Proto-Oncogenes Y OncogenesGeneralidadesLos proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya que implica de forma errnea que estos genes existen con el nico fn de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o la invasividad tumoral.La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus del papiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros.

Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los ltimos oncogenes recesivos.

Qu es un oncogn?Son los genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas. Estos se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de seales promotoras de crecimiento normales.Los oncogenes celulares activos, estn implicados en el desarrollo tumoral, por las oncoprotenas que codifican la sntesis de molculas que participan en protenas a las cuales se unen los factores de crecimiento, gnesis del ARN mensajero y replicacin del ADN a la clula de autosuficiencia en el crecimiento.Algunos oncogenes se introducen en las clulas por virus que causan cncer, mientras que otros surgen por la mutacin de genes normales. En cualquier caso, los oncogenes codifican protenas que estimulan la proliferacin celular excesiva, y/o promueven la supervivencia celular.

Mecanismos por los que un protooncogn se convierte en un oncognLa activacin del protooncogn se define como: el proceso por el cual un protooncogn se transforma en un oncogn desencadenando una divisin incontrolada de la clula. Este cambio tiene lugar mediante mutaciones, muchas provocadas por agentes qumicos o por determinados virus.A diferencia de lo que normalmente se piensa, la mayora de los oncogenes no son causados por virus. La manera en que surge un oncogn es por medio de una serie de mutaciones celulares normales denominadas protooncogenes. Los protooncogenes tampoco se deben considerar como genes malos que estn simplemente esperando una oportunidad para fomentar el desarrollo del cncer, ms bien, son genes celulares normales que realizan contribuciones esenciales a la regulacin del crecimiento celular y la supervivencia. El trmino protooncogn simplemente supone que cuando la estructura y actividad de un protooncogn se altera por varias clases de mutaciones, la forma mutante del gen puede causar cncer. Las mutaciones que convierten a los protooncogenes en oncogenes se crean a travs de varios mecanismos distintos.

Algunos de los oncogenes producidos por estos mecanismos codifican protenas anormales, mientras que otros producen protenas normales en cantidades excesivas.Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante varios mecanismos, los siguientes son los tres principales:1. Por mutaciones puntuales.2. Por reordenamientos cromosmicos.3. Por amplificacin de los genes

1. Mutaciones puntuales.

El mecanismo ms sencillo para convertir a un protooncogn en un oncogn es una mutacin puntual, implica la sustitucin de un nico nucletido en el ADN que causa la sustitucin de un nico aminocido en la protena codificada por el protooncogn normal. Los oncogenes de este tipo que se encuentran con mayor frecuencia son los oncogenes RAS que codifican formas anormales de la protena Ras. Las mutaciones puntuales crean formas anormales, hiperactivas de la protena Ras, que provocan que la ruta de Ras este continuamente activada, conduciendo de esta forma a una proliferacin celular excesiva. Los oncogenes RAS se han detectado en varios cnceres humanos, incluyendo a los de la vejiga, pulmn, colon, pncreas y tiroides.

2. Amplificacin gnica.

El segundo mecanismo para crear oncogenes utiliza la amplificacin de los genes para aumentar el nmero de copias de un protooncogn. Cuando el nmero de copias gnicas aumenta, provoca que la protena codificada por el protooncogn se produzca en cantidades excesivas, aunque la protena en s misma es normal. La existencia de mltiples copias del gen conduce a la produccin de demasiada protena receptora que, a cambio, desencadena una proliferacin celular excesiva. Por ejemplo, alrededor del 25% de los cnceres humanos de mama y de ovario, han amplificado copias del gen ERBB2, que codifica para un receptor de un factor de crecimiento.

3. Translocacin cromosmica.

Durante la translocacin cromosmica, una porcin de un cromosoma se quita fsicamente y se liga a otro cromosoma. Esto puede unir dos genes para formar un oncogn que codifique una protena anormal o bien puede colocar a un protooncogn cerca de un gen muy activo, induciendo as una mayor actividad en el protooncogn translocado. Un ejemplo clsico es que sucede en el linfoma de Burkitt, un tipo de cncer asociado con el virus de Epstein-Barr. La infeccin con el EBV estimula la proliferacin celular pero no es suficiente como para causar cncer por s misma y la enfermedad slo aparece cuando se produce una translocacin que afecta al cromosoma 8 en una de estas clulas en proliferacin. Regularmente, un protooncogn denominado MYC se traslada al cromosoma 8 al cromosoma 14 y aunque el gen translocado retiene su estructura normal y codifica una protena Myc normal es todava un oncogn debido a que se nueva localizacin en el cromosoma 14 provoca la sobreexpresin del gen.

Las translocaciones tambin pueden alterar la estructura del gen y causar la produccin de protenas anormales. Un ejemplo que implica al Cromosoma Filadelfia. El cromosoma Filadelfia se crea por un corte del ADN cercano a los extremos de los cromosomas 9 y 22, seguido de un intercambio de ADN recproco entre los dos cromosomas. Esta translocacin crea un oncogn denominado BCR-ABL, que contiene secuencias de ADN derivadas de los dos genes diferentes. El resultado es que el oncogn produce una protena de fusin que funciona de manera anormal debido a que contiene secuencias de aminocidos derivadas de las dos protenas diferentes

Genes supresores del cncerEl cncer puede ser consecuencia no slo de la activacin de los oncogenes que estimulan el crecimiento, sino tambin de la inactivacin de los genes que normalmente inhiben la proliferacin celular, los denominados genes supresores del cncer o antioncogenes. El gen Rb, localizado en el cromosoma 13q14, es el prototipo de gen supresor del cncer. Interviene en la patogenia del tumor infantil retinoblastoma. El 40% de los retinoblastomas son familiares y el resto son espordicos. Para justificar la doble presentacin familiar y espordica, se propuso la hiptesis de dos golpes:

Para que el retinoblastoma se desarrolle han de inactivarse los dos alelos normales del locus Rb.

En los casos familiares, el nio hereda una copia defectuosa del gen Rb en la lnea germinal; la otra copia es normal. El retinoblastoma aparece cuando los retinoblastos pierden el gen Rb normal a consecuencia de una mutacin somtica.

En los casos espordicos, se pierden los dos alelos Rb normales por mutaciones somticas en uno de los retinoblastos.

El cncer se desarrolla cuando las clulas se hacen homocigticas para los genes supresores de cncer mutados. Como las clulas heterocigticas son normales, a estos genes se les ha llamado tambin genes recesivos del cncer.

El locus Rb podra intervenir en la patogenia de varios cnceres, ya que los pacientes con retinoblastoma familiar corren un gran riesgo de desarrollar osteosarcomas y sarcomas de los tejidos blandos.

PRODUCTOS PROTEICOS DE LOS GENES SUPRESORES DEL CNCER

Los productos proteicos de los genes supresores del cncer ms importantes son los siguientes:

Gen Rb:

El producto del gen Rb regula la progresin de las clulas desde la fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los factores de transcripcin E2F, impidiendo que las clulas penetren en la fase S. Cuando la clula recibe el estmulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E tambin son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDK); a su vez, stas producen la fosforilacin de pRb y la liberacin de factores de transcripcin E2E As pues, la transcripcin de los genes es esencial para que la clula inicie la fase S. Cuando existen mutaciones del gen Rb, la regulacin de los factores de transcripcin E2F se pierde y la clula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningn estmulo para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a travs de la protena Rb, entre los cuales se encuentran:

-El factor de transformacin del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la fosforilacin de pRb.

-El gen supresor del cncer p53 tambin ejerce un efecto inhibidor del crecimiento mediante la estimulacin de la sntesis de p21, un inhibidor de CDK.

.Varios virus oncognicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen una delecin funcional de pRb, unindose a ella y desplazando a los factores de transcnpcin E2E

p53:

El gen supresor del cncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en ms del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia mutada del gen p53 (sndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivacin del segundo alelo normal en las clulas somticas. Los pacientes con sndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cncer de mama y tumores cerebrales. La funcin del gen p53 normal consiste en evitar la propagacin de clulas can alteraciones genticas. Cuando el DNA sufre daos a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia qumica o la radiacin, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripcin de varios genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectan la reparacin del DNA. La parada del ciclo celular en la fase GI est mediada por la transcnpcin, dependiente de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse el DNA, la clula podr continuar hacia la fase S; por el contraria, si resulta imposible reparar la lesin del DNA, p53 inducir la apoptosis, aumentando la transcripcin del gen proapopttico bax. Cuando se produce una prdida homocigotica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las clulas poseedoras de los genes mutantes continan dividindose y terminan por dar lugar a un cncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus oncognicos DNA pueden inactivar al gen p53.

BRCA-1 y BRCA-2:

Alrededor del 5 al 10% de los cnceres de mama son familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podran justificar hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cnceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la lnea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cnceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros rganos. La funcin de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el ncleo y parece que desempean un papel en la reparacin del DNA.

Gen APC:

Las personas que nacen con una mutacin en un alelo de este gen desarrollan cientos de plipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios acaban convirtindose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cnceres de colon espordicos tambin se encuentran mutaciones de APC con prdida homocigtica. La protena APC normal se une en el citoplasma a otra molcula, llamada -catenina, a la que degrada. En ausencia de protena APC, los niveles de -catenina aumentan y la molcula pasa al ncleo, donde estimula la proliferacin celular. Es decir, APC es un factor de regulacin negativa de la -catenina.

Gen NF-1:

Este gen supresor del cncer regula la transduccin de seales mediante la va ras. La prdida homocigtica de NF-1 altera la conversin de ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las clulas continan recibiendo estmulos para su divisin. Igual que sucede con APC, la transmisin de una lnea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden progresar hacia la malignidad.

Receptores de la superficie celular:

Unindose a sus receptores, el TGF- estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de la CDK. En muchos cnceres de colon, existen mutaciones de los receptores de TGF-B, lo que impide a ste desarrollar sus efectos de limitacin del crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas clulas epiteliales acta como cemento para mantener unidas a las clulas. La prdida de estas glucoprotenas en muchos cnceres facilita la disgregacin de las clulas neoplsicas y la infiltracin local o a distancia.

WT-I:

Se desconoce cul es la funcin de este gen supresor del cncer. La inactivacin por mutaciones de WT-1, bien en la lnea germinal, o bien en las clulas somticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.

http://bamocac1.blogspot.com/2014/03/mecanismos.htm

http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo10/tema02_biologia/05supresores.htm

http://www.biocancer.com/journal/1321/21-proto-oncogenes-y-oncogenes

http://patricia-ojeda.blogspot.com/2008/10/surgimiento-gentico-del-cncer.html

OBJETIVO:

Conecer como se porduce el cncer desde el aspecto gentico a travs de los protooncogenes y oncogenes. Conocer la funcin principal de los genes supresores de tumores y la consecuencia de su mal funcionamiento CONCLUSIONES:- Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular y los oncogenes son genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas. Estos se crean mediante mutaciones en los protooncogenes.

-El cncer puede ser consecuencia no slo de la activacin de los oncogenes que estimulan el crecimiento, sino tambin de la inactivacin de los genes que normalmente inhiben la proliferacin celular, los denominados genes supresores del cncer o antioncogenes (Rb, p53)