PTI    EN    NIÑOS  /  2016  

 Mª  Ángeles  Dasi  Carpio  Unidad  de  Hematología  Pediátrica  

Hospital  Universitario  y  Politécnico  La  Fe.  Valencia  

2

¿Qué  es  la  PTI?  

 �  Es  un  trastorno  hemorrágico  autoinmune    adquirido  

 caracterizado  por  la  presentación  habitualmente  aguda      de  un  síndrome  purpúrico  

�  debido  a  trombocitopenia  fundamentalmente  periférica            (<100x109/L  plaquetas)  

�  en  niños  que  carecen  de  antecedentes  u  otra  patología  que  explique  dicha  citopenia.      

     

�  Es  la  patología  hemorrágica  adquirida  más  frecuente  en  la  infancia.    �  Incidencia  3-­‐10  casos  por  100.000  niños/año      �  Prevalencia:1/10.000  niños  �  muchos  casos  pasan  desapercibidos  por  ser  asintomáacos  

     

3

Guias para el manejo de la PTI

 

PTI PRIMARIA

PTI de Reciente

diagnóstico

< 3 meses de

evolución

PTI

Persistente

3- 12 meses de

evolución

Posibilidad de remisión

espontánea

PTI Crónica

> 12 meses de

evolución

Posibilidad de remisión

espontanea escasa

PTI Grave

Hemorragia importante que obliga a iniciar o modificar el

tratamiento

Independiente de la cifra de plaquetas

Consenso Internacional (Provan Blood 2010;115:168-186)

2009

4  

Anacuerpos,  (IgG),    frente    GP  de  la  membrana  

plaquetar  

Anacuerpos,  (IgG),    frente    a  megacariocitos  induciendo  la  apoptosis    

!  producción  plaq.  

SMF    del  bazo  (hígado,  pulmón,  mo)-­‐    receptores  Fc  (FcγRIIA)  captan  las  plaquetas  ligada  a    anacuerpos  y  las  destruyen  

 

Anacuerpos    pueden  alterar  la  función  

plaquetar  Desproporción    

sangrado/cifra  plaquetas    

Plaquetas  marcadas    51  Cr  o  111In  Vm    acortada.  

"  Señal    en  bazo  

¿  Como  se  produce  ?  

Falta del efecto compensador en la producción, relacionado con unos inadecuados niveles de tromopoyetina (TPO)

Trombopoyeana  

6

Tolerancia inmune Respuesta

inmune

Inflamación

Desequilibrio inmunológico

Producción Destrucción

Plaquetas

Sangrado:plaquetas ≤ 50x109/L

¿  Como  se  produce  ?  

7

PTI  de  diagnosaco  reciente  

0

20

40

60

80

100

120

< 2 2 a 5 6 a 10 >10

niñas niños

años

casos

Bolton-Magg PHB, Moon I. Lancet , 1997

-­‐  Edad:  2-­‐10  años  de  edad  (pico    2-­‐5  a)    -­‐  Algo  mas  frecuente  en  niños  -­‐  No  estacional  -­‐  Antecedente  Infección  viral    inmunizaciones:  MMR    picaduras  de  insectos  

Se  resuelve  en  días  o  semanas  y  por  definición  antes  de  los  3  meses  

-­‐  Comienzo  brusco    -­‐  <20x109/L  -­‐  Más  frecuente  en  niños  

%  

plaquetas  

8

•  PTI  crónica:  duración  mayor  a  12  meses  –  Inicio  insidioso  –  Más  en  niñas    –  Trombopenia  menos  intensa  (  ≥  30  x109/L)  –  20%  de  las  PTI  –  Hay  remisiones  espontáneas  hasta  15  años  –  HIC  rara  –  PTI  crónica:  

•  26%  de  las  PTI  en  ≤  1  año  de  edad  •  46  %  de  las  PTI  en  ≥  10  años  de  edad    

•  PTI  Persistente    �  infrecuente    �  episodios  de  PTI  aguda  con  intervalos  superiores  a  6  meses  de  normalidad  

en  el  recuento  plaquetar.  

Formas  clínicas  

Hipogammaglobulinemia  Inmunodeficiencia  variable  común    LES  LinfoproliferaXvos  LAPS  

Clínica  

 Púrpura:      #  Petequias  en  piel  o  mucosas.  #  Equimosis  (86%)    

 Sangrado:  

#  Epistaxis  #  Gingivorragia,  sangrado  bucal  #  Gastrointesanal  #  Hematuria  La  hemorragia  en  órganos  internos  es  rara  

     

   

¿Cuáles  son  las  manifestaciones  mas  frecuentes?  

0   50   100  

epistaxis  s  bucal  gastro-­‐i  

hematuria  otros  

–  HIC: es la complicación mas grave; incidencia: 0.1-0.9 % �  Factor de riego: AAS, trauma, malformacion vascular �  Primeros días- semanas �  Evolución fatal en 1/3

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�  La  exploración  msica  es  normal  a  excepción  de  la  sintomatología  hemorrágica    

Exploración  Física  

 

#  Estado  general  

#  Presencia  de  malformaciones    

#  Piel:  manchas,  laxitud  

#  Telangiectasias    

#  Cicatrización  

#  Esplenomegalia  

�   Adenopanas  �   Hepatomegalia  

Evaluar para el diagnóstico diferencial

Niño por lo demás “sano”

¿  Como  se  diagnosaca  ?  

#  Diagnósaco  de  exclusión  

#  Trombocitopenia  aislada  en  niño  “sano”  

Clínica descrita En ausencia de

Ø antecedentes familiares Ø antecedentes personales Ø s. constitucional Ø organomegalias Ø proceso patológico concomitante

12

•  Morfología  s.p.    –  Normal  

–  Cel.  Linfocianofilas  

–  Plaquetas  tamaño  normal  o  más  grandes  

PTI : Laboratorio

•  Descartar:    •  Hemanes  fragmentados  •  Linfocitos  anpicos,    blastos  •  Agregados  plaquetares  •  Megatrombocitos  •  Microtrombocitos  

•  Trombopenia  aislada  (  <100x109/l)  •  VPM:  10-­‐15  fL    

 El  VPM  es  un  indicador  valido  del  turnover  plaquetar  cuando  la  trombocitopenia  no  es  muy  intensa    Plaquetas  reaculadas  

•  Serie  roja:  no  macrocitosis,  no  reaculocitosis    •  Serie  blanca:  normal  para  la  edad  

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•  Grupo,  Rh  y  Coombs  directo    (si  ana-­‐D)  

•  Bioquímica  hemáaca:  GOT,  GPT,  LDH,  F.  Alcalinas,  glucosa,  urea,  creaanina,  iones.  

•  Pruebas  básicas  de  coagulación:    (EvW  IIb)  

•  Serología  infecciosa:  parvovirus  B19,  CMV,  rubeola,  herpes  simple,  varicela  zóster,  VIH    hepaaas  B  y  C,  toxoplasma,    

•  Inmunoglobulinas  

•  Poblaciones  linfocitarias:  CD3,  CD4,  CD8  y  NK  

•  Marcadores  autoinmunidad,  función  aroidea  

•  Sedimento  y  control  de  hematuria  microscópica  

•  Helicobacter  pilory  en  crónicas    

Laboratorio:  Otras  pruebas  

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La  determinación  de  anXcuerpos  anXplaquetarios  requiere  un  importante  volumen  de  sangre  para  obtener  una  canXdad  suficiente  de  plaquetas  

Laboratorio  

 •    Antc.  AnXplaquetares:            IgG  ligada  a  m.  plaquetar  

                 sensibilidad  90%;    especificidad  <30%        Antc.  anXglicoproteínas  m.  plaquetar  (IIb-­‐IIIa,  Ib-­‐IX,V)  

   sensibilidad:  51%;    especificidad  80%  

La  dificultad  de  demostrar  la  existencia  de  los  anacuerpos  plaquetares    en  el  30-­‐50%    de  los    casos  de  PTI,  es  uno  de  los  moavos  de  que  se  le  

denominara    "idiopáaca"  en  vez  de  "inmune".      

•  PTI  crónica  Es  más  úXl  70%  

15

•  No  –  Clínica  npica  (1B)  –  Ausencia  de  antecedentes  personales,  familiares  de  otra  enfermedad  

que  curse  con  trombopenia  –  Ausencia  de  alteraciones  en  la  morfología  sp  –  Si  no  se  va  a  tratar  

•  Si  –  Clínica  “aapica”  –  Previo  al  tratamiento  coracoideo  –  Si  no  responde  al  tratamiento  –  Patología  acompañante  –  PTI  crónica,  larga  evolución,  comienzo  insidioso    

Aspirado  de  medula  ósea    ¿  Se  debe  hacer  de  forma  sistemáaca?  

16

Diagnósaco  Diferencial  

•  Descartar:    

–  Infección  intercurrente  (HIV)  –  Proceso  autoinmune  enf  inrtes  

–  Proceso  maligno  

–  Fármacos  

–  Enf.  congénitas/hereditarias  de  la  hemostasia  

–  Insuficiencia  medular  

–  Inmunodeficiencia  (agamma,  comun  variablo,  hipo/dis  

–  Linfoproliferaavo  

•  Vigilar:    –  Menores  1  año  –  Mayores  de  10  años  

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Trombocitopenias Adquiridas #  PTI  #  Enfermedad  autoinmune    

 LES,  ALPS,  S.  Anafofolipídico,      S.  Evans,  Hiperaroidismo  

#  Infecciones    :  HIV,  Hepaaas  C,CMV,  EB,  VZ,  PVB19,  Helicobacter  Pylori,    

#  Fármacos:  (heparina,    ac  valproico,  fenitoina,  penicilina,  vancomicina,  cefalosporina,  penicilina,  cloranfenicol    digoxina,  a-­‐interferon,  quinina,    fenilbutazona,    quimioterapicos,  anaagregantes)  

#  Inmunodeficiencias  #  Hiperesplenísmo  #  PTT  y  SHU    #  CID    #  Cavernoma,  Kasabach-­‐Merrit  �  Trombopenia  neonatal  

#  Procesos  infiltraavos      leucemia,  mielofibrosis,  neuroblastoma,  linfomas,  hisaocitosis  

#  Aplasia  Medular,  A  de  Fanconi  #  S.  mielodisplásico  #  Secundaria  a  enfermedades  congénitas:    

 Cardiopana  cianógena,      Osteopetrosis      Enfermedades  metabólicas    Enfermedades  de  depósito  

#  Otros:    Hepatopana      En  renal,        Carencial  (  B12,  fólico)      enf  aroides      TMO,  EICH      Catéteres,  prótesis      R.  hemofagociaca  familiar      Postransfusional  

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 #  Representan  un  pequeño  porcentaje  de  las  trombocitopenias  (<  5%)  

#  Debe  sospecharse  en  las  siguientes  situaciones:    Historia  familiar  de  trombopenia    Falta  de  respuesta  al  tratamiento  de  una  supuesta  PTI  aguda    Tamaño  anormal  de  las  plaquetas,  ausencia  de  gránulos  α  .    Hemorragia  desproporcionada  al  grado  de  trombopenia          Inicio  al  nacimiento    Anomalías  asociadas  como          aplasia  de  radio,  hipoplasia  de  pulgar,          retraso  mental,  retraso  de  crecimiento,          insuficiencia  o  malformación  renal,          sordera,          cataratas    Persistencia  de  trombopenia  estable  durante  años.  

Trombocitopenias  congénitas  

19

-­‐ Defecto  en  la  extracción  con  acXvación  de  la  coagulación  y  consumo  de  plaquetas  

 -­‐ Infravaloración  del  número  de  plaquetas    

por  existencia  de  plaquetas  grandes      -­‐ Pseudotrombopenia:    

   agluXnación  de  plaquetas  por  anXcuerpos        dependientes  del  anXcoagulante  EDTA.    

Valorar  froXs  sanguíneo  obtenido  directamente  del  paciente,  Extracción  de  sangre  con  citrato  sódico  (trombopenia  ligada  al  EDTA)    

Falsa trombocitopenia

•  Las plaquetas son parte importante de la integridad vascular

•  El descenso en el numero o función plaquetar aumenta el riesgo de sangrado

•  La importancia depende de la localización e intensidad del sangrado

•  No se conoce el nivel de seguridad del numero de plaquetas

•  Con la posible excepción de la esplenectomía ningún tratamiento parece modificar el curso de la enfermedad

•  Los tratamientos causan efectos adversos significativos

•  La probabilidad de presentar una hemorragia grave es del 3%

•  La HIC también ocurre en niños tratados

¿Tratar  o  no  tratar?  

21  

Internaaonal  consensus  report  on  the  invesagaaon  and  management  of  primary  immune  thrombocytopenia  Provan  D,  Stasi  R,  Newland  AC,  Blanchege  VS,  Bolton-­‐Maggs  P,  Bussel  JB,  Chong  BH,  Cines  DB,  Gernsheimer  TB,  Godeau  B,  Grainger  J,  Greer  I,  Hunt  BJ,  Imbach  PA,  Lyons  G,  McMillan  R,  Rodeghiero  F,  Sanz  MA,  TaranXno  M,  Watson  S,  Young  J,  Kuter  DJ  Blood  2010;115:168–186  

Guías  PTI  Primaria  

The  American  Society  of  Hematology  2011  evidence-­‐based  pracace  guideline  for  immune  thrombocytopenia                                                                                  Neunert  C,  Lim  W,  Crowther  M,  Cohen  A,  Solberg  L  Jr,  Crowther  MA;  American  Society  of  Hematology  Blood  2011;117:4190–4207  

22  

PTI Aguda

La  ansiedad  primaria  de  todos  los  pacientes,      padres  y  tratadores    

Miedo  al  sangrado  severo,  $  hemorragia  intracraneal  más  temida.      El  recuento  de  plaquetas  se  ualiza  ampliamente  como  marcador      de  sangrado  severo  (  aumenta  con  <  10x109/L)      Los  factores  de  riesgo  para  la  hemorragia  intracraneal  en  niños  con  PTI  incluyen  traumaasmo  craneal  y  uso  concomitante  de  medicamentos  que  afectan  adversamente  la  función  plaquetaria.      

23

Estudio  retrospecavo  de  sangrado:  332  pacientes  con  PTI  aguda    

           presentaron  “  hemorragia  significaava”              epistaxis  que  requirió  taponamiento  o  cauterización                  hematuria  macroscópica              sangrado  con  caída  de  Hb  >2  g/dL  o  <10  g/dL    

   87%  plaquetas    <20  x  109/L          62%    en  las  primeras  48  horas          9%    con  tratamiento  (coracoides,  IgGIV  o  ambos)        

     2  niños  presentaron  HIC      

   Medeiros and Buchanan J Pediatr 1998;133:334-9

¿Tratar  o  no  tratar?  

17%

24  

Cindy  E.  Neunert  J  Pediat  Octubre  2016  

Interconanental  Cooperaave  ITP  Study  Group  (ICIS)  

25  

HIC  en  niños  con  PTI  

26

   

¿Hay  que  tratar?      

La    evolución  natural    de  la  enfermedad  a  su    curación  espontánea  

Riesgo  hemorrágico  en    pacientes  con    trombopenia  grave  

La  mortalidad    (≤  1%)    ligada  en  la  mayoría    de  casos  a  HIC  

No  modifica  la  tendencia  a  la  crónicidad  

Acorta la duración de la trombocitopenia

Efectos secundarios de los tratamientos

Costes ??

NO SI

% Indicación clínica: disfunción plaquetar % En general: afectación mucosa/hemorragia

plaquetas ≤ 20 X109 /L

27

Fases Objetivo

Aguda Aumentar las plaquetas Reducir el riesgo de sangrado Mejorar calidad de vida

Persistente Diferir la esplenectomía

Crónica Curar o controlar la enfermedad a largo plazo

Resistente Minimizar el riesgo de sangrado, Y efectos secundarios de la medicación

Tratamiento  PTI  primaria  

28

Tratamiento  de  1  línea  en  todas  las  guías.  Debe  se  corto.  Difieren  en  la  pauta  de  administración    Oral:    Prednisona    IV  Mealprednisolona  – 30  mg/kg  x  3  días  (máx:  1  g/día)  – produce  ascenso  tan  rápido  como  la  IgGIV  (2-­‐7  días)    

PTI : Corticoides

Sugiere: a mayor dosis: mayor rapidez e intensidad de la respuesta.

No demostrado

2mg/kg/d  x  14d  y  descenso  hasta  día  21  

4mg/kg/d  x  4  d  (max  180  mg/d)  2mg/kg/d  x  3  d  

29

Mecanismo de acción: Bloqueo del SMF Reduce la síntesis ac. antiplaquetares Aumenta resistencia capilar Aumenta producción medular Alteración de la unión ac-superficie plaquetar

PTI : Corticoides

Aumento  plaquetar  en        5-­‐7  días  a  2  mg/kg/d      3-­‐4  días  a  3-­‐4  mg/kg  

 

Si  se  prolonga:    Cushing      Pseudotumor  cerebri  

Inmunosupresión  Retraso  crecimiento  Cataratas    Osteoporosis  Cuadros  psicóXcos  

Efectos  adversos    Aumento  del  apeXto    Aumento  de  peso    Euroforizante  

                         Alteración  del  sueño    Hipertensión    Hiperglucemia  

Esplenectomía

Corticoides

IgGIV

Tratamiento PTI : Inmunoglobulinas

AntiD IV

Helv  Paediatr  Acta.  1981  Feb;36(1):81-­‐6.  High-­‐dose  intravenous  gammaglobulin  therapy  of  refractory,  in  paracular  idiopathic  thrombocytopenia  in  childhood.    Imbach  P,  Barandun  S,  Baumgartner  C,  Hirt  A,  Hofer  F,  Wagner  HP.    Abstract  A  new  immunoglobulin  (Ig)  for  intravenous  use  was  given  in  high  doses  to  4  children  with  refractory  idiopathic  thrombocytopenic  purpura  (ITP)  and  2  children  with  idiopathic  aplasXc  anemia  (IAA).  Within  5-­‐10  days  aper  iniXaXon  of  Ig  therapy  the  platelets  of  the  children  with  ITP  rose  to  300,000-­‐650,000/mm3  and  could  be  maintained  at  normal  levels  with  one  Ig  infusion  every  1-­‐3  weeks.  No  reacXon  was  observed  in  the  2  paXents  with  IAA.  

31

•  Pauta  de  administración:  –  Actualmente  se  recomienda  :  0,8  -­‐1  g/Kg  iv  a  pasar  en  4-­‐6  h  –  En  casos  graves  se  puede  repear  la  dosis      

PTI Aguda: Tratamiento IgGIV

Mecanismo de acción: -bloqueo receptores Fc macrofágicos: disminución de la destrucción -anticuerpos anti-idiotipo -inhibidor de linfocitos B, ! la producción de anticuerpos

Aumento plaquetar en 24-76 horas (70-80%)

Efectos adversos: Cefalea, fiebre, erupción, meningitis aséptica

r. anafiláctica: rara (deficiencia de IgA) anemia hemolítica: aloanticuerpos eritrocitarios hemoderivado: transmisión viral, priónica

Esplenectomía  

farmacológica  

32

 IgGIV  0.8-­‐1  g/kg/d   Prednisona    

3-­‐4  mg/kg/d    

SI    

sangrado activo < 30 x9/L

Observación

Clínica cutánea >20-30 x9/L

Sin factores de riesgo

Control  24-­‐48  h  Control  72h  Mejoría  

PTI  de  diagnosaco  reciente  

Afectación mucosas < 20 x9/L

Factores de riesgo

Conanuar  el  {o    NO    SI    

Cese  del  sangrado  >  20x109/l  

2ª  dosis  IgGIV    Observación

NO    

sangrado activo < 30.000

afectación mucosas < 10 x9/L

Factores de riesgo

IgGIV

0.8 g/kg/d 1-2 dosis

Control 24 h

Prednisona 3-4 mg/kg/d

Corticoides

Control 72 h

Inmunoglobulina-anti-D Bolos de corticoides 3

1 1

2 Observación

Clínica cutánea >20-30 x9/L

Sin factores de riesgo

PTI de diagnóstico reciente

34  

Plaquetas  tras  el  inicio  del  tratamiento    (Mediana  ×109/L)  

Día  0   Día  2   Día  7   6  semanas   3  meses  

No  Tto   13   18   61   140   98  

Coracoides   13    26   103   109   88  

IgGIV   8   62   169   115   145  

Registro  UK  2012:  Respuesta  al  tratamiento  

Grainger JD et al. Blood 2012;120  

35

Estudio  prospecXvo,  randomizado        53  niños  con  PTI  aguda      no  tratados  previamente      menos  de  20x109/L  plaquetas  

Tratamiento Días para alcanzar Plaquetas ≥ 50x109/l

significación

Predisona 4 mg/kg x 21días

4 (2-13)

IgGIV 1g/kg x 2 días 2 (1-34)

p<0,001

Ninguno 16 (2-132) p<0,001

No diferencias significativas si se emplea metilprednisolona a dosis altas

PTI Aguda: Tratamiento

Blanchette V, Imbach P, Andrew M et al. J Pediatr 1993;123:989-95

36

Tratamiento: primera línea

Manejo   Respuesta  esperada  Prednisona   ≤75%

 

IgGIV     >80%  

Esperar  y  ver   ~66% remisión espontánea en 6 meses  

2016:    ¿  Tratar  o  no  tratar  ?  

37

PTI : Tratamiento anti-D IV

Si Bi > 1,5 mg% y reticulocitos > 5%: suspender  

53

105 casos

0.8$g/kg$

Tarantino MD, et alJ Pediatr. 2006 Apr;148(4):489-94.

105  •  Indicación    –  Paciente  Rh+  ,  no  esplenectomizado  

•  Pauta  de  administración    –  Dosis  50-­‐  75  µg/kg      en  100  ml  de  s.f.  a      pasar  en  2  horas    

 •   Mecanismo  de  acción  

–  compeXXvo  por  el  sistema  macrofágico  entre  los  hemases  sensibilizados  y  las  plaquetas  sensibilizadas.    

•  Aumento  plaquetar    a  las  72  horas,  Respuesta  50-­‐77%  

•  Efectos  secundarios  –  anemia  hemolíXca    intravascular  –  Fiebre,  cefalea,  malestar  

38

edad pacientes % ≥ 6 meses < 20x109/L Grupo 1 < 1 año 203 7.6 23.1 % 5.2 %

Grupo 2 1-10 a 1860 69.1 28.1 % 5.3 % Grupo 3 >10-<16 a 477 17.7 47.3 % 9.3 %

• 2540 pacientes PTI de diagnostico reciente

Kühne  T,    et  al  J  Pediat  2003  2003;143:605-­‐8,      

Registro intercontinental ICIS

•      Edad:  <  3  meses  <  16  años  

En  los  6  meses  de  seguimiento  a  1742  pacientes:  3  HIC  (0,17  %)  

•      Plaquetas < 20 x 109/L : 75%

•   Infección viral: 56% 21 días antes •   Sexo: no diferencias

39

 •      Aceptable  tolerancia    •      HIC  rara    •      mantener  paciente  sin  sangrados  (>  30-­‐50  x109/L)    

PTI Persistente/ Crónica: Tratamiento

• Indicación: Clínica Intervenciones Extracciones dentales Menstruales

•    IgGIV  /  ana-­‐D:  Periódica:  posponer  esplenectomía  o  evitarla    (>50-­‐75%)    •      Otros  fármacos:  ana-­‐CD20.  Danazol,  Dexametasona-­‐-­‐-­‐-­‐    •    Esplenectomía:  >  5  años  de  edad  

   <  20  x  109/L  +  >  12  meses  evolución      <  50  x  109/L  +  >  24  meses  evolución  

   

Coracoides,  IgGIV  

40

Fases Objetivo

Aguda Aumentar las plaquetas Reducir el riesgo de sangrado Mejorar calidad de vida

Persistente Diferir la esplenectomía

Crónica Curar o controlar la enfermedad a largo plazo

Resistente Minimizar el riesgo de sangrado, Y efectos secundarios de la medicación

Tratamiento  PTI  primaria  

PTI Persistente

Crónica

< 20-30 x109/L pl + Sintomatología que le impide actividad normal

Pulsos dexametasona 0.6-1 mg/kg/d x 4días/mes. 3-4 meses

≥ 30x109/L pl o clinica escasa Observación

Esplenectomía ≥ 5 años de edad >12-24 meses de evolución

Otros TPO-RA MMF

Inmunoglobulinas Cada 3-4 s x 6-12 m o a demanda IgGIV: 0.8 g/kg Anti-D IV : 50-75µg/kg

Anti CD-20 Rituximab 375mg/kg/semana x 4 s

Corticoides a dosis bajas. 0.1-0.2 mg/kg/día

Tratamientos  Posibles  

42

Rituximab

Bussel J Seminars in Hematology 2006

Anacuerpo  monoclonal  ana  CD-­‐20.  Deplecciona    linfocitos  B    Indicación    

 fracaso  de  la  1  línea  terapéuXca  y  clínica  (2C)    fracaso  de  la  esplenectomía  o  para  diferir  o  evitar  la  flebectomía  

 Dosis:  375  mg/m2/semana  x  4  semanas    Respuesta    68%    (14  estudios  con  312  niños).    Completa  39%  

 A  las  0.3-­‐17  semanas    (8  estudios  con  97  niños)      Duración:  0.9-­‐74.8  meses:    64.9%  duradera  

 Efectos  adversos:  84%  pruritus,  urXcaria,  r  anafilacXca      

43

Medicación dosificación Danazol 300 mg/m2/d x > 3 meses

Ciclofosfamida 300-600 mg/m2 / cada 3 semanas Ciclosporina 2-5 mg/kg/día max 200 mg/d Azathioprina 1- 4 mg/kg/d Vincristina 1,5 mg/m2 /sem ( 0.02 mg/Kg) Vinblastina

6 mg/m2 /sem 0.2 mg/kg (max 10) en bolo 5-7 días

Micofenoalto mofetil 1.5-2 g/d adultos

α-Interferón 3x106U/ 3 días /semana sc Dapsone

Otros Plasmaféresis Bazos accesorios: esplenectoma Trasplante precursores hematopoyéticos

Fármacos que se han utilizado en el tratamiento de la PTI crónica

Romiplosan  Aprobado  en  2008  por  la  FDA  y  EMA  en  

adultos  Dosis  semanal  subcutánea  

Dosis  1-­‐10  μg/kg  

 Eltrombopag  no  se  une  al  mismo  siXo  del  receptor  de  TPO  que  la  TPO  endógena,  lo  que  permiXría  efectos  adiXvos  de  señalización  celular  

Eltrombopag  Además,  FDA  y  EMA  en  2016  

en  niños  Dosis  diaria  25-­‐75  mg/kg  

Vía  oral  

Tratamiento  PTI  Crónica  

Eltrombopag:  PETIT  y  PETIT2    

Grupo  1  (12–17  años)  

Grupo  2  (6–11  años)  

Grupo  3    (1–5  años)  

Eltrombopag   Placebo     Eltrombopag   Placebo     Eltrombopag   Placebo  

Pacientes   16   8   19   9   10   5  

Respondedores  %  (n)   63  (10)   0  (0)   63  (12)   33  (3)   60  (6)   80  (4)  

PETIT2

Pacientes (n=23) (n=10) (n=26) (n=13) (n=14) (n=6)

Respondedores    %  (n) 39  (9) 10  (1) 42  (11)   0  (0) 36  (5)   0  (0)

PETIT  

Mas  pacientes  con  eltrombopag  tuvieron  respuesta  mantenida  vs  placebo  

OR  18.0,  95%  CI  2.3–140.9,  P=0.0004  >  50  x109/L  

Eltrombopag:  PETIT2    

14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  0  

20  

40  

60  

80  

100  

BL   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10  11  12  13  

Eltrombopag   Placebo    

Doble  ciego   Abierto  

Med

iana  plaqu

etas    ×10

9 /L    

Semanas  de  estudio  87   86   62   52   45   40   30   43   36   44   41   36  62   63   62   61   63   62   61  Eltrombopag  

29   29   29   28   28   28   28            Placebo  

Grainger  JD  et  al.  Lancet  2015;386:1649–1658  

 Garzon  AM  and  Mitchell  WB  (2015).  Front.  Pediatr.  3:70.  doi:  10.3389/fped.2015.00070  

Tratamiento con romiplostin

Tarantino MD et al. Lancet 2016: Epub ahead of print April 18

42 33 35 31 35 35 32 20 14 13 13 12 13 11

Romiplostim Placebo

Number of evaluable patients

200

150

100

50

0

Med

ian

(IQR

) pla

tele

t cou

nt x

109

/L

Romiplostim group (n=42) Placebo group (n=20)

4 8 12 16 20 24 Weeks

Weeks  22   19  n=   19   17   15   14   12   11   9   8  

Med

ian  (Q1,  Q3)  dose  (µg/kg)  

Dose  Platelet  count  

12  

0  

6  

2  

4  

8  

10  

Median  (Q

1,  Q3)  platelet  count  ×  10

9/L  

250  

0  

100  

50  

150  

200  

24  

36  

60  

84  

86  

120  

132  

144  

168  

180  12  

48  

72  

108  

156  

192  

204  

216  

228  

240  

Bussel  JB  et  al.  Pediatr  Blood  Cancer  2015;62:208–213  

Romiplosan    a  largo  plazo  

Respuesta mantenida

Retrospective analysis of 34 patients aged 2–17 years with chronic ITP

•  Fear of side effects (n=4) •  Compliance reasons (n=3) •  Lack of response (n=4) •  AE (n=1a)

•  28  treated  with  eltrombopag  -­‐  Median  30  months  (range  6–55)  

•   5  treated  with  romiplosXm  -­‐  Median  13  months  (range  1–32)  

•   1  treated  with  both  drugs  

Remain on treatment n=18

Remain off treatment n=4

Discontinued treatment n=12

•  3 patients were treated with eltrombopag

•  1 patient was treated with romiplostim

•  1 patient switched from eltrombopag (no response) to romiplostim (response)

Grainger  JD  et  al.  Blood  2014;124:abst  4206  

Análogos  de  la  trombopoyeana  o  agonistas    

Pros  

• Muchos ensayos y estudios •  Seguridad y eficacia •  Bien tolerados •  Dado el porcentaje de

respuesta puede ser tratamiento de 2-3 línea

•  La respuesta dura mientras se toma

•  Efectivo en pacientes con o sin esplenectomía

• Mejora la calidad de vida

Cons  

•  No es un Tto curativo •  Desconocemos efectos a largo

plazo •  Recaída tras el cese de la

administración •  El coste •  Riesgo trombotico •  Riesgo de cáncer? Raro

52

Esplenectomía  

Indicación  •  PTI  crónica  •  Refractaria  a  tratamiento  médico  •  Más  de  12-­‐  24  meses  de  evolución  •  En  mayores  de  5  años  

Resultados •  70-80% responden

Problemas  •  Los  propios  de  la  cirugía  •  Tromboembolismo  •  Sepsis  fulminans  

–  1  exitus  /  300-­‐1000  esplenectomizados  

Irreversible    

Infección  3.8.  Mortalidad  0,4%    

53

Esplenectomía:  Recomendaciones  

 •  Vacunar  ≥  2  semanas  antes  

•  Neumococo  •  Haemophilus  influenzae  •  Meningococo  

•  Revacunar  cada  5  años  (  neumococo)  

•  Administrar  penicilina  oral  diaria  al  menos  3  años    postesplenectomía  (más)  

•  Tratamiento  anabióaco  precoz  en  los  procesos  febriles  

54  

Months after splenectomy

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

P=0.005

Car

diov

ascu

lar e

vent

Thromboembolic events

Months after splenectomy

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

P=0.029

Thro

mbo

embo

lic e

vent

Splenectomized patients

Controls

Esplenectomía  

Increased thromboembolic

and cardiovascular events in

splenectomized adults with primary ITP

55

 Hemorragias  del  SNC  Otras  hemorragias  que  comprometan  la  vida  del  paciente    Se  administran  sucesivamente:      -­‐  mealprednisolona  i.v.  10  mg  /kg  /8h      -­‐  gammaglobulina  i.v.    400-­‐500  mg/kg  /12  h      -­‐  plaquetas    1  unidad  /  5-­‐10  kg  /  6-­‐8  h      -­‐  esplenectomía  urgente:  valorar  según  cada  caso  

Tratamiento de las Urgencias con Riesgo Vital

rFVIIa:    90  µg/kg    Ana-­‐D:  75  µg/kg    

56

Concentrado  de  plaquetas  

•  Menor  rendimiento  ,  porque  también  serán  destruidas  

•  Indicadas  en  caso  de  hemorragia  grave  

•  No  hay  que  esperar  incremento  de  la  cifra  de  plaquetas,      pero  si  el  cese  de  la  hemorragia  

•  Aumenta  la  eficacia  la  administración  conjunta  con  IgGIV  /  bolos  de  coracoides  

57

. . . . . . .

. . . . .

�  Es fundamental # Un rápido diagnóstico # Un razonable plan de cuidados y tratamiento # Información y educación específica a los padres Cooperadores necesarios

Manejo del niño con PTI

● Disminuir actividad física ● Escolarización normal, si está estable ● Evitar deportes de contacto ● Manejo domiciliario de la epistaxis ● Manejo domiciliario del sangrado bucal

ac Tranexámico 25 mg/kg v.o ● Vigilar y consultar ante traumatismos

cabeza abdomen

58

Puntos  clave  

•  Trombocitopenia  aislada  en  niño  “sano”  

•  Diagnósaco  por  exclusión  

•  Tratar  la  sintomatología  no  la  cifra  de  plaquetas  

•  Tratamiento  individualizado  

•  La  elección  del  tratamiento  se  basara  en    •  la  rapidez  de  acción  que  se  necesite,    •  asunción  de  los  efectos  secundarios    •  y  del  coste  (económico  y  social)  

Esplenectomía

Corticoides

IgGIV Rituximab

Agonistas de R-TPO

Consenso terminologia IWG

Guías

Tratamiento PTI : 100 años de evolución

AntiD IV

Eltrombopag En niños

. . . . . . .

. . . . .

60

Paciente:  Edad  

EsXlo  de  vida  Comorbilidades  

Psico-­‐Sociales  Padres:  responsabilidad  Distancia  del  Centro  Coste  del  tratamiento  

Indicación  Intensidad/severidad  del  

la  clínica    DiagnosXco  confirmado  

Enfermedad  Enfermedad  previa  Sangrados  previos  

Respuesta  a  tratamiento  

Consideraciones  

Tratamiento PTI : 100 años de evolución

Tratamiento.  Desde  hace  100  años    

To  Treat  or  Not  To  Treat  

From  Guidelines……  

to  Individualized  Paaent  Management  

62

El arte de la medicina consiste en mantener al

paciente hasta que la naturaleza cure la enfermedad

Principio básico: Se debe tratar al paciente, no la cifra de plaquetas

Para  terminar