PREVENCIÓN DE

RETINOPATIA DEL

PREMATURO

VISIÓN DEL NEONATOLOGO

Dra. Hermelinda Rodríguez Cariño.

Pediatra Puericultor

Neonatólogo.Servicio de Neonatología HUPAZ

Aproximadamente un 75-85% del aprendizaje es procesado a través de la visión. A.A.P

El Niño con trastornos visuales experimenta retardo en el desarrollo, inclusive cuando no hay otras alteracionesincapacitantes.” (Daugherty y Morán, 1982).

ROP

RETINOPATIA DEL

PREMATURO

Es una enfermedad vasoproliferativade la retina multifactorial

ANTECEDENTES

o TERRY TL . Extreme prematurity and fibroplastic overgrowth of persistent

vascular sheath behind each cristalline lens. Am J Ophthalmol.1942; 25:203-4.

o CAMPPELL . Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental

fibroplasias: A Clinical Aproach. Med J Aust. 1951; 2:48-50.

o COMMITTE FOR THE CLASSIFICATION OF

RETINOPATHY OF PREMATURITY. The International

Classification of Retinopathy of Prematurity. Arch Ophthalmol. 1984;102:1130-4.

Desarrollo Normal de los vasos de la Retina en útero

23 Semanas.A término.

No

rmalIGF-1

VEGFEOP

Talkad S. Raghuveer Barry T. Bloom.Department of Pediatrics, University of Kansas Medical School-Wichita, and PediatrixMedical Group, Wesley Medical Center, Wichita, Kans. , USA. A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity.Neonatology 2011;100:116–129

Prevención de la Fase 1 (23 a 28.6 Sem)

IGF-1VEGFEOP

23 -28 Semanas.

No

rmal Nacimiento

PrematuroIGF-1VEGFEOP

Baj

o

PT

Prevención de hiperoxia durante la resucitación

Practica: 100% 02Propuesta:40% usando oximetría de pulso

Practica:Sat. 02 85-93% Pa02 >80mmHg.Propuesta: Sat.02 85-93% Pa02 <80mmHg.rHuEPO exógeno ¿? 1ra Sem.Prevención de hiperglicemiaSuplementos Ω3

Intervención

Intervenciones futuras posibles

NO ROP

ROP

A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity.Neonatology 2011;100:116–129

IGF1 Exógeno

Prevención de la Fase II ≥ 32 Semanas

> 32 Semanas.

IGF-1VEGFEOP

PT

Alt

o

Retina madura con incremento de la Demanda Metabólica

VEGF

EPO

?TNF α

Stress oxidativo

Practica:Sat. 02 95-98%-96-99% Pa02 .Propuesta: Sat.02 95-98%- 96-99% Transfusiones GR.Adaptación fotopica, Disminuir VEGFPrevención de hiperglicemia

No administrar rHuEPO

Suplementos Ω3

Vitamina E

Intervención

Intervenciones futuras posiblesEstatinas

Inhibidores RAS

A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity.Neonatology 2011;100:116–129

ROP PATOGENESISVascularización incompleta de la Retina

Incremento de Pa02Hiperoxia retinal relativa

Retención del crecimientoVasoconstricción Retracción

IGF-1 y VEGF

Obliteración CapilarPerfusión

Hipoxia retinal

VEGF+ otros factores angiogénicos

Angiogénesis Vasoproliferación aberrante

Inflamación- Fibrosis

Fase IVaso obliterante

Fase IIVaso proliferativa

www.sciencedirect.com

Restriction de Oxígeno

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

“primera “segunda

Sobrevida LBW babies

Ceguera por ROP

BW: 1,000-1,500 gms 600-900 gms

epidemia” epidemia”

Factores de riesgo de la segunda epidemia de

ROP 1990-2001

• Extremo bajo peso al nacer (<1.000 grs.)

• Prematurez extrema (<30 eg)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1950 1980 Today

Gilbert, C. Epidemiology of ROP. Workshop in Mexico, octubre de 2001.

Supervivencia en <1000g

Factores de riesgo Tercer epidemia ROP países

en desarrollo

• Mezcla de la primer y segunda epidemia

• Unidades neonatales nivel alto: ~2da epidemia: Extremo bajo peso al nacer, extrema prematurez, oxígeno fluctuante, etc.

• Unidades neonatales nivel bajo: ~1er epidemia: Pobre control oxígeno en niños mayores.

Gilbert, C. Epidemiology of ROP. Workshop in Mexico, octubre de 2001.

Necesidad de Monitorizar la administración de 02.

pa02 con Líneas arteriales (invasivo)

Monitores transcutaneos 1970 pa0

Monitores oximetría de pulso de Sat.02 (1974)

Prevención de la Fase 1 (23 a 28.6 Sem)

IGF-1VEGFEOP

23 -28 Semanas.

No

rmal Nacimiento

PrematuroIGF-1VEGFEOP

Baj

o

PT

Prevención de hiperoxia durante la resucitación

Practica: 100% 02Propuesta:40% usando oximetría de pulso

Practica:Sat. 02 85-93% Pa02 >80mmHg.Propuesta: Sat.02 85-93% Pa02 <80mmHg.rHuEPO exógeno ¿? 1ra Sem.Prevención de hiperglicemiaSuplementos Ω3

Intervención

Intervenciones futuras posibles

NO ROP

ROP

A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity.Neonatology 2011;100:116–129

IGF1 Exógeno

Administración de O2

en flujo libre

2-13

O2 húmedo y caliente

O2 %O2L/min

Air

eL/min

21 0 8

30 1 7

40 2 6

50 3 5

60 4 4

70 5 3

80 6 2

90 7 1

100 8 0

FiO2= L O2 x 100 + L aire x 21L O2 + L aire

Conocer Fi02

3-9

• Se recomienda FiO2 mínima necesaria para mejorar la FC y el color

• Si se monitoriza Sa02: ofrecer FiO2 mínima para saturación de:

- 86-92 % en prematuros

- 86-94 % en término

2-22

Ventilación con bolsa y mascarillaUso de oxígeno

“Mezclador de gases en paritorio”

Prevención de la Fase II ≥ 32 Semanas

> 32 Semanas.

IGF-1VEGFEOP

PT

Alt

o

Retina madura con incremento de la Demanda Metabólica

VEGF

EPO

?TNF α

Stress oxidativo

Practica:Sat. 02 95-98%-96-99% Pa02 .Propuesta: Sat.02 95-98%- 96-99% Transfusiones GR.Adaptación fotopica, Disminuir VEGFPrevención de hiperglicemia

No administrar rHuEPO

Suplementos Ω3

Vitamina E

Intervención

Intervenciones futuras posiblesEstatinas

Inhibidores RAS

A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity.Neonatology 2011;100:116–129

Support study group

• N= 1310

• Comparo rangos de Sat 02 85-89% y 91-95%

• En el rango bajo hubo reducción del riesgo de ROP severa pero se incremento riesgo de muerte intrahospitalaria (3.7%)

• En el rango alto no hubo incremento de mortalidad

• El rango bajo de este estudio fue de 89% comparado con otros estudios en donde fue 93% y NO han reportado mortalidad

• Subregistro

N Engl J Med 2010; 362: 1959-69

• Aún no conocemos cual es el riesgo de disminuir la hipoxia en > 32 semanas sin incrementar la morbilidad pulmonar.

• Tampoco el rango seguro para permitir hipoxia fisiologica en la fase 1, sin aumentar mortalidad

Intervenciones Sugeridas

• Concientizar el uso del 02 como una Droga.

• Evitar hipoxia sin causar hiperoxia.

• Evitar Sat02> 95%.

• Evitar fluctuaciones hipoxia/hiperoxia.

• Programar las alarmas.

• Nunca apagar las alarmas.

Programar Alarmas

Este criterio debe seguirse hasta la Semana 8 postnatal o hasta completar la vascularización retiniana

Intervenciones sugeridas

Disminuir Fi02 paulatinamente 2-5% cuando la Sat02 sea estable 5-10 minutos.

El valor con el cual se realizaran descensos debe estar asentado en la historia.

La Fi02 en Apneas es la misma que venía recibiendo.Si es necesario RCP colocar oximetro de pulsoDisminuir Fi02 al estabilizar Sat 02No incrementar Fi02 por cambios no persistentes.Durante episodio agudo de desaturación mantenet Sat

02 entre 85 y 93% hasta estabilizarLuego de la estabilización disminuir Fi02

FACTORES NUTRICIONALES Y METABOLICOS EN LA ROP

• AUMENTAN EL RIESGO ROP

– Restricción del crecimiento intrauterino

– Escaso crecimiento en las primeras 4 semanas postnatales

– Bajos niveles de IGF-1

– Uso de Eritropoyetina

– Hiperglicemia

RESTRICCION DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO. PEG

• > Incidencia y gravedad de ROP en PEG 26-32 Semanas.

• PT/PEG <30 semanas > morbilidad > requerimientos de 02.

• RCIU determinada por hipoxia, restricción de nutrientes y bajos niveles de IGF1

• < diámetro del N.optico y área neuronal, más marcado a < EG y a menor crecimiento postnatal precoz.

INCREMENTO DE PESO POSTNATALWinrop.

• Incremento de peso en las primeras 6 semanas de vida se ha sugerido para identificar el riesgo de ROP.

• Anticipa el riesgo: sin riesgo, bajo riesgo, alto riesgo.

• Sensibilidad 100% Especificidad 35-54%• Análisis del peso permite predecir a las 3 ½

semanas el riesgo para ROP que requerirá TTO. Alrededor de la semana 9

• Bajo incremento de peso y bajos niveles de IGF 1 es > riego de ROP

Ann Hellström, Anna-Lena Hård, Eva Engström, Aimon Niklasson, Eva Andersson, Lois Smith, ChatarinaLöfqvist Early Weight Gain Predicts Retinopathy in Preterm Infants: New, Simple, Efficient Approach to

Screening Pediatrics Vol. 123 No. 4 April 1, 2009 pp. e638 -e645 (doi: 10.1542/peds.2008-2697)

FACTOR DE CRECIMIENTO INSULINO SIMILAR tipo I IGF-1

• Insulina, hormona de crecimiento y otros factores nutricionales estimulan su liberación y actividad

• < niveles de IGF-1 aumentan el riesgo de avascularización al no expresarse la facilitación de la activación del VEGF

• Pacientes con ROP grave tienen < concentración de IGF 1

• La producción de niveles adecuados de IGF1 podría prevenir el desarrollo de ROP

Intervención sugerida

• USO PRECÓZ DE AMINOÁCIDOS EN LA NUTRICIÓN PARENTERAL Y EL USO DE INSULINA FRENTE A LA HIPERGLICEMIA

• FAVORECEN LA EXPRESIÓN DE IGF 1

Beardsall K, Ogilvy-Stuart AL, Frystyk J, Chen JW, et al.Early elective insulin therapy can reduce hyperglycemiaand increase insulin-like growth factor-I levels in very lowbirth weight infants. J Pediatr 2007; 151(6):611-7,617.e1. Arch Dra.

Patricia Mena Nanniga y Dra. Marcela Díaz Carnotb.Factores nutricionales en la retinopatía del prematuro. Argent Pediatr 2011;109(1):42-48

IGF-1 <30 ng/ml y el incremento de peso en elprimer mes postnatal permiten predecir elriesgo de ROP con un 90-100% desensibilidad, aunque con una bajaespecificidad.

Löfqvist C, Hansen Pupp I, Andersson E, Holm K, et al. Validation of a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. Arch Ophthalmol 2009; 127(5):622-627.Pérez-Muñuzuri A, Fernández-Lorenzo JR, Couce-Pico JL, Blanco-Teijeiro MJ, Fraga-Bermúdez JM. Serum levels of IGF1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity.Acta Paediatr 2010; 99(4):519-525

Villegas-Becerril presenta una fórmulabasada en los niveles séricos de IGF-1 y VEGFpara evaluar el riesgo de ROP.

Estas determinaciones permitirían reducir elnúmero evaluaciones y aplicar medidaspreventivas o reductoras al grupo de altoriesgo.

Löfqvist C, Hansen Pupp I, Andersson E, Holm K, et al. Validation of a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. Arch Ophthalmol 2009; 127(5):622-627.Pérez-Muñuzuri A, Fernández-Lorenzo JR, Couce-Pico JL, Blanco-Teijeiro MJ, Fraga-Bermúdez JM. Serum levels of IGF1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity.Acta Paediatr 2010; 99(4):519-525

ERITROPOYETINA• Niveles 6 veces > vítreo que en plasma, esta

diferencia es < a > EG

• Se estimula con la hipoxia y se inhibe con la hiperoxia

• Su administración exógena puede ser perjudicial en la fase II vasoproliferativa.

• Su uso en la fase obliterativa no tendría efecto adverso.

• Uso precoz :>riesgo. Uso tardío: >gravedad.

Qazi Y, Maddula S, Ambati BK. Mediators of ocular angiogenesis.J Genet 2009; 88(4):495-515Suk KK, Dunbar Ja, Liu A, Daher NS et al. Human recombinant erythropoietin and the incidence of retinopathy of prematurity: A multiple regressionmodel. J AAPOS 2008; 12(3):233-238.

HIPERGLICEMIA

Ocurre en 45% de los RN < 1000 grs

80% < 750 gramos.

Riesgo hiperglicemia en 1rs semanas 18 veces > en PT<1000grs vs >2000 grs.

Defecto en la progresión de proinsulina a insulina y resistencia parcial a la insulina.

Mitanchez-Mokhtari, Lahlou N, Kieffer F,Magny JF, Roger M, Voyer M: Both relativeinsulin resistance and defective islet -cellprocessing of proinsulin are responsiblefor transient hyperglycemia in extremelypreterm infants. Pediatrics 2004; 113: 537–541.

Garg R, Agthe AG, Donohue PK, LehmannCL: Hyperglycemia and retinopathy of prematurityin very low birth weight infants. JPerinatol 2003: 23: 186–194.Blanco CL, Baillargeon JG, Morrison RL,Gong AK: Hyperglycemia in extremely lowbirth infants in a predominantly Hispanicpopulation and related morbidities. J Perinatol2006; 26: 737–741.

• Hiperglicemia incrementa riesgo ROP en EBP.

• Previniendola o disminuyendo su duración se podría disminuir incidencia de ROP

Garg R, Agthe AG, Donohue PK, LehmannCL: Hyperglycemia and retinopathy of prematurityin very low birth weight infants. JPerinatol 2003: 23: 186–194.Blanco CL, Baillargeon JG, Morrison RL,Gong AK: Hyperglycemia in extremely lowbirth infants in a predominantly Hispanicpopulation and related morbidities. J Perinatol2006; 26: 737–741.

Mitanchez-Mokhtari, Lahlou N, Kieffer F,Magny JF, Roger M, Voyer M: Both relativeinsulin resistance and defective islet -cellprocessing of proinsulin are responsiblefor transient hyperglycemia in extremelypreterm infants. Pediatrics 2004; 113: 537–541.

FACTORES NUTRICIONALES Y METABOLICOS EN LA ROP

• DISMINUYEN EL RIESGO DE ROP

– Suplemento de inositol

– Suplemento de Vitamina E

– Suplemento de ácido decosahexanoico (?)

– Alimentación con leche materna.

INOCITOL• Presente LM

• Papel en ROP mediado por fosfatidilinositol? Activada por VEGF, compleja participación ROP.

• 1992 estudio destinado a disminuir SDR, por administración IV observo espectacular reducción de ROP.

• Fórmulas lácteas con cantidades 10 veces más altas de inocitol, disminuyen gravedad de ROP

Hallman M, Bry K, Hoppu K, Lappi M, Pohjavuori M. Inositolsupplementation in premature infants with respiratorydistress syndrome. N Engl J Med 1992; 326(19):1233-9.

VITAMINA E

Antioxidante

Papel en ROP???

Años 80. Incremento sepsis (>3mg/dl) y ECN.

52% reducción de ROP grado 3+ (*) sin efectos adversos.

Su uso en ROP grave (2.5mg/dl) permitiría mejor evolución, sin aumentar riesgo de sepsis en pacientes de mayor EG (>34 sem)

Raju TN, Langenberg P, Bhutani V, Quinn GE. Vitamin Eprophylaxis to reduce retinopathy of prematurity: A reappraisalof published trials. J Pediatr 1997; 131(6):844-50.Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS Suplementación con vitamina E para la prevención de la morbilidad y la mortalidad en recién nacidos prematuros (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd

DHA Ac.DOCOSAHEXANOICO

• Acido graso Ω 3. Derivado del Ac. Α linoleico.

• Acción en la fisiología de la membrana celular de la retina.

• El efecto protector para neovascularizaciónparece mediado por FNT

• En fase obliterativa una dieta experimental con 2% de Ω3 protege el ámbito neuronal y vascular con supresión de citoquiquinas y FNT

• El aumento de la concentración de Ω3 en los tejidos el área avascular, lo que el estimulo hipoxico de la neovascularización.

• Afecta los eicosanoides derivados del Ac. Araquidónico implicados en neovascularizaciónanormal, permeabilidad vascular y la inflamación.

• Protege la estructura vascular y neuronal de retina de daño isquémico, luz, 02,daño inflamatorio y edad.

• Solo demostrado in vitro en retinitis pigmentosa.

Factores de inflamación que influyen en ROP

neutralizados por adecuado equilibrio de Ω6 y Ω3 en NPT

Efecto protector de la LM???

Cuanto tiempo?El efecto protector está disminuido por el uso de fórmulas complementarias?

16 semanas26 semanas

LACTANCIA MATERNA

• Hylander MA, Strobino DM, Pezzullo JC, Dhanireddy R.• Association of human milk feedings with a reduction in• retinopathy of prematurity among very low birthweight• infants. J Perinatol 2001; 21(6):356-362.

O’Connor D, Hall R, Adamkin D, Auestad N, et al. Growthand development in preterm infants fed long-chain polyunsaturatedfatty acids: A prospective randomized controltrial. Pediatrics 2001; 108(2):359-371.

Manzoni P, Lista G, Messner H, Cattani S, et al. Fresh maternalmilk feeding prevents retinopathy of prematurity:data from two multicenter, randomized, placebo-controlledtrials in preterm VLBW Neonates in NICU. Resumen delCongreso PAS 2009, Baltimore 2155.2.

LACTANCIA MATERNA

ROP 41% LM vs 63,5% alimentados con fórmula.

La alimentación con fórmula fue un factor predictor independiente de ROP.

Ningún niño con LM exclusiva requirió tratamiento para ROP.

< incidencia de desprendimiento de retina >LM en <1000 grs.

Análisis post-hoc Baltimore, 2009

LM ROP 3,5% umbral 1,3%

Fórmula exclusiva 15,8% umbral 12%

La incidencia y la gravedad de la retinopatíase asociaron inversamente a la cantidad deleche materna recibida

Cuáles son los mecanismos?

Se ha documentado IGF-1 y VEGF en la leche materna y en mayor concentración en la leche de madre dePT que de AT.El aporte enteral deIGF-1 a PT ha modificado la permeabilidad intestinal.El inositol y el DHA también se hallan en la leche materna. Probablemente éstos y otros factores biológicos de la leche materna se suman para conferir protección en la incidencia y gravedad de la ROP

Intervenciones NutricionalesSugeridas

• Un aporte adecuado de proteínas y energía en forma precoz.

• Manejo pronto de hiperglicemia con insulina.

• Maximizar el uso de LM.

• Usar fórmulas con suplemento adecuado de DHA y estar atentos a la posibilidada de usar lípidos parenterales con DHA.

• Realizar un seguimiento riguroso del PT/ PEG o con inadecuado incremento de peso las primeras 6 semanas de vida.

• Considerar el uso de fórmulas con mayor concentración de inositol o agregarlo en la NPT.

• Considerar administrar Vitamina E en casos con ROP en evolución.

GRACIAS!!!