Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2010)By adminCreated 2011-06-01 11:00

Resumen

Resumen

La trombocitopenia inmune primaria, anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica inmune, es una enfermedad cuyo manejo diagnóstico y terapéutico ha sido siempre controvertido. La Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas, a través del grupo de trabajo de la PTI, ha actualizado el documento con las recomendaciones protocolizadas para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, basándose en las guías clínicas disponibles actualmente, revisiones bibliográficas, ensayos clínicos y el consenso de sus miembros. El objetivo principal es disminuir la variabilidad clínica en los procedimientos diagnósticos y terapéuticos con el fin de obtener los mejores resultados clínicos, con menor incidencia en la calidad de vida y los mínimos efectos adversos.

Palabras clave PTI. Púrpura trombocitopénica inmune. Trombocitopenia inmune primaria. Infancia.

Texto completo

Introducción

La púrpura trombocitopénica inmune (PTI) es una enfermedad caracterizada por una disminución aislada de la cifra de plaquetas por debajo de 100.000/μl, en ausencia de una causa desencadenante de la trombocitopenia. La denominación previa de púrpura trombocitopénica idiopática se sustituyó por inmune debido a la importancia de los mecanismos inmunológicos de destrucción de plaquetas mediada por autoanticuerpos y linfocitos T en su patogenia. Actualmente se recomienda la denominación de trombocitopenia inmune primaria1.

En marzo de 2009 se publicaron las recomendaciones de estandarización de la terminología, definiciones y criterios de respuesta de la PTI para adultos y niños. Este consenso fue establecido por expertos europeos y americanos. Su objetivo es la utilización de un lenguaje común para evitar la heterogeneidad previa de los diferentes estudios y publicaciones. Se elimina el término de púrpura porque el sangrado cutáneo o mucoso está ausente o es mínimo en algunos pacientes. Se mantiene el acrónimo Immune ThrombocytoPenia (ITP) y PTI en castellano, por su amplia difusión y utilización previa1.

En este consenso también se establece el nivel de corte de la cifra de plaquetas en 100.000/μl para el diagnóstico de PTI, por los recuentos frecuentes entre 100 y 150.000/μl en individuos sanos y mujeres embarazadas. La clasificación se modifica atendiendo a la historia natural de la PTI en la infancia, en la que aproximadamente dos tercios se recuperan espontáneamente en los primeros 6 meses y la posibilidad de remisión es alta entre los 3 y 12 meses, e incluso puede ser más tardía.

Posteriormente, en enero de 2010 se publicó el consenso internacional para el diagnóstico y manejo de la PTI2. El diagnóstico sigue siendo de exclusión, ya que no hay ningún parámetro clínico ni analítico que permita establecer este diagnóstico con certeza. Los síntomas y signos clínicos son muy variables. El principal problema es el riesgo aumentado de hemorragia. No siempre hay una correlación exacta entre la cifra de plaquetas y las manifestaciones hemorrágicas, aunque estas son más frecuentes por debajo de 10.000/μl. La mayoría de los pacientes están asintomáticos o tienen petequias, hematomas o equimosis aislados en piel o mucosas3, 4. Sin embargo, algunos casos pueden sufrir hemorragias más graves5, 6, 7, 8, 9 a nivel cutáneo, mucoso, gastrointestinal o incluso intracraneal (0,1-0,5%). La denominación PTI grave se reserva para los pacientes con manifestaciones hemorrágicas clínicamente relevantes.

El objetivo del tratamiento es prevenir estas hemorragias con relevancia clínica, más que corregir las cifras de plaquetas hasta valores normales. Las decisiones terapéuticas se deben tomar en función de múltiples factores y las recomendaciones basadas exclusivamente en las cifras de plaquetas son muy controvertidas. Muchos expertos consideran que los niños con PTI sin sangrado no requieren tratamiento, independientemente del número de plaquetas, aunque precisan un control y seguimiento estrecho. En caso de sangrado o en circunstancias de riesgo, se aconsejan tratamientos que produzcan un rápido ascenso de los recuentos de plaquetas para prevenir o frenar las hemorragias7. Un concepto importante es evitar tratamientos innecesarios, potencialmente tóxicos, en pacientes asintomáticos o con descensos moderados de las plaquetas y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia. El tratamiento de las PTI persistentes o crónicas es complejo y se plantean diferentes alternativas médicas o quirúrgicas.

En este protocolo se propone incluir los pacientes con PTI en edades comprendidas entre seis meses y dieciocho años.

Objetivos

Unificar los criterios diagnósticos, protocolos de seguimiento y las pautas terapéuticas de la PTI.

Clasificación diagnóstica, criterios de evaluación clínica y respuesta al tratamientoClasificación diagnósticaPTI de reciente diagnóstico

Desde el momento del diagnóstico hasta los 3 meses de evolución.

PTI persistente

De duración entre los 3 y 12 meses desde el diagnóstico, incluye a:

• Pacientes que no alcanzan la remisión completa de forma espontánea. • Pacientes que no mantienen la remisión completa después de suspender el

tratamiento instaurado.

PTI crónica

Pacientes que continúan con trombocitopenia después de 12 meses desde el diagnóstico.

Criterios de evaluación clínica

Clínica cutánea

Clínica cutáneo-mucosa

Sangrado activo

• Epistaxis que precisa taponamiento • Hematuria • Hemorragia digestiva macroscópica • Menorragia • Gingivorragia importante • Cualquier hemorragia con riesgo razonable de precisar trasfusión de hematíes

Factores de riesgo hemorrágico 9

• Hematuria • TCE, politraumatismo previo • Antiagregantes hasta 7-10 días antes • Diátesis hemorrágica: coagulopatía, vasculitis

Criterios de respuesta al tratamientoRemisión completa (RC)

Recuento igual o superior a 100.000/μl mantenido más de seis semanas tras la supresión del tratamiento.

Remisión parcial (RP)

Elevación sobre la cifra inicial con recuento entre 30.000 y 100.000/μl mantenido más de seis semanas tras la supresión del tratamiento.

Ausencia de respuesta (AR)

No se modifica clínica ni biológicamente.

Respuesta transitoria (RT)

Mejoría inicial (clínica o biológica) con nueva clínica o recuento inferior a 30.000/μl antes de seis semanas de haber finalizado el tratamiento.

Recaída (REC)

Recuento inferior a 30.000/μl después de seis semanas de haber finalizado el tratamiento, habiéndose obtenido previamente una remisión completa (RC) o parcial (RP).

Exploraciones complementarias al diagnóstico

En todos los pacientes con trombocitopenia se debe realizar una historia clínica detallada y una exploración física completa que permitan descartar otras enfermedades hematológicas o situaciones que de forma secundaria puedan producir trombocitopenia.

Los estudios detallados a continuación son los recomendados, por considerarse básicos para un diagnóstico y seguimiento adecuados. Obviamente esta lista no excluye otras pruebas adicionales que puedan efectuarse o consideren oportunas en los diversos Centros:

- Hemograma y recuento de reticulocitos. - Morfología en sangre periférica con revisión por persona experta. - Estudio de hemostasia: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina

parcial activado (TTPA), tiempo de trombina (TT), fibrinógeno. - Grupo, Rh y Coombs directo. - Inmunoglobulinas. - Estudio microbiológico de: citomegalovirus (CMV), virus de Epstein Barr

(EBV), parvovirus B19, herpes simple, herpes 6, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y C.

- Bioquímica hemática: GOT, GPT, LDH, glucosa, urea, creatinina. - Control de hematuria microscópica. - Estudio morfológico de médula ósea por punción aspirativa: indicado en todos

los niños con clínica que no sea típica, anomalías en el hemograma y en aquellos en los que la morfología en sangre periférica no haya podido ser revisada por una persona experta, especialmente si se inicia tratamiento con corticoides.

Exploraciones adicionales

Indicadas en pacientes en los que no remite espontáneamente o no responden al tratamiento.

- Estudio morfológico de médula ósea por punción aspirativa si no se hizo previamente. Valorar la realización de biopsia, inmunofenotipo y citogenética para completar el estudio.

- Poblaciones linfocitarias. - Anticuerpos antinucleares y opcionalmente otros estudios de autoinmunidad. - Otros: detección de H. pylori10, estudio de celiaquía.

Recomendaciones generales

Al diagnóstico, considerar el ingreso hospitalario en pacientes con sangrado activo, factores de riesgo hemorrágico o con recuento de plaquetas igual o inferior a 20.000/μl.

Evitar inyectables intramusculares y punciones vasculares en vasos de difícil compresión.

Contraindicado el empleo de ácido acetilsalicílico o sus derivados; administrar solo en caso de ser estrictamente necesario otros fármacos que puedan alterar la agregación plaquetar (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos).

Deportes: restricción en función de la clínica y riesgo traumático, evitar deportes de contacto hasta la resolución de la enfermedad.

PTI de diagnóstico reciente

El paciente con PTI de diagnóstico reciente, puede presentar unas manifestaciones hemorrágicas de gravedad variable, en general, en función de la cifra de plaquetas, actividad habitual y presencia de otros factores que pueden influir en la hemostasia. Hay que valorar siempre el conjunto de datos clínicos y biológicos para un adecuado enfoque terapéutico. Se ha decidido clasificar a los pacientes en diversos grupos en función de las manifestaciones clínicas, recuento de plaquetas y factores de riesgo hemorrágico, con la finalidad de establecer la opción de tratamiento más adecuada.

Clasificación de pacientes y pauta de actuación ( fig. 1 )Pacientes con sangrado activo y recuento inferior a 30.000 plaquetas/μl

Se propone administrar 1 dosis de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y nueva valoración a las 24h:

• Si persiste el sangrado activo se añaden corticoides y/o una segunda dosis de IGIV.

• Si desaparece la clínica se vuelve a valorar a las 72h yo ∘ si remonta clínica y analíticamente, entonces pasa a observación,o ∘ pero si persiste por debajo de 20.000/μl o aparece de nuevo sangrado

activo, se inicia tratamiento con corticoides.

Figura 1. Tratamiento de la PTI de diagnóstico reciente.

Si se muestra también refractario, se ensaya tratamiento con inmunoglobulina anti D (Ig-anti-D) en caso que sea Rh+ o bolus de corticoides. Los pacientes que se muestren refractarios al tratamiento anterior y persistan con clínica hemorrágica importante deben ser remitidos a un centro hospitalario especializado para revisión y valoración de tratamientos de tercera línea.

Pacientes con sangrado cutáneo-mucoso o recuento de plaquetas inferior a 10.000 plaquetas/μl, o factores de riesgo

Se propone administrar de entrada corticoides. A las 72h de iniciados, si no hay mejoría clínica o biológica, se administra una dosis de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y se sigue con los corticoides. Si se muestra también refractario se ensaya tratamiento con Ig-anti-D (en caso que sea Rh+) o bolus de corticoides.

Pacientes con sangrado cutáneo exclusivo y recuento mayor de 10.000 plaquetas/μl sin factores de riesgo

Se propone una actitud expectante y controles periódicos con actuación posterior en función de la evolución.

PTI persistente y crónica

El paciente con PTI persistente y crónica puede presentar unas manifestaciones hemorrágicas de gravedad variable, en general en función de la cifra de plaquetas, actividad habitual y presencia de otros factores que pueden influir en la hemostasia. Hay que valorar siempre el conjunto de datos clínicos y biológicos para un adecuado enfoque terapéutico y procurar que el paciente desarrolle una vida lo más cercana a la normalidad con los mínimos efectos adversos derivados del tratamiento, en espera de que la enfermedad entre en remisión. Está extendido en la literatura y se ha considerado razonablemente seguro para el desarrollo de una vida cotidiana normal el mantenimiento de recuentos por encima de 30.000 plaquetas; por ello, se ha elegido como factor determinante en el análisis de decisión inicial. No obstante, el estilo de vida, la actividad habitual, las manifestaciones clínicas y los factores de riesgo hemorrágico son también determinantes, fundamentalmente si se indica algún tipo de intervención.

Clasificación de pacientes y pauta de actuación ( fig. 2 )Pacientes con más de 30.000 plaquetas/μl, mantenidas de forma estable

Se recomienda mantenerlos en observación, con los controles necesarios a juicio del clínico.

Figura 2. Tratamiento de la PTI persistente y crónica.

Pacientes con menos de 30.000 plaquetas/μl

A aquellos que no presenten episodios de hemorragia activa o factores de riesgo hemorrágico se aconseja mantenerlos en observación. En caso contrario se recomienda la administración de IGIV periódicas con una frecuencia variable personalizada según

las manifestaciones clínicas y/o los factores de riesgo. Si el paciente no responde se aconseja pasar a tratamientos de segunda línea (Ig-anti-D, bolus de corticoides o ciclos de dexametasona oral). Si a pesar de ello permanece refractario, se aconseja remitir a un centro especializado para revisión y valorar la administración de tratamientos de tercera línea.

Tratamiento de las urgencias con riesgo vital y situaciones con riesgo especialUrgencias con riesgo vitalHemorragias del SNC

Otras hemorragias que comprometan la vida del paciente

Se administran sucesivamente:

1. metilprednisolona i.v. 10mg/kg 2. gammaglobulina i.v. 400mg/kg 3. plaquetas 1 unidad/5-10kg/6-8h 4. gammaglobulina i.v. 400mg/kg 5. esplenectomía urgente: valorar según cada caso

Situaciones con riesgo especialTCE, politraumatizados y cirugía urgente

Administrar IGIV 0,8-1g/kg si plaquetas < 50.000/μl y plaquetas si recuento < 10.000/μl.

Cirugía programada (valorar riesgo hemorrágico según intervención)

IGIV 0,8-1g/kg si plaquetas < 50.000/μl.

Esplenectomía programada

IGIV 0,8-1g/kg si plaquetas < 20.000/μl.

Clampaje precoz de la arteria esplénica.

Tratamientos de la PTITratamientos de primera línea 11–13Corticoterapia

a) mecanismo de acción:o • estabilización de la pared vascularo • disminución de la producción de Ac. antiplaquetarioso • disminución del aclaramiento por el SMF de plaquetas con Ac.

adheridoso • alteración de la unión del Ac. con la superficie plaquetaro • inmunosupresión celular

b) posología:o • prednisona vía oral o metilprednisolona vía i.v., repartida en tres dosis:

tras desayuno, comida y cenao • 4mg/kg/día (dosis máxima 180mg/día) durante 4 días, luego pasar a

2mg/kg durante 3 días y suspender

IGIV

a) mecanismos de acción:o • bloqueo de los receptores Fc del SMFo • bloqueo y disminución de la síntesis de autoAc por acción de los Ac.

antiidiotipo b) posología:

o • 0,8-1g/kg/dosis única i.v. en perfusión continua, tiempo de infusión 6-8 h, al inicio de la infusión la velocidad es más lenta; se recomienda seguir la pauta de velocidad de infusión indicada en cada preparado

c) efectos adversos:o • anafilaxia, en pacientes con déficit de IgA: se recomienda tener

preparado para uso inmediato el tratamiento específico y equipo de reanimación (adrenalina,…)

o • cefalea, náuseas, vómitos (se recomienda disminuir la velocidad de infusión)

o • febrícula/fiebreo • hemólisis aloinmuneo • meningitis aséptica

d) riesgos biológicos:o • Las IGIV son hemoderivados y por tanto, aunque durante el

fraccionamiento plasmático y purificación se reduce la posible carga viral, no están exentas del riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas. Se ha comprobado la transmisión de hepatitis C

e) características recomendadas

Con la finalidad de disminuir los efectos adversos y asumir el menor riesgo biológico se recomienda que el preparado reúna las siguientes características:

• mínimo contenido de IgA • mínimo contenido en formas poliméricas • mayor seguridad biológica; para ella se recomienda:

o ∘ “pool” de donantes con adecuados controles clínicos y biológicos eliminando personas de poblaciones consideradas de riesgo

o ∘ control microbiológico sobre plasma previo al fraccionamiento y sobre producto final

o ∘ empleo de un método de inactivación viral

Tratamientos de segunda línea 11,14–18IG anti-D (pacientes RH+)

a) mecanismo de acción:o • Bloqueo de receptores Fc macrofágicos con hematíes recubiertos por

Ac. anti D b) posología:

o • 50-75 microgramos/kg/día, i.v. dosis únicao • Perfusión durante 1 h diluido en suero fisiológico. Se recomienda

premedicar con paracetamol c) efectos adversos y riesgos biológicos:

o • Anemia hemolítica inmune y puesto que es un hemoderivado no están exentas del riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas. Se ha comprobado la transmisión de hepatitis C

o • Se recomiendan los siguientes controles: Hb, Coombs directo, recuento reticulocitario y bilirrubina indirecta. Se aconseja no repetir dosis (a las 2-4 semanas) si presenta bilirrubina I. > 1,5 mg% y reticulocitos > 5% con subictericia o coluria, o descenso de Hb superior a 2g

Corticoterapia

a) “Bolus” de corticoides:o • metilprednisolona: 30mg/kg/día (máximo 1 g), 3 díaso • infusión en 2 ho • control de T.A. y glucosuria

b) Dexametasona oral:o • 0,6mg/kg/día en 1 dosis, máximo 40mg, durante 4 días, cada mes

Tratamientos de tercera líneaEsplenectomía

a) Indicacioneso • PTI de diagnóstico reciente o persistente: ante urgencia hemorrágica

con riesgo vital que no responde a tratamiento previoo • PTI crónica:

∘ ante urgencia hemorrágica con riesgo vital ∘ valorar en mayores de 5 años sintomáticos refractarios a

tratamientos previos, que presenta interferencia con su vida normal, con más de dos años de evolución

b) Preparación para la intervención:o • Ver esquema para tratamiento ante urgencias con riesgo vital y

situaciones de riesgo especial c) Fracaso de la esplenectomía:

o • Descartar bazo accesorio d) Profilaxis y manejo de la infección en el paciente esplenectomizado:

o • Profilaxis: ∘ Vacunación antineumocóccica, antimeningocóccica y frente a

hemofilus ∘ Penicilina oral diaria o amoxicilina: hasta un mínimo de dos

años tras la intervencióno • Tratamiento de la infección: ante síndrome febril sin foco iniciar

antibioterapia con cobertura para neumococo, hemofilus y meningococo

Agonistas del receptor de la trombopoyetina

Constituyen un conjunto de moléculas de reciente aparición en la clínica19, 20, 21, 22, 23, del que no hay experiencia publicada en niños; no obstante, recientemente se comunicó el primer ensayo en fase I-II con Romiplostin. Actualmente hay dos preparados:

• Romiplostin: se administra por vía subcutánea con periodicidad semanal. Actualmente aceptado en España para el tratamiento de PTI en adultos esplenectomizados refractarios a otros tratamientos y en aquellos en los que esté contraindicada la esplenectomía, como tratamiento de segunda línea.

• Eltrombopag: se administra por vía oral. Hasta el momento, existe menos experiencia con este preparado.

Anticuerpo monoclonal anti-CD20

Ha sido empleado en adultos y también en niños24, 25, 26, aunque en estos últimos existe menos experiencia. Se obtiene una tasa de respuesta entre el 30 y 60% en función del tiempo de análisis. Su infusión requiere la vigilancia de problemas inmunoalérgicos agudos ocasionalmente graves. Existe riesgo infeccioso por depleción prolongada de linfocitos B y actualmente está bajo vigilancia la descripción de cuadros de leucoencefalopatía multifocal progresiva27, comunicada tras la administración en otras enfermedades. Su administración debe indicarse por uso compasivo, al no estar incluida esta indicación en ficha técnica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Recibido 7 Octubre 2010 Aceptado 7 Noviembre 2010

Autor para correspondencia. emonteagudo@aehh.org

Bibliografía

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Infección crónica por el VHC

Chronic Hepatitis C virus infection

M. Iñarrairaegui1, I. Elizalde1, A. Martínez Echeverría2, J. M. Zozaya1, R. Beloqui3, J. M. Martínez-Peñuela3

1. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Navarra. Pamplona.2. Servicio de Medicina Interna-Aparato Digestivo. Hospital García Orcoyen. Estella. Navarra.3. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Navarra. Pamplona.

INTRODUCCIÓN

Entre un 55 y un 85% de los pacientes que se infectan por el virus de la hepatitis C (VHC) no

consiguen aclarar el virus y desarrollan una hepatitis crónica de gravedad variable. Dado que

no hay datos clínicos, de laboratorio o características virales que se correlacionen con la

gravedad de la enfermedad, la biopsia hepática es el único método del que disponemos para

distinguir una hepatitis crónica leve de una moderada o grave.

Cuadro clínico general

Aproximadamente un tercio de los pacientes con hepatitis crónica por el VHC presentan una

infección asintomática, con niveles bajos o persistentemente normales de transaminasas, a

pesar de que presentan viremia detectable y a pesar de que pueden tener daño hepático, en

general leve.

En los pacientes sintomáticos el cuadro clínico general es inespecífico, siendo los síntomas

más habituales la astenia, las molestias músculo-esqueléticas y el dolorimiento en hipocondrio

derecho. Estas manifestaciones no guardan correlación ni con las transaminasas, que

generalmente presentan niveles ligeramente elevados y fluctuantes, ni con las alteraciones

histológicas1. Sin embargo, como detallaremos más adelante, existen otra serie de

manifestaciones clínicas, denominadas extrahepáticas, que, aunque infrecuentemente, se

asocian característicamente a la infección crónica por el VHC.

Por último, hasta en un 20% de los pacientes con hepatitis crónica por VHC la enfermedad

progresa desarrollándose una cirrosis hepática. Estos pacientes presentan riesgo de desarrollar

complicaciones propias de la cirrosis, bien en relación con la hipertensión portal (hemorragia

gastrointestinal, encefalopatía hepática, ascitis) o en relación con la insuficiencia hepatocelular.

Cuando aparecen las complicaciones propias de la hipertensión portal o del fallo funcional

hepático (disminución de albúmina, elevación de bilirrubina, alargamiento del tiempo de

protrombina), el pronóstico de vida de estos pacientes queda muy ensombrecido y deben ser

evaluados para transplante hepático2.

Un 1-4% anual de estos pacientes con cirrosis hepática por el VHC desarrollan un carcinoma

hepatocelular, constituyendo la principal etiología de este tumor en nuestro medio.

Manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica por VHC

La infección crónica por el VHC se ha asociado a una gran variedad de alteraciones

extrahepáticas que pueden ensombrecer el pronóstico de estos pacientes. Sin embargo, otras

alteraciones extrahepáticas relacionadas con la infección por el VHC, como la producción de

autoanticuerpos (autoAc) o algunos casos de crioglobulinemia mixta, pueden no provocar

sintomatología clínica.

Dado que los diversos estudios publicados muestran datos discordantes, existe controversia en

cuanto a la prevalencia y la etiopatogenia de dichas alteraciones extrahepáticas, como iremos

viendo a continuación.

Prevalencia

La prevalencia de las manifestaciones extrahepáticas varía según las series, aunque revisiones

recientes3,4 apuntan que hasta un 38% de los pacientes con infección por VHC presentan

síntomas relacionados con al menos una manifestación extrahepática.

Etiopatogenia

La mayoría de las manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC son de naturaleza

autoinmune y/o inmunoproliferativa, y por ello, es muy tentador suponer que un factor muy

importante en su desarrollo es el linfotropismo del VHC. Las distintas manifestaciones clínicas

varían en función de la presencia de factores genéticos o ambientales predisponentes5. Algunas

de las asociaciones son claras y su mecanismo etiopatogénico está bien establecido, como

ocurre en los casos de la crioglobulinemia mixta (CM) y la producción de autoAc. Sin

embargo, la asociación con otras patologías como el linfoma no Hodgkin (LNH) o la tiroiditis

autoinmune, permanece todavía controvertida.

Los mecanismos patogénicos responsables de las manifestaciones extrahepáticas de la

infección por VHC son fundamentalmente:

a) Linfoproliferativos: por expansión clonal de células B secundaria a la estimulación

antigénica crónica6.

b) Autoinmunes: por fenómenos de mimetismo molecular entre proteínas víricas y antígenos

(Ag) del huésped7.

Otro aspecto importante en relación con el VHC y la autoinmunidad, como se verá más

adelante, es el hecho de que el tratamiento con Interferón a (IFN a) puede inducir o exacerbar

algunos de estos fenómenos autoinmunes, como la hepatitis autoinmune inducida por IFN a o

el desarrollo de disfunción tiroidea tras iniciar tratamiento con IFN.

a) Trastornos linfoproliferativos

1. Crioglobulinemia mixta (CM)

Es una enfermedad multisistémica, caracterizada por la presencia de inmunocomplejos (IC)

que precipitan con el frío. Estas crioglobulinas están compuestas por factor reumatoide (FR)

monoclonal IgM contra IgG policlonal (CM tipo II), y FR policlonal IgM contra IgG policlonal

(CM tipo III).

En un reciente estudio prospectivo multicéntrico3, la prevalencia de crioglobulinemia fue del

56%, pero las manifestaciones clínicas de la crioglobulinemia aparecieron únicamente en el

20%. Estas manifestaciones clínicas se deben al depósito de crioglobulinas en vasos

sanguíneos de pequeño y mediano calibre, dando lugar característicamente a la aparición de

púrpura vasculítica, artralgias, glomerulonefritis y neuropatía periférica.

La expansión mono o policlonal de linfocitos B es la responsable de la producción de

crioglobulinas y, por tanto, la crioglobulinemia se puede considerar un trastorno

linfoproliferativo, pudiendo evolucionar en el 5-8% de los casos a transformación maligna de

células B5.

La crioglobulinemia ha sido la primera manifestación extrahepática asociada al VHC, y su

relación etiopatogénica está bien establecida. Un elevado porcentaje (60-90%) de pacientes con

CM tipo II tienen marcadores de infección por VHC. Además, la CM aparece en pacientes con

historia más larga de infección o de mayor edad, lo que sugiere que el desarrollo de la CM

depende de la duración de la infección5. También se ha sugerido cierta predisposición genética

para desarrollar CM y, así, los pacientes HLA-B8 y/o HLA-DR3 presentan mayor riesgo de

desarrollar CM8.

En cuanto a los posibles factores virales relacionados con la patogénesis de la CM, no se ha

encontrado clara relación con un genotipo viral concreto. No obstante, se ha observado una

elevada prevalencia del genotipo 2 en pacientes con CM en estudios italianos5.

La respuesta al tratamiento con Interferón a (IFN a) en pacientes con CM constituye una

prueba indirecta de la relación patogénica entre la CM y el VHC. Se objetiva una respuesta al

IFN a en más del 50% de los pacientes, con mejoría de la vasculitis cutánea y de la función

renal, disminución de la viremia, de la concentración sérica de crioglobulinas y de la síntesis de

FR IgM, pero aproximadamente el 80% de los que responden, recaen tras suspender el

tratamiento9. La dosis y duración del tratamiento no están todavía bien establecidas.

Trabajos recientes han señalado la respuesta de la CM (y de otros trastornos linfoproliferativos)

al tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 de los

linfocitos B. Esta observación, además de constituir una nueva opción de tratamiento para estos

pacientes, ratifica la teoría de la patogenia linfoproliferativa de la CM asociada al VHC10-12.

2. Linfoma y otros síndromes linfoproliferativos

El linfoma no Hodgkin (LNH) de células B se ha descrito en pacientes con infección por VHC,

con y sin CM; en ambos casos el linfoma aparece tras infecciones virales de larga duración, al

igual que ocurre con el desarrollo de la CM. Durante este tiempo, pueden ocurrir algunas

aberraciones genéticas. La traslocación cromosómica t (14,18) se ha observado en pacientes

con infección crónica por el VHC, siendo mayor su prevalencia en aquellos pacientes con CM

asociada. Esta traslocación provoca una sobreexpresión del protooncogen bcl-2, que confiere

inmortalidad a la célula que lo presenta5,13. Sin embargo, esta traslocación también puede

aparecer en sujetos sanos, y su frecuencia aumenta con la edad y en las células en

proliferación. Por tanto, su papel en el desarrollo de LNH asociado a VHC no está del todo

aclarado11.

En cuanto al tratamiento, al igual que en la CM, se ha descrito algún caso de remisión del LNH

tras administración de rituximab10.

Respecto a la posible asociación con otros trastornos linfoproliferativos, no se ha objetivado

asociación con el linfoma no-Hodgkin de células T ni con la enfermedad de Hodgkin. Sin

embargo, se ha sugerido la asociación entre el VHC y la leucemia linfocítica crónica, la

macroglobulinemia de Waldenström, el mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales,

pero dicha relación permanece todavía bajo discusión.

3. Glomerulonefritis membranoproliferativa

La manifestación renal más frecuente en la hepatitis crónica por el VHC es la glomerulonefritis

membranoproliferativa, asociada o no a CM. La patogenia se basa en el depósito de IC

circulantes (VHC-antiVHC) en el glomérulo14. Clínicamente se manifiesta como proteinuria,

con o sin hematuria, y finalmente insuficiencia renal. Puesto que su patogenia deriva del

depósito de IC, el tratamiento con IFNa asociado a ribavirina (si ésta no está contraindicada

por el deterioro de la función renal) puede mejorar la proteinuria y los niveles séricos de

creatinina9,14.

4. Sialoadenitis

La relación entre la sialoadenitis linfocítica o Síndrome de Sjögren (SS) y el VHC se ha

demostrado en estudios epidemiológicos5. Esta inflamación de las glándulas salivares en

relación con el VHC tiene ciertas características clínicas e histológicas que la diferencian del

SS clásico. El infiltrado linfocítico es pericapilar más que periductal, sin destrucción de las

glándulas salivares. Además, esta sialoadenitis no se acompaña de Ac anti-Ro y anti-La

presentes en el SS clásico, ni de xeroftalmia, y no tiene predomino de sexo.

Considerando la frecuente asociación de la sialoadenitis con la CM en pacientes con infección

crónica por VHC, así como la posible evolución de la sialoadenitis a un LNH de células B, se

puede interpretar esta sialoadenitis como una manifestación clínica de los trastornos

linfoproliferativos asociados al VHC. Sin embargo, en esta patología, no está demostrado

ningún efecto beneficioso del tratamiento con IFN9.

b) Trastornos autoinmunes

1. Autoanticuerpos

El VHC se ha visto implicado en la ruptura de la tolerancia a los autoantígenos (autoAg) y en

el desarrollo de autorreactividad7. Como consecuencia, la infección por el VHC se ha

relacionado con el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes y con la producción de

autoanticuerpos (autoAc).

La hipótesis de la etiología de la autoinmunidad es el mimetismo molecular entre autoAg y

proteínas virales. Sin embargo, en el caso de la infección por el VHC, la posibilidad de que la

producción de autoAc esté en relación con la infección de los linfocitos B también debe tenerse

en cuenta. Esta posibilidad tiene sus implicaciones sobre todo a la hora del tratamiento, ya que

el IFN, que posee efecto inmunoestimulador, es potencialmente peligroso para los pacientes

con fenómenos de autoinmunidad7.

El desarrollo de autoAc tiene poca expresión clínica. Su hallazgo, no obstante, tiene cierta

importancia porque puede originar dificultades diagnósticas y, por tanto, obliga a una

monitorización meticulosa durante el tratamiento, ya que el tratamiento con IFN puede

exacerbar una enfermedad autoinmune subyacente.

En los últimos 10 años se han publicado más de 400 artículos sobre los fenómenos

autoinmunes en el curso de la infección por el VHC; así, se han descrito una gran variedad de

autoAc, con distinta prevalencia, probablemente debido al punto de corte elegido para

considerarlos positivos, al tipo de sustrato y a la experiencia del examinador.

Los primeros autoAc asociados al VHC fueron los anticuerpos antinucleares (ANA), los

antimúsculo liso (SMA) y los antimicrosomales hepatorrenales tipo 1 (anti-LKM1). Su

hallazgo en un paciente con infección crónica por VHC puede crear problemas de

solapamiento de una hepatitis C y una hepatitis autoinmune, creando dificultades tanto en el

diagnóstico como en el tratamiento de estos pacientes. Los más frecuentes (en torno a un 21%

de los pacientes), son los marcadores de la hepatitis autoinmune tipo 1 (ANA y/o ASMA),

aunque estos autoAc difieren en título y patrón de inmunofluorescencia entre los que se

detectan en pacientes con hepatitis C y los de pacientes con hepatitis autoinmune. Otros autoAc

que se han encontrado en la infección crónica por VHC son los anti-LKM1 y anti-citosol

hepático tipo 1 (LC1), característicos de la hepatitis autoinmune tipo 2.

En cuanto al tratamiento en estos pacientes, se elegirá tratamiento inmunosupresor en los

pacientes con elevados títulos de AutoAc, edad joven, sexo femenino y/o HLA-DR3. Por el

contrario, los pacientes de mayor edad, con títulos bajos de autoAc, sin historia previa de

manifestaciones autoinmunes, serán los candidatos a tratamiento con IFN9.

Los anticuerpos anticardiolipina también pueden aparecer a título bajo en pacientes con

infección por el VHC, título que aumenta tras el tratamiento con IFN. La presencia de estos Ac

no se relaciona con el desarrollo de síndrome antifosfolípido, excepto por una cierta tendencia

a la trombocitopenia7.

Por último, en niños con hepatitis C se ha descrito un aumento de anticuerpos anticélulas

parietales.

2. Tiroiditis autoinmune

En pacientes con infección crónica por VHC hay una elevada prevalencia de disfunción

tiroidea. Así, se han encontrado anticuerpos antitiroideos hasta en un 30% de los pacientes

infectados crónicamente por VHC, anticuerpos que incluyen Ac antitiroideos microsomales,

antitiroglobulina y antiperoxidasa. Sin embargo, en algunos estudios no se han encontrado

diferencias en la prevalencia de estos anticuerpos, cuando se comparan grupos de pacientes

infectados con controles, de igual sexo y edad, de la población general5.

Los títulos de estos autoAc pueden aumentar significativamente y puede desarrollarse

disfunción tiroidea tras iniciar tratamiento con IFN. De hecho está demostrado que estos

pacientes son susceptibles de desarrollar tiroiditis de Hashimoto o Enfermedad de Graves y de

disminuir la organificación intratiroidea de yodo, tras tratamiento con IFN. Presentan mayor

riesgo de desarrollar disfunción tiroidea las mujeres, los pacientes con historia familiar de

enfermedades autoinmunes y los pacientes con positividad para anti-LKM1.

Por todo ello, en estos pacientes, es obligatorio el screening de la función tiroidea y la

determinación de Ac antitiroideos antes de iniciar el tratamiento y en el curso del mismo15.

3. Otras manifestaciones autoinmunes

Se ha descrito algún caso de anemia hemolítica autoinmune en pacientes con hepatitis crónica

C no tratada previamente con IFN, con buena respuesta al tratamiento corticoideo16.

La trombocitopenia también constituye una manifestación extrahepática de la infección por el

VHC. Su tratamiento es controvertido, ya que el uso de IFNa puede agravar la trombocitopenia

y, por el contrario, hay publicada alguna serie pequeña con buena respuesta de la

trombocitopenia al tratamiento con IFN17.

c) Otras manifestaciones extrahepáticas

1. Fibrosis pulmonar idiopática

La relación entre el VHC y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) permanece controvertida5. Por

un lado, se ha observado una mayor prevalencia de marcadores de infección por VHC en

pacientes con FPI que en controles. Además, se ha descrito el desarrollo de FPI en pacientes

con infección crónica por VHC tras iniciar tratamiento con IFN. La CM puede complicarse con

trastornos pulmonares intersticiales lo que sugiere que existe una asociación indirecta entre el

VHC y la FPI.

2. Porfiria cutánea tarda (PCT)

En base a la elevada prevalencia de marcadores de VHC en pacientes con PCT, se ha propuesto

una fuerte asociación entre la PCT esporádica y la infección por el VHC. Sin embargo, el papel

del VHC en el desarrollo de la PCT no está claro. Hay datos preliminares que sugieren que la

infección por el VHC induce una disminución en la concentración de uroporfirinógeno

decarboxilasa5 (coenzima responsable de las manifestaciones de la PCT), tanto en pacientes

con como sin PCT. Sin embargo, la mayoría de los estudios no encuentran alteraciones en el

metabolismo de las porfirinas en los pacientes VCH sin PCT, sugiriendo por tanto, que la

infección viral actúa como desencadenante de la PCT en pacientes genéticamente

predispuestos5.

3. Líquen plano

La asociación del liquen plano con el VHC también se basa en observaciones epidemiológicas

en determinadas áreas geográficas, observaciones que no se han confirmado en otras zonas, lo

que apoya la hipótesis de que el VHC actuaría como un factor desencadenante sobre pacientes

predispuestos5. Por otra parte, el tratamiento con IFN ha desencadenado la aparición de liquen

plano en pacientes con infección por VHC9.

DIAGNÓSTICO

Dado que la mayoría de los pacientes presentan síntomas inespecíficos o no presentan clínica,

frecuentemente el estudio se inicia tras el hallazgo casual de un aumento de las transaminasas,

fundamentalmente de la alanino amino transferasa (ALAT). Es frecuente también la elevación

de la gammaglutamiltranspeptidada (GGT), del hierro sérico y de la ferritina.

El diagnóstico etiológico de infección crónica por el VHC se realiza en pruebas serológicas y

virológicas.

Test serológicos

Identifican la presencia de anticuerpos frente al VHC (frente a diferentes antígenos del core y

proteínas no estructurales del virus). Únicamente indican exposición al virus, sin diferenciar

entre infección aguda, crónica o resuelta. Estas pruebas se utilizan como screening y como

técnica diagnóstica inicial.

La determinación de los anticuerpos se realiza mediante ELISA, test de los que se han

desarrollado tres generaciones, aumentando su sensibilidad y acortando el período ventana de

seronegatividad tras la infección aguda. Debido a la alta sensibilidad alcanzada con los ELISA

de tercera generación (próxima al 100%), el inmunoblot RIBA, como test serológico

confirmatorio, se utiliza cada vez con menos frecuencia.

Test virológicos

Detectan secuencias específicas de ácidos nucleicos virales (RNA del VHC) que indican

infección activa (replicación viral). Estos test son necesarios para confirmar la infección activa

y para monitorizar los efectos del tratamiento. La determinación del RNA-VHC puede ser:

a) cualitativa: mediante PCR cualitativa, detecta RNA de VHC con una sensibilidad de 100

copias/ml. Este test resulta útil como test confirmatorio en pacientes con anti-VHC positivo, en

pacientes con enfermedad hepática de etiología desconocida anti-VHC negativo

(inmunocomprometidos) y en pacientes en los que se sospeche una infección aguda por VHC

(para evitar el perÍodo ventana, ya que daría un falso negativo con los test serológicos).

b) cuantitativa: mediante PCR cuantitativa, permite medir los niveles séricos de RNA de VHC

(carga viral). Resulta útil para valorar las posibilidades de respuesta al tratamiento y

monitorizar la respuesta al mismo.

Por último, se han desarrollado varias pruebas para la determinación del genotipo viral, de

utilidad práctica para establecer la duración del tratamiento.

Biopsia hepática

Tras el diagnóstico de infección crónica por el VHC, es importante establecer la gravedad de la

afectación hepática. Esta afectación no guarda relación directa con los niveles de transaminasas

ni con características virales, por tanto, el único método disponible hoy en día para valorarla es

la biopsia hepática.

La biopsia hepática se considera indicada en pacientes con hepatitis crónica C con

transaminasas elevadas, sobre todo en aquellos en que se plantea tratamiento anti-viral o

cuando coexisten otras posibles causas de hepatopatía crónica. La biopsia no resulta necesaria

ni al finalizar el tratamiento ni en pacientes con signos indirectos de cirrosis hepática.

En pacientes con transaminasas normales, el papel de la biopsia es todavía controvertido.

Aunque la frecuencia de progresión a fibrosis en estos pacientes es mucho menor, sólo un 20%

de los pacientes tienen la histología completamente normal y un pequeño porcentaje tiene un

daño hepático considerable. Por ello, como no se dispone de marcadores séricos fiables que

indiquen qué pacientes tienen daño histológico relevante, algunos autores recomiendan

biopsiar a todos los pacientes con transaminasas normales.

Histología

La biopsia hepática aporta en primer lugar datos orientativos de la etiología viral y en segundo

lugar información sobre el estadio de la fibrosis y el grado de inflamación. Ambas

características son muy importantes para predecir la posible evolución de la enfermedad y la

necesidad de tratamiento.

Los hallazgos histológicos en la hepatitis crónica C no son patognomónicos pero existen rasgos

que ayudan a diferenciarlos de otras hepatitis crónicas. Estas características histológicas de la

hepatitis crónica C son:

1. El infiltrado inflamatorio portal es predominantemente linfocítico y característicamente

forma folículos (Fig. 1) con centros germinales patentes18 en algunos casos. Infiltrados

similares pueden encontrarse en hepatitis C agudas por lo que el diagnóstico diferencial entre

formas agudas y crónicas es difícil19.

También se evidencian folículos linfoides en otras entidades como la hepatitis B, la hepatitis

autoinmune y la cirrosis biliar primaria, si bien en la hepatitis C son particularmente numerosos

y patentes. Aunque el diagnóstico diferencial con la hepatitis autoinmune puede resultar

complicado, la presencia de células plasmáticas en la placa limitante, nidos de hepatocitos

formando rosetas en localización periportal y un estadio avanzado apoyan el diagnóstico de

hepatitis autoinmune19. También se describen células dendríticas acompañando a este infiltrado

linfoide. Estas células parecen estar implicadas en el proceso patogénico del infiltrado

inflamatorio20.

2. Asociado al infiltrado inflamatorio portal puede existir daño de los conductos biliares,

observándose estratificación, vacuolización, eosinofilia y degeneración nuclear del epitelio o

infiltración de la pared del ducto por linfocitos. También suele verse daño del epitelio biliar en

la cirrosis biliar primaria, sin embargo en ésta la lesión es más marcada y grave con mayor

destrucción de los ductos21. Aunque a veces puede existir pérdida de ductos pequeños, en la

hepatitis crónica C no es característica una disminución notable de los mismos18.

3. Las alteraciones hepatocitarias incluyen degeneración acidofílica, cuerpos apoptóticos y

degeneración balonizante con o sin cuerpos de Mallory.

4. Otro hallazgo histológico es la esteatosis macrogotular, más frecuente que en otras formas

de hepatitis viral. Se ha relacionado una esteatosis marcada con infección por el genotipo 3 del

virus, la cual puede desaparecer en estadios más avanzados con cirrosis establecida22.

5. Los sinusoides pueden estar focal o difusamente infiltrados por linfocitos. Esta imagen

histológica recuerda a la afectación hepática en la mononucleosis infecciosa18 (Fig. 2).

6. Aunque no es frecuente pueden encontrarse granulomas epitelioides de localización portal o

intraacinar en algunos pacientes (Fig. 3).

La etiología de los granulomas en las biopsias hepáticas es muy amplia por lo que su presencia

en casos de hepatitis crónica C debe obligar a descartar otras causas23. Harada y col proponen

que los granulomas en la hepatitis C crónica pueden ser un predictor de respuesta favorable al

tratamiento con IFN21.

Como en otras formas de hepatitis crónica la valoración histológica debe incluir el grado y

estadio del proceso por su valor pronóstico y terapéutico. El grado viene determinado por el

daño celular y la inflamación y puede variar desde necrosis hepatocitaria aislada y escaso

componente inflamatorio portal (Fig. 4) a formas más graves con mayor infiltrado portal y

periportal, afectación de la placa limitante y necrosis hepatocitaria más marcada (Figs. 5-7).

El estadio de la hepatitis crónica lo determina el grado de fibrosis y la alteración de la

arquitectura hepática. Se han utilizado varios índices semicuantitativos para estudiar la

evolutividad y actividad de la hepatitis crónica. El knodell mide el índice de actividad

histológica basándose en cuatro parámetros (necrosis periportal con o sin necrosis en punteo,

degeneración hepatocitaria intralobular y necrosis focal, inflamación portal y fibrosis)24.

Scheuer propone otro sistema en el que separa el grado de necroinflamación de la fibrosis25.

Posteriormente Ishak y col modifican el knodell e introducen un espectro más amplio y

completo del grado de necroinflamación26. Ikawa y col sugieren que estos dos últimos

esquemas resultan más completos y reproducibles ya que el knodell no separa aspectos como el

grado y el estadio, los tipos de necrosis hepatocitaria ni la fibrosis porto-portal de la fibrosis

porto-central27. En 1996 el grupo METAVIR realiza un algoritmo para graduar la actividad en

la hepatitis crónica C. Únicamente utilizan 2 variables, la necrosis en sacabocados y la necrosis

lobulillar28.

En general, la afectación hepatocitaria en la hepatitis crónica C en estadios precoces es leve

con ligera inflamación linfocitaria en forma de agregados o folículos linfoides, leve necrosis

periportal, escasa apoptosis intraacinar y ligero infiltrado inflamatorio lobulillar18. Resulta

difícil predecir la evolución natural de la hepatitis C. En cuanto a la histología se ha propuesto

que el grado de actividad es un rasgo determinante en la evolución de la hepatitis C29. La

histología puede ser anormal incluso en pacientes asintomáticos y sin aumento de las

transaminasas. En los estadios finales de la enfermedad con cirrosis establecida resulta difícil

identificar la etiología si bien en algunos casos de hepatitis C los folículos linfoides

permanecen. El hepatocarcinoma en pacientes con hepatitis C suele desarrollarse sobre un

hígado cirrótico existiendo pocos casos sin cirrosis previa18. Se ha propuesto que la expresión

de los hepatocitos de p21 (proteína inhibidora de kinasas dependientes de ciclina) puede ser un

predictor de desarrollo de hepatocarcinoma en pacientes con hepatitis crónica C30. La cantidad

de hierro de la biopsia hepática en la hepatitis crónica C debe constar en el informe

anatomopatológico ya que un exceso de hierro se ha relacionado con una peor respuesta al

tratamiento con IFN31.

Debido a la poca carga viral presente en cada célula existe dificultad en la detección de

proteínas virales mediante técnicas de inmunohistoquímica. También puede detectarse el RNA

viral mediante PCR o técnicas de hibridación “in situ”.

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