prostaglandinas.pdf

8/11/2019 prostaglandinas.pdf

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Prostaglandinas

Anti-inflamatorios no esteroideos (AINE


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NOXAACTIVACIN DE LA

RESPUESTAINMUNE INNATA

REMOCIN DE LA INFECCIN YACTIVACIN DE LA RESPUESTA

ADAPTATIVA

INFLAMACINLOCALIZADA

INFLAMACIN

SISTMICA

RESPUESTA AMPLIFICADA YDESREGULADA

Infecciones microbianas.

Agentes fsicosx ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes,

quemaduras, congelamiento.

Agentes qumicosx ej. sust. qumicas corrosivas.

Necrosis tisularx ej. ocasionada por hipoxia


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INFLAMACIN

SISTMICA

1991SIRS

Sndrome de respuestainflamatoria sistmica

SEPSIS


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fiebre o hipotermia

leucocitosis o leucopenia

taquicardia

taquipnea

confusin mental

hipotensin transitoria

disminucin del volumen urinario trombocitopenia

Sndrome clnico complejo que resulta de una respuestadaina / no controlada del husped hacia un patgenoSEPSIS

disfuncin de rganos

anormalidades en la coagulacin focos hipotensin severa, sin rta. a tratamiento

SHOCK

SPTICO

Estadio avanzado

irreversible

riesgodemuerte

Estadio tempranoreversible

30 40 %

60 70 %


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0

10

20

30

40

50

6070

80

90

100

No SIRS SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 Sepsis Severa Shock

%m

ortalida

d

graduacion de la inflamacion

La inflamacin generalizada puede matar

Incluso, la inflamacin confinada puede causar dao severo


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RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA

SEPSIS

SHOCK SEPTICO

ALERGIASASMA

ARTRITISREUMATOIDEA

AUTOINMUNES

FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES


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Frmacos anti-inflamatorios

CONVENCIONALES ANTIRREUMATICOS

(modificadores del curso de laenfermedad)

PRODUCTOS BIOLOGICOS

AINEs

COXIBs

Glucocorticoides

Antagonistas R-H1

Antigotosos (Colchicina)

Talidomida

Metotrexato (dosis menores quela citotxica).

Hidroxicloroquina

Leflunomida.

Sales de oro, Penicilamina.

Inhibidores del TNF-:Etanercept, Infliximab.

Anatgonista del R de IL-1:Anakinra (IL-1ra recombinantehumano).

Proteina C activarecombinante: Drotrecogin (tilen casos de sepsis).


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Cas

cadad

esealizacin

delNF

-kB


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Libe

racindelAAdesdel

amembrana

DG lipasa

DG li asa

Fosfolipasa C

Fosfolipasa Cespecfica

DG uinasa

Pi

PLA2+Ca

liso PL

cido Fosfatdico(PA)

FosfolipasaA2

Mono-acil-glicerol

CH2OOC--R1

R2 -COO--C-H O CH2O---P-O--R3 O

CIDO ARAQUIDNICO(AA)

+

Diacilglicerol (DG)

1

20

COOH


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R

utasdemetabolizacindelAA

AA

ciclooxigenasa-peroxidasa

endoperxidos

prostaglandinastromboxanos

v

ametab

lica

cclica

lipoxigenasas epoxigenasas

leucotrienoslipoxinasHPETES

hidroxicidoshidroperx. conj.hidroxic. conj.

v

ametab

lica

lineal


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Metabolis

mode

PGs

PGE2 PGF2

15-ceto-PGs

15-OH-PGDH

13,14-dihidro-15-ceto-PGs

13,14-PG reductasa


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Mecanismo de accin de las PGs

Receptores de membrana

Receptoresintracelulare

- PPAR- Mecanismo

genmicos


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IP, DP, EP2, EP4 AMPc RELAJANTE

TP, FP, EP1 Ca++ CONTRCTIL

EP3 (existenvarias isoformas) AMPc (lasisoformas tienenefectos )

????

Mecanismo de accin de las PGs


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Caractersticas de las PGs

- Tienen accin evanescente: son metabolizadas rpidamenteproductos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en san

en altas concentraciones).

- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen den

del minuto posterior a la llegada del estmulo.

- Son autacoides: actan localmente sobre el tejido que las producen las inmediaciones del mismo.

- Actan como mediadores fisiolgicos o producen respuesfarmacolgicas.

- Generalmente actan de a pares.


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Acciones de las PGs

- TXA2: activador plaquetario (plaquetas), vasoconstriccin.

- PGI2: inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatacin.

- PGE2: modula la reactivacin de las plaquetas y los leucocitos, tieefecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebnatriuresis/diuresis, potencia edema.

- PGD2: inhibe la activacin de las plaquetas, contraccin/relajacin

msculo liso vascular y digestivo, broncoconstriccin, inhibe la activacde los PMN.

- PGF2: constriccin de las vas areas y del msculo liso vascular y vascular (ej: miometrio).


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Prostaglandinas

AA libre en citosol

Metabolitos

Enzimasmetabolizantes

Accin sobretejidos blanco

Receptores

COX-I

COX-II

Sntesisymet

abolism

odeP

Gs


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COX-1 COX-2

Su expresin es constitutiva. Est presente en todas las clulas salvo

eritrocitos.

En la mayora de los casos es inducipor citoquinas, hormonas, factores

crecimiento y molculas sricas. Su expresin es constitutiva ppalmenen cerebro, rin, vesculas seminaltero. En menor cantidad en pulmn

membranas fetales. Participa en los procesos relacionadoscon el funcionamiento y la homeostasisdel organismo y con la proteccin de lasmucosas.

Participa en procesos de tiinflamatorio.

Ante estmulos especficos, su actividady expresin puede aumentar de 2 a 3

veces.

Su actividad y expresin aumenta en20 y 80 veces.


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COX-1

COX-2


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Y hace poco se descubri COX-3!!!

cc

COX-3 y PCOX-1 retienen el intrn 1 de COX-1 en sARNm. PCOX-1 tiene adems una delecin en los exones 5 al 8. Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de perros. En humanos COX-3 ARNm ppalmente en cortecerebral y aorta.

Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926 (2002)

cc

SNC de ratn el ARNm COX-3 retiene el intrn 1 de COX-1 y no se induce por estmulproinflamatorios.Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003) Ppalmente tejidos neuronales, rion, corazn de ratn la protena COX-3.Inflamm Res 55: 274 (2006)

Clulas epiteliales de intestino humano.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005)

Adems, se encontr en


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1.- Sntesis de PGs est aumentada en los sitios inflamatorios.

2.- Inyeccin intradrmica de PGs produce cambios patolgicos msimilares a los de un proceso inflamatorio natural.

3.- PGE2 y PGI2 promueven edema e infiltracin leucocitaria.

4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas dinflamacin.

5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros aninflamatorios alivia o mejora la inflamacin.

Evidencias experimentales


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Evolucintempora

ldela

res

puesta

inflama

toria


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Los tejidos seinfectan conmicroorganismos

1

Los leucocitosresponden liberandocitoquinas, xej: il-1

2

La il-1 estimula la

produccin de PGs

3

Las PGs atraviesan

la BHE y actansobre el HT4

Aumenta la temp

corporal

5

Cmom

odulan

lasPG

slafieb

re?

Bl f l i l d l PG


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Blancos farmacolgicos en la va de las PGs

PLA2Liberacin

COXBiosntesis

PGDHCatabolismo

Membrana

AA

PGs

AA

MetabolitosReceptores

Accin Biolgica


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Isoformas de la COX COX-1 COX-2

GC No tienen efecto Inhiben procesotranscripcional y pos

transcripcionalAINEs clsicos:aspirina, indometacina,

ibuprofeno, piroxicam

Inhibicin Inhibicin

NS-398 (30 ng/ml)Meloxicam (10-7_10-9)

Nimesulide

No tienen efecto Inhibicin selectivaMeloxicam: IC50 = 3 7

Nimesulide: IC50 = 5 1COXIBs:Celecoxib, rofecoxib

No tienen efecto Inhibicin selectivaCelecoxib: IC50 < 300

Rofecoxib: IC50 < 800


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Sitio activo (pos 225) tirosina leucina

Posicin 120 arginina arginina

Posicin 523 isoleucina valina

COX-1 COX-2


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- Ejemplos:1. Dexametasona

2. Salbutamol3. Formoterol

4. Cortisona

- COX-1No tienen efecto.

- COX-2Inhiben tanto la sntesis delmRNA como de la protena.

Glucocorticoides

P

resenta

ngrancantidad

deefec

tosadversos


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AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos

- Son un grupo de frmacos con una alta variabilidad en su estructqumica.

- Actan principalmente inhibiendo las COXs.- Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, ainflamatorios, analgsicos, antipirticos. Sin embargo, debido a

diferencia en su estructura qumica, los AINEs ejercen estos efectos diferente potencia.

Aspirina: es el prototipo de este grupo

Es la ms usada y es el frmaco de referenciacuando se estudian otros frmacos anti-inflamatorios


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FC de la aspirina

- Administracin y distribucin los salicilatos pueden absorberse

travs de la piel. Luego de la administracin oral, se absorben en forpasiva en el estmago e intestino delgado. Pueden atravesar BHEplacenta.

- Dosis dosis: efectos antipirticos, analgsicos. dosis: efectos anti-inflamatorios.

- Eliminacin (a dosis normales 600 mg/da) se metaboliza a csaliclico es convertido en el hgado a compuestos ms solubles reacciones de conjugacin. Luego se elimina con la orina a travs

rin.


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FD de la aspirina

- ACCIN ANTI-INFLAMATORIA inhibe COX-2 en periferia sntesis de PGslos sitios donde se produce el foco inflamatorio.

- ACCIN ANALGSICA inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia sntePGE2 se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosala accin de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente e

foco de la inflamacin sensacin de dolor.

-ACCIN ANTIPIRTICA inhibe COX-2 en HT PGE2 en HT.

- Pulmn aumenta la ventilacin alveolar.- Sistema digestivo lceras GI.- Plaquetas efecto antiplaquetario efecto anticoagulante

- Rin retencin de sodio y agua.


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Mecanismo de accin de la aspirina

Aspirina cido acetilsaliclico inactivirreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben laCOXs de manera reversible) importante en su efectanti-plaquetario.

Es rpidamente deacetilada esterasas que sencuentran en los tejidos y en la sangre cidsaliclico inhibe reversiblemente las COXs

relevante en acciones anti-inflamatorias, antipirticas analgsicas.

P b l COXIB ?


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Por qu se buscaron los COXIBs?

- Entre el 15 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intoleraluego de un perodo prolongado de ingesta.

- La FDA estim que 2 4 % de los pacientes tratados por un ao van a desarrollarlcera.

- Estos efectos son ms pronunciados en pacientes mayores de 60 aos.

- La muerte por lceras GI desarrolladas luego deconsumir aspirina u otros AINEs es una de lascausas ppales de muerte.

New England Journal of Medicine 340:1888 (199

- 1990 se descubre que la COX son dosisoformas distintas una constitutiva y otra

inducible se pueden inhibir diferencialmente!!!


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Otros efectos adversos de la aspirina

Dao renal inhibicin de COX-1 y COX-2 fallas agudas y crnicas edemhipertensin, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diurticos.

Sindrome de Reye falla heptica, hipertensin endocraneana, degeneracigrasa en diversos rganos.

Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdade

hipersensibilidad Se desencadena por la inhibicin de COX-1 de eosinofilos ymastocitos leucotrienos.

Sntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo larngeo e incluso asma. Ocurre 3% de la poblacin gral y 10% de los asmticos. Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h despu

Embarazo a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosuhipertensin portal en el recin nacido, hemorragias endocraneanas por efec

anticoagulante.


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cido acetilsaliclico cido saliclico: en hgado sufre reacciones de conjugaciny es eliminado por el rin.

La Ve es de primer orden y hay una rpida eliminac

por el rin (t 3 h).

Se satura el mtb heptico, la Ve pasa a ser de ord

cero y la t 15 h.


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ROFECOXIB (VIOXX)

1999: se lanza el Vioxx en EEUU.

2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que

bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos haba mayores riesgos cardiovasculares respecto naproxeno.

1.7%

0.7%


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VIOXX

2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones.

2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 200tratamiento prolongado (3 aos) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgcardiovascular luego de los 18 meses.

2004: Vioxx es retirado del mercado.

2005: un jurado en Texas conden a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por muerte de un hombre que consuma Vioxx.


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Las PGs como anti-inflamatorios

PGD2

15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2Prostaglandinaanti-inflamatoria

PPAR-

+ infiltracin leucocitaria secresin de citoquinas pro-inflamatorias induccin de iNOS induccin de COX-2 activacin de NF kB

-

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