Protección avanzada para la sensibilización al rhesus · ño superior del HAV (27 nm) y a la...

La jeringa Rhophylac® se presenta lista para su uso y sirve para la admi-nistración inmediata vía intramuscular o intravenosa. Gracias a uninnovador método, la profilaxis anti-rhesus con Rhophylac® cumple conun nuevo estándar y no contiene prácticamente inmunoglobulina A(IgA). Rhophylac® se somete a otros dos procesos independientes paraincrementar la protección contra los virus (tratamiento consolvente/detergente y nanofiltración).

Anti-D de próxima generación – puro y sencillo

Alta pureza

Inmunoglobulina humana anti-D

Protección avanzada para la sensibilización al rhesus

2931 Rhophylac Monografía.qxd 29/4/08 09:44 Página 1

2


3


Alta pureza

Los productos anti-D llevan utilizándose con éxito desde hace más de 30 años

para evitar la sensibilización Rh de las mujeres Rh negativas al factor rhesus

D y prevenir, de esta forma, la enfermedad hemolítica por anti-D en el recién

nacido.

El sistema de grupo sanguíneo Rh está representado por varios antígenos

existentes en la superficie de los glóbulos rojos. El más importante clínica-

mente para la incompatibilidad del Rh es el antígeno D (RhD; Rh0) encontra-

do en un 85% aproximado de la población blanca europea. A las personas

que tienen antígenos D se las llama Rh positivas y a las que carecen del antí-

geno D, Rh negativas.

Los anticuerpos con especificidad anti-D se dan principalmente en embara-

zos que presentan incompatibilidad rhesus tras el contacto con sangre Rh

incompatible. Sin tratamiento, hasta un 17% de las primigrávidas con riesgo

(madre Rh negativa y bebé Rh positivo) se sensibilizarían al antígeno rhesus

durante el embarazo o el nacimiento. El riesgo de la sensibilización al rhesus

aumenta con la afluencia de eritrocitos Rh positivos del feto.

El material de partida para la inmunoglobulina humana es el plasma de

donantes voluntarios masculinos y femeninos que han permitido sensibilizar-

se con eritrocitos Rh(D) positivos. Esto lo tiene en cuenta el nuevo producto

de CSL Behring: gracias a un proceso de fabricación muy elaborado,

Rhophylac® aprovecha de forma mucho más eficaz el material de partida que

en los productos fabricados de forma convencional.

Rhophylac® se usa

• para la profilaxis preparto y posparto de sensibilización Rh cuando existe

riesgo de incompatibilidad Rh

• para la profilaxis de sensibilización Rh, inmediatamente antes y después

de procedimientos obstétricos

• cuando, por error, se ha realizado una transfusión de sangre Rh(D) positi-

vo a un receptor Rh negativo

Inmunoglobulina humana anti-D -la nueva generación



4

Rhophylac® presenta una alta pureza

• Altamente enriquecido de forma específica con inmunoglobulina anti-D

• Los anticuerpos específicos anti-D están presentes principalmente en las

subclases IgG1 e IgG3. En Rhophylac®, están enriquecidos en compara-

ción con la distribución normal de subclases en el plasma humano

• Contenido de monómero > 99%

• Moléculas nativas, no enzimáticas, tratamiento químico o térmico

• Propiedades de unión de los anticuerpos intactas

Rhophylac® se tolera muy bien y ofrece una alta protección contra los virus

• Seguridad frente a patógenos

1. Selección meticulosa de donantes

2. Análisis de marcadores virales (donaciones individuales y en pool)

3. Pruebas NAT/PCR para virus envueltos (VIH, hepatitis B (HBV) y hepati-

tis C (HCV)) y virus no envueltos (hepatitis A (HAV) y virus B19)

4. Desactivación de virus mediante el tratamiento S/D (mezcla de solven-

te/detergente)

5. Eliminación de virus mediante un proceso de varios pasos

6. Eliminación de virus mediante la nanofiltración (15 nm)

7. Garantía de calidad

• Baja actividad anticomplemento

• Contenido de IgA inferior al límite de detección

• Sin conservantes

Rhophylac® es sencillo de aplicar• La jeringa se presenta lista para su uso, puede utilizarse inmediatamente

• Puede inyectarse por vía intravenosa o intramuscular

• Puede almacenarse durante 3 años a +2+8°C


5

Fig. 2: Proceso de fabricación

Extracción de crioglobulinas

Selección de donantes

Inactivación de potenciales contaminantes (virus envueltos)

Enriquecimiento específico de inmunoglobulinas anti-D

Eliminación de IgA

Eliminación de proteasas

Concentración de inmunoglobulinas anti-D

Eliminación de potenciales contaminantes (virus envueltos y no envueltos)

Formulación del producto final

Nanofiltración

Cromatografía de intercambio catiónico II

Tratamiento con gel de hidróxido de aluminio

Cromatografía de intercambio aniónico

Cromatografía de intercambio catiónico I

Tratamiento S/D

Análisis de las donaciones

Plasma hiperinmune anti-D

Centrifugado

Rellenado en jeringas listas para usar

El proceso de fabricación de Rhophylac®

Rhophylac® se fabrica mediante una combinación de diferentes procesos de

adsorción cromatográfica, a partir de un pool de plasma humano de donan-

tes masculinos y femeninos hiperinmunizados. Rhophylac® es un producto de

alta pureza y estabilidad con un contenido de IgA por debajo del límite de

detección. La fracción de lgG anti-D purificada está ajustada a un contenido

de 300 µg de lgG anti-D (Rhophylac® 300), estabilizada mediante la adición

de glicina y albúmina humana y, tras su filtración esterilizante, rellenada en

jeringas de cristal. [A]

El proceso de fabricación cromatográfica (ver Fig. 2) permite un resultado

superior, en comparación con el proceso convencional de fraccionamiento, y

con claras ventajas económicas para una valiosa materia prima.


Alta pureza



6

Eliminación de los componentes deplasma no deseados

Separación minuciosa de las inmu-noglobulinas anti-D del gel deintercambio iónico

Unión de las inmunoglobulinas anti-Dal gel de intercambio iónico

La mezcla de solvente/detergente inac-tiva el virus destruyendo la envolturaque contiene lípidos

Fig. 4: Cromatografía de intercambioiónico

Fig. 3: Inactivación de virus median-te el tratamiento S/D

Seguridad frente a patógenospotenciales para Rhophylac®

Como Rhophylac® se obtiene de plasma humano, es muy importante minimi-

zar los posibles riesgos de transmisión de potenciales contaminantes virales.

Esto se realiza de varias formas:

1. Selección de donantes

La meticulosa selección y reinmunización de los donantes evita la recogida de

sangre potencialmente infectada. Esto incluye trabajar exclusivamente con

sangre de donantes masculinos y femeninos, cuidadosamente seleccionados,

que hayan sido informados sobre su responsabilidad.

2. Análisis de marcadores virales/donaciones individuales

Se analiza cada donación de sangre en busca de antígenos HBs, anticuerpos

VIH 1+2, anticuerpos HCV y aumento de actividad ALAT.

3. Cinco pruebas NAT/PCR

El material de partida también pasa las pruebas NAT/PCR de los virus envuel-

tos (VIH, HBV y HCV) y no envueltos (HAV, virus B19).

4. Inactivación de potenciales contaminantes virales por medio del

tratamiento con solvente/detergente (método S/D)

El pool de plasma sin crioglobulina se somete a procesos específicos de inac-

tivación. Los virus que pueda haber presentes con una envoltura que conten-

ga lípidos (p.ej., VIH, HBV y HCV), se destruyen con una mezcla de Triton®

-X-100 y tri-n-butilfosfato. (1,2) [B] La actividad funcional del Rhophylac® no

se ve afectada.

5. Eliminación de potenciales contaminantes virales mediante un pro-

ceso de varios pasos: Cromatografía de intercambio iónico

El plasma inactivado circula por una columna de intercambio iónico. Las

condiciones de la cromatografía se seleccionan de forma que esté unida la

inmunoglobulina anti-D (lgG) y que se hayan limpiado tanto los componen-

tes no deseados del plasma como los solventes y detergentes usados en la

inactivación.

Este paso del proceso elimina más del 98% de todas las proteínas del plas-

ma. La anti-D lgG específicamente enriquecida se eluye suavemente de la

columna. Los siguientes pasos de cromatografía y adsorción sirven para eli-

minar la IgA y las proteasas.

Para estos pasos, se ha demostrado la eliminación de los virus modelo

mediante partición.


7

Fig. 5: Principio de nanofiltración

Sección de la fibrahueca

150capas

Pro

du

cto

pu

rifi

cad

o

Vir

us

6. Eliminación de virus mediante nanofiltración

La nanofiltración es un paso clave para la eliminación de los virus. El material

purificado se bombea a través de un sistema de fibras huecas con un tama-

ño medio de poro de 15 nm para filtrar y eliminar cualquier potencial conta-

minación.

7. Sistema de garantía de calidad

El programa de buena práctica actual de fabricación (Current Good

Manufacturing Practice, cGMP) asegura la consistencia en la recogida, análi-

sis y procesamiento de las donaciones de sangre. El proceso informatizado de

los datos ofrece también un alto grado de protección contra cualquier riesgo

de confusión o etiquetado incorrecto.

Validación del método de fabricación en relación con la inactivación

y eliminación de virus

Para validar un proceso complejo como el de la fabricación de Rhophylac®,

antes debe desglosarse en pasos individuales. Cada paso se ejecuta a escala

de laboratorio después de haberse demostrado que, dentro de lo posible, el

procedimiento del laboratorio corresponde al usado en la producción a gran

escala. Antes de simular cada paso, se toma el material en proceso directa-

mente de la producción, se le añade una cantidad conocida de virus y se

determina la capacidad para la extracción o inactivación del virus calculando

la cantidad de virus que queda después de cada paso del proceso. Las con-

centraciones inicial y final pueden usarse después para calcular el factor de

reducción logarítmica (LRF). Como el LRF es un logaritmo, LRF 4 significa una

reducción en 10.000 veces del virus. Los LRF determinados para cada paso

pueden sumarse después para estimar el LRF de todo el proceso. La valida-

ción se realiza usando virus modelo, según los requisitos de las autoridades

(ver Tabla 1)

Los resultados de la Tabla 2 muestran que los virus que pueden contaminar

potencialmente el material de partida se eliminan mediante tres mecanismos

diferentes; inactivación (durante el tratamiento S/D), eliminación por medio

de nanofiltración y por partición a través de los pasos del proceso cromato-

gráfico. [C]


Flujo de la solución de proteínatratada S/D

Tamaño medio del poro = 15 nm

(0,000015 mm)

Sección de lapared de fibra

1 50


Alta pureza



88

np no probado1) logaritmo10 unidades2) Este valor muestra que, en presencia de anticuerpos reactivos, el parvovirus

bovino se elimina completamente mediante nanofiltración (a diferencia delMVM, el BPV muestra una reacción cruzada con los anticuerpos del virusanti-B19). Un resultado similar se espera también del HAV, debido al tama-ño superior del HAV (27 nm) y a la presencia de anticuerpos anti-HAVdurante la nanofiltración.

VIH: virus de inmunodeficiencia humana, como modelo para VIH 1 y VIH 2

VDVB: virus diarrea viral bovina, como modelo para el virus de la hepatitis C

PRV: virus pseudorabies, como modelo para grandes virus de ADN envueltos(p.ej., virus del herpes)

MVM: virus diminuto del ratón, como modelo de pequeños virus de ADN noenvueltos

BPV: parvovirus bovino, como modelo de virus B19 Rhophlyac® contiene unmínimo de 10IU/ml anticuerpos (IgG) contra el virus B19

Virus Abreviatura Familia Subfamilia Genoma Tamaño Envueltoo género

Virus de inmuno-deficiencia humana HIV retroviridae lentivirinae ssRNA(-) 80–100 nm sí

Virus diarrea viral bovina BVDV flaviviridae pestivirus ssRNA(+) 40–70 nm sí

Alfavirus alpha-pseudorabies PRV herpesviridae herpesviridae dsDNA 120–200 nm sí

Virus diminuto del ratón MVM parvoviridae parvovirus ssDNA 20–26 nm no

Parvovirus bovino BPV parvoviridae parvovirus ssDNA 20–26 nm no

Virus HIV BVDV PRV Parvovirus Parvovirus(CPV/MVM) (BPV)

Genoma RNA RNA DNA DNA DNAEnvuelto sí sí sí no noTamaño 80–100 nm 40–70 nm 120–200 nm 20–26 nm 20–26 nm

Tratamiento S/D ≥ 6.0 ≥ ≥ 5.4 ≥ 5.6 nt nt

Pasos del procesocromatográfico 4.5 1.6 ≥ 3.9 2.5 nt

Nanofiltración ≥ 6.3 ≥ 5.5 ≥ 5.6 3.4 ≥ 5.6 2)

Reducciónglobal 1) ≥ 16.8 ≥ 12.5 ≥ 15.1 5.9 ≥ 5.6

Tabla 1: Virus modelo

Tabla 2: Inactivación y eliminación de virus



99

Estudios clínicos de Rhophylac®

Se han realizado cinco estudios clínicos para investigar la seguridad, tolerabi-

lidad y eficacia de Rhophylac®. Rhophylac® fue administrado por vía intrave-

nosa o intramuscular a 628 personas Rh(D) negativas (36 varones y 592

mujeres, 447 de ellas embarazadas). [D, E, F, G, H, I]

Seguridad y tolerabilidad

En estos estudios, se administraron un total de 931 dosis de Rhophylac®.

Rhophylac® demostró ser seguro y tolerarse bien. En particular, no hubo indi-

cios de que se transmitieran virus (HAV, HBV, HCV, VIH, virus B19) mediante

la administración de Rhophylac®. Esto se demostró en los análisis específicos

de las muestras de sangre tomadas anteriormente y 6 meses después de la

administración (una semana después en el caso del virus B19).

Los parámetros habituales de laboratorio (química clínica, coagulación,

hematología, urinálisis) registrados en las mujeres embarazadas antes y una

semana después de la administración de Rhophylac® no mostraron cambios

clínicamente relevantes.

La mayoría de las reacciones adversas a los fármacos fueron atribuibles a las

típicas complicaciones normales durante el embarazo y no estaban vincula-

das a la administración de Rhophylac®. Se presentaron algunos casos aislados

de efectos adversos (p.ej., dolor o comezón en el lugar de la inyección, dolor

de cabeza, náusea) que se consideraron probable o inequívocamente relacio-

nados con Rhophylac®. Estos efectos adversos poco frecuentes fueron leves y

han aparecido también en otros productos con inmunoglobulina anti-D. No

se han observado reacciones anafilácticas ni otras alérgicas graves con la

administración de Rhophylac®.


Alta pureza



Eficacia de Rhophylac®

Estudio en hombres sanos Rh(D) negativos

Se demostró que Rhophylac® elimina eficientemente los eritrocitos Rh(D)

positivos añadidos de la circulación de sujetos Rh(D) negativos.

Un día después de la administración de 15 ml de glóbulos rojos Rh(D) positi-

vos a voluntarios Rh(D) negativos, éstos recibieron Rhophylac® 300 por vía

intravenosa. De media, un 99% de los glóbulos rojos inyectados desapare-

cieron a las 12 horas de la administración intravenosa. Como la inmunoglo-

bulina está disponible inmediatamente después de la administración intrave-

nosa del producto, puede excluirse cualquier pérdida de tiempo y eficacia

debido a la absorción.

La administración intramuscular de Rhophylac® produjo también una eficien-

te eliminación de los eritrocitos Rh(D) positivos. Al tener que absorberse pri-

mero la inmunoglobulina anti-D del músculo, el comienzo de la acción se

retrasa. De esta forma, pasadas 144 horas, se obtuvo una reducción media

del 99% en la concentración de eritrocitos Rh(D) positivos.

10

Rhophylac® 300 intravenosa (n=9)Rhophylac® 300 intramuscular (n=6)

Tiempo en horas tras la inyección de 15 ml de eritrocitos Rh(D) positivos

Conc

entra

ción

de e

ritro

citos

Rh(

D) p

ositi

vos

(% d

e m

uest

ra 2

3:30

h)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

120

100

60

80

40

20

0

Administración de Rhophylac®

Fig. 6: Eliminación media de eritrocitos Rh(D) positivos después de la administración de una dosis de Rhophylac®


Eficacia posparto: 200 µg

Estudio clínico de la eficacia posparto de Rhophylac® 200

Procedimiento

Este estudio abierto de dosis única y múltiples centros fue realizado en 8 hos-

pitales suizos y con 145 mujeres Rh(D) negativas que habían tenido bebés

Rh(D) positivos.

Rhophylac® 200 fue administrado como inyección intramuscular a 7 mujeres y

como inyección intravenosa a 138 mujeres, en las 72 horas siguientes al parto.

Se tomó una primera muestra de sangre después del nacimiento pero antes

de la administración de Rhophylac® y una segunda muestra 6 meses después.

El alcance de la hemorragia fetomaterna fue medido en el momento de la pri-

mera muestra con un método de inmunofluorescencia y, con una sola excep-

ción (1,2 ml), fue inferior a 1 ml en todas las mujeres. Tanto la primera mues-

tra como la segunda fueron analizadas por la presencia de marcadores virales

y anti-D. Entre ellas, 79 primiparas, 60 multiparas y 4 madres que engendra-

ron mellizos.

Resultados

Como se esperaba, no se produjo ninguna seroconversión de anti-VIH, anti-

HBV, anti-HCV, anti-HAV o anti-CMV (citomegalovirus) durante el período de

observación. Los valores ALAT fueron ligeramente elevados en las muestras

posteriores al tratamiento en 6 mujeres (34–60 IU/l, el límite superior del

rango normal en mujeres es 31 IU/l).

En 4 de las 139 madres, se detectó anti-D en la sangre 6 meses después del

parto. Una de estas mujeres había recibido inmunoglobulina anti-D a causa

de una amniocentesis. Esto explica por qué se encontró anti-D en la sangre

6 meses después de haber dado a luz. En las otras 3 mujeres, el anti-D sólo

pudo detectarse con la prueba de centrifugación del gel de alta sensibilidad

en el análisis de papaína, pero no en el análisis indirecto de antiglobulina. En

2 de estas 3 mujeres, la primera muestra de sangre tomada antes de la inyec-

ción de Rhophylac® mostró ser débilmente positiva en el análisis de papaína.

El hallazgo débilmente positivo pasados 6 meses podría haber sido debido al

anti-D residual de la inyección de Rhophylac® posparto que aún quedaba en

circulación. Estas 3 mujeres fueron analizadas de nuevo a los 30 meses de

finalizar el estudio y no se encontró rastro alguno de anti-D, lo que sugiere

que no se produjo inmunización Rh(D) alguna en ninguna de las mujeres.

Puede concluirse de los datos del estudio que Rhophylac® protege a las muje-

res con riesgo de inmunización Rh(D).

11


Alta pureza



Eficacia preparto y posparto: 300 µg

Conc

entra

ción

en s

uero

de

anti-

D Ig

G (n

g/m

l)

Días después de la inyección

inyección intravenosainyección intramuscular

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80

12

Un día después de la administración intravenosa, las concentraciones de

suero de anti-D IgG fueron unas 5 veces superiores y presentaban menos dis-

persión que después de la administración intramuscular (71 ± 8 ng/ml respec-

to a 15 ± 11 ng/ml). Con la administración intramuscular, las concentracio-

nes más altas de anti-D IgG en suero (22 ± 12 ng/ml) se alcanzaron pasados

2–7 días. Las concentraciones medias de anti-D IgG en suero tras ambos tipos

de administración eran comparables pasadas 2–3 semanas. El anti-D IgG era

detectable en el suero de todas las mujeres hasta 9 semanas después de la

administración y en todas las pacientes excepto una hasta 11 semanas des-

pués de la administración

Los resultados logrados con Rhophylac® concuerdan en gran parte con los

descritos en los estudios.

Fig. 7: Concentración media de anti-D IgG en suero tras la adminis-tración intravenosa o intramuscular

Las mujeres Rh(D) negativas recibie-ron una dosis de Rhophylac® 300intravenosa (n=6) o intramuscular(n=8) en la vigésimo octava semanadel embarazo. Se tomaron muestras desangre hasta las 11 semanas siguientesy la concentración de anti-D en suerofue determinada cuantitativamentemediante citometría de flujo.

Estudios clínicos de la eficacia anterior y posterior al parto de

Rhophylac® 300

La eficacia y tolerabilidad de Rhophylac® en la profilaxis Rh anterior y posterior

al parto fue investigada en dos estudios realizados en un total de 447 mujeres.

En ambos estudios, mujeres Rh(D) negativas recibieron Rhophylac® 300 por vía

intravenosa o intramuscular en la vigésimo octava semana del embarazo. Las

madres que habían dado a luz bebés Rh(D) positivos recibieron una dosis adi-

cional de Rhophylac® 300 en las 72 horas siguientes al parto. También, se deter-

minaron de forma cuantitativa las concentraciones anti-D en el suero tras la

administración preparto en 14 mujeres.

Resultados

a) Concentración de anti-D IgG en suero tras la administración prepar-

to de Rhophylac® 300


Eficacia preparto y posparto: 300 µg

b) Prevención de la inmunización Rh(D)

Ocho de las mujeres del estudio farmacocinético mencionado anteriormente,

realizado en Alemania, dieron a luz un bebé Rh(D) positivo y recibieron tam-

bién Rhophylac® 300 posparto. Los análisis de anticuerpos realizados de 6 a 8

meses después fueron negativos en todas las madres, lo que sugiere que no se

produjo ninguna inmunización Rh(D).

En un segundo estudio en 22 centros del Reino Unido y Estados Unidos, 432

mujeres embarazadas recibieron Rhophylac® 300 para la profilaxis rhesus ante-

rior al parto.

Cada mitad del grupo aleatorio recibió Rhophylac® 300 como inyección intra-

venosa o intramuscular. También se inyectó Rhophylac® 300 si había riesgo de

hemorragia fetomaterna entre la profilaxis rhesus rutinaria anterior al parto de

la vigésimo octava semana de embarazo y el parto, o si se midió la hemorragia

fetomaterna tras el parto.

De las 432 mujeres embarazadas que recibieron Rhophylac® 300 en la vigési-

mo octava semana de embarazo, 153 mujeres dieron a luz bebés Rh(D) nega-

tivos y 270 mujeres tuvieron bebés Rh(D) positivos. Nueve de las mujeres habí-

an abandonado por entonces el estudio por diversas razones. De las 261 muje-

res que habían tenido bebés Rh(D) positivos y que cumplían todos los criterios

analíticos, 248* (el 94,7%) seguían aún disponibles 6 meses después para la

investigación de la inmunización Rh(D). 225 mujeres resultaron negativas y 23

débilmente positivas en el análisis de papaína de anti-D.

Sólo 6 de estas mujeres resultaron también débilmente positivas en la prueba

de Coombs indirecta.

Estas 23 mujeres fueron analizadas de nuevo 3 meses después. En 22 mujeres,

ambas pruebas resultaron negativas, mientras que una mujer resultó aún débil-

mente positiva en el análisis de papaína y negativa en la prueba de Coombs

indirecta. El suero de esta mujer volvió a analizarse 75 días después y ambas

pruebas resultaron negativas. Estos resultados indican que ninguna de las

mujeres había sido inmunizada contra el antígeno RhD. Los hallazgos débilmen-

te positivos en la prueba del gel de alta sensibilidad son muy probablemente atri-

buibles a la inmunoglobulina anti-D que quedaba aún en circulación de la admi-

nistración posparto de Rhophylac® 300.

* incluidas 7 mujeres que no fueron tratadas con Rhophylac® 300 posparto porque la última inyecciónRhophylac® 300 preparto fue administrada dentro de los 21 días anteriores al parto. La administración pospartode anti-D se consideró innecesaria en estos casos.

13


Alta pureza



Bibliografía

A Stucki M, Moudry R, Kempf C et al. Characterisation of a chromatograp-

hically produced anti-D immuno-globulin product. Journal of

Chromatography B, 1997; 700: 241-248.

B Stucki M, Omar A, Schlegel A et al. Viral Safety of a new Anti-D immu-

noglobulin Product; Poster presentation, Interlaken’s Fourth International

Symposium on IVIG; 1996.

C Stucki M, Kempf C. Virensicherheit von Rhophylac SRK. HAEMO, 1997;

7-10.

D Stucki M, Schnorf J, Hustinx H, Gerber H, Lerch PG, Halabi A,

Kleinbloesem CH, Morell A. Anti-D Immunoglobulin in Rh(D) negative

volunteers: clearance of Rh(D) positive red cells and kinetics of serum

anti-D levels. Transfus Clin Biol 1998; 5:

180-188.

E Data on file. A phase II/III study in postpartum mothers with

Immunoglobulin Anti-D SD.

F Bichler J, Schöndorfer G, Pabst G et al. Pharmacokinetics of anti-D IgG in

pregnant RhD-negative women. Br. J. Obstet Gynaecol 2003; 110: 39-45.

G MacKenzie IZ, Bichler J, Mason GC et al. Efficacy and Safety of a new,

chromatographically purified rhesus (D) immunoglobulin. European

Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.

H Miescher S, Spycher MO, Amstutz HP et al. A single recombinant anti-

Rh(D) IgG prevents Rhesus D immunisation: association of Rh(D) positive

red blood cells clearance rate with polymorphisms in the Fc {gamma} R

IIA and IIIA genes. Blood 2004; 103(11): 4028-4035. Epub 2004 Feb 19.

I Data on File. Phase-I study to assess the clearance of

Rh(D)-positive red blood cells after intravenous administration of

Rhophylac® manufactured in the Small-Scale Production Facility and in

the New Production Facility in Rh(D)-negative healthy male volunteers.

14


Ficha técnica

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTORhophylac 300 microgramos, 2 mL de solución inyectable en jeringa precar-gada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAInmunoglobulina humana anti-D. Cada 2 mL de solución en jeringa precargada contienen:Inmunoglobulina humana anti-D 1500 UI (300 microgramos), correspondien-te a una concentración de 750 UI (150 microgramos) por mL.El producto contiene un máximo de 30 mg de proteína plasmática huma-na/mL, de las cuales 10 mg/mL corresponden a albúmina humana que actúacomo estabilizador. Como mínimo el 95% de las proteínas restantes son IgG.El contenido de IgA en Rhophylac es inferior a 5 Ìg/mL.La lista completa de excipientes se encuentra en la Sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICASolución para inyección en jeringa precargada.

4. DATOS CLÍNICOS4.1 Indicaciones terapéuticasProfilaxis de la inmunización Rh(D) en mujeres Rh(D)-negativas.- Embarazo / parto de un niño/a Rh(D)-positivo.- Aborto o amenaza de aborto, embarazo ectópico o mola hidatídica.- Hemorragia transplacentaria (HTP) como consecuencia de una hemorragiapreparto (HPP), amniocentesis, toma de muestras de las vellosidades corióni-cas o intervenciones ginecológicas, como versión cefálica externa o traumaabdominal.Tratamientos de personas Rh(D)-negativas tras recibir transfusiones incompati-bles de sangre u otros productos que contengan eritrocitos Rh(D)-positivos.4.2 Posología y forma de administraciónPosologíaLos esquemas posológicos que se recomiendan, se encuentran basados en losensayos clínicos con Rhophylac. Sin embargo, deberán tenerse en cuenta lasguías profesionales para el uso de la inmunoglobulina humana anti-D en losdiversos estados de la Unión Europea.Profilaxis de la inmunización Rh (D) en mujeres Rh (D) negativas.- Profilaxis anteparto: La posología recomendada es una dosis única de 300microgramos (1500 UI), administrada por vía intravenosa o intramuscular enla semana 28ª a 30ª del embarazo.- Profilaxis postparto: La dosis indicada para la administración intravenosa esde 200 microgramos (1000 UI). En la administración intramuscular la dosisrecomendada oscila entre 200 microgramos (1000 UI) y 300 microgramos(1500 UI). Rhophylac debe administrarse lo antes posible, dentro de las 72horas después del parto. La dosis postparto debe administrarse incluso cuan-do se ha administrado una dosis como profilaxis anteparto. Si se sospecha deuna gran hemorragia materno-fetal (mayor que 4 mL (0,7-0,8 % del volu-men sanguíneo materno de la mujer)) como por ejemplo, en el caso de ane-mia fetal o muerte fetal intrauterina, se debe determinar la extensión de lamisma con un método adecuado como la prueba de Kleihauer-Betke, y debe-rá administrarse una dosis adicional de inmunoglobulina humana anti-D (20microgramos / 100 UI por cada 1 mL de eritrocitos fetales).-Profilaxis en las siguientes complicaciones del embarazo:*Intervenciones e incidentes ocurridos hasta la semana 12ª de la gestación:deben administrarse: 200 microgramos (1000 UI) mediante inyección intrave-nosa o intramuscular tan pronto como sea posible y no mas tarde de las 72horas después del episodio de riesgo.* Intervenciones e incidentes ocurridos después de la semana 12ª de la gesta-ción: deben administrarse como mínimo: 200 microgramos (1000 UI)mediante inyección intravenosa o intramuscular tan pronto como sea posibley no mas tarde de las 72 horas después del episodio de riesgo.* Toma de muestras de vellosidades coriónicas: deben administrarse: 200microgramos (1000 UI) mediante inyección intravenosa o intramuscular tanpronto como sea posible y no mas tarde de las 72 horas después del episodiode riesgo.Transfusiones incompatibles.La dosis recomendada es de 20 microgramos (100 UI) de inmunoglobulinaanti-D por cada 2 mL de sangre Rh(D) positiva transfundida o por 1 mL deconcentrado de eritrocitos. Se recomienda la administración intravenosa. Si seadministra por vía intramuscular una dosis elevada, ésta deberá fraccionarseen varios días. La dosis total máxima de 3000 microgramos es suficiente enlos casos de una gran transfusión incompatible, independientemente de si elvolumen de sangre Rh(D) positiva transfundida es mayor que 300 mL. Forma de administración:Rhophylac puede administrase por vía intravenosa o intramuscular. En casosde desórdenes hemorrágicos en aquellos casos en los que la aplicación intra-muscular esté contraindicada, Rhophylac puede administrarse por vía intrave-nosa. Si se requieren dosis elevadas (>5 mL) y se opta por la administraciónintramuscular, debe recomendarse administrar la dosis en diferentes sitios.4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad a los componentes del preparado.La administración intramuscular está contraindicada en casos de trombocito-penia grave u otros trastornos de la hemostasia.4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoDespués del parto, la inmunoglobulina anti-D se administra a la madre, perono al neonato.El producto no debe usarse en pacientes Rh(D) positivos. Todos los pacientes deben someterse a observación durante un mínimo de 20minutos tras la administración.Ante la sospecha de una reacción alérgica o anafiláctica se interrumpirá deinmediato la inyección.

Pueden presentase reacciones alérgicas a la inmunoglobulina anti-D Lospacientes deben ser informados acerca de los signos prematuros de una reac-ción de hipersensibilidad incluyendo habones, urticaria generalizada, opresióntorácica, dificultad en la respiración, hipotensión y anafilaxia. El tratamiento ainstaurar depende de la naturaleza y gravedad del cuadro. En caso de shock,deberán seguirse las medidas estándar vigentes para el tratamiento delmismo.La concentración de IgA en Rhophylac es inferior al límite de detección de 5Ìg/mL. Sin embargo, el producto puede contener trazas de IgA. Aunque lainmunoglobulina anti-D se ha utilizado con éxito en el tratamiento de pacien-tes con deficiencia selectiva de IgA, debe considerarse que estos pacientespueden, potencialmente, desarrollar anticuerpos contra la IgA, pudiéndosepresentar reacciones anafilácticas después de la administración de componen-tes sanguíneos que contengan IgA. Por lo tanto, el médico responsable deltratamiento debe sopesar el beneficio del tratamiento con Rhophylac frenteal riesgo potencial de desarrollar reacciones de hipersensibilidad.Información sobre seguridad en relación con agentes transmisiblesPara prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se adminis-tran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se tomanmedidas estándar como la selección de donantes, análisis de marcadoresespecíficos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas deplasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eli-minar / inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentosderivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión deagentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere avirus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida.Estas medidas se consideran efectivas para virus envueltos como VIH, VHB yVHC. Estas medidas pueden tener un valor limitado frente a virus no envuel-tos, como el VHA y parvovirus B19.La experiencia clínica con inmunoglobulinas presenta ausencia de transmisiónde virus de la hepatititis A o parvovirus B19, por lo que se asume que el con-tenido en anticuerpos representa una contribución importante a la seguridadvírica.A fin de mantener la trazabilidad del producto y en beneficio de los pacientesse recomienda encarecidamente que, siempre que sea posible, cada vez quese les administre Rhophylac se deje constancia del nombre del medicamentoy número de lote administrado.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLas interacciones de Rhophylac con otros medicamentos no han sido investi-gadas. La información que se da en esta sección está basada en la literatura yen directrices actuales.La inmunización activa con virus vivos (p. ej. paperas, sarampión, rubéola yvaricela) deberá posponerse hasta 3 meses después de la última administra-ción de inmunoglobulina anti-D, ya que puede disminuir la eficacia de estasvacunas. Si se debe administrar inmunoglobulina anti-D en las 2 a 4 semanassiguientes a la vacunación con virus vivos, la eficacia de estas vacunas puededisminuir.Después de la administración de inmunoglobulinas, el aumento transitorio delos distintos anticuerpos transferidos pasivamente a la sangre de los pacien-tes, puede ocasionar, durante algún tiempo, resultados positivos falsos enpruebas serológicas de anticuerpos de eritrocitos, como la prueba de Coombsen neonatos.Rhophylac puede contener anticuerpos frente otros antígenos Rh, como porejemplo, anticuerpos anti-Rh(C), los cuales podrían detectarse tras la adminis-tración del preparado mediante métodos sensibles de análisis serológicos.4.6 Embarazo y lactanciaEste medicamento se emplea durante el embarazo.No se observaron efectos adversos relacionados con Rhophylac en ningunode los recién nacidos de 432 pacientes a los que se administró el productoantes del parto durante un ensayo clínico.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo existe ningún indicio de que Rhophylac pueda afectar la capacidad deconducir vehículos o utilizar maquinaria.4.8 Reacciones adversasCuando se administra inmunoglobulina anti-D por vía intramuscular, puedenaparecer dolor y enrojecimiento en el sitio de la inyección.Ocasionalmente puede aparecer fiebre, malestar general, cefalea, reaccionescutáneas y escalofríos. Raramente se han observado náuseas, vómitos, hipo-tensión, taquicardia, y reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, incluyendodisnea y shock, incluso si el paciente no había presentado hipersensibilidadpreviamente a la administración.Para información sobre el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas,ver Sección 4.4.4.9 SobredosisNo se conocen consecuencias de la sobredosificación. Los pacientes que hanrecibido una transfusión incompatible y a los que se les administra una sobre-dosis de inmunoglobulina anti-D, deben ser controlados clínicamente y vigilarsus parámetros biológicos, ya que existe un riesgo de reacciones hemolíticas.En otros casos Rh (D) negativos de sobredosificación, ésta no tiene porquéprovocar efectos adversos, ni más frecuentes, ni más graves que los de unadosis normal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico Código ATC: J06BB01: sueros e inmunoglobuli-nas:Inmunoglobulina anti-D.Rhophylac contiene anticuerpos específicos (IgG) contra el antígeno Rh (D) deeritrocitos humanos.Durante el embarazo y especialmente durante el parto, los eritrocitos fetales

pueden penetrar en el sistema circulatorio de la madre. Cuando la madre esRh(D) negativa y el feto es Rh(D) positivo, la madres pueden inmunizarse fren-te al antígeno Rh(D) y producir anticuerpos anti-Rh(D) que atraviesan la pla-centa y pueden ocasionar enfermedades hemolíticas en el neonato.La inmunización pasiva con inmunoglobulina anti-D previene la inmunizaciónRh(D) en más de un 99 % de los casos en que se administra la dosis necesa-ria de inmunoglobulina anti-D con la debida antelación, antes y después de laexposición a eritrocitos fetales.El mecanismo por el cual la inmunoglobulina anti-D suprime la inmunizacióna Rh(D) positivo es desconocido. Sin embargo, la supresión puede relacionar-se con la eliminación de los eritrocitos en la circulación antes de alcanzar lossitios inmunocompetentes. También podría tratarse de un mecanismo máscomplejo que involucraría el reconocimiento del antígeno extraño y la presen-tación del antígeno por las células apropiadas en los sitios específicos en pre-sencia o ausencia de anticuerpo.En un estudio en varones voluntarios sanos Rh(D) negativos, la administraciónintravenosa e intramuscular de 200 microgramos (1000 UI) de Rhophylac 48horas después de la inyección de 5 mL de eritrocitos Rh(D) positivos determi-nó la desaparición casi completa de los eritrocitos Rh(D) positivos en un plazode 24 horas. Mientras que la administración intravenosa de Rhophylac oca-sionaba una desaparición inmediata de los eritrocitos, en la administraciónintramuscular este efecto se instauraba más tarde, ya que primero la inmuno-globulina anti-D debía absorberse desde el punto de inyección. Por téminomedio, el 70% de los eritrocitos administrados fueron eliminados a las 2horas tras la administración intravenosa de Rhophylac y un porcentaje similarse eliminó a las 12 horas tras la aplicación intramuscular.Además, la eficacia, seguridad y farmacocinética de Rhophylac están avaladaspor los resultados de tres ensayos clínicos. En el primer ensayo se administra-ron 200 microgramos (1000 UI) de Rhophylac a 139 pacientes después delparto. En el segundo se administraron 300 microgramos (1500 UI) antes ydespués del parto a 446 pacientes y finalmente a 256 pacientes por protoco-lo. Ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos contra el antígeno Rh(D).No se han realizados ensayos clínicos con Rhophylac a dosis menores de 200microgramos (1000 UI).5.2 Propiedades farmacocinéticasLos niveles de anticuerpos son detectables, aproximadamente, 4 horas des-pués de la administración intramuscular. Los niveles séricos máximos suelenalcanzarse, generalmente, 5 días más tarde. Los niveles de anticuerpos sondetectables inmediatamente después de la administración intravenosa.La vida media en el sistema circulatorio de mujeres embarazadas con nivelesnormales de IgG es de 17 días. Las inmunoglobulinas IgG y los complejos delas mismas se catabolizan en las células del sistema reticuloendotelial.5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo existen datos preclínicos relevantes de la inmunoglobulina anti-D.No se han realizado pruebas de toxicidad de dosis repetidas, ni estudios detoxicidad embriofetal, debido a la formación de anticuerpos y a la interferen-cia que se produce.De igual manera, no se ha estudiado los efectos mutagénicos de las inmuno-globulinas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS6.1 Lista de excipientesGlicina, cloruro sódico y albúmina humana.6.2 IncompatibilidadesAnte la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto no debe mez-clarse con otros medicamentos.6.3 Periodo de validez3 años.6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar en nevera entre +2º y + 8º C. Evítese la congelación.Conservar la jeringa en el blister original dentro de su envase, para proteger-la de la luz.Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.6.5 Naturaleza y contenido del recipienteJeringa de vidrio (Vidrio de Clase I) precargada con 2 mL de solución inyecta-ble (1500 UI de inmunoglobulina anti-D).Formato. Envase con 1 blister que contiene 1 jeringa precargada y 1 agujapara inyección.6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>Rhophylac debe llevarse a temperatura ambiente o corporal antes de usarse.La solución debe ser clara o ligeramente opalescente. No administrar lassoluciones turbias o que presenten sedimentos.Producto de un solo uso (una jeringa por paciente).La solución no usada y el material sobrante desecharán de acuerdo a la legis-lación local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNCSL Behring GmbHEmil von Behring Str, 7635.041 Marburg - Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNNº de registro: 69.377.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Noviembre 2007.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

15


Alta pureza



CSL Behring Avda. dels Països Catalans, 34, 3ª planta

08950, Esplugues de Llobregat Barcelona

Tel: 93 3671870Fax: 93 3671868

www.cslbehring.es

12/06 global version


Alta pureza


Protección avanzada para la sensibilización al rhesus · ño superior del HAV (27 nm) y a la...

Documents

Transcript of Protección avanzada para la sensibilización al rhesus · ño superior del HAV (27 nm) y a la...