quimica combinatoria

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 I N D U STRI A FARM AC EUTICA - ENERO / FEBRERO 1999 1. INTR ODUCCION La s i n d u st r i as f arm ac é u t i ca s y ag r o q m icas (insectici d as, h erbi - ci d as y f u n gi ci d as) p r esentan, p e- se a su ap arente dispa r idad de o b j et i vo s, d o s carac t eríst i ca s co - m unes: - N ecesidad co n tinu a d e n uevas m o lécul as q ue p r esen ten activi- d ad b i o l ó gi ca. - M ét od os de o p ti m izació n de di- ch a act ividad bi o l ó gi ca u n a vez con segui da un a p osi ble cabeza d e serie. P or lo q u e respe cta a l a n ecesi- dad de n uevas m oléculas con ac- t i vi d ad b i o l ó gica, am b o s t i p o s de i n d u st r ias han r ecu r r i d o a l as ví as t r ad ici o n al es p ara el descu b ri- m ien t o de com p uestos activos: 1. E val uación de coleccio n es de com p uestos pr ov enientes de sus p r o p i o s ar chi vos o d e f uen t es ex - t ern as a l a com p ía (por ej em - p l o , un i ve r si d ad es) . 2. B úsqueda de com puestos acti- vo s de o r i ge n n at u r al. 3. Sí n t esis con ve n ci o n al “ u no ca- d a ve z” ( one-at-a-time ) apoyada por los m ét od os SA R ( R elacion es E str u ct u r a-A ct i vi d ad ). 4. B úsqu eda de com p uestos acti- vos p r o veni en t es de p r o cesos fer - m en t at i vo s. 5. D is o r aci on al de com p uesto s acti vo s c u ando se conoce la es- t r u ct u ra d el r ecep t o r . El em pleo combinado de todos est os m ét o d o s h a per m itido la ob - tención de u n el evado nú m ero de co m p u est o s con act ivi d ad b i o lógi - ca, aunque p ara ello p ue da haber sid o necesario ob t ener y p r o b ar un gran núm er o d e p osibles can- didatos. E n est e sen t i d o , h ay q u e recor d ar q u e se co n si d era qu e l a p r o b ab i l i - dad de obtener un com pues t o ac- tivo es de uno en 10.000 com - p u est o s si n t etizados. E n m u ch as o casi o n es, el en sayo b i o l ó gico d e d i ch o s can d i dat o s h a co nstitui d o u n im por t ante cu el lo de bo t ell a en el p roceso. E l d esarr o l l o en l o s úl t i m o s añ o s de m étodos de ensayo b iol óg ico de al t a ef i caci a ( High Throughput  Scr ee n i n g ) h a r evolucionado co m p l et am en t e la si t u aci ó n pu es, al ser cap ac es de rea l i za r el t est de un eleva do n úm ero de com - p uestos en u n t i em p o corto, h an he cho que l a ob t en ción de candi- datos p ara di ch o t i p o de ensayos sea el nuevo cu el lo de botella. H ay q u e r eco rdar q u e l a sí n tesi s cl ási ca d e l ab o r at o r io p erm i t e q u e un qu í m ico experim ent ado ob t en- ga un m áxim o de 5-10 com pues- tos po r m es. E st a circunstanci a h a hecho q u e las em p resas farmacéuticas y agroq uím icas se volcasen en la squeda de nuevos com pues t os p ara el ensayo b i o l ó gi co . E n est e sen t id o es revel ad or el elevado m ero de peticiones de m ues- tras, p ro ve n i en t es d e m u lt i n aci o - n ales de l o s cam p o s far m acéu t ico y agr o q u í m i co, reci b id o s po r lo s gru p o s u ni ve r si t ari o s d u r an t e lo s ú l t i m o s añ o s. To d as est as ci r cu n st an ci as han f a- J .I. B O R R ELL B ILBAO Dpto. de Química Orgánica. Instituto Químico de Sarriá. Universidad Ramón Llull (Barcelona) Química combinatoria: gest i ó n de los productos de partida Te cnolog í a Indus trial 67

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INDUSTRIA FARMACEUTICA - ENERO/ FEBRERO 1999

1. INTRODUCCION

Las industrias farmacéuticas yagroquímicas (insecticidas, herbi-cidas y fungicidas) presentan, pe-se a su aparente disparidad deobjetivos, dos características co-munes:

- Necesidad continua de nuevas

moléculas que presenten activi-dad biológica.- Métodos de optimización de di-cha actividad biológica una vezconseguida una posible cabezade serie.

Por lo que respecta a la necesi-dad de nuevas moléculas con ac-tividad biológica, ambos tipos deindustrias han recurrido a las víastradicionales para el descubri-miento de compuestos activos:

1. Evaluación de colecciones de

compuestos provenientes de suspropios archivos o de fuentes ex-ternas a la compañía (por ejem-plo, universidades).2. Búsqueda de compuestos acti-vos de origen natural.

3. Síntesis convencional “uno ca-da vez” (one-at-a-time) apoyadapor los métodos SAR (RelacionesEstructura-Actividad).4. Búsqueda de compuestos acti-vos provenientes de procesos fer-mentativos.5. Diseño racional de compuestosactivos cuando se conoce la es-

tructura del receptor.El empleo combinado de todosestos métodos ha permitido la ob-tención de un elevado número decompuestos con actividad biológi-ca, aunque para ello pueda habersido necesario obtener y probarun gran número de posibles can-didatos.

En este sentido, hay que recordarque se considera que la p robabili-dad de obtener un compuesto ac-tivo es de uno en 10.000 com-puestos sintetizados. En muchasocasiones, el ensayo biológico dedichos candidatos ha constituidoun importante cuello de botellaen el proceso.

El desarrollo en los últimos años

de métodos de ensayo biológicode alta eficacia ( High Throughput Screen ing) ha revolucionadocompletamente la situación pues,al ser capaces de realizar el testde un elevado número de com-puestos en un tiempo corto, hanhecho que la obtención de candi-datos para dicho tipo de ensayos

sea el nuevo cuello de botella.Hay que recordar que la síntesisclásica de laboratorio permite queun químico experimentado obten-ga un máximo de 5-10 compues-tos por mes.

Esta circunstancia ha hecho quelas empresas farmacéuticas yagroquímicas se volcasen en labúsqueda de nuevos compuestospara el ensayo biológico. En estesentido es revelador el elevadonúmero de peticiones de mues-tras, provenientes de multinacio-

nales de los campos farmacéuticoy agroquímico, recibidos por losgrupos universitarios durante losúltimos años.

Todas estas circunstancias han fa-

J.I. BORRELL BILBAO Dpto. de Química Orgánica. Instituto Químico de Sarriá.Un iversidad Ramón Llull (Barcelon a)

Química

combinatoria:

ge s tión de lo s

productos de partida

Tec no logía Indu strial

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vorecido la aplicación de la quí-mica combinatoria como herra-mienta para el descubrimiento denuevas moléculas biológicamenteactivas.

2. QUIMICA COMBINATORIA

El objetivo básico de la QuímicaCombinatoria [1] consiste en laproducción (biblioteca) de todaslas posibles combinaciones (mo-léculas) de un set base de com-ponentes modulares (reactivos).

Es decir, si para la obtención deuna determinada estructura qu í-mica son necesarios n tipos de re-activos y de cada uno de ellos te-nemos m1, m2, ..., mn reactivos

comercialmente asequibles, seríaen principio posible obtener (m1x m2 x ... x mn) compuestos dife-rentes. Así, por ejemplo, la sínte-sis de amidas a través de la reac-ción entre cloruros de ácido yaminas podr ía rendi r más de40.000 productos diferentes dadoque pueden existir del orden de200 cloruros de ácido diferentes yotras tantas aminas primarias.

R1COCI + NH2 - R2 → R1CONHR2

Evidentemente, existen limitacio-

nes al objetivo básico de la quí-mica combinatoria, la obtenciónde todas las posibles combinacio-nes, pues:

- Es imposible obtener un númerotan grande de compuestos me-diante la forma de trabajo tradi-cional “uno a la vez” si se tieneen cuenta la capacidad sintéticade un químico convencional (5-10compuestos por mes).

- Aunque el problema sintético noexistiese, hay limitaciones intrín-secas en la producción de una bi-blioteca grande de compuestos.Así, la producción, por ejemplo,de una biblioteca de péptidos de60 aminoácidos de longitud basa-da en los 20 aminoácidos natura-les tendría 2060 = 1,15 x 1078

componentes, no existiendo sufi-ciente materia en el universo co-nocido para realizar su obtención.

En consecuencia, ha sido necesa-rio actuar en dos frentes paraconseguir implementar la químicacombinatoria como herramientapara la obtención de nuevos com-puestos con actividad biológica:

a) Desarrollo de métodos de au-

tomatización de la síntesis (robo ti-zación) a través de la paraleliza-ción de la síntesis (realización devarias reacciones al mismo tiem-po) (Parallel Syn thesis) [2].

b) Creación de bibliotecas virtua-les con todos los posibles com-puestos que se p odrían obtenermediante química combinatoriaque contengan una subestructuradeterminada (scaffold ) y desarro-llo de una sistemática de selec-ción de un subset de candidatos a

obtener que sean representativosdel conjunto de la biblioteca (cu-yas propiedades calculadas me-diante técnicas QSAR cubran lomejor posible el espacio de diver-sidad); es decir, se debe realizarel llamado análisis de diversidad( Diversity Analysis) [3] (Fig.1).

La integración de la química com-binatoria, la síntesis robotizada,los métodos de análisis de diver-

sidad, los métodos de evaluaciónde actividad de alta eficacia y lastécnicas de QSAR han permitidola creación de una nueva metodo-logía (Fig.2) para el de scubri-miento de nuevas moléculas conposible actividad biológica (o pa-ra la optimización de la actividadde un cabeza de serie) que se hadado en llamar diseño combinato-rio de compuestos biológicamen-te activos (a veces llamado irra-cional por contraposición al dise-ño racional basado en el conoci-miento del receptor molecular).

Ahora bien, este tipo de metodo-logía presenta un problema fun-damen tal: la síntesis robo tizadano se puede realizar usualmente

en la forma habitual (fase líquida)debido a las dificultades de auto-matización de las operaciones bá-sicas de síntesis a escala laborato-rio (filtración, extracción, etc.).

Por ello se decidió aplicar la meto-dología de la síntesis en fase sóli-da (SPS), desarrollada para la sín-tesis de péptidos (Método de Me-rrifield), a la síntesis de moléculasorgánicas convencionales [4].

Dicha aplicación necesitó de:

- Un material polimérico insoluble

e interligado (bead ) que sea iner-te en las condiciones de síntesishabituales en química orgánicaconvencional.

Las primeras resinas empleadasfueron polímeros de poliestirenoparcialmente interligados, prepa-rados por polimerización cataliza-da por luz o por catálisis radicala-ria en mezclas acuosas/orgánicas.La primera forma de resina po-

Fig.1. El análisis de diversidad en el diseño de una bibliotec a co mbinatoria  Fig.3. Esque ma ge neral de l diseño c om binato ria d e c omp uestos biológica mente ac tivos 

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liestirénica empleada en síntesisde péptidos (resina de Merrifield,Fig. 3) presenta grupos clorometi-lo a los que se acoplan gruposaminoácido por desplazamientonucleofílico.

Hoy en día, dado que la químicacombinatoria pretende también lasíntesis de moléculas no-peptídi-cas, se emplean diversos tipos de

resinas entre las que cabe desta-car la resina Tentagel S OH®, queconsiste en un 80% de polietilen-glicol unido a un poliestireno in-terligado con el fin de aumentarla hidrófilia del polímero [5].

Las resinas y, en general, los so-portes sólidos empleados en SPSmuestran una variedad de formassiendo la más común la esférica.Por otro lado, también se hanpreparado una serie de extrusio-nes polietilénicas con salientes

poliacrílicos llamados  pins co nformas diferentes que presentanuna máxima superficie diseñadapara optimizar la capacidad delproducto [6].

- Una forma de enlazar el sustratoa la fase sólida permitiendo la es-cisión selectiva de algunos o to-dos los productos durante la sín-tesis para analizar el curso de lareacción y para finalmente rendirel producto final de interés.

El grupo espaciador es el que unela resina con el sustrato y es parteesencial en la síntesis en fase sóli-da ya que este grupo dicta la for-ma de escisión del sustrato de lafase sólida y la funcionalidad delgrupo terminal del producto final.Cabe decir, que la liberación degrupos ácido carboxílico y de car-boxamida ha sido ampliamenteestudiada.

Actualmente, la unión de ácidos

carboxílicos en bibliotecas combi-natorias se da a través del uso dela resina Wang (Fig. 4) [7]. Lossustratos se unen al alcohol ben-cílico espaciador mediante la for-mación de un éster, estable en lamayoría de condiciones, que sepuede escindir en medio ácidoprótico fuerte (ácido trifluoroacé-tico, TFA).

Otra ruta para la formación deamidas primarias emplea la resinaRink [8] la cual requiere TFA parala escisión al igual que la Wang.

- Una estrategia de protecciónquímica que permita una protec-ción y desprotección de los gru-pos reactivos en los monómeros.

La utilización de la SPS ha permi-tido asimismo plantear la obten-ción de los compuestos de unabiblioteca como productos indivi-duales (un compuesto por reac-

tor) o como mezclas de compues-tos (varios compuestos por reac-tor).

La obtención de mezclas se haconseguido mediante la técnicade combinación y reparto (Com-bine and Split ) (Fig. 5) [9-11].

Se toman tres porciones igualesde una resina o soporte sólido, y

se hacen reaccionar individual-mente con tres reactivos. Se elimi-nan los excesos y se recombinanlas porciones de resina, se mez-clan y se vuelven a dividir en tresporciones. La reacción con otroset de tres agentes reactivos rindeun set completo de mezclas deposibles dímeros. Este proceso sepuede ir repitiendo las veces quesea necesario.

El hallazgo de actividad en unade las mezclas requiere el recono-cimiento de los compuestos y, pa-ra ello, se plantean dos alternati-vas:

1. Deconvolución recursiva: estemétodo se utiliza en muchos ca-sos en bibliotecas de oligonucleó-tidos para conocer cual es la se-cuencia de aminoácidos activa. Ladeconvolución recursiva consisteen resintetizar los compuestos ca-da vez un paso anterior y deter-minar la actividad, lo que lleva aconocer finalmente la estructuradel compuesto [12]. Existen técni-cas para reservar una parte de lospolímeros en cada paso de formaque no sea necesaria la síntesisde nuevo de cada paso.

2. Codificación binaria: se utiliza

un sistema de etiquetaje (tagging)previo para identificar estructural-mente la molécula en cualquiermomento de la reacción. Sobreesta estrategia de identificación sehan hallado diversas publicacio-nes que emplean diferentes méto-dos de etiquetaje y por tanto dife-rentes sistemas de codificación(encoding) y de decodificación

Fig.3. Acop lamiento e ntre la resina de Merrifield y un a minoác ido p ro- 

tegido 

Fig.4. Resina Wang 

Fig.5. Métod o d e c om binaión y rep arto 

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(decoding). El método de codifi-cación binaria (Fig. 6) introducidopor Still et al. abre nuevas pers-pectivas en la química combinato-ria ya que en él la decodificaciónes una asignación formal del có-digo binario para cada etiquetaindividual y su mezcla [13]. Se ne-cesitan X etiquetas para codificar2x - 1 compuestos, y por lo tantoen un paso N se podría codificaruna biblioteca de (2x - 1)N com-puestos con sólo X·N tipos de eti-quetas. Las moléculas código seunen al polímero de diversas for-mas pero sólo se necesita emple-ar una pequeña proporción (<1%del total del polímero) para suidentificación. Esta se realiza, trasla escisión, mediante análisis porcromatografía de gases en colum-na capi lar con un detector decaptura electrónica (ECGC).

Este conjunto de técnicas ha co-

menzado a ser utilizado de formahabitual por las grandes multina-cionales de los sectores farmacéu-tico y agroquímico, habiendo fa-vorecido la aparición en USA demultitud de pequeñas empresas

dedicadas a la aplicación de laquímica combinatoria en la sínte-sis de moléculas biológicamenteactivas (CombiChem, ArQule, Ala-n ex , O n to g en , etc.) surgidasusualmente del ambiente univer-sitario. También es de destacar elgran número de conferencias ysimposios que se realizan en todoel mundo sobre estos temas y laaparición de empresas dedicadasa la comercialización de robots desíntesis.

3. GESTION DE LOSPRODUCTOS DE PARTIDAEN QUIMICA COMBINATORIA

Un aspecto poco comentado enla abundante literatura generadaen relación con la química combi-natoria, más de 3.400 artículosdesde 1991 [14], es la problemáti-ca que supone la gestión de losproductos de partida necesariospara la obtención de una bibliote-ca combinatoria.

Dicha p roblemática se d etectacon facilidad al iniciarse en estaárea, como es el caso de nuestro

grupo de investigación, y presen-ta las siguientes facetas:

3.1. Búsqueda de los productosde partida que co ntienen unasubestructura determin ada

Existe una multitud de compañíasque fabrican y venden compues-tos orgánicos comunes y todasellas tienen extensos catálogos deproductos de partida e interme-dios sintéticos interesantes en sín-tesis orgánica. Entre dichas com-pañías cabe destacar Sigma, Al-drich, Fluka, Riedel-de-Haën,Merck, Lancaster, Maybridge yAcros. Ahora bien, la búsquedamanual en dichos catálogos deposibles productos de part ida,por ejemplo ésteres α, β-insatura-dos, para la preparación de unabiblioteca combinatoria resulta seruna tarea tan tediosa como inútil.

Afortunadamente, hoy en día loscatálogos de dichas compañías sehallan disponibles en CD-ROM oson accesibles mediante Internet.Así, Sigma-Aldrich dispone deuna página Web (http://www.sig-ma-aldrich.com) donde permiteacceder a los catálogos de Sigma,Aldrich, Fluka y Riedel-de-Haën.

Similarmente existen páginas Webde Merck (http://www.merck.de/ english/index.htm), Lancaster(ht tp : / /www.lancas ter .co .uk) ,Maybridge (http://www.maybrid-ge.co.uk) y Acros (http://www.fisher1.com/catalogs/index.htm).

La página Web de Sigma-Aldriches especialmente interesante dadoque permite realizar búsquedasestructurales gracias a un  plug-inque se puede incorporar a Nets-cape. Además Sigma-Aldrich dis-tribuye su catálogo completo en

CD-ROM (Sigma-Aldrich ChemicalDirectory). En dicho CD-ROM sepuede realizar el mismo tipo debúsquedas que la versión en In-ternet pero además, caso de ha-llar una familia de compuestosque cumple con la subestructurabuscada, permite exportarla a unarchivo con formato SDFile (Stan-dard Molecular Data File) lo quepermite su posterior importacióndesde ISIS/Base (MDL Informa-tion Systems Inc., http.//www.mdli .com), desde Accord (Sy-

nopsys Scientific Systems, http.// www.synopsys.co.uk) o desdeotros paquetes informáticos desa-rrollados especialmente para quí-mica combinatoria tal como elProject Library de MDL Informa-

Fig.6. Métod o d e c od ificac ión binaria 

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tion Systems Inc. Esta posibilidades especia lmente in teresantecuando se trabaja en el ámbito dela química combinatoria dado queel formato SDFile trata la estructu-ra de los compuestos de maneraquímica permitiendo búsquedassubestructurales, filtrado de tablasde estructuras en función de unrequisito concreto (por ejemplopresencia de un sustituyente aro-mático), cálculo de masa molecu-lar, etc.

Con todo, la base de datos máscompleta sobre productos quími-cos y suministradores es el Avai-lable Chemicals Directory (ACD)(MDL Information Systems Inc.,http.//www.mdli.com) que con-

tiene alrededor de 240.000 com-puestos y 600.000 productos co-mercial izados por más de 300distribuidores en todo el mundo.El catálogo contiene tanto pro-ductos disponibles en escala la-boratorio como en escala indus-trial (bulky) y, además de hallarsedisponible en CD-ROM, es acce-sible a través de INTERNET gra-cias a la iniciativa ChemWeb(http://chemweb.com).

Finalmente, la búsqueda de posi-bles productos de partida en el fi-

chero del grupo que desarrolla labiblioteca combinatoria (produc-tos propios o reactivos usados enproyectos previos) puede ser unalabor ardua si no se ha empleadopara su construcción una base dedatos estructural (por ejemplo laISIS/Base) que permita búsquedassubestructurales.

3.2. Adquisición de un númeroelevado de compuestosquímicos incluso desuministradores diferentes

La adquisición de un número ele-vado de reactivos diferentes, in-cluso centenares, necesaria parala preparación de una bibliotecacombinatoria es, en si mismo, unre to impor tante tanto para e lequipo que desarrolla dicha bi-blioteca como para el departa-mento de compras que tiene quetramitar la compra. En efecto,preparar la propuesta de pedidode un centenar de reactivos, deforma manual o informática, es

una labor que consume una can-tidad de tiempo elevada. Esta si-tuación se complica si los pro-ductos proceden de varios sumi-nistrado res diferentes. Ademáshay que tener en cuenta los pla-

zos de entrega de aquellos pro-ductos que no se hallen en stock del suministrador, días o a vecessemanas, lo que introduce un re-traso en el inicio de la produc-ción de la biblioteca.

Esta problemática se puede sosla-yar en parte si el sistema informá-t ico de compra de la emp resaacepta el formato SDFile en quese halla contenido el resultado dela búsqueda realizada en los catá-logos de productos de partida. Es-te hecho permite realizar el pedi-do de forma más eficiente al serposible el trasvase del nombre delproducto, referencia, tamaño deenvase y precio directamente dela búsqueda a la propuesta de pe-

dido.

3.3. Cantidades mínimasdemasiado grandes en quese venden muchos productosde p artida

Otro aspecto importante cuandose desarrollan bibliotecas combi-natorias, en particular en fase só-lida, es el de las cantidades míni-mas de productos de partida quese pueden adquirir. Una ojeada alos catálogos de los diversos fa-

bricantes revela que, en la mayo-ría de los casos, los envases sondemasiado grandes (desde 10 ghasta 1 Kg) para las necesida-des de la química combinatoria(usualmente las síntesis en fasesólida se realizan a escala de 50

a 100 mg de resina lo que impli-ca el empleo de cantidades mili-molares de los restantes reacti-vos).

Sería pues deseable que las com-

pañías que comercializan dichosproductos de partida ofreciesenenvases de menor tamaño (1 a 5g) o incluso colecciones de reacti-vos usuales en química combina-toria (por ejemplo cloruros deácido, aminas primarias, etc.) se-leccionados según criterios de di-versidad molecular. Este pareceser el objetivo de los Combikits™ofrecidos por Sigma-Aldrich(http://www.sigma-aldrich.com)donde es posible buscar los pro-ductos deseados tanto en el Avai-

lable Chemicals Directory de MDLcomo en el Sigma-Aldrich Corpo-rate Directory, escoger los pro-ductos necesarios, la cantidad y eltipo de envase en que se quiererecibirlos. Similarmente Maybrid-ge ofrece en su catálogo en CD-ROM de octubre de 1998 un ar-chivo (mcc_com.db) en formatoISIS/Base conteniendo 770 monó-meros (cloruros de ácido, cloru-ros de sulfonilo, derivados halo-genados, aminas, etc.) para quí-mica combinatoria en cantidades

de 0,5 a 5 g.

3.4. Coste de los p roductosde p artida

Una consecuencia inevitable dedichas cantidades mínimas en

Fig.7. Bibliote c a de c ien 1,4-dihidrop iridinas c onstruidas po r el méto do 

de c omb inac ión y repa rto 

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que se comercializan la mayoríade los productos de partida es elelevado coste que supone el de-sarrollo de una biblioteca combi-natoria de tamaño grande. Unbuen ejemplo lo tenemos en lasíntesis de una biblioteca de cien1,4-dihidropiridinas descrita porPatel et al. [15] (Fig. 7) medianteel método de combinación y re-parto empleando diez β-cetoéste-

res y diez aldehidos aromáticos.Si los compuestos necesarios pa-ra la construcción de dicha bi-blioteca se buscan en los catálo-gos de Fluka, Aldrich y Fluor-chem Inc., se encuentran los en-vases y precios recogidos en lasfiguras 8 y 9. Dichas tablas hansido construidas mediante el pro-grama Accord para Excel comen-tado an teriormente.

Como se puede observar la ma-yoría de los envases son muchomás grandes que las cantidadesnecesarias de cada producto paraconstruir la biblioteca. Una conse-cuencia inmediata de este hechoes que el precio global de dichosreactivos se eleva casi a 100.000pta., cantidad 20 veces mayor quelas 5.000 pta. que aproximada-mente valdrían si se pudiesencomprar dichos productos en can-tidades de 1 g.

Una extrapolación sencilla indica-ría que una biblioteca de 100.000productos, como las que a vecesaparecen en publicaciones o con-ferencias sobre química combina-toria, podría costar entre 1 y 100

millones de pta. caso de tenerque adquirir todos los productosde partida.

Parece evidente, pues, que hayque reclamar de las empresas su-ministradoras de produ ctos departida una nueva escala de enva-sado, del orden de 1 a 5 g, paraaquellos grupos que han aposta-do decididamente por la químicacombinatoria como herramientapara el desarrollo de nuevos pro-ductos con actividad biológicapotencial.

3.5. Almacenamien to de lasestructuras y característicasde los productos de partidaen un a base de datos

Finalmente, un último aspecto aconsiderar en relación con losproductos de partida necesariospara el desarrollo de bibliotecascombinatorias es la necesidad dealmacenar sus estructuras y carac-terísticas principales (nombre,masa molecular, fórmula empíri-

ca, datos físicos, etc.) junto consu localización en el archivo delgrupo. Este fin se consigue nue-vamente con el empleo de unabase de datos estructural, tal co-mo la ya comentada ISIS/Base, ocon uno de los programas especí-ficamente diseñados para el archi-vo de compuestos en un labora-torio, tales como el Chemical In-ventory System (CIS™Pro) deChemSW (http: //www.chemsw.com) o el Electronic LaboratoryNotebook (Expereact) de Che-

mExper (h t tp : / / www.chemex-per.be). Este último combina lacapacidad de archivo de produc-tos de partida en una base de da-tos estructural con un diario delaboratorio electrónico.

Fig. 8. Envases y precios de los diez β -cetoésteres necesarios para la 

c onstruc c ión de la bibliotec a de 1,4-dihidropiridinas 

Fig. 9. Enva ses y prec ios de los diez alde hido s a romá tico s nec esarios 

pa ra la c onstrucc ión de la bibliotec a de 1,4-dihidrop iridinas 

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4. CONCLUSION

El innegable interés de la químicacombinatoria como metodologíapara el descubrimiento de nuevoscompuestos con posible actividadbiológica ha generado toda unaserie de nuevas necesidades a losgrupos de investigación que seaventuran en ella. Uno de los as-pectos a considerar es el de lagestión de los productos de parti-da necesarios para el desarrollode bibliotecas combinatorias. Eneste sentido, el presente artículopretende sensibilizar sobre la pro-blemática que conlleva la búsque-da, adquisición y archivo de gran-des cantidades de productos departida y las herramientas dispo-nibles en la actualidad para facili-tar dichas operaciones.

5. BIBLIOGRAFIA

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INDUSTRIA FARMACEUTICA - ENERO/ FEBRERO 1999 73