25º

C2H5Cl/BF3, 25º+

AlCl3, 80º

C2H5Cl/AlCl3, 80º

AlCl3, 80º, C2H5Cl

C2H5/AlCl3, 80º

El AlCl3 es un catalizador más poderoso que el BF3, el FeCl3 y el HF.

3.5. ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS

La reacción consiste en la introducción del grupo acilo -COR, al anillo aromático para la obtención de cetonas, es una de las

reacciones de sustitución aromática más empleadas, la sustitución tiene lugar sin reagrupamientos.

Puesto que los grupos carbonilo se reducen con facilidad a grupos metileno por los métodos de Clemmensen y Wolf-Kischner, la

acilación seguida de reducción es un procedimiento excelente para introducir grupos alquilo en las cadenas laterales.

El mecanismo de la acilación de Friedel-Crafts es similar al de la alquilación. El electrófilo reactivo es un catión de acilo

estabilizado por resonancia, el cual se genera por reacción entre el cloruro de acilo y el AlCl3. A diferencia de las alquilaciones, las acilaciones nunca proceden más de una vez en un anillo, debido a que el acilbenceno producido es siempre menos reactivo que el material de partida no acilado.

Page 58: Quimica Organica II

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58

MECANISMO DE LA ACILACIÓN:

Ejemplos de acilación de Friedel –Crafts.

OCH2COCl

+ AlCl3, CS2

Fenilbencilcetona

+ CH3COClAlCl3, ClCH=CHCl

COCH3

COOH

4-aceti lbifeniloCl2/NaOH

(Reac. del Haloformo)

ác. parafenilbenzoico (86%) CH=CHC(CH 3)3COCH2C(CH3)3

COCH2C(CH3)3

(CH3)3CCH2COCl

AlCl387%

1) LiAlH4

2) H3O+

I2

(POCl3)(piridina)

O

furano

(C6H5CO)2O

H3PO4 OC6H5

O

1)C6H5MgBr

2) H3O+

O(C6H5)2

OH

Los anillos aromáticos con sustituyentes orientadores en posición meta no son lo suficientemente reactivos para sufrir acilaciones

directamente; por consiguiente, las cetonas meta-sustituidas se deben obtener por procedimientos indirectos:

COCH3 COCH3

N2

+Cl-

COCH3

NO2

1) SnCl2

2) HNO2/HCl

HNO3/H2SO4

0º C

COCH3

CN

COCH3

Cl

Cu2(CN)2

Cu2Cl2

Cuál es el plan de síntesis más adecuado, para preparar la 3,5-dibromoacetofenona (MOb 11), a partir del benceno?

MOb 11. El grupo metilcetónico es desactivante

del anillo bencénico, razón por la cual es

imposible introducir el Br en la molécula. Sin embargo se puede en la molécula precursora,

hacer aparecer un grupo que pueda activar el anillo bencénico aún estando el grupo cetónico

en ella. Ese grupo el amino, activante débil, que por diazotación y reacción con el H3PO2,

prácticamente vuelve a alejarse del anillo bencénico.

El grupo amino es orientador orto para, lo que permite introducir el bromo en las posiciones

requeridas

Br Br

COCH3

BrBr

COCH3

NH2

1) NaNO2/HCl

2) H3PO2

COCH3

NH2

Br2/H2O COCH3

NHCOCH3

HCl/H2O/calor

NHCOCH3

CH3COBr/AlBr3, CS2

0º C

70%

NH2

(CH3CO)2ONO2

Sn/HCl

HNO3/H2SO4

(MOb 11)

R C Cl

O

+ AlCl3 R C Cl

O

AlCl3 R C O R C O

H

+ R C O

H

C

O

R AlCl4C

R

O

+ HCl + AlCl3

+ AlCl4Catión acílico

Page 59: Quimica Organica II

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59

No obstante recuerde que tampoco es posible acilar directamente la anilina, por lo que el grupo amino se debe transformar en su amida, que

permitirá la acilación en la posición para preferentemente. El resto de reacciones ya no requieren de explicación, por ser demasiado obvias.

3.6. CICLACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS.

La ciclación intramolecular de ácidos y -arilalcanoicos (y cloruros de ácido) en condiciones ácidas, es un método elegante en

la síntesis de anillos carboxílicos condensados con núcleos aromáticos. Se han investigado una amplia variedad de condiciones de reacción para la síntesis de sistemas policíclicos.

CH2CH2COCl AlCl3

90 %

O

1-hidrandona

CH2CH2CH2COOH

HF seco

O

-tetralona

HOOC

O

+ O

O

O

AlCl3/CS2HF

Seco

O

O

Antraquinona

Las ciclaciones intramoleculares de Friedel-Crafts se usan no solamente para la síntesis de nuevos sistemas en anillo, sino también

para la preparación de derivados de hidrocarburos polinucleares corrientes como el naftaleno, fenantreno y antraceno.

Todos los naftalenos monosustituidos se obtienen a partir del naftaleno, pero normalmente se obtiene una mezcla compleja de

isómeros que hace dificultan una separación práctica significativa; lo mismo ocurre con la monosustitución del fenantreno.

Las estructuras de los productos de sustitución se establecen mediante síntesis concretas, las cuales, usualmente, llevan consigo

ciclaciones. El anhídrido succínico y sus derivados se emplean particularmente en la formación de anillos. Combinando

convenientemente las reacciones de acilación de Friedel-Crafts, reducción de Clemmensen, adiciones de Grignard, reducciones

simples de grupos carbonilo y las reacciones de deshidrogenación de compuestos alicíclicos, se obtienen caminos que

proporcionan una gran cantidad de compuestos policíclicos sustituidos.

3.7. PROBLEMAS RESUELTOS

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno:

(MOb 12) CH(CH3)2

1-isopropil-7-metilnaftaleno

(MOb 13)

2,7-dimetilnaftaleno

(MOb 14)

CH(CH3)2 1-isopropil-6-metilnaftaleno

(MOb 15)

OCH3 4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno

Solución:

(MOb 12). En la estrategia se toma en

cuenta que la última etapa tiene que ser un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se

propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un

doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y al grupo alquilico

Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y

la posterior deshidratación del alcohol formado.

CH(CH3)2

CH(CH3)2

Pd/calor (-H2)

O

1) (CH3)2CHMgBr

2) H2SO4 conc.

HOOC

1) SOCl22) AlCl3

HOOC

O

Zn(Hg)/HCl

O

O

O

AlCl3

(MOb 12)

La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.

Page 60: Quimica Organica II

W. Rivera M.

60

(MOb 13). Nuevamente la molécula

precursora tiene que se “aromatizada”, la

estrategia más adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con

anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen.

El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrógeno

molecular y un catalizador denominado

cromilo de cobre.

2) SOCl23) AlCl3

HOOC

O

O

O

O

AlCl3

1) H2, CuCrO2

2) H2SO4 conc.

Pd/calor (-H2)

O

1) Zn(Hg)/HCl(MOb 13)

(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y luego

deshidratarse el mismo. La molécula precursora

de consigue con una acilación con el anhídrido succínico.

E l carbonilo que tiene que ser atacado por un Grinard para introducir el grupo alquilo y general

el alcohol que será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico.

CH(CH3)2

O

CH(CH3)2

1) LiAlH4

2) H2SO4 conc.

O

O

1) SOCl2

2) AlCl3

HOOC

O

O

O

O

AlCl3

O

O O

1) (CH3)2CHMgBr

2) H2SO4 conc.

3) H2O

OH OH H+

(MOb 14)

(MOb 15). El anillo mas sustituido se considera que

corresponde al anillo aromático que por una

acilación adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una

combinación inteligente de la acilación y reducción del carbonilo. El anillo bencénico con la

funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege

eterificándolo hasta el fina

OCH3

OCH3

2) SOCl2

3) AlCl3

HOOC

OOCH3

OCH3

O

O

O

AlCl3

H2SO4 conc.

1) Zn(Hg)/HClSe, calor

4) Zn(Hg)/HCl

OH

SO3H

NaOH, fusión

(MOb 15)

(CH3)2SO4

NaOH

La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolvente

halogenado, produce un ataque predominantemente en la posición , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del

agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posición, que es menos impedida

estéricamente.

CH3COCl

AlCl3, CH2Cl2

0º C

AlCl3, C6H5NO2

45º C

COCH3

COCH3

COCH3

+

93% trazas

90%

Page 61: Quimica Organica II

W. Rivera M.

61

La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce

una mezcla separable de isómeros y , los cuales se

usan en la síntesis de derivados del fenantreno

CO(CH2)2COOH

CO(CH2)2COOH

O

O

O

AlCl3, C6H5NO2

El tetralín, se acila exclusivamente en la

posición, lo que demuestra la resistencia

de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la

posición 3 para dar productos condensados lineales.

O

O

O

AlCl3HOOC

O

O

O

+O

O

H3PO4

Zn, dest. 300ºZn, dest. 500º

Naftaceno1, 2 - Benzantraceno

3.8. RESÚMEN DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA Y LA INTRODUCCIÓN DE OTROS GRUPOS

Las reacciones de sustitución electrofílica aromática, estudiadas líneas arriba, se pueden resumir en la siguiente tabla:

ELECTRÓFILO (X) REACTIVO REACCIÓN

R+ RBr + AlCl3

ROH + H+

Alqueno + H+

Alquilación Friedel-Crafts

RCO+ RCOCl + AlCl3 Acilación Friedel-Crafts

NO2+ HNO3 + H2SO4 Nitración

Cl+ Cl2 + FeCl3 Cloración

Br+ Br2 + Fe Bromación

HOSO2+ H2SO4 Sulfonación

ClSO2+ ClSO2OH Clorosulfonación

Muchos compuestos aromáticos se preparan por desplazamiento nucleofílico a partir de sales de diazonio. A su vez las sales de

diazonio se pueden preparar de la siguiente manera:

H XX

R R

NO2 NH2 N2

H2, Pd/C

o biénSn, HCl

HONO

o biénNaNO2/HCl

Cl

Sal de Diazonio

Page 62: Quimica Organica II

W. Rivera M.

62

Z REACTIVO

HO H2O

RO ROH

CN CuCN

Cl CuCl

Br CuBr

I KI

Ar ArH

H H3PO2 o EtOH/H+

F HBF4/calor

Para la preparación de otros derivados monosustituidos, distintos a los ya mencionados se procede a partir de alguno de ellos,

empleando las reacciones químicas clásicas, como oxidación, reducción, etc. Las cuales se resumen a continuación en la siguiente

tabla.

Y X REACTIVO

REDUCCIÓN:

-NO2

-NH2

H2, Pd/C (o)

Sn, HCl, conc.

-COR -CH(OH)R NaBH4

-COR -CH2R Zn/Hg, HCl, conc.

H2, Pd, Etanol

OXIDACIÓN:

-CH2Cl

-CHO

hexamina

-CH2R -CO2H KMnO4

-CH3

-COR -OCOR R‟CO3H

SUSTITUCIÓN:

-CH3

-CH3

-CCl3

-CH2Br

Cl2, PCl5

NBS, CCl4

-CCl3 -CF3 SbF3

-CN -CO2H HO-, H2O

-Br -NH2 NH2- Na+, NH3

ArNH2 ArN2 ArZHONO Z

Y

R

X

R

Page 63: Quimica Organica II

W. Rivera M.

63

3.9. SÍNTESIS DE BENCENOS DISUSTITUIDOS

Cuando la reacción de sustitución electrofílica se efectúa con el benceno, solamente se puede formar un producto; pero ¿qué

sucedería si efectuáramos una reacción con un anillo aromático que ya tiene un sustituyente?. Un sustituyente que ya está

presente en el anillo tiene dos efectos.

Los sustituyentes afectan la reactividad del anillo aromático. Algunos sustituyentes activan el anillo, haciéndolo más

reactivo que el benceno y otros lo desactivan, haciéndolo menos reactivo.

Los sustituyentes afectan la orientación de la reacción. Por lo general no se forman en cantidades iguales los tres

posibles productos disustituidos (otro, met, y para). En lugar de ello, la naturaleza des sustituyentes ya presente en el anillo bencénico determina la posición de la segunda sustitución.

Una interacción entre los efectos inductivos y los de resonancia controla la reactividad y la orientación en las sustituciones electrofílicas aromáticas.

Un efecto inductivo es la atracción o la donación de electrones a través de un enlace sigma ( ) a causa de la electronegatividad

y la polaridad de los enlaces en los grupos funcionales. Por ejemplo, los halógenos y los grupos carbonilo, los grupos ciano y los

grupos nitro atraen inductivamente a los electrones a través de un enlace sigma () que une al sustituyente con el anillo

aromático.

Por otra parte, los grupos alquilo son donadores inductivos de electrones. Es el mismo efecto donador que causa que los

sustituyentes alquilo estabilicen a los alquenos y a los carbocationes.

Un efecto de resonancia es la atracción o donación de electrones a través de un enlace pi (), generado por el traslape de un

orbital p de un sustituyente con un orbital p del anillo aromático. Por ejemplo, los sustituyentes carbonilo, ciano y nitro atraen

electrones del anillo aromático por resonancia. Los electrones pi () fluyen de los anillos a los sustituyentes, dejando una carga en

el anillo. A la inversa, los sustituyentes halógeno, hidroxilo, alcoxilo (-OR) y amino donan electrones por resonancia al anillo

bencénico. Los electrones fluyen de los sustituyentes al anillo y dejan una carga negativa en el anillo.

Activación y desactivación de los anillos aromáticos

Una de las formas más seguras de adquirir dominio de la química orgánica es resolver problemas de síntesis. La habilidad para

planear una síntesis satisfactoria en varios pasos de una molécula compleja requiere un conocimiento práctico de los usos y las

limitaciones de varios cientos de reacciones orgánicas. Es necesario saber no sólo que reacciones emplear, sino también cuándo

utilizarlas. El orden en que se realizan las reacciones con frecuencia es crítico para el éxito del método total.

Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a

partir de benceno.

(MOb 16). Inicialmente es necesario preguntarse

“¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-bromobenzoico?”

El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al

ácido p-bromobenzoico.

Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay

tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado.

? Br COOH

CH3

Br

CO2H

Br

Br

CH3

KMnO4

Br2

FeBr3

CH3Cl

AlCl3

Br2

FeBr3

CH3Cl

AlCl3

Benceno

Page 64: Quimica Organica II

W. Rivera M.

64

La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de

una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:

Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo

catalizado por un acido de Lewis.

El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El

orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+ hacia la posición meta requerida

A continuación se realizara un pequeño estudio, para ver como se produce la entrada de un segundo grupo (E), dado que este

queda sujeto a la presencia del grupo ya presente en el anillo bencénico (G). Los sustituyentes en el anillo de benceno afectan tanto

la reactividad del anillo hacia posteriores sustituciones como la orientación de estas últimas.

Los grupos pueden clasificarse en tres categorías:

activadores orientadores orto-para,

desactivadores orientadores orto-para, y

desactivadores orientadores meta.

La entrada y dirección del electrófilo (E) en la sustitución electrofílica aromática en bencenos monosustituidos (G) queda

gobernada por la naturaleza química del grupo G, los cuales a su vez se clasifican en activantes fuertes (orientadores orto-para),

activantes moderados (orientadores orto-para), activantes débiles (orientadores orto-para), desactivantes débiles (orientadores

orto-para), desactivantes fuertes (orientadores meta), que también pueden clasificarse de similar manera,

A continuación se muestran algunos de ellos en orden decreciente, de acuerdo a su poder activante o desactivante.

Cl

NO2

Cl

NO2

Cl

NO2

HNO3

H2SO4

Este anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alquilaciónde Friedel-Crafts.

Esta molécula no forma elisómero deseado por lareacción de cloración.

p-Cloronitrobenceno m-Cloropropilbenceno o-Nitropropilbenceno

O

Cl

O

ClCl

NO2

CH3CH2CCl

O

AlCl3

Cl2

FeCl3

H2, Pd/C

Etanol

HNO3

H2SO4

G

H

E

G

HE

G

H E

G

HE

HE

G

G

H E

G

H

E

H

E

G

G

H E

G

G

G

+ E

+ E

+ E

G

E

G

E

G

E

orto

meta

para

Page 65: Quimica Organica II

W. Rivera M.

65

ORIENTADORES GRUPO ACTIVACIÓN

orto-para -NH2 , -NHR , -NR2, -OH , OR Activantes fuertes

orto-para -NHCOR, -OCOR, Alquenos Activantes moderados

orto-para -R (alquilo) , -fenilo Activantes débiles

orto-para -F , -Cl , -Br , -I Desactivante débiles

meta

-CX3 (X = F, Cl, etc.), -NO2; -NR+3 Desactivantes fuertes

-SO3H;, -CN Desactivantes moderados

COOH, -COOR, -COR , -CHO Desactivantes débiles

La bromación electrofílica, del metilbenceno (tolueno) da sustitución orto y para.

La bromación no es un caso particular; la nitración y la sulfonación dan los mismos resultados cualitativos, sustitución

principalmente en las posiciones orto y para, en la molécula del benceno.

Sólo el ataque en las posiciones orto y para da lugar a un catión hexadienilo en el que una estructura resonante tenga la carga positiva adyacente al sustituyente alquilo, dejando un carbocatión terciario, en cambio en meta ninguna de las formas resonantes

deja un carbocatión terciario, por tal motivo predominan los productos orto y para dado que el intermedio es más estable, a su vez

el mayoritario es el para por efectos estéricos. Seguidamente se efectúa la explicación mecanistica para el caso del bromo:

Los sustituyentes desactivantes por efecto inductivo orientan en meta, como por ejemplo la nitración del trifluorometilbenceno, en donde el único producto es el meta.

CH3

Br

CH3

Br2 / FeBr3

CCl4

CH3

BrCH3

Br

+ +

39% < 1% 60%

CH3

Br

CH3

Br

CH3

Br

orto

meta

para

CH3

H

Br

CH3

HBr

CH3

H Br

CH3

HBr

HBr

CH3

CH3

H Br

CH3

H

Br

H

Br

CH3

CH3

H Br

CH3

CH3

CH3

+ Br2FeBr3

+ Br2FeBr3

+ Br2FeBr3

Carbocatión 3º, muyestable

Carbocatión 3º, muyestable

CF3

+HNO3

H2SO4

CF3

NO2

Unico producto

Page 66: Quimica Organica II

W. Rivera M.

66

Explicación mecanistica:

Ahora el ataque en orto y para están más desfavorecidos, dado que hay intermedios inestables, el ataque se produce en meta, de

esta manera se evita la formación de intermedios inestables.

Los halógenos retiran densidad electrónica por efecto inductivo mientras que son donadores por resonancia, globalmente el efecto

inductivo prevalece y los haloarenos están desactivados, sin embargo la sustitución electrófila tiene lugar principalmente en las

posiciones orto y para.

3.10. REGLAS PARA PREDECIR LA ORIENTACIÓN EN LOS BENCENOS DISUSTITUIDOS

1.- Si todos los sustituyentes se refuerzan entre si, la entrada del tercer grupo no genera ningún tipo de problemas.

Ejemplos:

2.- Si un orientador orto-para y uno meta no se están reforzando, el orientador orto-para controla la orientación del tercer grupo. (El grupo entrante se dirige principalmente orto hacia el orientador meta.)

Ejemplos:

CH3

NO2

CH3

NO2

CH3

NO2

orto

meta

para

CF3

H

NO2

CF3

HNO2

CF3

H NO2

CF3

HNO2

HNO2

CF3

CF3

H NO2

CF3

H

NO2

H

NO2

CF3

CF3

H NO2

CF3

CF3

CF3

Carbocatión 3º, muyinestable

Carbocatión 3º, muyinestable

HNO3

H2SO4

HNO3

H2SO4

HNO3

H2SO4

CH3

CH3 CH3

NO2

CH3

CH3

Br2

FeBr3 CH3

CH3

Br

CH3

NO2

CH3COCl

AlCl3

CH3

NO2

CH3

O

Cl

NO2

CH3

NO2

Principal Principal

Cl

NO2

Cl2 / FeCl3

Cl

NO2

Cl

CH3

NO2

SO3/H2SO4

CH3

NO2

SO3H

Page 67: Quimica Organica II

W. Rivera M.

67

3.- Un grupo fuertemente activador, que compite con un grupo débilmente activador, controla la orientación.

Ejemplos:

4.- Cuando compiten dos grupos débilmente activadores o desactivadores o dos grupos fuertemente activadores o desactivadores,

se obtienen cantidades considerables de ambos isómeros, hay muy poca preferencia.

Ejemplo:

5.- En la posición de impedimento estérico, entre los sustituyentes meta hay

muy poca sustitución.

Otras reacciones de interés en los arenos:

3.11. COMPORTAMIENTO DE LOS FENOLES

Son activantes fuertes, si se emplean directamente provocan la polisustitución, si se

desea obtener un compuesto disustituido a partir de ellos se debe proteger el grupo alcohol como acetato, de esa manera conserva su poder orientador pero disminuye su

poder activador

OH

CH3

(o,p-fuerte)OCH3

CH3

(o,p-moderado)

(o,p-débil)

(o,p-débil)

Principal

OCH3

CH3

HNO3 / H2SO4

OCH3

CH3

NO2

OH

CH3 Br2

FeBr3

OH

CH3

Br

Cl

CH3

(o,p-débil)

(o,p-débil)

Cl

CH3

(o,p-débil)

(o,p-débil)

+

+

Cl

CH3

Br2

FeBr3

Cl

CH3

Br

Cl

CH3

Br

CH3

CH3

(Poca sustitución)

Ar CH3

Cl2, Calor

CrO3,

(CH3CO)2O

Ar CHCl2

Ar CH(OOCCH3)2

Ar CHO

Ar XMg

éterAr Mg X

CO2Ar COOMgX Ar COOH

H

Ar CNH3O

Ar COOH

Aldehído

Ácido carboxilico

H2O / H+

OH

Br

Br

BrBr2

FeBr3

OH

Page 68: Quimica Organica II

W. Rivera M.

68

Para obtener el para-bromofenol (MOb. 18) a partir de

fenol se debe proceder de la siguiente manera:

El mismo cuidado hay que tener con la Anilina, dado que el grupo amino es un activante

fuerte, problema que puede evitarse protegiéndolo como amida.

En consecuencia, la para-bromo anilina (MOb. 19),

podrá prepararse cómodamente del siguiente

modo

Halogenación radicalaria

Ejemplos:

Un exceso de halógeno puede conducir a sustituciones múltiples, tal como se ilustra para la cloración del tolueno:

Solvolisis:

Ejemplo: Etanólisis del 4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo, preparado por la tosilación del fenol.

4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo Bencil, etil, éter

OH

Ac2O / Py

OAc

Br2

FeBr3

OAc

Br

OAc

Br

+

NaOH / H2O

OH

Br

OH

Br

+

Mayoritario

NH2

Br

Br

BrBr2

FeBr3

NH2

NH2

Ac2O / Py

NHCOCH3

Br2

FeBr3

NHCOCH3

Br

NHCOCH3

Br

+

NaOH / H2O

NH2

Br

NH2

Br

+

Mayoritario

Page 69: Quimica Organica II

W. Rivera M.

69

Reacciones de SN2 de los halometilbencenos:

Feniletanonitrilo

Ozonólisis del benceno:

Ejemplo:

Ozonólisis del orto-dimetilbenceno

Reducción de Birch

Regioselectividad observada para la reducción de Birch: Ejemplos:

.............................

Oxidación en la cadena lateral

Obtención de ácidos carboxílicos y cetonas

Otros posibles oxidantes:

Ejemplos:

Page 70: Quimica Organica II

W. Rivera M.

70

3.12. REACCIONES DE TALACIÓN:

El uso de trifluoroacetato de talio permite tener un método para introducir halógenos y otros grupos de manera regioespecífica en

un anillo bencénico. Los arenos reaccionan con el trifluoroacetato de talio en medio de ácido trifluoroacético formando un enlace

que es sumamente débil (25-30 kcal/mol) y que es fácil romperlo en forma homolítica o heterolítica, para lograr introducir ciertos

grupos que por otras vías presentan una reconocida dificultad.

ArH + Tl(OOCCF3)3 CF3COOH

ArTl(OOCCF3)2 + CF3COOH

(trifluoroacetato bis-trifluoroacetato

de talio) de talio)

Sustitución con Yodo:

Los bis-trifluoro acetato de aril talio reacciona con yoduro de potasio para formar yoduros de arilo:

ArTl(OOCCF3)2 + KI → ArI (yoduro de arilo)

Sustitución con un grupo ciano:

La sustitución puede darse por reacción de los bis-trifluoroacetato de aril talio con: a) cianuro cuproso en dimetil formamida

(DMF) o por reacción con cianuro de potasio acuoso bajo la acción de luz ultravioleta.

ArTl(OOCCF3)2

CuCN

DMF

KCN

hv

ArCN

Aril nitrilos

ArCN

Sustitución con un grupo oxhidrilo:

Los bis-trifluoroacetato ftálico son sustituido por oxhidrilo (OH), tratando los bis-trifluoroacetato de aril talio con tetraacetato de

plomo y trifenilfosfina seguidos por tratamiento con hidróxido de sodio. De este modo se pueden formar fenoles.

ArTl(OOCCF3)2

1) Pb(Ac)4/(C6H5)3P

2) OH-

ArOH (un fenol)

Sustitución en la posición para:

La talación de los compuestos bencénicos que tienen un solo grupo alquilo, halógeno o metoxilo ocurre casi exclusivamente y de manera

rápida en la posición para respecto al primer sustituyente.

Z

Tl(OOCCF3)3

CF3COOH

Z

Tl(OOCCF3)2

Z- = R-, X- o

CH3O

En la bromación y acetilación también puede utilizar como catalizador ácido, el ácido trifluoroacético, que forma un complejo voluminoso con el electrófilo, razón por la cual éste se ubica en posición para. NO existe en esta reacción propiamente la talación.

Page 71: Quimica Organica II

W. Rivera M.

71

Sustitución en orto:

Cuando el benceno presenta un

sustituyente que tenga oxígeno de

ácido carboxilo, éster, alcohol y éter, la talación ocurre en la posición orto

a temperatura ambiente, debido a la formación de un complejo del

trifluoroacetato de talio con el oxígeno del primer sustituyente.

G

Tl(OOCCF3)3

CF3COOH

G

Tl(OOCCF3)2

G =

- COOH (ácido benzóico) -COOCH3 (benzoato de metilo)

-CH2OH (Alcohol bencílico)

G =

-CH2OCH3 (éter bencil metílico)

-CH2CH2OH (2-feniletanol) -CH3CH2OCH3 (éter 2-feniletil

metílico) -CH2COOH (ácido 2-fenilacético)

-CH2COOCH3 (2-fenilacetato de metilo)

Sustitución en meta:

Como la reacción de talación es reversible, se puede efectuar un control de la misma con la variación de la temperatura de

reacción, tal cual se puede observar en el siguiente esquema

:

CH(CH3)2

CH(CH3)2

Tl(OOCCF3)2

CH(CH3)2

Tl(OOCCF3)2

Tl(OOCCF3)3

CF3COOH

temp ambiente

73º

más estable

más rápido

CH(CH3)2

I

CH(CH3)2

I

KI/H2O

KI/H2O

Sustitución orto, meta y para del mismo compuesto:

CH2CH2OH

CH2CH2OCOCH3

CH2CH2OH

I

CH2CH2OH

I

CH2CH2OH

1) Tl(OOCF3)3 75º

2) KI/H2O

1) Tl(OOCF3)3

2) KI/H2O

CH3COCl

1) Tl(OOCF3)3

2) KI/H2O

3) H3O+ calor

3.13. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS

La fusión de anillos de bencenos conduce a una clase de moléculas denominadas hidrocarburos bencénicos policíclicos. En estas

estructuras, dos o más anillos de benceno comparten dos o más átomos de carbono. No existe un sistema simple para nombrarlos, por lo que se denominan por sus nombres comunes.

En este capítulo trataremos de dar una visión general de este tipo de compuestos, desde su punto de vista estructural y químico

(síntesis y reactividad).

Page 72: Quimica Organica II

W. Rivera M.

72

3.13.1. COMPUESTOS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS

Se dice que dos anillos aromáticos que comparten un par de

átomos de carbono que están fusionados son hidrocarburos

policíclicos.

En este capítulo se estudiara la química del hidrocarburo de

anillos fusionados más sencillo e importante, el naftaleno, C10H8, y se tratara concisamente la de otros de grado superior.

NAFTALENO

Al contrario de lo que ocurre con el benceno, que es líquido, el naftaleno es un material cristalino e incoloro con un punto de fusión

de 80 ºC. Se le conoce como repelente e insecticida contra la polilla. El naftaleno se clasifica como aromático porque sus

propiedades se parecen a las del benceno. Su fórmula C10H8, permite suponer un alto grado de no saturación. Desde el punto de

vista químico da las típicas reacciones de sustitución electrofílica aromáticas, en las que desplaza hidrógeno en forma de ion, conservándose su sistema anular.

De acuerdo con la teoría de la resonancia, el naftaleno puede considerarse como un híbrido de resonancia de las tres

estructuras I, II y III; su energía de resonancia es de 61

kcal/mol, como lo indica el calor de combustión

I II III

De acuerdo con estas representaciones la estructura del naftaleno debería ser simétrica, con los anillos de benceno planos, casi

hexagonales, y con dos planos especulares perpendiculares diseccionando la molécula. Las medidas cristalográficas de rayos X confirman esta predicción. Las distancias de los enlaces C-C se desvían sólo muy ligeramente de las del benceno (1.39 Å) y son

claramente muy diferentes de las de los enlaces sencillos (1.54 Å) y los dobles (1.33 Å). Por conveniencia, representaremos al naftaleno por medio de la estructura IV, en las que los círculos representan sextetos aromáticos parcialmente traslapados.

IV

Representación orbitálica del solapamiento del Naftaleno

PREPARACIÓN DEL NAFTALENO:

El método en si consiste en una alcanoilación de Friedel-Crafts con anhídrido butanodioico (succínico), reducción de

Clemmensen de la cetona resultante, subsiguiente alcanoilación intramolecular de Friedel-Crafts para formar el

segundo anillo, reducción de la cetona bicíclica con borohidruro sódico, deshidratación y deshidrogenación.

Page 73: Quimica Organica II

W. Rivera M.

73

REACCIONES DEL NAFTALENO:

1.- Oxidación

2.- Reducción

3.- Sustitución aromática electrofílica del naftaleno

(a) nitración

(b) halogenación

(c) sulfonación

(d) acilación de Friedel-Crafts

¿Por qué la nitración y la bromación se producen preferentemente en el C-1 y no en el C-2?. La respuesta se puede encontrar

inspeccionando las estructuras de resonancia.

Page 74: Quimica Organica II

W. Rivera M.

74

Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-1

Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-2

Aunque este resultado podría a primera vista indicar que el ataque es energéticamente similar en cualquier posición, existe una

diferencia importante entre los dos modos: el ataque en C-1 permite dos estructuras en resonancia que mantienen intacto el un anillo benceno con todos los beneficios de la deslocalización. En cambio el ataque en C-2 permite únicamente una de tales

estructura. Esta es la razón fundamental de que predomina la sustitución en C-1 en la nitración, bromación y en la alcanoilación de Friedel-Crafts.

ATAQUE ELECTRÓFILO SOBRE LOS NAFTALENOS MONOSUSTITUIDOS:

Las reglas de orientación en el ataque en bencenos monosustituidos (Capítulo 24) pueden hacerse fácilmente extensivas al núcleo

de naftaleno. El anillo sustituido es el más afectado por los sustituyentes ya presentes: un grupo activante normalmente dirige al

electrófilo entrante al mismo anillo, mientras que un grupo desactivante lo dirige al otro.

HIDROCARBUROS BENCÉNICOS TRICÍCLICOS: ANTRACENO Y FENANTRENO

Debido a sus propiedades, también el antraceno y el fenantreno se clasifican como aromáticos. La descripción de los orbitales

atómicos sigue el mismo esquema para el naftaleno y conduce al mismo tipo de resultados: estructuras planas con nubes p que se

traslapan parcialmente por encima y por debajo del plano de la molécula. Desde el punto de vista de enlaces de valencia, se considera que el antraceno es un híbrido de las estructuras I - IV.

I II III IV

y el fenantreno, un híbrido de las estructuras V - IX. Los calores de combustión indican que el antraceno tiene una energía de resonancia de 84 kcal/mol, mientras que el fenantreno tiene una energía de resonancia de 92 kcal/mol.

Page 75: Quimica Organica II

W. Rivera M.

75

Por comodidad el antraceno y el fenantreno se pueden representar por

círculos, los que representan sextetos aromáticos que se traslapan parcialmente.

PREPARACIÓN DEL ANTRACENO Y FENANTRENO

ANTRACENO:

FENANTRENO:

El método en es muy similar a la obtención del Naftaleno, consisten en una reacción de Friedel-Crafts del naftaleno con anhídrido

butanodioico (succínico) en nitrobenceno que conduce a la sustitución en C-1 y C-2, los dos productos así obtenidos se reducen en

las condiciones de Clemmensen para a continuación ciclarse y dar el esqueleto del fenantreno, por reducción, eliminación y

deshidrogenación.

REACTIVIDAD DEL ANTRACENO Y FENANTRENO

Reducción:

Halogenación:

Cicloadiciones:

Page 76: Quimica Organica II

W. Rivera M.

76

Síntesis del Fenantreno

El Fenantreno es un hidrocarburo aromático policíclico, que contiene tres anillos bencénicos fusionados, razón por la cual se

constituye en un isómero del antraceno.

ó

Los métodos de síntesis tradicionales del Fenantreno, aquellos que conllevan la formación de los ciclos y su posterior “aromatización”, están vinculados a los propuestos por Haworth y a Bardhan – Sengupta (1932), como se verá a continuación.

Es posible también, proponer otros nuevos métodos, para el Fenantreno y en general para los compuestos aromáticos policíclicos,

en base a la utilización adecuada de las reacciones de acoplamiento de Ullman, la reacción de Heck, la de Suzuki y la de MacMurry,

así como las variantes y extensiones que presentan estas reacciones.

a) Síntesis de Haworth:

Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel – Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para

formar el tercer anillo fusionado al naftaleno, no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca en el otro

carbono adyacente al grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de

reacción resulta ser el minoritario.

Método A:

Los materiales de partida, suelen ser el naftaleno y el anhídrido succínico. Para garantizar que la

reacción de acilación con el anhídrido ocurra en el carbono 2 (beta) del naftaleno, es necesario

realizar la reacción a una temperatura superior a

los 60 ºC.

A temperatura ambiente, la posición de acilación

será el carbono 1 (alfa), lo cual origina una variante al método, que sin embargo esencialmente son las

mismas reacciones que ocurren y también existe la formación de otro isómero que es mucho menos

significativo que en el primer caso. Por lo cual es preferiblemente utilizado como la reacción oficial

de preparación del Fenantreno por el método de Howorth.

Page 77: Quimica Organica II

W. Rivera M.

77

Método B:

b) Síntesis de Bardhan – Sengupta (1932).

En esta síntesis, la estrategia, pasa por construir o “armar”, el ciclo intermedio que luego es reducido (aromatizado) por se lenio

metálico y calor, la ciclación se la efectúa por la reacción de un alcohol, sobre un anillo bencénico, catalizado por pentóxido de

fósforo, que al mismo tiempo, abstrae los hidrógenos del ciclohexanol.

La ciclación resulta ser

regioespecífica, no se la efectúa por

la alquilación tradicional del Friedel –

Crafts, razón por la cual no se

presenta la formación de otros isómeros.

c) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Ullman.

Los grupos arilo, pueden acoplarse con buenos rendimientos según la reacción de Ullman y

algunas de sus variantes. En la síntesis que se

propone seguidamente, se forma el ciclo interno

por un acoplamiento de dos bencenos que cuentan en su estructura con un sustituyente

halógeno (bromo). La aromatización de este ciclo

se lo efectúa a través de la acción de una quinona disustituida como el DDQ.

Debido a esta estrategia, se ubica en la posición

para, al bromo benceno, un grupo que

temporalmente deberá ocupar dicha posición y cuyo alejamiento del anillo bencénico sea

posteriormente, relativamente fácil.

Page 78: Quimica Organica II

W. Rivera M.

78

d) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Heck

El acoplamiento de haluros aromáticos a

alquenos, por la acción catalítica del Pd o

sus sales, puede ser otra de las reacciones utilizadas en una estrategia

de síntesis, para poliarilos fusionados.

e) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de MacMurry

La reducción bimolecular de

aldehídos y cetonas, catalizada

por sales de Ti(III) o Ti(IV),

conocida como la reacción de

MacMurry, también puede ser

utilizada en una estrategia de

síntesis de compuestos

policíclicos condensados, como es

el caso del Fenantreno y como

puede apreciarse a continuación

f) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Diels – Alder

La funcionalización del Fenantreno a un compuesto tricíclico no aromático, permite formar una molécula precursora del tipo

aducto, donde se puede vislumbrar la estructura del dieno y el dienófilo, lo cual permite aplicar la desconexión relacionada con

la reacción de Diels – Alder. Esta molécula precursora puede obtener a través de la reducción de Birch del bifenilo.

El bifenilo es resultado de la reacción de acoplamiento de dos moles de bromobenceno, según Ullman.

b) Variantes de la síntesis basada en acilaciones y alquilaciones de Friedel – Crafts.

Síntesis que no requieren de comentarios especiales, en razón a que las reacciones utilizadas son abundantemente conocidas.

Page 79: Quimica Organica II

W. Rivera M.

79

V.1.

V.2.

V.3.

Page 80: Quimica Organica II

W. Rivera M.

80

V.4.

3.14. PROBLEMAS RESUELTOS

Preguntas: Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?.

CH

MOb. 20

CH3

CH3Br MOb. 24

CH=CH2

NO2 MOb. 21

OH

OH

MOb. 25

CH3

PhCH2-CH2Ph

MOb, 22

t-Bu

CH2 MOb 26

CH3

O2N MOb 23

Cl

CH3

Br

MOb. 27

Soluciones:

MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el

benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquilico

vec-dibromado, que se obtiene por

Bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion

de un haluro de bencilo formado por una.

CH2Br

Br

CH2=CH2HF

KOH/etanol

Br2/CCl4

Br

KOH/Etanol

Br2calor

Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno

Page 81: Quimica Organica II

W. Rivera M.

81

MOb. 21 El para nitroestireno, no es posible

obtener por nitración directa del estireno, debido a

que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración.

En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar.

Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico,

Br

O2N

CH2=CH2

HF

KOH/etanol

O2N

Br2

calor

CH=CH2

NO2

HNO3/H2SO4

que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.

MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House. También es una buena

ruta si se utiliza el PhCH2CH2Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo por la reducción de Clemmensen.

PhCH2-CH2Ph

PhCH2Br

(PhCH2)2CuLi

PhCH3

Br2 calor

CuI

PhCH2Li

PhCH2Br

BuLi

PhCH3

Br2/calor

MOb 23. La molécula precursora

puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno

por el reductor de Wolf-Kischner. De este modo se evita la

presencia del Zn en medio „acido que afectaría al grupo nitro. Otra

molécula precursora puede ser, el haluro siguiente: O2N-PhCH2Cl

que actúe sobre una molécula de benceno.

O2N

O2N

O

NH2NH2/KOH COCl

O2N

AlCl3

COOH

O2N

SOCl2

O2N

KMnO4HNO3/H2SO4

isómero

mayoritario

MOb. 24. La posición del bromo en la molécula

precursora, es la típica posición alílica, la que se

obtiene por Bromación de radicales. El grupo alquílico, sobre el anillo bencénico no

se puede obtener del haluro correspondiente, por que se presentaría transposición. Entonces

se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en

medio acido (reducción de Clemmensen

Br

Br2/hv

O

Zn(Hg)/HCl

Cl

O

AlCl3

OH

OSOCl2

CH2OH

CrO3/H2SO4

MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtener por

un hidroxilación selectiva del estireno, como molécula precursora. El estireno se forma a partir

de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.

OH

OHKMnO4 dil.

Br

KOH/etanol, calor

NBS

EtOH

AlCl3

Page 82: Quimica Organica II

W. Rivera M.

82

MOb. 26. La molécula precursora,

muestra una posible ruta a partir de

un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir

en la posición para el grupo acilo portador del grupo etilo.

t-Bu

t-Bu

Br

KOH/etanolt-Bu

Br2 (1mol)/hv

t-Bu

O

Zn(Hg)/HCl

t-Bu

CH3COCl

AlCl3

t-BuOH

AlCl3

MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusión del bromuro en una molécula precursora que no permita la

formación de ningún isómero.

El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo

formado por Halogenación de radicales.

Cl

Br

Cl

HBr/ROOR

Cl

Cl

EtONa/etanol

Cl

Cl2/AlCl3

Cl2/hv

Cl

AlCl3OH

PCl3

3.15. PROBLEMAS PROPUESTOS

A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el

laboratorio de las siguientes moléculas:

OH

OH

NO2

Cl COCH3

NH2

Br

COOH

BrO2N

Br

Br NO2

COOH

NO2

Br

Cl

NO2

F

Br

Br N

H

O2N

Br

COOH

Br

BrBr

Cl

OH

OCH3

H3CO COCH3

COCH3

BrBr

Page 83: Quimica Organica II

W. Rivera M.

83

CAPITULO 4

ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES

Los alcoholes, R-OH, figuran entre los compuestos orgánicos más versátiles. Están ampliamente distribuidos en la naturaleza, son muy importantes en la industria y tienen una química extraordinariamente rica. Los alcoholes pueden obtenerse por un gran

número de métodos. En los métodos más importante de síntesis de alcoholes se emplean compuestos carbonílicos.

Los alcoholes experimentan una gran variedad de reacciones, se emplean para la obtención de halogenuros de alquilo. Además, los

alcoholes son débilmente ácidos (pKa = 16 a 18), reaccionan con bases fuertes y con metales alcalinos para formar aniones

alcóxido, R-O-, que se usan mucho en síntesis orgánica. La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación a compuestos

carbonílicos.

Los tioles, R-SH, análogos azufrados de los alcoholes, suelen producirse por reacciones SN2 de un halogenuro de alquilo con

tioúrea. La oxidación suave de un tiol produce un disulfuro, R-SS-R, y la reducción suave de un disulfuro forma nuevamente el tiol.

Los fenoles ArOH, son la contraparte aromática de los alcoholes, pero son mucho más ácidos, puesto que los aniones fenóxido

ArO- , pueden estabilizarse por deslocalización de la carga negativa en el anillo aromático. La sustitución de este anillo con grupos

electroatrayentes eleva la acidez del fenol, mientras que la sustitución con grupos electrodonadores la reduce. En general los

fenoles se elaboran por uno de los dos métodos: (1) fusión alcalina de sulfonatos aromáticos o (2) hidrólisis de una sal de

arenodiazonio.

4.1. NOMENCLATURA DE ALCOHOLES Y FENOLES

Nomenclatura de los Alcoholes

Los alcoholes se clasifican en primarios (1º ), secundarios (2º ) o terciarios (3º ), dependiendo del número de sustituyentes unidos

al carbono que tiene el hidroxilo. En la nomenclatura del sistema IUPAC los alcoholes simples se designan como derivados del alcano progenitor y se utiliza el sufijo –ol :

Reglas:

1. Seleccione la cadena de carbonos mas larga que contenga el grupo hidroxilo y derive el nombre del alcohol

reemplazando la terminación –o del alcano correspondiente con –ol.

2. Numere la cadena más larga de carbonos a partir del extremo más cercano al grupo hidroxilo.

3. Numere los sustituyentes de acuerdo con su posición en la cadena y escriba el nombre, mencionando los sustituyentes

en orden alfabético.

OH

2-metil-2-pentanol

H

OH OH

H

cis-1, 4-ciclohexanodiol

OH

3-fenil-2-butanol

Algunos alcoholes sencillos que se encuentran en la naturaleza tienen nombres comunes o triviales que acepta la IUPAC. Ejemplos.

CH2OH

Alcohol bencilico(fenilmetanol)

CH2=CHCH2OH

Alcohol ali lico

(2-propen-1-ol)

OH

Alc. ter-butil ico(2-metil-2-propanol)

HOCH2CH2OH

Etilenglicol

( 1, 2-etanodiol)

OH OH

OH

Glicerol( 1, 2, 3-propanotriol )

Page 84: Quimica Organica II

W. Rivera M.

84

Nomenclatura de Fenoles

La palabra fenol se utiliza como nombre de una sustancia específica (hidroxibenceno) o para nombrar a los compuestos

aromáticos hidroxisustituidos, de acuerdo a las reglas previstas para los compuestos aromáticos di o polisustituidos. Por tal razón

que –fenol se emplea ahora como nombre base, ocasionalmente los fenoles se denominan hidroxicompuestos.

OH

m-metilfenol

OH

NO2O2N

2, 4-dinitrofenol

OH

Cl

o-clorofenol

COOHOH

ac. p-hidroxibenzoico

Muchos fenoles en la actualidad mantienen sus nombres comunes, con la aceptación de la IUPAC. Los metillfenoles por ejemplo se denominan cresoles.

COOH

OH

Ac. Salicil ico

OHOCH3

CHO

Vainil lina

OHOCH3

CH2CH=CH2

Eugenol

OH

CH(CH3)2

Timol

4.2. ALCOHOLES

Los alcoholes son compuestos que tienen grupos hidroxilo unidos a átomos de carbono saturado, con hibridación sp3. Esta

definición excluye deliberadamente a los fenoles (grupo hidroxilo unidos a anillos aromáticos) y a los enoles (grupo hidroxilo unidos

a un carbono vinílico), debido a que la química de estos tres tipos de compuestos es muy diferente. Los alcoholes pueden

considerarse los derivados orgánicos del agua, donde uno de los hidrógenos es sustituido por un grupo orgánico: H-O-H pasa a ser

R-O-H.

Los alcoholes están ampliamente distribuidos en la naturaleza y tienen muchas aplicaciones industriales y farmacéuticas. El etanol,

por ejemplo, es una de las sustancias orgánicas más simples y mejor conocidas, y se usa como aditivo de combustibles, como

disolvente industrial y en las bebidas; el mentol, un alcohol aislado de la menta, se usa mucho como saborizante y en perfumería; y el colesterol, un alcohol esteroide cuya fórmula tiene aspecto complicado, se considera un agente responsable de las

enfermedades cardiovasculares.

4.2.1. PROPIEDADES DE LOS ALCOHOLES

A) ENLACE DE HIDRÓGENO

Como ya se comentó, los alcoholes se pueden considerar derivados del agua, en el sentido de que uno de los hidrógenos ha sido reemplazado por un grupo orgánico. De este modo los alcoholes tienen casi la misma configuración geométrica del agua. El ángulo

de enlace R-O-H tiene aproximadamente el valor tetraédrico (109º en el metanol, por ejemplo), y el átomo de carbono al que está

unido el –OH, presenta hibridación sp3.

Los alcoholes son muy distintos de los hidrocarburos y de los halogenuros de alquilo. No sólo su química es mucho más rica, sino

que sus propiedades físicas son también diferentes. Los puntos de ebullición de algunos alcoholes, alcanos y cloroalcanos simples,

son mucho mayores que sus homólogos del mismo peso molecular.

La causa de sus puntos de ebullición altos es que los alcoholes, al igual que el agua, están muy asociados en solución debido a la

formación de los llamados enlaces de hidrógeno.

Page 85: Quimica Organica II

W. Rivera M.

85

TABLA 2

Puntos de ebullición de alcanos, cloroalcanos y alcoholes (ºC)

Grupo alquilo, R Alcano, R-H Cloroalcano, R-Cl Alcohol. R-OH

CH3- -162 -24 64.5

CH3CH2- -88.5 12.5 78.3

CH3CH2CH2- -42 46.6 97

(CH3)2CH- -42 36.5 82.5

CH3CH2CH2CH2- -0.5 83.5 117

(CH3)3C- -12 51 83

El átomo de hidrógeno de un grupo -OH en una molécula está polarizado positivamente, y forma un enlace débil (“enlace de

hidrógeno”) con el átomo de oxígeno polarizado negativamente de otra molécula. Aunque los enlaces (puentes) de hidrógeno tienen una energía de sólo 5 kcal/mol, en contraste con las 103 kcal/mol de un enlace O-H típico, la presencia de muchos puentes de

hidrógeno significa que se debe agregar energía extra para romperlos durante la ebullición.

Puentes de hidrógeno en los Alcoholes.

4.2.2. ACIDEZ Y BASICIDAD

Como el agua los alcoholes son débilmente ácidos y débilmente básicos. Como bases de Lewis débiles, los alcoholes son protonados

reversiblemente por los ácidos para formar iones oxonio, R-OH2+. Como podría esperarse, los alcoholes protonados son mucho

más reactivos que los alcoholes neutros hacia los nucleófilos, debido a que portan carga positiva.

Como ácidos débiles, los alcoholes actúan como donadores de protones. En solución acuosa diluida, se disocian ligeramente

donando un protón al agua.

Los efectos inductivos también son importantes para determinar la acidez de los alcoholes.

Por ejemplo, los sustituyentes halógeno, atrayentes de electrones, estabilizan un anión alcóxido ayudando a dispersar la carga en

una área grande, y haciendo así más ácido al alcohol.

Este efecto inductivo puede observarse comparando la acidez del etanol (pKa = 16) con la del 2,2,2-trifluoroetanol (pKa = 12.43), o

la del terc-butílico (pKa = 18) con la del perfluoro-2-metil-2-propanol (pKa = 5.4). (véase Tabla3)

Page 86: Quimica Organica II

W. Rivera M.

86

TABLA 3.-

Constantes de acidez de algunos alcoholes

Alcohol pKa

(CH3)3COH

CH3CH2OH

HOH (agua)

CH3OH

CF3CH2OH

(CF3)3COH

HCl

8.00 Ácido débil

16.00

15.74

15.54

12.43

5.4

-7.00 Ácido fuerte

Los grupos atrayentes de electrones estabilizan el alcóxido

y reducen el pKa.

pKa = 5.4 pKa = 18

Dado que los alcoholes son mucho más débiles que los ácidos carboxílicos o los ácidos minerales, no reaccionan con bases débiles

como aminas, ion bicarbonato o hidróxido metálico. Sin embargo, reaccionan con metales alcalinos y con bases fuertes como

hidruro de sodio (NaH), aminas de sodio (NaNH2), reactivos de alquil-litio (RLi) y reactivos de Grignard (RMgX). Las sales metálicas

de los alcoholes son por sí mismas bases fuertes, por lo que a menudo se usan como reactivos en química orgánica.

Ejemplos:

4.3. SÍNTESIS DE ALCOHOLES

REACCIÓN EJEMPLO

1. Hidratación de alquenos

a.- Catalizada por ácido: forma alcoholes Markovnikov b.- Oximercuración – desmercuración: forma alcoholes Markovnikov

c.- Hidroboración y oxidación: forma alcoholes anti-Markovnikov d.- Adición ácido hipohaloso a alquenos

CH2 CH2

OH

H H

X

X2, H2O

(HOX)

H2SO4, H2O ó

1) Hg(OAc)2, H2O

2) NaBH4

OH

1) BH3.THF

2) H2O2, NaOHH

OH

Page 87: Quimica Organica II

W. Rivera M.

87

2. Hidroxilación de alquenos(formación de dioles)

a.- hidroxilación sin, usando KMnO4/NaOH, o empleando OsO4/H2O2

b.- hidroxilación anti, con perecidos (el mas usado es el ácido meta cloro

perbenzocio: MCPBA)

OsO4/H2O2 o

KMnO4/NaOH

H

OH

OH

H

MCPBA/H+

H2O

H

OH

H

OH

3. Sustitución nucleofílica de los haluros de alquilo.

a.- sustitución de segundo orden: halogenuros primarios y algunos

secundarios

b.- sustitución de primer orden: halogenuros terciarios (y algunos secundarios)

CH3

CH3 Br

KOH

H2O

CH3

CH3 OH

CH3

CH3

CH3 Cl

acetona/agua

calorCH3

CH3

CH3 OH

CH2

CH3

CH3

2-methylpropan-2-ol 2-methylprop-1-ene

4.- Reducción de compuestos carbonílicos

a.- Hidrogenación catalítica de aldehídos y cetonas:

CH3

CH3

O

H2

Ni RaneyCH3

CH3

OH

Este método no es tan selectivo ni tan efectivo

como el empleo de hidruros como reactivos

b.- Empleo de hidruros como reactivos reductores: (b1) Aldehídos

(b2) Cetonas

(b3) Ésteres

Esta reacción también ocurre con los haluros de ácido

COOEt1) LiAlH4

2) H2O

OH

(b4) Ácidos carboxílicos

5.- Adición nucleofílica de reactivos de Grignard a compuestos

carbonílicos. a.- Formaldehído

Page 88: Quimica Organica II

W. Rivera M.

88

b.- Aldehídos

c.- Cetonas

d.- Ésteres

Esta reacción también ocurre con los halogenuros de ácido, lactonas y anhídrido, para dar el mismo tipo de alcohol

CH3COOEt

MgBr

2 1) éter seco

2) H3O+

CH3OH

H OC2H5

O (1) 2PhCH2MgBr

(2) H3O+

(PhCH2)2CHOH

6. Otros nucleófilos y sustratos que forman alcoholes

a.- Adición de un grignard a óxido de etileno, para dar un alcohol primario (con dos átomos de carbono agregados) se adiciona por el lugar menos

impedido.

b. Adición de acetiluros provenientes de compuesto organometalicos como el

Li y Na, sobre epóxidos y compuestos carbonílicos, aldehídos y cetonas

c. Adición de alquinil de Grignard sobre epóxidos, aldehídos y cetonas

MgBr 1)

2) H3O+

O

OH

CH CLi +

O 2) H3O+

OH

CH

CH CMgBr

2) H3O+

O

CHOH

1)

4. 4. REACCIONES DE LOS ALCOHOLES

REACCION EJEMPLO

1.- Ruptura del protón del hidroxilo: CH3 O H

a.- Desprotonación para formar un alcóxido:

(a1) ROH + NaH → RO-Na+ + H2

(a2) ROH + Na → RO-Na+ + H2

Alcóxidos

Los metales activos pueden ser: Na, K, Li, Mag, Ca, Ba, Al, Zn, etc.

b.- Acilación para formar ésteres:

R OH

R1 Cl

O

R O

O

R1éster

OH

H

Me Cl

O

O

HMe

O

HCl

cyclohexanol cyclohexyl acetate

Page 89: Quimica Organica II

W. Rivera M.

89

c.- Tosilación.

R OH

CH3

SO

OCl

piridina

CH3

SO

OOR

cloruro de tosilo (TsCl) tosilato de alquilo

OH

CH3

CH3

TsCl, piridinaOTs

CH3

CH3

El grupo – OTs es buen saliente y puede ser sustituido por una gran variedad de nucleófilos.

d.- Síntesis de Williamson para éteres:

R O- R1 X R O R1 X-

(R1 debe ser primario)

EtONa CH3I CH3CH2OCH3

metil etil éter

e.- Conversión a ésteres:

(e1) Con ácido carboxílico y catálisis ácida (síntesis de Fischer):

RCOOHH

+

H2OR1OH RCOOR1

(e2) Con haluros de ácido:

RCOClH

+

HClR1OH RCOOR1

CH3COOH EtOHH

+

CH3COOEt H2O

COCl

EtOH

COOEtHCl

2.- Ruptura del grupo hidroxilo del alcohol: CH3 O H

a.- Deshidratación para formar alquenos:

(a1).- Alcoholes terciarios

(a2).- Alcoholes secundarios y terciarios

(a3).- En los alcoholes primarios normalmente se presentan rearreglos en el esqueleto carbonado:

CH3 OH

H2SO4 conc.

o H3PO4 conc.CH3

CH3CH3

CH2

Producto principal menor a 30%

b.- Conversión de alcoholes a halogenuros de alquilo:

R OHHCl o SOCl2/piridina

R Cl

R OH

HBr o PBr3R Cl

R OHHI o P/I2

R Cl

OH

CH3

CH3

HClCl

CH3

CH3

CH2OH

CH3

CH3

PBr3CH2Br

CH3

CH3

CH3(CH2)4CH2OHP/I2 CH3(CH2)4CH2I

c.- Deshidratación de alcoholes para formar éteres:

2ROHH

+

R-O-R H2O

H+

H2O2EtOH CH3CH2OCH2CH3

3.- Reacciones de óxdo – reducción:

a.- Alcohol primario

Page 90: Quimica Organica II

W. Rivera M.

90

Aldehído

Un ácido carboxílico

b.- Alcohol secundario

Una cetona

4.5. SÍNTESIS DE LOS TIOLES

4.5.1. REACCIONES DE LOS TIOLES

a.- Oxidación de tioles a disulfuros

b.- Otras homologas a la de los alcoholes

Seguidamente se estudiará con un poco mas de detalle algunas síntesis y reacciones de los alcoholes, que son de mayor utilidad.

OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR REDUCCIÓN DE GRUPOS CARBONILOS

El método más generalizado para producir alcoholes es la reducción de compuestos carbonílicos:

Donde [H] es una agente reductor generalizado

Una reducción orgánica es una reacción en la cual se incrementa el contenido de hidrógeno o disminuye el de oxígeno, nitrógeno

o halógeno de una molécula. A la inversa, una oxidación orgánica es una reacción en la cual disminuye el contenido de hidrógeno o

se incrementa el de oxígeno, nitrógeno o halógeno de una molécula.

Se dispone de muchos reactivos para reducir cetonas y aldehídos a alcoholes, pero usualmente se elige el borohidruro de sodio,

NaBH4, debido a la seguridad y la facilidad de su manejo. Este compuesto es un sólido cristalino blanco que se puede manipular y

pesar sin peligro en atmósfera abierta y usar en agua o en solución alcohólica. Suelen obtenerse altos rendimientos de alcohol.

El hidruro de aluminio y litio, LiAlH4, es un polvo blanco soluble en éter y tetrahidrofurano, es otro agente reductor que se usa algunas veces para la reducción de cetonas y Aldehídos. Si bien es más potente y reactivo que el NaBH4, el LiAlH4 es también

peligroso, y debe ser manejado por personas experimentadas. Reacciona violentamente con el agua, se descompone cuando se

calienta a más de 125ºC. No obstante estos inconvenientes, el LiAlH4 es un reactivo en extremo valioso y usado a diario en cientos

de laboratorios.

Page 91: Quimica Organica II

W. Rivera M.

91

Los ésteres y los ácidos carboxílicos pueden reducirse para formar alcoholes primarios. Estas reacciones son más difíciles que las

reducciones correspondientes de aldehídos y cetonas. Por ejemplo, el borohidruro de sodio reduce lentamente los ésteres y no reduce los ácidos. Así, las reducciones de los ésteres, los haluros de acilo y los ácidos carboxílicos usualmente se realizan con

hidruro de litio y aluminio. Todos los grupos carbonilos, incluyendo ésteres, ácidos, cetonas y aldehídos, se reducen por medio de LiAlH4 con alto rendimiento, como se puede ver en los siguientes ejemplos:

Mecanismo de la reducción con NaBH4 :

Mecanismo de la reducción con LiAlH4:

Page 92: Quimica Organica II

W. Rivera M.

92

OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR ADICIÓN DE

REACTIVOS DE GRIGNARD A GRUPOS CARBONILOS.

Los reactivos de Grignard, RMgX, reaccionan con los compuestos carbonílicos para producir alcoholes de manera semejante a

como lo hacen con los hidruros. El resultado es un método muy útil y general de síntesis de alcoholes.

La reacción consiste en un ataque nucleofílico del R al

carbono electrofílico del grupo carbonilo.

Debido al carácter nucleofílico del grupo alquilo en los reactivos organometálicos de litio y magnesio, puede utilizarse para la síntesis de alcoholes por adición a compuestos carbonílicos y apertura nucleófila de anillos de oxaciclopropano (epóxidos).

Mecanismo:

Por reacciones de Grignard es posible obtener un gran número de alcoholes, dependiendo de los reactivos usados, obsérvese los

siguientes ejemplos:

Bromuro de ciclohexil Formaldehído Ciclohexilmetanol magnesio (65%)

3-Metilbutanal Bromuro de 3-Metil-1-fenil-1-butanol

Fenilmagnesio (73%)

Z

Ciclohexanona 1-Etilciclohexanol (89%) Pentanoato de etilo Bromuro de 2-Metil-2-hexanol metilmagnesio 85%

4.6. REACCIONES DE LOS ALCOHOLES

Las reacciones de los alcoholes pueden dividirse en dos grupos. Las que ocurren en el

enlace C-O y las que ocurren en el enlace O-H.

En el resumen de las reacciones están representadas casi todas ellas, a continuación

realizaremos algún comentario de las más significativas.

DESHIDRATACIÓN DE ALCOHOLES PARA PRODUCIR ALQUENOS

Una de las reacciones más importantes del enlace C-O de los alcoholes es la deshidratación para formar alquenos. Se rompe el enlace carbono-oxígeno, se rompe el enlace C-H vecino y se forma un enlace pi (π) de alqueno.

Debido a la importancia de la reacción, se ha desarrollado un gran número de formas alternativas de realizar las deshidrataciones. Uno de los métodos más comunes y que funciona particularmente bien para los alcoholes terciarios es el método

catalizado por ácido. Las deshidrataciones catalizadas por ácido normalmente siguen la regla de Saytzeff. En la práctica normal de

laboratorio, sólo los alcoholes terciarios se deshidratan con ácido. Puede hacerse que los alcoholes secundarios reaccionen, pero las condiciones son más severas (H2SO4 al 75%, 100ºC) y las moléculas sensibles no las resisten. Los alcoholes primarios son

menos reactivos aún que los secundarios, y se requieren condiciones todavía más severas para la deshidratación (H2SO4 al 95%,

150º C) .

Page 93: Quimica Organica II

W. Rivera M.

93

Una vez que se ha reconocido que la deshidratación catalizada por ácido es una reacción E1, se esclarece la causa por la cual los

alcoholes terciarios reaccionan más rápido. Los sustratos terciarios siempre reaccionan con más rapidez en las reacciones E1, debido a que conducen a carbocationes intermedios muy estabilizados.

Dos electrones del átomo de oxígeno se unen al H+, produciendo un alcohol protonado intermediario, el

cual a su vez es un buen grupo saliente.

ompe el enlace carbono-oxígeno y los dos electrones del enlace quedan en el oxígeno, dejando el carbocatión intermediario.

Dos electrones de un enlace carbono-hidrógeno vecino forman el enlace pi del alqueno, y se elimina un H+

(un protón).

Para evitar la necesidad de ácidos fuertes y poder deshidratar alcoholes secundarios de un modo más suave, se han desarrollado

otros reactivos que son eficaces en condiciones básicas suaves. Uno de tales reactivos, el oxicloruro de fósforo (POCl3), a menudo

es capaz de provocar la deshidratación de alcoholes secundarios y terciarios a 0ºC en piridina (una amina básica) como

disolvente.

1-Metilciclohexanol 1-Metilciclohexeno (96%)

Ciclohexanol Ciclohexeno (97%)

Mecanismo:

El grupo hidroxilo del alcohol reacciona con POCl3 para formar un diclorofosfato intermedio. La eliminación E2 procede por el

mecanismo usual de un paso, la piridina, una amina básica, sustrae un protón del carbono vecino al mismo tiempo que el grupo

diclorofosfato está saliendo.

CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN HALOGENUROS DE ALQUILO

Una segunda reacción del enlace C-O de los alcoholes es su conversión en halogenuros de alquilo. Los alcoholes terciarios se

convierten con facilidad en halogenuros de alquilo por tratamiento con HCl o HBr a 0ºC. Sin embargo, los alcoholes primarios y

secundarios son mucho más resistentes a los ácidos, y se transforman mejor en halogenuros por tratamiento ya sea con SOCl2 o

con PBr3.

Page 94: Quimica Organica II

W. Rivera M.

94

Obtención de cloruros de alquilo con SOCl2

Mecanismo:

Obtención de bromuros de alquilo con PBr3:

Mecanismo:

A continuación, el HOPBr2 reaccionará con dos o más moléculas del alcohol por mecanismos análogos al de la primera etapa.

CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN TOSILATOS CON CLORURO DE P-TOLUENSULFONILO, (P-TOSCL)

Los alcoholes reaccionan con cloruro de p-toluensulfonilo en solución de piridina para formar tosilatos de alquilo, R-OTs.

En esta reacción sólo se rompe el enlace O-H del alcohol;

el enlace C-O queda intacto, y no ocurre cambio en la

configuración si el alcohol es quiral.

El tosilato de alquilo resultante tiene comportamiento

químico muy similar al de los halogenuros de alquilo, y como éstos sufren reacciones de sustitución SN1 y SN2

con facilidad.

OXIDACIÓN DE ALCOHOLES

La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación para producir compuestos carbonílicos. Los alcoholes primarios forman aldehídos o ácidos carboxílicos; los alcoholes secundarios generan cetonas, y los alcoholes terciarios no reaccionan con la

mayoría de los agentes oxidantes, excepto en condiciones más vigorosas.

La oxidación de los alcoholes primarios y secundarios puede efectuarse con un gran número de reactivos, como KMnO4, CrO3 y

Na2Cr2O7 ó K2Cr2O7. Los alcoholes primarios se oxidan a aldehídos o ácidos carboxílicos, dependiendo de los reactivos seleccionados y de las condiciones de reacción. Probablemente el mejor método para elaborar aldehídos a partir de alcoholes

primarios es por medio del clorocromato de piridinio (PCC), en diclorometano como disolvente, seguido del reactivo de Collins

(Py.CrO3.Py)

Page 95: Quimica Organica II

W. Rivera M.

95

Todas estas oxidaciones ocurren por rutas estrechamente

relacionadas con la reacción E2. El primer paso implica la reacción entre el alcohol y un reactivo de Cromo VI para

formar un cromato intermedio. Una eliminación bimolecular posterior forma el producto carbonilo.

Ejemplos:

1-Decanol Ácido decanoico (93%) (85%)

4-tercButilciclohexanol 4-tercButilciclohexanona

(91%)

Citronelol Citronelal (82%)

4-metilpentanol 4-

metilpentanal

4.7. TIOLES

Los tioles, R-SH, son análogos azufrados de los alcoholes. Los tioles se nombran por medio del sistema que se usa para los

alcoholes, con el sufijo -tiol en lugar de -ol. El grupo -SH mismo se conoce como grupo mercapto.

La característica física más notable de los tioles es su olor en extremo desagradable. Por ejemplo, el olor del zorrillo o mofeta se

debe principalmente a los tioles simples 3-Metil-1-butanotiol y 2-Buteno-1-tiol. Al gas natural se le agregan pequeñas cantidades de

tioles con bajo peso molecular que sirven como advertencia fácil de detectar en caso de fugas.

Los tioles suelen elaborarse a partir de los correspondientes halogenuros de alquilo por desplazamiento SN2 con un nucleófilo de

azufre, como el anión sulfhidrilo, -SH.

1-Bromooctano 1-Octanotiol

Los tioles pueden ser oxidados por reactivos suaves, como bromo o yodo, para formar disulfuros, R-SS-R. La reacción es

fácilmente reversible; los disulfuros se pueden reducir a tioles por tratamiento con cinc y ácido.

4.8. ALCOHOLES POLIHIDROXÍLICOS

Los compuestos que contienen dos grupos oxhidrilo se llaman “glicoles” o dioles. El diol más simple es el compuesto inestable metilén glicol o metanodiol, que resulta ser un gem-diol ( un diol que tiene ambos grupos oxhidrilo unidos al mismo carbono).

Los gem-dioles que contienen grupos que atraen fuertemente a los electrones pueden

aislarse. Es el caso del hidrato de cloral, que se utiliza como somnífero. Cl3C

OH

OH

H Hidrato de cloral

Page 96: Quimica Organica II

W. Rivera M.

96

Los vic-dioles son mucho más estables que los gem–dioles.

Los vic-dioles pueden prepararse por hidroxilación de

alquenos:

H

OH

H

OH

HH

H

OH

H

H

OHH

H

OH

H

OH

HH

KMnO4

frío

1) RCOOOH

2) H2OO

1) OsO4

2) Na2SO3

Un importante triol es el glicerol (1,2,3-propanotriol), cuyos ésteres con compuestos muy importantes en bioquímica, son utilizado

como agente humectante por ser un líquido viscoso higroscópico e inocuo. Los compuestos que contienen dos o más grupos –OH

unidos a carbono adyacentes, sufren una oxidación con rupturas de enlaces carbono-carbono, al ser tratados con ácido peryódico.

(HIO4)

4.8.1. SÍNTESIS DE LOS GLICOLES

Los métodos que mayormente se han estudiado en la preparación de glicoles toman en cuenta a los alquenos como moléculas

precursoras, de los cuales se pueden mencionar los siguientes:

H

X H

H

OH

H H

OH H

H

OH

HX2 , H2O

Halohidrina

HO

H2O

OHOH

KMnO4

H2O/OH- o

1) OsO4

2) Na2SO3

Hidroxilación syn

OH

OH

H

H

OH

H(Ar)RCOOOH

peroxiácido

H+

H2O

O2 , Ag

calor

Hidroxilación anti

H

X H

H

X

H H

OH H

H

OH

HX2 HO

H2OCCl4

Dihaluro vecinal Las reacciones de hidrólisis del haluro vecinal y de la halohidrina son típicas de las reacciones de sustitución nucleofílica. Dada la posibilidad de eliminación, éstos haluros de alquilo suelen hidrolizarse mediante una solución de carbonato de sodio acuoso.

4.8.2. REACCIONES DE LOS GLICOLES

A las ya mencionadas, incluiremos de la oxidación del ácido peruyódico. Los glicoles, los α- oxialdehidos, las α-oxicetonas y los

compuestos α,β-dicarbonílicos son oxidados por ácido peryódico, HIO4. En todas ellas se rompe un enlace carbono-carbono,

además de formarse ácido yódico como subproducto (HIO3).

OH

R

R1OH

R1 R

HIO4O

R

R1

O

R1

R

Aldehídos o cetonas dependiendo de R y R1

Page 97: Quimica Organica II

W. Rivera M.

97

Pero no ocurre lo mismo con la siguiente molécula: R

R1

OH

OH

R1

R

Compuestos α-oxialdehidos o cetonas:

R2

OR

R1

OH HIO4

O

R

R1

OH

R2

O

R2 = H, α-oxialdehido Aldehido ácido carboxílico

R2 = grupo alquilo o arilo o cetona

Compuestos α, β-dicarbonílicos:

HIO4

R

R1

O

O ROH

O

R1

OH

O

acidos carboxilicosR y R1 pueden serH, alquilo o arilo

4.9. FENOLES

Los fenoles mas sencillos son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión; tienen puntos de ebullición elevados, debido a que forman

puentes de hidrogeno. El fenol tiene cierta solubilidad en agua debido a la formación de puentes de hidrogeno con ella. La mayoría

de los otros fenoles son esencialmente insolubles. Son incoloros y se oxidan con facilidad por lo que se encuentran coloreados.

Los fenoles son compuestos bastante ácidos mucho mas que los alcoholes. Hidróxidos acuosos convierten fenoles en sus sales; los

ácidos minerales acuosos los reconvierten nuevamente en fenoles libres. Los fenoles y sus sales tienen propiedades de solubilidad

opuestas: las sales son solubles en agua e insolubles en disolventes orgánicos.

4.9.1. REACCIONES DE OBTENCIÓN DE FENOLES

Preparación por sustitución aromática nucleófila

Hidroxilación aromática nucleófila directa

Sustitución nucleófila en halobencenos

Hidrólisis de sales de arenodiazonio

Ruptura de éteres

Ejemplos:

Page 98: Quimica Organica II

W. Rivera M.

98

4.9.2. REACCIONES DE FENOLES Y ALCOXIBENCENOS

Síntesis de éteres de Williamson

Ejemplos:

Formación de ésteres (esterificación)

Ejemplos:

Reacción de Kolbe (carboxilación de Kolbe-schmitt)

Ejemplo:

Transposición de Claisen

Ejemplo:

Page 99: Quimica Organica II

W. Rivera M.

99

Oxidación a quinonas

Ejemplos:

4.10. PROBLEMAS RESUELTOS

Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 26 -38).

Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:

Estrategia: La molécula de partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en

la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo

si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se

propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta estructura.

El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.

OH

NCMOB. 28

BrNaCN, DMF

NBS, hv

H2SO4 conc., calor

Estrategia: (MOb 29), Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del

1,3-ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la

acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de

la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente

por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales

SCH3

Br

NaSCH3

NBS, hv

Br

t-BuOK, calor

BrNBS, hv

t-BuOK, calor

NBS, hv

MOb. 29

Estrategia: Es similar a la utilizada en la

obtención de la MOb 28

OHPh

Ph

Ph

Ph

NC

Ph

Ph

NaCN, acetona

NBS, hv

H2SO4 conc, calor

MOb 30

Ph

Ph

Br

Page 100: Quimica Organica II

W. Rivera M.

100

Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de

dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a

la molécula de partida, los cuales se introducen en diferentes etapas, por lo cual se

propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es introducido

en el aldehído obtenido del alcohol de partida.

OH

OH

O

1) CH3MgBr

2) H3O+

OH

PCC

CHO

1) CH3CH2CH2MgBr

2) H3O+

PCC

MOb 31

Estrategia: La MOb 32, muestra que un grupo etilo inicial fue transformado en aldehído, que obviamente

se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por

hidratación de un alqueno, al que se llega por deshidrobromación de una molécula bromada por

radicales, del material de partida

H H

CHO

H

CH2OH PCC

Br

Br2, hv

NaOH alc. 1) BH3/THF

2) H2O2/OH-

MOb 32

Estrategia: MOb 33, Se propone como molécula precursora un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov.

El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que

es preparada por oxidación del ciclohexanol.

OH

Br

O

OHPCC

1) CH3MgBr

2) H3O+

H2SO4conc.

HBr/ROOR

MOb 33

Estrategia: La MOb 34, tiene el doble de

átomos de C, que el de partida. Entonces se propone un alcohol como precursor, el mismo

que será preparada entre un Grignard y un aldehído formados de la misma molécula de

partida

OH

O

OH

CHO

Br MgBr

Mg

THF

PBr3

PCC

2) H3O+

PCC

MOb 34

Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse

por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en

medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo.

El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre

una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación

OH OHO

OOH

HgSO4/H2SO4

1) CNa

2) H3O+

CrO3/H2SO4

MOb 35

Estrategia: El material de partida se oxida a

aldehído con disiamilborano, que atacado por un

Grignard adecuado forma la MOb 36

OH

CHO

1) (Sia)2BH, THF

2) H2O2/OH-1) EtMgBr

2) H3O+

MOb 36

Page 101: Quimica Organica II

W. Rivera M.

101

Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se

propone un alcohol como la molécula precursora,

que a su vez, es preparado por apertura de un epóxido con un Grignard formado a partir del

bromuro de la molécula de partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto

necesario.

Br

MgBrOH

CHO

Br2, hv

Mg/THF 1) O

2) H3O+

PCC

MOb 37

Estrategia: MOb 38. Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes,

este último es la mejor opción, debido a que la acción del grupo de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido

como molécula precursora.

OH

O

Cl

Ph

OH

Ph

SOCl2

PCC

1) PhMgBr

2) H3O+

MOb 38

4.11. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes?

OH

CH2Br

OH

CH2CH3

OH

CH2OH

CH2CH2CH2OH

OH

2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con

acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción.

O

H

H

H

OH

H

O

H

H

HH3O

+

Testosterona

3. A partir de la testosterona (problema 2), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes?

O

O

O

O

OH

OH

OH

OH

4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:

2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición México. 2004

Page 102: Quimica Organica II

W. Rivera M.

102

OH

OH

OH

Ph

OH

OH

OH

OH

COH

3 Ph

OH COOEt OH

OH

O

OH

OH

HOOCCOOH

OH

O

O

O O

O C6H5

O

OH

C6H5

5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los

reactivos que crea más necesarios.

COOH

a) 3-metil-2-2-pentanol

b) 3-metil-3-pentanol

A partir del alcohol sec-butílico

O

C2H5 C2H5

O

H

OH

H

HH

NC

OOH

SC2H5

On-Pr O

O

OH

O

OHOH

OH

OH OH

HH

OH

Page 103: Quimica Organica II

W. Rivera M.

103

CAPÍTULO 5

ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS

Un éter es una sustancia que tiene dos residuos orgánicos unidos al mismo átomo de oxígeno, R-O-R’. Los residuos orgánicos pueden ser alquílicos, arílicos o vinílicos, y el átomo de oxígeno puede formar parte ya sea de una cadena abierta o de un anillo. El

éter mejor conocido es el éter dietílico, una sustancia familiar que se ha usado en medicina como anestésico y se emplea mucho en la industria como disolvente.

En el laboratorio, los éteres normalmente se elaboran por Síntesis de Williamson o por una secuencia de alcoximercuración-

desmercuración. Los éteres son inertes a la mayoría de los reactivos comunes, pero son atacados por ácidos fuertes para

formar los productos de ruptura. Los epóxidos son éteres cíclicos con anillos de tres miembros que contienen oxígeno, difieren de

los otros éteres cíclicos en su facilidad de ruptura.

Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se producen por una reacción SN2 de tipo Williamson entre un anión

tiolato y un halogenuro de alquilo primario o secundario.

5.1. ÉTERES

Los éteres pueden considerarse derivados orgánicos del agua, en los cuales los átomos de hidrógeno han sido

reemplazados por fragmentos orgánicos; es decir, H-O-H por R-O-R‟. De este modo, los éteres tienen casi la

misma configuración geométrica que el agua. Los enlaces R-O-R` tienen ángulos de enlace aproximadamente

tetraédrico (112º en el éter dimetílico), y el átomo de oxígeno tiene hibridación sp3.

La presencia del átomo de oxígeno, electronegativo, hace que los éteres tengan un ligero momento dipolar y,

por tanto, sus puntos de ebullición son un poco más altos que los alcanos correspondientes.

En la Tabla 13.1 se comparan los puntos de ebullición de algunos éteres comunes con los de los hidrocarburos

correspondientes en los que el átomo de oxígeno se ha sustituido por un -CH2-.

Hibridación sp3

TABLA 4

Comparación de los puntos de ebullición de éteres e hidrocarburos.

Éter Hidrocarburo Punto de ebullición (ºC)

Como en los anteriores capítulos, las reacciones de los éteres y tioeteres serán presentadas en forma de tabla, y al final de la misma se realizara una explicación mucho mas profunda sobre las reacciones más significativas de ese grupo de compuestos

orgánicos.

Se culminará el capitulo con varios ejercicio s resueltos y propuestos, para que el estudiante pueda autoexaminar su ritmo de

asimilación de las reacciones orgánicas, aplicadas a la síntesis de moléculas orgánicas, relativamente simples, es decir, no

complejas por la naturaleza de su estructura.

Page 104: Quimica Organica II

W. Rivera M.

104

5.1.2. SÍNTESIS DE ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS

REACCIÓN EJEMPLO

1) Éteres simétricos de bajo peso molecular:

2 R-OH

H2SO4

140º R-O-R + H2O

R = primario o secundario, no puede ser arilo

OH

H2SO4 conc

140º

O

ethanol diethyl ether

A mayores temperaturas predomina el producto de eliminación

2) Síntesis de Williamson:

a.- Alcóxidos y haluros de alquilo y no bencilo

El halogenuro de alquilo debe ser primario debido a que transcurre por el mecanismo SN2

Recuérdese que los alcóxidos se preparan desde los alcoholes

por tratamiento básico y/o métales alcalinos

b.- La variante del empleo de tosilatos

R OH SCl

O

O

CH3SO

O

O

CH3R Cl B-H

R no puede

ser terciariocloruro de

p-toluensulfonilo

(TsCl)

B:

base

p-Toluensulfonato de alquilo

(tosilato, R-OTs)

H5C2 OH SCl

O

O

SO

O

O

H5C2

cloruro de tosilo

(TsCl)

B:

base

(tosilato de etilo)

c.- La variante del sulfato de dimetilo

2RO (o 2ArO ) CH3 O S O CH3

O

O

2ROCH3 (o 2ArOCH3) SO4-2

ONa

(CH3O)2SO2

OCH3

2 2

3) Alcoximercuración-desmercuración.

Se observa orientación Markovnikov. (Adición Sin)

4) Epoxidación de alquenos con peroxiácidos.

El ácido peroxibenzoico y el m-cloroperoxibenzoico son lo más

utilizados con cloroformo como disolvente

5) Reacción de un alqueno con haluro acuoso

CH2 CH2

Cl2

H2OCl OH

H

H H

H

OH

O

H

H

H

H

Br2

H2OBr OH

OH

O

6) Formación de sulfuros

a.- Tioéteres a partir de tioles alquílicos

Page 105: Quimica Organica II

W. Rivera M.

105

R Br KOH H2S (exceso)EtOH

calorRSH KBr H2O

RSH KOH R-S-K

R-S-K KBrR-S-RR Br

b.- Tioéteres fenólicos a partir de tiofenoles

ROK R1X ROR1 KX

Ocurre también con los fenóxidos

PhOK CH3CH2CH2Br PhOCH2CH2CH3KBr

5.1.3. REACCIONES DE LOS ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS

REACCIÓN EJEMPLO

1.- Reacciones de los éteres.

(a) Ruptura con HX de éteres alquílicos

Donde HX = HI > HBr > HCl

(b) Ruptura por ácidos (HX) de éteres ArOR

ArOR + HX calor ArOH

+ RX

ArOAr1 + HX calor no reacciona

O

HBr

calor

OH

2.- Reacciones de los epóxidos

(a) Apertura de anillos de epóxidos catalizada por base.

(a1) En medio básico y con alcohol

La reacción ocurre en el sitio de menor impedimento estérico (Adición

Anti).

(a2) Ocurre algo similar con los fenoles:

ArOH ArO OH

O OAR

O

H

HH

H

H+

OAR

OH

H

HH

H

(a3) con el agua en medio básico seguido de una acidificación para neutralizar, se forman los glicoles

O

OKO OH

(b) Apertura del anillo epóxido por reactivos ácidos: (El nucleófilo se une al

carbono más sustituido):

(b1) Reacción con agua:

(b2) Reacción con alcohol o fenol

(b3) Reacción con ácido hidrácido

H2O

H+ OH OH

H+

OH OR(Ar)

ROH (ArOH)

OH XHX

anhidro

Page 106: Quimica Organica II

W. Rivera M.

106

(c) Apertura de epóxido por reactivos de Grignard

La reacción ocurre en el sitio de menor impedimento estérico (Adición Anti).

(d) Hidrólisis de epóxidos catalizada por ácido.

La reacción ocurre en el sitio más impedido; se producen 1,2-dioles trans a

partir de epóxidos cíclicos.

(e) Apertura de anillos de epóxido inducida por ácido.

La reacción ocurre en el sitio más impedido (Adición Anti).

3.- Reacción de oxidación de sulfuros.

(a) Formación de sulfóxidos.

(b) Formación de sulfonas.

SÍNTESIS DE ÉTERES DE WILLIAMSON

Los alcóxidos metálicos reaccionan con los halogenuros de

alquilo primarios y con los tosilatos a través de una ruta SN2

para producir éteres, un proceso conocido como síntesis de

éteres de Williamson . Aunque se descubrió en 1850, la síntesis

de Williamson es todavía el mejor método para elaborar éteres,

tanto simétricos como asimétricos.

Ciclopentóxido de potasio Yodometano Éter ciclopentil metil

(74%)

Los iones alcóxido necesarios de la síntesis de Williamson normalmente se obtienen de la reacción de un alcohol con una base

fuerte como el hidruro de sodio, NaH. Una reacción ácido-base entre el alcohol y el hidruro de sodio genera la sal de sodio del

alcohol. Otra forma de obtenerlos es empleando metales alcalinos

ROH + NaH → RO-Na+ + H2

Alcóxido

ROH + Metal Alcalino (Na, K) → RO-Na+ + H2

Alcóxido

ALCOXIMERCURACIÓN - DESMERCURACIÓN DE ALQUENOS

Una reacción de Alcoximercuración ocurre cuando se trata un alqueno con un alcohol en presencia de acetato de mercurio. (El

trifluoroacetato de mercurio, Hg(OOCCH3)2, funciona aún mejor). La posterior desmercuración es inducida con borohidruro de sodio, produciendo un éter. Como lo muestran los siguientes ejemplos, el resultado neto es la adición Markovnikov del alcohol al

alqueno:

Page 107: Quimica Organica II

W. Rivera M.

107

Estireno 1-Metoxi-1-feniletano (97%).

Ciclohexeno Éter ciclohexil etílico (100%).

El mecanismo de la reacción de alcoximercuración-desmercuración se inicia con una adición electrofílica del ion mercúrico al

alqueno, seguida de la reacción del catión intermedio con el alqueno. El desplazamiento de mercurio con el borohidruro de sodio completa el proceso.

Mecanismo:

1-Metoxi-1-feniletano

Es posible emplear una amplia variedad de alcoholes y de alquenos en la reacción de oximercuración.

REACCIONES DE LOS ÉTERES: RUPTURA ÁCIDA

Los éteres son en su mayoría inertes a la totalidad de los reactivos utilizados en química orgánica, una propiedad que explica su

amplio uso como disolventes inertes. Halógenos, ácidos suaves, bases y nucleófilos carecen de efecto sobre la mayoría de los

éteres. De hecho, los éteres experimentan sólo una reacción de uso general: se rompen con ácidos fuertes. El HI acuoso es aún el

reactivo preferido para la ruptura de éteres simples, aunque también puede usarse HBr. Ejemplos:

Ácido 2-etoxipropanoico

Éter etil isopropílico

Éter etil fenilíco

Éter terc-butil ciclohexílico

Las rupturas ácidas de éteres son reacciones de sustitución nucleofílica típicas que transcurren por una ruta SN1 o por una ruta SN2, dependiendo de la estructura del éter. Los éteres alquílicos primarios y secundarios reaccionan por una ruta SN2 en la cual el

ion yoduro o bromuro ataca al éter protonado en el sitio menos sustituido. Los éteres terciarios, bencílicos y alílicos tienden a romperse a través de un mecanismo SN1.

Page 108: Quimica Organica II

W. Rivera M.

108

5.2. ÉTERES CÍCLICOS: EPÓXIDOS

En gran medida, los éteres cíclicos se comportan como los éteres acíclicos. La química de un grupo funcional éter es la misma, tanto si dicho grupo está en una cadena abierta como si se encuentra en un anillo. Por ejemplo, los éteres cíclicos comunes como

el tetrahidrofurano y el dioxano a menudo se usan como disolventes debido a que son inertes, aunque pueden romperse con ácidos fuertes.

El único grupo de éteres cíclicos que se comportan de manera diferente de como lo hacen los éteres de cadena abierta es el

formado por los anillos de tres miembros que contienen oxígeno, llamados epóxidos u oxiranos. La tensión en el anillo de éter de

tres miembros ocasiona que los epóxidos sean reactivos y les confiere una reactividad química única. En el laboratorio, los

epóxidos normalmente se elaboran por tratamiento de un alqueno con un peroxiácido, RCO3H:

Pueden emplearse muchos peroxiácidos para la epoxidación. A escala de laboratorio, el ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) es el

reactivo preferido. Los peroxiácidos transfieren oxígeno a través de un mecanismo complejo en un solo paso, sin intermedios. Sin

embargo existen pruebas que demuestran que el oxígeno más alejado del grupo carbonilo es el que se transfiere.

Mecanismo:

Ciclohepteno Peroxiácido 1,2-Epoxicicloheptano Ácido

En otro método para la síntesis de epóxidos se emplean halohidrinas, producidas por adición electrofílica de HO-X a alquenos.

Cuando las halohidrinas se tratan con base, se elimina HX y se produce un epóxido. Este método en realidad es una síntesis de

éteres de Williamson intramolecular. El átomo de oxígeno (nucleófilo) y el átomo de carbono (electrófilo) están en la misma molécula.

Mecanismo:

Bromohidrina Sustitución intramolecular Epóxido

5.2.1. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO DE LOS EPÓXIDOS

Los anillos de epóxidos pueden romperse por tratamiento con ácido, de modo muy parecido a como ocurre con los éteres. La

principal diferencia es que los epóxidos reaccionan en condiciones mucho más suaves debido a la tensión en el anillo. Un ácido

mineral acuoso diluido a temperatura ambiente basta para provocar la hidrólisis de los epóxidos y formar los 1,2-dioles, también

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W. Rivera M.

109

llamados glicoles vecinales. La apertura del anillo de epóxido catalizada por ácido procede por ataque SN2 de un nucleófilo sobre

el epóxido protonado.

Ejemplo:

1,2-Epoxiciclohexano trans-1,2-Ciclohexanodiol (86%)

Los epóxidos protonados también pueden ser abiertos por otros nucleófilos, además del agua. Por ejemplo, si se emplea HX anhidro, los epóxidos pueden convertirse en halohidrinas trans.

Los epóxidos, a diferencia de los éteres, también pueden romperse con bases, la reactividad del anillo de tres miembros es

suficiente para que los epóxidos reaccionen con ion hidróxido a temperaturas elevadas.

Una ruptura nucleofílica de anillo similar se observa cuando los epóxidos se tratan con reactivos de Grignard. El óxido de etileno se

utiliza con frecuencia, y permite convertir un reactivo de Grignard en un alcohol primario con dos carbonos más que el halogenuro

de alquilo de partida.

Bromuro de butilmagnesio -Hexanol (62%).

5.2.2. REGIOQUÍMICA DE LA APERTURA DEL ANILLO DE EPÓXIDO

La dirección en la cual se abren los anillos de epóxidos asimétricos depende de las condiciones de reacción. Si se emplea un

nucleófilo básico en una reacción sn2 típica, el ataque ocurre en el carbono menos impedido del epóxido, sin embargo si se emplean

condiciones ácidas la reacción sigue un curso distinto y el ataque del nucleófilo ocurre principalmente en el átomo de carbono más

sustituido.

5.3. ÉTERES CORONA

Los éteres corona, descubiertos a principios de la década de 1960 por Charles Pedersen en la compañía

Du Pont, constituyen una adición relativamente reciente a la familia de los éteres.

La importancia de los éteres corona deriva de su extraordinaria capacidad de solvatar cationes metálicos,

secuestrando el metal en el centro de la cavidad del poliéter

Éter 18-corona-6

Diferentes éteres corona solvatan diferentes cationes metálicos, dependiendo de la

compatibilidad entre el tamaño del ion y el tamaño de la cavidad. Por ejemplo, el 18-corona-6 es capaz de formar complejos muy estables con el ion potasio.

Los complejos entre éteres coronas y sales inorgánicas son solubles en disolventes orgánicos no polares, lo que permite efectuar muchas reacciones en condiciones

apróticas que de otra manera tendrían que llevarse a cabo en soluciones acuosas.

KMnO4, solvatado por 18-corona-6,

(este solvato es soluble en benceno)

Muchas sales inorgánicas, como KF, KCN, y NaN3, pueden hacerse solubles en disolventes orgánicos empleando éteres coronas. El

efecto de su uso para disolver una sal en un disolvente aprótico polar, como DMSO, DMF o HMPA. En ambos casos, el catión metálico

Page 110: Quimica Organica II

W. Rivera M.

110

es fuertemente solvatado, dejando al anión desnudo. Así, la reactividad SN2 de un anión se incrementa en presencia de un éter

corona.

5.4. SULFUROS

Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se nombran siguiendo las mismas reglas que para los éteres, usando

el término sulfuro en vez de éter.

Sulfuro dimetílico Sulfuro metil fenílico 3-(Metiltio)ciclohexeno

Los sulfuros se elaboran por tratamiento de un halogenuro de alquilo primario o secundario con un anión tiolato, RS-. La reacción

transcurre por un mecanismo SN2, Los aniones tiolatos son de los mejores nucleófilos que se conocen y los rendimientos que se obtienen suelen ser altos en estas reacciones de sustitución.

Bencenotiolato de sodio Sulfuro metil fenílico (96%)

Puesto que los electrones de valencia del azufre están más lejos del núcleo y son retenidos menos fuertemente que los del oxígeno

existen algunas diferencias importantes entre la química de los éteres y la de los sulfuros. Por ejemplo, el azufre es más

polarizable que el oxígeno, y por tanto los compuestos de azufre son más nucleófilos que sus análogos de oxígeno. A diferencia de

los éteres dialquílicos, los sulfuros dialquílicos son nucleófilos tan eficaces que reaccionan rápidamente con halogenuros de alquilo

primarios a través de un mecanismo SN2. Los productos de tales reacciones son las sales de trialquilsulfonio, R3S+.

Sulfuro dimetílico Yodometano Yoduro de trimetilsulfonio

Una segunda diferencia entre los sulfuros y los éteres es que los primeros se oxidan fácilmente. El tratamiento de un sulfuro con

peróxido de hidrógeno, H2O2, a temperatura ambiente, produce el correspondiente sulfóxido (R2SO), y la oxidación posterior del

sulfóxido con un peroxiácido produce una sulfona (R2SO2).

Sulfuro metil fenilíco Metil fenil sulfóxido Metil fenil sulfona

5.5. PROBLEMAS RESUELTOS

1. ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)?

Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo

de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad

es que se haya formado a partir de precursores, como un

haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de

Williamson

OCH2CH2CH3

(MOb. 39)

ONa

CH3CH2CH2Br

OH

NaH/ref lujo.

1) H2SO4/SO3

2) KOH/fusión

HBr/calor

Page 111: Quimica Organica II

W. Rivera M.

111

Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería

proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo

secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la

alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en el esquema

O

(MOb. 40)OH

OH

CH3CHO

1) CH3MgBr/éter

2) H3O+

1) H2SO4/SO3

2) NaOH/f usión

1) Hg(CF3COO)2

2) NaBH4

H2SO4 conc.

Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans,

debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede

obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente

O

(MOb 41)

H

H

MCPBA

Li/NH3

CH3Br

CNa

NaNH2

Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce

a pensar en la alcoximercuración – desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido.

O

(MOb. 42)

OH

1) Hg(CF3COO)2

2) NaBH4

CH3COOMe

2 mol CH3MgBr

2) H3O+

1) Cl2/calor

2) NaOH/EtOH/calor Estrategia; El dieter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene por

apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA.

El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano.

OCH3

H

HOCH3

(MOb 43)

OHH

HOH

2 CH3Br

O

H3O+

MCPBA

1) Cl2/hv/hv

2) KOH/EtOH/calor

CH3OH

PBr3

Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del

acetileno, con etanol en medio básico y aplicación de calentamiento y presión al sistema de reacción

O

(MOb 44)

CH3CH2OH/KOHcalor

presión

2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )

Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb

46, por lo que se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración. Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es

incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser

preparado previamente. El diseño propuesto es mas consistente y produce mayores rendimientos de la reacción

O

(MOb 45)

OH1) Hg(CF3COO)2

2) NaBH4

H2SO4 dil.

CH3CHO

Ph3P=CHCH3

Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no

produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de

metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46

H

OCH3

H H

HBr

(MOb 46)

H

OH

H

HBr

PBr3

Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno

en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno

unido al grupo isobutilo.

HH

OH

OH

H (MOb 47)

O

MCPBAH3O

+

Page 112: Quimica Organica II

W. Rivera M.

112

Estrategia: Es posible en utilizar en la MOb, la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo

primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro

se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada

parcialmente.

OCH3

(MOb 48)

BrCH3ONa

Pd/LindlarHBr/hv

Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la

alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el alqueno formado por una saturación parcial de la

molécula de partida.

OCH3

(MOb 49)

H2/Lindlar1) Hg(CF3COO)2/CH3OH

2) NaBH4

Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácido

del epóxido correspondiente y este último se prepara por acción del perácido MCPBA sobre un alqueno.

El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre

la ciclohexanona de partida.

O

OH

OHH

(MOb 50)

O

OH

1) CH3MgBr

2) H3O+

POCl3 MCPBA

H3O+

4. El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a

partir del catecol (1, 2-bencenodiol)

O

O

CH2CH=CH2

Saf rol (MOb 51)O

O

CH2CHO

Ph3P=CH2O

O

CH2Cl

OH

OH

CH2Cl

HCHO/H+

OH

OHOH

OH

CH3Cl/AlCl3

Cl2/hv

H2O/OH-

5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas:

O

Cl

O

O

O

OHH

HO

OH

C2H5

OH

C2H5

OH

O

NO2

Ph

H

2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas.

OH

O

OH

OCH3

Ciclohexeno

Benceno

OCH3

Br

OH

OCH3

OCH3

OH

O OH

OC6H5

Page 113: Quimica Organica II

W. Rivera M.

113

CAPÍTULO 6

SÍNTESIS Y REACCIONES DE AMINAS

Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoniaco, de la misma forma que los alcoholes y éteres son compuestos orgánicos derivados del agua. Se clasifican como primarias (RNH2), secundarias (R2NH) o terciárias (R3N). De las sustancias

orgánicas existentes las aminas muestran una basicidad apreciable y su química en muchos aspectos es similar a la de los alcoholes y éteres, es decir pueden formar puentes de hidrógenos y actuar como nucleófilos en las reacciones de sustitución. Sin

embargo hay ciertas diferencias en la reactividad, porque el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno.

En este capítulo se resaltará algunas de estas diferencias, como también se efectuará un resumen de sus métodos sintéticos y sus

respectivas reacciones, resaltando los mecanismos más significativos. Al final se culminará como es ya costumbre, con un conjunto de problemas resueltos y una lista de problemas propuestos.

6.1. PROPIEDADES DE AMINAS

6.1.1. FÍSICAS

Las aminas son compuestos altamente polares. Las aminas primarias y secundarias pueden formar puentes de hidrógeno

intramoleculares en el estado líquido y por tanto tienen puntos de ebullición mayores que los alcanos de peso molecular

equivalente. Una característica de las aminas de bajo peso molecular es su olor a pescado, que en cierta medida es distintivo.

Metilamina, formando puentes de hidrógeno en el

estado líquido

6.1.2. BASICIDAD DE LAS AMINAS

La basicidad y la nucleofilicidad de las aminas está dominada por el par de electrones no compartido del nitrógeno, debido a este

par, las aminas son compuestos que se comportan como bases y nucleófilos, reaccionan con ácido para formar sales ácido/base, y

reaccionan con electrófilos en muchas de las reacciones polares que se han estudiado anteriormente (Ej. Sustituciones

Nucleofílicas).

Amina Un ácido Una sal (ión amonio)

BASICIDAD DE ALGUNAS ALQUILAMINAS

NOMBRE ESTRUCTURA pK DEL ION AMONIO

- AMONIACO :NH3 10.64

AMINAS PRIMARIAS

- METILAMINA

- ETILAMINA

CH3-NH2 CH3CH2-NH2

16.64 10.75

AMINAS SECUNDARIAS

- DIMETILAMINA

- DIETILAMINA

- PIRROLIDINA

(CH3)2NH

(CH3CH2)2NH

10.73

10.94

11.27

AMINAS TERCIARIAS

- TRIMETILAMINAS - TRIETILAMINA

(CH3)3N: (CH3CH2)3N:

9.79 10.75

Page 114: Quimica Organica II

W. Rivera M.

114

Sales de aminas: (sales de amonio)

La basicidad de las aminas permite su protonación o alquilación, lo que da

lugar a las sales de amonio. Dependiendo del número de sustituyentes que

tenga el nitrógeno, las sales pueden ser primarias, secundarias o cuaternarias.

La diferencia en el comportamiento de las aminas y sus sales, en cuanto a solubilidad, puede utilizarse tanto para detectar aminas, como para

separarlas de sustancias no básicas. Un compuesto orgánico insoluble en agua que se disuelve en ácido clorhídrico acuoso, diluido, debe ser

apreciablemente básico, lo que significa que, de seguro, se trata de una

amina.

Esta puede separarse de compuestos no básicos por su solubilidad en ácidos; una vez separada, puede regenerarse alcalinizando la

solución acuosa.

Estereoquímica del Nitrógeno

El nitrógeno utiliza orbitales sp3, que se dirigen hacia los vértices de un tetraedro. En consecuencia, las aminas son piramidales

como el amoniaco y tienen casi los mismos ángulos de valencia (180º en la trimetilamina, por ejemplo).

La distribución tetraédrica alrededor del nitrógeno de una amina sugiere que debería ser quiral si los tres sustituyentes fueran

diferentes, puesto que el par solitario actuaría como el cuarto. Un comportamiento así y su imagen especular, por analogía con los

centros quirales basados en el carbono no son superponibles. Esto se puede ilustrar con la N-metiletilamina, que es una

alcanoamina quiral.

Imágenes especulares de la N-metiletilamina

Sin embargo, dichos enantiómeros no han podido aislarse. Estudios espectroscópicos demostraron que la barrera energética entre

los dos arreglos piramidales en torno al nitrógeno, por lo común es tan baja que ambos se interconvierten rápidamente. La

molécula se puede visualizar como un equilibrio entre las dos formas.

6.2. NOMENCLATURA DE LAS AMINAS

La forma más simple de denominar a las aminas, está vinculada a la designación de los sustituyentes sobre el nitrógeno, en orden

alfabético y concluir con el sufijo -amina, en los aromáticos simples se los nombra como derivados de la anilina y en otras

estructuras heterocíclicas como derivados de las aminas, cuyo nombre es trivial o común. Los ejemplos que se indican a

continuación muestran el uso de la nomenclatura de las aminas:

NH

etilmetilamina

NH

metilciclopentilamina

N(CH3)2

N,N-dimetilanilina

H

HCl

cis-1-amino-2-clorociclohexano

El átomo de nitrógeno de una mina puede ser parte de un sistema anular, como se ilustra en las siguientes aminas heterocíclicas

de ocurrencia común:

NH

aziridina o

eti lenimina

NH

azetidina

NH

pirrol idina

NH

pirrol

NH

piperidina

Page 115: Quimica Organica II

W. Rivera M.

115

N

Piridina

NH

Indol N

Quinoleina

N

Isoquinoleina

6.3. SINTESIS DE LAS AMINAS

Los diferentes métodos utilizados en el laboratorio para la preparación de aminas se ilustraran en la siguiente tabla, siguiendo los

estilos anteriores (reacción - ejemplo).

1.- Alquilación SN2 con halogenuros de alquilo

(a) Amoniaco

(b) Primaria

(c) Secundaria

(d) Terciaria

Por desgracia, estas reacciones no se obtienen limpiamente después de que ha ocurrido una sola alquilación. Puesto que las

aminas primarias, secundarias y aun las terciarias tienen reactividad similar, los productos monoalquilados que se forman

inicialmente experimentan una reacción posterior para formar una mezcla de productos, como se ilustra para el 1-bromooctano

con un exceso al doble de amoniaco, se puede tener mayor rendimiento del primero empleando un gran exceso de amina inicial, por

lo que este método no es del todo bueno sintéticamente hablando.

CH3(CH2)6CH2Br + NH3CH3(CH2)6CH2NH2

[CH3(CH2)6CH2]2NH

[CH3(CH2)6CH2]3N [CH3(CH2)6CH2]4N+Br-

+Octilamino ( 45%) Diocti lamino ( 43%)

trazas trazas

1-Bromooctano

2.- Aminas primarias a partir de nitrilos

RCH2X +Na+CN-

SN2

DMFRCH2CN

1) LiAlH4, éter

2) H3O+ RCH2NH2

3.- Aminas primarias a partir de azidas

R-X + Na+N3-

Sn2

EtanolR-N3

1) LiAlH4, éter

2) H3O+

R-NH2

4.- Aminas primarias a partir de nitrocompuestos

(a) Nitroalcanos:

Br NO2 NH2NaNO2

DMF

Fe/FeSO4

H3O+

Page 116: Quimica Organica II

W. Rivera M.

116

(b) Nitroarenos (Nitrobenceno)

5.- Síntesis de Gabriel, para aminas primarias

NH

O

O

K2CO3N-K

+

O

O

CH3CH2CH2Br

DMF, 100º

NCH2CH2CH3

O

O

120º

H2SO4

H2O

CH3CH2CH2NH3

+HSO4-+

OH

OH

O

O

NaOH, H2O

CH3CH2CH2NH2 +ONa

ONa

O

O

6.- Aminas por reducción de amidas

(a) Primarias

(b) Secundarias

(c) Terciarias

7- Aminación reductiva de cetonas/aldehídos

(a) Primarias

(b) Secundarias

Page 117: Quimica Organica II

W. Rivera M.

117

(c) Terciarias

(d) Vía oxima

8.- Transposición de Hofmann

9.- Transposición de Curtius

10.- Transposición de Schmidt

PROFUNDIZACION DE ALGUNAS DE LAS SINTESIS SEÑALADAS.

Síntesis de Gabriel

En la síntesis de aminas de Gabriel, informada en 1887, se

hace uso de la alquilación de imidas, lo que constituye un

medio alternativo para producir aminas a partir de halogenuros de alquilo. En la síntesis de Gabriel se emplea el

anión de la imida cíclica del ácido 1,2-bencenodicarboxílico

(ftalimida) como nucleófilo, analicemos el proceso completo

para la síntesis de la bencilamina

Aminación reductiva de cetonas/aldehídos

La aminación reductiva ocurre vía la formación de una imina como intermediario por una reacción de adición nucleofílica, y a

continuación se reduce la imina. En la reacción de aminación reductiva es posible usar amoniaco, una amina primaria o una amina

secundaria, para producir aminas primarias, secundarias o terciarias, respectivamente.

Page 118: Quimica Organica II

W. Rivera M.

118

Cetona/aldehído Imina Amina

La reacción es posible a la selectividad de los reductores:

hidrógeno activado catalíticamente o cianoborohidruro de sodio, NaBH3CN. Ambos reaccionan más rápidamente que el doble

enlace de imina que con el del grupo carbonilo. El procedimiento

habitual consiste en dejar equilibrar el compuesto carbonílico y

la amina con la imina y el agua en presencia del reductor.

Ciclopentanona Imina de ciclopentanona Ciclopentanoamina

(NO SE AÍSLA)

Transposición de Hofmann, Curtius y Schmidt

Los ácidos carboxílicos y los derivados de los ácidos carboxílicos pueden convertirse en aminas primarias con la pérdida de un átomo de carbono, tanto en la Transposición de Hofmann y en la de Curtius, participa un derivado de ácido, amida y cloruro de

ácido respectivamente, en la de Schmidt, participa un ácido carboxílico, pero en general proceden por mecanismos similares:

Mecanismo de transposición de Hofmann:

Mecanismo de la

transposición de Curtius, vía

una azida de acilo:

Cloruro de ácido Azida de acilo Isocianato Amina

La transposición de Schmidt tiene lugar a través de la misma secuencia, pero se inicia con un ácido carboxílico y conduce

directamente a la amina. La adición-eliminación inicial que produce la azida de alcanoilo está catalizada por ácido sulfúrico, que se

neutraliza una vez terminada la reacción.

6.4. ARILAMINAS (ANILINA)

a) REACCIONES DE FORMACIÓN

Reducción de nitrobencenos

b) REACCIONES DE ARILAMINAS

Formación de sales de arenodiazonio

Page 119: Quimica Organica II

W. Rivera M.

119

Reacciones tipo Sandmeyer

Acoplamiento de sales de diazonio

Oxidación a quinonas

Ejemplos:

6.5. REACCIONES DE LAS AMINAS (REACTIVIDAD)

Las reacciones de aminas están controladas por el potencial nucleofílico del átomo de nitrógeno, la tendencia del nitrógeno a

compartir el par de electrones libre, hace que estás sean buenos nucleófilos, buenas bases y una reactividad excepcional de los

anillos aromáticos con grupos o amino sustituidos

1.- Alquilación de halogenuros de alquilo. Véase la reacción Nº 1 de las Síntesis de amina

2.- Eliminación de Hofmann

Se favorece la producción del alqueno menos sustituido

Propeno (70%)

Page 120: Quimica Organica II

W. Rivera M.

120

3.- Sustitución nucleofílica en cloruro de ácidos (Obtención de amidas)

(a) Primarias

(b) Secundarias

(c) Terciarias

4.- Sulfonamidas

(a) Formación de una Sulfonamida N-sustituida

(b) Formación de una Sulfoamida N,N-disustituida

5.- Reacción de Mannich

6.- Síntesis de óxidos de aminas

7.- Eliminación de Cope

6.6. PROFUNDIZACION DE ALGUNAS REACCIONES ESTUDIADAS

ELIMINACIÓN DE HOFMANN

La eliminación de Hoffmann consiste en la completa metilación de una amina con un exceso de yodometano para producir un

yoduro de amonio cuaternario, el cual por calentamiento con óxido de plata sufre una reacción de eliminación para formar un alqueno. En esta reacción se favorece la formación del alqueno menos sustituido, las razones de esta selectividad no se

comprenden del todo, pero es probable que sean de origen estérico.

Page 121: Quimica Organica II

W. Rivera M.

121

Debido al gran tamaño de la trialquilamina como grupo saliente,

el ión hidróxido debe sustraer un hidrógeno de la posición menos impedida, o sea la posición estéricamente más

accesible

Ejemplo:

Posibles intermedios de reacción:

El intermedio que se forma para dar lugar al 1-penteno, es

energéticamenteamás estable tiene menor impedimento estérico,"y a la

base le es fácil sustraer el hidrógeno, dando mayoritariamente éste

producto.

En el caso de la formación del 2-penteno, el intermedio es

energéticamente menos estable, con un mayor impedimento estérico, el

hidrógeno a sustraer esta más bloqueado estéricamente por la presencia

del grupo metilo.

La eliminación de Hofmann es útil para la apertura de aminas

cíclicas, dando lugar a dienos, como ejemplo veamos la

apertura de la piperidina

REACCIÓN DE MANNICH

La reacción de Mannich es una condensación del metanal (formaldehído) con amoniaco, aminas primarias o secundarias, para

formar iones iminio, los cuales son suficientemente electrófilos para reaccionar con aldehídos y cetonas enolizables mediante un proceso similar al de la reacción aldólica, con la formación de compuestos β-N-alquilaminocarbonílicos.

Ejemplo de la reacción de Mannich:

Mecanismo:

1) Formación del ión iminio

2) Enolización 3) Formación del enlace carbono-carbono

Page 122: Quimica Organica II

W. Rivera M.

122

ÓXIDOS DE AMINAS Y ELIMINACIÓN DE COPE

Las aminas son sensibles a los oxidantes; en presencia de estos, las aminas primarias y secundarias dan lugar a mezclas complejas. Las aminas terciarias, sin embargo, se oxidan mediante peróxido de hidrógeno acuoso o ácidos peroxicarboxílicos a los

correspondientes óxidos de aminas, con muy buenos rendimientos. Si un óxido de amina, posee en el carbono β hidrógenos, puede

ocurrir una β-eliminación por calentamiento sobre 100º C, dando lugar a alquenos y N,N-dialquilhidroxilamina.

Ejemplos de formación de óxidos de aminas:

Ejemplo de eliminación de Cope:

Mecanismo:

El mecanismo es similar a la pirólisis de los ésteres, pero tiene lugar a temperaturas inferiores y es más útil sintéticamente para

la obtención de alquenos. Su mecanismo es una eliminación sin que transcurra a través de un estado de transición cíclico de cinco

miembros.

Aminas de Origen Natural (Alcaloides):

Las aminas de origen natural se conocen con el nombre de Alcaloides. El estudio de los alcaloides dio gran auge a la química

orgánica en el siglo XIX, y todavía es un área de investigación fascinante. Entre los alcaloides de origen natural se encuentran la

Morfina (analgésico), La Heroína (no natural, pero se sintetiza desde la Morfina), al igual que la Codeína. Siendo estos compuestos

agen~es farmacéuticos cleves.

Morfina

Codeína

Heroína

A nivel industrial tiene gran importancia la 1,6-hexanodiamina, la cual es necesaria en la manufacturación del nylon.

6.7. PROBLEMAS RESUELTOS

1. En relación con el estudio de anticoagulantes3, se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución:

3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978

Page 123: Quimica Organica II

W. Rivera M.

123

La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede

efectuarse para formar el átomo mas sustituido, que en este caso

es el nitrógeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2.

Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado

por medio acido. El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una

dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la

reacción de eliminación de Hofmann

N

(CH2)5NH2

N

(CH2)4NC

LiALH4

NHClCH2(CH2)3CN

N H2, Pd

NH2

CHO

H+

ClCH2(CH2)2CH2Cl1 Equiv . NaCN

1) Cl22) H2/Pd

MOb 52

2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis

para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución:

La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo

epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como la metilamina.

La molécula precursora es un epóxido que por acción de una amina, abre su anillo y forma la función alcohol

requerida.

La amina es preparada a partir del formaldehído y amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se

forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig.

CHNHCH3

OH

O

CH3NH22) H3O

+

NaBH3CN

HCH=NH

HCHO

NH3

MCPBA

Ph3P=CHCH3

CHOMOb. 53

Gattermann Koch

El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch

3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una

síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución:

La MOb 54, es una amina secundaria, que por su

estructura, permite proponer como molécula precursora una imina, que tiene que ser reducida,

esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica,

que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal.

El alquilo terminal se prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van

generando empiezan en el ciclohexano.

CHNHCH3NCH3

NaBH3CNO

CH3NH2

HgSO4/H2SO4

CNa

BrCH2OH

PBr3HCHO

2) H3O+

MgBr

1) Br2/hv

2)Mg/eter

(MOb. 54)

4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un

plan de síntesis razonable. Solución:

L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir

de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias.

De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.

Page 124: Quimica Organica II

W. Rivera M.

124

COOCH2CH2N(CH3)2

NHCH2CH2CH2CH3

MOb. 55

N=CHCH2CH2CH3

COOCH2CH2N(CH3)2

H2, Pd/C

CH3CH2CH2CHO

CH3CH2CH2CH2OH

CH3CH2MgBrO

2) H3O+

Sn/HCl

(CH3)2NCH2CH2ONa

(CH3)2NCH2CH2OHNaOH

O2N

1) KMnO4/H+

2)SOCl21) CH3Cl/AlCl3

2) HNO3/H2SO4 conc.

PCC

O

(CH3)2NH

COOCH2CH2N(CH3)2

NH2

COOCH2CH2N(CH3)2

NO2

NO2

COCl

5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que sea necesario?. Solución:

La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el

OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino,.

Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido

tiene un precursor que debe ser un alqueno.

Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado

con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.

O

CH2NHCH(CH3)2

OH

(MOb. 56

OO

(CH3)2CHNH2

(CH3)2C=NH

NaBH3CN

(CH3)2C=O

NH3

O

MCPBA

ONa

Br

NBS

OH

NaOH

2) H3O+

7 PROBLEMAS PROPUESTOS

1. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de

infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?

N=N

NH2

NH2

SO2NH2

Prontosil

2. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una

síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario. OCH2CH(OH)CH2OH

Mef enesina

3. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria.

S

O

O

NH

S

N

NH2

Page 125: Quimica Organica II

W. Rivera M.

125

4. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

CH2NHCH2CH3

OMe

CH3(CH2)3CH2NH2 NH2

CHO

NHCH2(CH2)4CH3

Br

N

NO2

COOH

NH2

NH2

NH2

NH2

NH2

NH2

COOEtNH2

CH2CH2NH2

OH

OCH3

NH2

COCH3

NH2

NH2

5. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

NH2

H3CO

H3CO

NH2

CH2NH2

CH2N(CH3)3

+Cl-

Page 126: Quimica Organica II

W. Rivera M.

126

CAPÍTULO 7

REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHÍDOS Y CETONAS

Los aldehídos y cetonas se encuentran entre los compuestos de mayor importancia, tanto en bioquímica como en la industria química. En el laboratorio, los aldehídos normalmente se elaboran por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes

primarios o por reducción parcial de cloruros de ácidos o ésteres. Las cetonas se producen de manera similar por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes secundarios, o por adición de diorganocupratos a cloruros de ácido.

La reacción de adición nucleofílica es la reacción más importante de los aldehídos y las cetonas, siendo posible elaborar una gran cantidad de productos por adición nucleofílica. Las reacciones son aplicables a cetonas y aldehídos, pero en general estos

últimos son más reactivos por razones tanto estéricas como electrónicas.

En el presente capítulo abordaremos la forma de obtención de cetonas y aldehídos y a continuación las reacciones más

significativas de ellos, mostrándose en forma de resumen.

7.1. ALDEHÍDOS Y CETONAS

En la naturaleza, muchas de las sustancias necesarias para los sistemas vivos son aldehídos y cetonas. En la industria química se

sintetizan grandes cantidades de tales compuestos, que se usan como solventes o como materias primas para una multitud de

otros productos.

Propiedades de Aldehídos y Cetonas

El doble enlace carbono-oxígeno de los grupos carbonilos es similar en muchos aspectos al doble enlace carbono-carbono de los

alquenos. El átomo de carbono carbonílico tiene hibridación sp2 y tres enlaces sigma. El cuarto electrón de valencia permanece en

un orbital p del carbono, y por superposición con un orbital p del oxígeno forma con él un enlace pi. El átomo de oxígeno tiene otros

dos pares de electrones no compartidos, que ocupan los dos orbitales restantes.

Como los alquenos, los compuestos carbonílicos son planares respecto al doble enlace, y tienen ángulos de enlace de 120º

aproximadamente. Como podría esperarse, el doble enlace carbono-oxígeno es más corto (1.22 Aº contra 1.43 Aº) y más fuerte (175

kJ/mol contra 92 kJ/mol) que un enlace sencillo carbono-oxígeno. Los dobles enlaces carbono-oxígeno se encuentran polarizados

debido a la elevada electronegatividad del oxígeno respecto a la del carbono.

La consecuencia más importante de la polarización del grupo carbonilo es la reactividad química del doble enlace carbono-oxígeno.

En vista de que el carbono carbonílico tiene carga parcial positiva, éste es un sitio electrófilo y es atacado por nucleófilos. A la inversa, el oxígeno carboxílico tiene carga parcial negativa y es un sitio nucleófilo (básico).

Oxígeno nucleófilo; reacciona con ácidos y electrófilos

Carbono electrófilo; reacciona con bases y nucleófilos

Otra consecuencia de la polaridad del enlace carbonílico es que las moléculas de aldehídos y cetonas se asocian débilmente, lo cual hace que tengan puntos de ebullición mayores que los alcanos con peso molecular semejante. Sin embargo, debido a que no pueden formar puentes de hidrógeno, los aldehídos y las cetonas tienen puntos de ebullición menores que los alcoholes correspondientes.

El formaldehído, el aldehído más simple, es gaseoso a temperatura ambiente, pero todos los otros aldehídos y cetonas son líquidos.

Page 127: Quimica Organica II

W. Rivera M.

127

7.2. NOMENCLATURA DE ALDEHIDOS Y CETONAS

Nomenclatura de los aldehídos

Para nombrar a los aldehídos, se sustituye la terminación -o del nombre del alcano correspondiente por –al. La cadena de donde

proviene, debe contener el grupo –CHO, y el carbono del –CHO se numera como el carbono 1. En algunos casos se tienen nombres comunes. Ejemplos:

CH3CHO

Etanal(Acetaldehido)

HCHO

Metanal

(Formaldehido)

CH3CH2CHO

Propanal(Propionaldehido)

(CH3)2CHCHO

2-metilpropanal(isobutiraldehido)

CHO

2-etil-1-metilpentanal

CHO

Benzaldehido

CH2=CHCHO

Acroleina

CH3CH2CH2CHO

n-butiraldehido

CHO

O

2-f ormil-2, 4, 4-trimetilciclohexanona

CH3CH2CH2CH2CH2CHO

Valeraldehido

En el caso de aldehídos mas complejos, en los que el grupo –CHO esta unido a un anillo, se utiliza el sufijo –carbaldehido o se

designa al grupo –CHO como sustituyente con el nombre de formilo

CHO

Ciclopentanocarbaldehido

CHO

2-naf talenocarbaldehido

CHO

1-f ormil-2-metilciclohexano

CHO

1-f ormilnaf taleno

Nomenclatura de las cetonas

Para dar nombre a las cetonas, se sustituye la terminación –o del nombre del alcano correspondiente con –ona. La cadena

principal es la más larga que contiene el grupo cetona, y la numeración empieza a partir del extremo más cercano al carbono del

grupo carbonilo.

Ejemplo:

O

3-hexanona

O

4-hexen-2-ona

OO

2, 4-hexanodiona

La IUPAC permite que algunas cetonas conserven sus nombres comunes:

O

Acetona

O

Acetof enona

O

Benzofenona

Si hay otros grupos funcionales presentes y el oxigeno con doble enlace se considera como sustituyente

en la cadena principal, se utiliza el prefijo oxo. Ejemplo

COOMe

O

3-oxohexanoato de metilo

7.3. SÍNTESIS DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Uno de los mejores métodos para la síntesis de aldehídos es la oxidación de alcoholes primarios y ruptura oxidativa de alquenos.

Para la síntesis de cetonas los métodos son análogos a los de aldehídos (véase capítulo de alcoholes y alquenos), en todo caso los

mismos se resumen en forma de tabla:

Page 128: Quimica Organica II

W. Rivera M.

128

REACCIONES GENERALES EJEMPLOS ESPECÍFICOS

1.- Formación de aldehídos

(a).- Oxidación de alcoholes primarios

CH3CH2OHCu

250º CCH3CHO

(b).- Ozonólisis de alquenos

(c).- Reducción parcial de ésteres

DIBAL : AlH[CH2CH(CH3)2]2 o también con AlH(t-BuO)3

(d) Oxidación de Glicoles por el ácido peryódico

H

OH H

R2

OH

R1

HIO4 H

R1

OH

R2

O

H

OH H

C2H5

OH

Ph

HIO4

H

Ph

O

H

H5C2

O

(e) Aldehídos fenólicos (Reacción de Reimer-Tiemann

OH

CHCl3. OH

H2O calor

OH

H

O

(f) Reducción de cloruros de acilo (f1) Reducción de Rosenmund

(Ar)R

Cl

O H2

Pd(BaSO4)(Ar)R

H

O

H5C2

Cl

O H2

Pd(BaSO4)H5C2

H

O

(f2) Reducción con hidruro metálico

(Ar)R

Cl

O

H5C2

H

O1) LiAlH[OC(CH3)3]3

2) H3O+

PhH2C

Cl

O

PhH2C

H

O1) LiAlH[OC(CH 3)3]3

2) H3O+

LiAlH(O-t-Bu)3: tri(t-butoxi)hidruro de litio y aluminio

(g) Oxidación de los metilbencenos

Ar-CH3

Cl2

calor o luzArCHCl2

H2O

CaCO3

calor

Ar

H

O

Ph-CH3

Cl2

calor o luzPhCHCl2

H2O

CaCO3

calor

Ph

H

O

O2N CH3

1) CrO3, Ac2O

2) H2OO2N CHO

CH3

2CrO2Cl2

CS2

CH(OCrOHCl 2)2

H2O

CHO

(h) La formilación de Gatterman – Koch

CO, HCl

AlCl3/CuClCHO

CH3

CO, HCl

AlCl3/CuClCHO

CH3

Page 129: Quimica Organica II

W. Rivera M.

129

(i) Hidroboración-oxidación de alquinos terminales

R CH

1) Sia2BH

2) H2O2, NaOH

R

H OH

H

enol (no se aisla)

R

CHO

H5C6 CH

1) Sia2BH

2) H2O2, NaOHH5C6

CHO

Sia2BH: di(sec-isoamil)borano (disiamilborano)

(j) Alquilación del anión 1,3-ditiano

SS

1) Bu-Li

2) 1º R-X SS

H R

1, 3 ditiano tioacetal

H+ , HgCl2

H2OH R

O

aldehido

SS

1) Bu-Li

2) PhCH2Br SS

H CH2Ph

1, 3 ditiano tioacetal

H+ , HgCl2

H2OH CH2Ph

O

(k) A partir de nitrilos

CH2CN 1) DIBAL-H/Hexano,

- 78º 2) H2O

CH2CHO

(l) A partir de RX 1º.

CH3 CH2Br

1) DMSO

2) H2O/OH- CH3CHO

2.- Formación de cetonas

(a).- Oxidación de alcoholes secundarios

CH3

CH3

OH

CrO3/H2Cr2O7CH3

CH3

O

(b).- Ozonólisis de alquenos

(c).- Acilación de Friedel-Crafts

Esta reacción no ocurre si en el anillo existieran grupos

desactivantes como el –NO2. R puede ser alquilo o arilo

(d) Hidratación de alquinos

R CHH2O

HgSO4/H2SO4

R

CH3

O

R CHH2O

HgSO4/H2SO4

R

CH3

O

(e).- Reacción de diorganocupratos con cloruros de ácidos

f) Alquilación doble de los 1,3 ditianos

Page 130: Quimica Organica II

W. Rivera M.

130

SS

1) Bu-Li

2) 1º R-XSS

H R1, 3 ditiano

tioacetal

H+ , HgCl2

H2O R1 R

O

1) Bu-Li

2) 1º R1-X SS

R1R

tiocetalcetona

SS

1) Bu-Li

2) C2H5BrSS

H C2H51, 3 ditiano

tioacetal

H+ , HgCl2

H2O H3C C2H5

O

1) Bu-Li

2) 1º CH3-Br SS

H3C C2H5

tiocetalcetona

g) A partir de ácidos carboxílicos utilizando organolitios

R

O

OH

2) R1LiR

OH

OH

R1

dianión

H3O+

R

O

R1

O

OH 2CH3Li

OLi

OLi

CH3

H3O+

O

CH3

h) a partir de nitrilos

R-CN + R´MgX → R R1

NMgX

→ RCOR‟

8º R‟-li

N

1) CH3CH2CH2MgBr

2) H3O+

CH3

O

Butirofenona

i) A partir de cloruros de acilo con organocadmio

(Ar)R-XMg

éter seco(Ar) R-MgX

Cd(Cl)2(Ar)2 R2Cd

(Ar)2 R2Cd R1

Cl

O1) mezcla

2) H3O+

(Ar)R

R1

O

n-Pr

Cl

O

Cd

2

se mezclan

juntos

H+

H2On-Pr

Ph

O

j) Síntesis acetoacética

k) Descarboxilación de ácidos -cetónicos y malónicos.

Otra posibilidad:

7.4. REACCIONES DE ALDEHIDOS Y CETONAS

Oxidación de Aldehídos y Cetonas

Los aldehídos son rápidamente oxidados para producir ácidos carboxílicos, pero las cetonas no son reactivas hacia la oxidación

excepto en condiciones muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento es consecuencia de las diferencias estructurales entre

los dos grupos funcionales: Los aldehídos tienen un protón -CHO que puede ser extraído con facilidad durante la oxidación, pero no

así las cetonas.

Page 131: Quimica Organica II

W. Rivera M.

131

Muchos agentes oxidantes convierten aldehídos en ácidos

carboxílicos, entre ellos el ácido nítrico caliente y el permanganato de potasio, pero el reactivo de Jones, CrO3 en ácido sulfúrico

acuoso, es una elección más común a la pequeña escala del laboratorio. Las oxidaciones de Jones ocurren con rapidez a

temperatura ambiente y tienen buenos rendimientos de

Heptanal ácido heptanoico (85%)

productos

Un inconveniente de la oxidación de Jones es que las condiciones en que se realiza son ácidas, y las moléculas

sensibles pueden experimentar descomposición catalizada por ácido. Cuando existe esta posibilidad de descomposición, con

frecuencia las oxidaciones de aldehídos se realizan usando una solución diluida de óxido de plata, Ag2O, en amoniaco acuoso

(reactivo de Tollens).

Benzaldehído Ácido benzoico

Las cetonas son inertes a la mayoría de los agentes oxidantes comunes, pero experimentan con lentitud una reacción de ruptura

cuando se tratan con KMnO4 alcalino caliente. El enlace carbono-carbono próximo al grupo carbonilo se rompe, y se producen

fragmentos de ácidos carboxílicos. La reacción sólo es útil para cetonas simétricas como ciclohexanona, puesto que a partir de

cetonas no simétricas se forman mezclas de productos.

Ciclohexanona Ácido hexanodioico (79%)

Reacciones de Adición Nucleofílica de Aldehídos y Cetonas

La reacción más importante de aldehídos y cetonas es la reacción de adición nucleofílica. Un nucleófilo ataca al átomo de

carbono del grupo carbonilo, electrófilo, en una dirección aproximadamente perpendicular al plano de los orbitales sp2 del carbonilo. El carbono carbonílico experimenta una hibridación de sp2 a sp3, y se produce un ión alcóxido intermediario con

configuración geométrica tetraédrica. El nucleófilo atacante puede tener carga negativa (Nu:-) o ser neutro (:Nu-H). Sin embargo,

en este último caso suele tener un átomo de hidrógeno que puede ser eliminado posteriormente.

HO- ión hidróxido

H- ión hidruro

algunos nucleófilos con carga negativa R3C- un carbanión

RO- un ión alcóxido NC- ión cianuro

Algunos nucleófilos neutros

H2O

ROH H3N

RNH2

agua

un alcohol amoniaco

una amina

La adición nucleofílica a cetonas y aldehídos suele tener dos variantes. (1) El

intermedio tetraédrico puede ser protonado para formar un alcohol, o (2) el átomo de oxígeno del carbonilo puede eliminarse (como HO- o como H2O) para

formar un nuevo doble enlace carbono-nucleófilo.

(1) (2)

Page 132: Quimica Organica II

W. Rivera M.

132

Las principales reacciones estudiadas hasta el momento, se ilustran en la roseta siguiente:

7.4.1. REACTIVIDAD RELATIVA DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Los aldehídos son en general más reactivos que las cetonas hacia la sustitución nucleofílica por razones tanto estéricas como

electrónicas. Por razones estéricas, porque la presencia de dos sustituyentes relativamente grandes en las cetonas, contra un

solo sustituyente grande en los aldehídos, hace que los nucleófilos atacantes puedan aproximarse con mayor facilidad a los

aldehídos. Electrónicamente, el mayor grado de polaridad del grupo carbonilo de los aldehídos los hace más reactivos que las

cetonas. Las reactividades se pueden resumir del siguiente modo:

Aldehídos > cetonas

Alifáticas > aromáticas

Menos impedidas > mas impedidas

Cíclicas > no cíclicas

7.4.2. RESUMEN DE REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHIDOS Y CETONAS

REACCIONES EJEMPLOS

1.- Adición de hidruro: Reducción

Agentes reductores:

a) Hidrogenación catalítica: H2 y Pd, Pt, Ni o CuCrO2

b) Reducción química: LiAlH4 después H3O+ ó NaBH4 después H3O+

2.- Adición de reactivo de Grignard

3.- Adición de reactivo organolitio

R1

R2

ORLi

éter

anhidro

H3O+

R1

R2

OH

R

Funciona bien con cetonas fuertemente impedidas

n-Bu-Li

éter

anhidro

H3O+O

OHn-Bu

Page 133: Quimica Organica II

W. Rivera M.

133

4.- Adición de HCN: Cianohidrinas

5.- Adición de aminas primarias: Iminas

Iminas

Por ejemplo:

(a) Con hidroxilamina : NH2-OH se obtiene ; Oximas, R2C=NOH

(b) Con hidrazina, NH2-NHCONH2 se obtiene; semicarbazonas,

R2C=N-NHCONH2

(c) Con 2,4-dinitrofenilhidrazina, NH2NH-C6H4(NO2)2 se obtiene la 2,4-

dinitrofenilhidrazonas, R2C=NNH-C6H4(NO2)2

Butanona Imina de Butanona

Ciclohexanona Oxima de Ciclohexanona

Benzaldehído Semicarbazona de benzaldehído

6.- Adición de aminas secundarias: Enaminas

7.- Reducción de Wolff-Kishner

8.- Reducción de Clemmensen

R1

R2

O

aldehido o cetona

Zn(Hg)/HCl

calor

R1

R2

O

Zn(Hg)/HCl

calor

9.- Adición de alcoholes: Acetales

10.- Reacciones de Oxidación de Aldehídos

R

H

O

K2Cr 2O7, H2SO4

calor

calor

KMnO 4/OH, H 2O

Ag(NH3)2

+

pr. de Tollens

R

OH

O

Et

H

O

K2Cr 2O7, H2SO4

calor

calor

KMnO 4/OH, H 2O

Ag(NH3)2

+

pr. de Tollens

Et

OH

O

Page 134: Quimica Organica II

W. Rivera M.

134

11.- Adición de tioles: Tioacetales

12.- Desulfuración de tioacetales con níquel Raney

13.- Adición de iluros de fósforo: Reacción de Wittig

Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación

Los aldehídos y cetonas reaccionan con agua para producir 1,1-dioles o dioles geminales (llamados comúnmente gem-dioles). La

reacción de hidratación es reversible; los gem-dioles pueden eliminar agua para regenerar cetonas o aldehídos. La posición exacta del equilibrio entre gem-dioles y cetonas o aldehídos depende de la estructura del compuesto carbonílico. Aunque en la mayoría de

los casos el equilibrio favorece fuertemente al compuesto carbonílico.

La adición nucleofílica de agua a cetonas y aldehídos es un proceso lento en agua pura, pero se cataliza tanto con ácido como con

base. Si bien como en todas las reacciones catalizadas en ácido o en base no cambian la posición del equilibrio, influyen

fuertemente en la velocidad de la reacción de hidratación.

PROBLEMAS PROPUESTOS I.

Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas:

O2N

CHO

Br

OH

O

Cl

C2H5

El ión hidróxido como nucleófilo se une al grupo

carbonilo de la cetona o

del aldehído para producir un ión alcóxido como

intermediario.

El ión alcóxido (básico)

como intermediario extrae un protón (H+) del agua

para formar un gem-diol como producto y

regenerar el ión hidróxido que catalizó la reacción.

El catalizador ácido protona al átomo del

carbonilo, básico,

haciendo de la cetona o aldehído un mucho mejor

aceptor de nucleófilo.

La adición nucleofílica de

agua, neutra, produce un gem-diol protonado.

La pérdida del protón regenera el catalizador

ácido y forma como producto un gem-diol

neutro.

Mecanismo de la hidratación catalizada por Base Mecanismo de la hidratación catalizada por Ácido

Page 135: Quimica Organica II

W. Rivera M.

135

Adición Nucleofílica de HCN: Cianohidrinas.

Los aldehídos y las cetonas no impedidas reaccionan con HCN para producir cianohidrinas, RCH(OH)CN, por tratamiento con HCN, el

benzaldehído forma la cianohidrina llamada mandelonitrilo, con un rendimiento del 88%. La reacción ocurre muy lentamente con

HCN puro, pero es rápida cuando se agrega una cantidad mínima de base o ión cianuro. Es posible entender este resultado recordando que el HCN, es un ácido débil con pKa = 9.1, no se disocia ni es nucleófilo

Sin embargo, el ión cianuro es fuertemente nucleófilo, la adición a cetonas y aldehídos ocurre por la vía típica de adición

nucleofílica. La protonación del intermediario tetraédrico aniónico produce la cianohidrina y regenera el ión cianuro:

Benzaldehído Mandelonitrilo (88%).

La formación de cianohidrinas es útil debido a las reacciones posteriores que puede experimentar. Por ejemplo, los nitrilos (RCN)

pueden reducirse con LiAlH4 para producir aminas primarias (RCH2NH2), y también hidrolizarse con ácido acuoso para formar

ácidos carboxílicos. Por tanto, la formación de cianohidrinas constituye un método para transformar aldehídos o cetonas en otros

grupos funcionales al mismo tiempo que alarga la cadena en un átomo de carbono.

2-Amino-1-feniletanol

Ácido mandélico (90%)

Adición Nucleofílica de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes.

La síntesis de alcoholes por reacción de reactivos de Grignard con cetonas y aldehídos es simplemente una adición nucleofílica. Las

adiciones de Grignard suelen ser irreversibles. Para más detalles véase capítulo de alcoholes y reactivos organometálicos

Carbonilo Alcohol

Adición Nucleofílica de Hidruro: Reducción.

La reducción de aldehídos y cetonas para producir alcoholes es otra reacción de adición nucleofílica cuyo mecanismo ha sido

estudiado anteriormente.

Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas.

Las aminas primarias, RNH2, experimentan adición a los

aldehídos y las cetonas para producir iminas, R2C=NR. Las

aminas secundarias hacen lo mismo para producir enaminas (-eno + -amina; amina insaturada).

Una imina Una enamina

Page 136: Quimica Organica II

W. Rivera M.

136

Mecanismo de la formación de imina:

El ataque nucleofílico a una cetona o un aldehído por el par

electrónico de una amina forma un intermediario tetraédrico dipolar.

Luego se transfiere un protón del nitrógeno al oxígeno, lo que produce una carbinolamina neutra.

El catalizador ácido protona el oxígeno del hidroxilo.

El electrón no compartido del nitrógeno libera agua,

formando un ión iminio

La pérdida de H+ del nitrógeno genera la imina (en el caso de

ser amina) como producto final

El grupo “G” puede

ser:

G = H, (NH2-H)

Amoníaco

G = -OH, (NH2-OH)

Hidroxilamina

G = -NH2, (NH2-NH2)

Hidracina

G = R, (NH2-R) Amina

primaria

G = -NHC6H5 (NH2-

NHC6H5) Fenilhidracina

G = -NHCONH2 (NH2-

NHCONH2)

Semicarbazida

Producto final

Imina

Oxima

Hidrazona

Imina

Fenilhidrazona

Semicarbazona

PROBLEMAS PROPUESTOS I.

Diseñe métodos de síntesis adecuados para preparar cada uno de los compuestos siguientes, utilizando materiales de partida

simples y asequibles.

H

O

OH

NO2

SO3H

O

O2N

Br

O

NO2

O

NO2Br

Las enaminas se forman cuando una cetona o un aldehído reaccionan con una amina secundaria, R2NH. Hasta la fase del

ión iminio, el proceso es idéntico al de formación de iminas,

pero en este punto no existe un protón en el nitrógeno que

pueda ser perdido para producir un producto neutro.

En cambio, se pierde un protón del átomo de carbono alfa y se

obtiene una enamina.

Ciclohexanona Enamina de la ciclohexanona

Page 137: Quimica Organica II

W. Rivera M.

137

Mecanismo de formación de una enamina:

La adición nucleofílica de una amina secundaria a una cetona o un aldehído, seguida de la transferencia de un protón del nitrógeno al oxígeno, produce una carbinolamina intermediaria

en la vía normal.

La protonación del hidroxilo por el catalizador ácido convierte aquél en un mejor grupo saliente.

La eliminación de agua por el par electrónico del nitrógeno genera un ión iminio intermediario.

La pérdida de un protón del átomo de carbono alfa forma la enamina como producto y regenera el catalizador ácido.

Adición Nucleofílica de Hidrazina

Reacción de Wolff - Kishner.

Una variante importante de la formación de iminas anteriormente descritas es el tratamiento de una cetona o aldehído con

hidrazina (H2N-NH2), en presencia de KOH. Esta reacción, descubierta independientemente en 1911 por Ludwig Wolff en Alemania y

por N. M. Kishner en Rusia, es un método sintético en extremo valioso para la conversión de cetonas o aldehídos en alcanos, R2C=O → R2CH2. El mecanismo de reacción se describe en el siguiente cuadro:

La reacción de la cetona o el aldehído con la hidrazina produce una hidrazona en la forma normal.

La base extrae uno de los protones débilmente ácidos del -NH2, produciendo un anión hidrazona. Este anión tiene una forma de resonancia

“alílica” que coloca la carga negativa en el carbono y el doble enlace entre los nitrógenos.

La protonación del anión hidrazona se realiza en el carbono y produce un intermediario neutro.

Entonces la pérdida del nitrógeno inducida por la base produce un

carbanión, que se protona para formar un alcano neutro como producto.

Page 138: Quimica Organica II

W. Rivera M.

138

Ciclopropano Metilciclopropano carbaldehído (72%)

La reacción de Wolff - Kishner frecuentemente se realiza a 240ºC en dietilenglicol a ebullición como solvente, pero una

modificación en la cual se usa dimetilsulfóxido como solvente permite que el proceso ocurra a temperatura cercana a la ambiental.

Reducción de Clemmensen:

Además de la reacción de Wolff-Kishner, existe un segundo

proceso, llamado reducción de Clemmensen, que también

realiza la conversión de cetonas o aldehídos a los alcanos

correspondientes. La reducción de Clemmensen, cuyo

mecanismo es complejo y no se comprende del todo, implica el tratamiento del compuesto carbonílico con amalgama de cinc,

Zn (Hg) y HCl acuoso concentrado.

Propiofenona Propilbenceno (86%)

Esta reacción se usa principalmente cuando la cetona o el aldehído iniciales son sensibles a las condiciones fuertemente básicas

que se requieren para la reducción de Wolff-Kisner.

Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales.

Cetonas y aldehídos reaccionan en forma reversible con alcoholes en presencia de un catalizador ácido para producir acetales,

R2C(OR’)2, antiguamente también llamados cetales.

Cetona/aldehído Un Acetal

La adición nucleofílica inicial del alcohol al grupo carbonilo

produce un hidroxiéter llamado hemiacetal, análogo al gem-diol

formado por la adición de agua. Los hemiacetales se forman de

manera reversible, normalmente con el equilibrio en favor del

compuesto carbonílico. Sin embargo, en presencia de ácido puede ocurrir una reacción posterior.

Una cetona Un hemiacetal Un acetal

La protonación del grupo hidroxilo, seguida por la pérdida de agua a través de un mecanismo tipo E1, forma un catión (un ión oxonio, R3O+) que une entonces un segundo equivalente de alcohol para producir el acetal.

Los acetales son compuestos extremadamente útiles, debido a

que pueden actuar como grupos protectores de cetonas y

aldehídos. Algunas veces sucede que el grupo funcional interfiere en las reacciones químicas que se intentan en otro

lugar de una molécula compleja. Por ejemplo, si se deseara

reducir solamente el grupo éster del 4-oxopentanoato de

etilo, el grupo ceto interferiría. El tratamiento del cetoéster con LIAlH4, reduciría el grupo ceto como el grupo éster,

4-Oxopentanoato de etilo 5-Hidroxi-2-pentanona

para formar un diol como producto. El problema anterior, puede evitarse protegiendo al grupo ceto como un acetal

Page 139: Quimica Organica II

W. Rivera M.

139

Mecanismo de la formación de un acetal catalizado por ácido:

La protonación del oxígeno carbonílico polariza fuertemente al grupo carbonilo,

y activa a éste para el ataque nucleofílico por el par no compartido del oxígeno del alcohol.

La pérdida de un protón produce un hemiacetal neutro como intermediario tetraédrico.

La protonación del hidroxilo del hemiacetal lo convierte en un buen grupo saliente.

La deshidratación produce un ión oxonio como intermediario.

La adición de un segundo equivalente de alcohol origina un acetal protonado.

La pérdida de un protón forma el acetal neutro como producto.

El la práctica, es conveniente usar etilenglicol

(HOCH2CH2OH) como el alcohol y así formar un

acetal cíclico. El mecanismo de formación de un

acetal cíclico usando un equivalente de etilenglicol

es exactamente el mismo que cuando se usan dos

equivalentes de metanol u otro monoalcohol. La

única diferencia es que ahora los dos grupos

alcohol están en la misma molécula y no en dos moléculas

Adición Nucleofílica de Tioles: Formación de Tioacetales.

Los tioles, RSH, experimentan adición a aldehídos y cetonas por

una ruta reversible catalizada por ácido para producir

tioacetales, R‟2C(SR)2. Como es de esperar, el mecanismo de

formación de un tioacetal es idéntico en todos los aspectos al

de formación de un acetal, con la excepción de que se usa un tiol en vez de un alcohol. A menudo se emplea etanoditiol; el

tioacetal se forma rápidamente y con alto rendimiento.

3-Metilciclohexanona Un tioacetal (96%)

Los tioacetales son útiles debido a que experimentan desulfuración cuando se tratan con níquel pulverizado de preparación

especial llamado níquel Raney (Ni Raney). Dado que la desulfuración extrae azufre de una molécula reemplazándolo por hidrógeno,

la formación de un tioacetal seguida de la desulfuración con níquel Raney es un excelente método para la reducción de cetonas o

aldehídos a alcanos.

Page 140: Quimica Organica II

W. Rivera M.

140

Cetona/Aldehído Tioacetal Alcano

Adición Nucleofílica de Iluros de Fósforo: Reacción de Wittig

Cetonas y aldehídos se convierten en alquenos por medio de la reacción de Wittig. En este proceso, un iluro de fósforo,

R2C=(C6H5)3, se une a una cetona o un aldehído para producir un intermediario dipolar llamado betaina. La betaína intermediaria en

la reacción de Wittig no se aísla; se descompone para producir un alqueno y óxido de trifenilfosfina. El resultado neto es el

reemplazo del oxígeno del carbono por el fragmento orgánico que esencialmente estaba unido al fósforo.

Los iluros de fósforo necesarios para la reacción de Wittig se producen fácilmente por una reacción SN2 de halogenuros de alquilo

1º y algunos 2º (pero no terciarios) con trifenilfosfina, R3P, son excelentes nucleófilos en reacciones SN2, con altos rendimientos de

sales cristalinas de tetraorganofosfonio. El protón en el carbono próximo al fósforo con carga positiva es débilmente ácido y puede

extraerse con bases como hidruro de sodio o butil-litio (BuLi) para generar el iluro neutro. (reactivo de Wittig), Por ejemplo:

Trifenilfosfina Metilentrifenilfosforano

La reacción de Wittig es extremadamente útil, y a partir de combinaciones apropiadas de fosforanos y cetonas o aldehídos es

posible elaborar una gran cantidad de alquenos mono, di- y trisustituídos. Sin embargo, no pueden elaborarse alquenos

tetrasustituídos debido presumiblemente al impedimento estérico de la reacción.

Mecanismo de la reacción de Wittig:

Reacción de Cannizzaro:

Cuando un aldehído sin hidrógenos en el carbono adyacente al grupo -CHO (como el benzaldehído)

se calienta en presencia de ión hidróxido, ocurre una reacción de dismutación en la cual se

producen un equivalente de ácido carboxílico y

un equivalente de alcohol. La reacción fue

Benzaldehído Ácido benzoico Alcohol bencílico

descubierta en 1853 por S. Cannizzaro, a lo cual se debe su nombre reacción de Cannizzaro

Page 141: Quimica Organica II

W. Rivera M.

141

La reacción de Cannizzaro ocurre por

adición nucleofílica de ión hidróxido al aldehído para formar un intermediario

tetraédrico, que libera ión hidruro como grupo saliente. Un segundo equivalente

de aldehído acepte entonces el ión hidruro en otro paso de adición

nucleofílica. El resultado neto es que una

molécula de aldehído experimenta sustitución acílica de hidruro por

hidróxido, de modo que se oxida para

Intermediario tetraédrico

convertirse en un ácido, mientras que una segunda molécula de aldehído experimenta

una adición de hidruro y, por tanto, se reduce para convertirse en un alcohol

La reacción de Cannizzaro tiene pocas aplicaciones prácticas y se limita al formaldehído y los benzaldehídos sustituidos.

Aldehídos y Cetonas con Iluros de azufre como reactivos de transferencia de metilenos:

Los iluros de azufre son nucleófilos y al igual

que en la primera etapa de la reacción de

Wittig, atacan al carbonilo de aldehído o

cetona para dar betaínas azufradas. Sin

embargo, a diferencia de las betaínas

fosforadas en dichos aductos el sulfuro de

dimetilo, que actúa como buen grupo

saliente es desplazado por ataque nucleofílico

del ión alcóxido con formación de un oxaciclopropano. De esta forma, el iluro de

azufre actúa como agente de transferencia de metileno.

El iluro de azufre se prepara a partir de dimetilsulfuro y yoduro de metilo y posterior tratamiento básico con BuLi en THF, en un

proceso análogo al reactivo de Wittig.

Ejemplos:

Ciclohexanona Betaína azufrada (82%)

Oxidación de Baeyer - Villiger

El carbono carbonílico de los aldehídos y cetonas puede ser atacado por el grupo hidroxilo de un ácido peroxicarboxílico como si

éste procediera de un alcohol. El resultado es un análogo de un hemiacetal con un grupo peróxido. Estos productos no son estables

y se descomponen a través de un estado de transición de ocho electrones.

En el aducto obtenido a partir de un aldehído, es

el hidrógeno el que migra para dar dos ácidos

carboxílicos. Uno se forma por oxidación del

aldehído, siendo el otro el correspondiente al ácido peroxicarboxílico original. En el aducto

obtenido a partir de las cetonas, un grupo alquilo

migra de manera análoga para dar un éster.Esta transformación de denomina

oxidación de Baeyer-Villiger

Page 142: Quimica Organica II

W. Rivera M.

142

Ejemplos:

Ciclohexanona ε-lactona (90%)

Butanona Acetato de etilo (72%)

Butanal Ácido butanoico

Con cetonas asimétricas es en principio posible obtener dos ésteres diferentes. A partir de una serie de experimentos se ha

establecido una lista de “aptitudes migratorias”, la cual indica la facilidad relativa de migración de varios sustituyentes. Este orden

depende de la estabilidad del carbocatión en el carbono que migra.

Aptitudes migratorias en la reacción de Baeyer-Villiger

H > terciario > ciclohexilo > secundario ~ fenilo > primario > metilo

7.5. PROBLEMAS RESUELTOS

1. ¿Como efectuaría las siguientes transformaciones químicas?

Estrategia: La MOb 57, es una cetona metílica

asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del

alquino de partida, por reducción parcial y

halogenación posterior del alqueno resultante.

La cetona metílica se obtiene a partir de la

introducción del grupo acetiluro, en el derivado

O

(MOb 57)

Br

H2/Lindlar

HBr/H2O2 CNa

HgSO4

H2SO4

halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.

Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es

necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del

aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins.

El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere

ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la

deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de

HCHOH

(MOb 58)

H

CH2OHBr

PCC

1) BH3, THF

2) -OH, H2O2NaOH/alc

Br2/hv

partida.

Estrategia: Si bien la MOB 59, una cetona metílica puede

obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el mismo tenga el doble de átomos de C del alcohol inicial,

hace pensar que de éste se puede obtener el nucleófilo vía formación de un Grignard y el aldehído necesarios, para

preparar el alcohol precursor de la molécula final, que se desea sintetizar.

OH

O(MOb 59)

Br MgBr

OH

CHO

PCC

H3O+

Mg

THF

PBr3PCC

2)

Page 143: Quimica Organica II

W. Rivera M.

143

Estrategia: La MOb 60, es un ceto alcohol, con dos

átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la

molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un

nucleófilo, El nucleófilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa protección

del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en medio ácido leve.

Br

O

OH

O

(MOb 60)

BrO O

OHOH

H+

Mg, THF

O1)

2) H3O+MgBrO

O

Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se

obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario como molécula precursora. El alcohol se prepara por la

hidroboración – oxidación de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenación de la molécula

de partida en medio básico.

BrCHO

(MOb 61)

CH2OHPCC

1) BH3,THF

2) -OH/H2O2

t-BuOK

Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un alcohol

secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración.

A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida.

O

(MOb 62)

BrOH

NBS, hv

t-BuOK 1) Hg(AcO)2/H2OO2) NaBH4/EtOH

PCC

2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples.

Estrategia: El acido insaturado MOb 63,

puede prepararse por la hidrólisis acida de

un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora una cianohidrina,

que es deshidratada por la acción del POCl3. La cianohidrina se prepara por acción del

HCN sobre un aldehído que es obtenido por oxidación del alcohol primario 2-

metilpropanol. El alcohol primario se prepara

por hidroboración de un alqueno formado.

COOHCN

H3O+

OH

CN

POCl3

CHO

HCN

CH2OH

O

Ph3P=CH2

PCC

1) BH3, THF

2) -OH/H2O2

(MOb 63)

entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig

Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb

64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo

previamente el grupo funcional CHO, con un diol.

El alcohol se forma a partir de la reacción de un

Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.

El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS.

El aldehído se prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch

OHCO

(MOb 64)

OHCOH

CH3CHO

OHC

MgBr2) H3O+

Br

OHC

OHCCO2, HCl/Cu

NBS/THF

1) CH2OHCH2OH/H+

2) KMnO4/neutro

3) H2SO4 dil ./calor

Mg/THF

Page 144: Quimica Organica II

W. Rivera M.

144

Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65,

un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de

dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH2NH2), participa en dicha

conformación. Con este propósito se requiere de un compuesto

dicetónico para formar las iminas correspondientes.

NH

NNH

N

OHN

NH2

ONH2

NH2

O

O

t-BuOK

t-BuOK

HgSO4H2SO4

CNa

CH2Cl2

2

(MOb 65)

Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede

formarse por deshidratación de un alcohol o la

reacción regioespecífica de Wiitig, que es lo que se asume.

Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de

preparar por medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño

propuesto. Los materiales de partida son el benceno y tolueno.

OCH2CH2N(CH3)2

O

Ph3P

O

1) LiAlH4 2) PBr3

3) Ph3PLi

CH3CH2COClAlCl3

COClAlCl3

1) KMnO4/OH-, calor

2) SOCl2

(MOb 66)

Estrategia: De la estructura de la MOb 67, se puede vislumbrar que

el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno

por una reacción de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida, por lo que se prepara la misma por reacción entre el haluro de

benzoilo y la pirrolidina. Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno

N

O

N

Ph3P=CH2

COCl

NH

1) KMnO4/OH, calor

2) SOCl2

(MOb 67)

Estrategia: La molécula precursora el

prolintano, MOb 68, es una enamina que

ha sido reducida a la amina. La cetona requerida se forma entre el bromuro de

propil magnesio y el benzonitrilo, lo que

orienta que los materiales de partida serán el tolueno y el n-propanol.

N

Prolintano

NH

O

CH3CH2CH2MgBr

2)H3O+

CH2CN

CH3CH2CH2OH1)PBr3

2) Mg/THF

1) NBS2) NaCN

(MOb 68)

Estrategia: La metanfetamina (MOb 69), tiene

como precursora un amino alcohol, que por

deshidratación y reducción catalítica, origina la misma. La molécula precursora a su vez se

prepara del compuesto cetónico correspondiente, que ha sido aminado por una reacción básica entre

un haluro y una amina. Esta ruta conduce al benceno como material de partida

NH

NHOH

1) HF seco

2)H2/Pd-C

NHO

NaBH4

Metanfetamina

O

1) Br2/H+

2) CH3NH2

CH3CH3COClAlCl3

(MOb 69)

Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras

reacciones que se irán estudiando.

Page 145: Quimica Organica II

W. Rivera M.

145

CH3CHCH3

OH Na2Cr2O7

H+ / H2O / cool

benzoic acidSOCl2

reflux

LiAl(O-t-Bu)3H

CH3CHCHCH3

O3 Zn / H2O

CH2CH2CH2OH

CrO3

H+ / H2O

SOCl2

reflux

(CH3CH2-)2CuLi

CHCCH2CH3

Hg+2 / H+ / H2O

reflux

CH2CH2CH3 BrNaOH(aq) PCC

Cl

O

AlCl3

S S

H H

ButLi

CH2CH2Br

H3O+

HgCl2

CH2CH3 OHPBr3 KCN i-Bu2AlH H+ / H2OH+

H2O

SOCl2

Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen

ejemplo, que muestra como se hacen uso de

reacciones básicas y simples para poder construir dicha molécula.

Sin embargo existen otras reacciones que podrían disminuir el número de etapas de la

síntesis de manera considerable.

Cl OH

NH

NH2

Cl

OH

Br

Cl

O

1) NBS2) NaBH4

Cl

Cl

Br

Br

Cl

SO3H

Cl

Cl

HgSO4 H2SO4

Zn/KOH

Br2/CCl4

1) H2SO4 ( 1: 1)

2) NaOH, alc.

SO3H

Cl

Cl2/AlCl3

1) H2SO4 conc 2) Cl2/hv

CH3CH2Cl

AlCl3

(MOb 70)

7.6. PROBLEMAS PROPUESTOS II

1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R.

a.

b.

c.

d.

e.

f.

g.

h.

i.

Page 146: Quimica Organica II

W. Rivera M.

146

benzoic acid2 CH2CH3-Li H3O+

j.

2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:

O

NO2

N OH N

N

O

O

N

OCH3H3CO

O O

3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos

que sean necesarios:

O

CHO

O

CH2OH

O O

CH2OH

O

CHO

OH

CHO

O OH

O

CHO

OH

CH2OH

O OH

OH

OHOH

CH3CO(CH2)4COCH3

COCH3

CHO CH(OH)COOH

CH3CH2CHO CHO

COC2H5

C2H5

O

O CO2C2H5 O CH2OH

O

OH

COOC2H5

O CO2C2H5 OOH

4. Justificar la siguiente transformación química.

O

N

t-Bu

O

Page 147: Quimica Organica II

W. Rivera M.

147

CAPÍTULO 8

LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIONES DE ENLACE MÚLTIPLE POLAR

Los ácidos carboxílicos Constituyen una muy importante clase de compuestos, no sólo en la industria de síntesis química, sino también en los procesos biológicos. Muchos de los compuestos de fundamental significación biológica son ácidos carboxílicos, o

sus derivado, éstos incluyen las grasas y las proteínas, dos de las tres clases de productos alimenticios.

Las conversiones químicas de los ácidos carboxílicos y sus derivados forman parte de los procesos vitales de las plantas,

animales y microorganismos. En el presente capítulo se describirán los aspectos fundamentales de la química básica de los ácidos

carboxílicos y sus derivados más importantes serán tema del capítulo siguiente.

Algunos ejemplos importantes de estas moléculas son el ácido cólico, uno de los principales componentes de la bilis humana, y los

ácidos alifáticos de cadena larga como el ácido oleico y el ácido linoleico, precursores biológicos de grasas y otros lípidos. También

se encuentran en la naturaleza muchos ácidos carboxílicos saturados simples. Por ejemplo, el ácido acético, CH3CO2H, es el

principal componente orgánico del vinagre; el ácido butanoico, CH3CH2CH2CO2H, es el que da el olor a la mantequilla rancia, y el

ácido hexanoico (ácido caproico), CH3(CH2)4CO2H, es la causa del inconfundible olor de las cabras.

8.1. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES FÍSICAS

Cuando se une un grupo hidroxilo a un grupo carbonilo se forma un nuevo grupo funcional, el grupo carboxilo, dando lugar a los

ácidos carboxílicos. Este nuevo grupo suele representarse como -COOH o -CO2H. Dado que el grupo funcional ácido carboxílico

esta relacionado estructuralmente con las cetonas y con los alcoholes, podría esperarse ver algunas propiedades familiares a

ellos. En efecto, los ácidos carboxílicos son similares a las cetonas y a los alcoholes en algunos aspectos, aunque también tienen

grandes diferencias. Como en las cetonas, el carbono carboxílico tiene hibridación sp2, con ángulos de enlace de 120º

aproximadamente. Al igual que los alcoholes, los ácidos carboxílicos están fuertemente asociados por puentes de hidrógeno entre

las moléculas. Este hecho hace que los ácidos carboxílicos tengan un punto de ebullición bastante alto con respecto a los alcoholes

de peso molecular comparable.

Propiedades químicas de los Ácidos:

Formación de dímeros (aumenta el p.eb.)

Dos puentes de hidrógeno

8.2. ACIDEZ Y BASICIDAD DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

Los ácidos carboxílicos tienen un pKa bajo (pH menor que 7.0) es decir son compuestos ácidos. Por lo tanto la desprotonación para

dar carboxilato es relativamente fácil, mientras que la protonación es más difícil. Suelen reaccionar con bases como el hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio para formar las sales correspondientes.

Un ácido carboxílico Una sal de ácido carboxílico (Poco soluble en agua) (Soluble en agua)

Los ácidos carboxílicos suelen disociarse ligeramente en soluciones acuosas para formar H3O+ y el anión carboxilato, RCOO-. Como

en todo ácido, es posible definir una constante de acidez, Ka.

Page 148: Quimica Organica II

W. Rivera M.

148

Casi en la mayoría de los ácidos carboxílicos, la constante de acidez Ka es del orden de 10-5, que corresponde a un pKa de 4.72.

8.3. NOMENCLATURA DE LOS ÁCIDOS CARBOXILICOS

Muchos de los ácidos comúnmente conocidos se obtuvieron primero a partir de fuentes naturales, especialmente de grasas y

aceites. En consecuencia, los ácidos normales (de cadena no ramificada) se llaman ácidos grasos, como puede verse en la

siguiente tabla.

El sistema IUPAC de nomenclatura puede ser aplicado a los

ácidos de cadena ramificada (y a los normales) sustituyendo

por –oico la o final en el nombre del alcano correspondiente a

la cadena mas larga que incorpora el grupo carboxilo

CH3CH2CH2COOH . ac. Butanoico

COOH

ac. 4, 4-dimetil-2-etilpentanoico

Al nombrar los compuestos cíclicos, algunas veces es ventajoso

considerar a la función carboxilo como un sustituyente:

COOH

HOOC

ac. 1, 1-ciclopropanodicarboxilico

Átomos carbono

Nombre Derivación del nombre

1 acido formico latín: formica, hormiga

2 acido acético latín, acetun, vinagre

3 acido propionico griego: proto, primero = pion,

grasa

4 acido butírico latín : butyrum, manteca

5 acido valerico latín: valere, raíz de valencia

6 acido caproico latín: caper, cabra

7 acido enántico griego: oenanthe, flor de uva

8 acido caprilico latín: caper, cabra

9 acido

pelargonico

pelargonium

10 acido caprico latín: caper, cabra

12 acido laurico laurel

14 acido miristico myristicatica (nuez moscada)

16 acido palmitico aceite de palma

18 acido esteárico griego: stear, sebo o grasa

20 acido araquidico arachis (maní)

A los ácidos carboxílicos que incorporan otros grupos funcionales, tales como dobles enlaces, grupos hidroxilo, amino y carbonilo,

se les denomina frecuentemente con nombres comunes (no sistemáticos).

COOH

ac. propenoicoo ac. aril ico

COOH

ac. 2-butenoico oac. crotonico

CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH

ac. oleico

COOH

HOOC

OHOH

ac. tartarico(de las uvas)

COOH

HOOC

OH

ac. malico

OHCOOH

COOH

COOH

ac. citrico

COOH

COOHac. oxalico

COOH

CH2

COOHac. malonico

COOH

(CH2)2

COOH

ac. succinico

Page 149: Quimica Organica II

W. Rivera M.

149

COOH

(CH2)3

COOH

ac. glutarico

COOH

(CH2)4

COOH

ac. adipico

COOHH

H COOH

ac. maleico

COOHH

HOOC H

ac. fumarico

COOH

Oac. piruvico

COOH

OH

ac. lactico

8.4. SINTESIS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

De entre los métodos de síntesis de ácidos carboxílicos los más frecuentes son la oxidación, hidrólisis de nitrilos y reacción de

reactivos de Grignard con CO2. A continuación se ilustran estas reacciones, con su respectivo ejemplo.

a) Hidrólisis de otros derivados de ácidos carboxílicos

Donde X = -Cl, -OR‟, -OCOR‟, -NHR‟.

b) Oxidación de alquilbencenos

c) Ruptura oxidativa de alquenos y alquinos

d) Oxidación de alcoholes primarios o aldehídos

e) Hidrólisis de nitrilos

f) Transposición del ácido bencílico

g) Síntesis malónica

Page 150: Quimica Organica II

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150

h) Reacción de Kolbe

i) Carboxilación de reactivos organometálicos

j) Oxidación de cetonas

Como puede verse, hay varios métodos para la síntesis de ácidos carboxílicos por oxidación, carbonatación e hidrólisis de

moléculas precursoras adecuadas.

8.5. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

Seguidamente se hará un resumen de las reacciones que dan los ácidos carboxílicos, las cuales pueden agruparse en cinco

categorías: Sustitución alfa; Descarboxilación; Desprotonación; Reducción y Sustitución nucleofílica en el acilo.

a) Desprotonación

b) Reducción a alcoholes primarios

c) Descarboxilación : Reacción de Hunsdiecker

d) Obtención de Haluros de ácidos

Page 151: Quimica Organica II

W. Rivera M.

151

e) Obtención de Anhídridos carboxílicos

Anhídridos cíclicos

Favorecido en el caso de anillos de cinco o seis miembros.

f) Obtención de Esteres

Esteres cíclicos: (lactonas)

g) Obtención de Amidas

Imidas:

Page 152: Quimica Organica II

W. Rivera M.

152

Amidas cíclicas: (lactamas)

h) Reacción con compuestos organometálicos

i) Formación y reacción de dianiones de ácidos carboxílicos

Utilidad de la reacción:

j) Bromación: Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky

k) Reacciones de desplazamiento de ácidos 2-bromo carboxílicos.

Los ácidos carboxílicos se pueden identificar fácilmente por métodos espectroscópicos convencionales. Así, exhiben absorciones

características en el infrarrojo en la zona de 2500 y 3300 cm-1 (debido al OH) y a entre 1710 y 1760 cm-1 (debido al grupo C=O). En la

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153

RMN de 13C, los ácidos carboxílicos también presentan absorciones en el intervalo de 165 a 185 ppm, y en la RMN de 1H absorben

cerca de los 12 ppm.

A continuación se comentarán los mecanismos más significativos de las reacciones anteriormente mencionadas en las tablas. La

mayoría de los métodos para la preparación de los ácidos carboxílicos, han sido mencionados con anterioridad en los capítulos precedentes, como por ejemplo la oxidación de alquenos y alquinos; oxidación de alcoholes; organometálicos, etc.

Por todo ello se hará un breve comentario de los nuevos métodos aquí mencionados.

8.6. HIDRÓLISIS DE NITRILOS

El grupo funcional nitrilo R-CN, puede ser hidrolizado con ácidos o bases fuertes en solución acuosa para dar un ácido carboxílico. El método es bueno para producir ácidos carboxílicos a partir de halogenuros de alquilo (R-X → R-CN → R-COOH). La síntesis

funciona mejor con halogenuros primarios, ya que puede competir con reacciones de eliminación E2 con halogenuros secundarios o terciarios.

Mecanismo de la hidrólisis: vía una formación de amida

En medio ácido:

En medio básico:

TRANSPOSICIÓN DEL ÁCIDO BENCÍLICO

Consiste en un reagrupamiento de una dicetona en medio básico, tal como se muestra en el siguiente mecanismo.

1) Adición de un ión hidróxido:

2) Transposición

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154

3) Protonación

Ejemplo:

REACCIÓN DE KOLBE

Es un caso particular en la obtención de ácidos carboxílicos, dado que conduce solamente a ácidos benzoicos orto sustituidos con hidroxilo. En la reacción de Kolbe, el fenóxido ataca al dióxido de carbono para dar la sal del ácido 2-hidroxibencenocarboxílico.

(ácido o-hidroxibenzoico). Su mecanismo se discute en el capítulo de aromáticos.

REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBOXILO: MECANISMO DE ADICIÓN-ELIMINACIÓN

Aparte de sus propiedades ácido-base, los ácidos carboxílicos muestran una reactividad en su grupo carbonilo muy similar a la de

los carbonilo de aldehído y cetonas. El grupo carbonílico es susceptible al ataque nucleófilo, el oxígeno puede reaccionar con

electrófilos y los hidrógenos vecinos son ácidos y enolizables. El grupo hidroxilo por si mismo o modificado puede actuar como

grupo saliente dando lugar a otros derivados carbonílicos. En cualquier caso los ataques nucleofílicos han de seguir uno de los dos siguientes mecanismos, según las condiciones de la reacción.

A) Adición-eliminación catalizada por bases:

B) Adición-eliminación catalizada por ácidos:

DESCARBOXILACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIÓN DE HUNSDIECKER

La reacción consiste básicamente en una oxidación. Una sal de plata del ácido carboxílico se trata con un halógeno, normalmente

bromo. El bromuro de plata precipita, se desprende dióxido de carbono y se forma un bromoalcano en el que el halógeno ocupa la posición del grupo carboxilo.

Esta reacción permite la conversión de la sal de un ácido carboxílico en un bromoalcano que contiene un átomo de carbono menos.

El mecanismo se ilustra a continuación:

Page 155: Quimica Organica II

W. Rivera M.

155

Etapa 1) Formación del hipobromito

Etapa 2) Formación del radical RCOO·

Etapa 3) Descomposición del radical RCOO·

Etapa 4) Formación del haloalcano y RCOO·

Ejemplo:

OBTENCIÓN DE HALUROS DE ÁCIDOS A PARTIR DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

Estas reacciones ocurren por un mecanismo similar al de los alcoholes al reaccionar con los reactivos de PBr3, PCl5 o SOCl2. Inicialmente se forma un derivado inorgánico del ácido, (formándose así un buen grupo saliente) susceptible de ataque nucleof ílico

por parte del halogenuro.

Mecanismo de la formación del Cloruro de ácido con

cloruro de tionilo (SOCl2)

Mecanismo de la formación del Bromuro de ácido con

tribromuro de fósforo (PBr3)

La obtención de los demás derivados de ácidos carboxílicos, Ésteres, Anhídridos y Amidas, suelen seguir uno de los dos

mecanismo de adición-eliminación mencionados con anterioridad, dependiendo de las condiciones de reacción. Los ésteres por

ejemplo se preparan en medio ácido, usando un ácido mineral como catalizador (sulfúrico o clorhídrico). Las amidas suelen prepararse con aminas y calentamiento.

REACCIÓN DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS CON COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS ALQUIL LITIO

Los ácidos carboxílicos con reactivos organometálicos, del tipo alquillitio dan cetonas, vía la formación del carboxilato

correspondiente. A pesar de que el ataque nucleofílico sobre una especie cargada negativamente es difícil, los reactivos organolíticos pueden dar la adición nucleofílica sobre el grupo carbonilo del ión carboxilato. La reacción pasa por un intermedio del tipo dianión del diol geminal el cual es tratado con agua y la deshidratación de este da la correspondiente cetona.

Ejemplos:

Page 156: Quimica Organica II

W. Rivera M.

156

Mecanismo:

8.7. PROBLEMAS RESUELTOS:

1. Justificar las siguientes transformaciones químicas que se señalan:

Estrategia: El „acido carboxílico (MOb 71), presenta dos sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en

una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis

malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo.

BrBrCOOH

H

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

EtONa exceso1) H3O

+

2) Calor (-CO2)

( MOb 71 )

Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molécula

precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro correspondiente.

El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de

peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida

O O COOH

O Br OCN

BrH

ROORH3O

+

HCN

( MOb 72)

Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir

del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico,

lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster

requerido

OEt

O

O

COCl

COOH

CH3COCl/AlCl3

Zn(Hg)/HCl

KMnO4/OH-, calorSOCl2

EtONa

(MOb 73)

Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxílico aromático. El grupo

carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrólisis

acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de Grignard. Se toma este ultima reacción para generar el precursor

necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente.

El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo

que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilacion d e Friedel – Crafts.

CH3

COOH

CH3

O

CH3

MgBr

CH3 CH3Br

CO2

2) H3O+

Mg/THF

Zn(Hg)/HCl

CH3COCl/AlCl3

NBS/hv

( MOb 74)

Page 157: Quimica Organica II

W. Rivera M.

157

Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como

moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido

correspondiente y la dietil amina. El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo

carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de

la molécula de partida. Para evitar la acción del grupo ciano sobre el

carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el etanodiol,

Br

O O

N

O

COOH

O COCl

O

OHOH

H+

NaCN

H3O+

SOCl2

NHEt2O O

Br

O O

CN

( MOb 75)

Estrategia: La amida formada en la MOb 76, requiere

de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo

de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado por

los sustituyentes.

Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final.

NHO

COOHCOCl NH2

HOOC NO2HOOC

NH2

1) KMnO4/OH-, calor

2) H3O+

HNO3/H2SO4

H2/Pd-C

PCl3

piridina( MOb 76)

se separa el isomero requerido

Estrategia: La MOb 77, es un ester aromático. Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que

este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard,

formado a partir del derivado bromado de la molécula de partida.

Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro mas sustituido.

OEt

O

BrCOCl

BrMgHOOC

Br2, hv

Mg/THF

1) CO2

2) H3O+

SOCl2

EtOH

(MOb 77)

Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos

funcionales alcohol y ester y tomando en cuenta la estructura de la molécula de

partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo que origina los

alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requerido, para

generar la molécula, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo.

OH COOMe

OH CH2OH

OCOOMe

O COOH O COCl

1)BH3/THF

2) -OH/H2O2

Na2Cr2O7

H2SO4SOCl2

EtOH

NaBH4/EtOH

(MOb 78)

Page 158: Quimica Organica II

W. Rivera M.

158

Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro

de acido y una amina.

La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se forma por una sustitución previa del bromo en la

molécula de partida.

Br NH

O

CN

NH2

H2/Pd-C

NaCN

CH3COCl

( MOb 79)

Estrategia: Es suficiente recordar

que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como

moléculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de

acido se forma a partir de la

hidrólisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos

O Ph

OO

BrCOCl

Br CN COOH

NBs, hv

H2/Pd/C

NaCNH3O

+

SOCl2

PhCOOH

( MOb 80)

2. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

Estrategia: . La MOb 81,

presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que

requiere de una fenilhidrazina,

y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación.

NN

Ph

O

NHN

O

Ph

Me2SO4

NHNH

COOEt

Ph

NNH

COOEt

Ph

PhNHNH2

CH3COCH2COOEt

CH3COOEtEtONa/EtOH

( MOb 81)

Na2CO3/H2O

Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como

antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxílico, se prepara por la

hidrólisis de un grupo ciano,

El resto de moléculas precursoras, son fáciles de deducir, y formar con

alto rendimiento práctico. El material de partida puede ser un

benceno.

COOH

Cl

CN

Cl

1) KOH, H2O

2) HCl,H2O

CN

Cl

CH3Cl/AlCl3Br

1) NaCN

2) Cl

, AlCl3

NBS, hv

CH3CH2Cl/AlCl3

Fenclorac

( MOb 82)

Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo

nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material

de partida.

O

Li

1) PhCN

2) H3O+

Br

n-BuLi/Et2OHBr/hv

O

Ph3P=CH2( MOb 83)

Page 159: Quimica Organica II

W. Rivera M.

159

Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se

forma a partir de una amina y un acido o

haluro de acido.

La longitud de la cadena del acido aromático,

permite su preparación a partir del uso del anhídrido succínico.

Por otro lado la amina aromática, puede ser preparado por reducción de un grupo nitrilo,

el cual se introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer

NH

O

COOH

NH2

NC

LiAlH4

N2

+Cl-

CuCN

COOH

O

1) HNO3/H2SO4

2) Sn/HCl

3) NaNO2/HCl

O

O

O

Zn(Hg)/HCl

AlCl3

(MOb 84)

B(OH)3

tolueno

reflujo

Estrategia: El acido carboxílico MOb 85, se prepara a través de

la hidrólisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un

haluro.

COOH

CN

1) KOH, H2O

2) HCl, H2O

Br

NaCN

H

NBS, hv

AlCl3

O1) NaBH42) KOH, alcohol

( MOb 85)

Estrategia: La MOb 86 es un agente

antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un cabido carboxílico,

cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico.

El nitrilo se prepara a partir de un derivado

halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno. Así, los materiales de partida

serán el benceno y la acetona

COOH

Ibuprofeno

CN

1) KOH/H2O

2) H3O+

Br

NaCN

Br

O

Zn(Hg)/HCl

Br COCl

AlCl3

NBS, hv

CH3CH2Cl/AlCl3

1) NBS, hv2) NaCN3) KOH4) HCl, H2O5) SOCl2

( MOb 86)

Estrategia: La molécula

altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a

partir de una molécula precursora, que tiene algunos

anillos alifáticos, que son “aromatizados” por l

diclorodicianoquinona (DDQ).

Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan

por las reacciones de acilacion de Friedel –Crafts.

OH

OH

OMe

MeO

1) DDQ

2) a) BBr3, b) H2O

OMe

MeO

O

O

HOOC

COOH

OMe

MeO

HOOC

COOH

OMe

MeO

MeO

OMeO

COCl

MeO

OMe

2 eq. Zn(Hg)/HCl

HF, seco

H2 Ni Raney

MeOOC

MeOOCEtONa

Diglima

AlCl3

( MOb 87)

Page 160: Quimica Organica II

W. Rivera M.

160

O2N CH3

KMnO4

H2O, 95°C

KMnO4

H3O+CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH

CH3(CH2)8CH2OHCrO3

H3O+

CHCH2CH2CH2CH2CH3

OAg2O

NH4OH

Estrategia: La MOb 88, tiene una

forma particular, como para pensar en una síntesis malonica

de la misma, con la doble Alquilación del malonato de

dietilo. El bromuro de butili, se prepara

por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo.

HOOC

HOOC COOH

COOEtCOOEt

H3O+

EtOOC

COOEt

Br

EtONa

CH3CH2Br

COOEt

COOEt

EtONa

OH PBr3

O

CH3CH2MgBr/THF

2) H3O+

calor

Estrategia: La MOB 89, podría también ser

preparado por la síntesis malonica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como

molécula precursora, lo que conduce a una

serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.

CH2Ph

COOH

CH2Ph

CN

1) KOH, reflujoetilenglicol

2) HCl

CH2Ph

Br

NaCN CH2Ph

OH

PBr3

PhCH2Li2) H2O

O

n-BuLiPhCH2Br

PhCH3

NBS

MCPBAO

Ph3P=CH2

( MOb 89)

Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la amida se forma a partir de una amina y un

haluro de acilo. El amino acido por la longitud

de su cadena se obtiene de la apertura de una lactama, que se forma a partir de una

ciclohexanona NH

COOH

Ph

O

PhCOCl

H2N-(CH 2)5-COOH

NH

O

NaOH/H2O

NOH

H2SO4, calor

O

NH2OH

( MOb 90)

8.8. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R.

a.

b.

c.

. d

Page 161: Quimica Organica II

W. Rivera M.

161

O CHCH3

Br

NaCN OH-/H2O H3O+

hydrolysis of nitrile

Br

H3C CH3

CH3

Mg

Ether

1. CO2, Ether

2. H3O+

CHO

OH-

Cannizarro

CHO

OH-

CannizarroH2C O +

CCH2CH2CH2CH3 OH

OOH

COOH

CH3MgBr

COOHCH3CH2CH2CH2-Li

COOH

Jones Reagent

C(CH2)7CHCH(CH2)7CH3 OH

O

1. BH3, THF

2. H3O+

COOHSOCl2

H2N

COOH

Think Acid-Base

O2N

COOH

1. LiAlH4

2. H3O+

e .

f.

g...

h.

i.

j.

k.

l.

m. n.

o.

p.

Page 162: Quimica Organica II

W. Rivera M.

162

2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas:

COOH

OH

CH3 COOH CH3

COOH

Br

HOOC COOH

COOH

CH2

COOH

CH3

NH2O

Ph

Ph

CH2PhOH

OH

COOMe

NHCOCH3

(CH3)3CO NH2 OH

COOPh

CH3 CON(Et)2

HOOC

COOH

NH2

Ph O

Br

CH3

Page 163: Quimica Organica II

W. Rivera M.

163

CAPÍTULO 9

DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA

Los ácidos carboxílicos pueden transformarse en sus correspondiente derivados, en los cuales el grupo -OH del grupo carboxílico, ha sido reemplazado por otros sustituyentes esencialmente nucleofílicos como los haluros (-X), los alcóxidos (-OR), las aminas (-

NHR) y los carboxilatos (-OCOR). Por tal razón los derivados más importantes son los: Cloruros de ácidos, Anhídridos de ácido, Ésteres y Amidas. Los métodos de obtención de éstos a partir de ácidos carboxílicos han sido mencionados en el capítulo

anterior. En esta ocasión se verá cómo obtenerlos a partir de otros sustratos y sus reacciones más significativas.

Las reacciones más importantes de los derivados de ácidos carboxílicos son la sustitución por agua (hidrólisis) para formar un

ácido, por alcoholes (alcohólisis) para formar ésteres, por aminas (aminólisis) para formar amidas, por hidruro (reducción)

para formar alcohol o amina y por reactivos organometálicos (reacción de Grignard), para formar también alcoholes.

Los nitrilos, R-CN experimentan adición nucleofílica en el enlace polar -CN de la misma forma que los compuestos carbonílicos, por tal motivo se estudian en este capítulo, conjuntamente con los derivados de ácidos carboxílicos.

Los ácidos carboxílicos y los derivados de ácidos carboxílicos son una clase de compuestos que se denominan en general

Derivados de Acilo, R-CO-Y, donde el grupo acilo está unido a un sustituyente electronegativo -Y, que puede actuar como grupo

saliente en diversas reacciones de sustitución.

Ácido carboxílico

Halogenuro de ácido

( X = F,Cl, Br, I)

Anhídrido de ácido

Éster

Amida

Nitrilo

9.1. NOMENCLATURA DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

9.1.1. Halogenuros de ácido: RCOX

Los halogenuros de ácido se nombran identificando primero el grupo acilo y luego el halogenuro. El nombre del grupo acilo se

deriva del nombre del ácido carboxílico, reemplazando la terminación ácido –oico con –oilo, o la terminación ácido –carboxílico

con –carbonilo. La terminación del nombre común del ácido pasa a ilo. Ejemplos:

CH3COCl

Cloruro de etanoilo

Cloruro de acetilo

Br

O

Bromuro de benzoilo

(CH2)3CHCOCl

Cloruro de Isobutirilo

Cl

O

Cloruro de

cilcopentanocarbonilo

9.1.2. Anhídridos de ácido: RCO-O-COR’

Los anhídridos simétricos de los ácidos monocarboxílicos no sustituidos y los anhídridos cíclicos de ácidos dicarboxílicos se

nombran cambiando la palabra ácido por la palabra anhídrido:

O

O O

Anhídrido acético

O

O O

Anhídrido benzoico

OO O

Anhídrido succínico

Page 164: Quimica Organica II

W. Rivera M.

164

Para nombrar a los anhídridos que derivan de ácidos monocarboxílicos sustituidos se adiciona el prefijo

bis –(que significa dos) al nombre del ácido: ClH2C O CH2Cl

O O

Anhídrido bis

(cloroacético)

Los anhídridos asimétricos (que se preparan a partir de dos ácidos carboxílicos diferentes) se nombran

citando los dos ácidos en forma alfabética.

O

O O

Anhídrido acético

benzoico

9.1.3. Amidas: RCONH2

El nombre de las amidas con un grupo –NH2 no sustituido se forma sustituyendo las terminaciones ácido –oico o ácido –ico con –

amida y eliminando la palabra ácido; otra opción es reemplazar ácido –carboxílico con –carboxamida y eliminar la palabra ácido.

Ejemplos:

CH3CONH2

Acetamida (del ácido acético)

CH3(CH2)4CONH2

Hexanamida (del ácido hexanoico)

NH2

O

Ciclohexanocarboxamida

Si después se sustituye en el átomo de nitrógeno, el nombre del compuesto se forma identificando primero los grupos

sustituyentes sobre el nitrógeno y luego la amida padre. La

letra N precede al nombre de los sustituyentes para resaltar

que están unidos directamente al nitrógeno.

CH3CH2CONHCH3

N-metilpropanamida

N(CH2CH3)2

O

N,N-dietilciclohexanocarboxamida

9.1.4. Ésteres: RCOOR’

Para nombrar a los ésteres, se identifica el ácido carboxílico, se elimina la palabra ácido, se cambia la terminación –ico por –ato y

se identifica el grupo alquilo unido al oxígeno:

CH3COOCH2CH3

Acetato de etilo

CH3OCOCH2COOCH3

Malonato de dimetilo

O

O

C(CH3)3 Ciclohexanocarboxilato de ter-butilo

9.2 SÍNTESIS DE DERIVADOS DEL ÁCIDO CARBOXÍLICO. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA EN EL ACILO

Las reacciones químicas de los distintos derivados de ácidos carboxílicos están representadas por un tipo de reacción general: la

reacción de sustitución nucleofílica en el acilo. Mecanísticamente, estas reacciones se realizan por medio de la adición de un

nucleófilo al grupo carbonilo polar del derivado de ácido, seguida de la expulsión de un grupo saliente (Y) del intermediario

tetraédrico:

Donde Y = Cl, Br, I (halogenuro de ácido); OR‟ (éster); OCOR‟ (anhídrido) o NHR‟ (amida).

La reactividad de un derivado de ácido hacia la sustitución nucleofílica depende tanto del entorno estérico alrededor del grupo

carbonilo como de la naturaleza electrónica del sustituyente, Y. De este modo, se he encontrado el siguiente orden de reactividad:

Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida.

Page 165: Quimica Organica II

W. Rivera M.

165

Todos ellos pueden ser obtenidos de los respectivos ácidos carboxílicos, los cloruros de ácidos a su vez se pueden transformar en

cualquier otro derivado de ácido y así con cada uno de ellos tal como se muestra a continuación en forma de esquema incluidos los nitrilos.

Conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido:

Los ácidos carboxílicos se convierten en cloruros de ácido por los siguientes métodos.

1. Con cloruro de tionilo. SOCl2 .

La reacción se efectúa siguiendo un paso de sustitución nucleofílica en el acilo, en la que el ácido carboxílico primero se

convierte en un clorosulfito intermediario, que reemplaza al –OH del ácido con un mejor grupo saliente. Luego el clorosulfito reacciona con un ión cloruro nucleofílico. Se originan subproductos gaseosos.

R OH

O

Cl

S

Cl

O

R O

S

Cl

O O

Cl

R Cl

O

+SO2+ Cl

Una reacción similar de un ácido carboxílico con tribromuro de fósforo (PBr3) en éter, produce un bromuro de ácido.

2. Con cloruro de Oxalilo (Cl2C2O2)

También se producen subproductos gaseosos

3. Las mismas condiciones son usadas cuando se parten de sales de carboxilato, con el mismo cloruro de oxalilo

4. Otros reactivos de trabajo buenos, para formar haluros de ácido carboxílicos son: Ph3PBr2, Ph3P/CBrCl3 or Ph3P/CCl4

Conversión de los ácidos carboxílicos en anhídridos de ácido

Los anhídridos de ácido se derivan a partir de dos moléculas de ácido carboxílico, las cuales por calentamiento eliminan un

equivalente de agua.

Los anhídridos cíclicos con anillos de cinco o seis miembros se obtienen por deshidratación de los

diácidos a temperatura alta COOH

COOH

O

O

O

200º C

Ác. Succínico Anh. succínico

Sin embargo, los anhídrido acíclicos son difíciles de preparar directamente a partir de los ácidos correspondientes y sólo se usa el

anhídrido acético. CH3CO-O-COCH3.

Page 166: Quimica Organica II

W. Rivera M.

166

Conversión de los ácidos carboxílicos en ésteres

1.- Una de las reacciones de mayor utilidad de los ácidos carboxílicos es su conversión en éster. Hay muchos métodos para llevar a

cabo la transformación, incluyendo la reacción SN2 de un anión carboxilato con un halogenuro de alquilo primario.

CH3CH2CH2COONa + CH3I CH3CH2CH2COOCH3 + NaI

Acetato de sodio Butanoato de metilo

2.- Los ésteres también se pueden sintetizar por medio de una reacción de sustitución nucleofílica en el acilo de un ácido carboxílico con un alcohol.

E. Fischer descubrió que se forman ésteres con sólo calentar un ácido

carboxílico en una solución de alcohol que contenga una pequeña cantidad de

un ácido fuerte como catalizador.

+COOH

OH

CH3CH2OHHCl COOCH2CH3

OH

3.- La reacción de los ácidos carboxílicos con DCC (Diciclohexilcarbodiimida), forma un intermedio, con la finalidad de mejorar el reemplazo del grupo –OH por otro nucleófilo. Sin embargo los rendimientos en la reacción de este intermedio con los alcoholes se

mejoran ostensiblemente si además se utiliza un catalizador básico como el DMAP (4-Dimetilaminopiridina), como puede observarse en el ejemplo que a continuación se describe:

DCC

N C N

DMAP

N

C(CH3)2

4.- Varios reactivos especiales son usados para la formación de macroésteres lineales y macrocíclicos (anillos grandes) lactonas.

a) La formación de anillos largos o grandes están sujetos a los siguientes problemas:

a. Las reacciones son muy lentas, a causa de la entropía de activación negativa, debido a que se requieren una alta

reactividad en la reacción de formación de ésteres.

b. La reacción tiene que realizarse a altas diluciones para evitar la reacción intermolecular en la formación del éster.

Sin embargo una alta dilución puede generar una reacción mixta

b) Según JOC (1985) puede utilizarse cualquiera de las siguientes combinaciones de catalizadores -DCC/DMAP/DMAP*HCl - para obtener rendimientos altos de las lactonas con anillos largos

c) El uso del DMAP*HCl. Es más indicado para trabajar con compuestos acilados de la piridina y cuando las reacciones son demasiado lentas con los otros catalizadores.

Page 167: Quimica Organica II

W. Rivera M.

167

d) Formación de piridil tioéster con 2-piridin disulfuro/ Ph3P

Piridin disulfuro

Conversión de los ácidos carboxílicos en amidas.

Las amidas son difíciles de preparar mediante la reacción directa de los ácidos carboxílicos con aminas, porque estas últimas son bases que convierten los

grupos ácidos carboxílico en sus aniones carboxilato no reactivos. +

R1 OH

O

NH3 R1 O

O

NH4

El uso de DCC. Un método eficaz para prepara amidas a partir de ácidos carboxílicos, es la utilización del dicilohexilcarbodiimida

(DCC), que combinándose con el ácido carboxílico lo transforma en un agente acilante muy reactivo, que después experimenta una

sustitución nucleofílica en el grupo acilo con la amina.

1. Copulación directa de aminas con ácidos vía formación de un anhídrido mixto

+R OH

O

N C N

R O

O

N

NH

R'-NH2

RCONHR'+NH C NH

O

2. Esta reacción es usada muy extensamente en la síntesis de péptidos. Ejemplo:

Page 168: Quimica Organica II

W. Rivera M.

168

Finalmente, otra reacción también muy útil en la síntesis de las amidas, es la aminólisis de los cloruros de ácido.

9.3. RESUMEN DE REACCIONES DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

9.3.1. Reacciones de los haluros de ácido

Los halogenuros de ácido están entre los derivados de ácidos carboxílicos más reactivos y pueden convertirse en muchos otros

tipos de compuestos, es así, que ya se ha estudiado la importancia de los cloruros de ácido en la preparación de alquil cetonas

aromáticas por medio de la reacción de acilación de Friedel-Crafts. La mayor parte de las reacciones de un halogenuro de ácido se

efectúan por el mecanismo de una sustitución nucleofílica en el acilo.

Reacción General Ejemplo

1.-Hidrólisis

2.- Sales carboxílicas

3.- Alcohólisis

4.- Aminólisis

5.- Reacción de Grignard

6.- Reacción con diorganocupratos

7.- Reducción parcial

Reducción total

Page 169: Quimica Organica II

W. Rivera M.

169

Algunas de las reacciones de sustitución

nucleofílica en el acilo de los cloruros de ácido

9.3.2. Reacciones del anhídrido de ácido

La química de los anhídridos de ácido es similar a la de los cloruros de ácido. Aunque los anhídridos reaccionan más lentamente que los cloruros de ácido, los tipos de reacciones que experimentan los dos grupos son los mismos.

Reacción General Ejemplo

1.- Hidrólisis

2. Alcohólisis con alcoholes complejos por catálisis con DMPA

3.- Alcohólisis

4.- Aminólisis

5.- Reducción a alcoholes 1º

Page 170: Quimica Organica II

W. Rivera M.

170

(Algunas de las reacciones de los anhídridos de

ácido

9.3.3. Reacciones de los ésteres

Los ésteres experimentan los mismos tipos de reacciones que se ha visto para los otros derivados de ácido carboxílico, pero ellos

son menos reactivos hacia los nucleófilo que los cloruros de ácido y los anhídridos.

Reacción General Ejemplo

1.- Hidrólisis

2.- Aminólisis

3.-Alcohólisis (Transesterificación)

4.- Pirolisis de ésteres

5.- Reactivos organometálicos

6.- Reducción parcial hacia aldehído

7.- Reducción total hacia alcoholes 1º

Page 171: Quimica Organica II

W. Rivera M.

171

8.- Formación de enolatos con posterior tratamiento

con un electrófilo

9.- Condensación de Claisen

10) Conversión de ésteres a amidas usando

aminas

RCO2R' + R"NH2 = RCONH2 + R'OH

Algunas reacciones de los ésteres

9.3.4. Reacciones de las amidas

Reacción General Ejemplo

1.- Hidrólisis

Page 172: Quimica Organica II

W. Rivera M.

172

2. Hidrólisis por acción del ácido nitroso

NH2

O1) HNO2

2) H2OOH

O

3.- Reducción parcial hacia aldehído

4.- Reducción total hacia aminas 1º

5.- Transposición de Hoffmann

6. Conversión de amidas 1º a nitrilo usando SOCl2

NH2

OSOCl2

piridina

CN

otro reactivo comúnmente utilizado para la deshidratación

de las amidas es el P2O5

7. Los acilimidazoles como precursores de otros derivados del ácido carboxílico.

Page 173: Quimica Organica II

W. Rivera M.

173

7.1. Reacciones de los imidazoles

(a) Imidazoles de ácidos carboxílicos moderados, como los bencénicos, con hidroperóxidos. Algunos alcoholes primarios requieren de un catalizador básico.

(b) Imidazoles que contienen un grupo cetónico,

reacciona con aminas secundarias, para producir amidas

reacciona con alcohol para producir ésteres, requiere un catalizador básico como el DBU (1,8-Diazabiciclo

[5,4,0] undec-7-ene).

(d) Imidazoles que presentan un protón son muy activos y producen un cloruro de formilo.

Algunas reacciones de las amidas

9.3.5. Reacciones de los nitrilos

Reacción General Ejemplo

1.- Hidrólisis

2.- Con reactivos organometálicos

Page 174: Quimica Organica II

W. Rivera M.

174

3.- Reducción parcial hacia aldehídos

4.- Reducción total hacia aminas 1º

5.- Hidrogenación catalítica

6.- Desprotonación y alquilación en el Cα.

Algunas reacciones de los nitrilos

La mayoría de las reacciones de sustitución nucleofílica en los derivados de los ácidos carboxílicos aquí mencionadas ocurren en

dos pasos: adición del nucleófilo y eliminación del grupo saliente. Aunque algunas veces ambos pasos pueden afectar la velocidad global de la reacción, suele ser el primero paso el limitante de la velocidad.

Ocurre la adición de un nucleófilo

al grupo carbonilo, lo que produce un intermedio tetraédrico

Un par de electrones del

oxígeno desplaza al grupo saliente Y, lo cual genera un

compuesto carbonílico como producto

El nucleófilo puede ser del tipo

:Nu- o bien :Nu-H. Y es un grupo saliente: -OR, -

NR2, _-Cl, -OCOR‟.

El orden de reactividad es Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida. Una consecuencia importante de las diferencias de

reactividad observadas es que suele ser posible transformar un derivado más reactivo en uno menos reactivo.

Page 175: Quimica Organica II

W. Rivera M.

175

Casi la mayoría de las reacciones de los halogenuros de ácido ocurren por sustitución nucleofílica en el carbonilo. Por lo que no

se dará grandes detalles de cada una de ellas, veamos el caso de la hidrólisis:

haluro de ácido ácido carboxílico

Dado que durante la hidrólisis se genera HCl, a menudo la reacción se realiza en presencia de piridina o de NaOH como base para

secuestrar el HCl e impedir que éste cause reacciones laterales. La alcohólisis presenta un mecanismo casi idéntico con la

diferencia que el grupo atacante es el alcohol e igualmente la aminólisis.

La reducción de los halogenuros de ácido, termina convirtiéndolos el alcoholes primarios cuando se emplean reductores fuertes (LiAlH4) y en aldehídos cuando se utilizan reductores suaves como por ejemplo el DIBAL , la reducción ocurre por un mecanismo

típico de sustitución nucleofílica en el carbonilo en el cual el ión hidruro (H-) ataca al grupo carbonilo produciendo un intermediario

tetraédrico que expulsa al ión cloruro, para formar un aldehído, el cual es rápidamente reducido por el LiAlH4 en un segundo paso

para generar el alcohol primario.

Los halogenuros de ácido con reactivos de Grignard suelen producir

alcoholes terciarios en los cuales los dos sustituyentes son idénticos, el

mecanismo es igual a la reducción con LiAlH4, pasándose por una cetona intermedia, la cual reacciona rápidamente con el segundo equivalente de

organometálico, para

producir el alcohol,

Mecanismo:

La obtención de cetonas a partir de halogenuros de ácido, es posible

empleando como agente organometálico un reactivo del tipo diorganocuprato, ejemplo:

Las reacciones químicas de los anhídridos de ácido son muy similares a las de los halogenuros de ácido, con la única diferencia

que sus reacciones son más lentas. Los ésteres sin embargo, son talvez los derivados de ácidos más importantes. Los ésteres

pueden ser obtenidos partiendo de ácidos o anhídridos, aunque el método más amplio es partiendo de los cloruros de ácido.

Page 176: Quimica Organica II

W. Rivera M.

176

R OH

O

R'OH/H+

R OR'

O

R OR'

O

R OCH3

O

R OR'

O

NaOH/R'X

CH2N2SOCl2

R Cl

OR'OH

piridina

Método l imitado a

Método l imitado a

halogenuros de alquilo 1º

Método extremadamente general

alcoholes sencillos

Método l imitado a

ésteres metíl icos

Los ésteres presentan un comportamiento químico similar al descrito para los halogenuros de ácido y anhídridos, pero son menos

reactivos hacia los nucleófilos que los anteriores; de ahí que las reacciones requieran de un catalizador que suele ser ácido o básico.

La hidrólisis de ésteres por ejemplo es realizada en medio ácido o básico, para producir un ácido carboxílico más alcohol. La

hidrólisis de ésteres en solución básica se llama saponificación (del latín sapo, saponis, jabón). Analicemos un ejemplo:

Mecanismo de hidrólisis mediante base

Al contrario de lo que ocurre con la hidrólisis catalizada por ácidos, esta reacción en sus últimas etapas no es de equilibrio, la

etapa en la que el ácido se convierte en la sal del carboxilato, es esencialmente irreversible. Por lo tanto, se necesita al menos una

cantidad estequiométrica de hidróxido (aunque frecuentemente se emplea un exceso).

Reacción de los ésteres con alcoholes: transesterificación

Esta reacción permite la conversión de un éster en otro sin necesidad de obtener el ácido libre. La transesterificación es una

reacción de equilibrio.

Para desplazar el equilibrio se utiliza normalmente un

gran exceso de alcohol, muchas veces como disolvente.

La reacción tiene utilidad dado que las lactonas (ésteres cíclicos) se abren mediante transesterificación a

hidroxiésteres. Ejemplo

Amidas a partir de ésteres:

Los ésteres reaccionan con las aminas por un método típico de sustitución nucleofílica en el acilo para producir amidas. La

reacción en si no necesita catalizador dado que las aminas, son buenos nucleófilos. Sin embargo, la reacción no tiene mucho uso

debido a que se obtienen mayores rendimientos por la aminolisis de los cloruros de ácido. Ejemplos:

Page 177: Quimica Organica II

W. Rivera M.

177

Benzoato de metilo Benzamida

3-Metilbutanoato de metilo 3-Metil-N-etilbutanoamida

Reactivos de Grignard con ésteres producen alcoholes terciarios:

La reacción de los ésteres con dos equivalentes de un reactivo de Grignard, los transforma en alcoholes terciarios, mientras que

los ésteres del ácido metanoico (fórmico) conducen a alcoholes secundarios. La reacción en si es una adición nucleofílica del

organometálico a la función carbonílica para dar la sal de magnesio de un hemiacetal y formación de una cetona intermedia, a

continuación tiene lugar otra adición de un segundo equivalente de reactivo de Grignard sobre el grupo carbonílico formado. Por

ultimo, se obtiene el alcohol al añadir agua a la mezcla de reacción. Ejemplo:

Mecanismo:

Reducción de ésteres a alcoholes:

Los ésteres se reducen fácilmente por tratamiento con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) para producir alcoholes primarios, el

mecanismo consiste en la unión de un hidruro al grupo carbonilo, a lo cual sigue la eliminación del ión alcóxido para producir un aldehído como intermedio. La posterior adición de un hidruro al aldehído forma el alcohol primario.

Mecanismo:

Éster Aldehído Alcohol primario

Si en vez de LiAlH4 se usa DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) como agente reductor, es posible aislar el aldehído. Debe tenerse gran cuidado (usar un equivalente

exacto de hidruro, y efectuar la reacción a -78ºC). Ejemplo:

Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo: La acidez de los hidrógenos en de los ésteres es suficiente para que se formen los enolatos de éster, cuando un éster reacciona

con una base fuerte a baja temperatura. Los enolatos de éster reaccionan como enolatos de cetonas, dando lugar a, : Alquilaciones,

apertura de oxaciclopropanos y reacciones aldólicas. Ejemplo

Page 178: Quimica Organica II

W. Rivera M.

178

Condensación de Claisen:

Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas,

sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster

empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar la una transesterificación.

Ejemplo:

Mecanismo:

1) Formación del enolato del éster

2) Adición nucleófila

3) Eliminación

La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. En de estar presente

ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en

el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con

el nombre de condensación de Dieckmann.

Ejemplos:

Page 179: Quimica Organica II

W. Rivera M.

179

a) Condensación de Claisen intramolecular (Dieckmann)

b) Condensación de Claisen mixta

REACCIONES DE LAS AMIDAS

Las amidas son mucho menos reactivas que cloruros de ácido, anhídridos de ácido o ésteres. Por tanto, el enlace amida sirve como

la unidad básica a partir de la cual se forman todas las proteínas.

Las amidas sufren hidrólisis para formar ácidos carboxílicos más aminas cuando se calientan con ácidos o bases en solución

acuosa. Las condiciones que se requieren para la hidrólisis de amidas son más drásticas que para la hidrólisis de cloruros de ácido

o ésteres, pero los mecanismos son similares. Ejemplos:

(a) Hidrólisis ácida:

(b) Hidrólisis básica:

Al igual que otros derivados de ácidos carboxílicos, las amidas pueden reducirse con LiAlH4 o bien LiAl(OR)3H, para obtener

alcoholes o aldehídos respectivamente.

Page 180: Quimica Organica II

W. Rivera M.

180

El efecto neto de la reducción de una amida es la conversión del

grupo carbonilo de la amida en un grupo metileno (C=O → CH2).

Este tipo de reacción es específica de las amidas y no ocurre con

otros derivados de ácidos carboxílicos. Ejemplos:

La reducción con hidruro de litio y aluminio es igualmente eficaz tanto para las

amidas acíclicas como para las cíclicas (lactamas). La reducción de lactamas produce aminas cíclicas con buenos rendimientos, y constituye un método de

síntesis valioso. Ejemplo: Una lactama Una amina cíclica

Las amidas se pueden transformar en aminas con un carbono menos respecto a la amida original mediante la transposición de Hoffmann, estudiada en el capítulo dedicado a las aminas.

REACCIONES DE LOS NITRILOS

La química de los nitrilos es similar en muchos aspectos a la química de los compuestos carbonílicos. Al igual que éstos, los nitrilos están fuertemente polarizados, lo que hace que el átomo de carbono sea electrófilo. Por tanto los nitrilos son atacados por

nucleófilos para producir aniones imina con hibridación sp2 como intermedio, en una reacción análoga a la formación del ión alcóxido intermedio por adición nucleofílica a un grupo carbonilo.

Las dos reacciones más importantes de los nitrilos son la hidrólisis y la reducción. Además, los nitrilos pueden ser parcialmente

reducidos e hidrolizados para producir aldehídos, y se pueden tratar con reactivos de Grignard para producir cetonas.

Los nitrilos pueden

hidrolizarse en medio

acuoso ácido o básico para

dar los correspondientes ácidos carboxílicos. El

mecanismo de estas

reacciones procede a

través de una amida

intermedia e incluye etapas

de adición-eliminación.

Mecanismo de la hidrólisis de nitrilos catalizada por ácidos:

Mecanismo de la

hidrólisis de nitrilos

catalizada por bases:

Las condiciones para la

hidrólisis de nitrilos son normalmente drásticas,

requiriendo altas concentraciones de ácido o

base a elevadas temperaturas.

Page 181: Quimica Organica II

W. Rivera M.

181

Los reactivos organometálicos reaccionan con los nitrilos para dar cetonas:

Los nucleófilos fuertes, como por ejemplo los reactivos

organometálicos, se adicionan a los nitrilos para dar sales de

aniones de imina. El tratamiento con ácido acuoso conduce a la imina neutra, que se hidroliza rápidamente a cetona.

Ejemplo:

9.4. POLIAMIDAS Y POLIÉSTERES

Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido, se forma una amida y si la amina es una diamina, ésta junto al cloruro de diácido, forman dos enlaces amida, uniendo más y más moléculas hasta generar una poliamida gigante. De igual modo, la reacción

de un diol con un diácido puede dar origen a un poliéster.

H2N(CH2)nNH2 + ClCO(CH2)mCOCl -HN(CH2)nNH-CO(CH2)mCO-

Una poliamida (nylon)

HO(CH2)nOH + HOCO(CH2)mCOOH -=(CH2)nO-CO(CH2)mCO-

Un poliéster

Estos polímeros son polímeros que crecen en etapas porque cada enlace del polímero se forma independientemente de los otros

dos. Son ejemplos de polímeros que se basan en algunos monómeros derivados de ácidos carboxílicos, los siguientes: Nylon 66,

Dacrón, Terileno, Mylar, Nylon 6, Perlón. Lexán, policarbonato, poliuretano, y Spandex

9.5. PROBLEMAS RESUELTOS

1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para

dicha finalidad.

Transformaciones químicas Respuestas

MOb 91

CN H

COOH

H2NCH2

H

CN H

COOH

H2NCH2

H

CN

HOOC

CH2NH2

HOOC

KMnO4

LiAlH4

H2/Pt, presión

MOb 92

Br

O

N(CH2CH3)2

Br

O

N(CH2CH3)2

MgBr

COOH

COCl

HN(CH2CH3)2

SOCl2

1) CO2, éter

2) H2O

Mg/THF

Page 182: Quimica Organica II

W. Rivera M.

182

MOb 93

CN

N

O

CN

N

O

COOHCOCl

CH3NHCH(CH 3)2

piridina

SOCl2

H3O+

MOb 94

OH

O

O

O

(CH3)2N Cl

OH

O

O

O

(CH3)2N Cl

Cl

O

OH

(CH3)2N

SOCl2

O

NH(CH3)2

MOb 95

NO

(CH3)2N N(CH3)2

NO

(CH3)2N N(CH3)2

N

Cl

O

NCl

Cl

O

AlCl3 AlCl3

MOb 96 CHO

CHO

COClCOOH

SOCl2

KMnO4

H2, 60º C

Pd/BaSO4, quinoleina

MOb 97

N(CH3)2

O

S

CHO

S

N(CH3)2

O

S

CHO

S

N(CH3)2

O

S

Al(C4H9)2DIBAH/tolueno, -78º H2O

2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones

No. Reacciones Respuestas

a)

COOCH2CH3 1) 2 EtMgBr/éter

2) H3O++

?

OH

Page 183: Quimica Organica II

W. Rivera M.

183

b)

COCl1) 2 CH3CH2Br, éter

?2) H3O

++ OH

c) COOMe 1) DIBAH

2) H3O++

?

CHO

d)

COOH

H

H

CH3CH2OH?

H2SO4

COOEt

H

H

e)

COOEt 1) LiAlH4?

2) H3O+

CH2OH

f)

OH CH3CO-O-COCH3

?piridina

O

O

g)

CONH2

?1) LiAlH4

2) H2O

CH2NH2

h)

Br

COOH

?C2O2Cl2

Br

Cl

O

3.- proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas:

Estructura Solución: Árbol de Síntesis

MOb 98 NHCOCH3

O NHCOCH3

O NH2

O

O

O

O

2 CH3COOH

calor

NO2

O

Fe/HCl

O

HNO3/H2SO4

1) H2SO4/SO3

2) KOH, 500º3) Me2SO4

MOb 99

COOH

OCOCH3

COOH

OCOCH3

O

O O

COOH

OH

COONa

OH

H+

ONa

CO2/1502, presión(Kolbe-Schmidt)

OH

NaH

1) H2SO4/SO3

2) KOH/500º

Page 184: Quimica Organica II

W. Rivera M.

184

MOb. 100

OHNH2

OH

NH2 CN

O

1) LiAlH4/éter

2) H3O+

O

NCAl(CH2CH3)2

O

HCHOEtONa/EtOH

MOb 101

.

CH3O

O

O

CH3O

O

OCH3O

O

Cl O

Cd

MgBr2

CdCl2

CH3O

O

CH3O O

1) 1 eq. H3O+

2) SOCl2

CH3O

O

CH3O O

HCHO

CH3O O

EtONa

EtONa

Br

Mg/THF

Br

CH2I2/Zn(Cu)

NBS

2

MOb. 102

NH

Ph Ph

NH

Ph Ph

Ph Ph

NH2

O

EtONa CN

Ph Ph

O

2H2/Ni/ 50 psi, 80º

OH

Ph Ph

O

2) NaCN

PhCHO

Ph

OMeONa

1) PBr3

MOb 1103.

Ph

OOCH3

Ph

OOCH3

Ph

NMgBrOCH3

H2O

H3CO

C

N

PhMgBréter

NaCN

H3C-O-CH2Br

CH3ONa

BrCH2Br

CH3OHNaH

MOb 104

.

O

O

O

O

O

OH

OH

H+

Br

1) Mg/éter

2) CO2

Br2/FeBr3

CH3MgBr

CH3CHO2) H3O

+

CH3OH

1) PBr32) Mg/éter

Page 185: Quimica Organica II

W. Rivera M.

185

MOb 105

N

N Ph

N

N Ph

NH2

O

NH2

PhNH

NH2

PhO

NH3

NH3

(PHCO)2O

NO2

O

Fe/HClNO2

O

HO3S

H2SO ( 1 : 1 )

O

HO3SO

HNO3/H2SO4

H2SO4/SO3

CH3COCl/AlCl3

MOb 106

O OCuLi

O

Cl

CH3COOH

SOCl2CH2Br

1) Li, metálico2) CuI

HBr, peróxido

CHO

Ph3P=CH2

Gattermann-Koch2

9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a) Br CHO

e) CH3

COOH CH3OH

CH3

CH3

b) CH3

O

CH3 CH3

O

f) NO2 NH

H

O

c) OH O

O

O

O

g) O

CH3

O

O

d) O

O

OCH3

O

h)

Oxalato de dimetilo

NH

NH

O

O

Page 186: Quimica Organica II

W. Rivera M.

186

2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas:

a)

1

O

CH3

O

+ CH3NH2 ?

e) ?ác. fenil acéticoSOCl2

PhCH2OH

b) ?PhCOCl

1) CH3CH2MgBr

2) H3O+

f) ?PhCOOCH3

1) NaBH4

2) H3O+

c) ?COOH

CH2N2

g) ?1) CH3CH2MgBr

2) H3O+

Anh. Benzoico

d)

?

CH3

CH3

Cl

O

LiAl(O-t-C4H9)3

THF/ -78ª C

h)

CH3 OCH2CH3

O

+ NH2OHcalor

?

3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas

a) N(Et)2

O

b) OO

c)

NC

d) NH

Et

O

e)

COOH

OCH(CH3)2

O

f) N

g) CH2CH2NH2

CH3O OCH3

OCH3

h) CONH2

CH3O

i) O NH

O

j) O

Cl

O

k) NH

OEtO

l)

COOMe

Page 187: Quimica Organica II

W. Rivera M.

187

CAPÍTULO 10

SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO

Y ADICIÓN A SISTEMAS α -β-INSATURADO CARBONILOS

En éste capítulo se estudiará la reactividad en la posición alfa (α) de aldehídos, cetonas y derivados de ácido carboxílicos (ésteres,

amidas, etc.) que tienen protones en el carbono alfa () al grupo carbonilo, es decir el carbono contiguo al grupo funcional

carbonílico (los nitratos y nitrilos también tienen el mismo comportamiento). El carácter polar del grupo carbonilo, le proporciona un efecto inductivo atractor de electrones, por lo que tienen un efecto acidificante importante sobre los hidrógenos α y permite la

formación de alcoholes α- β-insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes (iones enolatos).

Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque

mayores que los de los alcoholes (15-19) ¿Cuál es la razón de la relativa acidez de los aldehídos y cetonas? Existen dos razones

fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del carbono carbonílico, polarizado positivamente y otra de

mayor importancia, es que los iones enolatos formados se hallan estabilizados por resonancia.

A continuación se verán las reacciones del carbono α de compuestos carbonílicos, fruto de la enolización como también los

métodos sintéticos y reacciones de sistemas α- β-insaturados de cetonas, aldehídos y otros grupos que contienen carbonilo, así

como los nitratos y nitrilos.

10.1. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA EN MOLÉCULAS CON GRUPOS CARBONILO

Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición

contigua al grupo carbonilo -la posición alfa (α)- implican

la sustitución de un átomo de hidrógeno alfa por algún otro

grupo.

Se verifican a través de la formación de un enol o ión enolato

como intermedios. Su estudio se iniciará aprendiendo un

poco más de estas dos especies.

10.2. TAUTOMERÍA CETO-ENOL

Los compuestos carbonílicos que tienen átomos de hidrógenos en sus

carbonos alfa se interconvierten en forma rápida con sus

correspondientes enoles (eno + ol, alcohol insaturado). Esta rápida

interconversión de un protón (H+), entre dos especies químicamente

distintas es una clase especial de isomería conocida como tautomería. A

los isómeros individuales se los llama tautómeros.

En el equilibrio, la mayoría de los compuestos carbonílicos existen casi exclusivamente en la forma ceto, y suele ser difícil aislar el

enol en forma pura. Por ejemplo, a temperatura ambiente la ciclohexanona contiene sólo alrededor de 0.0001% de su tautómero

enol, y la acetona sólo alrededor de 0.0000001% de su enol.

El porcentaje del tautómero enol es aún menor en los ácidos carboxílicos y en sus derivados de acilo, como ésteres y amidas. Si

bien los enoles son difíciles de aislar y en el equilibrio están presentes sólo en pequeña cantidad, son extremadamente

importantes e intervienen en gran parte de la química de los compuestos carbonílicos.

Page 188: Quimica Organica II

W. Rivera M.

188

99.999 9% 0.000 1%

99. 999 999 % 0.000 001%

La tautomería ceto-enol de los compuestos carbonílicos está catalizada tanto por ácidos como por bases.

Mecanismo de formación del enol catalizada por Ácido

La catálisis ácida implica la protonación del átomo de oxígeno del carbonilo (una base de

Lewis), para formar un catión intermediario que puede perder un protón del carbono α y

producir un enol neutro.

R

O

H

H

HH3O

+

R

H

H

O+

H

H

R

O

H

H

H

H

OH2

R

OH

H

H

tautomero cetotautomero enol

Mecanismo de formación del enol catalizada por Base

La formación de un enol catalizado por una

base ocurre vía una reacción ácido-base entre

el catalizador y el Carbo alfa del compuesto

carbonílico. Este último actúa como un ácido

prótico débil y dona a la base uno de sus hidrógenos (Hα). Entonces el anión resultante -

un ión enolato- vuelve a protonarse para

producir un compuesto enol neutro.

R

H

H

H

OOH

R

H

H

O

R

O

H

H

OH2R

OH

H

H

tautomero cetotautomero enol

10.3. PREPARACIÓN DE ENOLATOS

Cuando cetonas, aldehídos y ésteres (también nitratos y nitrilos), se tratan con bases fuertes, éstas provocan la desprotonación del carbono α; debido al carácter ácido de estos hidrógenos. Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, y de los ésteres están

alrededor de 24, valores considerablemente inferiores a los pKa de alquenos y alquinos, aunque mayores a los de los alcoholes. Los

aniones formados por desprotonación, los iones enolato, se hallan estabilizados por resonancia.

Producir cantidades estequiométricas de un enolato a partir de un aldehído es difícil debido a las reacciones secundarias (condensación aldólica). Las cetonas, sin embargo, pueden desprotonarse con diisopropilamiduro de litio (LDA), hidruro potásico

(KH) o t-BuO-K+. como solvente de estos reactivos se usan éteres como el THF o alcoholes en el caso de los alcóxidos.

Page 189: Quimica Organica II

W. Rivera M.

189

10.4. RESUMEN DE LAS REACCIONES

I.- Síntesis y reacciones de enolatos y enoles Ejemplos

1.- Preparación de enolatos a partir de cetonas

LDA: Diisopropil amiduro de litio

2.- Equilibrio ceto-enol

En medio Ácido

En medio Básico

3.- Formación de enolatos a partir de ésteres, con posterior tratamiento con un electrófilo

4.- Alquilación de enolatos

5.- Alquilación vía enaminas

Page 190: Quimica Organica II

W. Rivera M.

190

6- Halogenación

(vía enolato)

(vía enol)

7- Condensaciones aldólicas

Nota. En este tipo de reacciones se forma un nuevo enlace C-C

entre el anión enol o enolato y un carbono carbonílico, de otra

molécula de la misma sustancia

8. Condensación aldólica mixta (un aldehído no enolizable)

9. Condensación entre cetonas

10. Condensación aldólica intramolecular:

Se forman anillos sin tensión, preferentemente (cinco y seis átomos).

11. Condensación de Claisen (Condensación de ésteres).

En una condensación de Claisen el anión enolato y el carbono

carbonílico pertenecen a un éster. El anión enolato que se genera por desprotonación de un éster es lo suficientemente nucleofílico para

reaccionar con el grupo carbonilo de otro equivalente del éster en una sustitución nucleofílica de acilo y da por resultado la formación de un

-ceto éster.

Page 191: Quimica Organica II

W. Rivera M.

191

12. Condensación de Dieckmann.

Una variante intramolecular de la condensación de Claisen es la denominada condensación de Dieckmann. Este tipo de

condensación, que es similar a una reacción aldólica

intramolecular, se produce cuando una molécula tiene dos grupos éster y además posee por lo menos un protón Hα.

COOCH3

COOMe

base

OCH3

O

OCH3

O

OH3CO

OCH3

O

O

OCH3

OCH3

O

OCH3

O

O

12. Condensación de Claisen cruzada.

La reacción de un anión enolato de

éster con un éster diferente, plantea el mismo problema que surge en la

condensación aldólica cruzada.

CH3 O CH3

O

H O CH3

O

H O

O O

CH3+ EtONa

EtOHacetato de eti lo formiato de eti lo etil - 3 - oxopropanoato

Una condensación de Claisen cruzada se verifica con limpieza sólo si uno de los ésteres carece de átomos de hidrógeno alfa (y por tanto es incapaz de formar un anión enolato). Este tipo de éster debe

ser además un electrófilo mas reactivo que el otro.

13. Condensación de Claisen – Schmidt

Los aldehídos aromáticos se condensan por acción

de los álcalis con aldehídos alifáticos, cetonas o nitroderivados, originando aldehídos, cetonas o nitroderivados no saturados en α-β.

En 1929 Kuhn, introdujo una extensión a la reacción

de Claisen al condensar el benzaldehido con el aldehído crotónico, como base para formar los

aldehídos polienales

El catalizador mas adecuado para esta reacción es el acetato de piperidina

+PhCHO CH3CHONaOH

EtOHPhCH=CHCHO

aldehido cinamico

+PhCHONaOH

EtOHPhCH=CHCOCH3

CH3COCH3

benzalacetona

PhCHO+ PhCOCH3

EtONa

EtOH

PhCH=CHCOPh

benzalacetofenona

PhCHO +EtONa

EtOH

CH3CH=CHCHO PhCH=CHCH=CHCHO

II.- Síntesis de aldehídos y cetonas α-β-insaturadas Ejemplos

1.- Condensaciones aldólicas. Ver ejemplos anteriormente estudiado en este mismo capítulo

2.- Bromación-deshidrobromación de aldehídos y cetonas.

3.- Reacción de Wittig con iluros estabilizados.

CH3H

O

+ (Ph)3P=CHCHO CH3H

O

Page 192: Quimica Organica II

W. Rivera M.

192

4- Oxidación de alcoholes alílicos.

5.- Isomerización de aldehídos α, β-insaturados.

6. condensación de Stobbe

Los esteres succínicos reaccionan con

aldehídos o cetonas en presencia de

alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no saturados.

Estos productos pueden ser tratados con HBr, para formar lactosas que son

reducidas en medio básico con H2.

O

CH3

CH3

+COOEt

COOEt 1) EtONa

2) H3O+

CH3

CH3 COOH

COOH

CCH2CH2CO

CH3

CH3

O

NaOH

CH3

CH3

CH2CH2COONa

OH

H2CHCH2COOH

CH3

CH3

HBr

calor

Comúnmente se usan como agentes de condensación básicos al ter-butóxido potásico y el hidruro

de sodio.

7. Reacción de PERKIN

Esta reacción se usa frecuentemente para preparar

acido dinámico y sus derivados y consiste en

condensar un aldehído aromático con un anhídrido

alifático, en presencia de sal sódica o potasita del

correspondiente acido carboxílico. En esta reacción se

requieren temperaturas altas, ya que se emplea una

base débil junto con un reactivo débilmente acido.

PhCHO+ (CH3CO)2O

CH3COONa

180PhCH=CHCOOH

+ (CH3CO)2OCH3COONa

180PhCH=CHCHO PhCH=CHCH=CHCOOH

ac. cinamalacrilico El producto de la reacción es un acido α – β insaturado

III.- Reacciones de aldehídos y cetonas α - β-insaturadas. Ejemplos

1.- Hidrogenación. (Reducciones)

2.- Adición de halógenos.

Page 193: Quimica Organica II

W. Rivera M.

193

3.- Adición de cianuro de hidrógeno.

4.- Adición de agua, alcoholes y aminas.

5.- Condensación con derivados de aminas.

G = -OH, -NH2, -NHR, etc.

6.- Adición de reactivos organometálicos.

7.- Reacción de Michael.

Page 194: Quimica Organica II

W. Rivera M.

194

8.-Anelación de Robinsón.

Consiste en una reacción de Michael y a continuación otra reacción Aldólica - intramolecular.

10.4.1. ALQUILACIÓN SENCILLA Y DOBLE DE ENOLATOS.

La mayoría de alquilaciones tienen lugar sobre el carbono α, al grupo carbonílico, la reacción constituye un procedimiento general

de introducción de un sustituyente alquilo en la posición contigua a un carbonilo. Uno de los problemas de este tipo de reacción es

controlar la dialquilación. En las condiciones de reacción, la cetona monoalquilada puede ser desprotonada por el enolato de partida y ser objeto de alquilaciones sucesivas. Otra complicación es la que surge al alquilar cetonas asimétricas, ambas posiciones α pueden sufrir el ataque del electrófilo.

Ejemplos:

27% 38%

53% 47%

Mecanismo de la alquilación de la ciclohexanona:

10.4.2. ALQUILACIÓN VÍA ENAMINAS.

Las enaminas son ricas en electrones debido a la presencia del sustituyente nitrógeno. La resonancia entre el par de electrones

solitario de dicho nitrógeno y el doble enlace posibilita el que éste pueda ser atacado por electrófilos. En efecto, las enaminas en presencia de haloalcanos se alquilan en el carbono α dando sales de iminio. El tratamiento acuoso de éstas las hidroliza por un

mecanismo inverso al formulado para su formación. El resultado final es una cetona alquilada y la amina secundaria original.

Ejemplos:

Enamina de ciclohexanona 2-Butilcicloxexanona (44%)

2,2-Dimetilbutanal (70%)

Page 195: Quimica Organica II

W. Rivera M.

195

Mecanismo de la alquilación vía enamina para la 3-Pentanona:

2-Metilpentanona

10.4.3. HALOGENACIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS A TRAVÉS DE INTERMEDIOS DE TIPO ENOLATO O ENOL

Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono α al grupo carbonilo. En presencia de ácido, por ejemplo, la

halogenación suele detenerse tras la incorporación del primer halógeno. La velocidad de halogenación catalizada por ácidos es

independiente de la concentración de halógeno, lo cual sugiere un primer paso determinante de la velocidad que involucra al

sustrato carbonílico. Dicho paso es la enolización. El halógeno ataca a continuación al doble enlace para dar un halocarbocatión

intermedio, estabilizado por el oxígeno. La desprotonación subsiguiente de dicha especie proporciona el producto. Ejemplos:

Propanona Bromopropanona

2-Metilciclohexanona 2-Cloro-2-metilciclohexanona

Mecanismo de la bromación catalizada por ácido de la propanona (acetona):

ETAPA 1.- Enolización

ETAPA 2.- Ataque del halógeno

ETAPA 3.- Desprotonación

La entrada de un segundo halógeno es prácticamente nula. Para poder repetir la enolización, el compuesto halocarbonílico debe

enolizarse de nuevo por el mecanismo habitual catalizado por ácidos.

Sin embargo, la capacidad atrayente de electrones del halógeno hace que la protonación, el primer paso de la enolización, sea más difícil que en el compuesto carbonílico original. Los rendimientos de la monohalogenación suelen ser altos.

Page 196: Quimica Organica II

W. Rivera M.

196

La halogenación catalizada por bases es totalmente diferente. En este caso lo difícil es detener la reacción, por lo que no suele

tener utilidad. Con metilcetonas, sin embargo, el sustituyente trihalometil resultante actúa como grupo saliente en condiciones

básicas y el producto final es en muchos casos un ácido carboxílico y el trihalometano (Reacción del haloformo).

3-Metil-2-butanona 1,1,1-Tribromo-3-Metil-2-butanona Ácido 2-Metilpropanoico Bromformo

Mecanismo de bromación catalizada por base de una metil cetona:

ETAPA 1.- Formación del enolato

ETAPA 2.- Ataque nucleófilo sobre el bromo

ETAPA 3.- Bromación completa

ETAPA 4.- Formación de ácido carboxílico

10.4.4. REACCIONES DE LOS CARBONOS α, DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS, VÍA LA FORMACIÓN DE UN DIANIÓN

Los ácidos carboxílicos, al igual que otros compuestos carbonílicos, pueden dar iones enolatos, que participen en reacciones de sustitución nucleófila (vía ión carboxilato).

Los ácidos carboxílicos en presencia de una base fuerte, como lo es el diisopropilamiduro de litio, (LDA) y un codisolvente muy

polar y aprótico, como la hexametilfosfotriamida, (HMPA) pueden perder un segundo protón para dar el dianión del ácido carboxílico, que es un potente nucleófilo y que puede dar lugar a alquilaciones, apertura de oxaciclopropanos y adiciones aldólicas,

entre otras reacciones.

Reacciones en el carbono α del ácido 4-metilpentanoico, en presencia de una base y posteriormente un epóxido (óxido de

ciclohexeno), un haluro de alquilo (Bromuro de etilo), y un cetona (3-pentanona).

Page 197: Quimica Organica II

W. Rivera M.

197

10.4.5. BROMACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EN EL CARBONO α

10.4.5.1. REACCIÓN DE HELL-VOLHARD-ZELINSKY

Los ácidos carboxílicos pueden bromarse en el carbono α, pero

a diferencia de aldehídos y cetonas precisan de un catalizador

especial, el fósforo. En las condiciones de reacción el fósforo

reaccionan rápidamente con el bromuro presente para dar el

iniciador, PBr3 (alternativamente puede emplearse el PBr3

directamente).

El mecanismo de esta reacción transcurre a través del bromuro de alcanoílo, formado por reacción del PBr3 con el ácido

carboxílico, tal como se ilustra a continuación:

ETAPA 1.- Formación del bromuro de alcanoílo

ETAPA 2.- Enolización

ETAPA 3.- Bromación

ETAPA 4.- Intercambio

Ejemplos:

La importancia de la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky radica en que el bromo-derivado obtenido puede dar lugar a otros derivados funcionalizados, por medio de una sustitución nucleófila.

a) Sustitución por -OH

b) Sustitución por -NH2

c) Sustitución por -CN.

Page 198: Quimica Organica II

W. Rivera M.

198

Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo

La acidez de los hidrógenos en α de los ésteres es suficiente para que se formen los enolatos de éster, cuando un éster reacciona

con una base fuerte a baja temperatura. Los enolatos de éster reaccionan como enolatos de cetonas, dando lugar a alquilaciones,

apertura de oxaciclopropanos y reacciones aldólicas. Ejemplo:

10.4.6. CONDENSACIÓN DE CLAISEN

Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas,

sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster

empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar una transesterificación. Ejemplo:

Mecanismo:

1) Formación del enolato del éster

2) Adición nucleófila

3) Eliminación

La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. De estar presente

ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con

el nombre de condensación de Dieckmann.

Ejemplos:

a) Condensación de Claisen cruzadas. Las condensaciones de Claisen cruzadas de interés en la síntesis, pueden presentarse en

las siguientes situaciones:

Page 199: Quimica Organica II

W. Rivera M.

199

Cuando uno de los esteres que participa en la reacción no contiene

hidrógenos alfa en su estructura y por lo tanto actúan como Electrófilos, es el caso de los benzoatos, formiatos, carbonatos y oxalatos y el la otra

molécula de éster tiene que poseer hidrógenos alfa, para producir el nucleófilo de la reacción

COOEt

+ CH3COOEt

1) EtONa

2) H3O+

OEt

O O

CH3COOEt1) EtONa

2) H3O+

H

OEt

O

+H

O

OEt

O

La segunda situación se presenta cuando un éster preferentemente sin

hidrógenos alfa, actuando como electrófilo se combina en un medio básico con una cetona, que proporciona el nucleófilo. Se aprovecha de que las cetonas son

mucho mas acidas que los esteres, por lo que incluso se pueden utilizar esteres

con hidrógenos alfa, ya que las cetonas formaran con mayor rapidez el carbanión respectivo.

O

+ OEt

O

EtO

1)EtONa

2) H3O+

O

OEt

O

b) Condensación de Claisen

intramolecular (Dieckmann)

10.4.7. CONDENSACION DE DARZENS

Los esteres alfa-halogenados, pueden condensarse con

aldehídos y cetonas en medio básico, para formar

productos que se denominan esteres glicídicos por el

epóxido que se forma. Sin embargó estos esteres son

inestables en medio acido y calentamiento, para formar cetonas o aldehídos como producto final. Ejemplo:

R R

O

X COOEt

R1

O

R R1

COOEtR+

C2H5ONa

1) NaOH

2) H3O+

O

R R1

COOHR

calorR

R O

R1

+CO2

10.4.8. CONDENSACION DE STOBBE

Los esteres succínicos reaccionan con aldehídos o cetona en presencia de alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no saturados. Los

agentes de condensación mas utilizados, son el ter-butoxido potásico y el hidruro de sodio.

(C6H5)2CO +CH2COOEt

CH2COOEt

NaH

O

EtOOC

COOEt(H5C6)2C

O

COOEt(H5C6)2C

O

H5C6

H5C6 CH2COOH

COOEt

Page 200: Quimica Organica II

W. Rivera M.

200

10.4.9. CONDENSACION DE PERKIN

Los anhídridos también experimentan reacciones de

condensación en presencia de una base, esta ultima suele ser

la sal del carboxilato correspondiente al acido en el anhídrido, en lugar de las bases alcoxidas anteriormente utilizadas

CHO

+ CH3 O CH3

O O

CH3COOK

O CH3

OH O O

Inestable no aislado

- H2O

O CH3

O O

H3O+CH=CHCOOH

+ CH3COOH

ac. Cinamico

anh. aceticobenzaldehido

10.4. 10. CONDENSACIÓN ALDÓLICA.- ATAQUE DE ENOLATOS SOBRE LA FUNCIÓN CARBONILO

Los enolatos pueden atacar al carbono carbonílico para dar compuestos hidroxi-carbonílicos. La eliminación subsiguiente de agua

conduce a aldehídos y cetonas α, β-insaturados. La secuencia global de ambos pasos constituye una reacción de condensación.

La condensación aldólica es general para aldehídos, aunque también puede realizarse con éxito sobre cetonas. El mecanismo de

esta reacción es un ejemplo característico de la química de enolatos. En condiciones básicas empleadas, existe un equilibrio entre

aldehídos y su enolato correspondiente. Éste, que se halla rodeado de aldehído en exceso, utiliza su carbono nucleófilo para atacar

al carbonilo de una molécula de aldehído. La protonación del alcóxido resultante proporciona el aducto aldólico inicial, el 3-

hidroxibutanal, al cual se le ha dado el nombre corriente de aldol.

Mecanismo de formación del aldol:

ETAPA 1.- Formación del enolato

ETAPA 2.- Ataque nucleófilo

ETAPA 3.- Protonación

A temperaturas elevadas el aldol se convierte en su enolato, que sufre una eliminación de ión hidróxido para dar lugar al producto final. El resultado neto es la deshidratación del aldol catalizada por hidróxido. Las condensaciones aldólicas suelen ser de

diferentes tipos, entre las que están las intramoleculares que conducen a la formación de anillos.

Mecanismo de la deshidratación:

Page 201: Quimica Organica II

W. Rivera M.

201

Ejemplos de condensaciones aldólicas:

2-Metilpropanal 3-Hidroxi-2,2,4-trimetilpentanal

10.4.11. GRUPOS NITRO Y CIANO COMO SUSTITUYENTES ACIDIFICANTES

El grupo ciano (-CN) y el grupo nitro (-NO2) también sustraen electrones y hacen que los hidrógenos alfa, sean un tanto ácidos, los carbaniones alfa resultantes (del tipo enolato), son estabilizados por resonancia, como consecuencia de ello este tipo de

compuestos experimentan la condensación con los aldehídos que no contienen ningún hidrogeno alfa (como el benzaldehido) y

algunas cetonas.

CHO

+

benzaldehido

CN

CH3

OH

NC

EtONa

inestable

- H2O

Ph

CNH

Ph

10.5. PREPARACIÓN Y QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS α-β-INSATURADOS CARBONILICOS

Los compuestos α-β-insaturados carbonílicos contienen dos grupos funcionales. Al igual que otros compuestos difuncionales, su

química puede ser simplemente una composición de las reactividades de los dos tipos de doble enlace o bien, puede involucrar a la

función enona de forma global. En este apartado revisaremos los métodos de preparación de dichas moléculas.

Los compuestos α-β-insaturados pueden prepararse por reacciones ya conocidas por el estudiante que han sido comentadas con

anterioridad en este capítulo, conjuntamente con otras ya estudiadas, como por ejemplo las eliminaciones. Éste es el caso de la

halogenación en el carbono α, y posterior eliminación en medio básico.

Ciclopentanona 2-Ciclopentenona (73%)

En este caso el doble enlace carbono-carbono puede formarse en

la posición contigua al carbonilo mediante la cloración en medio

ácido seguida de una deshidrocloración catalizada por base, con buenos rendimientos.

Otro método eficaz de formar compuestos α-β –insaturado carbonílicos de aldehídos y cetonas, es por la reacción de Wittig. Por

ejemplo, el 2-cloroetanal puede convertirse en la sal de fosfonio y posteriormente ser desprotonado al iluro correspondiente; que

reacciona con un aldehído para dar la formación de un aldehído α-β -insaturado. Ejemplo:

ClCH2CHOP(C6H5)3 Cl (C6H5)3P CH2CHO

NaOH(C6H5)3P=CHCHO (C6H5)3P-CHCHO

iluro estabilizado

(C6H5)3P=CHCHO+ CH3

H

O

(C2H5)2O, calorCH3

CHO

Pentanal 2-Heptanal (81%)

Los iluros formados de esta

manera no reaccionan con

cetonas. Son posibles otras reacciones análogas con otros

iluros de alcanoílo. El catalizador, tiene que ser una

base débil.

Otro de los métodos empleados comúnmente para la preparación de los aldehídos y cetonas α-β-insaturados es la isomerización

en medio ácido o básico de sistemas α-β-insaturados carbonilo. Así por ejemplo, los compuestos carbonílicos α-β-insaturados

se transponen fácilmente a sus isómeros conjugados. Se dice que el doble enlace carbono-carbono “entra en conjugación” con el

grupo carbonilo.

Page 202: Quimica Organica II

W. Rivera M.

202

Ejemplos:

3-Butenal 2-Butenal

3-Ciclohexanona 2-Ciclohexanona

La ruta catalizada por ácidos transcurre a través del dienol conjugado. La protonación en el extremo más alejado del grupo

hidroxilo genera un carbocatión estabilizado por resonancia que se desprotona en el oxígeno para dar el producto.

En la reacción catalizada por bases, el intermedio es el ión dienolato conjugado, que sufre reprotonación en el carbono extremo. Ambos mecanismos se ilustran a continuación:

Mecanismo de la isomerización

catalizada por ácidos de compuestos carbonílicos α-β-

insaturados:

Mecanismo de la isomerización

catalizada por bases de

compuestos carbonílicos α-β-

insaturados:

10.5.1. REACCIONES DE ALDEHÍDOS Y CETONAS α- β-INSATURADOS.

Los aldehídos y cetonas α-β -insaturados dan lugar a muchas reacciones perfectamente predecibles a partir de la química ya

conocida de los dobles enlaces carbono-carbono y carbono-oxígeno. Por ejemplo la hidrogenación con paladio sobre carbono da el compuesto carbonílico saturado. Ciertos catalizadores especiales provocan la reducción selectiva del grupo carbonílico sin afectar

al doble enlace del alqueno.

El hidrógeno empleado con Paladio/Carbono, produce solamente la hidrogenación del

enlace carbono-carbono, de manera casi cuantitativa (95%)

Cuando se emplea hidrógeno en presencia de óxido de plata, sulfato de hierro y acetato de cinc, y además a bajas presiones de obtiene la hidrogenación del grupo carbonilo sin

dañar el enlace carbono-carbono.

Page 203: Quimica Organica II

W. Rivera M.

203

La halogenación es otra de las reacciones que sufre solamente

el doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo la bromación proporciona un compuesto dibromocarbonílico.

3-Penten-2-ona 3,4-Dibromo-2-pentanona

10.5.2. ADICIONES 1,4 A ALDEHÍDOS Y CETONAS α-β -INSATURADOS

Las reacciones anteriormente comentadas pueden clasificarse como adiciones 1,2 a alguno de los enlaces π del sistema, ya sea el

carbono-carbono o el carbono-oxígeno. Sin embargo, algunos reactivos se adicionan de forma 1,4 al sistema conjugado, lo que se denomina adición conjugada. En tales transformaciones la parte nucleófila del reactivo se une al carbono β y la electrófila

(normalmente un protón) se une al oxígeno carbonílico. El producto inicial es un enol, que sufre posteriormente un reordenamiento a la forma ceto.

Adición 1,2 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada. Adición 1,4 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada.

Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio ácido, como medio básico. Ejemplos:

(a) Adición de cianuro de hidrógeno.

Mecanismo de adición:

(b) Adiciones 1,4 de Agua, Alcoholes y Aminas.

Adición de Agua:

Adición de Aminas:

Adición de Alcoholes:

Mecanismo de adición:

(c) Los reactivos organometálicos dan adiciones del tipo 1, 2 ó 1,4.

Los reactivos organometálicos pueden adicionarse a la función carbonilo α-β-insaturada de forma 1,2 ó 1,4. Los reactivos

organolíticos, por ejemplo, reaccionan preferentemente mediante ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico. En cambio las

adiciones 1,4 suelen ocurrir con reactivos del tipo R2CuLi, mediante un mecanismo bastante complejo para discutir en este capítulo.

Page 204: Quimica Organica II

W. Rivera M.

204

Adición 1,2:

Adición 1,4:

10.5.3. REACCIÓN DE MICHAEL Y ANELACIÓN DE ROBINSON.

Los iones enolatos dan adiciones conjugadas a compuestos α-β-insaturados, una reacción que se conoce como reacción de

Michael. Dicha transformación funciona mejor con enolatos derivados de compuestos β-dicarbonílicos, si bien también tiene lugar

con sistemas más sencillos.

El mecanismo de la reacción de Michael incluye el ataque nucleófilo del ión enolato sobre el carbono β, del compuesto carbonílico

insaturado, seguido de protonación. La reacción es reversible y se cataliza con bases como etóxido de sodio, piperidina. Ejemplos.

CH3CH3

OO

+ CH2=CHCHOPiridina

CHCH2CH2CHO

O

CH3

CH3

O

O

CH3

+ CH2=CHCOPh

EtONa

EtOH

OCH3

CH2CH2COPh

Mecanismo de la reacción de Michael:

Los productos obtenidos por la reacción de

Michael en ciertos casos pueden dar lugar a una

posterior condensación aldólica intramolecular,

con la formación de un anillo.

Sustratos (aceptores) mas comunes en la adición conjugada de Michael.

CH2CHO

CH2R

O

CH2 OR

O

CH2 NH2

O

CH2

CN

H

CH2 OR

O

CH2

NO2

H

OO

Nucleófilos (donadores) mas comunes

X CNOR SR OCOR CH2SO2R

PhCHCN NC-CH-CO 2R RO2C-CH-CO 2R R-CO-CH-CO-OR

CH2

NH2

R2CuLi RCO-CH-CN R-CO-CH-NO 2

Page 205: Quimica Organica II

W. Rivera M.

205

La secuencia sintética, que comprende una adición de Michael seguida por una condensación aldólica intramolecular, se llama

también anelación de Robinsón La anelación de Robinsón ha sido empleada extensamente en la síntesis de anillos.

Ejemplos de Anelación de Robinsón:

Producto final de la reacción de Robinsón (86%)

Adición de los reactivos de Grignard a aldehídos conjugados con un doble enlace

.El grupo aldehído es mas reactivo con respecto a la

adición nucleofílica que el grupo ceto, razón por la

cual reaccionan predominantemente por la adición 1-2

y esta favorecida si los grupos R tanto en el aldehído

como en el reactivo de Grignard son pequeños.

CHO

+ PhCH2MgBreter OH

CH2PhH

Sin embargo, cuando el Grignard es voluminoso como en el caso del

bromuro de tert-butilmagnesio, el principal modo de adición es la adición

1-4 o conjugada

Adición de los reactivos de Grignard a cetonas conjugadas con un doble enlace

Estas cetonas tienen menos tendencia a experimentar la

adición 1-2 debido a la menor reactividad del grupo ceto a la

adición nucleofílica.

La cantidad de adición 1-2 disminuye aun más cuando el

sustituyente unido al grupo carbonilo es voluminoso.

+O O

EtMgBr

1) eter

2) H3O+

La presencia de sustituyente en la posición 4 en un sistema

conjugado, reduce la cantidad de producto de adición 1-4 ya que

restringen el ataque del reactivo de Grignard.

Cianoetilacion

Cuando en la reacción de Michael el sustrato es el

acrilonitrilo, se tiene un proceso muy útil que se conoce

como cianoetilacion, el cual es un método para sustituir un hidrogeno activo por el grupo –CH2CH2CH-.

El hidrogeno activo o sustituible puede estar unido a un átomo de carbono, nitrógeno u oxigeno, pero es preferible

que haya un solo hidrogeno activo, pues de otro modo

podrían entrar mas de un grupo cianoetilo.

El valor sintético de esta reacción radica en gran parte por

las reacciones que puede sufrir el grupo nitrilo, como se

(C2H5)2NH + CH2 CHCNNaOH

(C2H5)2NCH2CH2CN

+ CHCNNaOHOH OCH2CH2CN

+ CHCN(CH3)2CHCHOEtONa CH2CH2CN

CHO

vio en la sección correspondiente

10.6. PROBLEMAS RESUELTOS

1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:

Page 206: Quimica Organica II

W. Rivera M.

206

MOb 107

(CH3)3C

CH2

O

(CH3)3C

O(CH3)3C

CH2

O

(CH3)3C

CH2

OH

Br

(CH3)3C

CH2

O

Br

EtONa, calor

NaBH4

Br2/HAc

(MOb 107)

MOb 108

CHO

HAc, ácido acético

CHO CHO

CHO

BrBr2/HAc

EtONa/calor

(MOb 108)

MOb 109

CHO

OCHO

CHO

CHOOHEtONa/ etanol

1) O3

2) Zn, CH3COOHH2SO4 conc.

NaBH4

(MOb 109)

MOb 110

COCH3

O

COCH3

CHO

COCH3

OH1) CH3MgBr/THF

2) H3O+

HF, seco

1) O3

2) Zn, HAc

EtONa

(MOb 110)

MOb 111

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

P(Ph)3

benceno

1) BH3

2) H2O2, H2O

NaCr2O7/H+

EtONa

(MOb 111)

Page 207: Quimica Organica II

W. Rivera M.

207

MOb 112

CHCH2OH

OH

CH CH2OHCH

CH2OHOH

CHCHO

OH

CHCHO

CHO

1) EtONa

2)

PCC

NaBH4

(MOb 112)

MOb 113

CH2OH

CH2OH CH2OH

COOEtCHO

COOEt

PCC

EtONa

1) LiALH42) H2O

(MOb 113)

MOb 114

O

Ph

CH2OH

O

Ph

O

Ph

CHO

O

PhPCC

EtONa

Hv

(MOb 114)

MOb 115

O

O O

BrN+

N

Br

Br

NH

1) H3O+

2) i-PrOK, benceno

(MOb 115)

MOb 116

O

OH

O

CHO

O

NaOH, CH3OH, H2O

POCl3

1) O3

2) Zn, HAc

(MOb 116)

Page 208: Quimica Organica II

W. Rivera M.

208

2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos

MOb 117

O

Ph

PhPh

Ph

O

Ph

PhPh

Ph

O

Ph

PhPh

Ph

O

O

PhPh

PhPh

OO

KOH, etanol

PhPh

OOH

CrO3/ H2SO4

2 PhCHO

NaCN

SS

PhCH2 CH2Ph

HgCl2/H3O+

SS

1) BuLi

2) 2 mol PhCH2Br

SHSH

HCHO(MOb 117)

MOb 118

O O

O OOEt

O

O

EtONa

EtOH

COCl

1) CH3Cl/AlCl32) KMnO4

3) SOCl2

CH3COCl/AlCl3(MOb 118)

ETOH/NaH

MOB 119

OO

O

O

N

O

2) H3O+

CH3CHO

O

EtONa

O

NH

H+

HOOC

O

1) Zn(Hg)/HCl

2) HF secoO

O

OAlCl3

(MOb 119)

EtOH

MOb 120

OH

OH

OH

OH

OMe

MeO

1) DDQ

2) a) Br3B, b) H2O

OMe

MeO

O

O

HOOC

COOH

OMe

MeO

MeOOC

COOMe

OMe

MeO

OMe

MeO

O COCl

MeO

OMe

NH2NH2/KOH

HF, seco

COOMe

COOMe

EtONa DiglimaAlCl3

(MOb 120)

1) H3O+

2) H2, Ni-Raney

Page 209: Quimica Organica II

W. Rivera M.

209

MOb 121

PhPh

Ph

O

PhPh

Ph

OPh

Ph

Ph

O

O

CH3ONa/CH3OH

MeONa

MeOH

HCHO

COCl

SS

Et CH2Ph

HgCl2/H3O+

(MOb 121)

Ph

O

Ph

O

PhPh

O

Ph

Zn(Hg)HCL

2)

1) AlCl3

MOb 122. El aldehído salicílico se prepara

por la reacción de Reimer – Tiemann, que

forma exclusivamente el –CHO en la posición orto a un grupo fenólico.

O O Cumarina

O O

OOHOH

CH3COONa

CHO

OH

O

O

OCH3COONa

CH3COOH

CH3COOH

calor

OH

CHCl3, NaOH ac.

70º C1) H2SO4, SO3

2) KOH, 500º C

(MOb 122)

MOb 123

O

OMe

MeO

O

OMe

OMe

OMeO

Cl

OMe

AlCl3

OH

1) H2SO4 conc.

2) KOH/ fusión

Me2SO4

MeO

CN

1) NBS, hv

2) NaCN, H2O

1) HO- /H3O+

2) SOCl2

MeOCH3Cl/AlCl3

(MOb 126)

MOb 124

O

O

O

O

EtONa

O

O

O

O

O

O

HCHO

O

O

1) EtONa2) CH3Br

MeOOC

O

EtONa

O

MeOOC

EtONa

CH3COOMe

O EtONa

(MOb 123)

EtONa

1) Mannich

2) Hofmann

MOb 125

La reacción de Dieckmann

COOCH2CH3

O

COOCH2CH3

OCOOCH2CH3

OCH2CH3

O

EtONa/EtOH

OHO

OH

O

1) 2 mol SOCl2

2) 2 mol EtONa

1

61) O3

2) H2O2, H3O+

1) Br2, hv

2) KOH, calor

(MOb 124)

Page 210: Quimica Organica II

W. Rivera M.

210

MOb 126

O

OEtO

O

OEtO

OEtO

OEt

O

EtONa

1) O3

2) H2O2/H3O+

3) 2 mol EtOH/H+

O

O

HOOC

O

1) Zn(Hg)/HCl

2) HF, secoO

O

O

AlCl3(MOb 125)NH2NH2/KOH

ác. polifosfórico

10.7. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso.

a)

COCH2CH3

Cl

Cl2

CH2Cl2?

f)

?CH3

O

C(CH3)2

PhCH2SH

dieti l éter

b)

?Ph

Ph

O

Br2

dieti l éter

g)

?Cl CHO

Ph

Ph

O

+KOH

etanol

c)

?

OCHO

+CH3

O

CH3

NaOH

agua

h)

?CH3 CH3

O

CH3

+ LiCu(CH3)2

1) dietil éter

2) H3O+

d)

?

O

+

CHONaOH

etanol-agua

i) ?+

KOH

O

O

CH2=CHCH2Br

e)

1) C2H5NH2

2) LiAlH4 in ether

3) H3O(+)

j)

1) NaOC2H5; luego C2H5-I

2) H3O(+) , calor

3) C6H5CHO , NaOH; calor

2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:

O

O

O

Br

Br

OH

O

CHO

O Cl

CHO

O

CHO

Page 211: Quimica Organica II

W. Rivera M.

211

O

OCH2CH3

OO

O

OCH2CH3

O

CN

COOH

COCH3

BrBr

Ph

H

H

O

O

OH O

O

O O

3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación:

CHO

O CHO

COCH3

BrBr

OO

Ph OH

CHO

O

OH

OH O

OH

O

Page 212: Quimica Organica II

W. Rivera M.

212

CAPÍTULO 11

INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES

En este capítulo se aborda la preparación y el estudio de las interacciones de los compuestos difuncionales, a lo largo de este libro,

se han estudiando las moléculas orgánicas en función de la química de un grupo funcional en particular. Pero, ¿qué ocurre

cuando existen diferentes funciones en la misma molécula?. La interacción de los grupos funcionales resulta ser una parte

importante del estudio de la SINFORIA química. En muchos de estos compuestos, los dos grupos funcionales interactúan de tal

manera que confieren a los compuestos propiedades químicas que no se observan en los compuestos monofuncionales simples. En otros casos, las propiedades químicas de un compuesto difuncional son semejantes a las del correspondiente compuesto

monofuncional desde un punto de vista cualitativo, pero no cuantitativo.

Los compuestos difuncionales presentan una gran diversidad química, varios de ellos ya han sido estudiados en los capítulos

precedentes, no obstante en el presente capítulo se hará mención a un grupo significativos de moléculas difuncionales, debido a su

importancia en la síntesis orgánica y su comportamiento mismo. Estos son los Dioles, Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas,

Hidroxiácidos, Ácidos dicarboxílicos, Dicetonas, Cetoaldehídos, Cetoácidos, Cetoésteres, etc.

11.1. REACCIONES DE LOS DIOLES

Una reacción importante de los dioles 1,2- y 1,3- dioles, es la que dan con aldehídos y cetonas para formar acetales y cetales

cíclicos, utilizado para proteger al grupo carbonilo. Los dioles con las funciones hidroxi separadas por más de tres carbonos no

presentan, en general esta reacción, debido a que el anillo resultante sería de siete o más eslabones los cuales son demasiado

lábiles. Ejemplos:

La deshidratación de los 1,2-dioles por catálisis ácida, va acompañada con frecuencia de una modificación del esqueleto carbonado,

debido a la transposición de uno de sus grupos. Por ejemplo, el pinacol (2,3-dimetilbutano-2,3-diol), reacciona con ácido sulfúrico

produciendo la t-butilmetilcetona, denominada vulgarmente como “pinacolona” (Transposición pinacolínica). Ejemplos:

Pinacol Pinacolona

Mecanismo de la transposición pinacolínica:

La deshidratación de 1,4- y 1,5-dioles producen con frecuencia éteres cíclicos, sobre todo cuando uno de los grupos hidroxi está

ubicado en un carbono terciario.

Page 213: Quimica Organica II

W. Rivera M.

213

Ejemplos:

Mecanismo de ciclación:

La reacción se produce por desplazamiento nucleófilo

intramolecular. Transcurre probablemente a través de un carbocatión terciario que es atrapado

por el segundo hidroxi secundario.

Los 1,2-dioles se rompen con facilidad por el enlace carbono-carbono entre los dos carbonos con los grupos hidroxi, cuando se

tratan con ácido peryódico HIO4 o tetraacetato de plomo. Combinada con el proceso de hidroxilación, esta oxidación constituye uno

de los diferentes métodos de ruptura de alquenos, razón por la cual se puede decir que es complementario a la ozonólisis.

La oxidación peryódica comprende

la formación preliminar de un

diéster cíclico del ácido peryódico,

que por un proceso de

descomposición produce dos fragmentos carbonílicos y el ácido

yódico

Ejemplos:

11.2. COMPUESTOS α -HIDROXICARBONILICOS: HIDROXIALDEHIDOS, HIDROXICETONAS E HIDROXIÁCIDOS

a) - Hidroxialdehídos

Estos compuestos son comunes a la familia de los azúcares (la glucosa es uno de ellos), razón por la cual son obtenidos en el laboratorio por procesos no muy comunes, es decir por procesos especiales, motivo por la cual no será estudiado en este nivel.

Page 214: Quimica Organica II

W. Rivera M.

214

b) Las α-hidroxicetonas a partir de ésteres alifáticos: Condensación aciloínica

La reducción bimolecular que acopla dos ésteres carboxílicos por la reacción con sodio metálico en un solvente inerte y bajo

reflujo, da una alfa () hidroxicetona que es conocida como una aciloína. Esta reacción es favorecida cuando el grupo alquilo es un

alquilo superior con las cadenas alquílicas largas, pueden usarse solventes hirvientes. La versión intramolecular de esta reacción

ha sido extensivamente utilizada para el cierre de anillos de tamaños diferentes.

Estos compuestos se denominan aciloínas y la reacción recibe el nombre de condensación aciloínica. El producto inicial de la

reacción es la sal disódica de un enediol, que se hidroliza posteriormente produciendo la aciloína. Ejemplo:

Si la reacción se lleva a cabo en presencia de un donador de protón, como el alcohol, tiene lugar la reducción simple del éster al

alcohol correspondiente (Reducción de Bouveault-Blanc).

La condensación aciloínica es un método útil para la síntesis de compuestos cíclicos, sobre todo los de tamaño medio (8-13

eslabones). En estos casos, la reacción debe efectuarse bajo condiciones de alta dilución para evitar reacciones intermoleculares.

Ejemplos de condensación aciloínica intramolecular:

COOEt

COOEt

1) Na, NH3, éter

2) H+ , H2O

O

OH

+ 2 EtOH

El mecanismo de esta reacción es similar al del acoplamiento pinacolínico. En primer lugar, el éster se convierte en anión

radicalario por transferencia de un electrón del metal, quizás directamente al carbono carbonílico polarizado positivamente. A

continuación las especies resultantes se dimerizan dando el dianión del diol correspondiente.

Mecanismo de la condensación aciloínica:

Los alquenos, alquinos y éteres. no resultan afectados por estas condiciones de reacción. La fructosa es un -hidroxicetona.

c) Las α-hidroxicetonas a partir de aldehídos: condensación benzoínica

Una segunda aproximación a la preparación de α-hidroxicetonas es la dimerización de aldehídos en presencia del correspondiente

catalizador. Por ejemplo, al tratar el bencenocarboxialdehído (benzaldehído) con una cantidad catalítica de cianuro sódico en etanol

acuoso se obtienen con buen rendimiento la 2-hidroxi-1,2-difeniletanona. Ejemplo:

Page 215: Quimica Organica II

W. Rivera M.

215

Benzaldehído 2-hidroxi-1,2-difeniletanona

(Benzoína)

El ión cianuro cataliza la reacción únicamente para el caso de aldehídos

aromáticos. Sin embargo, los aldehídos

alifáticos sufren el mismo acoplamiento en

presencia de sales de tiazolio. Ejemplo: Pentanal 6-Hidroxi-5-decanona

Mecanismo de la condensación benzoínica:

HIDROXIÁCIDOS

En la naturaleza existen numerosos hidroxiácidos importantes y poseen nombres vulgares de uso corriente. El ácido láctico es

responsable del olor y sabor característicos de la leche agria. El ácido maleíco se encuentra en los jugos de frutas. El ácido

tartárico se conoce desde tiempos inmemoriales como sal monopotásica (crema tartárica) que se deposita en el fondo del

recipiente que contiene al vino. El ácido cítrico es un ácido hidroxitricarboxílico que abunda mucho en la naturaleza.

d) α-hidroxiácidos

El método más corriente para obtener α-hidroxiácidos consiste en la hidrólisis de α-haloácidos, (se obtienen por la reacción de

Hell-Volhard-Zelinsky). Ejemplo:

Ácido butanoico Ác.-2-hidroxi-butanoico

Los α-hidroxiácidos se obtienen también por hidrólisis de las cianohidrinas, que resultan de la reacción de HCN con aldehídos o

cetonas. Dado que la adición de HCN a un grupo carbonilo se invierte en las condiciones fuertemente básicas necesarias para

hidrolizar un nitrilo a un ácido, dicha hidrólisis se efectúa en condiciones ácidas. Ejemplo:

2-Hexanona Ácido-2-hidroxi-2-metil-hexanoico

Page 216: Quimica Organica II

W. Rivera M.

216

e) Transposición del ácido bencílico

Es posible obtener α-hidroxiácidos empleando

compuestos -dicarbonílicos, como -

cetoaldehídos y las -cetocetonas, por hidratación

en medio básico. Bajo estas condiciones, la

difeniletanodiona (bencilo) se convierte en el ácido

difenilhidroxietanoico (bencílico).

Difeniletanodiona (Bencilo) Sal potásica del ácido bencílico

Cuando la reacción ocurre en las α-

dicetonas cíclicas, la transformación

implica contracción del anillo. Ejemplo

Otros hidroxiácidos se obtienen por hidrólisis de lactonas, que se obtienen mediante la oxidación de Baeyer-Villiger de las cetonas.

Ejemplo:

2-Metil-ciclohexanona Ácido-6-hidroxi-heptanoico

(ε-hidroxiácido)

Si se emplea la cetona cíclica adecuada, se puede obtener el hidroxiácido deseado, el problema radica que los hidroxiácidos

mayores están en equilibrio con su forma cíclica (lactona). La lactonización, al igual que la esterificación normal, es un proceso en

equilibrio; sólo cuando la lactona tiene un anillo de cinco o seis eslabones existe una cantidad importante de lactona en el equilibrio.

Ejemplos:

ácido- γ-hidroxibutanoico γ-butirolactona (27%) (73%)

ácido-ε-hidroxipentanoico δ-valerolactona (90%) (10%)

11.3. ACIDOS -OXOCARBOXILICOS (-ALDEHIDOACIDOS Y -CETOACIDOS)

Los compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos, que comprenden los aldehidoácidos y los cetoácidos,

tienen una gran importancia en la serie alifática y, tanto por su relación bioquímica con los oxiácidos, como por las reacciones de

síntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se están trabajando intensamente en los últimos tiempos.

a) compuestos -cetoácidos.

Su preparación se realiza casi siempre por métodos especiales. En el laboratorio

se puede trabajar por la reacción del grupo ciano sobre un haluro de acilo, a pesar de que las mismas producen rendimientos no muy altos. Alternativamente

se los puede preparar a partir de los , - dihaloácidos.

RCOCl + NaC N-NaCl

RCOCN

H3O+

RCOCOOH

Cl

COOH

Cl

R

Page 217: Quimica Organica II

W. Rivera M.

217

Las reacciones especiales, que utilizan los cetoácidos como intermediarios o materiales de partida, pueden ser de los siguientes

tipos:

Ruptura oxidante con peróxido de hidrógeno, catalizada por sales solubles ferrosas, o disolución amoniacal de óxido de

plata, se elimina el grupo ceto del compuesto, para originar un ácido carboxílico alifático.

El desprendimiento de CO2 por acción del ácido sulfúrico concentrado, origina un ácido carboxílico alifático.

La descarboxilación que puede producirse por calentamiento con compuestos amínicos para producir aldehídos.

RCOCOOH

H2SO4RCOOH + CO

NH3

calor

RCHO + CO2

H2O2

Fe++

RCOOH

+CO2

El ácido pirúvico CH3COCOOH es el más sencillo de los cetoácidos y se lo puede preparar a partir de compuestos que existen en

abundancia en la naturaleza, como son los carbohidratos.

COOH

C

C

COOH

H OH

H OH

COOH

C

C

COOH

H

H OH

COOH

COOH

H

O

CH3

COOH

O

-H2O

También existen cetoácidos dicarboxílicos, denominados mesoxálicos: HOOC-CO-COOH, estos diácidos se obtienen por hidrólisis

ácida de los ésteres mesooxálicos, que a su vez son preparados a partir de la oxidación con dióxido de selenio (oxidación de Reilly)

de un diéster como el éster malónico o la hidrólisis de los alfa-dibromados diéster.

ROO-CH2-COORSeO2 ROOC-CO-COOR ROOC-CBr2-COOR

éster mesooxálico

H3O+

b) compuestos -aldehidoácidos.

El ácido glioxílico OCH-COOH, es el más sencillo de los aldehídos y es considerado como uno de los antecedentes bioquímicos de la

glicina.

O CH COOH

Celulosa

PB(AcO)4/H2O2

Br2CH-COOH

OCH-CCl 3 ác. glioxíl ico

Reducción parcial

del ác. oxálico

11.4. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS β-DICARBONÍLICOS

Existen los 1,2-compuestos, que aunque son bastante raros, sí poseen ciertas propiedades químicas interesantes. El grupo más

importante de compuestos dicarbonílicos es el de los 1,3-isómeros debido a su importancia en la síntesis.

a) Compuestos β-dicarbonílicos por condensación de Claisen

Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen siempre utilizando una reacción de condensación tipo Claisen. Las β-dicetonas y los

β-cetoaldehídos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster. En la condensación de

Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos resultados, debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que

los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster. Ejemplos:

Page 218: Quimica Organica II

W. Rivera M.

218

Etanoato de metilo Acetoacetato de metilo (90%)

(85%)

Los β-cetoésteres pueden hidrolizarse para dar lugar a los β-cetoácidos los cuales sufren una descarboxilación térmicamente

de la misma manera que los 1,3-diácidos.

Los ácidos dicarboxílicos experimentan diversas reacciones térmicas, una de ellas es la descarboxilación cuando se calientan, por ejemplo el ácido malónico se descarboxila suavemente cuando se calienta a 150 ºC y produce ácido acético.

Ácido malónico Ácido acético

Descarboxilación:

El mecanismo de descarboxilación de β-cetoácidos es idéntico al descrito para diácidos, transcurre a través de un estado de

transición de seis centros, concertado.

El producto inicial en el caso de un β-cetoácido es la forma enólica de la cetona la cual por equilibrio cetoenólico da el compuesto

carbonílico sencillo.

Page 219: Quimica Organica II

W. Rivera M.

219

b) Acidez de los compuestos 1,3-dicarbonílicos

Los compuestos 1,3-dicarbonílicos que poseen un hidrógeno unido al carbono que se encuentra entre los dos grupos carbonilo, son

ácidos mucho más fuertes que los aldehídos, cetonas o ésteres normales, debido a que la carga en el ión enolato resultante puede

deslocalizarse en ambos grupos carbonilo.

Ión enolato estabilizado por resonancia

En la Tabla 11.1 se muestran algunos valores de pKa típicos para estos tipos de sistemas. La acidez de los compuestos 1,3-dicarbonílicos es tan grande que se convierten en sus bases conjugadas de forma cuantitativa por acción del ión hidróxido en agua

o del ión alcóxido en un disolvente alcohólico.

TABLA 11.1.- Valores de pKa para sistemas β-dicarbonílicos y análogos

Nombre Estructura pKa

2,4-Pentanodiona. (Acetilacetona)

9

2-Cianoetanoato de metilo. (2-Cianoacetato de metilo)

9

3-Oxobutanoato de etilo, (Acetoacetato de etilo)

11

Propanodinitrilo. (Malonodinitrilo)

13

Propanodioato de dietilo. (Malonato de dietilo)

13

c) Los aniones β-dicarbonílicos son nucleófilos

La elevada acidez de los compuestos β-cetocarbonílicos hace que se puedan utilizar en síntesis, ya que los iones enolato que se

obtienen por desprotonación pueden alquilarse para dar derivados sustituidos.

Ejemplos:

11.5. SÍNTESIS ACETOACÉTICA

Si se emplea acetoacetato de etilo como sustancia de partida, la combinación de la alquilación, hidrólisis y la descarboxilación

proporciona una síntesis de alquilmetilcetonas.

Page 220: Quimica Organica II

W. Rivera M.

220

Acetoacetato de etilo Una metilcetona

Ejemplos:

11.6. SÍNTESIS MALÓNICA

Consiste en la obtención de ácido carboxílico a partir del malonato de dietilo o dimetilo, en presencia de una base y un halogenuro

de alquilo, con posterior tratamiento en medio ácido y calor para dar una descarboxilación. Su mecanismo se ilustra a continuación

en forma resumida.

Ejemplos:

Page 221: Quimica Organica II

W. Rivera M.

221

La principal limitación de estas síntesis es la eliminación bimolecular que puede experimentar el derivado halogenado durante el proceso de alquilación, que se produce por un mecanismo SN2. La importancia de dicha reacción secundaria de eliminación

depende de la estructura del R-X. Los haloalcanos terciarios que reaccionan con aniones β-dicarbonílicos dan preferentemente

productos de eliminación. Sin embargo, los aniones pueden ser atacados por haluros de alcanoilo, α-bromoésteres, α -

bromocetonas y oxaciclopropanos.

11.7 CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL

En la condensación de Knoevenagel, el compuesto β-dicarbonílico se trata con una

cantidad catalítica de una base débil, tal como la N-etiletanamina (dietilamina), en presencia

de un aldehído o cetona para dar el producto

de condensación aldólica

11.8. LA ADICIÓN DE MICHAEL

Al tratar los aniones β-dicarbonílicos con compuestos carbonílicos α, β-insaturados se producen adiciones 1,4 (adición de

Michael). La reacción va bien con cetonas α, β- insaturadas, aldehídos, nitrilos, y derivados de ácidos carboxílicos, requiriendo

únicamente cantidades catalíticas de base. Ejemplos:

Page 222: Quimica Organica II

W. Rivera M.

222

11.9. PROBLEMAS RESUELTOS

1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse así como la estructura de molécula de partida, que puede usarse en la

preparación de las siguientes moléculas (MOb 127 a MOb 137):

MOb 127

OHC CHO

Otra opción de solución, será la deshidratación del

alcohol y la ruptura del alqueno por ozonólisis en condiciones no oxidantes, para formar los aldehídos

OHOHC CHO

O

O

O

OH

OH

CrO3/H2SO4

SeO2

2 NaBH4

HIO4, EtOH, H2O

(MOb 127)

MOb. 128

CH3(CH2)2

O

(CH2)2CH3

O

CH3 (CH2)2CH3

O

CH3(CH2)2

O

(CH2)2CH3

O

CH2 (CH2)2CH3

O

Na+

NaNH2

éter

EtO (CH2)2CH3

O

(MOb 128)

MOb. 129

CH2COOH

CH2COOH

CHCOOEt

CH2COOH

CH2COOH

CH2COOEt

CH(COOEt)2

CH2COOH

CH(COOH)2

CH2(COOEt)2EtONa, EtOH

H3O+

Calor (-CO2)

(MOb. 129)

O

CH3COOEt

DIBAL

MOb. 130

NH

O

O

NH

O

NOH

NH2OH/H+

H2SO4/calor

(MOb 130)

OH

CrO3/H+

MOb. 131

CH2COCH3

CH2COOH

OHC

CH2COCH3

CH2COOH

CH2COOEt

COCH3

COOEt

CH2COOH

COCH3

COOHEtOOCHC=HC

Calor (-CO2)

H3O+

CH2(COOEt)2

EtONa

CH3COOEt

(MOb. 131)

EtONa

Page 223: Quimica Organica II

W. Rivera M.

223

MOb. 132

OOEt

O

O O

OOEt

O

O

O

EtOOC COOEt

Na+

EtONa

(MOb. 132)

NH

H3O+

MOb. 133

O

O

(CH2)4COOEt

OHO

O

(CH2)4COOEt

O

CrO3/H2SO41) EtONa

2) H+

(MOb. 133)

MOb. 134

Br

O

Br

OH

1) NaBH4, 2) H3O++++

HBr, reflujo

(MOb. 134)

MOb. 135

O

O

OHO

O

O

O

POCl3 EtOH/NaOH, H2O

(MOb 135)

MOb. 136

N

O

COOMe

HCHOCH2=CHCOOCH3

CH3N(CH2CH2COOEt)2

CH3COOCH3

EtONa

CH3NH2

EtONa

(MOb. 136)N

O

COOMe

MOb. 137

OH

MeO

CH=CHCOOH

OH

MeO

CH2OH

OH

MeO

CHO

OH

MeO

CH=CHCOOH

PCCCOOEt

COOEt

Piridina, calor

ác. malónico

(MOb. 137)

EtONa

OH

OMe

COOEt

COOEt

Page 224: Quimica Organica II

W. Rivera M.

224

2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación:

MOb. 138

O

COOH

O

COOH

O

COOEt

H3O+

N

O

COOEtCOOEt

N+

O

H+/H2O

O

NHO

H+

HCHO

CH3COOEt

EtONa(MOb. 138)

MOb. 139

OH

OH

OH

H2/Cat. Lindlar

O

1) CLi

2) H3O+

O

COOEt

1) H3O+

2) Calor (-CO2)

O

COOEt

CH2Br

EtONa

HBr

Linalool(MOb. 139)

MOb. 140

O

O

O

O

O

O

COOEt

1) H3O+

2) Calor (-CO2)

CH2Br

O

CH2

O

COOEt

EtONa

O

Br2/HAc

EtONa

2 CH3COOEt

(MOb, 140)

MOb. 141

O

CH2COOEt

O

CH2COOEt N+

COOEt

H3O+

N

COOEtBr

CH3COOEt

Br2/P4 O

NH

H+

(Mob. 141)

MOb. 142

O

PhPh

COOH

O

PhPh

COOH

O

PhPh

COOEt

H3O+

O

PhPh

COOEt

O

Ph

COOEt

CHOPh

O

Ph

COOEt

NaH

PhCHO

CH3COOEt

EtONa

(MOb. 142)

EtONa

EtONa

Page 225: Quimica Organica II

W. Rivera M.

225

MOb. 143

O

O

O

2 CH3Br

EtONa

(MOb 143) reacción de Nef

NO2

NO2

O

H2 Pd/C

O

1) CH3MgBr

2) H3O+

3) POCl3

MOb. 144

COOEtO

COOEtO

O

EtO OEt

O

NaH

O

CHO

O

O

CHO

EtONa/EtOH

HCHO

CH3COCH3

EtONa O

1) CH3MBr/THF

2) H3O+

3) PCC

H2, Pd/C(MOb. 144) r. Mannich

r. Hofmann

MOb. 145

NH(CH2)5COOH

O

NH(CH2)5COOH

O

Cl

O

H2N-(CH2)5-COOH

PhCOOH

SOCl2

NH

O

NaOH/H2O

N OH

H2SO4, calor

O

NH2OH/H+

(MOb. 145)

MOb. 146

COOMe

O

COOMe

O COOMe

OTMS

H2O

OTMS

COOMeBr

O

LDA, TMSCl

MeOOC

Br2/P4

(MOb. 146)

MOb. 147

Cl

N

OH

S

S

Cl

N

OH

S

S

Cl

N

OH

S

OEtS

ZnCl2/THF

Cl

N

OH

Br

KS OEt

S

Cl

O

1) Br2, ACOH

2) NH2OH, HCl

etanol, H2O

(MOb. 147)

Page 226: Quimica Organica II

W. Rivera M.

226

11.10. PROBLEMAS PROPUESTOS

1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a)

O

O

OCOCH3

b)

O O+

O

c)

CH2=CHCOOCH2CH3

OH

d) O

NH2

e)

Br

O

COOCH3

f)

CH2=CHCHO

O CHO

g)

COCH3

O

N

h)

OEt

OOEt

O

O

i)

Ph

OEt

O

CHO

OEt

O

Ph

j) O O

O

2.- Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas:

a)

EtO

O

O

b)

CHOO

c)

CHOO

O

d) COOH

e) O

COCH3

f) O

CO(CH2)4CH3

g) O

CH2COCH3

h) O

CH2CH=CHCH3

i) O

O

j) O

O Ph

O

OEt

k)

OH

O

l)

O

O

COOEt

COOEt

Page 227: Quimica Organica II

W. Rivera M.

227

CAPÍTULO 12

SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN

Un dieno conjugado es aquel que contiene enlaces dobles y sencillos alternados. Así, el 1,3-butadieno es conjugado, mientras que el 1,4-pentadieno es no conjugado. Una diferencia importante entre los dienos conjugados y los no conjugados es que los primeros son

un tanto más estables de lo podría esperarse. Desde el punto de vista químico dienos conjugados experimentan dos reacciones que

no se observan en los dienos no conjugados, una de ella es la adición 1,4 y la segunda es la cicloadición de Diels-Alder.

La espectroscopía ultravioleta (UV) es un método de determinación de estructuras aplicable solamente a sistemas conjugados. Cuando una molécula conjugada recibe radiación ultravioleta, ocurre una absorción de energía y un electrón π es promovido del

orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO) al orbital molecular no ocupado de menor energía (LUMO). Para el 1,3-butadieno se requiere una radiación de λmáx = 217 nm. Como regla general, cuanto mayor sea la magnitud de la conjugación tanto

mayor será la energía necesaria.

12.1. SISTEMAS CONJUGADOS

12.1.1. SISTEMAS ALÍLICOS

Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrógeno a 0 ºC se produce una mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno.

Una mezcla semejante se obtiene al tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas condiciones:

Este hecho experimental se explica mediante la formación de un intermedio carbocatiónico en el que la carga positiva se

deslocaliza entre dos carbonos.

Los intermedios carbocatiónicos de las reacciones precedentes se describen como híbridos de resonancia de dos estructuras

importantes. El más sencillo de tales cationes es el 2-propen-1-ilo o catión alilo.

Catión alilo híbrido

También se conocen los radicales alilos y los aniones alilo, siendo éstos también estables por resonancia:

Radical alilo híbrido

Anión alilo híbrido

La estabilización por resonancia del sistema (alilo) puede también describirse en términos de orbitales moleculares, una aproximación mecánico-cuántica más sofisticada. El esqueleto molecular consta de tres carbonos, cada uno de ellos con

Page 228: Quimica Organica II

W. Rivera M.

228

hibridación sp2 y con un orbital p perpendicular al plano molecular, Figura 10.1. Puede considerarse como un enlace doble al que se

le ha añadido un carbono sp2 adicional. La molécula sin embargo es simétrica, con las mismas longitudes de enlace C-C.

FIGURA 12.1.- Catión alilo, descripción orbitálica.

Ignorando el esqueleto ζ, podemos combinar matemáticamente los tres orbitales p para dar tres orbitales π. Este procedimiento

es análogo a la mezcla de dos orbitales atómicos para dar los dos orbitales moleculares que describen el enlace π, excepto por la

presencia de un tercer orbital. De los tres orbitales moleculares, uno es enlazante y no tiene ningún nodo (π1), uno es no enlazante

(tiene la misma energía que los orbitales p sin interaccionar) y tiene un nodo (π2) y uno es antienlazante, con dos nodos (π3), Figura

10.2. Una vez se han derivado los orbitales moleculares podemos llenarlos con el número adecuado de electrones, Figura 10.3.

FIGURA 12.2.-Orbitales moleculares del 2-propenilo

(obsérvese que el tamaño de los distintos lóbulos no el mismo).

FIGURA 12.3.- Llenado de los orbitales moleculares

π del catión, radical y anión 2-propenilo (alilo).

El nodo que pasa por el carbono central en π2 tiene una consecuencia importante: cualquier exceso (o defecto) de densidad

electrónica se manifestará primordialmente en los dos carbonos terminales, tal como esperaríamos a partir de las estructuras de

resonancia. Por tanto, en promedio, hay aproximadamente la mitad de una carga positiva localizada sobre estos carbonos en el catión 2-propenilo (alilo) y la mitad de una carga negativa en el anión. La posición central permanece neutra, con su octeto

completo. En el radical neutro cada carbono tiene un electrón y las posiciones terminales muestran un 50% de carácter

radicalario.

Page 229: Quimica Organica II

W. Rivera M.

229

CONSECUENCIA DE LA DESLOCALIZACIÓN: QUÍMICA DEL SISTEMA 2-PROPENILO (ALILO)

CATIÓN ALÍLICO

Cuando un catión alílico reacciona con un agente nucleofílico, puede reaccionar en cualquiera de los centros positivos y

generalmente se produce una mezcla de productos. Las reacciones que evolucionan vía cationes alílicos parecen dar con frecuencia como resultado productos “reordenados”. Dichas reacciones reciben el nombre de reordenamiento alílicos. Además de

formar carbocationes relativamente fácil, los haluros y alcoholes alílicos también experimentan la sustitución mediante el mecanismo SN2 más rápidamente que los sistemas análogos saturados.

CONTROL CINÉTICO Y CONTROL TERMODINÁMICO

Para la discusión del control cinético o termodinámico, analicemos la hidrólisis del 1-cloro-2-buteno como la del 3-cloro-1-buteno,

dado que dan la misma mezcla de alcoholes. La razón es la presencia del mismo catión alilo intermedio.

Resulta curioso que el producto mayoritario de esta hidrólisis sea el 3-buten-2-ol, a pesar de que se forme un alqueno terminal, y

por ende menos favorecido termodinámicamente. Debe existir un efecto cinético, es decir, el isómero menos estable debe

formarse más rápidamente, la pregunta es ¿Por qué?. La diferencia reside en la distribución electrónica en el catión alílico

intermedio. Esta molécula es asimétrica, por lo que deberíamos esperar una distribución desigual de carga entre los carbonos C1 y

C3. Dicho de otra forma el producto mayoritario procede de un carbocatión secundario alílico mucho más estable.

Que el producto de la hidrólisis está controlado

cinéticamente puede demostrarse por equilibración de los productos. Calentando la mezcla de butenoles se obtiene la proporción termodinámica, con predominio

del 2-buten-1-ol. En condiciones de baja temperatura y tiempos cortos de reacción se dice que son de control

cinético y las altas temperaturas y tiempos largos de

reacción se dice que son condiciones de control termodinámico.

La situación puede ilustrarse en un diagrama de energía potencial Fig. 12.4

El alcohol cinético se forma primero pero su formación es reversible lo que permite que al final se forme lentamente el producto termodinámico.

Page 230: Quimica Organica II

W. Rivera M.

230

FIGURA 12.4.- Control cinético frente al control termodinámico para el catión alílico

RADICAL ALÍLICO

Los radicales alílicos también están estabilizados por resonancia, de una forma similar a como lo están los cationes alílicos , por lo que en moléculas asimétricas se verá favorecida la formación de la forma resonante más estable de acuerdo a la estabilidad de los

radicales libres, es decir 3ario> 2ario>1ario.

Una de las reacciones importantes de los radicales alílicos, es justamente la bromación alílica, mediante el uso del reactivo N-bromosuccinimida. La reacción se lleva normalmente a cabo en tetracloruro de carbono como solvente en el que tanto el

reactivo (NBS) N-bromosuccinimida como la succinimida producto de la reacción son insolubles.

La reacción tiene lugar en parte sobre la superficie de la N-

bromosuccinimida, aunque el reactivo realmente activo parece ser el

bromo formado en disolución diluida a partir de la reacción de trazas de

ácido y humedad con la bromoimida

El bromo participa luego en la bromación radicalaria en cadena del hidrógeno alílico. Bajo estas condiciones de alta dilución no

tiene lugar la adición del bromo al doble enlace.

Otra alternativa de halogenación alílica es emplear halógeno en bajas

concentraciones y temperaturas elevadas.

Ejemplo:

12.2. DIENOS CONJUGADOS

Los dienos conjugados son significativamente más estables de lo que cabría esperar para un compuesto con los dobles enlaces

completamente independientes. Esta relativamente pequeña pero significativa diferencia se atribuye a dos factores.

Primero, las longitudes de los dobles enlaces son normales esencialmente, pero el enlace

sencillo que los separa es más corto que la distancia de 1.54 Å asociada a los enlaces sencillos

carbono-carbono, véase por ejemplo el 1,3-butadieno.

Esta disminución de la longitud de enlace en parte es consecuencia de la disminución del carácter s de los orbitales de los carbonos que forman este enlace; el enlace sencillo entre los dobles enlaces puede ser descrito como Csp2-Csp2 aproximadamente.

Este enlace más corto, es algo más fuerte que los enlaces carbono-carbono que poseen menos carácter s. Segundo, los orbitales

pz sobre C2 y C3 pueden también solaparse para dar algo de carácter de doble enlace al enlace sencillo C2-C3 (en el butadieno)

Este factor contribuye también algo a la estabilidad extra del sistema de dobles enlaces conjugados. Figura 12.5.

La prueba de la estabilidad extra de los dienos conjugados proviene de mediciones de los calores de hidrogenación.

Así, el 1,4-pentadieno tiene un ΔHºhidrog = 60.8 kcal/mol, mientras que el 1,3-butadieno tiene un ΔHºhidrog = 57.1

kcal/mol. El 1,3-butadieno es aproximadamente 3,7 kcal/mol

más estable de lo predicho teóricamente

FIGURA 12.5

Page 231: Quimica Organica II

W. Rivera M.

231

La estructura electrónica π del 1,3-butadieno puede describirse mediante cuatro orbitales moleculares construidos a partir de los

cuatro orbitales atómicos p. Los orbitales moleculares de energía más baja, π1, no tiene ningún nodo y presenta interacciones enlazantes entre los distintos lóbulos. El orbital π2 tiene sólo un nodo y por tanto una interacción antienlazante. Este orbital todavía

es enlazante ya que la interacción antienlazante de los lóbulos centrales se compensa con las interacciones enlazantes de los extremos. Tanto π1 como π2 tienen una energía menor que los orbitales p aislados. El orbital π3 tiene dos nodos y, en conjunto es

antienlazante, mientras que π4 es completamente antienlazante, con tres nodos, Figura 12.6. Los cuatro electrones π ocupan los dos orbitales moleculares enlazantes y así se explica la estabilidad neta del sistema respecto a los cuatros orbitales p independientes.

FIGURA 12.6.- Descripción mediante orbitales moleculares π del 1,3-butadieno.

LOS DIENOS CONJUGADOS SON ATACADOS POR ELECTRÓFILOS Y RADICALES LIBRES

Los dienos conjugados son centros de elevada densidad electrónica debido a la presencia de los electrones π. De hecho, a pesar de

ser termodinámicamente más estables que los dienos con dobles enlaces independientes, los dienos conjugados son más reactivos

en presencia de electrófilos y otros reactivos. Así, frente a HX y X2 dan los productos de adición 1,2- y 1,4-. La generación del

primer producto puede comprenderse fácilmente con la química de alquenos ordinaria, es el resultado de una adición Markovnikov

a uno de los dobles enlaces. ¿Cómo se explica el segundo producto?. Veamos dos ejemplos:

(1) Adición de bromo al 1,3-butadieno

¿Cómo es posible explicar la

formación de los productos de adición 1,4?. La respuesta es

que en las reacciones

participan carbocationes alílicos como intermedios.

Page 232: Quimica Organica II

W. Rivera M.

232

(2) Adición de cloruro de hidrógeno al 1,3-butadieno

CONTROL CINÉTICO CONTRA CONTROL TERMODINÁMICO DE LAS REACCIONES

La adición de electrófilos a dienos conjugados a temperatura ambiente o menores suele formar una mezcla de productos, en la cual

el aducto 1,2 predomina sobre el 1,4. Sin embargo, cuando la misma reacción ocurre a temperaturas mayores, a menudo cambia la

relación de productos y el aducto 1,4 es el que predomina.

Por ejemplo, la adición de HBr a 1,3-butadieno a 0 ºC

produce una mezcla 71:29 de aductos 1,2 y 1,4, pero la

misma reacción a 40 ºC genera una mezcla 15:85.

Además, cuando la mezcla de productos formada a 0

ºC se calienta a 40 ºC en presencia de más HBr, la

relación de aductos cambia lentamente de 71:21 a

15:85. ¿Cómo pueden explicarse estas observaciones?

En condiciones suaves a baja temperatura (0 ºC), el HBr se agrega al 1,3-butadieno bajo control cinético, para formar una mezcla

71:29 de productos con predominación del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones suaves no permite que los productos alcancen

el equilibrio, predomina el producto que se forma primero (proveniente del carbocatión alílico secundario, formado en primer lugar).

Sin embargo, en condiciones más vigorosas a altas temperaturas (40 ºC), la reacción ocurre reversiblemente bajo control

termodinámico para formar una mezcla 15:85 de productos, en la que predomina el aducto 1,4, más estable (alqueno disustituido).

La mayor temperatura proporciona más energía para que las moléculas de producto asciendan la barrera de alta energía que

conduce al carbocatión alílico primario, menos estable, y por tanto resulta una mezcla de productos de equilibrio.

12.3. REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DE DIELS-ALDER

Una segunda reacción importante de los dienos conjugados es que experimentan una reacción de adición con alquenos aislados

para formar ciclohexenos como productos, con funcionalidad diversa y estereoquímica controlada. Este proceso, llamado reacción

de cicloadición de Diels-Alder en honor a sus descubridores, también se le conoce como cicloadición [4+2] porque en ella se forma

un anillo de seis eslabones por interacción de cuatro electrones pi (π), que se encuentran en el dieno, con dos electrones pi(π),

situados en el dienófilo, usualmente un alqueno o un alquino. Es una reacción muy útil en química orgánica debido a que forma dos enlaces carbono-carbono en un solo paso y es uno de los pocos métodos de que se dispone para la formación de moléculas cíclicas.

La naturaleza concertada de esta reacción puede apreciarse en el estado de transición deslocalizado en el que los seis electrones

π se indican por un circulo punteado o utilizando flechas para indicar el movimiento de tres pares de electrones.

Page 233: Quimica Organica II

W. Rivera M.

233

Ejemplos:

1,3-Butadieno + Eteno Ciclohexeno (20%)

1,3-Butadieno + 3-Buten-2-ona (96%)

El mecanismo de la cicloadición de Diels-Alder difiere del de las otras reacciones que se han comentado en este capítulo. No es una

reacción polar ni por radicales, sino un proceso pericíclico. Las reacciones pericíclicas no serán estudiadas en este libro por lo

que si el estudiante tiene interés en saber más sobre ellas puede remitirse a la bibliografía citada en este libro. La reacción en sí

ocurre en un solo paso, sin intermedios, e implica una redistribución cíclica de los electrones de enlace. Los dos reactivos

simplemente se unen a través de un estado de transición cíclico en el cual los dos nuevos enlaces carbono-carbono se forman al

mismo tiempo.

La reacción de Diels-Alder es análoga a una reacción nucleófilo-electrófilo.

El dieno es rico en electrones (como un nucleófilo), mientras que el

dienófilo es pobre en electrones. Los dienos simples, como el 1,3-

butadieno, son efectivos en la reacción de Diels-Alder. La presencia de

grupos electrón-dadores en el dieno (como los grupos alquilo R o los

grupos alcoxi RO) pueden aumentar aún más la reactividad del dieno al

aumentar su nucleofilia.

Sin embargo, los alquenos o los alquinos simples como el etileno y el

acetileno no son buenos dienófilos y no suelen participan en reacciones de

cicloadición de Diels-Alder, por sus bajos rendimientos. Un buen dienófilo

tiene que tener, generalmente, uno o más grupos electrónatrayentes

conjugados con el doble o el triple enlace, lo que provoca una disminución

de la densidad electrónica del enlace p(π).

Los grupos que atraen electrones (grupos Z en la figura anterior), que están conjugados con el doble enlace del dienófilo, son

generalmente grupos ciano (CN), grupos nitro (NO2) o grupos carbonilo (C=O). A continuación, se muestran más ejemplos de la

reacción de Diels-Alder.

Estereoquímica de la reacción.

La reacción de Diels-Alder es una adición sin tanto con respecto

al dieno como al dienófilo. El dienófilo se agrega a una cara del

dieno y el dieno se agrega a una cara del dienófilo.

En el estado de transición no hay oportunidad para que los

sustituyentes cambien su posición estereoquímica durante el

transcurso de la reacción. Los sustituyentes que están en el

mismo lado en el dieno, o en el dienófilo, se encontrarán en el mismo lado (cis) en el anillo ciclohexénico.

Page 234: Quimica Organica II

W. Rivera M.

234

En la reacción de Diels-Alder se retiene la estereoquímica del

dienófilo:

Se obtiene el cis-2-Butendiato de dimetilo, dado que el reactivo es cis

Se obtiene el trans-2-Butendiato de dimetilo, dado que el

reactivo es trans.

En la reacción de Diels-Alder se mantiene la estereoquímica del

dieno:

cis – cis-2,4-Hexadieno Se obtiene producto cis

trans-,trans-2,4-Hexadieno Se obtiene producto trans

Selectividad endo.

Cuando un dieno reacciona con un dienófilo se pueden

formar dos productos Diels-Alder isoméricos denominados

aducto endo y aducto exo.

Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra próximo al nuevo enlace doble formado el compuesto se denomina

producto endo. Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra lejos del nuevo enlace doble formado el compuesto

se denomina producto exo.

El producto endo es el producto de control cinético: es

menos estable que el exo pero se forma más rápidamente.

Por el contrario, el producto exo es el producto de control

termodinámico: es más estable que el endo pero se forma

más lentamente. Por ejemplo, las reacciones de Diels-

Alder entre el ciclopentadieno y el anhídrido maleíco, o

entre el ciclopentadieno y la acroleína forman mezcla de

los aductos endo y exo en las que predomina el aducto endo

¿Cómo se explica la formación de estos dos isómeros en la reacción Diels-Alder? Cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en

planos paralelos se pueden orientar de dos formas alternativas. En una de ellas, el dienófilo que tiene un enlace pi en el grupo electrón-atrayente (grupo CN, NO2, CO, etc.), se sitúa de forma que los orbitales p de este grupo se acercan a los átomos centrales

del dieno (C2 y C3).

Page 235: Quimica Organica II

W. Rivera M.

235

Esta proximidad provoca un solapamiento secundario que no forma

enlaces, pero que estabiliza el estado de transición. A esta disposición del dieno y del dienófilo en el estado de transición de la

reacción de Diels- Alder se le denomina aproximación endo y el

producto de cicloadición resultante es el producto endo

El solapamiento orbitálico secundario

estabilizante no se puede dar en la

aproximación exo y por tanto el estado de

transición asociado a esta aproximación no

está tan estabilizado como el estado de transición endo. En condiciones de control

cinético la reacción sigue el camino que

implica una menor energía de activación y por

tanto el producto mayoritario es el endo.

Selectividad 1,2 y 1,4 en la reacción de Diels-Alder.

Cuando un dieno representado por la estructura A

reacciona con un dienófilo se puede generar una

mezcla de cicloaductos denominados producto 1,4 o

producto 1,3. La reacción de Diels-Alder es

selectiva y proporciona casi de forma exclusiva el

producto 1,4:

Por ejemplo, en la reacción entre el 2-metoxi-1,3-butadieno y la

acroleína se obtiene únicamente el producto 1,4:

Por otra parte, la reacción de cicloadición entre un dieno del tipo B y un dienófilo puede proporcionar el producto 1,2 o el

producto 1,3.

En este caso, la reacción de Diels-Alder también es selectiva y

proporciona casi de forma exclusiva el cicloaducto 1,2:

Cuando los dienófilos son alquinos se obtienen 1,4-ciclohexadienos:

Los alquinos también pueden actuar como dienófilos en cicloadiciones [4+2]. Pueden reaccionar tanto uno solo como los dos

enlaces pi (π) del alquino. La adición simple lleva a derivados del 1,4-ciclohexadienos. Ejemplos:

Page 236: Quimica Organica II

W. Rivera M.

236

En la tabla 12.1. Se presentan algunos de los dienos y dienófilos en la reacción de Diels-Alder, si uno tiene en cuenta las posibles

combinaciones, los productos pueden resultar bastante interesantes.

TABLA 12.7.- Algunos dienos y dienófilos que participan en reacciones Diels-Alder

DIENOS NOMBRE DIENÓFILOS NOMBRE

1,3-butadieno

Tetracianoeteno

2,3-Dimetil-1,3-Butadieno

cis-1,2-Dicianoeteno

trans-trans-2,4-Hexadieno

cis-2-Butendiato de dimetilo

1,3-Ciclopentadieno

trans-2-Butendiato de dimetilo

1,3-ciclohexadieno

Anhídrido 2-Butendioico

5-metilen-1,3-ciclopentadieno

Butindiato de dimetilo

1,2-Dimetilenciclohexano

Propenal

12.4. PROBLEMAS RESUELTOS:

1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

MOb. 148

OH O

OH O

O

CrO3..(C6H5N)2

CH2CL2

calor

Page 237: Quimica Organica II

W. Rivera M.

237

MOb. 149

O

NH

O

NH

ONH

OO

Br

Br

Br

Br

Br2/CCl4

MCPBAZn/NaOH

MOb. 150

O

O

O

O

O

O

DDQ

O

O

O

MOb. 151

CH2OH

CH2OH

CHOCHO

calor

NaBH4, CsCl 3

MOb. 152

S

S

Br

Br

calor

Br2/CCl4Zn/NaOH

S

MOb. 153

NH

NH

COOMe

MeOOC

NH

NH

COOMe

MeOOC

NH

Br

BrNH

Br2/CCl4

Zn/NaOH

COOMe

COOMe

2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas?

MOb. 154

dieno + dienofilo

Cl

Cl

Cl

Cl

? ?

dieno

+

dienofilo

Cl

Cl

Cl

Cl

ClCl

Cl Cl

Page 238: Quimica Organica II

W. Rivera M.

238

MOb. 155

dieno + dienofi lo

? ? CH3

CH3

CH3

CH3

O

dieno

+

dienofilo

CH3

CH3

CH3

CH3

OCH2

CH2

CH3

CH3CH2

CH3

CH3

O

MOb. 156

dieno + dienofilo

? ?O

O

O dieno

+

dienofilo

O

O

O

O

O

O

CH2

MOb. 157

dieno + dienofi lo

? ?

CH3

OCH3

O

dieno

+

dienofi lo

CH3

OCH3

O

CH2

CH2

COOCH3

CH3

3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican?

MOb. 158

CH2 + O

O

O

?

CH2 + O

O

O

O

O

MOb. 159

?CH3

CH2

CH2

+

O OCH3

OCH3O

CH3

CH2

CH2

+

O OCH3

OCH3O

CH3 COOMe

COOMe

MOb. 160

?H

O

CH2

+

H

O

CH2

+

OH

MOb. 161

?+

CH2

CH2

O

O

+

CH2

CH2

O

O O

O

MOb. 162 CH2

CH2

CH3

CH3

+CNNC

CH2

?

CH2

CH2

CH3

CH3

+CNNC

CH2

CH3

CH3

CN

CN

Page 239: Quimica Organica II

W. Rivera M.

239

MOB. 163

+ ?O

O

O

O

+O

O

O

O

O

O

O

O

MOb. 164

+ ?COOEt

COOEt

N

N

+

COOEt

COOEt

N

N

N

N

EtO

O

OEt

O

4.- proponer un plan de síntesis razonable para las siguientes moléculas

MOb. 165

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

Br

Br

Zn/NaOH

COOEt

COOEt

OHCCOOEt

CH3COOEt

EtONa

Br2/HBr

Br

Br

Zn/NaOH

Br2/CCl4

O

Ph3P=CHCH3

EtONa

MOb. 166

CHOH

CHO

H

CHO

HCHO

CH3CHO

EtONa

ClCl

KOH, calor

Li/NH3

MOb. 167

O

H

COOH

O

O

O

H

COOH

O

OO

COOH

O

O

COOH

O

OH

OH

O

H+ /calor

COOEt

O

EtO

EtO

O

H3O+

EtO OEt

O O

CH3COOEtNaH

MOb. 168

O2N

O2N

O2N CH3NO2

HCHO

EtONa

Br

Br

NaOH, calor

Br2/CCl4

OPh3P

Page 240: Quimica Organica II

W. Rivera M.

240

MOb. 169

O

O

H

H

O

O

H

H

O

O

H

Br

Br

NaOH, calor

Br2/CCl4

CH3CH2CHO

Ph3P=CHCH3

OH

OH

CrO3/H+

OH

OH

CH3CHClCH3/AlCl3 OH

OH

CH3Cl/AlCl3

MOb. 170

CNCN

CNCN

CN

H CN

HLi/NH3

AlCl3/calor

CONH2

H CONH2

H

COOEt

H COOEt

H

1) H3O+

2) NH3(liq)

COOEtH

O

COOEt

12.5. PROBLEMAS PROPUESTOS

1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporciona cada uno de los siguientes aductos?

a)

?+

?

dieno dienofilo

N

N

b)

?+

?

dieno dienofi lo

O

O

O c)

?+ ?

dieno dienofi lo

CH3

O

O

O

d)

?+

?

dieno dienofilo

COOEt

N

e)

? + ?

dieno dienofilo

CH2

NO

CH2

COOEt

2. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a)

COOMe

COOMe

Br

b) O

O

O

c)

NH

NH

NHNH

COOPh

d)

O

O

NH

O

O

Page 241: Quimica Organica II

W. Rivera M.

241

e) COOPh

COOPh

CH2

CH2

3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones?

a)

(CH3)2SiO

OCH3

+ C CMeOOC COOMe ?

b)

?(CH3)2SiO

OCOCH3

OCOCH3

+ CH2=CHCOOCH3

c)

?+ CH2=CHCOOCH3

O

2,3-dimetil-1,3-butadieno +

d)

?+

O

CH2=CHNO2

e)

?+ CH2=CHCOOCH3

CH2OCH3

4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas

O

O COCH3

Ph

Ph

COOMe

COOMe

H

H

O

O

O

O

O

O

O

O

O

COOMe O

O

O

O

H

Ph

H

Ph

O

O

O

O

O

O

COOEt

COOEt

Page 242: Quimica Organica II

W. Rivera M.

242

BIBLIOGRAFÍA

1. ALCUDIA F. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alhambra 1978

2. CAREY F. A. “Química Orgánica”. Tercera Edición. Editorial McGraw.Hill. 1999

3. CASON J. “Química Orgánica Moderna”. Ediciones URMO, S.A. 1975.

4. FOX M. A – WHITESELL J. “Química Orgánica”. Segunda Edición. Edit. Pearson Educación 2000

5. HORN E. – STRAUSS M. “Problemas de Química Orgânica”. Método didáctico con soluciones. Edit. Limusa. 1988.

6. MORRISON Y BOYD. “Química Orgánica”. Quinta Edición. Edit. Addison- Wesley Iberoamericana. 1990.

7. McMURRY J. “Química Orgánica”. Sexta Edición. Edit. Thomson. 2004

8. REUSCH W.H. “Química Orgánica”. Edit. Limusa. 1999

9. SOLOMONS T.W.G. “Química Orgânica” Edit. Limusa. 2000

10. WADE L.G. Jr. “Química Orgânica”. Segunda Edición. Edit. Prentice-Hall. 1993

11. WARREN S. “Diseño de Síntesis Orgánica”. (Introducción programada al método del Sintón”. Edit. Alambra. 1983.

12. WINGROVE A. – CARET R. “Química Orgánica”. Edit. Harla. México. 1984.

Sítios Webb.

1. http://www.utalca/quimica/profesor/astudilo.html

2. http://www.ugr.es/quiored/

3. http://www.chemihe/por.com/mechanisms.html