Q2B VALIDACIÓN ANALÍTICA DE PROCEDIMIENTOS.docx

7/26/2019 Q2B VALIDACIN ANALTICA DE PROCEDIMIENTOS.docx

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Q2B VALIDACIN ANALTICA DE PROCEDIMIENTOS: METODOLOGA

1. INTRODUCCION.

Este documento es complementario a la gua ICH titulada texto para la Validacin

analtica de Procedimientos (ICH Q2A),

que presenta una discusin de lascaractersticas que se deben considerar durante la validacin de losprocedimientos analticos !u propsito es proporcionar alguna orientacin "recomendaciones sobre cmo considerar las diversas caractersticas de validacinpara cada uno procedimiento analtico

En algunos casos (por e#emplo, la demostracin de la especi$icidad), el generalCapacidades de un n%mero de procedimientos analticos en combinacin sepueden investigar con el $in de Asegurar la calidad de la sustancia de $&rmaco oproducto $armac'utico Adem&s, el documento proporciona una indicacin de losdatos que deben ser presentados en una solicitud de nuevo $&rmacoodos los datos relevantes recogidos durante la validacin " las $rmulas utiliadaspara el c&lculo de la validacin caractersticas deben ser presentados " discutidosen su caso

!oluciones distintas de las e*puestas en esta gua puede ser aplicable "aceptable Es responsabilidad del solicitante para elegir el procedimiento devalidacin " el protocolo m&s adecuado para su producto

!in embargo, es importante recordar que el ob#etivo principal de validacin de una+rocedimiento analtico es demostrar que el procedimiento es adecuado para el $inprevisto ebido a su naturalea comple#a, los procedimientos analticos paraproductos biolgicos " biotecnolgicos en algunos casos pueden ser abordados demanera di$erente que en el presente documento

-os .ateriales de re$erencia bien caracteriados, con la purea documentada,deben utiliarse durante todo el estudio de validacin El grado de pureanecesario depende del uso previsto

e acuerdo con el documento de nivel superior, " en aras de la claridad, estedocumento considera las diversas caractersticas de validacin en seccionesdistintas -a disposicin de estas secciones re$le#a el proceso por el cual puedeser desarrollado " evaluado un procedimiento analtico

En la pr&ctica, por lo general es posible dise/ar el traba#o e*perimental de talmanera que las caractersticas apropiadas de validacin pueden considerarsesimult&neamente para proporcionar un sonido, el conocimiento global de lascapacidades del procedimiento analtico, por e#emplo0 Especi$icidad, linealidad,rango, e*actitud, " precisin


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2. ESPECIFICIDAD.

1na investigacin de la especi$icidad debe llevarse a cabo durante la validacin depruebas de identi$icacin, la determinacin de impureas, " el ensa"o -osprocedimientos utiliados para demostrar la especi$icidad depender&n del ob#etivo

pretendido del procedimiento analtico

o siempre es posible demostrar que un procedimiento analtico es espec$icopara un analito particular (discriminacin completa) En este caso, se recomiendauna combinacin de dos o m&s procedimientos analticos para alcanar el nivelnecesario de discriminacin

A) Ident!"#"$n:-as pruebas de identi$icacin deben ser capaces de discriminar entre loscompuestos de estructuras estrec3amente relacionadas que puedan estarpresentes

-a discriminacin de un procedimiento se puede con$irmar mediante laobtencin de resultados positivos (tal ve por comparacin con un materialde re$erencia conocido) a partir de muestras que contienen el analito, #untocon resultados negativos a partir de muestras que no contienen el analito

Adem&s, la prueba de identi$icacin se puede aplicar a materialesestructuralmente similares o estrec3amente relacionados con el analito paracon$irmar que no se obtiene una respuesta positiva -a eleccin de este tipode materiales potencialmente inter$erentes debe basarse en criterioscient$icos sensible con una consideracin de las inter$erencias que podranocurrir

B) En%#&' & (*e+# de ,(*e-#:

+ara los procedimientos cromatogr&$icos, los cromatogramasrepresentativos deberan utiliarse para demostrar la especi$icidad, " loscomponentes individuales deben estar debidamente etiquetadosConsideraciones similares se deben dar a otras t'cnicas de separacin

-as !eparaciones crticas en cromatogra$a deben ser investigadas a unnivel adecuado +ara las separaciones crticas, la especi$icidad se puededemostrar mediante la resolucin de los dos componentes que e$lu"e m&scerca el uno al otro

En los casos en que se utilia un ensa"o no espec$ico, otrosprocedimientos analticos de apo"o deben ser utiliados para demostrar laespeci$icidad global +or e#emplo, cuando se adopta una titulacin paraensa"ar la sustancia de $&rmaco para la liberacin, la combinacin deensa"o " un ensa"o adecuado para las impureas se puede utiliarEl en$oque es similar para ambas pruebas de ensa"o " de impureas0


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1. L#% ,(*e-#% e%tn d%('n+/e%: +ara el ensa"o, esto deberaimplicar demostracin de la discriminacin del analito en la presencia de

impureas " 4 o e*cipientes 5 En la pr&ctica, esto se puede 3acer por spi6ing

sustancias puras ( sustancia de $&rmaco o producto $armac'utico ) con

niveles apropiados de impureas " 4 o e*cipientes " la demostracin de que

el resultado del ensa"o no se ve a$ectada por la presencia de estosmateriales ( por comparacin con el resultado del ensa"o obtenido en no

enriquecido muestras )+ara la prueba de la impurea, la discriminacin puede ser Establecido por

clavar sustancia $&rmaco o producto $armac'utico, con niveles adecuados

de impureas " que demuestra la separacin de estas impureas individual

" 4 o de otros componentes en la matri de la muestra2 L#% ,(*e-#% n' e%tn d%('n+/e%:!i las normas de impureas o productos de degradacin no est&n

disponibles, la especi$icidad se puede demostrar mediante la comparacin

de los resultados de las pruebas de las muestras que contienen impureaso productos de degradacin a un segundo procedimiento bien

caracteriado, por e#emplo, el m'todo de la $armacopea u otro

procedimiento analtico validado (procedimiento independiente)

En su caso, esto debe incluir muestras almacenadas ba#o condiciones de

estr's relevantes0 lu, calor, 3umedad, 3idrlisis &cido 4 base, " de la

o*idacin

+ara el ensa"o, los dos resultados deben compararse

+ara las pruebas de impureas, los per$iles de impurea deben

compararse

+ruebas de purea de pico pueden ser %tiles para demostrar que el pico

cromatogr&$ico analito no es atribuible a m&s de un componente (por

e#emplo, matri de diodos, espectrometra de masas)

0. LINEALIDAD.1na relacin lineal se debe evaluar en toda la gama (v'ase la seccin 7) de

la analtica procedimiento

+uede demostrarse directamente en la sustancia de $&rmaco (por dilucin

de una madre de patrn solucin) " 4 o pesadas separadas de meclassint'ticas de los componentes del producto de drogas, utiliando el

procedimiento propuesto Este %ltimo aspecto puede ser estudiado durante

la investigacin del rango

-inealidad debe ser evaluada por la inspeccin visual de una parcela de

se/ales como una $uncin de la concentracin de analito o contenido !i

e*iste una relacin lineal, los resultados deben ser evaluados por m'todos


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apropiados estadsticos, por e#emplo, mediante el c&lculo de una lnea de

regresin por el m'todo de los mnimos cuadrados

En algunos casos, para obtener linealidad entre ensa"os " concentraciones

de la muestra, los datos de prueba pueden tener que ser sometido a una

trans$ormacin matem&tica antes de la regresin 2 8er secciones en 9in$ormes Impurea contenido de los lotes 9 de la correspondiente gua ICH

Q7A titulado 9impureas en nuevas !ustancias medicamentos 9(:; 2,

? enero de ;@@:) e ICH Q7 pro"ecto de orientacin 9 impureas en los

productos de nuevo $&rmaco 9(:;


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naturalea de la $orma de dosi$icacin (por e#emplo, in3aladores de

dosis medida ) , se #usti$ica5

+ara las pruebas de disolucin 0 4F 2D por ciento por encima del

rango especi$icado 5 por e#emplo, si las especi$icaciones para un

producto de liberacin controlada cubren una regin de 2D por ciento

, despu's de ; 3ora , 3asta @D por ciento , despu's de 2? 3oras , elrango validado sera DF;;D por ciento de la demanda de la etiqueta 5

+ara la determinacin de una impurea 0 esde el nivel de reporte de

una impurea 2F;2D por ciento de la especi$icacin

+or impureas se sabe que son inusualmente potente o para

producir e$ectos $armacolgicos o t*icos inesperados, el lmite 4

cuanti$icacin de deteccin, debe ser acorde con el nivel al que se

deben controlar las impureas

ota0 +ara la validacin de los procedimientos de prueba de

impureas lleva a cabo durante el desarrollo, puede ser necesariotener en cuenta la gama de alrededor de un lmite sugerido

(probable)5

!i el ensa"o " la purea se realian en con#unto como una sola

prueba " slo se utilia un est&ndar de ;DD por ciento, linealidad

debe cubrir el rango del nivel de reporte de la impurities7 al ;2D por

ciento de la especi$icacin de ensa"o

G EACTITUD.

-a e*actitud debe establecerse en toda la gama especi$icada del procedimiento

analtico0

A) Ensa"o; !ubstancia de droga

8arios m'todos para determinar la precisin est&n disponibles

a) Aplicacin de un procedimiento analtico para un analito de purea

conocida (por e#emplo, material de re$erencia )5b) -a comparacin de los resultados del procedimiento analtico propuesto

con los de un segundo procedimiento bien caracteriado, la e*actitud dela que se a$irma " 4 o de$inido (procedimiento independiente, ver seccin

;2)5c) -a precisin puede in$erirse una ve que se 3an establecido de

precisin, linealidad " especi$icidad2 producto $armac'utico

8arios m'todos para determinar la precisin est&n disponibles


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a) Aplicacin del procedimiento analtico para meclas sint'ticas de los

componentes del producto $&rmaco al que cantidades conocidas de la

sustancia $&rmaco a analiar se 3an a/adido5b) En los casos en los que es imposible la obtencin de muestras de todos

los componentes del producto $&rmaco , puede ser aceptable , "a sea

para a/adir cantidades conocidas del analito a : del medicamento opara comparar los resultados obtenidos a partir de un segundo

procedimiento, ellc3aracteried , la e*actitud de la que es declarado " 4

o de$inido ( procedimiento independiente , v'ase la seccin ;2 ) 5c) -a precisin puede in$erirse una ve que se 3an establecido de

precisin, linealidad " especi$icidad

) -as impureas (cuanti$icacin)-a e*actitud debe ser evaluada en muestras (sustancia de $&rmaco 4

$&rmaco) se trataron con cantidades conocidas de impureas

En los casos en los que es imposible obtener muestras de ciertasimpureas " 4 o productos de degradacin, se considera aceptable para

comparar los resultados obtenidos por un procedimiento independiente (ver

seccin ;2) El $actor de respuesta de la sustancia de $&rmaco se puede

utiliar

ebe quedar claro cmo las impureas individuales o totales se 3an de

determinar, por e#emplo, peso 4 peso o porcenta#e de &rea, en todos los

casos con respecto a la importante analitoC) atos recomendados

-a e*actitud debe ser evaluada usando un mnimo de @ determinacionesdurante un mnimo de 7 niveles de concentracin que cubre el rango

especi$icado (por e#emplo, concentraciones 7 4 7 repeticiones cada uno del

procedimiento analtico total)-a e*actitud debe ser in$ormado como porcenta#e de recuperacin mediante

el ensa"o de una cantidad conocida a/adido de analito en la muestra o

como la di$erencia entre la media " el valor verdadero aceptado #unto con

los intervalos de con$iana

3. PRECISION.

8alidacin de pruebas de ensa"o " para la determinacin cuantitativa de lasimpureas inclu"e una investigacin de precisin

A) =epetibilidad=epetibilidad debera evaluarse utiliando0; 1n mnimo de @ determinaciones que cubre el rango especi$icado para

el procedimiento (por e#emplo, 7 concentraciones 4 7 replicados de

cada )5 o


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2 1n mnimo de : determinaciones en ;DD por ciento de la concentracin

de ensa"o

) +recisin intermedia

-a medida en que debe establecerse la precisin intermedia depende de las

circunstancias en las que se destina el procedimiento a utiliar El solicitante debe

establecer los e$ectos de los acontecimientos al aar de la precisin del

procedimiento analtico -as variaciones tpicas para ser estudiados inclu"en das,

los analistas, equipos, etc o es necesario estudiar estos e$ectos de $orma

individual !e recomienda el uso de un dise/o e*perimental (matri)

C) =eproducibilidad

-a reproducibilidad se evalu por medio de un ensa"o entre laboratorios

=eproducibilidad debe ser considerado en el caso de la estandariacin de unprocedimiento analtico, por e#emplo, para la inclusin de procedimientos en las

$armacopeas Estos datos no son parte del e*pediente de autoriacin de

comercialiacin

) atos recomendados

-a desviacin est&ndar, desviacin est&ndar relativa (coe$iciente de

variacin), " el intervalo de con$iana deben ser reportados para cada tipo

de precisin investigado

4. LIMITE DE DETECCION.!on posibles varios en$oques para determinar el lmite de deteccin,dependiendo de si el procedimiento es no instrumental o instrumental

En$oques distintos de los enumerados a continuacin pueden ser

aceptables

A) !obre la base de la evaluacin visual

-a evaluacin visual se puede usar para m'todos no instrumentales, pero

tambi'n puede ser utiliado con m'todos instrumentales

El lmite de deteccin se determina por el an&lisis de las muestras con

concentraciones conocidas de analito " por establecer el nivel mnimo en elque el analito se puede detectar de $orma $iable

) !obre la base de la se/al a ruido

Este en$oque slo puede aplicarse a los procedimientos de an&lisis que

presentan ruido de lnea de base eterminacin de la se/al a ruido se lleva

a cabo mediante la comparacin de se/ales medidas a partir de muestras


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con ba#as concentraciones conocidas de analito con los de las muestras en

blanco " el establecimiento de la concentracin mnima a la que el analito

se puede detectar de $orma $iable 1na relacin se/al a ruido entre 7 o 20 ;

se considera generalmente aceptable para estimar el lmite de deteccin

C) !obre la base de la desviacin est&ndar de la respuesta " la pendienteEl lmite de deteccin (-) puede e*presarse como0

onde < la desviacin est&ndar de la respuesta! la pendiente de la curva de calibracin

-a pendiente ! se puede estimar a partir de la curva de calibracin del

analito -a estimacin de < puede llevarse a cabo en una variedad de

maneras, por e#emplo0; !obre la base de la desviacin est&ndar de la piea en bruto

-a medicin de la magnitud de la respuesta de $ondo de an&lisis se

realia mediante el an&lisis de un n%mero apropiado de muestras en

blanco " el c&lculo de la desviacin est&ndar de estas respuestas

2 !obre la base de la curva de calibracin

1na curva de calibracin espec$ica debe ser estudiada usandomuestras que contienen un analito en el rango de - -a desviacin

est&ndar residual de una lnea de regresin o la desviacin est&ndar de

intersecciones con el e#e de las lneas de regresin puede usarse como

la desviacin est&ndar) atos =ecomendados

eben presentarse el lmite de deteccin " el m'todo utiliado para la

determinacin del lmite de deteccin !i - se determina en base a la

evaluacin visual o sobre la base de la relacin se/al Fruido, la

presentacin de los cromatogramas pertinentes se considera aceptable

para la #usti$icacin

En los casos en que un valor estimado para el lmite de deteccin se

obtiene por c&lculo o e*trapolacin, esta estimacin puede

posteriormente ser validado por el an&lisis independiente de un n%mero

adecuado de muestras conocidas de estar cerca o preparado en el

lmite de deteccin


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5. LIMITE DE CUANTIFICACION.

!on posibles varios en$oques para determinar el lmite de cuanti$icacin,

dependiendo de si el procedimiento es no instrumental o instrumental En$oques

distintos de los enumerados a continuacin pueden ser aceptables

A) !obre la base de la evaluacin visual-a evaluacin visual se puede usar para m'todos no instrumentales, pero

tambi'n puede ser utiliado con m'todos instrumentales

El lmite de cuanti$icacin se determina generalmente por el an&lisis de las

muestras con concentraciones conocidas de analito " por establecer el nivel

mnimo en el que el analito se puede cuanti$icar con e*actitud " precisinaceptable

) !obre la base de la se/al a ruido

Este en$oque slo se puede aplicar a procedimientos analticos que e*3iben

ruido de lnea de base eterminacin de la se/al a ruido se lleva a cabo

mediante la comparacin de se/ales medidas a partir de muestras con

ba#as concentraciones conocidas de analito con los de las muestras en

blanco " el establecimiento de la concentracin mnima a la que el analito

se puede cuanti$icar de $orma $iable 1na relacin tpica de se/al a ruido es

;D0 ;

C) !obre la base de la desviacin est&ndar de la respuesta " la pendienteEl lmite de cuanti$icacin (Q-) se puede e*presar como0onde < la desviacin est&ndar de las respuestas

! la pendiente de la curva de calibracin

-a pendiente ! se puede estimar a partir de la curva de calibracin del

analito -a estimacin de < puede llevarse a cabo en una variedad de

maneras, por e#emplo0

; !obre la base de la desviacin est&ndar de la piea en bruto


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-a medicin de la magnitud de la respuesta de $ondo de an&lisis se

realia mediante el an&lisis de un n%mero apropiado de muestras en

blanco " el c&lculo de la desviacin est&ndar de estas respuestas

2 !obre la base de la curva de calibracin

1na curva de calibracin espec$ica debe ser estudiada usandomuestras que contienen un analito en el rango de Q- -a desviacin

est&ndar residual de una lnea de regresin o la desviacin est&ndar de

intersecciones con el e#e de las lneas de regresin puede usarse como

la desviacin est&ndar

) atos recomendados

eben presentarse el lmite de cuanti$icacin " el m'todo utiliado para la

determinacin del lmite de cuanti$icacinEl lmite debe ser posteriormente validado por el an&lisis de un n%mero

adecuado de muestras conocidas de estar cerca o preparado en el lmite decuanti$icacin

6. ROBUSTE7.-a evaluacin de la solide debe tenerse en cuenta durante la $ase de

desarrollo " depende del tipo de procedimiento en estudio ebe mostrar la

$iabilidad de un an&lisis con respecto a deliberar variaciones en los

par&metros del m'todo!i las mediciones son susceptibles a variaciones en las condiciones de

an&lisis, las condiciones analticas deben ser controlados adecuadamente o

una declaracin de precaucin deben ser incluidos en el procedimiento1na consecuencia de la evaluacin de la solide debe ser que se establece

una serie de par&metros de idoneidad del sistema (por e#emplo, la prueba

de resolucin) para garantiar que la valide del procedimiento analtico se

mantiene siempre que se utilice

E#emplos de variaciones tpicas son0J Estabilidad de las soluciones analticasJ iempo de e*traccin

En el caso de cromatogra$a lquida, e#emplos de las variaciones tpicas

son0J In$luencia de las variaciones de pH en una $ase mvilJ In$luencia de las variaciones en la composicin de la $ase mvilJ i$erentes columnas (distintos lotes " 4 o proveedores)J emperaturaJ asa de $lu#oEn el caso de la cromatogra$a de gases, e#emplos de las variaciones

tpicas son0


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J i$erentes columnas (distintos lotes " 4 o proveedores)J emperaturaJ asa de $lu#o

18.PRUEBAS DE IDONEIDAD DEL SISTEMA.+ruebas de aptitud del sistema es una parte integral de muc3os

procedimientos analticos -as pruebas se basan en el concepto de que elequipo, la electrnica, las operaciones de an&lisis, " las muestras a analiar

constitu"en un sistema integral que se puede evaluar como tal +ar&metros

de la prueba de aptitud del sistema que deben establecerse para un

determinado procedimiento depender& del tipo de procedimiento que se

validado 8er las $armacopeas para obtener in$ormacin adicional

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