QUÍMICA BIOINORGÁNICA DEL COBALTO

QUÍMICA BIOINORGÁNICA DEL COBALTO

•Presenta familia de compuestos organometálicos (M – C) poco habituales en sistemas biológicos:

* Cobalaminas (coenzima B12) y derivados (vitamina B12)

Función: Generación de radicales orgánicos utilizados en reacciones de transferencia de grupo

BIOQUÍMICA DEL COBALTO

• 1920 : Se empezó a constatar que inyecciones de extracto de hígado favorecen la regeneración de glóbulos rojos en mamíferos anémicos

• 1948 : Aislamiento de factor antianemia de extractos de hígado

• Cristalización del factor: Merck (Alemania) y Glaxo (Reino Unido) : cristales rojo oscuro vitamina B12

• Estructura cristalina vitamina B12 Dorothy C. Hodgking(Nóbel 1964)

• Cobalto en sistemas biológicos acción específica (menos abundante en corteza terrestre y mar)

• Vitamina B12 y derivados únicos complejos lábiles de Co(III)

COBALAMINAS : VITAMINA B12 Y COENZIMA B12

• Familia de compuestos de Co(III)

• Co(III) coordinación:

Plano ecuatorial : 4 átomos de N de un anillo macrocíclico de corrina

1er Ligante axial : N de 5,6-dimetilbenzilimidazol(pseudonucleótido interno)

2do Ligante axial : Variable

LIGANDO CORRINA

• Anillo similar pero no igual al de la porfirina

• Ligando peculiar para captar cobalto

LIGANDO CORRINA

Propiedades fundamentales:

i) Genera una química de bajo espín sobre el centro metálico

ii) Da lugar a potenciales redox Co(II)/Co(III) y Co(I)/Co(II) = H2/2H+ => Co(III) estable en condiciones débilmente oxidantes permite transporte manteniendo estabilidad

iii) Geometría prácticamente planar => campo muy fuerte en ese plano => 5ta y 6ta posición muy reactivas

LIGANDO CORRINA

• El pseudonucleótido está libre de cualquier tensión estérica facilita coordinación del anillo de imidazol –Co(III) por parte inferior del anillo de corrina (parte α) forma base-on

• La protonación del nitrógeno del pseudonucleótidoprovoca disociación del enlace forma base off (depende de ligante L)

COENZIMA B12

• Compuestos de coordinación naturales más complejos siendo remarcable unión M-C => único organometáliconatural

• Molécula de tamaño mediano (1350 Da)• L = 5´-desoxiadenosilo (Co – C(5´))

• Presencia de Co(II) de bajo espín genera configuración electrónica d7 con orbital dz2 (1e-) ⊥ plano de la corrina

=> favorece al equilibrio

Co(II) + R• Co(III)•R-

Rx. directa : se captan radicales R•

Rx. inversa : se generan radicales R•

COENZIMA B12

⇒ Coenzima B12 fuente de radicales de C necesarios y generalmente son procesos de tipo:

Cierto grupo R migra de un átomo de C al C adyacente => un H migra en sentido opuesto

“ H migra sin intercambiar protones con el solvente”

COENZIMA B12

• Rxs en las que participa posibles cambios redox a través de dos pasos monoelectrónicos:

Co(III) Co(II) Co(I)

* Potenciales Redox dependen de 2do ligante axial

• Durante reducción cierta tendencia a la disminución en la coordinación axial

• Sistemas Co(II) o Co(I) B12r y B12s respectivamente

Mecanismos donde participa COENZIMA B12

• Se presume una interacción de tipo:

ENZIMA – Coenzima B12 – SUSTRATO

* Mecanismo simplificado: SH sustrato y PH producto

Existen evidencias de cambios en los E.O. del Co y formación de radicales libres

Mecanismos donde participa COENZIMA B12MUTASASa) Glutamato-mutasa : cataliza transformación de ácido

glutámico en ácido β-metil aspártico (1era etapa de metabolismo de ácido glutámico)

En algunos casos la reordenación molecular es inducida por formación de cobalamina de cobalto (II) (B12r)


b) Reordenación de R-metilamalonil-CoA a succinil-CoA catalizada por enzima B12

1° abstracción de H del grupo metilo por radical adenosilo (etapa i) radical metilmalonilo que se reorganiza radical succinilo

Regeneración del grupo metilo del pdto succinil-CoA por abstracción de H del intermedio 5´-meyildesoxiadenosilo (etapa iii)


DESHIDRATASAS

Enzimas que catalizan desproporción interna y deshidratación de dioles o trioles vecinales a aldehídos o amino alcoholes a aldehídos con liberación de amoníaco

Ejemplo: deshidratación de dioles


c) Ribonucleótido reductasa : catalizan reducción de ribonucleósidos difosfato y trifosfato a los correspondientes 2’- desoxirribonucleósido procesos básicos en la biosíntesis del ADN

“ La clave para comprender el modo en que la coenzima B12cataliza el intercambio de hidrógeno reside en las propiedades del enlace covalente entre el cobalto y el C-5’del grupo desoxiadenosilo. Este enlace es relativamente débil; su energía de disociación es de aprox. 110 kJ/mol, en comparación con los 348 kJ/mol de un enlace C-C típico o los 414 kJ/mol de un enlace C-H. La simple iluminación del enlace con luz visible es capaz de romperlo”

VITAMINA B124 componentes principales:

1. Un átomo de Co (III)

2. Ligando macrocíclico corrinacon varios sustituyentes

3. Un resto orgánico complejo pseudonucleótido: un grupo fosfato, un azúcar y una base orgánica (dimetilbenzimidazol –N ligado al cobalto)

4. Un sexto ligando (CN-), muy lábil participa de reacciones

enzimáticas.

Cianocobalamina L = CN-

sintético (por manipulación previa a su cristalización)

MODELOS PARA VITAMINA B12

• ¿ Por qué existencia de un enlace Co-C llamó la atención ?

1. Este tipo de uniones se forman sólo con metales en sus E.O. más bajos

2. En otros casos sistemas inestables, sensibles al calor, al aire y solventes protonados

3. Hace tiempo atrás: muchos trabajos para sintetizar complejos de Co no corrínicos capaces de formar complejos organometálicos y que permitieran reproducir las principales rxs del compuesto natural

4. 1963: complejos de Co derivados de DMG rxs similares a cobalominas => cobaloximas


Ciano piridino bis(dimetilglioximato) Co (III) : cianopiridincobaloxima


* Otros ligandos : bases de Schiff capaces de crear un campo fuerte y planar alrededor del Co

• Complejos porfirínicos de Co cumplen requisito pero no reproducen rxs típicas de vitamina B12 y no estabilizan bien el Co(I) => naturaleza prefirió corrinas para atrapar Co

• Se han logrado:

a. Complejos de Co(I) con N.C. = 5

b. Síntesis de alquilcobaloximas : compuestos organometálicos más estables

c. Síntesis de un gran número de mercaptocobaloximas : Co-S

METABOLISMO DECOBALTO

• [Co] en organismo bastante baja: 2 – 5 mg Vit B12 y derivados (hígado de adulto)

• Se absorbe a nivel del intestino 2 sistemas de transporte

1. Asociado al Co(II) inorgánico pero también Fe(II) y Mn(II)

2. Para absorción de Vit B12 presencia de factor extrínseco, proteína de MM = 40000 ayuda en absorción de vitamina, la estabiliza, la protege de la degradación de enzimas digestivas en tracto gastrointestinal

* En el suero Co como metil-cobalamina: 2 proteínas que liga sistemas B12 en el suero: Transcobalamina I y II (transporte a médula ósea síntesis glóbulos rojos)

METABOLISMO DECOBALTO

* Deficiencia de Vit B12 anemia perniciosa : disminución en la producción de eritrocitos, bajos niveles de hemoglobina, grave y progresivo deterioro del SNC

QUÍMICA BIOINORGÁNICA DEL COBALTO

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